NO145059B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO145059B NO145059B NO763717A NO763717A NO145059B NO 145059 B NO145059 B NO 145059B NO 763717 A NO763717 A NO 763717A NO 763717 A NO763717 A NO 763717A NO 145059 B NO145059 B NO 145059B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyran
- preparation
- mol
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- SYIUWAVTBADRJG-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2,6(3H)-dione Chemical class O=C1CC=CC(=O)O1 SYIUWAVTBADRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ISDVKWGLGFGXJD-UHFFFAOYSA-N chembl3248291 Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(=O)C(C(C)=O)=C1O ISDVKWGLGFGXJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)NC1=CC=CC=C1 VBEGHXKAFSLLGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- WHODQVWERNSQEO-UHFFFAOYSA-N 4-Amino-2-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 WHODQVWERNSQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 11
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 11
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 5
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- AMSURBYAJYQBRZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-5-[1-(3-amino-4-hydroxyanilino)ethylidene]-4-hydroxypyran-2,6-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(=O)C)=C(O)C1=C(C)NC1=CC=C(O)C(N)=C1 AMSURBYAJYQBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- -1 maleic Chemical class 0.000 description 3
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-4-nitrophenol Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O VLZVIIYRNMWPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 3-Oxoglutaric acid Chemical compound OC(=O)CC(=O)CC(O)=O OXTNCQMOKLOUAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O Chemical compound CC1=C(C=CC(=C1)C1=CC(C)=C(C=C1)\N=N\C1=C(O)C2=C(N)C(=CC(=C2C=C1)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)\N=N\C1=CC=C2C(=CC(=C(N)C2=C1O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O COXVTLYNGOIATD-HVMBLDELSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001448 anilines Chemical class 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000001045 blue dye Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229960003699 evans blue Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 2-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O IQUPABOKLQSFBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran-2-one Chemical compound O=C1C=CC=CO1 ZPSJGADGUYYRKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YISMUFHDXREUIZ-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-4-hydroxy-5-[1-(4-hydroxy-3-nitroanilino)ethylidene]pyran-2,6-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C(=O)C)=C(O)C1=C(C)NC1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 YISMUFHDXREUIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVTPLASNCIDWSK-UHFFFAOYSA-N 5-acetyl-2-methyl-4,6-dioxopyran-3-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)C1C(=O)OC(C)=C(C(O)=O)C1=O ZVTPLASNCIDWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSTYUPADMXCCRV-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-nitrophenol Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(O)=C1 QSTYUPADMXCCRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALGUOZJRIQBTCT-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=C(C(C(OC1=O)=O)=C(C)NC1=CC(=C(C=C1)N)O)O Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C(C(OC1=O)=O)=C(C)NC1=CC(=C(C=C1)N)O)O ALGUOZJRIQBTCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYLHWWKSOADZFW-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C1=C(C(C(OC1=O)=O)=C(C)NC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])O)O Chemical compound C(C)(=O)C1=C(C(C(OC1=O)=O)=C(C)NC1=CC(=C(C=C1)[N+](=O)[O-])O)O UYLHWWKSOADZFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEJAAABYQGEPOO-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)C=1COC(=C(C1O)C(C)=O)O Chemical compound C(C)(=O)C=1COC(=C(C1O)C(C)=O)O XEJAAABYQGEPOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000359025 Equus kiang Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JLPLNUVZEWZZJK-UHFFFAOYSA-N N-[5-[1-(5-acetyl-4,6-dihydroxy-2-oxopyran-3-yl)ethylideneamino]-2-hydroxyphenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=C(C=CC(=C1)N=C(C)C2=C(C(=C(OC2=O)O)C(=O)C)O)O JLPLNUVZEWZZJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLXYEJWKDAMAGW-UHFFFAOYSA-N OC1C(OC(C=C1)=O)=O Chemical compound OC1C(OC(C=C1)=O)=O QLXYEJWKDAMAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/34—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/36—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/38—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with oxygen atoms directly attached to ring carbon atoms one oxygen atom in position 2 or 4, e.g. pyrones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2H-pyran-2,6(3H)-dionderi-
vater som er nyttige til å hemme symptomene fra en allergisk reaksjon som stammer fra en antigen-antistoffreaksjon. Forbindelsene antas mer spesielt å være effektive ved å hindre fri-givelsen av farmakologisk aktive mediatorer såsom histamin, serotonin og langsomt reagerende stoff av anafylaksis (SRS-A) fra effektorceller som dannes og/eller frigjøres som et resultat av reaksjon av antigent og spesifikt antistoff fiksert til celleover-flaten (allergireaksjon). Disse egenskaper gjør de omhandlede forbindelser særlig nyttige ved behandlingen av forskjellige allergiske sykdommer såsom astma, rhinitis og urticaria.
