DE2127129B2 - Neue ly^.y-Trimethoxycinnamoyl)-4-(aIkoxycarbonyläthyl)piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue ly^.y-Trimethoxycinnamoyl)-4-(aIkoxycarbonyläthyl)piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2127129B2
DE2127129B2 DE19712127129 DE2127129A DE2127129B2 DE 2127129 B2 DE2127129 B2 DE 2127129B2 DE 19712127129 DE19712127129 DE 19712127129 DE 2127129 A DE2127129 A DE 2127129A DE 2127129 B2 DE2127129 B2 DE 2127129B2
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trimethoxycinnamoyl
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aikoxycarbonyläthyl
piperazine derivatives
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Claude Fauran
Bernard Meudon-La-Foret Hauts-De-Seine Pourrias
Guy Raynaud
Michel Turin
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids

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Description

in der R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurehalogenid der allgemeinen Formel
CH = CH-COHaI
(Π)
H3CO
in der R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I hat, umsetzt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung nach Anspruch 1 und pharmazeutisch üblichen Verdünnungsmitteln oder Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft neue l-(3',4',5'-Trimethoxyin einem organischen Lösungsmittel in Gegen- 30 cinnamoyl^ialkoxycarbonyläthyty-piperazinderivate, wart eines alkalischen Mittels mit einem Piper- ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Arzneimittel, das die neuen Derivate als Wirkstoffkomponente enthält.
Gegenstand der Erfindung sind neue 1-(3',4',5'-Tnmethoxycinnamoyl) - 4 - (alkoxycarbonyläthyl) - piper-(III) azinderivate der Formel
azin(l)-propionsäureester der allgemeinen Formel
Η— Ν
CH9-CH9-COOR
H,CO
H3CO—< >—CH = CH-CO-N N-CH2-CH2-COOR
^v y
H,CO
in der R ein Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der neuen Piperazinderivate der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurehalogenid der allgemeinen Formel
H,CO
HXO
H3CO
CH-CH-COX (II)
propionsäureester der allgemeinen Formel
Η—Ν
N-CH2-CH2-COOR
.
in einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart eines alkalischen Mittels, das sich mit der sich im Verlauf der Umsetzung bildenden Halogenwasserstoffsäure verbinden kann, mit einem Piperazin(l)-in der R die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I hat, umsetzt.
Das nachstehende Ausführungsbeispiel erläutert die Erfindung.
Beispiel
l-(3',4',5'-Trimethoxycinnamoyl)-4-(äthoxycarbonyläthyl)-piperazinmaleat
In 300 ml Essigsäureäthylester werden 51g Trimethoxycinnamoylchlorid und 25 g Natriumbicarbonat gelöst, worauf man die Mischung auf 65° C
erhitzt und dann 37 g Piperazin(l)-propionsäureäthylester unter Rühren zumischt. Dann hält man das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß am Sieden, worauf man es abkühlt und 200 ml Wasser zugießt. Hierauf dekantiert man die organische Phase ab und engt sie ein. Der dabei erhaltene Rückstand wird in einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Isopropyläther kristallisiert.
Das dabei erhaltene Produkt wird in absolutem Äthanol gelöst und mit einer chemisch äquivalenten Menge Maleinsäure behandelt. Das dabei erhaltene
Maleat wird getrocknet und in Äthanol kristallisiert; Schmp.: 146°C; Ausbeute: 50%; Summenformel: C25H34N2O10.
Elementaranalyse:
Berechnet ... C 57,46, H 6,56, N 5,36%; gefunden .... C 57,55, H 6,36, N 5,22%. .
Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten ίο Verbindungen werden nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt.
Tabelle I
R Form Summenformel Lösungsmittel
für die Aus
kristallisation		 Aus
beute
(%)		 Schmp.
(°C)		 Ber
C		 echnet,
H		 ilement
%
N		 aranalys
Ge
C		 e
unden,
H		 % „
N .·
CH3-(CH2)3 — Base Isopropano!
Maleat C27H38N2O10 Äthanol 45 165 58,90 6,96 5,09 58,85 7,20 5,23
CH3- Base Äthylacetat-
Isopropyl-
äther
Maleat C24H32N2O10 Äthanol 51 160 56,68 6,34 5,51 56,84 6,56 5,49
CH3 (CH2 )2 Maleat C26H36N2O10 62 144 58,20 6,76 5,22 58,01 6,73 5,08
CH3
\
CH-
/ 		Maleat C26H36N2O10 60 151 58,20 6,76 5,22 58,01 6,85 5,36
CH3
Versuchsbericht
Zum Beleg des technischen Fortschritts der beanspruchten Verbindungen dient der folgende Versuchsbericht über den Vergleich der Verbindungen gemäß Anspruch 1 mit Buphenin (S. 548 und 549 von E h r h a r d t—R u s c h i g, Arzneimittel 1 [1968]).
1. Coronardilatatorische Eigenschaften und Wirkungen auf den Sauerstoffverbrauch
Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 wurden am anästhesierten Hund durch intravenöse Perfusion appliziert. Das Buphenin wurde direkt auf dem Herzniveau verabreicht. Der Blutdurchsatz im Coronarvenenbogen und die Auswirkung der verabreichten Mittel auf den pO2 des Blutes im Venenbogen wurden ermittelt, wobei die in der Tabelle II dargestellten Ergebnisse erhalten wurden.
