DE2132113B2 - Derivate und analoge des naphthoxybutyramidins und deren additionssalze mit saeuren, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Derivate und analoge des naphthoxybutyramidins und deren additionssalze mit saeuren, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische mittel

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DE2132113B2 DE19712132113 DE2132113A DE2132113B2 DE 2132113 B2 DE2132113 B2 DE 2132113B2 DE 19712132113 DE19712132113 DE 19712132113 DE 2132113 A DE2132113 A DE 2132113A DE 2132113 B2 DE2132113 B2 DE 2132113B2
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Description

Die Erfindung betrifft die in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstände.
Unter Derivaten des Butyramidins werden die an dem einen der Stickstoffatome der Amidingruppe inono- oder disubstituierten 4-Λ- und 4-/J-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidine verstanden und als Analoge die cyclischen Amidine, bei denen die Seitenkette durch eine 3-a-Naphthoxy-2-hydroxy-propylgruppe gebildet wird.
Erfindungsgemäß geeignete Säureanlagerungssalze sind Salze mit Mineralsäuren, insbesondere Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, |odwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure sowie mit organischen Säuren wie Oxalsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Cyclohexylsulfaminsäure oder Benzoesäure.
Die Hydrochloride der erfindungsgemäßen Butyramidine der Formel I werden am Ende der Präparation erhalten, indem die oben beschriebene Kondensation b) unter einem Strom gasförmigen Chlorwasserstoffs ausgeführt und das Hydrochlorid des Iminoäthyläthers mit dem Amin HNR,Rj gemäß der obigen Reaktion c) behandelt wird.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel enthalten zusammen mit physiologisch akzeptablen Trägermitteln zumindest eine Verbindung der Formel I oder eines ihrer nichttoxischen Säureanlagerungssalze als Wirkstoff. Sie sind insbesondere zur Behandlung von Herzbeschwerden hriinrhHnr
Die Erfindung wird im folgenden anhand von jo Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
4-ix-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidin-hydrochlorid
0-CH2-CH(OH)-CH2-C
NH
NH,
HCl
O > + Cl-CH2-CH-O >—OH 0
HCl
15
20
Zu einer Lösung von 15 g (0,1 Mol) «-Naphthol und 4 g (0,1 mol) Natriumhydroxid in 50 ml Wasser gibt man 9,3 g (0,1 mol) Epichlorhydrin in 20 ml Äthanol und
-CH2 erhitzt 5 min zum Sieden. Nach dem Abdampfen des Äthanols und Abkühlen extrahiert man das gebildete 3-<\-Naphthoxy-l,2-epoxy-propan mit Äthyläther. Diese ätherische Lösung wird nach Waschen mit Wasser und Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat mit einem Strom von trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach 48 h Stehenlassen spült man mit Wasser, dann mit einer verdünnten Natriumcarbonutlösung und erneut mit Wasser. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Äthylälhers erhält man 23,1 g (Ausbeute 97%) rohes 3-«-Naphthoxy-1 -chlor-propanol-(2).
Zu diesem in 120 ml Äthanol gelösten Produkt (0,097 mol) gibt man eine Lösung von 7,1 g (0,11 mol) Kaliumcyanid in 30 ml Wasser. Die Mischung wird 1 h unter Rückfluß des Lösungsmittels zum Sieden erhitzt. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Abkühlen gibt man Äthyläther hinzu. Die mit Wasser gewaschene und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknete ätherische Lösung ergibt nach dem Eindampfen 20 g (Ausbeute 90%) rohes 4-«-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril.
Die Lösung dieses Produktes (0,088 mol) in 20 ml Äthanol und 150 ml Äthyläther wird in der Kälte mit einem trockenen Chlorwasserstoffgasstrom gesättigt, worauf das Gemisch über Nacht in einen Kühlschrank gebracht wird. Nach Zugabe von 150 ml Äthyläther werden 20 g (Ausbeute 74%) rohes 4-,\-Naplithoxy-3-hydrQ.xy-b'jtyro-iüiincäthyläther hydrochloriJ durch Filtrieren erhalten.
