DE2025286C3

DE2025286C3 - Ajmalinderivate

Info

Publication number: DE2025286C3
Application number: DE19702025286
Authority: DE
Inventors: Klaus Dipl.-Chem.; Gabsch Günther Dipl.-Chem.; DDR 8122 Radebeul; Förster Werner Prof. Dr.med.habil. DDR 4000 Halle; Ertel Rolf DDR 8023 Dresden; Femmer Klaus Dr.med. DDR 8122 Radebeul Braun
Original assignee: Arzneimittelwerk Dresden GmbH
Current assignee: AWD Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1969-07-28
Filing date: 1970-05-23
Publication date: 1976-10-21

Description

a) mit einem substituierten Epoxypropan der allgemeinen Formel

in der R einen Diäthylamino-. Diisobutylamino-, Pyrrolidino-. Piperidino- oder Morpholinorest und X" das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, sowie die Hydrochloride der Ajmaliniumchloride der allgemeinen Formel I.

2. 4 - (3 - Diäthylamino - 2 - hydroxypropyl)-ajmaliniumtartrat.

3. 4 - (3 - Pyrrolidino - 2 - hydroxypropyl)-ajmaliniumtartrat.

4. 4 - (3 - Piperidino - 2 - hydroxypropyl)-ajmaliniumtartrat.

5. 4 - (3 - Morpholino - 2 - hydroxypropyl)-ajmaliniumtartrat.

6. Verfahren zur Herstellung der Ajmalinderivate gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Ajmalin entweder

a) mit einem substituierten Epoxypropan der allgemeinen Formel

CH₂

(H)

umsetzt und das Reaklionsprodukt mit einer Säure behandelt oder

b) mit einem substituierten Halogenisopropanol der allgemeinen Formel

R-CH₂-CHOH-CH₂-HaI (III) umsetzt.

Die Erfindung betrifft Ajmalinderivate der allgemeinen Formel

CH₂-CH-CH₂-R OH

R —CH,-CH

CH₁

(II)

umsetzt und das Reaktionsprodukt mit einer Säure behandelt oder

b) mit einem substituierten Halogenisopropanol der allgemeinen Formel

R-CH₂-CHJH-CH₂-HaI

(III)

umsetzt.

Die Ausgangsstoffe werden in äquimolaren Mengen eingesetzt oder ein Überschuß des Epoxids bzw. des

Halogenisopropanols verwendet. Die Reaktion wird vorteilhaft in Alkoholen, cyclischen Äthern. chlorierten Kohlenwasserstoffen oder Acetonitril, vorzugsweise bei einer Temperatur in der Nähe des Siedepunktes des betreffenden Lösungsmittels, durchgeführt.

Die neuen Verbindungen weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere sind sie bis /u lOfach stärker antiarrhythmisch wirksam als Ajmalin. Gegenüber dem bekannten N-Propylajmaliniumbromid bzw. -hydrogentartrat mit vergleichbar hohem antiarrhythmischen Effekt sind die neuen Verbindungen wesentlich besser verträglich, was ihre Anwendung auch als i. v. Injektionspräparat gestattet.

Die Ergebnisse des Aconitintests an der Ratte zeigt folgende Tabelle: (ED₂₀ ist die Dosis in mg kg, bei welcher nur vereinzelt ventrikuläre Extrasyslolen auftr:tcn).

Substanz
gemäß Beispiel

N-Propyl-

ED,„

0,19
0,31
0,47
0,25
0,17

ajmaliniumbromid
Ajmalin 2,13

LD₅₁₁

5,5
6.0
9.0
4.6

1,4

26.0

23,2 19.3 19.2 18.4 8.2

in der R einen Diäthylamino-. Diisobutylamino-.

Die Methode zur Prüfung der anliarrhylhmischcn Wirkung am Aconitintcst der Ratte (Fc mm er. K.: Gabseh, G.; Braun, K..: Pharmazie. 1975. im

Druck) beruht auf der quantitativen Auswertung der clektrokardiographischen Veränderungen. Diese erfolgt in Form einer Notenbeweriung in Anlehnung an ein Schema von Fekele, H. (persönliche Mitteilung) und M a 1 i η ο w, M. R. und Mitarbeiter (,Veh. int. pharmacodyn., 102, 55 bis 64 [1955]). Die Notenbewertung ist wie folgt:

Note 0 = Sinusrhythmus.

Note 20 = Einzelne ventrikuläre Extrasystolen.

Note 40 = Bigeminus und gehäuftes Auftreten

einzelner Extrasystolen

Note 60 = Salven ventrikulärer Systoien bis zu 4. Note 80 = Salven ventrikulärer Systoien über 4

und ventrikuläre Tachykardie. Note 100 = KamiTierfiimmern.

