AT368124B

AT368124B - Verfahren zur herstellung von neuen 1,1'-biphenyl-2-yl-alkylamin-derivaten und deren salzen und quaternaeren ammoniumverbindungen

Info

Publication number: AT368124B
Application number: AT114281A
Authority: AT
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1979-03-12
Filing date: 1981-03-12
Publication date: 1982-09-10
Also published as: ATA114281A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1, 1' -Biphenyl-2-yl-alkylamin- - Derivaten.

Zur Behandlung von Arrhythmien stehen derzeit mehrere Arzneimittel zur Verfügung, und Chinidin, Procainamid, Lidocain und Digitalis gehören zu den bedeutendsten dieser Arzneimittel. Ein neues antiarrhythmisches Mittel, Aprindine, ein 2-Aminoindanderivat (US-PS Nr. 3, 923, 813), hat in jüngerer Zeit grosses Interesse gefunden. Auch von einigen Diphenylalkylaminen ist vor kurzem berichtet worden, dass sie eine gute antiarrhythmische Wirksamkeit aufweisen ; vgl. US-PS Nr. 4, 001, 328, Nr. 4, 034, 011 und Nr. 3, 987, 201.

Nachteiligerweise haben die meisten, wenn nicht alle dieser bekannten Arzneimittel unerwünschte Nebenwirkungen, und deshalb besteht nach wie vor ein Bedürfnis nach neuen Arzneimitteln, die zur Behandlung von Arrhythmien eingesetzt werden können und bei deren Anwendung unerwünschte Nebenwirkungen nur in stark vermindertem Umfang auftreten.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zur Herstellung einer neuen Klasse von 1, l'-Biphenyl-2-yl-alkylamin-Derivaten zur Verfügung zu stellen, die sich für die Chemotherapie von cardiovaskulären Störungen eignen und die Nachteile der bekannten Mittel nicht aufweisen.

Cardiovaskuläre Störungen haben jährlich Tausende von Todesfällen zur Folge. Zu Störungen dieser Art gehören Herzarrhythmien, die wesentlich zu diesen Todesfällen beitragen. Die wahren Ursachen von Arrhythmien sind zwar noch nicht bekannt, doch wird angenommen, dass sie durch Anomalien in der Abfolge, Gleichmässigkeit oder Ursprungsstelle von Herzimpulsen, oder durch Störungen, die die Aktivierungsabfolge von-Atria und Ventrikeln beeinträchtigen, verursacht werden.

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
EMI1.1
worin bedeuten :
X Wasserstoff oder ein Halogensubstituent in einer beliebigen Stellung des Phenylrings,
R'Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe,
R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R und R'*, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen.

Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, für die X Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom in 5-Stellung des Biphenylylrings bedeutet, Rl, R3 und R 4 die oben angegebene Bedeutung haben und R2 Wasserstoff oder eine Methylgruppe ist, sowie die pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder quaternären Ammoniumsalze dieser Verbindungen.

Weitere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) weisen eines oder mehrere der folgenden Merkmale auf :
1. X ist Wasserstoff oder Fluor,
2. RI ist Hydroxy,
3. R2 ist Wasserstoff,
4. R3 hat eine andere Bedeutung als Wasserstoff,
5. R"ist Ct- -Alkyl, insbesondere Isopropyl,
6. R4 ist Wasserstoff oder C, - 4 -Alkyl,
7. sie stellen pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze oder
8. pharmazeutisch annehmbare quartäre Ammoniumsalze dar.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel (I) oder ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze können zusammen mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zu pharmazeutisch annehmbaren Zubereitungen verarbeitet werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Biphenylylalkylamine sind basische Substanzen, die mit organischen und anorganischen Säuren Salze zu bilden vermögen. Die Säureadditionssalze, die praktisch genauso untoxisch sind wie die freien Amine, von denen sie sich ableiten, sind"pharmazeu- tisch annehmbare Säureadditionssalze" und werden gleichfalls nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt. Es handelt sich dabei um die Salze mit üblichen anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Perchlorsäure. Pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze können aber auch durch Umsetzung der Amine mit organischen Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Zitronensäure hergestellt werden.

