JPS6081177A - 潰瘍の治療に活性を有する化合物，この製法及びこれを用いた潰瘍治療剤 - Google Patents

潰瘍の治療に活性を有する化合物，この製法及びこれを用いた潰瘍治療剤

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JPS6081177A JP58183243A JP18324383A JPS6081177A JP S6081177 A JPS6081177 A JP S6081177A JP 58183243 A JP58183243 A JP 58183243A JP 18324383 A JP18324383 A JP 18324383A JP S6081177 A JPS6081177 A JP S6081177A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 製法、及びこれらを含む薬物組成物に関する。更に詳し
くは、式（Ｉ）： 〔式中、Ｒはピペリジノ、４−メチルピペリジノ、（３
−Ｎ−エヂルビペリジニル）アミン、４−（２−ヒドロ
キシエチル）−１−ピペラジノ、４−ベンジルピペリジ
ノ、４−ベンジルピペラジノ、エチレンイミノ、シクロ
プロピレンイミノ、シクロへキシルアミノ、１．４−シ
クロヘキサジェニルアミノ、１，４−シクロへキサジェ
ニル−２−メチルアミノ、１．４−シクロヘキサジェニ
ル−２−エチルアミノ、ヘキサメチレンイミノ、（Ｎ−
へキサメチレンイミノ）アミン、シクロへブチルアミノ
、ピロリジノ、モルホリノ、エンド−２−、ノルボルニ
ルアミノ又はノルがルネンー２−イルアミノ基を表わす
。〕 で示される化合物及びこれらの薬物的に許容し得る塩に
関する。
ここで薬物的に許容しうる塩は、例えば塩化水素酸、臭
化水素酸、ヨウ化水素酸、リン酸、又は硫酸等の無機酸
を加えて得た無毒性の塩、及びマレイン酸、リンゴ酸、
酢酸、クエン酸、シゅう酸、こはく酸、安息香酸、酒石
酸、フマル酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メチルス
ルホン酸又はエチルスルホン酸等の有機酸を加えた無毒
性の塩からなる。
本発明は、前記式（Ｉ）の化合物又はその薬物的に許容
し得る塩の新規な製造方法にも関し、それは、式（■）
： で示される２−（（５−１ｍ（ジメチルアミノ）メチル
〕フルフリル〕チオ〕エチルメチルスルフィドと、式（
■）： 〔式中、Ｒは前述の意味を有する。〕 で示される化合物とを８０℃で反応させ、しかる後、得
られた化合物を分離し、更に必要にょシ塩化することを
特徴とするものである。
以下に説明する式（１）の化合物及びこれらの薬物的に
許容しうる塩は、消化器官の潰瘍・やアレルギー性皮膚
症状等のヒスタミンＩ（２受容体に対する拮抗物質の投
与を要する疾患の治療に有用であることが証明されてい
る。この様に、本発明は薬物組成物にも関し、これは活
性要素として式（１）の化合物及びこれらの薬物的に許
容しうる塩の１種又は２　ｗＸ以上を含有し、そのまま
か、あるいは他の比肩しうる活性要素、及び／又は賦形
剤、希釈剤、溶剤及び／又は薬物的に許容しうる増量剤
と組合せたものであるととを特徴とするものである。
表２はＲの意味と共にそのシン７げルを付して式（１）
の化合物の具体例を示したものである。
表　１ ０１１．４−９２０Ｍ−１１−サジ１０ル　ＡＵｌｏｌ
ＯＮＪ（アミ。
Ｏ’　１−４−シフｏ−，’ｖ”Ｊ’ジーｃ＝”　ＡＵ
１０１１ＣＨ２−ＮＨ−２−メチルアミノ 式（Ｉ）の化合物群及びこれらの葉物的に許容しうる塩
群は、ヒスタミンＨ２の受容体投与を要する消化性潰瘍
及びアレルギー性皮膚症状等の罹患の治療に活性を有す
る。例えば、抗潰癌活性については、当栗者に既知の活
性要素であるラニチジン又はシメチジンをしのぐ活性を
有している。詳しくは、式（Ｉ）の化合物群及びこの塩
群はラニチジンの１．１〜１．３倍、シメチジンの５〜
１０倍の活性を有し、実際に副作用を奏さないという効
果もある。
この機力高活性及び副作用の非存在に関しては、急性前
件、悪役性ｌａ性、慢性毒性、胎児毒性、及び幽門結紮
及び貯留、冑分泌物ならびにテトラガス）　ＩＪンに由
来する胃酸過多に関する研究によって既に確認されてい
る。
急性毒性については、スイス株の雄及び雌マウス及びウ
ィスター株の雄及び雌白子ラットに活性要素を経口、静
脈内注射、筋肉注射の諸投力を／ｌ伍して検査されてい
る。各投与方法において、幾何級数的投与量で動物１０
体、観察期間１０日で投与が行なわれた。観察期間の終
了時点で、ＬＤ５ｏと相対信頼限度とがリッチフィール
ド及びウィルコクソン（ファーマコル、エクスプ、セラ
、　、　９６−１９＋　１９４９）（Ｌｉｔｃｈｆｉｅ
ｌｄ　ａｎｄＷｉｌｃｏｘｏｎ（Ｐｈａ’ｒｍａｅｏ１
．Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒ、、　９６−１９　、１９４９）　
：］の方法によって４算された。結果を表２に示した。
表　２ ＬＤ５ｏ　マ　ウ　ス　ラ　ッ　ト （ｔｅｌ・Ｊｉｍ、経ロ昔脈内筋肉経ロ郁・脈内筋肉Ａ
Ｕ１００２２７００　１００　３２０５５２００　１０
０２０００ＡＵ１００３２８００　９０　３００５５５
００　１００２２００ＡＵ１００４２７００９５　３０
０５５５００　１１０２０００ＡＵ１００５．２７００
　９５　３００５５０００　１１０２１００ＡＵ１００
６２７００　９０　３００５５５００　１００２１００
ＡＵ１００７２８００　１００　３１０５５５００　１
００２１００ＡＵ１００８２６００　１００　３１０５
５５００　１００２２００ＡＵ１００９２６００　１０
０　３００５５５００　１１０２２００ＡＵ１０１０２
７０（＞　９５　３１０５５０１０　ｔｔｏ　２２００
ＡＵ１０１１２７００　９０　３１０５５１００　１１
０２１００ＡＵ１０１２２８００　９０　３００５５２
００　１１０２１００ＡＵ１０１３２７００　９０　３
００５５３００　１００２１００ＡＵ１０１４２６００
　９０　３００５５５００　１００２２００ＡＵ１０１
５２８００　１００　３００５５５００　１００２２０
０ＡＵ１０１６２７００　９０　３００５５０１０　１
００２２００ＡＵ１０１７２６００　１００　３００５
５２００　１００２２００ＡＵ１０１８２７００　９０
　３５０５５２００　１００２２００ＡＵ１０１９２６
００　１００　３００５５２００　１２０２１００悪役
性毒性試駆は各被験化合物を平均体重１２０グラムの白
子ラット〔スビラグ・ドーリ−株（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄ
ａｗｌｅｙ　５ｔｏｃｋ）　＋　雄及び雌各５０体〕１
００体について行なわれた。標準環境及び食餌状況のラ
ットは各２５体の４グループに分割され、それぞれにつ
いて表３に示した投与量で叶脈内注射（治療期間４週間
で毎日週７回の割合）で投与が行なわれた。
表　３ 第１グループ　コントロール（生理溶液）第２グループ
　ＡＵｌｏｏｌ−００２−００３〜００４−００５−０
０６−００７−００８−００９−０１０−０１１−０１