V/eiblichen Ratten (Wistar, hauseigene Randomzucht) im Gewicht von 100 bis 180 g wurde in Urethannarkose 50 μ§,^ Aconilin intravenös injiziert und 3 Minuten später das EKG in der Standardableitung 11 oder 111 für 30 Sekunden registriert. Die stärkste aufgetretene EKG-Veränderung wurde bewertet. Bei 65 Kontrolltieren war die durchschnittliche Notenbewertung 74. Die Testsubstanzen wurden 2 Minuten vor dem Aconitin i. v. injiziert. Bei der orientierenden Testung wurden die Verbindungen in der Dosierung 5 und 1 mg kg verabfolgt, und die prozentuale Hemmung (Note 74 = 0% Hemmung) errechnet. War bei 1 mg'kg eine vollständige Hemmung der Aconitinarrhythmie vorhanden, wurde als wirksame Dosis die FD₂₀ bestimmt. Das ist die Dosis, bei der im Durchschnitt nur vereinzelte ventrikuläre Extrasyslolen auftreten. Für jede Dosis wurden 10 bis 20 Versuchstiere eingesetzt und aus 3 bis 4 Dosierungen die ED₂O graphisch ohne Berechnung der Vertrauensgrenzc ermittelt.

Auch hinsichtlich der Wirkung auf den Kreislauf des Hundes zeigt z. B. die Substanz gemäß Beispiel 2 eegenüber N-Propylajmaliniumbromid erhebliche Vorteile. Die Verbindung hat bis 1 mg kg keine Wirkung auf den Blutdruck (Ps und Pd in mm Hg), die negativ inolrope Wirkung (isometrische Druckanstiegsgeschwindigkeit in mm Hg see) ist gering und beträgt bei 0.4 mg bei der Verbindung gemäß Beispiel 2 14%, bei N-Propylajmaliniumbromid dagegen bereits 38%. Der Einfluß auf den pcripheren Gesamtwiderstand (W) ist günstig zu beurteilen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

7 g Ajmalin werden in 50 ml Äthanol mit 2,8 g l-Diäthylamino-2,3-epoxypropan 6 Stunden auf 75° (Badtemperatur) erwärmt. Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand

ίο in absolutem Dioxan gelöst und auf eine Säule mit 60 g Al₂O₃ aufgegeben. Das mit absolutem Dioxan eluierte Derivat wird mit ätherischer Salzsäure gefällt. Der farblose hygroskopische Niederschlag wird mit Stickstoff druckfiltriert, mit Dioxan und Äther ge-

waschen und im Vakuumexsikkator getrocknet. Man erhält 4-(3-Diäthylamino-2-hydroxypropyl)-ajmaliniumchlorid-hydrochlorid; F. 165 bis 168 (Zersetzung); [α]ϊ +82° (in Äthanol); Ausbeute 70%. Das Tartrat schmilzt bei 123 bis 125,5^r (Zer-

selzung).

Beispiel 2

10 g Ajmalin werden mit 4,15 g l-Pyrrolidino-2,3-epoxypropan in 75 ml Äthanol 16 Stunden auf 75 (Badtemperatur) erwärmt. (Nach der halben Reaktionszeit wird nochmals 1 g Epoxid zugesetzt.) Die Reaktionslösung wird im Vakuum zur Trockne gebracht, der Rückstand in 100 ml Aceton aufgenommen und unter Rühren und Eiskühlung in 5 g D-Weinsäure in 300 ml Aceton langsam eingegossen. Die abgesaugte Fällung wird mit Aceton und Äther gewaschen, mit Sodalösung versetzt und 2mal mit je 500 ml Äther extrahiert. Der Trockenrückstand der ätherischen Extrakte wird in 100 ml Aceton gelöst und die filtrierte Lösung unter Rühren und Eiskühlung in 3 g D-Weinsäure in 300 ml Aceton eingegossen. Das farblose Kristallisat wird abgesaugt und mit Aceton und Äther gewaschen. Man erhält 4-(3-Pyrrolidino-? hydroxypropyl)-ajmaliniumtartrat; F. 131 bis 133 : Ausbeute 65%.

Das Chlorid-hydrochlorid schmilzt bei 187 bis 192" (Zersetzung) [<i]^pJ' = + 78° (in Äthanol). Auf gleiche Weise wurden die nachstehend aufgeführten Verbindungen erhalten:

Substanz
gemäß Beispiel

mg/kg PS

0,0
0,4
i.O
0,0

N-Propylajmaliniumbromid

N-Propyl- 0.4

!limaiiniumbromid

166
160
162
189

108

119 119 126

133

mm

Hg see

2143 1842 1661 2393 Beispiel

S 925 10 227

10 168

11

80 1483 5 301

Piperidino-Pipcridino-
Morpholino-Morpholino-

Diisobutylamino-

Cl

Tartrat
Cl
Tartrat

Cl

(,■] in Λ.

183—188° +80° 134—137° -170—178" +24" 133-135,5° —

126—130° +57°

Claims

Patentansprüche: 1. Ajmalinderivate der allgemeinen Formel

CH,-CH-CH,-R

Pyrrolidino-, Piperidino- oder Morpholinorest und X" das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, sowie die Hydrochloride der Ajrnaüniumchloride der allgemeinen Formel I und ein Ver-

fahren zur Herstellung der genannten Verbindungen.

Aus der DT-PS 11 54 120 und der DT-PS 11 96 207

ist bereits die Herstellung N-alkylierter Derivate,

speziell von N-Propylajmaliniumsaizen, bekannt. Diese

Verbindungen werden durch Umsetzung von Ajmalin

ίο mit unsubstituierten Alkylhalogeniden, speziell n-Propylbromid, gewonnen.

Die ernndungsgemäßen Verbindungen werden dadurch hergestellt,daß man in an sich bekannter Weise Ajmalin entweder