Die Lösung dieses Produktes (0,065 mol) in 200 ml Äthanol wird mit einem trockenen Ammoniakstrom gesättigt. Nach Aufbewahrung über Nacht im Kühlschrank gibt man 200 ml Äther hinzu und filtriert. Das so r> isolierte rohe 4-α-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidinhydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt.
Das mit einer Gesamtausbeute von 57% erhaltene
Produkt liegt in Form eines mikrokristallinen weißen Pulvers vor (Momentanschmelzpunkt: 2030C). Es ist in Wasser löslich, wenig löslich in Methanol und Äthanol
und unlöslich in Äthyläther und Aceton.
Die Synthese gemäß Beispiel I verlauft dabei nach folgendem Reaktionsschema:
NaOH
KCN
0-CH2-CH(OH)-CH2-Cl
O >—O—CH, — CH CH,
O V-O-CH2-CH(OH)-CH2-CN
HCl
Äther
NH,
O > NH — O—CH2-CH(OH)-CH2 —C OC2 H5 • HCl
o> NH
y
— O—CH2-CH(OH)-CH2-C
NH 2 • HCl
c?>
CO
Beispiel 2 2-(3-a-Naphthoxy-2-hydroxypropyl)-imidazolin-hydrochlorid
0-CH2-CH(OH)-CH2-C N
H
CH2
CH2
HCl
In einen Kolben gibt man 5,6 g (0,02 mol) nach Beispiel 1 hergestelltes 4-a-Naphthoxy-3-hydroxybutyramidin-hydrochlorid, 30 ml Äthanol und 2 ml Äthylendiamin. Man erhitzt die Mischung bis zum Sieden des Lösungsmittels und hält sie 4 h am Rückfluß.
Das Äthanol wird im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit Äthyläther behandelt. Das so isolierte rohe Hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus Methanol gereinigt.
Das mit einer Ausbeute von 79% erhaltene Produkt liegt in Form feiner weißer Kristalle vor, deren Momentanschmelzpunkt bei 220—222°C liegt. Es ist in Wasser löslich, wenig löslich in Methanol und Äthanol und unlöslich in Äther und Aceton.
Bei gleicher Arbeitsweise wie in Beispiel 2, jedoch unter Ersatz des Äthylendiamins durch Propylendiamin erhält man das 2-(3-a-Naphthoxy-2-hydroxy-propyl)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-hydrochlorid; F. 225°C.
Beispiel 3
4-a-Naphthoxy-3-hydroxy-N,N-dimethylbutyramidin-hydrochlorid
NH
//
0-CH2-CH(OH)-CH2-C · HCl
N(CH3)2
Beispiel 4
Beispiel 4a
4-/?-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril
J5
40
45
In einen Kolben gibt man 6,2 g (0,02 mol) nach Beispiel 1 hergestelltes 4-a-Naphthoxy-butyro-iminoäthyläther-hydrochlorid, 20 ml Äthanol und 13,2 ml (0,09 mol) Dimethylamin in alkoholischer Lösung von 330 g/l.
Die Mischung wird zum Sieden gebracht und 3 h am Rückfluß belassen. Man vertreibt dann den Alkohol unter vermindertem Druck und nimmt den Rückstand mit Wasser auf. Die mit Äthyläther gewaschene wäßrige Lösung wird über Kohle filtriert und dann im Vakuum eingedampft.
Das so isolierte rohe 4-<x-Naphthoxy-3-hydroxy-N,N-dimethylbutyramidin-hydrochlorid wird durch Umkristallisieren aus einem Methanol-Äthylacetat-Gemisch gereinigt.
Das mit einer Ausbeute von 73% erhaltene Produkt liegt in Form weißer Schuppen bzw. Plättchen vor (Momentanschmelzpunkt: 1520C). Es ist in Wasser, Methanol und Äthanol löslich und unlöslich in Äther, Benzol und Äthylacetat.
Man erhitzt eine Lösung von 28,8 g (0,2 mol) jS-Naphthol, 8 g (0,2 mol) Natriumhydroxidplätzchen und 18,6 g (0,2 mol) Epichlorhydrin in 200 ml Wasser 10 min zum Sieden, läßt abkühlen, extrahiert mit 200 ml Äther, wäscht mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und filtriert.