２−０１３−０１４−０１５−０１６−０１７−０１８
−０１９−０２０　（１＃ｌ１ｌｉ’／ｋＰ）第３グル
ープ　ＡＵｌｏｏｌ−００２−００３−００４−００５
−００６−００７−００８−００９−０１０−０１１−
０１２−０１３−０１４−０１５−０１６−０１７−０
１８−０１９−０２０（５ｍ９Ａ９’）第４グループ　
ＡＵｌｏｏｌ−００２−００３−００４−００５−００
６−００７−００８−００９−０１０−０１１−０１２
−０１３−０１４−０１５−０１６−０１７−０１８−
０１９−０２０（１０１ｒ４１／Ｉ＃）上記各被験化合
物については、大１０体、即ち約１０に！９重のビーグ
ル血統の成犬雄５体、雌５体についても試験が行なわれ
た。標準環境及び食餌状況の犬は各５体の２グループに
分割された。第１グルー７″（コントロール）は各週７
回で４週にわたって生理溶液が投与され、第２グループ
は化合物群ＡＵ１００１−００２−００３−００４−０
０５−００６−００７−００８−００９−０１０−０１
１−０１２−０１３−０１４−０１５−０１６−０１７
−０１８−０１９−０２０を投与量５ｍＶ′ｋｇで同採
に各週７回で４週にわたって投与した。
これらの結果、コントロール検体及び本発明化合物の投
与を受けた検体の何れについてもラット及び犬の体調は
優良に保持された。血液学的、血液化学的、尿、及び血
液病理学的検査は正常の範囲内の値を示した。上記投与
に帰するべき異常は伺ら起こらなかった。
慢性毒性試験は、各被験化合物について各性別、平均体
重９７±５グラムのスプラグ・ドーリ一種の白子ラット
６０体、及び各性別、平均体重１０に９のピーグル大１
０体について行なわれだ。これらラット及び犬に対する
投与は経口（ラットについては胃内ゾロ−７″）で、表
１に示したＡＵｌｏ　０１からＡＵ１０２０の各化合物
について表４に示した等投与量を各週７回で２４週にわ
たって投与した。
表　４ ラット（第１グルーゾ）　胃内グローブ　Ｖｅｈｉｃｌ
ｅ〃　（第２グループ）　ＩＩ　２５ｍシへ９〃　（第
３グループ）〃５０ｒｎ９Ａｇ〃　（第４グループ）　
〃　１００ｍｇＡｌ犬　（第１グループ）　毎日食餌中
　未治療〃　（第２グループ）　ｎ　２５　ｍ９Ａ９〃
　（第３グループ）　ｎ　５ｏｍｙＡ＜ｇ被験化合物の
ラット及び犬への毎日投与によっては血液学的、血液化
学的、尿値及びマクロないしミクロスコービックな主器
官の態様に何らの変化をもたらさなかった。体重パター
ン及び死亡率について変化は現われていない。投与量は
、実際、予定の人体治療用量よシも多いものであった。
胎児毒性試験は、スプラグ・ドーリ−白子ラッ）１００
体、雄４０体、１ｌｔｊｌ′６０体、平均体重１２５グ
ラムについて行なわれた。各被験化合物０，２５．５０
．１００ｍ９Ａ＜９の量を雄１０体の各グル−ゾに対し
て融合前６０日間に対し経口投与し、まだ雌２０体の各
グループに対して融合前１５日間にわたり経口投与した
。
各被験化合物について、ニー−シーラント・ホワイト株
のウサギ成体、平均体重３　ｋｇ、４０体についても試
験が行なわれた。各化合物は０，２０゜４０　、６０ｍ
ｇ７ｋｇの投与量で受妊後６日目から１８日０にかけて
経口投与された。
胎児毒性試験の結果は、妊娠の進行及び受胎物質に対し
負の干渉を示すものではなかった。投与量は、実際、予
定の人体治療用量よりも多いものであった。表１に示し
たＡＵｌｏ　１０からＡＵｌｏ　２０までの全ての化合
物について試験が行なわれた。
心豚循環効果の評価は、各被験化合物について、ニュー
シーラント・ホワイト株、平均体Ｍ２．５　ｋｇの雄ウ
サギ６体について行なわれた。投与に際し各ウサギに麻
酔を施し、経口投与の場合（３体）は１００　ｍ？Ａ９
．静脈注射の場合（３体）は、２０ｍ９Ａ９の投与量と
した。この結果、動脈圧、呼吸振幅及びひん度、及び心
電図曲線に何らの変化もなかった。ＡＵｌｏ　０１から
ＡＵ１０２０までの全ての化合物について試験が行なわ
れた。
本発明化合物の効果を調べるため、スプラグ・ドーリ−
株、平均体重２００グラムの雄及び雌ラット５０体が供
試された。
食餌下のこれら検体は幽門結紮に供せられた。
術後１時間して被検化合物１．３，１０．３０１１ν捜
の量、又はシメチジン３．１０．３０．１００４旬ない
しラニチジン１，３．１０．３０■／ｋｇの量で投与が
行なわれた。
本発明化合物、シメチジン及びラニチジンの全ての投与
について幽門結紮によシもたらされる胃潰瘍阻止につい
て有意の結果を与えた。
本発明に関する被験化合物の活性はシメチジンの約３倍
、ラニチジンの１．２〜１．３倍であった。
ＡＵｌｏ　０１からＡＵｌｏ　２０までの全ての化合物
について調べられた。
貯留に基く潰Ｏに対する本発明化合物の効果を調べるた
めにスプラグ・ドーリ−株、平均体重約２００グラムの
白子ラット雄６０体が供された。
検体の１つのグループは賦形剤のみを与えられコントロ
ール検体として扱われた。２つの検体グループは３及び
１０　Ｔ１９Ａ＜９の投与量で被検化合物を経口投与し
て前処理を施された。貯留用ケージに置かれる前にシメ
チジン１０及び２０　Ｔｎ９Ａｇの経口投与を受けた２
つの検体グループが加えられた。最終的に、貯留用ケー
ジに置かれる前にラニチジン３及び１０ｍ９Ａの経口投
与を受けた２つの検体グループが加えられた。
冷間貯留によって実験的に阻止された胃潰瘍頻度は、３
，３倍量のシメチジン及び１．１〜１．２倍のラニチジ
ン投与において観察されたよりもより顕著な程度に、本
発明化合物投与において減じられた。
ＡＵｌｏｏｌからＡＵ１０２０までの全ての化合物につ
いて試験が行なわれた。
本発明化合物の貯留に基く潰瘍に対する治療的効果を調
べるため、スプラグ・ドーリ−株、平均体重２００グラ
ムの雄白子ラット３０体が用いられた。検体は１６時間
絶食され、温度２１℃で２４時間にわたシ貯留ケージに
収容された。しかる後に開放され、最長１５日間にわた
って下記要領で化合物を投与された◎ 第１グループ＝　５日後（５検体）及び１５日後（５検
体）に供されたコントロール検体 第２グループ：　５日後（５検体）及び１５日後（５検
体）に被検化合物２．５１１９７に９を経口投与された
検体第３グループ：　５日後（５検体）及び１５日後（
５検体）に被検化合物５ｍｙ／ｋｇを経口投与された検
体被検化合物の繰返し投与は貯留に基く潰瘍の祉痕化を
助ける。ＡＵｌｏ　０ｆからＡＵ１０２０　’！、での
全ての化合物について試験が行なわれた。
スプラグ・ドーリ−株の雄白子ラットに対し０．２５及
びｏ、５ｏｍｙ、旬の経口投与、及び０．１０及び０、
２０　ｒｍｙ＃の静脈内投与を施されたＡＵｌｏｏｌか
らＡＵ１０２０までの本発明化合物は、胃内分泌物及び
胃内酸度をかなシの量で抑制し、胃液の声を変化させる
原因ともならなかった。
テトラガストリンに基＜青酸過多に対する本発明化合物
の効果を調べるため、スプラグ・ドーリ−株、平均体重
１８０グラムの雄白子ラット３０体が供された。
１６時間絶食された検体はエチルウレタンを用いて麻酔
下におかれた。幽門及び食道頚部結紮の後、検体の胃中
にカニユーレが挿入されイシイ、シノラキ、ジャツブ、