Forbindelsene kan angis ved hjelp av følgende generelle struktur-formel:
hvor R betegner hydrogen eller alkan-
oyl med 2-5 karbonatomer og R<1> betegner hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, fortrinnsvis metyl.
Forbindelsene med formel I, hvori R er alkanoyl, fremstilles som angitt i det folgende skjema:
hvori alk er forgrenet eller; uforgrenet alkanoyl med 2- 5 karbonatomer, R er hydrogen eller lavere alkyl med 1 - 4 karbonatomer. 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on og den passende substituerte anilin oppvarmes således under tilbakekjoling i et inert organisk opplbsningsmiddel, såsom ben-zen, toluen eller metanol, i fra 1-12 timer til fremstilling av produktene. Det skal bemerkes at reaktantene ved romtemperatur danner et kompleks som resulterer i produktet ved tilbakekjoling.
Til fremstilling av forbindelsene med formel I, hvori R er hydrogen, omsettes et substituert nitroanilin som ovenfor med pyrari-2-on til fremstilling av det tilsvarende nitrosubstituerte derivat som hydrogeneres katalytisk med palladium-på-karbon til fremstilling av de fri aminoprodukter.
De frie aminoprodukter (R er hydrogen) kan likeledes anvendes i form av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt f.eks. de som dannes med enten en uorganisk eller organisk syre, såsom malein-, fumar-, metansulfon-, eddik-, salt-, hydrogenbromid-
eller svovelsyre.
Pyran-2-on-utgangsmaterialet som er angitt ovenfor fås ved reaksjon av acetondikarboksylsyre med eddiksyreanhydrid i svovelsyre ved forhoyet temperatur. Reaksjonsproduktet utviser
den tautomere struktur som angitt nedenfor:
men for enkelthets skyld betegnes den heri som 3 ,5-diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on. Reaksjonen av dette produkt med et anilin som vist ovenfor gir et produkt med de tautomere strukturer som vist nedenfor:
hvori R og R^ er som definert ovenfor i forbindelse med formel I. For enkelthets skyld har man valgt å anvende en tautomer form, nemlig enaminpyran-2,6-dionmellomstrukturen til å repre-sentere alle forbindelsene som dannes ved reaksjon av (A) med anilinet som angitt véd hjelp av formel I ovenfor. Fagfolk på
dette området vil imidlertid forstå, at den mere fullstendige karakterisering av forbindelsene med formel I er vist ved hjelp
av tautomerisasjonen (B).
De heri anvendte alkanamidsubstituerte anilinutgangsstoffer fremstilles hensiktsmessig, ved acylering av den passende nitroanilin etterfulgt av reduksjon av nitrogruppen til aniline-fc.
Wiley, R. H. et alv J. Org. Chem. 21, sidene 686-688 (1956) har beskrevet reaksjonen av aminer med reaksjonsproduktet av acetondikarboksylsyre og eddiksyreanhydrid, sistnevnte benevnt 5-karboksydehydroeddiksyre. På tilsvarende måte har Kiang,
A.,K. et alv J. Chem. Socv (c) pp. 2721-6 (1971) angitt slike reaksjonsprodukter med aminer. Det er imidlertid ingen angi-velse av produkter med formelen I.
Den inhiberende virkning av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen på mediatorfrigivelse i sensibilisert vev pg derved hemning av al-lergireaksjonens virkninger måles ved den avprovde forbindelses evne til å inhibere den passive kutane anafylaksisreaksjon, (PCA)-reaksjon, i rotter. I dette avprbvningssystemUnnsproy-
tes titrert og passende fortynnet serum (fra rotter, isom forut
er blitt immunisert ved hjelp av intråperitoneal injeksjon av ovalbuminaluminiumhydroksyd eller ovalbumin-i.m.-Bordatella pertussis U.S.P. i.p.- og N-Brasiiiensis i.p.) inneholdende reaginiske antistoffer rettet mot ovalbumin intradermt fire steder på normale, fullt utvoksede hanrotters barberte rygger.