Das Filtrat wird mit gasförmigem Chlorwasserstoff bis zur Aufnahme von 10 g (0,27 mol) gesättigt, 48 h bei 20° C stehengelassen, mit Wasser und verdünnter Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet, worauf der Äther unter vermindertem Druck abgedampft wird. Man gibt zum Rückstand 200 ml Äthanol und eine Lösung von 13 g (0,2 mol) Kaliumcyanid in 30 ml Wasser.
Man erhitzt 2 h zum Sieden, nulscht ab bzw. zentrifugiert, wäscht mit Wasser und kristallisiert das in einer Ausbeute von 72% erhaltene 4-j3-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril aus Äthanol um, das einen Schmelzpunkt von 142° C aufweist.
Beispiel 4b
4-/}-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidin-hydrochlorid
ΟΙΟ Γ °-CH2-CH(OH)-CH2-C
NH
NH,
HCl
Man sättigt eine Lösung von 32,5 g (0,143 mol) 4-j3-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril in 40 ml Äthanol und 300 ml Chloroform mit gasförmigem Chlorwasserstoff. Man dampft darauf die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, nimmt mit Aceton auf und nutscht ab bzw. zentrifugiert.
Der in 150 ml Äthanol gelöste Niederschlag wird mit Ammoniak gesättigt, 2 h in der Kälte gerührt und abgenutscht bzw. abzentrifugiert.
Man erhält das 4-jS-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidin-hydrochlorid mit einer Ausbeute von 95% in Form kleiner weißer Nadeln, die wasserlöslich sind und einen Schmelzpunkt von 1920C besitzen.
Beispiel 5
4-/J-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoximhydrochlorid
NH
I7QY0YO-Ch2-CH(OH)-CH2-C · HCl
\/\/ NHOH
Durch Zugabe von 4,1 g (0,075 mol) Natriummethylat zu 5,25 g (0,075 mol) in 250 ml Methanol gelöstem Hydroxylamin-hydrochlorid wird eine Hydroxylaminlösung hergestellt, die eine halbe Stunde lang gerührt und dann vom gebildeten NaCI abfiltriert wird.
Zu dieser Lösung gibt man 14 g (0,05 mol) 4-/J-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidin-hydrochlorid und läßt über Nacht stehen. Das Methanol wird darauf unter vermindertem Druck abgedampft, 100 ml Wasser hinzugefügt, abgenutscht bzw. abzentrifugiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus Äthylacetat umkristailisiert.
Das Hydrochlorid wird durch Zugabe von chlorwasscrstoffhaltigem Äthanol (bis zu pH 1) zur ätherischen Suspension der Base erhalten. Man nutscht ab bzw. zentrifugiert und kristallisiert aus Äthanol-Äther-Gemisch um.
Das 4-/f-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim-hydrochlorid wird mit einer Gesamtausbeute von 62% in Form eines weißen Pulvers erhalten, das in Wasser, Äthanol und Methanol löslich und in Äther und Benzol unlöslich ist; F. 156°C.
Pharmakologische Untersuchungen
Das Produkt von Beispiel 1 hat eine Dl. 50 (i. v.) bei der Maus von 27,5 mg/kg. Die Toleranz bei okulärer, intravenöser und intramuskulärer Verabreichung wurde beim Kaninchen, beim Hund und bei der Ratte bestimmt. Die dabei erhaltenen Ergebnisse sind in der angeführten Tabelle I zusammengefaßt.
Das Produkt übt bei einer Dosis von 1,4 ng/nil eine //-blockierende Wirkung auf das isolierte Meerschweinchen-Atrium aus, d. h. bei der gleichen Dosis wie das bei den vorliegenden Versuchen angewandte Propranolol. Es besitzt eine koronardilatatorische Wirkung beim isolierten Kaninchenherzen. Das Produkt liefert bei i. v.- und i. m.-Verabreichung eine flüchtige Hypotension beim anästhesierten Kaninchen. Bei i. m.-Verabreichung bei der Ratte liefert es unterschiedliche Wirkungen je nach Tier.