Zu den pharmazeutisch annehmbaren Salzen gehören ausserdem die quartären Ammoniumsalze der Aminbasen der Formel (I). Solche Salze können durch Umsetzung eines tertiären Biphenylylalkylamins mit einem Alkylierungsmittel, wie einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Alkylbenzolsulfat mit jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe hergestellt werden. Zu Beispielen für üblicherweise verwendete Alkylierungsmittel zur Ausbildung pharmazeutisch annehmbarer quartärer Ammoniumsalze gehören Methylbromid, n-Butyljodid, Isopentylchlorid, Dimethylsulfat, Äthylbenzolsulfat und Diisopropylsulfat.

Die neuen 2-Hydroxy-4-biphenylylbutylamine der Formel (I) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze und quaternären Ammoniumverbindungen werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Epoxyd der Formel
EMI2.1
worin X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R 1 die oben angegebene Bedeutung hat oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel HNRR" worin R3 und R'die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert, anschliessend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in deren Salz oder quaternäre Ammoniumverbindung überführt.

Das beim erfindungsgemässen Verfahren eingesetzte Epoxybutan (VI) kann durch Persäureoxydation des entsprechenden 4-Biphenylyl-l-butens erhalten werden, das seinerseits durch Kuppeln eines Allylhalogenids mit einem Biphenylylmethylhalogenid hergestellt wird. Die Gesamtreaktion wird in dem folgenden Schema beispielsweise veranschaulicht :

EMI3.1

EMI3.2

EMI3.3

EMI3.4

EMI3.5

EMI3.6

werden. Diese Verbindungen können durch Behandlung mit m-Chlorperbenzoesäure in die entsprechenden Epoxyde übergeführt werden. Für die Überführung der Verbindung der Formel (VII) in das Epoxyd kann es nötig sein, zunächst die OH-Gruppe, beispielsweise durch Ausbilden des Silyl- äthers, zu schützen (Syn. Comm., 6, 277, [1976]).
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Das Silylätherepoxyd kann direkt mit dem Amin NHR3R" zu der freien Hydroxylverbindung (R 1 bedeutet OH) umgesetzt oder kann zuvor von der Schutzgruppe befreit werden.

Die Kondensation des Amins mit dem 4-Biphenylyl-1, 2-epoxybutan wird im allgemeinen durch Vermischen des Epoxyds mit einem etwa 2- bis 3molaren Überschuss des Amins in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, erzielt werden. Die Reaktion kann in einer Bombe bei einer Temperatur von 100 bis 200 C durchgeführt werden und ist bei solchen Temperaturen im allgemeinen in 8 bis 16 h vollständig abgelaufen. Es können aber auch weniger kräftige Reaktionsbedingungen angewendet werden. Das Produkt kann durch Verdampfen des Lösungsmittels isoliert und durch Destillation, Salzbildung u. dgl. weiter gereinigt werden.

Wie bereits erwähnt, sind die erfindungsgemäss erhältlichen Biphenylylalkylamine basischer Natur und reagieren somit mit Säuren unter Bildung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen. Die Salze werden durch einfaches Vermischen des Biphenylylalkylamins mit der entsprechenden Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, hergestellt. Die Säureadditionssalze kristallisieren normalerweise aus der Lösung aus und können durch Abfiltrieren gewonnen und, falls erwünscht, umkristallisiert werden.

Wenn es sich bei den erfindungsgemäss erhältlichen Biphenylylalkylaminen um tertiäre Amine handelt, d. h. wenn R3 und R" in der obigen allgemeinen Formel beide eine andere Bedeutung als Wasserstoff haben, lassen sich durch Umsetzung mit einem Alkylierungsmittel mit niederer Alkylgruppe ohne weiteres quartäre Ammoniumsalze ausbilden. Beispielsweise wird durch Umsetzung eines tertiären Amins mit einem Alkylierungsmittel, wie Allylbromid, in einem Lösungsmittel, wie Dichlormethan, Quaternisierung bewirkt. Derartige quartäre Salze sind Feststoffe, die sich durch hohe Kristallinität auszeichnen und stellen antiarrhythmische Mittel dar.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Biphenylylalkylamine werden als antiarrhythmische Mittel verwendet. Dass es sich bei diesen Verbindungen um gut wirksame antiarrhythmische Mittel handelt, ist an durch Strophantin induzierten Herzarrhythmien leidenden Hunden nachgewiesen worden. Bei einem Versuch zur Bestimmung der Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden mischrassige Hunde beliebigen Geschlechts mit Natriumpentobartital anästhesiert. Eine 0, 5 mm Butterfly-Infusionsnadel wird zur Einführung von. Strophantin in einer Arrhythmie erzeugenden Menge und zur Einführung der Testverbindung in die Radialvene des Hundes eingebracht. Jeder Hund wird durch Elektrocardiogramm während der Versuchsdauer ständig überwacht.