48 timer senere injiseres dyrene intravenost med 0,5 ml iso-tonisk saltvannsopplosning inneholdende 5 mg av ovalbumin-, antigenet og 5 mg Evans blå farge. Kjemiske mediatorer, såsom histamin og serotonin, som frigjbres på de sensibiliserte i steder som et resultat av en lokal cellulær ' anafylaksis, for-årsaker en forokelse av kapillarpermeabiliteten med resulterende utstromning av plasma og dannelse av en\.vable. Vablen
gjbres synlig ved hjelp av det plasmaproiéinbundne Evans blå fargestoff. Under forsøksbetingelsene er den gjennomsnittlig \ kontrollvable ca. 12 x 12 mm. 30 min. etter antigenbehandlingen avlives dyrene, rygghuden reflekteres og vablens diameter noteres. En forsøksforbindelse administreres intravenøst i begynnelsen 0,5 min. før en antigeh-behandling, (lengre forbehandlingstider og andre administrasjonsveier, dvs. oral eller
intraperitoneal, kan anvendes). Den prosentiske inhibering beregnes ut fra forskjellen i middelgjennomsnittsvablediame-teren mellom en behandlet gruppe og saltvanns- eller passende fortynningsmiddelkontrollgrupper.
Avbrytelsen, ved hjelp av en proveforbindelse, av rekkefolgen av hendelser igangsatt ved hjelp av reaginisk antistoff-anti-genreaksjon på overflaten av sensibiliserte celler er tegn på anvendelighet med hensyn til å inhibere symptomene, som skyl-des en mellomtypeallergireaksjon.
Forbindelsene med formel I administrert intravenost til rotter i doser fra 0,1 til IO mg/kg gir utpreget inhibering av PCA-reaksjonen. 5-acetyl-3-[1-(3-amino-4-hydroksyfenylamino)-etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6 (3H)-dion ga f.eks. 64% inhibering av rotte-PCA-vablen ved 0,5 mg/kg i.v. En annen forbindelse, 3-[l-(3-acetamid-4-hydroksyfenylamino)etyliden]-5-acetyl-4-hydroksy-2H-pyran-2,6 (3H)-dion, ga 45% inhibering av rotte-PCA-vablen ved 0,1 mg/kg i.v. På tilsvarende måte gå 5-acetyl-4-hydroksy-3-[l-(3-propionamid-4-hydroksyfenyl-amino) -etyliden] -2-pyran-2 , 6 (3H) -dion 44% inhibering av rotte PCA-vablen ved 0,5 mg/kg i.v.
Ved avprovning av virkningsmekanismen tilveiebringer forbindelsene med formel I etter i.v. administrasjon med den samme dosis og forbehandlingstid, som utviste signifikant inhibering av rotte-48-timer-PCA-reaksjonen, ikke sammenlignelig inhibering av vabler av samme alvorlighet frambrakt i rotter ved intrakutan administrasjon av histamin og serotonin.
Ved oral administrasjon ga 5-acetyl-3-[l-(3-amino-4-hydroksy-fenylamino)etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6(3H)-dion omtrent 80 - 85% inhibering i rotte-48-timer PCA-systemet ved 12,6 mg/kg og en forbehandlingstid på 15 min.. Forbindelsen, 3-[l-(3-acetamid-4-hydroksyfenylamino)etyliden]-5-acetyl-4-hydroksy-2H-pyran-2,6 (3H)-dion, ga 51% inhibering av rotte-PCA-vablen etter oral administrasjon av 25 mg/kg ved en forbehandlingstid på 15- min....- .Likeledes ga 5-acetyl-4-hydroksy-3-[l-(3-propionamid-4-hydroksyfenylamino)etyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion ved oral administrasjon 60% inhibering i rotte-48-timer-PCA-systemet ved 1 mg/kg og en forbehandlingstid på
15 min..