ジエー、ファーマコル。
ＩＥＬ　９３−１９６８（Ｉｓｈｉｉ　ａｎｄ　５ｈｉ
ｎｏｒａｋｉ　、　Ｊａｐ、Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　１８．９３−１９６８）の方法
に従って胃内分泌物が集められた。この様に処置された
検体に皮下注射によ！、　０．５　ｍｙ／に９のテトラ
ガストリンが投与された。この投与と同時に、検体は生
理溶液（コントロール）又は静脈注射による被検化合物
０．２５及び０．５　ｍ９Ａ９の投与を施された。
テトラガストリン投与による過酸度は被検化合物の静脈
投与によシかなシの程度抑制された。
ＡＵｌｏ　０１からＡＵｌｏ　２０までの化合物が試験
に供された。
式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬物的に許容しうる塩は
、高活性を有し、実質的に副作用を有しないため薬物組
成物の形成において活性要素として牛に有用である。し
たがって、本発明はこれらの化合物を活性要素として１
種又は２種以上有効量含有する薬物組成物にも関するも
のであり、そのままか、あるいは他の比肩しうる活性要
素、及び／又は賦形剤、希釈剤、溶剤及び／又は薬物的
に許容しうる増量剤と共に用いられる。
該薬物組成物は、経口、直腸、注射又は局部投与用とし
て調製することができる。例えば、カプセル、錠剤、支
承−放出型錠剤、１回投与分袋詰、生薬、軟膏等の固型
状、溶液、けんだく液、乳剤等の液状とされ、この様な
形態又は即時調合用として用いられる。前記薬物組成物
の全ては、希釈剤、′賦形剤、溶剤及び／又は増量剤と
して公知のものを含むように調製することができる。ま
た調製方法として公知の方法を用いることができ、例エ
バ「テクノロジアファーマシューティヵ」シルバノ・カ
サディオーバプル・チサルビノコ８リアルディカーミラ
ノ１９７２　（＠Ｔｅｅｎｏｌｏｇｉａ　Ｆａｒｍａｅ
ｅｕｔｉｃａ”　。
８１１ｖａｎｏ　Ｃａ５ａｄｉ　ｏ−Ｐｕｂ　ｌ　、Ｃ
ｉ　ｓａｌ　ｐｉ　ｎｏ　Ｇｏｌ　１ａｒｄｉ　ｃａ−
Ｍｉ　ｌａｎ　。
１９７２）に十分に記載されている。
本発明化合物はそのまま又は塩の形で、１日あた′り０
．２〜５０ｍ９Ａ９、好ましくは０．５〜２０ｍ９Ａ９
（Ｄ量で投与することができ、薬量学的に、例えば１０
゜２０．３０．５０，１００，２００，２５０又は５０
０ｍｇＩの量で１日あたシ２〜４回にわけて断続的に投
与するのが有利である。
本発明は、また、式（４）の化合物及びこの薬物的に許
容しうる塩の製造方法にも関しており、この方法は式（
■）： の２−［：［：［：５−［：（ジメチルアミノ）メチル
クー２−フラニル〕メチル〕チオ〕エチルメチルスルフ
イドを式（■）： （式中、Ｒは前述の意味を有する。） の化合物を、温度８０℃で反応させ、しかる後、得られ
る式（１）の化合物を分離し、必要に応じて塩化するこ
とによシ実施される。好ましくは、式（１１０の化合物
が過剰量使用され、反応は３時間続行される。
式（ｎ）の化合物は、本発明の他の主題を（昔成する製
造方法、即ち、式叡）： の１．１−ビス−（メチルチオ）−２−二トロエチレン
を式（Ｖ）　：　ＲＨ（Ｒは前述の意味を有する。）と
反応させ、次いでアンモニアと反応させる方法によって
製造することができる。この反応は実用的には有様溶媒
中、好ましくはテトラクロロエタン中で行なわれる。得
られる化合物の精製はシリカゲルカラム通過及び再結晶
により行なわれる・式（［の化合物はイタリア国特許出
願１９４７３　Ａ／８２（本願と同一出願人）に記載の
方法によって調製することがでＡＡ〜 得られる式（Ｉ）の化合物は当県者に公知の方法によっ
て容易に分離することができる。ｆ！ｌえば溶媒からの
再結晶などを用いることができる。好ましくは、用いる
溶媒として水−エチルアルコール混液を挙げることがで
きる。
必要により行なわれる塩化は当＞ｌｊ者に公知の方法、
例えば適宜の酸を加えることによって行なうことができ
る。
次に実施例を示して本発明を更に詳しく説明するが、本
発明の実施の態様はこれらに限定されない。
実施例１　ｘ−Ｎ−１：２−Ｃ［５−（（ジメチルアミ
ノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
ピペリジノ−２−ニトロエテン（ＡＵｌｏｏｌ）の合成 ２−［（５−（（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル
〕チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４グラムと１
−アミノ−１−ピペリジノ−２−二）０エテン３５グラ
ムを８０℃で３時間反応させる。反応混合物を冷却しエ
チルエーテル中にとる。次いで沖過し、沈澱をエチルア
ルコール 水中で沈澱させる。得られる沈澱を水・エチルアルコー
ル混液で再結晶させる。融点１０１−１０５℃。
分光光度測定により構造を同定すること力；できる。
元素分析　Ｃ１７ＩＩ２８Ｎ４０３Ｓ　分子量　３　６
　８．４　８１Ｃ　Ｈ　Ｎ　Ｓ 計算値（（イ）　５５．５１　７．６６　１５．２１　
８．７０実測値（＠５５．８　７．５　１５．２　８．
６０実施例２　１−Ｎ−［９２−［５−［（ジメチルア
ミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１
−（４−）チにピペリジノ）−２−二トロエテン（ＡＵ
ｌｏ　０　２　）の合成 Ｚ−［（：５−（（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリ
ル〕チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４り゛ラム
と１−アミノ−１−（４−メチルピペリジノ）−２−＝
）ロエテン３７グラムを８０℃で３時間反応させる。冷
却後実施例１と同一処理が行なわれる。融点１０５−１
１０℃。分光光度測定によシ４′８造を同定することが
できる。
元素分析　Ｃ，８Ｈ５ｏＮ４０５Ｓ　分子量３８２．５
０８Ｃ　Ｈ　Ｎ　Ｓ 計算値（係）　５６，５２　７．９１　１４．６５　８
．３８実測値（＠５７　７．９０　１５　８．３５実施
例３　Ｎ−［−（［：５−（（ジメチルアミノ）メチル
〕フルフリル〕チオ〕エチル）−Ｎ′−（Ｎ−エチルヒ
ヘリシニル）−２−ニトロ−１．１−エテンジアミン（
ＡＵ７００３）の合成 ２−［［５−［（ジメチルアミン）メチル〕フルフリル
〕チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４グラムと２
−ニトロ−Ｎ−　（Ｎ−エチルヒヘリシニル）−１．１
−エテンジアミン４０Ｆを８０℃で３時間反応させる。
反応混合物を冷却した後実施例１と同一処理が行なわれ
る。融点９５　−　９　８℃。分光光度測定により構造
を同定することができる。
元素分析　Ｃ１，Ｈ３□Ｎ５Ｓ０３　分子量　４１０．
５７Ｃ　Ｈ　Ｎ　Ｓ 計算値（チ）　５５．５８　７．８６　１７．０６　７
．８１実測値（％）５５．６　７．８５　１７．１　７
．８２実施例４　ｔ−Ｎ−（ｚ−［（５−［（ジメチル
アミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕−アミノ
−１−４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジノ
エテン（ＡＵ１００４）の合成 ２−０５−Ｃ（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル〕
チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４り゛ラムと１
−アミノ−１−１：４−（２−ヒト−キシエチル）ピペ
ラジノコ−２−ニトロエテン４　３　ｇヲ８０℃で３時
間反応させる。反応混合物を冷去り後、実施例１と同一
処理が行なわれる。融点９５−１０１℃。分光光度測定
により構造を同定することカニできる＠ 元素分析　Ｃ，８Ｈ３１Ｎ５Ｓ０４　分子量　４　１　
３．５　５Ｃ　Ｉ（　Ｎ　Ｓ 引算値（働　５２．２８　７．５６　１（３．９２　７
．７５実測値（チ）５２、３　７．６　１７　７．８実
施例５　１−Ｎ−Ｃｚ−０５−［：（ジメチルアミノ）
メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕−アミノ−１−（
４−ベンジルピペリジノブー２−ニトロエテン（ＡＵ１
００５）の合成 Ｚ−（＋：Ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリ
ル〕チオ〕エチルメチルスルフィｌ’２４．５４グラム
と１−アミノ−１−（４−ベンジルピペリジノ）−２−
ニトロエテノ５２グラムを８０℃で３時間反応させる。
反応混合物を冷却後火ｈ１例１と同一処理が行なわれる
。融点１０２−１０６℃。分光光度測定により構造を同
定することができる。
元素分析　Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｓ０３　分子量　４５８．
６４Ｃ　Ｈ　’　Ｎ　Ｓ 引算値（％ｉ）　６２，８５　７．４７　１２．２２　
６、９９実測値（働　６３　７．５　１２．３　７寅施
例６　１−Ｎ−〔２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メ
チル〕フルフリル〕チオ〕エグール〕−アミノ−１−（
４−ベンジルピペラジノ）−２−ニトロエテン（ＡＵ１
００６）の合成 ２−０５−〔（ジメチルアミノ）メヂル〕フルフリル〕
チオ〕エチルメチルスルフィド２　４．５　４グラムと
１−アミノ−１−（４−ベンジル−１−ビペレジノ）−
２−二トロエテン５３グラムを８０℃で３時間反応させ
る。反応混合物を冷却後実施例１と同一処理が行なわれ
る。融点１０４−１０８℃。
分光光度測定により構造を同定することができる。
元素分析　Ｃ２，ＩＩ３．Ｎ５Ｓｏ３　分子量　４５９
．６１０　ＨＮ　Ｓ 計算値（→　６０．１１　７．２４　１５．２４　６．
９８実測値帳）　６０　７．２　１３．３　７実施例７
　ｘ−Ｎ−（：ｚ−１：Ｉ：５−（（ジメチルアミノ）
メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−エチ
レンイミノ−２−ニトロエデン（ＡＵ１００７　）の合
成 ２−（（：５−［（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリ
ル〕チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４グラムと
１−アミノ−１−エチレンイミノ−２−二トロエテン２
６グラムを８０℃で３時間反応させる。
反応混合物を冷却後実施例１と同一処理が行なわれる。
融点１０７−１１０℃。分光光度測定により構造を同定
することができる。
元素分析　Ｃ１４”２２Ｎ４　ｓｏ、　分子量　３２６
．４６０　１１　Ｎ　Ｓ 計算値（イ）　５１．５１　６．７９　１７．１６　９
．８２実測値（＠　５１．６　６．８　１７．２　９．
８実施例ｓ　１−Ｎ−１：２−（［：５−１：（ジメチ
ルアｉ〕）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ
−１−シクロブロピレンイミノー２−ニトロエテン（Ａ
ＵｌｏｏＢ）の合成 ２−（（５−［（ジメチルアミノ）メチル〕フルフＩＪ
ル〕チオ〕エチルメチルスルフ（ド２４．５４グラムと
１−アミノ−１−シクロプロピレーンイミノ−２−二ト
ロエテン３１グラムを８０℃で３時間反応させる。反応
混合物を冷却後、実施例１と同一処理が行なわれる。融
点１０６−１０９℃。分光光度測定によｐ　１４造を同
定することができる。
元素分析　Ｃ１５Ｈ２４Ｎ４Ｓ０３　分子量　３４０．
４６ＣＨＮ　Ｓ 計算値（％）　５２．３３　７．１１　１６．４６　９
．４２実測値←）　５２．３　７．２　１６．５　９．
４５実施例ｇ　Ｎ−（ｚ−［（５−Ｃ（ジメチルアミノ
）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル）　−Ｎ’−（シ
クロヘキシル）−２−一トロー１．１−エテンジアミン
（ＡＵ１００９）の合成 ２−［：（５−（（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリ
ル〕チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４グラムと
２−ニトロ−Ｎ−シクロヘキシル−１，１−エテノジア
ミン３フグラムを８０℃で３時間反応させる。反応混合
物を冷却後、実施例１と同一処理が行なわれる二融点９
７−９９℃。分光光度測定によシ構造を同定することが
できる。
元素分析　Ｃｌ８Ｈ５゜Ｎ４ＳＯ３分子量　３８２．５
３ＣＩＩＮ　Ｓ 計算値Ｃ＠５６．５２　７．９１　１４．６５　８．３
８実測値〔慟　５６．６　８　１４．７　８．４実施例
１ｏ　Ｎ−（ｚ−Ｃ［５−（（ジメチルアミノ）メチル
］フルフリル〕チオ〕エチル）　−Ｎ’−（１，４−シ
クロヘキサジェニル）−２−二トロー１．１−エテンジ
アミ７　（ＡＵｌｏｌｏ）の合成２−［：（５−［：（
ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチルメ
チルヌルフィト２４．５４グラムと２−二トローＮ　−
（１，４−シクロヘキサジェニル）−１，１−エテンジ
アミン３６クラムヲ８０℃で３時間反応させる。反応混
合物を冷却後実施例１と同一処理が行なわれる。融点１
０３−１０７℃。
分光光度測定により構造を同定することができる。
元素分析　Ｃ４８Ｈ２８Ｎ４ＳＯ４分子量　３８０．５
３ＣＨＮ　Ｓ 計算伝帳）　５６．８２　７．４２　１４．７２　８．
４３実測値（吻　５７　７．４５　１４．５８．４実施
例１１　Ｎ−［：２−〔Ｃ５−（（ジメチルアミノ）メ
チル〕フルフリル〕チオ〕エチル）　−Ｎ’−（１，４
−シクロへキサジェニル−２−メチル）−２−二ト自−
１，１−エテンジアミン（ＡＵｌｏ　１１　）の合成２
−（［５−（（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル〕
チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４グラムと２−
ニトロ−Ｎ’−（１，４−シクロへキサジェニル−２−
メチ＋）−１ｕｔ−エランジアミン４０グラムを８０℃
で３時間反応させる。反応混合物を冷却後、実施例１と
同一処理が行なわれる。融点９９−１０３℃。分光光度
測定によシ措造を同定することができる。
元素分析　Ｃ１，Ｈ２８Ｎ４ＳＯ４分子量　３８６．５
２ＣＨＮ　Ｓ 計算値（＠５９．０４　５．７５　１４．５０　８．２
９実測値（鉤　６０　５．８　１４．４　８．３実施例
１２　Ｎ−［２−［（５−（（ジメチルアミノ）メチル
〕フルフリル〕チオ〕エチル）　＋　Ｎ’−（１，４−
シクロへキサジェニル−２−エチル）−２−ニトロ−１
，１−エテンジアミン（ＡＵ１０１２）の合成２−Ｃ［
５−（（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕
エチルメチルスルフィド２４．５４グラムと２−ニトロ
−Ｎ’−（１，４−シクロヘキサシエ＝ルー２−エチル
）−ｉ、ｉ−エテノジアミン４１グラムを８０℃で３時
間反応させる。反応（゛見合１１勿を冷却後、実施例１
と同一処理が行なわれる。分光光度測定によシ溝造を同
定することができる。
元素分析　Ｃ２ＬＩＨ３ｏＮ４Ｓ０３　分子量　４０６
．５５ＣＨＮ　Ｓ 計算値（％）　５９，０８　７．４４　１３．７８　７
．８９実測値←）　６０　７．５　１３．７　７．９実
施例１３　１−Ｎ−［ｚ−（［５−（（ジメチルアミノ
）メチル］フルフリル］チオ〕エチル〕アミノ−１−へ
キサメチレンイミノ−２−二トロエテン（ＡＵ１０１３
）の合成 ２−（（５−［：（ジメチルアｉ〕）メチル〕フルフリ
ル）　チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４グラム
と１−アミノ−１−（ヘキサメチレンイミノ）エテノ３
フグラムを８０℃で３時間反応させる。
反応混合物を冷却後、実施例１と同一処理が行なわれる
。分光光度測定により　４；Ｗ造を同定することかでき
る。
元素分析　Ｃｌ８Ｈ３ｏＮ４Ｓ−０３分子ｆｉ、３８２
．’５６ＣＨＮ　Ｓ 計算値（係）　５６，５１　７．９０　１４．６５　８
．３８実測値（働　５６．８　Ｂ　１４．６　８．４実
施例１４　Ｎ−［−０５−［（ジメチルアミノ）メチル
〕フルフリル〕チオ〕エチル）−Ｎ’−（ヘキサメチレ
ンイミノ）−２−ニド０−１．１−エテンジアミン（Ａ
Ｕｌｏ　１４　）の合成 ２（［５−［：（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル
〕チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４グラムと２
−二トローＮ−ヘキザメチレンイミノ−１，１一エテン
ジアミン４０ｇを８０℃で３時間反応させる。反応混合
物を冷却後、実施例１と同一処理が行なわれる。分光光
度測定によシ措造を同定することかできる。
元素分析　Ｃｌ８Ｈ５，Ｎ５ＳＯ３分子量　３９７．５
７ＣＨＮ　Ｓ 計算値（に）　５４．３８　７．８６　１７．６２　８
．０６実測値（鋤　５５　７．９　１７．７　８実施例
１．５　Ｎ−［２−［：［５−［：（ジメチルアミノ）
メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル）　−Ｎ／−シクロ
へジチル−２−ニトロ−１，１−エテンジアミン（ＡＵ
ｌｏ　１５　）の合成 ２−ＣＣ３−（（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル
〕チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４グラムと２
−ニトロ−Ｎ−シクロへクチルー１．１−エテノジアミ
ン４０グラムを８０℃で３時間反応させる◎反応混合物
を冷却後、実施例１と同一処理が行なわれる。融点９１
−９４℃。分光光度測定によシ構造を同定することがで
きる。
元素分析　Ｃ，、Ｈ，３Ｎ４Ｓｏ３　分子量　３９７．
５６ＣＩＩ　Ｎ　Ｓ 計算値（＠５７．４０　８．３７　１４．０９　８．０
６実測値（イ）　５７．５　Ｂ、４　１４．１　８．１
実施例１６　Ｎ−（Ｊ−Ｃ［５−（（−ジメチルアミノ
）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル）　−Ｎ’−シク
ロぼフチルー２−ニトロ−１，１−エテンジアミン（Ａ
Ｕ１０１６）の合成 ｚ−１：［５−［（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリ
ル〕チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４７’ラム
と２−ニトロ−Ｎ−シクロペンチル−１，１−エテンジ
アミンを８０℃で３時間反応させる。反応混合物を冷却
後、実施例１と同一処理〃；１テなＩフれる。融点９７
−１０３℃。分光光度測定（でより一造を同定すること
ができる。
元素分析　Ｃ１７■２８Ｎ４ＳＯ３分子量　３６９．４
６ＣＨＮ　Ｓ 計算値（＠　５５．２７　７．６４　１５．１７　８．
６８実測値（＠５５．３　７．６　１５．２　ｓ。７実
施例１７　ｔ−Ｎ−［−［［５−〔（ジメチルアミノ）
メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−ピロ
リジノ−２−二トロエテン（ＡＵ１０１７）の合成２−
（［：５−（（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル〕
チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４グラムと１−
アミノ−１−ピロリジノ−２−二トロエテン３３グラム
を８０℃で３時間反応させた。反応混合物を冷却後、実
施例１と同一処理を施した。
融点９５−１００℃。分光光度測定により　４ｎ造を同
定することができる。
元素分析　Ｃ１６Ｉ（２６Ｎ４８０４　分子量　３５４
．４８Ｃ）（Ｎ　Ｓ 計算値（１）　５４．２　７．３９　１５．８１　９．
０４実測値（吻　５４．１　７．４　１５．８　９．１
実施例１ｓ　１−Ｎ−〔２−［［：５−Ｃ（ジメチルア
ミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１
−モルホリノ−２−ニトロエテン（ＡｔＪｌｏｌＢ）の
合成２−［［５（（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリ
ル〕チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４グラム、
！：、１−７ミノー１−モルホリノ−２−二トロエテン
３５グラムを８０℃で３時間反応させる。反応混合物を
冷却後、実施例１と同一処理を施した。
融点９８−１０３℃。分光光度測定により　’ｉ’ＦＪ
造を同定することができる。
元素分析　Ｃ１６ＩＩ２６Ｎ４Ｓｏ４　分子量　３７０