Hei intravenöser Perfusion beim Hund ruft das Medikament bei einer Dosis von 2,75 mg/kg eine Senkung des inlravcntrikulären Drucks hervor sowie eine Verminderung der Herzfrequenz mit Verlängerung der l'.jektions/eit und — bezogen auf die Schlüge — eine Erhöhung lies Koronardurchsatzes. Diese Effekte sind für eine antianginöse Wirkung günstig.
Heim Produkt von Beispiel 2 wurden bei der Maus bei i. v.■ Verabreichung eine Dl. 50 von 59 mg/kg gemessen und folgende Symptome beobachtet: Konvulsionen und darauf Sedation, Polypnöe und Tod durch Atemstillstand. Tiere, denen M) mg/kg des Produkts i.m. verabreicht wurden, zeigten praktisch kein Symptom außer einer Körperlorsion.
Zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung wurden die /i-blockierenden Eigenschaften beim isolierten Meerschweinchen-Atrium untersucht. Hei einer Dosis von 0,1 ^ig/ml übt das Produkt keine Wirkung auf das isolierte Atrium aus, es vermindert zweimal (-66%, -29%) während 3 —30min die positive inotrope Wirkung von Isoprenalin und erhöht diese in einem Fall ) ( + 100%) während mehr als 15 min.
Bei einer Dosis von 1 ^ig/ml übt es keine Wirkung auf das isolierte Atrium aus, es vermindert zweimal (-100%, —18%) die positive inotrope Wirkung von Isoprenalin während 3 bis mehr als 50 min und erhöht
H) diese in einem Fall (+111 %).
Das Produkt von Beispiel 3 liefert bei i. v.-Verabreichung bei der Maus eine DL 50 von 25 mg/kg. Man beobachtet die Symptome der Polypnöe und Hamaturie. Falls der Tod eintritt, geschieht dies augenblicklich.
υ Mäuse zeigen nach Verarbeitung einer i.m.-Dosis von 12,5 ng/kg eine Körpertorsion; die Mortalität kann durch Elektroschock erhöht werden. Zum Nachweis der /i-blockierenden Eigenschaften wurde das isolierte Meerschweinchen-Atrium verwendet. Die /i-blockieren-
:o de Wirkung tritt erst bei lOng/ml auf und ist vorübergehend (< 5 min).
Bezüglich der koronardilatatorischen Eigenschaften wurden folgende Versuche beim anästhesierten Hund durchgeführt: Das Produkt wurde in i. v.-Perfusion in
2) einer Dosis von 2,5 mg/kg zwei Hunden verabreicht. Dabei wurde beobachtet:
— eine Abnahme des arteriellen Drucks (- 22%);
— eine Verminderung des Drucks im linken Ventrikel „, (-42%);
— eine Verlängerung der Ejektionszeit (23%) verbunden mit einer mäßigen Bradykardie (- 12%).
Der Koronar-Sinusdurchsatz sowie der arterielle und venöse Koronar-P(Oi) waren nicht verändert.
r> Die beobachteten Wirkungen liegen im Sinne einer antianginösen Wirkung vom //-blockierenden, aber nicht koronardilatatorischen Typ.
Bezüglich der therapeutischen Anwendung ist zu bemerken, daß die zu verabreichende pharmazeutische
■id Zusammensetzung — was den Wirkstoff betrifft — höchstens 90 Gew.-% einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer nichttoxischen Säureanlagerungssalze enthält. Der Wirkstoff wird mit einem physiologisch akzeptablen Hilfs- bzw. Trägermittel an sich bekannter > Art zur Erzielung eines durch Injektion, oral, rektal oder durch Perfusion verabreichbaren Arzneimittels zusammengebracht.
Bei der Injektion verabreicht man Dosen von 5 — 25 mg Wirkstoff gelöst in 2 ml isotonischer Lösung
">o von 9 g/l. Oral werden Kapseln, Tabletten oder Dragees verabreicht, die jeweils vorzugsweise 125— 150 mg Wirkstoff enthalten.