De nye forbindelser kan administreres i vanlige
farmasoytiske produkter, som omfatter en passende mengde av en forbindelse av formel I i forbindelse med en farmasoytisk akseptabel bærer eller et farmasoytisk akseptabelt fortynnings-middel. Karakteren av produktet og den farmasoytiske bærer eller fortynningsmidlet vil naturligvis avhenge av den påtenkte administråsjonsvei, dvs. oralt, parenteralt eller ved hjelp av inhalering. En forbindelse administreres fortrinnsvis til et dyr i et materiale som omfatter en mengde som er tilstrekkelig til å bevirke en inhibering av symptomene fra en allergireaksjon. Ved anvendelse på denne måte er materialdosisen slik at det administreres fra 0,5 mg til 600 mg aktiv bestanddel ved hver administrasjon. Det vil fordelaktig bli administrert like store doser 1-4 ganger daglig, idet den daglige dosis er fra ca. 0,5 mg til ca. 2400 mg.
De følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser med formel I.
Eksempel 1
En blanding av 10 g (0,065 mol) 2-amino-4-nitrofenol, 125 ml torr toluen og 25. ml.iseddiksyre oppvarmes til frembringelse av opplbsning. Eddiksyreanhydrid (7,5 7 g, 0,074 mol) tildryp-pes i lopet av 20 min., og den resulterende blanding oppvarmes til ca. 80°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og det faste stoff vaskes med toluen, omkrystalliseres derpå fra metanol til fremstilling av 2-acetamid-4-nitrofenol, smeltepunkt 283 - 284°C.
Det således fremstilte 2-acetamid-4-nitrofenol (6,6 g, 0,034 mol) i 200 ml metanol og 5,65 ml konsentrert saltsyre hydrogeneres med 0,50 g 10% palladium-på-karbon i et Parr-apparat i ca. 1 time. Reaksjonsblandingen filtreres og metanolet fjer-nes i vakuum til fremstilling av 2-acetamid-4-aminofenolhydro-klorid. Sistnevnte (4,8 g, 0,0236 mol) opploses i en minimal mengde metanol og behandles med en opplesning av natriumbikarbonat (1,98 g, 0,0236 mol) i ca. 25 ml vann. Denne opplosning settes til en opplbsning av 5,0 g (0,0236 mol) 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on i tilbakekjblende metanol og tilbakekjoles i 2,5 timer under nitrogen. Den resulterende blanding omrbres ved romtemperatur natten over og filtreres derpå. Det faste stoff vaskes med eter, kokes med et stort overskudd av dioksan og filtreres. Opplbsningsmidlet redu-seres til ca. 150 ml, 100 ml acetonitril tilsettes og etter avkjbling natten over fås produktet 3-[l-(3-acetamid-4-hydroksy-fenylamino)etyliden]-5-acetyl-4-hydroksy-2H-pyran-2,6(3H)-
dion, smeltepunkt 248 - 250°C (dekomponering).
Eksempel 2
Ved hjelp av fremgangsmåten fra eksempel 1 settes 3 g (0,0195 mol) 4-amino-2-nitrofenol til en tilbakekjblende opplbsning av 4,1 g (0,0195 mol) 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-
2- on i metanol, og blandingen tilbakekjbles i ca. 2 timer. Filtrering av reaksjonsblandingen gir 5-acetyl-4-hydroksy-3- [l- (3-nitro-4-hydroksyfenylamino)etyliden]-2H-pyran-2, 6 (3H) - dion, smeltepunkt 236 - 237°C (dekomponering).
Nitroenaminet (4,1 g, 0,0118 mol) hydrogeneres i en blanding
av 200 ml etanol og 0,4 g 10% palladium-på-karbon på et Parr-apparat ved romtemperatur. Bunnfallet filtreres fra, opploses i tetrahydrofuran og filtreres igjen. Den resulterende opplbsning behandles med eterisk hydrogenklorid til fremstilling av 5^acetyl-3-[l- (3-amino-4-hydroksyfenylamino)etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6 (3H)-dionhydroklorid, dekomponering 240°C.
