FI72318C - Foerfarande foer framstaellning av selektivt pao histaminreseptorer verkande n-/2-///5-(dimetylamino)metyl -2-furanyl/metyl/tio/etyl-n'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av selektivt pao histaminreseptorer verkande n-/2-///5-(dimetylamino)metyl -2-furanyl/metyl/tio/etyl-n'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin. Download PDF

Info

Publication number
FI72318C
FI72318C FI772264A FI772264A FI72318C FI 72318 C FI72318 C FI 72318C FI 772264 A FI772264 A FI 772264A FI 772264 A FI772264 A FI 772264A FI 72318 C FI72318 C FI 72318C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
formula
dimethylamino
furanyl
thio
Prior art date
Application number
FI772264A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI772264A (fi
FI72318B (fi
Inventor
Barry John Price
John Watson Clitherow
John Bradshaw
Original Assignee
Allen & Hanburys Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27448487&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI72318(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB32465/76A external-priority patent/GB1565966A/en
Application filed by Allen & Hanburys Ltd filed Critical Allen & Hanburys Ltd
Priority claimed from KR7701808A external-priority patent/KR810000355B1/ko
Publication of FI772264A publication Critical patent/FI772264A/fi
Priority to FI821570A priority Critical patent/FI80687C/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI72318B publication Critical patent/FI72318B/fi
Publication of FI72318C publication Critical patent/FI72318C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D275/03—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/64—Sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

