HU176158B - Process for producing 2h substituted 2h-pyrane-2,6-bracket-3h-bracket closed-dione derivatives - Google Patents

Process for producing 2h substituted 2h-pyrane-2,6-bracket-3h-bracket closed-dione derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU176158B
HU176158B HU76SI1554A HUSI001554A HU176158B HU 176158 B HU176158 B HU 176158B HU 76SI1554 A HU76SI1554 A HU 76SI1554A HU SI001554 A HUSI001554 A HU SI001554A HU 176158 B HU176158 B HU 176158B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
pyran
compound
preparation
Prior art date
Application number
HU76SI1554A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Kenneth M Snader
Chester R Willis
Original Assignee
Smithkline Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Smithkline Corp filed Critical Smithkline Corp
Publication of HU176158B publication Critical patent/HU176158B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új (I) általános képletű szubsztituált 2H-pirán-2,6(3H)-dion-származékok, ahol
R jelentése hidrogénatom, metil-szulfonil- vagy 2-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanoil-csoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy 1 —4 szénatomos alkil-csőport, továbbá az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol R! jelentése a fenti, gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képezett savaddíciós sói előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek gátolják az antigén-antitest reakcióból származó allergiás reakció tüneteit. Pontosabban, a vegyületek hatékonyan gátolják farmakológiailag aktív közvetítők felszabadulását és/vagy képződését és felszabadulását az effektor sejtekből. Ilyen anyag például a hisztamin, a szerotonin és az anafilaxis lassan reagáló anyaga (SRS—A), amelyek antigén és a sejtfelülethez kapcsolódó specifikus antitest kölcsönhatásának eredményeként képződnek és/vagy szabadulnak fel (allergiás reakció). E tulajdonságaik következtében a találmány szerinti vegyületek különösen hasznosak különböző allergiás megbetegedések, például az asztma, nátha és a csalánkiütés kezelésénél.
Az (I) általános képletben, ha Rí 1—4 szénatomos alkil-csoportot jelent, a jelentése célszerűen metil-csoport.
A találmány szerinti előnyös vegyületek azok az (I) általános képletű szubsztituált 2H— pirán-2,6(3H)-dion-származékok, ahol az —ORi szubsztituens 4-es helyzetben kapcsolódik a gyűrűhöz, és Rj jelentése hidrogénatom, az —NHR szubsztituens pedig 3-as helyzetben kapcsolódik a benzolgyűrűhöz, és R jelentése a fenti.
Az R helyében 2—5 szénatomos alkanoil-csoportot tartalmazó (Id) általános képletű vegyületek, ahol R! jelentése a fenti, előállítását az A reakcióvázlat szemlélteti. Eszerint a (IV) képletű 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-t valamely (II) általános képletű anilinnel, ahol alk jelentése 2—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanoil-csoport, R! jelentése a fenti, reagáltatjuk. A két reakciókomponenst közömbös szerves oldószer, például benzol, toluol, metanol jelenlétében hevítjük, az oldószer forráspontján, 1—12 órán át. Szobahőmérsékleten a kiindulási vegyületek komplexet képeznek, amely forralásra a kívánt terméket szolgáltatja.
Az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyület, ahol Rí jelentése a fenti, előállítására a találmány szerint úgy járunk el, hogy a (IV) képletű 3,5-diacetfl-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-t valamely (III) általános képletű nitro-anilinnel, ahol Rt jelentése a fenti, reagáltat176158 juk, és a kapott nitro-vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá. A katalitikus hidrogénezést célszerűen palládium/szén katalizátor jelenlétében végezzük.
Az R helyében metil-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése a fenti, a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely, az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj jelentése a fenti, metán-szulfonil-kloriddal reagáltatunk. A reakciót célszerűen piridin jelenlétében hajtjuk végre.
Ugyancsak kívánt esetben az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj jelentése a fenti, gyógyászatilag alkalmas szerves vagy szervetlen savakkal képezett savaddíciós sóvá alakíthatjuk. így például előállíthatjuk a maleinsawal, fumársawal, metánszulfonsawal, ecetsavval, sósavval, hidrogénbromiddal vagy kénsawal képezett sókat.
A (IV) képletű 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on kiindulási vegyületet acetondikarbonsav és ecetsavanhidrid kénsav jelenlétében magasabb hőmérsékleten végrehajtott reakciójával állíthatjuk elő. A reakciótermék tulajdonképpen a (IVa), (IVb), (IVc) és (IVd) tautomer szerkezetekkel jellemezhető, az egyszerűség kedvéért azonban (IV) képletű 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-nak jelöljük.
Ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyület is az (la), (lb) és (Ic) tautomer szerkezetekkel írható le, ahol R és Rj jelentése a fenti. Az egyszerűség kedvéért az egyik tautomer szerkezetnek megfelelő (I) általános képlettel jellemezzük a találmány szerinti vegyületeket. A szakember számára azonban nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti vegyületek teljesebben az (la), (lb) és (Ic) tautomer szerkezetekkel ábrázolhatok.