Eksempel 3
Til en blanding av 82 ml torr toluen, 20 ml isosmorsyre og 5 g (0,0324 mol) 2-amino-4-nitrofenol settes 5,2 ml isosmorsyrean-hydrid. Den resulterende suspensjon tilbakekjoles i 2 timer, filtreres og det faste stoff lufttorkes natten over til fremstilling av 2-isobutyramid-4-nitrofenol, smeltepunkt 239 - 240°C (dekomponering).
Den ovenfor fremstilte nitrofenol (1,0 g, 0,0045 mol) hydrogeneres ved romtemperatur i en blanding av etanol og 10% palladium-på-karbon på et Parr-apparat inntil den beregnede mengde hydrogen er blitt absorbert. Katalysatoren filtreres fra, og opplosningsmidlet avdampes i vakuum og etterlater 4-amino-2-i sobutyramidfenol.
Denne fenol (0,86 g, 0,0045 mol) tilbakekjoles med 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on (0,96 g) i 50 ml metanol i IO timer. Reaksjonsblandingen filtreres og det faste stoff omkrystalliseres fra etanol for å få 5-acetyl-4-hydroksy-3-[ 1-(3-isobutyramid-4-hydroksyfenylamino)etyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, smeltepunkt 208 - 209°C (dekomponering).
Eksempel 4
Ved hjelp av fremgangsmåtene fra eksempel 1 hydrogeneres 4,0 g (0,0204 mol) 4-acetamid-2-nitrofenol (fremstilt ved acetylering av det tilsvarende amin) i en blanding av 150 ml etanol, 3,3 ml konsentrert saltsyre og 0,5 g 10% palladium-på-karbon i et Parr-apparat ved romtemperatur. Filtrering av reaksjonsblandingen gir et pulver som opploses i en minimal mengde vann og filtreres. Denne vandige opplbsning av 4-acetamid-2-amino-fenolhydroklorid settes til en blanding av 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on (3,42 g, 0,0162 mol) og 1,36 g (0^0162 mol) natriumbikarbonat i 130 ml metanol. Etter 18 timer under" tilbakekjoling filtreres reaksjonsblandingen og det faste stoff, omkrystalliseres fra dioksan/acetonitril til fremstilling av 3-[l- (5-acetamid-2-hydroksyfenylamino)etyliden]-5-acetyl-4- .._ hydroksy-2H-pyran-2,6 (3H)-dion, smeltepunkt 253 -■ 254°C (dekomponering) .
En tilsvarende reaksjon av 5-acetamid-3-aminofenolhydroklorid med 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on som beskrevet ovenfor gir 3-[l-(5-acetamid-3-hydroksyfenylamino)etyliden]-5-acetyl-4-hydrcksy-2H-pyran-2,6(3H)-dion.
Eksempel 5
Ved hjelp av fremgangsmåtene, fra eksempel .3 hydrogeneres 2 g
(0,0096 mol) 4-nitro-2-propionamidfenyl (fremstilt ut fra propionsyre .og 2-amino-4-nitrofenyl) i en. blanding av 100""ml etanol, 0,3 g 10% palladium-på-karbon og 1,34 ml konsentrert saltsyre i et Parr-apparat. Filtrering og fordampning av opplosningsmidlet gir 4-amino-2-propionamidfenolhydroklorid.. Sistnevnte (2, g, 0,0096 mol) i en metanolopplbsning behandles med et ekvivalent trietylamin under en nitrogenatmosfære.. Opp-losningen av det frie amin settes til en tilbakekjoiende blån-ding av et ekvivalent 3 ,5-diacetyl-4 , e-dihydroksy^H-pyran^-on og 30 ml metanol under nitrogen. Reaksjonsblandingen til-bakekj bles i 18 timer, filtreres og det faste stoff omkrystalliseres fra etanol, hvilket gir 5-acetyl-4-hydroksy-3-[l-(4-hydroksy-3-propionamidfenylamino)etyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, smeltepunkt 228 - 229°C (dekomponering).
Eksempel 6 Ved anvendelse av fremgangsmåtene fra eksempel 1 hydrogeneres 1 g (0,0048 mol) 2-metoksy-5-nitroacetanilid (fremstilt ved
acetylering av det tilsvarende amin) i 100 ml etanol i nær- / vær av 0,3 g 10% palladium-på-karbon i et Parr-apparat ved romtemperatur. Filtrering og fordampning av opplbsningsmidlet gir. 3-acetamidv4-metoksyanilin.