[7^7] KUULUTUSjULKAISU 707-1 o
Sa UTLÄG G NI N G SSKRI FT / <1 O 1 O
C (45) Pate..': ti 7fI ’:y (51) Kv.lk.*/lnt.CI.4 C 07 D 307/52 SUOMI — FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansökning 772264 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 22.07.77 (23) Alkupäivä — Giltighetsdag 22.07.77 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 05.02.78
Patentti- ja rekisterihallitus Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm. — 30.01.87
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad (86) Kv. hakemus — Int. ansökan (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 04.08.76 O6.i2.76, 13-05.77 Englanti-England(GB) 32465/76, 50685/76, 20187/77 Toteennäytetty-Styrkt (71) Allen £ Hanburys Limited, Three Colts Lane, Bethnal Green, London,
Englanti-England(GB) (72) Barry John Price, Hertford, Hertfordshire,
John Watson Clitherow, Sawbridgeworth, Hertfordshire,
John Bradshaw, Ware, Hertfordshire, Eng 1 anti-Eng 1 and(GB) (74) Lei tzinger Oy (54) Menetelmä selektiivisesti histamiinireseptoreihin vaikuttavan N-/2-///5~(d imetyy1iamino)metyy1i-2-furanyy1i/metyy1i/1 io/etyy1i-“N1-metyy1i-2-nitro-1,1-eteenidiamiinin valmistamiseksi -Förfarande för framstä1!ning av selektivt pä histaminreseptorer ve rkande N-/2-///5-(d imety1 ami no)mety1-2-furany 1 /mety1/t io/ety1 - -N 1-mety1-2-nitro-1,1-etendiamin . ............-
Oheisena keksinnön kohteena on menetelmä selektiivisesti histamiini-reseptoreihin vaikuttavan N-[2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli- N1-metyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiinin sekä sen fysiologisesti hyväksyttävien suolojen, valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on kaava I
CH3- J-\ ΐΗΝ°2 N-CH2-T y— CH2S(CH2)2NHCNHCH3 (I) CH3- ''O7
Ash ja Schild (Brit. J. Pharmacol. Chemother, 1966, 2J7, 427) ja Black et ai (Nature 1972, 236, 385) ovat ehdottaneet histamiinin reseptoreiden (H-reseptorit) jakamista kahteen alaryhmään, joita kutsutaan H^- ja H2-reseptoreiksi. Bronkiaalisen ja gastrointestinaali-sen sileän lihaksen stimulaatio välittyy Hi-reseptoreiden kautta. Nämä vaikutukset voidaan estää tavanomaisilla histamiiniantagonisteilla, kuten mepyramiinilla.
7231 8
Mahahapon erittymisen ja sydämen lyöntinopeuden kiihottuminen välittyy H2~reseptoreiden kautta; mepyramiini ei muunna näitä vaikutuksia, mutta ne estetään tai hävitetään ^-antagonisteilla, kuten metiami-dilla. Histamiini kiihottaa H3- ja H2~reseptoreita.
N-(2—[t[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiinin on havaittu olevan selektiivinen H2~antagonisti, so. se ehkäisee mahahapon erittymistä, kun tätä kiihotetaan histamiini H2~reseptoreiden kautta (Ash ja Schild loc. cit.). Yhdisteen kyky estää mahanesteen erittymistä, kun tätä kiihotetaan H2~reseptoreiden kautta, voidaan osoittaa käyttämällä perfuusioitua rotan mahaa ja Ghosh'in ja Schild'in kuvaamaa menetelmää (Brit. J. Pharmacol. 1958, 1_3 54), jota on modifoitu jäljempänä kuvatulla tavalla, ja valveilla olevilla koirilla, jotka on varustettu heidenhain-pusseilla, käyttämällä samaa menetelmää kuin Black et ai (Nature 1972 236 385). Keksinnön mukaan valmistettu yhdiste modifoi eristetyn, gastrointestinaalisen sileän lihaksen histamiinilla indusoituja supistumisia.
Kaavan (I) mukaisessa yhdisteessä voi esiintyä tautomeriaa, ja kaavan tarkoitus on kattaa kaikki tautomeerit.
Oheisen keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa seuraavilla menetelmävaihtoehdoilla: kaavan II mukainen [2-[[(5-dimetyy1iamino)metyy1i-2-furanyy1i] metyyli]tioetaaniamiini
CH3\ /-V
N-CH2—^ CH2S(CH2)2NH2 (II) CH3"" jossa 0 on poistuva ryhmä.
li saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CH3NHC-O , CH-NO2 3 72318
Amiinia voidaan käyttää vapaana emäksenä tai suolana heikon hapon, esimerkiksi etikkahapon kanssa. Reaktio voidaan suorittaa sulattamalla reaktioaineet korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi 100 - 120°C:ssa. Reaktio voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa sekoittamalla vesiliuoksessa huoneen lämpötilassa. Poistuvista ryhmistä ovat esimerkkejä halogeeni, tiometyyli, 3,5-dimetyylipyratsolyyli tai alkoksi, parhaiten tiometyyli.
Ryhmän -CNHCH3 lisääminen voidaan myös suorittaa ensin CHN02 saattamalla amiini (II) reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
\ /Q
C
|I
chno2 jossa 0 on edellä määritelty poistuva ryhmä. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, esimerkiksi eetterissä tai asetonitriilissä, ympäröivän ja refluksointilämpötilan välisissä lämpötiloissa.