Die Produkte gemäß Beispiel 1 und 3 wurden beim Menschen bei der Behandlung von Arrhythmie erfolg-
">) reich angewandt (Injektions-Ampnllen mit 5 mg in 2 ml NaCI-Lösung von 9 g/l).
Das Produkt des Beispiels 2 ergab gute Ergebnisse bei Herzbeschwerden mit Arrhythmie. Es wurde in Form von Geleekügelehen, Tabletten und Kapseln mit einem
wi Gehalt von 125 mg und in Form von Injcktionsampullen mit 25 mg in isotonischer Kochsalzlösung verabreicht.
Die Derivate der Beispiele 4b und 5 erwiesen sich als wirksam bei der Behandlung von Arrhythmien bei Menschen in einer Dosis von 150 mg pro Verabrei-
hi chungseinheit (Geleekügclchen oder Tabletten), die 3-bis 4mal täglich verabreicht werden. Bei Injektion werden sie in einer Dosis von 20 bis 30 mg pro Ampulle in Kochsalzlösung (9 g/l) verwendet.
Die ausgezeichneten pliarmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Produkte nach den Beispielen 1—5 im Tierversuch im Vergleich mit dem aus der CH-PS 4 88 651 bekannten und als Antihypertcnsivum anerkannt wirksamen D.L-Methylendioxy-mandelamidin-hydrochlorid ( = D.L-ß.'l-Methylendioxyplienyl^-
Tabelle 1
10
liydtOxy-2-acctamidin-hydrochloiid {vgl. J. Du t c i I el. al.. Therapie, 24 [1969], 711-21, 723-33, 1089-1101 und 1103—1113 sowie Ch. Dcbra y ct. al., P.xlrait de la Revue Internationale d'Hepatologic, 19, Nr. 6 [1969], — 37) gehen aus der nachstehenden Tabelle H hervor.
Zahl der Tiere
Angewandte Zusammensetzung
Dosis Verabreichung
Verträglichkeit
2 Kaninchen 10 g/l in physiologischer Lösung 3mal 2 Tropfen,
d. h. 3 mg
2 Kaninchen 10 g/l in physiologischer Lösung 1 ml
pro Kaninchen
4 mg/kg
2 Hunde 10 g/l in physiologischer Lösung 1 ml/kg
10 mgfkg
alle 30 min 2 Tropfen mittel:
im Bereich des Reizung vom
Auges, d. h. 1 mg 4. Tropfen an alle 30 min
LL 1418·)
I.V.
LM.
gut
mäßig:
Salivation
Polypnöe
Diarrhöe
Sedation
5 Ratten Ampulle mit 5 mg Wirkstoff 1
in 5 ml injizierbarer Lösung d		 mit 5 mg
Lösung		 5 ml/Ratte
. h. 5 mg/kg		 LM. (Δ %) (μβ*Ι 5) (4%) gut + 9
2 Hunde 1. Hund:
Ampulle
pro 5 ml		 physiologischei 3
' Lösung		 mg/Hund I.V. 170 gut + 12
2. Hund:
63 g/l in		 mg/kg = +10 185 = +9 + 10
Tabelle!! Verabreichte
Dosis 		= + 15 187 = + 10 + 30
Produkt von
Beispiel 		DL 50
bei Mäusen 		(i. v., mg/kg) Ouabain/g-Strophantin)-Dosis zur Erzeugung von
Extrasystolen ventrikuläre Tachycardie 		= + 11 188 = + 10 Kammerflimmem + 41
(i. v., mg/kg) (KM) = +31 217 = +28 (Hg/kg) (Δ*,
_ 2,5 129 = +43 229 = +35 192 —
1 27,5 5 142 209 =
2 59 2,5 149 215 =
3 25 20 143 = 211 =
4b 20 169 250 =
5 220 185 271 =
148
130
<1 169
191
<0
·) LL 1418 = D.L-Methylendioxy-mindelamidin-hydrochlorid.