A (II) általános képletű kiindulási vegyületet a megfelelő nitroanilin acilezésével, majd a nitro-csoport amino-csoporttá történő redukciójával állíthatjuk elő'.
Wiley, R. H. és munkatársai [J. Org. Chem., 21, 686—688 (1956)] beszámoltak aminok és az acetondikarbonsav valamint ecetsavanhidrid ’5-karboxi-dehidroecetsavnak nevezett reakciótermékének a reakciójáról. Kiang, A. K. és munkatársai [J. Chem. Soc., 2721—6 (1971)] szintén ismertettek hasonló reakciótermékeket. Az (I) általános képletű vegyületeket azonban nem írták le.
A találmány szerinti vegyületeknek az érzékenyített szövetekben a közvetítő anyagok felszabadulását gátló hatását, és ezen keresztül az allergiás reakciót gátló hatását annak alapján mértük, hogy milyen mértékben gátolják a vegyületek a passzív bőranafilaxis reakciót patkányokon. A vizsgálat során közönséges felnőtt hím patkányok leborotvált hátába négy helyen befecskendeztünk a bó'rbe tojásfehérje-aibuniinnal szembeni antitesteket tartalmazó, meghatározott titerű és megfelelően hígított szérumot. (A szérumot tojásfehége-albumin-alumíniumhidroxid intraperitoneális, vagy tojásfehérje-albumin intramuszkuláris, Bordatella szamárköhögés intraperitoneális vagy N-Brasiliensis intraperitoneális befecskendezésével előzetesen immunizált patkányoktól vettük). 48 óra elteltével az állatoknak intravénásán befecskendeztünk 0,5 ml izotóniás nátriumklorid-oldatot, amely 5 mg tojásfehéije-albumin antigént és 5 mg Evans-kék festéket tartalmazott. Az érzékenyített helyeken a helyi sejtanafilaxis 5 eredményeként felszabaduló kémiai közvetítő anyagok, például a hisztamin és a szerotonin, megnövelik a kapilláris permeabilitást. Ennek következtében vérplazma-szivárgás lép fel és bőrhólyag képződik. A bőrhólyagot a vérplazma-fehérjéhez kötődő 10 Evans-kék színezék teszi láthatóvá. A vizsgálat körülményei között az összehasonlító csoportnál a bőrhólyag átlagos mérete körülbelül 12x12 mm. Az antigén beadása után 30 perc elteltével az állatokat leöltük, és feljegyeztük a bőrhólyagok átmé15 rőjét.
A vizsgálandó vegyületet intravénásán adtuk be, kezdetben fél perccel az antigén beadása előtt (azonban hosszabb előkezelési idő és más beadási mód, például orális vagy intraperitoneális is alkal20 mazható). A vegyület százalékos gátlását a vele kezelt állatcsoport és a megfelelő hígítószerrel kezelt összehasonlító csoport átlagos bőrhólyag-átmérője közötti különbségből számítottuk ki.
Ha a vizsgált vegyület félbeszakítja az érzéke25 nyített sejtek felületén az antitest-antigén kölcsönhatással kiváltott események sorozatát, ez azt mutatja, hogy felhasználható az azonnali allergiás reakciótól eredő tünetek gátlására.
A patkányoknak 0,1—10 mg/kg közötti dózisok30 bán intravénásán beadott (I) általános képletű vegyületek jelentősen gátolják a passzív bőranafilaxis reakciót. így például az 5-acetil-3-[l-(3-amino-4-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion 0,5 mg/kg intravénás dózisban patká35 nyon 64%-ban gátolta a passzív bőranafílaxiás hólyag képződését. Egy másik találmány szerinti vegyület, a 3-[l-(3-acetamido-4-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-5-ac e til-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion 45%-os gátlást adott 0,1 mg/kg intravénás dózisban. 40 Hasonló módon, az 5-acetil-4-hidroxi-3-[ 1-(3-propionamido-4-hidrox i-fenil-amino)-etilidén ]-2 H-pirán-2,6(3H)-dion 0,5 mg/kg intravénás dózisban 44%-os gátlást mutatott.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásmecha45 nizmusának vizsgálata során, miután intravénásán beadtuk a vegyületeket ugyanolyan dózisban és azonos előkezelési idővel, mint a jelentős gátló hatást mutató 48 órás passzív bőranafilaxis reakció vizsgálatánál, nem tapasztaltuk a hisztamin és sze5Q rotonin patkányok bőrébe adásával kiváltott, ugyanolyan nagyságú bőrhólyagok képződésének összehasonlítható gátlását.