Kun saatua kaavan (III) mukaista: N-[2-([[5-dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyliltio]etyyli-2-nitroeteeniamiinia: CH3 N-CH2 —f ^-CH2S(CH2)2NHC-0 (III) ch3x '0 chno2 käsitellään metyyliamiinin CH3NH2 kanssa ympäröivän ja refluksoin-tilämpötilan välisessä lämpötilassa, saadaan haluttu lopputuote.
Kolmannessa menetelmävaihtoehdossa voidaan valmistaa kaavan I
mukaista yhdistettä, kaavan IV mukaisesta 5-(dimetyyliamino)- metyyli-furaanimetanoii johdannaisesta: 4 7231 8 ch3 ^n-ch2 o CH2OR]. (IV) CH3 0 (R^ voi olla vety tai asyyliryhmä, kuten asetyyli tai p-nitro-bentsoyyli)
Edellä mainitut yhdisteet voidaan saattaa reagoimaan kaavan (V) mukaisen tiolin kanssa: HS(CH2)2NHCNHCH3 (V) chno2 ja saatu kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola mahdollisesti käsitellään sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa fysiologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
Reaktio suoritetaan parhaiten 0°C:ssa väkevässä suolahapossa.
Kaavan (IV) (R^ = H) mukainen furaanimetanoli voidaan muodostaa in situ saattamalla dimetyyliaminometyylifuraani reagoimaan paraform-aldehydin kanssa seuraavan reaktiokaavan mukaan //"Λ (HCHO) n
Me2NCH2/ '0' ' Me2NCH2 CH2OH
Kun edellä on tarkasteltu menetelmiä, joita voidaan käyttää keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistuksessa, on viitattu kaavan II mukaiseen primääriseen amiiniin. Tämä amiini on uusi yhdiste. Nämä välituotteet voidaan valmistaa monella, seuraavassa kuvattavalla menetelmällä.
Kaavan (II) mukainen amiini voidaan valmistaa kaavan (VI) mukaisesta furfuryylitiolista: __ / '>—CH2SH (VI) ' cr saattamalla se reagoimaan -bromialkyyliftalimidin (VII) kanssa: 0
Br(CH2)2N^J^j| (VII)
II
0 7231 8 ch3^
Ryhmä NCH2 voidaan liittää saatuun kaavan (VIII) mukaiseen CH3^ yhdisteeseen: 0 ^^-CH2S(CH2)2l^^[^) (VIII) 0 esimerkiksi Mannich-reaktiolla. Kaavan (II) mukainen amiini saadaan poistamalla suojaryhmä esimerkiksi reaktiolla hydratsiinihydraatin kanssa.
Vaihtoehtoisessa kaavan (II) mukaisen amiinin valmistusmenetelmässä voidaan lähtöaineena käyttää 2-furfuryylikloridia. Furfuryylikloridin ja aminoetyylitiolin, jossa amiiniryhmä on suojattu esimerkiksi ftalimidina (IX):
O
HS(CH2)2N^]^J| (IX) o välisessä reaktiossa muodostuu kaavan (VIII) mukainen välituote.
Tämä käsitellään edellä kuvatulla tavalla kaavan (II) mukaiseksi amiiniksi.
Eräässä toisessa amiinin (II) valmistusmenetelmässä käytetään kaavan (X) mukaista lähtöainetta: CH3^ ^n-ch2—/ CH2OH (X)
CH3 X0X
6 7231 8 Tämä yhdiste voidaan käsitellä happamissa olosuhteissa aminoetyyli-tiolilla, jossa amiiniryhmä voi olla haluttaessa suojattu. Kaavan (X) mukainen yhdiste voidaan vaihtoehtoisesti muuntaa vastaavaksi asetaatiksi ennen reaktiota aminoetyylitiolin kanssa emäksisissä olosuhteissa.
Kaavan II mukainen primäärinen amiini voidaan valmistaa saattamalla furaani reagoimaan butyylilitiumin kanssa, jolloin saadaan litio-johdannainen (XI): 0“ joka sen jälkeen saatetaan peräkkäin reagoimaan (1) οςϋ-dihalogeeni-yhdisteen HalCI^S(CH2)2 Hai kanssa (jossa Hai on kloori, bromi tai jodi), ja (2) kaliumftalimidin kanssa. Kaavan (VIII) mukaisella tuotteella: 0
/ CK2S
\o/ (VIII) o suoritetaan sen jälkeen esimerkiksi Mannich-reaktio ja suojaus poistetaan esimerkiksi hydratsiinihydraatilla.
Kaavan II mukaiset välituotteet voidaan valmistaa myös käyttämällä etyleeni-imiiniä. Tämä yhdiste saatetaan reagoimaan kaavan (X) mukaisen isosteerisen tiolin kanssa.
Kaavan II mukainen amiini voidaan valmistaa myös lähtemällä kaavan (XII) mukaisesta yhdisteestä:
II
7 7231 8 r p—ch2sch2cn (XII) 'o' Tällä nitriiliyhdisteellä suoritetaan Mannich-reaktio, minkä jälkeen pelkistetään litiumalumiinihydridillä, jolloin saadaan kaavan II mukainen yhdiste.
ch3 ^
Kun käytetään Mannich-reaktiota, ryhmä N-CH2 voidaan CH3 ^ lisätä missä tahansa sopivassa vaiheessa, mutta reaktio suoritetaan parhaiten kaavojen (XIII) tai (VIII) mukaisilla yhdisteillä: 0 O ch2oh o ch2s ( ch2 ) o (XIII) (VIII) - käyttämällä formaldehydiä ja dimetyyliamiinia.
Vaihtoehtoisessa yhdisteiden valmistusmenetelmässä, käytetään lähtöaineena furaani-2-karboksyylihappoa. Tämä saatetaan reagoimaan kaavan (CH3)2NH mukaisen amiinin kanssa, jolloin saadaan kaavan (XIV) mukainen amidi, joka sen jälkeen pelkistetään esimerkiksi litiumalumiinihydridillä kaavan (XV) mukaiseksi yhdisteeksi: CH3 ___ CH3 ,_k ^ NC —-N NCH2 en' Λο/ CH3- Λο/ (XIV) (XV)