．４５ＣＩＩ　Ｎ　３ 計算値（’％）　５１，８８　７．０Ｂ　１５，１２　
８．６５実測値（釣　５２　７．１　１５．２　８．６
実施例１９　Ｎ−１：２−［［：５−［（ジメチルアミ
ノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル］−Ｎ’−（エ
ンド−２−ノルボルニル）−２−二トロー１．１−エテ
ンジアミン（ＡＵｌｏ　１９　）の合成２−［［：５−
［（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチ
ルメチルスルフィド２４．５４グラムと２−二トローＮ
／−（エンド−２−ノルボルニル）−１，１−エテノジ
アミン４０グラムを８０℃で３時間反応させる。反応混
合物を冷却後、実施例１と同一処理を施した。分光光度
測定にょシ構造を同定することができる。融点９５−１
００℃。
元素分析　Ｃ４，Ｈ３６Ｎ４Ｓ０５　分子ｉ　３９４．
５４ＣＨＮ　Ｓ 計算値（イ）　５７．８４　７．６６　１４．２８　８
．１３実測値（イ）　５７．９　７．６５　１４．３　
８．１実施例２０　Ｎ−（２−［（５−（（ジメチルア
ミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル］　−Ｎ／−
（ノルｌぞルネンー２−イル）−２−ニトロ−１，１−
エテンジアミン（ＡＵ１０２０）の合成 ２−〔〔５−〔（ジメチルアミノ）メチル〕フルフリル
〕チオ〕エチルメチルスルフィド２４．５４グラムと２
−ニトロ−Ｎ−（ノルｙｌζルネンー２−イル）−１，
１−エテノジアミン４０グラムを８０℃で３時間反応さ
せる。反応混合物を冷却後、実施例１と同一処理を行な
う。分光光度測定によシ桁造を同定することができる。
融点９６−１０１℃。
元素分析　Ｃ１，Ｈ２８Ｎ４ＳＯ５分子量　３９２．５
３ＣＩ（Ｎ　Ｓ 計算値（％）　５８．１４　７．１８　１４．２８　８
．１７実測値（憧　５８．２　７．２　１４．３　８．
１２実施例２１　１−アミノ−１−ピペリジノ−２−ニ
トロエテンの合成 １．１−ビス−（メチルチオ）−２−二トロエテン１６
．５グラムを温熱下でテト２りロロエタン１００ｍ１に
溶解し、ピペリジン８．５グラムを加え、２時間加熱還
流を行なう。冷却後、ガヌ状無水アンモニアを飽和する
まで加える。
反応混合物を２時間（λ拌する。溶媒を真空下で蒸発さ
せ生成物をシリカゲルクロマトグラフカラムでｆｆｆ＆
’する。石油エーテル、次いでジクロロエタンで洗浄す
る。生成物を分離し、ジエチルエーテルで再結晶さぜる
。融点１２１−１２３℃。
実施例２２１−アミノ−１−（４−メチルピペリジノ）
−２−二トロエテンの合成 ピペリジノの代シに４−メチルピペリジン９９グラムを
用いる以外は実施例２１と同一方法で合成を行なう。融
点１２５−１．２８℃。
実施例２３Ｎ−（３−Ｎ−ピペリジニル）−２−ニトロ
エテンジアミンの合成 ピペリジンの代υに３−アミノ−Ｎ−エチルピペリジン
１６．６グラムを用いる以外は実施例２１と同一方法で
合成を行なう。融点１１８−１２０℃。
実施例２４１−アミノ−１−（４−（２−ヒドロキシエ
チル）ピペラジノコ−２−二トロエテンの合成 １．１−ビス−（メチルチオ）−２−ニトロエテン、！
：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ビペラジンの四
モル量を用いる以外は実施例２１と同一方法で合成を行
なう。融点１２５−１２８℃。
実施例２５１−アミノ−１−（４−ベンジルピペリジノ
）−２−二トロエテンの合成 １．１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテンと４−
ベンジルピペリジンの同モル量を用い、次いでアンモニ
アを飽和させる以外は、実施例２１と同一方法で合成を
行なう。融点１２５−１２８℃。
実施例２６１−アミノ−１−（４−ベンジル−１−ピペ
ラジノ）−２−二トロエテンの合成 １．１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテンと４−
ベンジル−１−ビ４ラジンの四モル量を用い、次いでア
ンモニアを飽和させる以外は実施例２１と同一方法で合
成を行なう。融点１１８−１２１℃。
実施例２７１−アミノ−１−エチレンイミノ−２−ニト
ロエテンの合成 １．１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテンとエチ
レンイミンの同モル量を用い、次いでアンモニアな飽和
させる以外は実施例２１と同一方法で合成を行なう。融
点９Ｂ−１００℃。
実施例２８１−アミノ−１−シクロゾロピレンイミノ−
２−ニトロエテンの合成 １．１−ビス（メチルチオ）−２−二トロエテンとシク
ロプロピレンイミンの同モル量を用い、アンモニアを飽
和させる以外は実施例２１と同一方法で合成を行なう。
融点１１１−１１５℃。
実施例２９　Ｎ−シクロヘキシル−２−二トロー１，１
−エテンジアミンの合成 １．１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテンとシク
ロヘキシルアミンの同モル量を用い、次いでアンモニア
を飽和させる以外は実施例２１と同一方法で合成を行な
う。融点１１５−１１８℃。
実施例３ＯＮ−（１，４−ヘキサジェニル）−２−二ト
ロー１．１−エテンジアミンの合成１．１−　ｋ’ス（
メチルチオ）−２−二トロエテント１．４−へキサジェ
ニルアミンの同モル量を用い、次いでアンモニアを飽和
させる以外は実施例２１と同一方法で合成を行なう。融
点１２０−１２５℃。
実施例３１　Ｎ　−（１，４−シクロヘキサジェニル−
２−メチル）−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンの
合成 １．１−ビス（メチルチオ）−２−二ｌ−ロエテント１
．４−シクロヘキサジェニル−２−メチルアミンの同モ
ル量を用い、次いでアンモニアを飽和押せる以外は実施
例２１と同一方法で合成を行なう。
融点１２５−１２８℃。
実施例３２Ｎ−（１，４−シクロへキサジェニル−２−
エチル）−２−二トロー１．１−エテンシアミンの合成 １．１−ビス（メチルチオ）−２−二トロエテン、！＝
　１．４−シクロへキサジェニル−２−エチルアミンの
同モル量を用い、次いでアンモニアを飽和させる以外は
実施例２１と同一方法で合成を行なう。
融点１２０−１２５℃。
実施例３３１−アミノ−１−へギザメチレンイミノ−２
−ニトロエテンの合成 １．１−ビス（メチルチオ）−２−二トロエテンとへキ
サメチレンイミンの同モル量を用い、次いで飽和させる
以外は実施例２１と同一方法で合成を行なう。融点１２
８−１３２℃。
実施例３４　Ｎ−シクロヘプチル−２−ニトロ−１，１
−エテンジアミンの合成 １．１−ビス（メチルチオ）−２−ニトロエテンとシク
ロペプチルアミンの同モル量を用い、次いでアンモニア
を飽和させる以外は実施例２１と同一方法によυ合成を
行なら。融点１１８−１２５℃。
’Ａ　施％ｊ　３５　Ｎ−シクロペンチル−２−二トロ