Orális beadás esetén az 5-acetil-3-[l-(3-amino-4-hidroxi-fenilamino)-etilidén]-4-hidroxi-2H-pirán55 -2,6(3H)-dion 80—85%-os gátlást hozott létre patkányon a 48 órás passzív bőranafilaxis reakciónál
12,6 mg/kg dózisban és 15 perces előkezelési idővel. A 3-[ 1 -(3-acetamido-4-hidroxi-fenil-amino)-etilidén ]-5-acetil-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion 51%-os gát60 lást adott 25 mg/kg orálisan beadott dózisban 15 perces előkezelési idővel. Hasonló módon, az 5 - ace til-4-hidroxi-3-[ 1 -(3-propionamido-4-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-2H-pirán-2,6(3H)-dion 60%-os gátlást mutatott 1 mg/kg orális dózisban 15 perces 65 előkezelési idő mellett.
Az (I) általános képletű vegyületeket az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk.
Az előállított gyógyszerkészítmény típusa és az alkalmazott vivőanyag természetesen függ attól, hogy milyen módon kívánjuk a találmány szerinti vegyületet beadni, azaz orálisan, parenterálisan vagy inhalálás útján. A hatóanyagot célszerűen olyan dózisban adjuk be, hogy az gátolja az allergiás reakció tüneteit. A dózis egy-egy beadásnál általában 0,5—600 mg. Előnyösen naponta 1^4 alkalommal adjuk be a gyógyszerkészítményt azonos dózisokban, és a napi dózistartomány általában 0,5—2400 mg.
Elsősorban az asztma profilaktikus kezelése céljából inhalálás útján beadható gyógyszerkészítményeket alkalmazhatunk. Ebben az esetben a hatóanyagot vizes oldatban vagy szuszpenzióban használjuk, és a belélegeztetéshez Önmagában ismert aeroszol-fejlesztő készüléket alkalmazunk. Ügy is eljárhatunk azonban, hogy az aktív hatóanyag szuszpenziójából vagy oldatából önmagában ismert cseppfolyósított hajtóanyaggal, például diklór-difluor-metánnal vagy klór-trifluor-etánnal aeroszólos palackban forgalomba hozott gyógyszerkészítményt állítunk elő.
A gyógyszerkészítmény szilárd aktív anyagot is tartalmazhat, amelyet szilárd hígítószerrel, például laktózzal hígítva adunk be porinhalációs berendezés segítségével.
A fentebb ismertetett gyógyszerkészítményekben a vivőanyag mennyisége változhat, azonban célszerűen ez képezi a hatóanyag szuszpenziójának vagy oldatának főtömegét. Abban az esetben, ha a hígítószer szilárd, mennyisége kevesebb lehet, mint a szilárd hatóanyagé, megegyezhet azzal, vagy akár meg is haladhatja annak mennyiségét.
A találmány szerint sokféle más gyógyszerkészítmény formájában is beadhatjuk az (I) általános képletű vegyületeket. Szilárd'vivőanyag alkalmazása esetén a gyógyszerkészítményt tablettázhatjuk, vagy por vagy szemcse formájában kemény zselatin kapszulába helyezhetjük, vagy pedig pilula vagy pasztilla formájában adhatjuk be orálisan. A szilárd vivőanyag mennyisége változhat, előnyösen azonban a szilárd gyógyszerkészítmény minden darabja 25 mg és lg közötti mennyiséget tartalmazhat belőle. Ha folyékony vivőanyagot használunk, szirupot, emulziót, lágy zselatin kapszulát, steril befecskendezhető folyadékot vagy vizes vagy nem-vizes szuszpenziót állíthatunk elő.
Szilárd vivőanyagként például a következőket használhatjuk: laktóz, szacharóz, talkum, zselatin, agar-agar, pektin, akác, magnéziumsztearát, sztearinsav, stb. Folyékony vivőanyagként például kókuszolaj, olívaolaj, víz stb. alkalmazható. Hasonló módon, a vivőanyag bármilyen, önmagában ismert időkésleltető anyagot, például glrcerin-monosztearátot vagy glicerin-disztearátot is tartalmazhat, önmagában, vagy viasszal együtt.
A gyógyszerkészítményeket a gyógyszerkészítésénél szokásosan alkalmazott módszerekkel állíthatjuk elő, így keveréssel, granulálással és sajtolással, ha szükséges, vagy az alkotórészek összekeverésével és oldásával.
Az (I) általános képletű vegyületet egységnyi dózisú gyógyszerkészítmény formájában adhatjuk be meghatározott időközökben vagy szükség szerinti egyes dózisokban. A gyógyszerkészítményeket felhasználhatjuk az allergiás tünetek megszüntetésére, azonban folyamatos vagy profilaktikus kezelés is végezhető. Allergiás légútszűkület megszüntetésénél vagy megakadályozásánál meghatározott időközökben adjuk be a gyógyászatilag hatékony mennyiségű hatóanyagot.A szükséges dózis meghatározása a szakember számára önmagában ismert módon történik, figyelembe véve természetesen a kezelni kívánt allergiás állapot súlyosságát.