Kaavan XV mukaisen yhdisteen muuntamiseksi kaavan X mukaiseksi yhdisteeksi hydroksimetyyliryhmä voidaan lisätä käyttämällä formalde- 8 7231 8 hydiä ja etikkahappoa. Vaihtoehtoisesti hydroksimetylointi voidaan suorittaa käyttämällä butyylilitiumia ja sen jälkeen formaldehydillä.
Kaavan I mukaista yhdistettä valmistettaessa voidaan kaavan IV mukainen yhdiste saattaa reagoimaan kaavan V mukaisen tiolin kanssa. Kaavan (V) mukainen yhdiste voidaan valmistaa tiatsolidiinivälituot-teesta, jonka kaava on s S \τΗ (XVI)
V
chno2 saattamalla reagoimaan amiinin CH3NH2 kanssa. Tiatsolidiini XVI voidaan valmistaa kysteamiinista ja bismetyylitioyhdisteestä: CH3SCSCH3 CHN02 (XVII)
Kaavan V mukaiset tiolit ovat uusia yhdisteitä.
Kaavan I mukainen yhdiste muodostaa helposti fysiologisesti sopivia suoloja. Tällaisia suoloja ovat suolat epäorgaanisten ja orgaanisten happojen kanssa, kuten hydrokloridit, hydrobromidit ja sulfaatit.
Erityisen hyödyllisiä orgaanisten happojen suoloja muodostetaan alifaattisten mono- tai di-karboksyylihappojen kanssa. Tällaisista suoloista ovat esimerkkejä asetaatit, maleaatit ja fumaraatit.
Keksinnön mukaan valmistettua yhdistettä voidaan antaa oraalisesti, paikallisesti tai parenteraalisesti tai lääkepuikkoina. Näistä suositelluin tapa on oraalinen tie. Sitä voidaan käyttää emäksenä tai fysilogisesti sopivana suolana. Se yhdistetään tavallisesti farmaseuttisesti hyväksyttävän kantoaineen tai laimentimen kanssa farmaseuttiseksi seokseksi.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa tarvittaessa yhdistelmänä muiden aktiivisten ainesosien, esimerkiksi tavanomaisten li 9 7231 8 antihistamiinien kanssa. Oraalista antamista varten farmaseuttinen seos voi olla tarkoituksenmukaisimmin kapseleina tai tabletteina, jotka voivat olla hitaasti vapautuvia tabletteja. Seos voi olla myös lääkerakeena tai siirappina. Sopivia paikallisia valmisteita ovat voiteet, liuokset, rasvat, jauheet ja suihkeet.
Oraalista tietä annettaessa tarkoituksenmukainen päivittäinen annos on suuruusluokkaa 100 mg - 1,2 g päivässä, jolloin yksikköannosmuo-dot sisältävät 20 - 200 mg per yksikköannos. Hitaasti vapautuvan tabletin ollessa kyseessä tarkoituksenmukainen määrä on 2 tai 3 kertaa päivässä.
Parenteraalinen antaminen voidaan suorittaa injektoimalla tietyin väliajoin tai jatkuvana infuusiona. Injektioliuokset voivat sisältää 10 - 100 mg/ml aktiivista ainesosaa.
Paikallisessa antamistavassa voidaan käyttää suihketta, voidetta, rasvaa tai liuosta. Nämä aineet voivat sisältää tehokkaan määrän aktiivista ainesosaa, esimerkiksi suuruusluokkaa 1 1/2 - 2 painoprosenttia koko seoksesta.
Kaavan (I) mukaisen yhdisteen on havaittu estävän histamiinin indusoimaa mahahapon erittymistä. Tämä on osoitettu rotilla käyttämällä M.N. Ghosh'in ja H.O. Schild'in kuvaaman menettelyn, British Journal of Pharmacology 1958, Voi. 13, sivu 54, muunnelmaa.
Noin 150 g painoisia naarasrottia pidetään nälässä yön yli ja niille annetaan juomaveden asemesta 8 % sakkaroosia normaalissa suolavedessä.
Rotat anestetisoidaan injektoimalla yhden kerran intraperitoneaa-lisesti 25-prosenttista (paino/tilavuus) uretaaniliuosta (0,5 ml/100g) ja henkitorven ja kaulan laskimot kanyloidaan.
Mahaseinämä avataan keskiviivaa pitkin mahalaukun paljastamiseksi, joka erotetaan maksasta ja pernasta katkaisemalla yhdyskudos. Maha laukun pohjukka-alueeseen tehdään pieni aukko ja mahalaukku pestään 10 7231 8 5-prosenttisella dekstroosiliuoksella. Ruokatorvi kanyloidaan kumi-putkella ja tämän jälkeen ruokatorvi ja vagi katkaistaan kanyylin yläpuolelta.
Tämän jälkeen mahan mahaportin alueeseen tehdään pieni aukko. Sen jälkeen pohjukka-alueella olevan aukon läpi mahaan asetetaan suuri perspex-kanyyli sellaisella tavalla, että kanyylin tulopää tulee ulos mahasta mahaportin alueella olevan aukon läpi. Kanyyli on muodoltaan sellainen, että se pienentää mahan tehollista tilavuutta ja saa per-fuusionesteen virtaamaan turbulentisti limapinnan yli. Sen jälkeen mahan pohjukka-alueen aukon läpi työnnetään valutuskanyyli. Molemmat kanyylit sidotaan mahan ympäri paikoilleen sidelankojen avulla niin, että vältetään pääsuonia. Sen jälkeen kehon seinämään tehdään pisto-haavoja ja kanyylit työnnetään niiden läpi. Mahaa perfusoidaan oeso-fagisen ja pylorisen kanyyleiden läpi 5-prosenttisella dekstroosiliu-oksella 39°C:ssa 1,5 ml/minuutti kumpaakin kanyyliä kohti. Poistovirta johdetaan pienois-pH-elektrodin yli ja tallennetaan pH-mittarin ja tasopiirturin avulla.