Den således fremstilte anilin (0,8 g, 0,0045 mol) settes til
en varm suspensjon av 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-
on i 50 ml metanol. Blandingen tilbakekjoles i 1 time og filtreres til oppnåelse av 3-[l-(3-acetamid-4-metoksyfenylamino)-etyliden]-5-acetyl-4-hydroksy-2H-pyran-2,6 (3H)-dion, smeltepunkt 252 - 253°C (dekomponering).
Eksempel 1
Til en kald opplosning av 1,6 g (0,005 mol) 5-acetyl-3-[l-(3-amino-4-hydroksyfenylamino)etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6(3H)-dion (fri base fremstilt som i eksempel 2) i 10 ml pyridin settes 0,89 g (0,0077 mol) metansulfonylklorid. Reaksjonsblandingen omrores i et isbad i 10 min., deretter ved romtemperatur i 30 min. og helles ± en kald blanding av fortynnet saltsyre og vann. Det resulterende faste stoff filtreres og vaskes med vann og etanol for å få 5-acetyl-4-hydroksy-3-[l-(4-hydroksy-3-metylsulfonamidfenylamino)etyliden]-2H-pyran-2,6 (3H)-dion, smeltepunkt 223 - 224 ,5°C.
Eksempel 8
Til en opplosning av 18,12 g (0,12 mol) 3-acetamidfenol opplost
i 300 ml eddiksyre settes 9,2 g (0,132 mol) natriumnitrit por-sjonsvis etterfulgt av 12 ml konsentrert salpetersyre. Reaksjonsblandingen omrores ved romtemperatur i 1 1/2 time, og det uopplbselige 3-acetamid-4-nitrofenol filtreres fra. Filtratet helles på isvann, og det resulterende faste stoff filtreres. Den rå 5-acetamid-2-nitrofenol omkrystalliseres fra etanol til fremstilling av rene krystaller, som smelter ved 218,5 - 220°C.
En suspensjon av 5 g (0,026 mol) 5-acetamid-2-nitrofenol i
25 ml fortynnet saltsyre oppvarmes under tilbakekjoling i
45 min.. Opplesningen avkjoles, og bunnfallet filtreres fra. Omkrystallisasjon fra vann gir 5-amino-2-nitrofenol, smeltepunkt 163 - 165°C.
En opplbsning av 2,12 g (0,01 mol) 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on og 1,54 g (0,01 mol) 5-amino-2^nitrofenol i 120 ml varm metanol oppvarmes under tilbakekjbling~± 1 time. Det resulterende faste stoff filtreres og vaskes med varm metanol, hvilket gir 5-acetyl-4-hydroksy-3-[1-(3-hydroksy-4-nitrofenyl-amino) etyliden]-2H-pyran-2,6(3H)-dion, smeltepunkt 200 - 203°C (dekomponering).
Det ovenfor fremstilte nitroenamin (2 g, 0,0057 mol) hydrogeneres over 0,6 g 10% palladium-på-karbon i 15 ml dimetylformamid. Katalysatoren filtreres fra, og filtratet fortynnes med isvann til fremstilling av 5-acetyl-3-[l-(4-amino-3-hydroksyfenylamino)-etyliden]-4-hydroksy-2H-pyran-2,6 (3H)-dion, smeltepunkt 220 - 221°C (dekomponering).
Aminoenaminet (1,4 g, 0,0044 mol) opploses i en blanding av
170 ml tetrahydrofuran, og 25 ml dimetylformamid, og luft-
formig hydrogenklorid bobles i opplesningen inntil det viser seg et bunnfall. Produktet filtreres fra og vaskes med eter, hvilket gir 5-acetyl-3-[l- (4-amino-3-hydroksyfenylamino)etyli-den] -4-hydroksy-2H-pyran-2,6-(3H)-dionhydroklorid, smeltepunkt 258 - 259,5°C (dekomponering).