A találmány szerinti eljárás az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa
g. (0,065 mól) 2-amino-4-nitro-fenol, 125 ml száraz toluol és 25 ml jégecet elegyét oldódásig melegítjük, majd az oldathoz 20 perc alatt hozzácsepegtetünk 7,57 g (0,074 mól) ecetsavanhidridet, és a reakcióelegyet 2 órán át hevítjük körülbelül 80 °C-on. Az elegyet szűrjük, a szilárd anyagot toluollal mossuk, majd metanolból átkristályosítjuk. 2-Acetamido-4-nitro-fenolt kapunk, op. 283-284 °C.
6,6 g (0,034 mól) előállított 2-acetamido-4-nitro-fenolt 200 ml metanolban oldunk, hozzáadunk 5,65 ml tömény sósav-oldatot és 0,50 g 10%-os palládium/szén katalizátort, majd az elegyet körülbelül 1 órán át hidrogénezzük Parr készülékben. Szűrjük, a metanolt vákuumban lepároljuk, és ilyen módon 2-acetamido-4-amino-fenol-hidrokloridot kapunk. 4,8 g (0,0236 mól) kapott 2-acetamido-4-amino-fenol-hidrokloridot kevés metanolban oldunk, és hozzáadunk 1,98 g (0,0236 mól) nátriumhidrogénkarbonátot körülbelül 25 ml vízben oldva. A kapott oldatot hozzáadjuk 5,0 g (0,0236 mól) 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on metanollal készített forralt oldatához, és a reakcióelegyet 2,5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt nitrogén atmoszférában, majd pedig egy éjszakán át keverjük szobahőmérsékleten, és szűrjük. A szilárd anyagot éterrel mossuk, nagy feleslegben vett dioxánnal forraljuk, és szűrjük. Az oldatot körülbelül 150 ml térfogatúra pároljuk be, 100 ml acetonitrilt adunk hozzá, és egy éjszakán át hűtjük. 3-[ 1-(3-acetamid o - 4 -hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-5-acetil-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 248—250 °C (bomlás közben). A vegyületet metanolban nátriummetiláttal kezelve mind a mono-, mind pedig a dinátríumsót előállítjuk.
2. példa
Az 1. példában leírt módon eljárva, 3g (0,0195 mól) 4-amino-2-nitro-fenolt hozzáadunk
4,1 g (0,0195 mól) 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on metanollal készített és visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához, majd az elegyet körülbelül 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az elegy szűrésével 5-acetil-4-hidroxi-3-[l-(3-nitro-4-hidroxi'fenil-amino)-etilidén}· -2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 236—237 °C (bomlás közben).
4,1 g (0,0118 mól) kapott nitroenamint 200 ml etanolban oldunk, az oldathoz 0,4 g 10%-os palládium/szén katalizátort adunk, és az elegyet Parr készülékben hidrogénezzük szobahőmérsékleten. A csapadékot szögük, tetrahidrofuránban oldjuk, és ismét szögük. A kapott oldatot sósavas éterrel kezeljük. 5-Acetil-3-[l-(3-amino-4-hidroxi-fenil-amino) -e t il i dén]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-hidrokloridot kapunk, amely 240 °C felett bomlik.
3. példa ml száraz toluol, 20 ml izovajsav és 5 g (0,0324 mól) 2-amino-4-nitro-fenol elegyéhez hozzáadunk 5,2 ml izovajsav-anhidridet. A kapott szuszpenziót 2 órán át forraljuk visszafolyató hűt.ő alatt, szögük, és a szilárd anyagot egy éjszakán át szárítjuk levegőn. 2-izo-Butiramido-4-nitro-fenolt kapunk, op. 239—240 °C (bomlás közben).
1,0 g (0,0045 mól) fentebb előállított 2-izobutiramido-4-nitro-fenolt etanollal és 10%-os palládium/szén katalizátorral elegyítünk, és az elegyet a számított hidrogénmennyiség felvételéig hidrogénezzük szobahőmérsékleten Parr készülékben. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk, és ilyen módon 4-amino-2-izobutiramido-fenolt kapunk.
0,86 g (0,0045 mól) kapott 4-amino-2-izobutiramido-fenolt 0,96 g 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-nal és 50 ml metanollal elegyítünk, és a reakcióelegyet 10 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet szögük, és a szilárd terméket etanolból átkristályosítjuk. 5-Acetil-4-hidroxi-3-[ 1 -(3-izobutiramido-4-hidroxi-fenil-amino)-etilidén] -2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 208—209 °C (bomlás közben).