Mahan hapon erittymisen perustuotot määritetään mittaamalla perfuusio-poistoliuoksen pH ja sen jälkeen happoa saatetaan erittymään enemmän infusoimalla jatkuvasti intravenöösisti sub-maksimaalinen annos histamiinia; tämä saa aikaan sen, että happoa erittyy vakiomäärä. Kun tämä tila on saavutettu, määritetään perfuusiopoistoliuoksen pH.
Sen jälkeen rotalle annetaan laskimonsisäisesti injektoimalla koe-yhdistettä ja "mahahapon" erittymisen muutos määritetään mittaamalla perfuusiopoistoliuoksen pH:n muutos.
Perfuusiopoistoliuoksen pH:n muutoksesta lasketaan perustuotoksen ja histamiinin kiihottaman tason välinen ero hapon erittymisessä vetyionikonsentraaationa mooleina/litra. Myös hapon erittymisen pienentyminen, jonka koeyhdisteen antaminen aiheuttaa, lasketaan vety-ionikonsentraation muutoksena mooleina/litra perfuusiopoistoliuoksen pH:n muutoksessa. Näistä kahdesta saadusta luvusta voidaan sen jälkeen laskea hapon erittymisen prosentuaalinen pienentyminen, jonka koeyhdisteen antaminen on aiheuttanut.
11 7231 8
Hapon erittymisen estymiselle määritetään ED5Q-arvot antamalla yhdelle rotalle yksi annos koeyhdistettä ja toistamalla tämä vähintään neljällä rotalla kolmella tai useammalla annostasolla. Saaduista tuloksista lasketaan sen jälkeen ED5Q-arvo pienimmän neliösumman vakiomenetelmällä, kuten mille tahansa annos-reaktiosuoralle.
Käyttämällä edellä kuvattua menettelyä saatiin ED5Q--arvoksi 0,IS mg/kg.
Lähtöaineen valmistus: (A) 2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio]-etaaniamiini 5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furaanimetanolia (15,5 g) lisättiin tipottain kysteamiinihydrokloridin (11,36 g) sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn liuokseen väkevässä suolahapossa (40 ml). Annettiin seistä 18 tuntia 0°C:ssa, lisättiin ylimäärä vedetöntä natriumkarbonaattia ja saatu kiinteä aine uutettiin dimetyylieetterillä.
Liuotin poistettiin ja tämän jälkeen jäännös tislattiin, jolloin saatiin 2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio] etaaniamiinia (11,6 g), kp. 104 - 106°C (0,1 mm).
Pikraattisuolan sulamispiste 142 - 144°C.
(B) 2 — C2 — CC(2-furanyyli)metyyli]tio]etyyli]-lH-isoindoli-l,3(2H)- dioni_ 80-prosenttista natriumhydridiä (1,58 g) lisättiin annoksittain furfuryylimerkaptaanin (6 g) liuokseen kuivassa dimetyyliformamidissa (50 ml). 30 minuutin kuluttua lisättiin 2-bromietyyliftalimidin (16,71 g) liuos kuivassa dimetyyliformamidissa (65 ml) ja liuosta kuumennettiin 2 päivää 110°C:ssa. Liuotinten poistamisen jälkeen jäännös pestiin vedellä ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuutteet yhdistettiin, liuotin poistettiin ja jäännös kiteytettiin uudelleen sykloheksaanista, jolloin saatiin 2 — C2 — CC(2-furanyyli)metyyli]tio]-etyyli]-lH-isoindoli-l,3(2H)-dionia, sp. 62 - 63°C (7,8 g).
12 7231 8 (C) 2- [2- [ [ [5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli] tio]- etyyli]-lH-isoindoli-1,3(2H)-dioni_ 2-[2-[[(2-furanyyli)metyyli]tio]etyyli]-lH-isoindoli-1,3(2H)-dionin (10 g), dimetyyliammoniumkloridin (3,1 g) ja 36-prosenttisen formaldehydin liuoksen (3 ml) seosta etikkahapossa (50 ml) kuumennettiin höyryhauteella 9 tuntia. Liuos jäähdytettiin ja liuotin poistettiin i_n vacuo. Jäännös tehtiin emäksiseksi 5N natriumhydroksidilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi käsiteltiin hiilellä, kuivattiin ja haihdutettiin öljyksi, joka puhdistettiin pylväskroma-tograafisesti (silika/etanoli:etyyliasetaatti 1:1) (5,7 g) Rf 0,4.
NMR (CDCI3/DMSO) 7,71 s (6H); 7,22 t (2H); 6,52 s ( 2H); 6,2 s (2H); 6,1 t (2H); 3,8 m (2H); 2,2 m (4H).
(D) 2-[2—[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio] etaaniamiini_ 2-[2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio]-etyyli-lH-isoindoli-1,3(2H)-dionia (5,3 g) ja hydratsiinihydraattia (0,85 g) refluksoitiin 30 tuntia etanolissa. Haihduttamalla liuotin saatiin 2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli2-furanyyli]metyyli]tio]-etaaniamiinin ftaihydrats idisuola.
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksinnön mukaista menetelmää:
Esimerkki 1 N-[2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N1-metyyli-2-nitro-l,1-eteenid jämiini_ N-metyyli-1-(metyylitio)-2-nitroeteeniamiinia (230 g) vedessä (400 ml) sekoitettiin ja kuumennettiin 45 - 50°C:ssa. 4 tunnin aikana lisättiin tipottain 2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli] -metyyli]tio]etaaniamiinia (321 g) ja saatua liuosta sekoitettiin edelleen 3 1/2 tuntia. Liuosta kuumennettiin sen jälkeen refluksoiden 1/2 tuntia, jäähdytettiin 70°C:een ja lisättiin 4-metyyli-pentan- 2-onia (2 litraa). Vesi poistettiin tislaamalla aseotrooppisesti il 13 7231 8 alipaineessa (260 torria) ja saatu liuos käsiteltiin hiilellä (10 g) 50°C:ssa. Liuos suodatettiin ja jäähdytettiin 10°C:een. N—[2—[ [ [5 — (dimetyy1iamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini (380 g) erotettiin suodattamalla ja kuivattiin, sp. 69 - 70°C.
Esimerkki 2 N-[2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli)metyyli]tio]etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini_ 2-nitrometyleenitiatsolidiini
Kysteamiinihydrokloridin (11,36 g), kaiiumhydroksid in (5,61 g) ja 1,l-bis(metyylitio)-2-nitroeteenin (16,52 g) seosta vedessä (30 ml) ja etanolissa (100 ml) kuumennettiin 1 tunti refluksoiden. Suspensio haihdutettiin kuiviin, jäännös suspendoiti in veteen, suodatettiin ja jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 2-nitrometyleeni-tiatsolidiinia (9,2 g), sp. 141 - 142°C. Analyysitulos: C, 42,91; H, 4,13; N, 19,10. C4H6N202S:lie C, 32,87; H, 4,14; N, 19,17 %.
N-(2-merkaptoetyyli)-N 1-metyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiini 2-nitrometyleenitiatsolidiinin (5 g) liuosta metyyliamiinin 33-prosenttisessa liuoksessa etanolissa (40 ml) pidettiin huoneen lämpötilassa 65 tuntia. Erottunut kiinteä aine suodatettiin, pestiin etanolilla ja kuivattiin, jolloin saatiin N-(2-merkaptoetyyli)-N'-metyyli-2-nitro-l,1'-eteenidiamiinia (4,98 g), sp. 174 - 175°C, hajoaa 209 - 211°C:ssa.
Analyysitulos: C, 34,05; H, 5,87; N, 23,85. C5HnN302S: lie: C, 33,88; H, 6,26; N, 23,71 %.
N-[2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N'-metyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiini_ N-(2-merkaptoetyyli)-N'-metyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiinia (354 mg) väkevässä suolahapossa (2 ml) lisättiin tipottain 5-(dimetyyliamino)- 14 7231 8 metyyli-2-furaanimetanoliin (428 mg) 0°C:ssa. Reaktioseoksen annettiin seistä 7 päivää 0°C:ssa, minkä jälkeen se laimennettiin vedellä (3 ml), lisättiin ylimäärä kaliumkarbonaattia ja kiinteä aine uutettiin etyyliasetaatilla (50 ml).
Liuotin haihdutettiin ja jäännös puhdistettiin preparatiivisen kerroskromatografiän avulla esimerkin 1 mukaiseksi otsikkoyhdisteeksi (100 mg),
Esimerkki 3 N- [2 - [ ( [5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli)metyyli]tio] etyyli] -N'-metyy1i-2-nitro-1,1-eteenidiami ini_ N,N-dimetyy1i-2-furaanimetaaniamiinia (125 mg) liuotettiin jääetikkaan (1 ml) ja lisättiin paraformaldehydiä (30 mg). Lisättiin tipottain liuos, joka sisälsi N-(2-merkaptoetyyli)-N'-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiinia (354 mg) väkevässä suolahapossa (1 ml) ja jääetikassa (1 ml), ja seoksen annettiin seistä huoneen lämpötilassa 5 päivää. Liuos laimennettiin vedellä (30 ml), kyllästettiin kaliumkarbonaatilla ja uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyt uutteet puhdistettiin preparatiivisen kerroskromatografiän avulla esimerkin 1 mukaiseksi otsikkoyhdisteeksi (89 mg).
Esimerkki 4 N-[2-[[[5-(dimetyliamino)metyy1i-2-furanyyli]metyyli Itiö]etyyli]-N 1-metyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiini_ 2-[([5-(dimetyy1iamino)metyy1i-2-furanyyli]metyyli]t io]etaaniami inia (4,25 g) ja 1,l-bis(metyylitio)-2-nitroeteeniä (3,3 g) refluksoitiin 14 tuntia asetonitriilissä (50 ml). Liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin 36-prosenttiseen metanolipitoiseen metyyliamiiniin (50 ml) ja liuosta refluksoitiin 8 tuntia. Liuottimet poistettiin ja jäännös käsiteltiin metanolissa hiilellä. Suodattamalla ja haihduttamalla liuotin saatiin esimerkin 1 mukaista otsikkoyhdistettä (5,0 g).
7231 8 15
Esimerkki 5 N-[2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N1-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiini-hydrokloridi_____ N-[2-[[[5-dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-N 1-metyyli-2-nitro-l,1-eteenidiamiinia (50 g, 0,16 moolia) liuotettiin metyloituun teollisuusspriihin (74° overproof, 200 ml), joka sisälsi 0,16 ekvivalenttia kloorivetyä. Liuokseen lisättiin hitaasti etyyliasetaattia (200 ml). Hydrokloridi kiteytyi ja erotettiin suodattamalla, pestiin metyloidun teollisuusspriin (74° overproof, 50 ml) ja etyyliasetaatin (50 ml) seoksella ja kuivattiin 50°C:ssa. Tuote (50 g) saatiin vaikeahkona kiinteänä vaikeahkona kiinteänä aineena, sp. 133 - 134°C.