Wenn die durch das Strophantin induzierte Herzarrhythmie 30 min angedauert hat, wird eine Verbindung der Formel (I) durch die Butterfly-Infusionsnadel in einer Geschwindigkeit von 200 pg/kg Körpergewicht und Minute verabreicht. Wird die Arrhythmie innerhalb von 10 min nach Beginn der Verabreichung der Testverbindung entsprechend der Beobachtung des Elektrocardiogramms nicht in einen normalen Sinusrhythmus übergeführt, wird die Infusionsrate der Testverbindung auf 500 pg/kg und Minute erhöht.

Die zur Überführung einer Arrhythmie in normalen Rhythmus erforderliche Menge an Testverbindung wird als"Umwandlungsdosis"notiert. Nach dem Ende der Verabreichung der Testverbindung an den Hund wird das Herz des Hundes durch Elektrocardiogramm weiter beobachtet, bis zu dem Zeitpunkt, wo wieder Arrhythmie eintritt, oder während einer Höchstdauer von 2 h, wonach der Versuch abgebrochen wird. Die Dauer des normalen Rhythmus wird in Minuten notiert.

Die Ergebnisse von mehreren Versuchen sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. Die Verbindung wurde viermal bewertet. Die durchschnittliche Umwandlungsdosis ist in mg/kg Körpergewicht angegeben. Die durchschnittliche Dauer der Umwandlung ist in Minuten angegeben.

Tabelle
EMI5.1

<tb>
<tb> Verbindung <SEP> Strophantin <SEP> Umwandlungsdosis <SEP> Gesamtdosis <SEP> Dauer <SEP> der <SEP> Umwandlung
<tb> g/kg <SEP> mg/kg <SEP> mg/kg <SEP> min
<tb> N, <SEP> N-Di <SEP> isopropy <SEP> 1-2-hydroxy- <SEP> 60 <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 3, <SEP> 8 <SEP> 83
<tb> - <SEP> 4- <SEP> (l, <SEP> l'-biphenyl-2-yl)- <SEP> 55 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 4, <SEP> 0 <SEP> 48 <SEP>
<tb> butylamin <SEP> 70 <SEP> 1,5 <SEP> 3,0 <SEP> 26
<tb> 65 <SEP> 1, <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 2 <SEP> 23 <SEP>
<tb>

Der Wirkstoff macht gewöhnlich etwa 1 bis 50 Gew.-% von damit hergestellten Zubereitungen aus.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können parenteral, beispielsweise in Form flüssiger injizierbarer Lösungen oder Suspensionen oder oral in Form fester Zusammensetzungen, die zu Tabletten verformt oder in Gelatinekapseln verkapselt werden können, verabreicht werden.

Zu den üblicherweise zur Zubereitung fester Zusammensetzungen verwendeten pharmazeutischen Trägern und Verdünnungsmitteln gehören Stärke, Glucose, Lactose, Gelatine, Malz, Reismehl, Kieselgel, Hydroxyäthylcellulose, Magnesiumcarbonat, Natriumbenzoat und verwandte Stoffe. Zu für flüssige Zubereitungen verwendeten Trägern gehören Äthanol, Salzlösung, steriles Wasser, Glucosesirup, Acaciasirup, Erdnussöl, Weizenkeimöl, Sorbitantrioleat, Äthyloleat und Lecithin. Die Zubereitung von injizierbaren Zusammensetzungen kann einer zweckmässigen parenteralen Verabreichung auf intramuskulärem, subkutanem oder vorzugsweise intravenösem Weg angepasst werden.
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Zeitpunkt der Verabreichung an Arrhythmie leidet oder nicht, der Schwere der Arrhythmie, des behandelten Lebewesens und ähnlichen Faktoren.