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:
hvori R er hydrogen eller alkanoyl med 2-5 karbonatomer, og R<1> er hydrogen eller lavere alkyl med 1-4 karbonatomer, samt terapeutisk akseptable syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved at man a) til fremstilling av forbindelsene, hvori R er alkanoyl, om-setter 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on med et anilin med formelen:
hvori alk er alkanoyl med 2-5 karbonatomer, og R har den ovenfor gitte betydning,b) til fremstilling av forbindelsene, hvori R er hydrogen, omset-ter 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on med et nitroanilin med formelen:
hvori R<1> har den ovenfor gitte betydning, og katalytisk hydro-generer det nitrosubstituerte derivat, hvoretter, om ønsket/det frie aminoprodukt behandles med en uorganisk eller organisk syre til fremstilling av et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt.
2. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel I hvor R og R' er hydrogen ifølge krav lb), karakterisert ved at 4-amino-2-nitrofenol omsettes med 3,5-diacetyl-4,6-dihydroksy-2H-pyran-2-on.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/637,428 US4025642A (en) | 1975-12-03 | 1975-12-03 | Substituted 2H-pyran-2, 6(3H)-dione derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO763717L NO763717L (no) | 1977-06-06 |
| NO145059B true NO145059B (no) | 1981-09-21 |
| NO145059C NO145059C (no) | 1982-01-04 |
Family
ID=24555892
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO763717A NO145059C (no) | 1975-12-03 | 1976-11-01 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivater |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4025642A (no) |
| JP (2) | JPS5911594B2 (no) |
| AT (1) | AT348522B (no) |
| AU (1) | AU501748B2 (no) |
| BE (1) | BE848352A (no) |
| CA (1) | CA1070319A (no) |
| CH (1) | CH624400A5 (no) |
| DD (1) | DD127642A5 (no) |
| DE (1) | DE2649855C2 (no) |
| DK (1) | DK489776A (no) |
| ES (1) | ES453883A1 (no) |
| FI (1) | FI60864C (no) |
| FR (1) | FR2333503A1 (no) |
| GB (1) | GB1565813A (no) |
| GR (1) | GR62008B (no) |
| HU (1) | HU176158B (no) |
| IE (1) | IE44268B1 (no) |
| IL (1) | IL50786A (no) |
| LU (1) | LU76301A1 (no) |
| MX (1) | MX4457E (no) |
| NL (1) | NL175995C (no) |
| NO (1) | NO145059C (no) |
| PH (1) | PH12397A (no) |
| PT (1) | PT65811B (no) |
| SE (1) | SE426489B (no) |
| SU (1) | SU679142A3 (no) |
| ZA (1) | ZA766279B (no) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4165365A (en) * | 1977-04-29 | 1979-08-21 | Smithkline Corporation | Substituted 2H-pyran-2,6(3H)-dione derivatives |
| US4160021A (en) * | 1977-05-23 | 1979-07-03 | Smithkline Corporation | Substituted 2H-pyran-2,6(3H)-dione derivatives |
| DE4419622A1 (de) | 1994-06-03 | 1995-12-07 | Cassella Ag | Monoazofarbstoffe, ihre Herstellung und Verwendung |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3864493A (en) * | 1967-08-17 | 1975-02-04 | Fisons Ltd Felixstowe | Compositions and methods for the prevention of asthmatic symptoms |
| GB1223690A (en) * | 1967-10-17 | 1971-03-03 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Substituted chromon-2-carboxylic acids |
| US3885038A (en) * | 1971-08-23 | 1975-05-20 | Syntex Inc | Method of using substituted xanthone carboxylic acid |
| BE790802A (fr) * | 1971-11-04 | 1973-04-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | Nouveaux derives de chromone et leur fabrication |
| US3849446A (en) * | 1972-01-17 | 1974-11-19 | Warner Lambert Co | Chromone-3-carboxylic acids |
| US3883653A (en) * | 1972-10-24 | 1975-05-13 | Pfizer | Method of preventing asthmatic symptoms |
| ES426134A1 (es) * | 1973-05-09 | 1976-12-01 | Carter Wallace | Procedimiento para la produccion de ariltioalcanoles. |
-
1975