Claims (4)

  1. 7231 8 16
  2. 1. Menetelmä selektiivisesti histamiinireseptoreihin vaikuttavan N-[2-[[[5-(dirnetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli-N'-metyyli-2-nitro-1,1-eteenidiamiinin sekä sen fysiologisesti hyväksyttävien suolojen, valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on kaava I CH3 ___ CHNOo x h N-CH2—C CH2S(CH2)2NHCNHCH3 (I) CH3X tunnettu siitä, että (a) kaavan II mukainen [2-[[(5-dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli] metyyli]tioetaaniamiini CH3 N-CH2 CH2S (CH2 ) 2NH2 (II) CH3^ 'o' saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on CH3NHC-0 > CH-N02 jossa 0 on poistuva ryhmä, tai (b) kaavan III mukainen N-[2-[[[5-(dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio]etyyli]-2-nitroeteeniamiini ch3 NN-CH2 —f p-CH2S(CH2)2NHC-0 (III) CH3^ chno2 (I 17 7231 8 jossa 0 on poistuva ryhmä saatetaan reagoimaan kaavan CH3NH2 mukaisen metyyliamiinin kanssa; tai (c) kaavan IV mukainen 5-(dimetyyliamino)metyylifuraanimetanoli j ohdanna inen CH3\ _jT\_ n-ch2—C CH2OR! (IV) ch3·^ o jossa Ri on vety tai asyyliryhmä saatetaan reagoimaan kaavan V mukaisen tiolin kanssa: HS(CH2)2NHCNHCH3 (V) CHN02 ja saatu kaavan I mukainen yhdiste tai sen suola mahdollisesti käsitellään sopivan orgaanisen tai epäorgaanisen hapon kanssa fys iologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi.
  3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan N-[2-[[[5-dimetyyliamino)metyyli-2-furanyyli]metyyli]tio)etyyli-N'-metyyli-2-nitro-1,1-eteenid i-amiinin hydrokloridi. 7231 8 18
  4. 1. Förfarande för framställning av selektivt pä histaminreseptorer verkande N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl-N'-metyl-2-nitro-l,1-etendiamin och fyciologiskt godkändbara sait därav, med formeln I CH3 _ CHNOo \ jT~\ n N-CH2 y-CH2S(CH2)2NHCNHCH3 (I) CH^ \/ kännetecknad därav, att (a) [2-[[(5-dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tioetanamin med formeln II CH3 n-ch2 V CH2S(CH2)2NH2 (II) ch3^ '0' bringas att reagera med föreningen enligt formeln CH3NHC-0 , CH-N02 där 0 är en avlägsnande grupp, eller (b) N-[2-[[[5-(dimetylamino)metyl-2-furanyl]metyl]tio]etyl]-2-nitroetenamin med formeln III CH3X /_V n-ch2 -r \- ch2s(ch2 )2nhc-q (hi) ch3 '0/ chno2
FI772264A 1976-08-04 1977-07-22 Foerfarande foer framstaellning av selektivt pao histaminreseptorer verkande n-/2-///5-(dimetylamino)metyl -2-furanyl/metyl/tio/etyl-n'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin. FI72318C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI821570A FI80687C (fi) 1976-08-04 1982-05-05 2-///5-(dimetylamino)metyl-2- furanyl/metyl/tio/etanamin.