4. példa
Az 1. példában ismertetett módon eljárva, 4,0 g (0,0204 mól) 4-acetamido-2-nitro-fenolt (amelyet a megfelelő amin acetilezésével kapunk) 150 ml etanollal, 3,3 ml koncentrált sósavval és 0,5 g 10%-os palládium/szén katalizátorral elegyítünk, és az elegyet szobahőmérsékleten Parr készülékben hidrogénezzük. A reakcióelegy szűrésével porszerű anyagot kapunk, amelyet minimális mennyiségű vízben oldunk, és szögük. A szűrletet, amely a 4-acetamido-2-amino-fenol-hidroklorid vizes oldata, hozzáadjuk 3,42 g (0,0162 mól) 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on, 1,36 g (0,0162 mól) nátriumhidrogénkarbonát és 130 ml metanol elegyéhez. A reakcióelegyet 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szűg’ük, és a szilárd anyag átkristályo sításával 3-[ 1 -(5-acetamido-2-hidTOxi-fenil-amino)-etilidén]-5-acetil-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 253—254 °C (bomlás közben).
Ha 5-acetamido-3-amino-fenol-hidrokloridot
3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-nal reagáltatunk a fentiek szerint, 3-[l-(5-acetanndo-3-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-5-acetil-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk.
5. példa
A 3. példában megadott módon eljárva, (propionsav és 2-amino-4-nitro-fenol reakciójával nyert)
3,2 g (0,0096 mól) 4-nitro-2-propionamido-fenolt 100 ml etanollal, 0,3 g 10%-os palládium/szén katalizátorral és 1,34 ml koncentrált sósavval elegyítünk, és az elegyet Parr készülékben hidrogénezzük. Az elegyet szűrjük, az oldószert lepároljuk, és ilyen módon 4-amino-2-propionamido-fenol-hidrokloridot kapunk.
g (0,0096 mól) kapott 4-amino-2-propionamido-fenol-hidrokloridot metanolban oldunk, és az oldatot ekvivalens mennyiségű trietilaminnal kezeljük nitrogéft atmoszférában. A szabad amint tartalmazó oldatot hozzáadjuk ekvivalens mennyiségű 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on 30 ml metanollal készített és nitrogén atmoszférában visszafolyató hűtő alatt forralt oldatához. A reakcióelegyet 18 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, szűrjük, és a terméket etanolból átkristályosítjuk. 5 -ace t il-4-hidroxi-3-[ 1 -(4-hidroxi-3-propionamido-fenil-amino)-etilidén]-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 228—229°C (bomlás közben).
6. példa
Az 1. példában megadott módon járunk el»1 g (0,0048 mól) 2-metoxi-5-íiitro-acetanilidet (amelyet a megfelelő amin acetilezésével állítunk elő) 100 ml etanolban 0,3 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében szobahőmérsékleten hidrogénezünk Parr készülékben. Az elegy szűrésével és az oldószer lepárlásával 3-acetamido-4-metoxi-anilint kapunk.
0,8 g (0,0045 mól) ilyen módon kapott 3-acetamido-4-metoxi-anilint hozzáadjuk 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on 50 ml etanollal készített forró szuszpenziójához. Az elegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd szűréssel 3-(1-(3- acetamido-4- metoxi-fenil-amino)-etilidén]-5-acetil-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 252— -253 °C (bomlás közben).
A kapott terméket steril vízben oldjuk, és 0,5%-os oldatot készítünk. Az oldatból porlasztó berendezéssel aeroszolt állítunk elő. A levegő áramlási sebességét úgy állítjuk be, hogy az aeroszol a kezeléshez szükséges hatóanyag-mennyiséget biztosítsa.
Orálisan beadható gyógyszerkészítmények előállítását az alábbi példákban ismertetjük:
7. példa
Alkotórészek: Mennyiség, mg/tabletta
5-Acetil-3-[ 1 -(3-amino-4- -hidroxi-fenil-amino)-etilidén ]-4-hidroxi-2H- -pirán-2,6(3H)-dion (hidroklorid formájában) 1.0
Kalciumszulfát-dihidrát 150
Szacharóz 25
Keményítő 15
Talkum 5
Sztearinsav 3
A szacharózt, a kalciumszulfátot és a hatóanyagot alaposan összekeverjük, és forró, 10%-os zselatin-oldattal granuláljuk. A megnedvesített masszát 6-os lyukméretű szitán közvetlenül a szárító tálcákra vezetjük. A szemcsézett anyagot 83 °C-on szárítjuk, 20-as méretű szitán vezetjük át, keményítővel, talkummal és sztearinsawal keverjük össze, és a keveréket tablettává sajtoljuk.
8. példa
Alkotórészek: Mennyiség mg/kapszula
5-Acetil-4-hidroxi-3 -[ 1 -(4-hidroxi-3-propionamido-fenil-amino)-etilidén]-2H-pirán-2,6(3H)-dion 50
Magnéziumsztearát 5
Laktóz 350
A fenti komponenseket 40-es lyukméretű szitán vezetjük át, összekeverjük és 0 méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük.