Tabelle II
Untersuchte Verbindungen Verabreichte
Dosis
beim Hund
[mg/kg (i.v.)]		 DL50
bei der Maus
[mg/kg (i.v.)]		 Verabreichte
Dosis		 Erhöhung des
Blutdurchsatzes
durch den
Venenbogen		 Erhöhung des
Blut-pO2 im
Venenbogen
Verbindungen gemäß Anspruch 1
mit R gleich
f-l TT 		25
15
25
20
0,25		 265
180
590
230
<40		 0,095
0,083
0,0425
0,087
> 0,006		 85 ;
25
50
70
45		 +90
: +50
+ 100
+ 100
-25
CH3 (CH2)3
CH3 — ... .
CH3-(CH2),-
Buphenin
Die Daten der Tabelle II zeigen, daß das Vergleichsmittel bei Dosen mit vergleichbar geringer relativer Toxizität zu einer vergleichbaren Verbesserung des Blutdurchsatzes im Venenbogen führt, dabei jedoch eine Abnahme des Sauerstoffpartialdruckes im Venenbogenblut bewirkt, während die Verbindungen gemäß der Er-
5 6
findung den pO2 wesentlich verbessern. Außerdem vermindern die Verbindungen gemäß Anspruch 1 die Sauerstoffentnahme des Myocards aus dem Blut, während diese durch das Vergleichsmittel um 50% erhöht wird.
2. Hypotensive Eigenschaften
Die Verbindungen gemäß der Erfindung und das Vergleichsmittel Buphenin führen bei intravenöser Injektion bei der anästhesierten Katze eine Senkung des arteriellen Blutdrucks herbei. Die erhaltenen Daten sind in der Tabelle III zusammengestellt.
Tabelle III
Untersuchte Verbindungen
Hypotensive Dosis [mg/kg (i.v.)]
Coronargefäßerweiternde Dosis
[mg/kg (i. v.)]
Verhältnis hypotensive
Dosis zu coronar-
■ gefäßerweiternde
Dosis
Arterielle
Blutdrucksenkung
Verbindungen gemäß Anspruch 1
mit R gleich
C2H5
CH3-(CH2)3-
CH3-
CH3-(CH2J2-
Buphenin
6,5
12,5
25
12,5
0,010
25
15
25
20
0,25
0,3
0,85
1
0,625
0,04
50
50
50
40
-40
Der Tabelle III kann entnommen werden, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung im. Gegensatz zur Vergleichsverbindung ein außerordentlich günstiges Verhältnis der hypotensiv wirkenden Dosis zur coronarvasodilatatorischen Dosis aufweisen, d. h., daß die hypotensive Wirkung nicht bereits voll und merklich eintritt bei verabreichten Dosen, die noch keine Coronarvasodilationen bewirken. Mit anderen 30; Worten ist also nicht zu befürchten, daß bei der Verabreichung von coronargefäßerweiternd wirkenden Dosen ein unerwünscht hoher und gefährlicher Abfall des arteriellen Blutdruckes eintritt.
3. Vasodilatatorische Wirkung im peripheren Bereich
Die Vergleichsverbindung und die Verbindungen gemäß der Erfindung wurden dem anästhesierten Hund intraarteriell injiziert. Die Erhöhung des Blutdurchsatzes in der Schenkelarterie wurde gemessen, wobei die in der Tabelle IV zusammengestellten Daten erhalten wurden.
Tabelle IV
Untersuchte Verbindungen Verabreichte Dosis
[>g/kg (i. a.)]		 DL50
l>g/kg(i.v.)]		 Verhältnis
verabreichte Dosis
zu DL50 		Wirkungsgrad
(%)
Verbindungen gemäß Anspruch 2
mit R gleich
C9H, — 		100
250
125
125
50		 265 · 103
180 ■ 103
590 · 103
230 · 103
<40· 103 		4· ΙΟ"4
1,5 · ΙΟ"3
2·ΙΟ"4
5,5 · ΙΟ"4
> 1,25 · ΙΟ"3 		100
70
50
50
~50
CH3 (CH2J3
CH3-(CH2),-
Buphenin
Die Daten der Tabelle IV lassen erkennen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung die peripheren Gefäße in vergleichbarem bis besserem Ausmaß erweiternd beeinflußt, wenn Dosen verabreicht werden, deren relative Toxizität deutlich niedriger als für die Vergleichsverbindung ist.
4. Wirkung auf die ß-Rezeptoren
Die Verbindungen gemäß Anspruch 1 wirken ß-inhibitorisch, was sich darin äußert, daß sie an isolierten Meerschweinchenherzohren der Frequenzerhöhung durch Isoprenalingaben entgegenwirken.
Im Gegensatz dazu ist es gut bekannt, daß Buphenin /^-stimulierend wirkt. So heißt es beispielsweise bei
L. S. Goodmann und A. Gi 1 maη in »The pharmacological basis of Therapeutics«, 4. Auflage,
S. 512: »The pharmacological actions of nylidrin are typical of /S-receptor stimulants«, wobei nylidrin dieselbe Verbindung wie Buphenin ist.
Zusammenfassend ist also festzustellen, daß bei
Verabreichung der Verbindung gemäß der Erfindung als vasodilatatorische Mittel im Vergleich zu Buphenin folgende Vorzüge gleichzeitig auftreten:
a) Erhöhung des Sauerstoffpartialdruckes im Venenbogenblut und Verminderung der Sauerstoffentnahme durch das Myocard,
b) ^-Inhibition und
c) keine übermäßige Absenkung des arteriellen Blutdruckes.
Die Verbindungen der Formel I sind zur Behandlung von Coronaropathien, Hochdruckzuständen und cerebralen sowie peripheren Durchblutungsstörungen indiziert.
Sie werden in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln und Tabletten mit verzögerter Wirkstoffabgabe mit einem Wirkstoffgehalt von 50 bis 500 mg 1- bis 5mal täglich sowie in Form von injizierbaren Ampullen mit einem Wirkstoffgehalt von 10 bis 100 mg 1- bis 3mal täglich verabreicht.
409 514/451