ー１．１−エテンジアミンの合成 １．１−ビス（メチルチオ）−２−二トロエテントシク
ロペンチルアミンの四モル量を用い、次イでアンモニア
を飽オロさせる以外は、実施例２１と同一方法で合成を
行なう。融点１１７−１２４℃。
実施例３６１−アミノ−１−ピロリジノ−２−二トロエ
テンの合成 １．１−ヒス（メチルチオ）−２−ニトロエテンとピロ
リジンの同モル量を用い、次いでアンモニアを飽和させ
る以外は実施例２１と同一方法で合成を行なう。融点１
２０−１２５　℃。
実施ｆｌＪ３７　１−アミノ−１−モルホリノ−２−二
トロエテンの合成 １．１−ビス（メチルチオ）−２＝ニトロエテンとモル
ホリンの同モル量を用い、次いでアンモニアを飽和させ
る以外れ、実施例２１と同一方法で合成を行なう。融点
１２０−１２５℃。
実施例３ｓ　Ｎ−（エンド−２−ノルボルニル）−２−
二トロー１，１−エテンジアミンの合成１．１−ビス（
メチルチオ）−２−二トロ円テンとエンド−２−ノルボ
ルニルアミンの同モル量ヲ用い、次いでアンモニアを飽
和させる以外は実施例２１と同一方法によシ合成を行な
う。融点１３０−１３１℃。
実施例３９　Ｎ　−（／ルアＩｒルネンー２−イル）−
２−二トロー１．１−エテンジアミンの合成１．１−ビ
ス（メチルチオ）−２−ニトロエテンとノルｄ−ルネン
ー２−イルアミンの四モル量を用い、次いでアンモニア
を飽和させる以外は実施例２１と同一方法で合成が行な
われる。融点１２８−１３２　℃。
実施例４０　Ｎ−へキサメチレンイミノ−２−ニトロ−
１，１−エテンジアミンの合成 １１１−ヒス（メチルチオ）−２・−二トロエテンとＮ
−アミノ−へキザメチレンイミンの四モル量を用い、次
いでアンモニアを飽イ（１させる以外は実施例２１と同
一方法で合成が行なわれる。融点１２７−１３１℃。
本発明に関して特定の具体的実施態様を参照しながら詳
しく説明してきだが１、本発明範囲内で当朶者が種々の
変形実施及び修正を試みることは容易になしうろことが
明白でちる。
第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ｃ１．’　識別記号庁内ｙ；３０７：ＤＯ） −丁　糸完　ネ市　正　書　（方式） 昭和５９年　２月２９０ 特許庁長官　若杉和夫　殿 １、　事件の表示 特願昭５８−１８３２４３号 ２、　発明の名称 ４ｉｌＷ性及びアレルギー性皮膚症状の治療に活性を有
する化合物、この製法及びこれを用いた薬物組成物３、
　補正をする者 事件との関係　特、ｉ４出願人 名称　マジス・ファルマシューティシ・ニス　、アール
　、エル　。
４、代理人 住所　東京都港区虎ノ門五丁目１３番１号虎ノ門４０森
ビル昭和５９年　１月３１日 ６、　補正の対象 明細書 ７、　補正の内容 別紙の通り

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式（Ｉ）： 〔式中、Ｒはピペリジノ、４−メチルピペリジノ、（３
    −Ｎ−エチルピペリジニル）アミノ、４−（２−ヒドロ
    キシエチル）−１−ピペラジノ、４−ベンジルピペリジ
    ノ、４−ベンジルピペラジノ、エチレンイミノ、シクロ
    プロピレンイミノ、シクロヘキシルアミノ、１，４−シ
    クロヘキサジェニルアミノ、１．４−シクロへギザジェ
    ニル−２−メチルアミノ、１．４−シクロへキサジェニ
    ル−２−エチルアミノ、ヘキサメチレンイミノ、（Ｎ−
    ヘキサメチレンイミノ）アミノ、シクロへブチルアミノ
    、シクロペンチルアミノ、ぎロリジノ、モルホリノ、エ
    ンド−２−ノルボルニルアミノ又はノルづ？ルネンー２
    −イルアミノ基を表わす。〕で示される化合物及びこれ
    らの祭物的に許容しうる塩。 （２）薬物的に許容し得る塩は、塩化水素酸塩、臭化水
    素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、マレイン
    酸塩、りんご酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、しゆう酸塩、
    こはく酸塩、安息香酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マン
    デル酸塩、アスコルビン酸塩、メチルスルホン酸塩、又
    はエチルスルホン酸塩である特許請求の範囲第（１）項
    記載の塩。 （３）　１−Ｎ−［２−（（５−（（ジメチルアミノ）
    メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−ビペ
    リジノ−２−二トロエテンである特許請求の範囲第（０
    項記載の化合物。 （４）　１−　Ｎ　−（２［１：５−（（ジメチルアミ
    ノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−
    （４−メチルピペリジノ）−２−ニトロエテンテある特
    許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （５）　Ｎ−［２−［５−１：（ジメチルアミノ）メチ
    ル〕フルフリル〕チオ〕エチル）　−Ｎ’−（’Ｎ−エ
    チルピペリジニル）−２−二トロー１，１−エテンジア
    ミンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （６）　１−Ｎ−［：２−［：［：５−（（ジメチルア
    ミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１
    −（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジノコ
    −２−二トロエテンである特許請求の範囲第（１）項記
    載の化合物。 （７）　ｔ　−Ｎ　−（２−〔［’り一（（ジメチルア
    ミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１
    −（４−ベンジルピペリジノ）−２−二トロエテンであ
    る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （８）　１−　Ｎ　−（２−［：（５−［、（ジメチル
    アミノ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−
    １−（４−ベンジル−１−ピペラジノ）−２−ニトロエ
    テンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （９）　１−Ｎ−（ｚ−［（５−Ｃ（ジメチルアミノ）
    ｔチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−ニチ
    レンイミノー２−ニトロエテンでちる特許請求の範囲第
    （１）項記載の化合物。 （１０ｔ−Ｎ−（ｚ−〔Ｃｓ−［（ジメチルアミノ）メ
    チル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−シクロ