9. példa
1,6 g (0,005 mól) 5-acetil-3-[l-(3-amino-4-hídroxi-fenil-amino)-etilidén]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion (a szabad bázist a 2. példa szerint állítjuk elő) 10 ml piridinnel készített, lehűtött oldatához hozzáadunk 0,89 g (0,0077 mól) metán-szulfonil-kloridot. A reakcióelegyet 10 percig keverjük jeges fürdőn, majd további 30 percig szobahőmérsékleten, végül híg sósav és víz hideg elegyébe öntjük. A kivált anyagot szűrjük, vízzel és etanollal mossuk. 5-Acetil-4-hidroxi-3-[l-(4-hidroxi-3-metil-szulf ο n a mi do-fenil-amino)-etilidén]-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 223—224,5 °C.
10. példa
18.12 g (0,12 mól) 3-acetamido-fenol 300 ml ecetsavval készített oldatához részletekben hozzáadunk 9,2 g (0,132 mól) nátriumnitritet, majd pedig 12 ml tömény salétromsavat. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán át, majd az oldhatatlan 3-acetamido-4-nitro-fenolt szűrjük. A szűrletet jeges vízbe öntjük, és a kapott szilárd anyagot szűrjük. A nyers 5-acetamido-2-nitro-fenolt etanolból átkristályosítva tiszta anyagot kapunk, op. 218,5—220°C.
g (0,026 mól) 5-acetamido-2-nitro-fenol 25 ml híg sósavval készített szuszpenzióját 45 percig forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot lehűtjük, és a kivált csapadékot szűrjük. Vízből átkristályosítva 163—165 °C olvadáspontú 5-amino-2-nitro-fenolt kapunk.
2.12 g (0,01 mól) 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirári-2-ont és 1,54 g (0,01 mól) 5-amino-2-nitro-fenolt 120 ml meleg metanolban oldunk, és a reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A képződött csapadékot szűrjük, és forró metanollal mossuk. 5-Acetil-4-hidroxi-3-[l-(3-hidroxi-4-nitro-fenil-amino)-etilidén]-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 200-203 °C (bomlás közben).
g (0,0057 mól) kapott 5-acetil-4-hidroxi-3-[l-(3-hidroxi-4-nitro-fenil-amino)-etilidén]-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t 0,6 g 10%-os palládium/szén katalizátor jelenlétében 15 ml dimetilformamidban hidrogénezünk. A katalizátort szűrjük, a szűrletet jeges vízzel hígítjuk. 5-Acetil-3-[l-(4-amino-3-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-t kapunk, op. 220—221 °C (bomlás közben).
1,4 g (0,0044 mól) kapott 5-acetil-3-[l-(4-amino-3-hidroxi-fenil -amino)-e tilidén ]-4-hidroxi-2 H-pirán-2,6-(3H)-dion-t 170 ml tetrahidrofurán és 25 ml dimetilformanid elegyében oldunk, és sósavgázt buborékoltatunk át az oldaton csapadékkiválásig. A terméket szűrjük, és éterrel mossuk. 5-Acetil-3-[l-(4-amino-3-hidroxi-fenil-amino)-etilidén]-4-hidroxi-2H-pirán-2,6(3H)-dion-hidrokloridot kapunk, op. 258—259,5 °C (bomlás közben).

Claims (9)

1. Eljárás új (I) általános képletű szubsztituált 2H-pirán-2,6(3H)-dion-származékok, továbbá az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sói előállítására, ahol
R jelentése hidrogénatom, metil-szulfonil- vagy 2-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanoil-csoport,
Rj jelentése hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) az R helyében 2—5 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rt jelentése a fenti, a (IV) képletű 3,5-diacetü-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-t va5 lamely (II) általános képletű anilinnel, ahol alk jelentése 2—5 szénatomos, egyeíTes vagy elágazó láncú alkanoilcsoport, Rí jelentése a fenti, reagáltatjuk, vagy
b) az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése a fenti, a (IV) képletű 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-t valamely (III) általános képletű nitro-anilinnel, ahol Rj jelentése a fenti, reagáltatjuk és a kapott nitro-vegyületeket katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, vagy
c) az R helyében metil-szulfonil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése a tárgyi körben megadott, a (IV) képletű 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-t valamely (III) általános képletű nitro-anilinnel, ahol Rí jelentése a tárgyi körben megadott, reagáltatjuk, és a kapott, R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj jelentése a tárgyi körben megadott, metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk, végül, kívánt esetben valamely az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol R! jelentése a tárgyi körben megadott, savaddíciós sóvá alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. november 30.)
2. Eljárás új (I) általános képletű szubsztituált 2H-pirán-2,6(3H)-dion-származékok, továbbá az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag alkalmas szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sói előállítására, ahol
R jelentése hidrogénatom vagy 2—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanoil-csoport.
R( jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy
a) az R helyében 2—5 szénatomos alkanoilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj jelentése a fenti, a (IV) képletű 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-t valamely (II) általános képletű anilinnel, ahol alk jelentése 2—5 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkanoilcsoport, Rt jelentése a fenti, reagáltatjuk, vagy
b) az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí jelentése a fenti, a (IV) képletű 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on-t valamely (III) általános képletű nitro-anilinnel, ahol Rj jelentése a fenti, reagáltatjuk és a kapott nitro-vegyületet katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, végűi, kívánt esetben valamely az R helyében hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket, ahol Rj jelentése a tárgyi körben megadott, savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 5 1975. december 3.)
3. Az 2. igénypont a), b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3,5-diacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on és a (II) illetve (III) általános képletű vegyület reakcióját
10 közömbös szerves oldószer jelenlétében, annak forráspontján 1—12 órás reakcióidővel végezzük. (Elsőbbsége: 1975. december 3.)
4. Az 1. igénypont a), b) vagy c) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jelle- 15 mezve, hogy a 3,
5-'díacetil-4,6-dihidroxi-2H-pirán-2-on és a (II) illetve (III) általános képletű vegyület reakcióját közömbös szerves oldószer jelenlétében, annak forráspontján 1—12 órás reakcióidővel végezzük. (Elsőbbsége: 1976. november 30.) 20 5. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a katalitikus hidrogénezést palládium/szén katalizátor jelenlétében végezzük. (Elsőbbsége: 1975. december 3.)
6. Az 1. igénypont c) változata szerinti eljárás 25 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a me- tán-szulfonil-kloridos reakciót piridin jelenlétében hajtjuk végre. (Elsőbbsége: 1976. november 30.)
7. Az 1. igénypont b) változata szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy (III) álta- 30 lános képletű vegyületként 4-amino-2-nitro-fenolt alkalmazunk. (Elsőbbsége: 1976. november 30.)
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése különösen allergia ellenes hatású gyógyszer- 35 készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű vegyületeket, ahol R és Rí jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése az 40 1· igénypont tárgyi körében megadott, savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1976. november 30.)
9. A 2. igénypont szerinti eljárás továbbfejlesztése különösen allergia ellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű vegyületeket, ahol R és Rí jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, vagy az R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, savaddíciós sóját a gyógyszerkészítésnél szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége:
55 1975. december 3.)
3 ábraoldal
A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
814072 - Zrínyi Nyomda, Budapest
Nemzetközi osztályozás:
C 07 D 309/36
Nemzetközi osztályozás:
C 07 D 309/36 dP
Γ (ívd)
Nemzetközi osztályozás:
C 07 D 309/36 (III)
A reakcióvázlat (II)
NHalk (I)
HU76SI1554A 1975-12-03 1976-11-30 Process for producing 2h substituted 2h-pyrane-2,6-bracket-3h-bracket closed-dione derivatives HU176158B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/637,428 US4025642A (en) 1975-12-03 1975-12-03 Substituted 2H-pyran-2, 6(3H)-dione derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU176158B true HU176158B (en) 1980-12-28

Family

ID=24555892

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU76SI1554A HU176158B (en) 1975-12-03 1976-11-30 Process for producing 2h substituted 2h-pyrane-2,6-bracket-3h-bracket closed-dione derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (1) US4025642A (hu)
JP (2) JPS5911594B2 (hu)
AT (1) AT348522B (hu)
AU (1) AU501748B2 (hu)
BE (1) BE848352A (hu)
CA (1) CA1070319A (hu)
CH (1) CH624400A5 (hu)
DD (1) DD127642A5 (hu)
DE (1) DE2649855C2 (hu)
DK (1) DK489776A (hu)
ES (1) ES453883A1 (hu)
FI (1) FI60864C (hu)
FR (1) FR2333503A1 (hu)
GB (1) GB1565813A (hu)
GR (1) GR62008B (hu)
HU (1) HU176158B (hu)
IE (1) IE44268B1 (hu)
IL (1) IL50786A (hu)
LU (1) LU76301A1 (hu)
MX (1) MX4457E (hu)
NL (1) NL175995C (hu)
NO (1) NO145059C (hu)
PH (1) PH12397A (hu)
PT (1) PT65811B (hu)
SE (1) SE426489B (hu)
SU (1) SU679142A3 (hu)
ZA (1) ZA766279B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4165365A (en) * 1977-04-29 1979-08-21 Smithkline Corporation Substituted 2H-pyran-2,6(3H)-dione derivatives
US4160021A (en) * 1977-05-23 1979-07-03 Smithkline Corporation Substituted 2H-pyran-2,6(3H)-dione derivatives
DE4419622A1 (de) 1994-06-03 1995-12-07 Cassella Ag Monoazofarbstoffe, ihre Herstellung und Verwendung

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3864493A (en) * 1967-08-17 1975-02-04 Fisons Ltd Felixstowe Compositions and methods for the prevention of asthmatic symptoms
GB1223690A (en) * 1967-10-17 1971-03-03 Fisons Pharmaceuticals Ltd Substituted chromon-2-carboxylic acids
US3885038A (en) * 1971-08-23 1975-05-20 Syntex Inc Method of using substituted xanthone carboxylic acid
BE790802A (fr) * 1971-11-04 1973-04-30 Takeda Chemical Industries Ltd Nouveaux derives de chromone et leur fabrication
US3849446A (en) * 1972-01-17 1974-11-19 Warner Lambert Co Chromone-3-carboxylic acids
US3883653A (en) * 1972-10-24 1975-05-13 Pfizer Method of preventing asthmatic symptoms
ES426134A1 (es) * 1973-05-09 1976-12-01 Carter Wallace Procedimiento para la produccion de ariltioalcanoles.