Claims (1)

1 . ■:■■■. · ■■■ 2 ■- ■■■:- · ■' Patentansprüche: :
1. l-(3',4',5'-Trimethoxycinnamoyl)-4-(alkoxycarbonyläthyl)-piperazinderivate der allgemeinen Formel
H3CO
H,CO
H3CO
CH = CH-CO-N N-CH7-CH9-COOR
DE19712127129 1970-06-03 1971-06-01 Neue l-(3',4\5'-Trimethoxycinnamoyl)-4-(alkoxycarbonyläthyl)piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE2127129C3 (de)

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LU (1) LU63226A1 (de)
NL (1) NL7107540A (de)
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0251141A1 (de) * 1986-06-23 1988-01-07 Kanebo, Ltd. Piperazinverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzung und Verwendung

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NL7107540A (de) 1971-12-07
SE379540B (de) 1975-10-13
JPS526994B1 (de) 1977-02-26
FR2092630B1 (de) 1974-03-22
LU63226A1 (de) 1972-03-08
DE2127129C3 (de) 1974-11-07
IT1061702B (it) 1983-04-30
GB1294825A (de) 1972-11-01
FR2092630A1 (de) 1972-01-28
BE767571A (fr) 1971-11-24
CH524619A (fr) 1972-06-30
CA940926A (en) 1974-01-29

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