Einem an Arrhythmie leidenden Lebewesen, das einer Behandlung bedarf, wird normalerweise eine zur Bewirkung einer Umwandlung zum normalen Sinus- rhythmusausreichende Dosis eines antiarrhythmischen Mittels verabreicht. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen werden meistens für parenterale Verabreichung zubereitet und werden intravenös in Dosen infundiert, die eine Umwandlung der Arrhythmie verursachen. Die Verbindungen werden dann parenteral oder oral in Aufrechterhaltungsdosen verabreicht. Die üblicherweise zum Bewirken einer Umwandlung einer Arrhythmie verwendete Wirkstoffdosis liegt zwischen 0, 1 und 50 mg/kg Körpergewicht. Ein Beispiel für eine intravenös verabreichte Umwandlungsdosis liegt zwischen etwa 0, 5 und 20 mg/kg.

Erhaltungstherapie wird durch Verabreichung eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffs in einem Verhältnis von etwa 0, 1 bis 35 mg/kg Körpergewicht erzielt. Eine zur oralen Erhaltungstherapie oder zur prophylaktischen Behandlung eines Menschen gut geeignete Tablette kann beispielsweise 7 bis 750 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Biphenylylalkylamins in Kombination mit einem geeigneten Träger enthalten. Solche Tabletten können zur wirksamen Bekämpfung von Herzarrhythmie bei Menschen etwa ein-bis dreimal täglich verabreicht werden.

Durch die folgenden Beispiele wird die Erfindung weiter erläutert.

Beispiel 1 : N, N-Diisopropyl-2-hydroxy-4- (1, 1' -biphenyl-2-yl) butylamin
Eine Lösung von 4, 0 g 1, 2-Epoxy-4- (l, l'-biphenyl-2-yl) butan in 50 ml Äthanol, die 6, 0 g Diisopropylamin enthält, wird in einer Bombe auf 160 C erwärmt und 16 h bei dieser Temperatur gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck bis zu einem Öl eingedampft. Das Öl wird in 200 ml Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen und dann mit 6 n Salzsäure extrahiert. Die saure Schicht wird abgetrennt, mit frischem Diäthyl- äther gewaschen und dann durch Zugabe von 10%iger Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mehrere Male mit Diäthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Durch Verdampfen des Lösungsmittels wird ein Öl erhalten, das bei der Destillation 1, 8 g N, N-Diisopropyl-2-hydroxy-4- (l, l'-biphenyl-2-yl) butylamin vom Kp. = 168 bis 171 C/0, 27 mbar ergibt.

Analyse für C H NO : berechnet : C 81, 18, H 9, 60, N 4, 30, gefunden : C 81, 42, H 9, 82, N 4, 26.

Beispiel 2 : Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise wird l, 2-Epoxy-4- (l, l'-biphenyl-
EMI6.1

Analyse für C19H25 ClNO: berechnet : C 71, 34, H 8, 19, N 4, 38, gefunden : C 71, 21, H 7, 95, N 4, 36.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen l, 1'-Biphenyl-2-yl-alkylamin-Derivaten der Formel EMI6.2 worin bedeuten : X Wasserstoff oder ein Halogensubstituent in einer beliebigen Stellung des Phenylrings, R Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe, R2 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R3 und R4, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxyd der Formel EMI6.3 worin X und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und RI die oben angegebene Bedeutung hat oder eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einem Amin der Formel HNR3R 4 worin R und R"die oben angegebene Bedeutung haben, kondensiert,

anschliessend gegebenenfalls die Schutzgruppe entfernt und gewünschtenfalls eine erhaltene freie Base in deren Salz oder quaternäre Ammoniumverbindung überführt. <Desc/Clms Page number 7>

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man bei der Kondensation als Epoxyd der Formel (VI) ein solches, worin X Wasserstoff oder Fluor, Chlor oder Brom in 5-Stellung des Biphenylylrings bedeutet, R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und n2 Was- serstoff oder eine Methylgruppe bedeutet, und als Amin der Formel HNR3R4 ein solches, worin R3 und R"die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, einsetzt.