- 1975-12-03 US US05/637,428 patent/US4025642A/en not_active Expired - Lifetime
-
1976
- 1976-10-21 ZA ZA766279A patent/ZA766279B/xx unknown
- 1976-10-27 IL IL50786A patent/IL50786A/xx unknown
- 1976-10-29 DE DE2649855A patent/DE2649855C2/de not_active Expired
- 1976-10-29 DK DK489776A patent/DK489776A/da not_active Application Discontinuation
- 1976-11-01 NO NO763717A patent/NO145059C/no unknown
- 1976-11-02 CA CA264,674A patent/CA1070319A/en not_active Expired
- 1976-11-04 JP JP51134001A patent/JPS5911594B2/ja not_active Expired
- 1976-11-04 SE SE7612288A patent/SE426489B/xx unknown
- 1976-11-05 DD DD195634A patent/DD127642A5/xx unknown
- 1976-11-09 PT PT65811A patent/PT65811B/pt unknown
- 1976-11-15 AT AT849676A patent/AT348522B/de not_active IP Right Cessation
- 1976-11-16 BE BE172366A patent/BE848352A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-17 NL NLAANVRAGE7612770,A patent/NL175995C/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-11-19 FI FI763325A patent/FI60864C/fi not_active IP Right Cessation
- 1976-11-26 PH PH19170A patent/PH12397A/en unknown
- 1976-11-30 HU HU76SI1554A patent/HU176158B/hu unknown
- 1976-11-30 FR FR7636077A patent/FR2333503A1/fr active Granted
- 1976-12-01 LU LU76301A patent/LU76301A1/xx unknown
- 1976-12-01 GB GB50051/76A patent/GB1565813A/en not_active Expired
- 1976-12-01 IE IE2636/76A patent/IE44268B1/en unknown
- 1976-12-02 CH CH1522276A patent/CH624400A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-12-02 ES ES453883A patent/ES453883A1/es not_active Expired
- 1976-12-02 SU SU762424502A patent/SU679142A3/ru active
- 1976-12-03 MX MX765188U patent/MX4457E/es unknown
- 1976-12-03 AU AU20250/76A patent/AU501748B2/en not_active Expired
- 1976-12-03 GR GR52311A patent/GR62008B/el unknown
-
1981
- 1981-05-12 JP JP56072876A patent/JPS5943953B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO163816B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater. | |
| NO154426B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive trans-3-(4-okso-4h-kinazolin-3-yl)-2-propensyrederivater. | |
| US4837235A (en) | Indole and indazole keto sulphones as leukotriene antagonists | |
| NO158432B (no) | Anordning for feste til gulv. | |
| NO145059B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivater | |
| US3975380A (en) | Substituted aurones | |
| US4183932A (en) | Fused quinazolinones and preparation thereof | |
| US6353119B1 (en) | Preparation of 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives | |
| Tilley et al. | Antagonists of slow-reacting substance of anaphylaxis. 1. Pyrido [2, 1-b] quinazolinecarboxylic acid derivatives | |
| EP0070531B1 (en) | Tetrahydronaphthoxazoles | |
| DK156725B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(tetrazol-5-yl)-1-azaxantoner | |
| NO142668B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive 2h-pyran-2,6(3h)-dionderivater | |
| US4025614A (en) | Substituted 2H-pyran-2,6 (3H)-dione derivatives useful in treatment of allergic reactions | |
| JPS6136754B2 (no) | ||
| US5041460A (en) | Heter-aliphatic carboxamides | |
| US4127573A (en) | Ditetrazole substituted acridone compounds | |
| JPS5811878B2 (ja) | フロ （ ３ ２−ｂ ） インド−ルルイノ セイホウ | |
| SE443560B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av 1-amino-legre alkyl-3,4-difenyl-1h-pyrazoler | |
| JPH07121931B2 (ja) | ベンゾ〔ｂ〕フラン誘導体 | |
| US4127646A (en) | Substituted 2H-pyran-2,6(3H)-dione derivatives | |
| JPS5810387B2 (ja) | ４，５，６，７テトラヒドロイミダゾ〔４，５−ｃ〕ピリジン誘導体及びその製法 | |
| NO145274B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av et 1-benzoyl-2-(2`,6`-diklorfenylamino)-2-imidazolin og av deres salter | |
| US3973020A (en) | 3-(2-Pyridinyl)-4(1H)-cinnolinone N-oxides | |
| JPS6244550B2 (no) | ||
| JPS591705B2 (ja) | アミノフエニルテトラゾ−ル誘導体及びその塩 |