= D,L-3,4-Methyletidioxyphenyl-2-hydroxy-2-acctaniidin-hydrochlorid:
CH(OH)-C
NH
HCl
NH2

Claims (11)

NHR2R3 (H) 20 Palentansprüche:
1. Derivate und Analoge des Naphthoxyl-butyramidins der allgemeinen Formel I
N-R1Nx
A-O-CH2-CH(OH)-CH2-C ) (I)
in der
Ri ein Wasserstoffatom,
Ri und Rj ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 —3 C-Atomen und
A eine λ- oder ß-Naphthylgruppe darstellen, wobei Ri bei Vorliegen einer /f-Naphthylgruppe als Substituent A auch eine Hydroxylgruppe bedeuten kann, und
Ri und R2 zusammen mit den beiden Stickstoffatomen und dem Kohlenstoffatom der Amidingruppierung einen lmidazolinyl-(2)- oder 1,4,5,6-TetrahydropyrimidinyI-(2)-Rest bilden können, wenn Ri ein Wasserstoffatom ist,
sowie deren Additionssalze mit Säuren. jo
2. 4-ix-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidin und seine Säureanlagerungssalze als Verbindungen nach
Anspruch 1.
3.2-(3-*-Naphthoxy-2-hydroxypropyl)-
imidazolin und seine Säureanlagerungssalze als r>
Verbindungen nach Anspruch 1.
4.
4-(\-Naphthoxy-3-hydroxy-N,N-dimethyl-
butyramidin und seine Säureanlagerungssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
5. 4-jJ-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidin und seine Säureanlagerungssalze als Verbindungen nach Anspruch 1.
6. 4-/i-Naphthoxy-3-hydroxy-butyramidoxim und seine Säureanlagerungssalze als Verbindungen nach Anspruch I. 4>
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I, ausgehend von tx- oder /2-Naphthol, dadurch gekennzeichnet, daß man nach Kondensation des Naphthols mit Epichlorhydrin in Gegenwart von Natriumhydroxid und Behandlung -,0 des 3-Naphthoxy-l,2-epoxypropans mit gasförmigem Chlorwasserstoff
a) das l-Chlor-3-naphthoxy-propanol-(2) in einem wasserfreien Lösungsmittel bei dessen Rückflußtemperatur mit Kaliumcyanid umsetzt;
b) das 4-Naphlhoxy-3-hydroxy-butyronitril mit Äthanol in wasserfreiem Milieu kondensiert und
c) den so erhaltenen Iminoäthyläther mit einem t>o Amin der Formel
Formel I, bei der Ri = Rj=
lung der Amidinfunktion in
ist, zur Umwand
kondensiert, in der R>und Ri gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 —3 C-Atomen bedeuten,
und daß man gegebenenfalls die Verbindung der NH
—C
—C
(b)
oder
N-CH2
-\ )clh
N-CH2
H
(C)
mit (a) Hydroxylamin, (b) Äthylendiamin oder (c) Propylendiamin umsetzt,
wobei im Fall (a) ein ^-Naphthylderivat vorliegt,
und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen der Formel I mit organischen oder Mineralsäuren in die entsprechenden Säureanlagerungssalze umwandelt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation von 4-Naphthoxy-3-hydroxy-butyronitril mit Äthanol in Äthanol in Gegenwart eines gasförmigen Chlorwasserstoffstroms vorgenommen wird.
9. Pharmazeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Butyramidinderivat oder -analogen nach einem der Ansprüche 1—6 oder eines ihrer nichttoxischen Säureanlagerungssalze in pharmazeutisch wirksamer Menge zusammen mit physiologisch akzeptablen HiIFs- und Trägermitteln.
10. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Injektionsampullen zu 2 ml mit 5 —25 mg einer Verbindung der Formel I oder eines ihrer nichttoxischen Säureanlagerungssalze gelöst in einer isotonischen NaCI-Lösung vorliegen.
11. Pharmazeutische Mittel nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form von Geleekügelchen, Tabletten oder Kapseln mit 125— 150 mg Wirkstoff vorliegen.
DE19712132113 1970-06-29 1971-06-28 Derivate und Analoge des Naphthoxybutyramidins und deren Additionssalze mit Säuren, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel Expired DE2132113C3 (de)

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FR7111548A FR2131894A2 (en) 1971-04-01 1971-04-01 4-naphthoxy-3-hydroxy-butyramidines as beta-blocking agents

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