    ブロピレンイミノー２−ニトロエテンでちる特許請求の
    範囲第（１）項記載の化合物。 （１１）　Ｎ−［ｚ−［：［５−［（ジメチルアミノ）
    メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル）−Ｎ’−シクロへ
    キシル−２−二トロー１．１−エテンジアミンである特
    許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 １埠　Ｎ−［２−［［５−［（ジメチルアミノ）メチル
    〕フルフリル〕チオ〕エチル）　−Ｎ’−（１，４−シ
    クロへキサジェニル）−２−二トロー１．１−エテンジ
    アミンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （ＪＩ　Ｎ　−（２−（（５−Ｃ（ジメチルアミノ）メ
    チル〕フルフリル〕チオ〕エチル）　−Ｎ’−（１，４
    −シクロヘキサジェニル−２−メチル）−２−ニトロ−
    １，１−エテンジアミンである特許請求の範囲第（０項
    記載の化合物。 α→　Ｎ−［２−（［’５−　（ジメチルアミノ）メチ
    ル〕フルフリル〕チオ〕エチル）　−Ｎ’−（１，４−
    シクロヘキサジェニル−２−エチル）−２−ニトロ−１
    ，１−エテンジアミンでちる特許請求の範囲第（１）項
    記載の化合物。 αＱ　ｔ−Ｎ−１：２−１：（５−［（ジメチルアミノ
    ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−へ
    キサメチレンイミノ−２−ニトロエテンでおる特許請求
    の範囲第（１）項記載の化合物。 Ｏ→　Ｎ−〔２−Ｃ［５−〔（ジメチルアミノ）メチル
    〕フルフリル〕チオ〕エチル）　＋　Ｎ／−へキサメチ
    レンイミノ−２−ニトロ−１，１−エテンジアミンであ
    る特許請求の範囲第（１１項記載の化合物。 α力　Ｎ−［２−［５−［（ジメチルアミノ）メチル］
    フルフリル〕チオ〕エチル）　＋　ＮＬ−シクロイソチ
    ル−２−二トロー１．１−エテンジアミンである特許請
    求の範囲第（１）項記載の化合物。 ◇→　Ｎ−［−［（ｓ−［（ジメチルアミノ）メチル〕
    フルフリル〕チオ〕エチル：］　−］Ｎ／−シクロペン
    ｆルーＺ−ニトロ１．１−エテンジアミンｆ６る特許請
    求の範囲第（１）項記載の化合物。 ０［相］　１−Ｎ−［：２−［５−［（ジメチルアミノ
    ）メチル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−ピ
    ロリジノ−２−二トロエテンである特許請求の範囲第（
    １）項記載の化合物。 に）　１−Ｎ−［−［Ｃｓ−Ｃ（ジメチルアミノ）メチ
    ル〕フルフリル〕チオ〕エチル〕アミノ−１−モルホリ
    ノ−２−ニトロエテンであるｌｌＷ許請求の範囲第（１
    ）項記載の化合物。 ａｏ　Ｎ−〔ｚ−〔〔ｓ−〔（ジメチルアミノ）メチル
    〕フルフリル〕チオ〕エチル）　−Ｎ’−（エンドノル
    ボルニル）−２−二トロー１．１−エテンシアミンでお
    る特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 に）　Ｎ−［：２−［Ｃｓ−（（ジメチルアミノ）メチ
    ル〕フルフリル〕チオ〕エチル］　＋　Ｎ／〜（ノルボ
    ルネン−２−イル）−２−ニトロ−１，１−エテンジア
    ミンである特許請求の範囲第（１）項記載の化合物。 （２）薬物的に許容しうる塩である特許請求の範囲第（
    ３）項乃至第に）項記載の化合物。 い慢　式（■）： で示される２−（（５−［：（ジメチルアミノ）メチル
    〕フルフリル〕チオ〕エチルメチルスルフィドと、式（
    Ｕン： 〔式中、Ｒはピペリジノ、４−メチルピペリジノ、（３
    −Ｎ−エチルピペリジニル）アミノ、４−（２−ヒドロ
    キシエチル）−１−ピペラジノ、４−ぺ／ジルピペリジ
    ノ、４−ベンジルピペラジノ、エチレンイミン、シクロ
    プロピレンイミノ、シクロへキシルアミノ、１．４−シ
    クロヘキサジェニルアミノ、１．４−シクａヘキザジェ
    ニルー２−メチＡ／７　ミ／、１１４−シクロヘキサジ
    ェニル−２−エチルアミノ、ヘキサメチレンイミノ、（
    Ｎ−ヘキサメチレンイミノ）アミン、シクロへブチルア
    ミノ、ピロリジノ、モルホリノ、エンド−２−ノルデル
    ニルアミノ又はノルボルネン−２−イルアミノ基を表わ
    す。〕 で示される化合物とを８０℃で反応させ、しかる後、得
    られた化合物を分離し、更に必要によシ塩化することを
    特徴とする、式（Ｉ）： 〔式中、Ｒは前述の意味を有する。〕 で示される化合物及びこれらの系物的に許容し得る塩の
    製造方法。 に）式（ＩＩ）の化合物の過ｆｌＩ量を用い、反応混合
    物を８０℃で３時間維持する特許請求の範囲第（ハ）項
    記載の製造方法。 （ハ）式（ｎ）の化合物は、式（■）：で示される１、
    １−ビス（メチルチオ）−２二ニトロエチレンを式（Ｖ
    ）：ＲＨ（Ｒは前述の意味を有する。）で示される化合
    物と反応させ、次いでアンモニアと反応させて得られた
    ものである特許請求の範囲第（ハ）項又は第（ハ）項記
    載の製造方法。 に）活性要素として特許請求の範囲第（１）項乃至第に
    ）項のうちの１に記載の１つ又はそれ以上の化合物の有
    効量又はこれと比Ｗ　Ｌうる活性要素との組合せ、及び
    ／又は賦形剤、希釈剤、溶剤及び／又は薬物的に許容し
    うる増量剤を含むことを特徴、とする薬物組成物。 に）経口、注射、直腸又は局部投与に適した特許請求の
    範囲第に）項記載の組成物。 （ハ）錠剤形状を有する特許請求の範囲第（ハ）項記載
    の組成物。 （ト）活性要素が支承された状態で放出される錠剤の形
    態をなしている特許請求の範囲第い９項記載の組成物。 Ｃ１，）　各錠剤が活性要素を２０乃至５００　ＩＱ金
    含有る特許請求の範囲第（ト）項記載の組成物。 ０本　−回投与分の袋詰、既製又は即時調合可能のシロ
    ップ、又はけんたく液の形態をとる特許請求の範囲第（
    ハ）項記載の組成物。 （３埠　局部投与用として軟膏、クリーム又は粉剤形態
    をとる特許請求の範囲第（ハ）項記載の組成物。 ０中　活性要素の含量が０．５〜１０チの範囲にちる特
    許請求の範囲第０）項記載の組成物。 ０→　実施例１，２，３，４，５．６．７，８，９，１
    ０゜１１．１２．１３，１４，１５．１６，１７．１８
    ．１９及び２０で特定されたものと実質的に同じでちる
    特許請求の範囲第（３）項乃至第に）項の１に記載の化
    合物を製造する方法。
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