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB3246576 1976-08-04
GB32465/76A GB1565966A (en) 1976-08-04 1976-08-04 Aminoalkyl furan derivatives
GB5068576 1976-12-06
GB5068576 1976-12-06
GB2018777 1977-05-13
GB2018777 1977-05-13
KR770001808 1977-08-04
KR7701808A KR810000355B1 (ko) 1977-05-13 1977-08-04 아미노 알킬푸란 유도체의 제조방법

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI772264A FI772264A (fi) 1978-02-05
FI72318B FI72318B (fi) 1987-01-30
FI72318C true FI72318C (fi) 1987-05-11

Family

ID=27448487

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI772264A FI72318C (fi) 1976-08-04 1977-07-22 Foerfarande foer framstaellning av selektivt pao histaminreseptorer verkande n-/2-///5-(dimetylamino)metyl -2-furanyl/metyl/tio/etyl-n'-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin.

Country Status (16)

Country Link
AT (1) AT375931B (fi)
CH (2) CH642072A5 (fi)
CY (1) CY1077A (fi)
DE (2) DE2759959C2 (fi)
DK (2) DK148258C (fi)
ES (2) ES461334A1 (fi)
FI (1) FI72318C (fi)
HK (1) HK55780A (fi)
IE (1) IE45456B1 (fi)
IT (2) IT1126759B (fi)
KE (1) KE3080A (fi)
NZ (2) NZ191383A (fi)
PH (1) PH13540A (fi)
PT (1) PT66874B (fi)
SE (3) SE437373B (fi)
YU (2) YU40006B (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4203909A (en) * 1978-09-26 1980-05-20 Bristol-Myers Company Furan compounds
YU52598A (sh) * 1998-11-19 2001-05-28 D.D. Zdravlje- sektor za istraživanje i razvoj POSTUPAK ZA sintezu N-[2[[[5=[(DIALKILAMINO)METIL]-2= FURANIL]METIL]TIO]ETIL]-N'-ALKIL-2-NITRO 1,1 ALKENDIAMINA I NJIHOVIH HIDROHLORIDA

Also Published As

Publication number Publication date
ES461334A1 (es) 1979-05-16
NZ184759A (en) 1980-09-12
SE454883B (sv) 1988-06-06
YU40006B (en) 1985-06-30
PH13540A (en) 1980-06-26
DK148258C (da) 1985-10-14
YU200082A (en) 1983-01-21
DK149952B (da) 1986-11-03
ES470836A1 (es) 1979-02-16
KE3080A (en) 1980-10-03
NZ191383A (en) 1980-09-12
SE7708521L (sv) 1978-02-05
AT375931B (de) 1984-09-25
DE2760097C2 (fi) 1989-08-17
PT66874B (en) 1979-01-23
DK416384A (da) 1984-08-30
IT1126759B (it) 1986-05-21
IE45456B1 (en) 1982-08-25
CH642072A5 (en) 1984-03-30
IT8548437A0 (it) 1985-08-01
PT66874A (en) 1977-09-01
HK55780A (en) 1980-10-10
ATA574077A (de) 1984-02-15
DK337977A (da) 1978-02-05
CY1077A (en) 1980-12-27
FI772264A (fi) 1978-02-05
YU191177A (en) 1983-01-21
SE8206556D0 (sv) 1982-11-17
SE437373B (sv) 1985-02-25
SE8205533L (sv) 1982-09-28
DK148258B (da) 1985-05-20
IE45456L (en) 1978-02-04
CH641176A5 (en) 1984-02-15
SE8206556L (sv) 1982-11-17
DK149952C (da) 1987-07-06
SE8205533D0 (sv) 1982-09-28
IT1221058B (it) 1990-06-21
DE2759959C2 (fi) 1988-08-04
DK416384D0 (da) 1984-08-30
YU40088B (en) 1985-06-30
FI72318B (fi) 1987-01-30
SE454882B (sv) 1988-06-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JPS5840956B2 (ja) アミノアルキルフラン誘導体、その製法およびそれを含有する医薬組成物
SU1184443A3 (ru) Способ получени производных тиазола (его варианты)
EP0002930B1 (en) Amine derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6312069B2 (fi)
IE46886B1 (en) Aminoalkyl-benzene derivatives
KR850001884B1 (ko) 수용성 벤조티아진 디옥시드염류의 제조방법
US6127554A (en) 2,4-bis[(4-amidino)phenyl]furans as anti-Pneumocystis carinii agents
FI72318C (fi) Foerfarande foer framstaellning av selektivt pao histaminreseptorer verkande n-/2-///5-(dimetylamino)metyl -2-furanyl/metyl/tio/etyl-n&#39;-metyl-2-nitro-1,1-etendiamin.
PT100093A (pt) Processo para a preparacao de derivados do acido hidroxamico e da n-hidroxiureia inibidores da lipoxigenase
US4169855A (en) N&#39;-derivatives of n-(2-mercapto-ethyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine
CA1185611A (en) Furan derivatives and addition salts thereof and processes for the preparation thereof
YAMADA et al. Studies on new antiulcer agents. I. Synthesis and antisecretory activity of pyridazine derivatives
US4431664A (en) Compound with antiulcerogenic activity, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition therefrom
US4207319A (en) Thienyl or furyl phenyl O-hetero amino alkyl oximes and use thereof
SU816402A3 (ru) Способ получени аминопроизводных2-МЕТил-5-(2-ОКСиСТиРил)-1,3,4-ТиА-диАзОлА или иХ СОлЕй
US4537968A (en) Thiophene derivatives with antisecretory activity
FI77027C (fi) Saett framstaellning av farmakologiskt verksam 1-/1-(3,4-dimetoxifenyl)-3-amino-propyl/-6,7-dimetoxi- isokinolinfoerening.
NO149546B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av et nytt, terapeutisk aktivt aminoalkylfuran-derivat
KR810000355B1 (ko) 아미노 알킬푸란 유도체의 제조방법
DK149812B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminoalkylfuranderivater
GB2343677A (en) Preparation of 2,4 - Bis(Halophenyl) Furans
PL91716B1 (fi)
JPS58213768A (ja) フラン誘導体およびそれらの付加塩、それらの製法、薬剤組成物、ならびにそれらの治療への使用
DD298100A5 (de) Aminoalkylfuranderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
LU84899A1 (fr) Derives du furanne et sels d&#39;addition de ces derives,leurs procedes de preparation et leurs applications en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired
MA Patent expired

Owner name: ALLEN & HANBURYS LIMITED