Also Published As

Publication number Publication date
AU2025076A (en) 1978-06-08
GB1565813A (en) 1980-04-23
DD127642A5 (hu) 1977-10-05
NL7612770A (nl) 1977-06-07
FR2333503A1 (fr) 1977-07-01
FR2333503B1 (hu) 1980-08-29
LU76301A1 (hu) 1977-06-09
GR62008B (en) 1979-02-15
FI60864C (fi) 1982-04-13
DE2649855A1 (de) 1977-06-16
NO145059B (no) 1981-09-21
IE44268L (en) 1977-06-03
MX4457E (es) 1982-05-12
JPS5911594B2 (ja) 1984-03-16
ZA766279B (en) 1977-09-28
AT348522B (de) 1979-02-26
ATA849676A (de) 1978-07-15
BE848352A (fr) 1977-05-16
ES453883A1 (es) 1977-11-01
SU679142A3 (ru) 1979-08-05
JPS5943953B2 (ja) 1984-10-25
CA1070319A (en) 1980-01-22
JPS5726679A (en) 1982-02-12
SE7612288L (sv) 1977-06-04
PH12397A (en) 1979-02-01
NL175995C (nl) 1985-02-01
US4025642A (en) 1977-05-24
FI763325A (hu) 1977-06-04
IL50786A (en) 1980-01-31
DK489776A (da) 1977-06-04
CH624400A5 (hu) 1981-07-31
NO763717L (hu) 1977-06-06
NL175995B (nl) 1984-09-03
FI60864B (fi) 1981-12-31
IL50786A0 (en) 1976-12-31
PT65811B (en) 1978-05-12
DE2649855C2 (de) 1987-01-22
NO145059C (no) 1982-01-04
SE426489B (sv) 1983-01-24
JPS5268183A (en) 1977-06-06
IE44268B1 (en) 1981-09-23
PT65811A (en) 1976-12-01
AU501748B2 (en) 1979-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU757290B2 (en) Imidazolone anorectic agents: II. phenyl derivatives
US4118742A (en) Carbonyl-substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
PL118310B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 5-(/4-(diarylmethyl)-piperazin-1-yl/methyl)benzimidazolel/piperazinil-1/metil benzimidazolov
HUT74678A (en) Imidazo[1,2-a]pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same
PL119501B1 (en) Process for manufacturing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
EP0144853B1 (en) Semicarbazide derivatives, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
AU630397B2 (en) 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
GB1568398A (en) Triazolo pyridazine derivatives
US3654275A (en) Quinoxalinecarboxamide antiinflammatory agents
HU176158B (en) Process for producing 2h substituted 2h-pyrane-2,6-bracket-3h-bracket closed-dione derivatives
US4065451A (en) 1,3-Dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one, substituted diamino acetate esters and their acid salts
JPS60120864A (ja) 新規カルボスチリル誘導体を含有する気管支拡張剤
Tilley et al. Antagonists of slow-reacting substance of anaphylaxis. 1. Pyrido [2, 1-b] quinazolinecarboxylic acid derivatives
US3732243A (en) 2-(p-bromophenyl)-9-dimethyl-amino-propyl-9h-imidazo(1,2-a)benzimidazole
US4228168A (en) Azepino [1,2,3-lm]-β-carboline compounds and pharmaceutical composition thereof
JPS5825677B2 (ja) ３−テトラゾ−ル−１−アザキサントン誘導体およびその製造法
US3647877A (en) Aminopropionanilides
US4017633A (en) Substituted 3-(1-aminoethylidene)-5-cinnamoyl-2H-pyran-2,6(3H)-diones
US3420839A (en) Aminomethyl pyrazolone derivatives of nicotinamide
US4032652A (en) Substituted 2h-pyran-2,6(3h)-dione derivatives, pharmaceutical compositions comprising such derivatives and methods of inhibiting the antigen-antibody reaction
EP0641784B1 (en) Benzimidazole derivative, production thereof, antiemetic containing same as active ingredient, and intermediate for producing same
IE41709B1 (en) 5-acetyl-4-hydroxy-2h-pyran-2,6(3h)-dione derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5041460A (en) Heter-aliphatic carboxamides
US3351529A (en) Sydnonimine pharmaceutical compositions
JPS6120550B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628