DE2550851A1 - N-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)- piperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

N-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)- piperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

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DE2550851A1
DE2550851A1 DE19752550851 DE2550851A DE2550851A1 DE 2550851 A1 DE2550851 A1 DE 2550851A1 DE 19752550851 DE19752550851 DE 19752550851 DE 2550851 A DE2550851 A DE 2550851A DE 2550851 A1 DE2550851 A1 DE 2550851A1
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Description

Zusatz zu Patent 1 975 795
K-(3,zl-,5-Trimethoxycinnamoyl)-piperazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese /Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Gegenstand des Hauptpatents 1 915 795 sind N-(3,4,5-Trimetho:xycinnamoyl)-piperazinderivate der allgemeinen Formel
OCH.
CH=CH-CO-]/ V-CH0-CO-R
OCH,
in der R eine Äthylamino-, Propylamino- oder Isopropylaminogruppe oder einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminorest bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft neue H-(3i4-5 5-Trimethoxycinnamoyl)-piperazinderivate der allgemeinen Formel 1
609822/1007
TELEFON (OSO) 2a SS SS TELEX OS-S93BO TELEQRAMMH MONAPAT
OCH-, I 3
ff \ GH=GH-GO-N N-CH2-CO-:
(D
in der die Gruppe -N. folgende Bedeutung hat:
- eine tertiäre Aminogruppe, wobei E1 eine Alkylgruppe mit höchstens 4· Kohlenstoffatomen und E2 eine Dimethoxyphenyläthylgruppe ist,
- eine Piperidino-, Heptamethylenimino- oder 1,2,3,4-Tetrahydro isochinolinogruppe.
Die Verbindungen der formel (I) lassen sich dadurch herstellen, daß man N-<3,4,5-Trimetho3qy-cinnamoyl)-NI-(carboxymethyl)-pipera- zin der Formel (II)
OCH-,
CH=CH-CO-]/~\ -CH0-COOH
OCH,
(ID
609822/1007
mit einem sekundären Amin der Formel (III)
Έ-Έ^ (III)
in der E,- und Ep die vorstehende Bedeutung haben, mit Hilfe von Chlorameisensäurebutylester der Formel (IV)
0 C4H9-O-C-Cl (IY)
kondensiert. Hierbei wird in Gegenwart von Triäthylamin in Tetrahydrofuran gearbeitet.
inschließend können die erhaltenen Basen z.B. mit Hilfe von. Oxalsäure oder Maleinsäure in Aceton oder Athylacetat in die entsprechenden Oxalate, Maleate oder andere Säureadditionssalze überführt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ή- ( 3 14- ■» 5—ffrimethoxycinnamoyl) -N' - (piperidinocarbonylmethyl )—
piperazin (Verbindung; Nr. 74- 04-79) und dessen Maleat.
Eine bei -100C gehaltene Lösung von 0,15 Mol N-(3,4-,5-!Trimethoxycinnamoyl)-Nl-(carboxymethyl)-piperazin in 400 ml wasserfreiem:
609 8 2 2/1007
Tetrahydrofuran wird mit 0,16 Mol Triäthylamin und 0,15 Mol Chlorameisensäure-n-butylester versetzt. .Anschließend gibt man 0,30 Mol Piperidin zu und läßt das Gemisch innerhalb 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Hierauf engt man das Gemisch ein, filtriert und wäscht den Niederschlag mit einer 5 prozentigen Ealiumcarbonatlösung. Die erhaltene Verbindung wird dann noch aus Isopropanol umkristallisiert (i1. 172 C; Ausbeute 44 %; Summenformel C0-,H-,-,JX2-Oc-).
Die erhaltene Base wird in Aceton mit Maleinsäure in das Maleat überführt, das man anschließend aus 96 prozentigem Alkohol umkristallisiert (S1. 1780C; Ausbeute 79 %\ Summenformel
C 6 H 7, H
59 ,22 6 ,81 7, 67
59 ,06 ,76 78
Elementaranalyse,
Beispiel 2
jN"-(3-.4,5-!I!rimethoxycinnamoyl)-H'-(heptamethyleniminocarbonylmethyl)-piperazin (Verbindung ITr. 74 0678) und dessen Oxalat
CH=CH-CO-N N-CH2-CO-N (CH2),-,
Eine auf -10°C abgekühlte Lösung von 0,103 Mol N-(3,4,5-Trimetho3qycinnamoyl)-N'-(carboxymethyl)-piperazin in 250 ml Tetra-
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hydro furan wird mit 0,11 Mol Triethylamin und dann mit 0,10J Mol Chlorameisensäurebutylester versetzt. Bach 45 Minuten bei -10°C. werden zwischen -10 und 0°C 0,206 Mol Heptamethylenimin zugegeben. Man läßt das Gemisch 4 Stunden reagieren und dann auf Baumtemperatur erwärmen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Tetrahydrofuran abgedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit I50 ml einer 5 prozentigen wässrigen Kaliumcarbonatlösung behandelt. Der entstandene niederschlag von N-(5, 4·, 5-Tpimethoxycinnamoyl )-N' - (heptamethyleniminocarbonylmethyl )-piperazin wird abfiltriert und aus 200 ml eines Isopropanol/Isopropyläther-Gemische (10/90) umkristallisiert (J1. 116°G; Ausbeute 50 °/o\ Summenformel
Elementaranalyse, %: ber.: gef.:
Die erhaltene Base wird in Ithylacetat mit der stöchiometrischen Menge Oxalsäure umgesetzt, worauf man das erhaltene Oxalat aus Äthanol umkristallisiert (E. 212°C; Ausbeute 92 %\ Summenformel
C ,53 8 H 9 N
65 ,4-7 8 ,12 9 ,14
65 ,28 ,59
ELementaranalyse, 0M ber.:
C 7 H Έ 65
59 ,00 7 ,15 7, 58
58 ,94 ,11 7,
Beispiel 5
N- ( ^, 4, ^-Trimethoxycinnamoyl )-Ν' -11,2', ~*>\ 4-t et rahydroi sochinplino carbonylmethyl)-piperazin (Verbindung Nr. 75 0001)
00H3
,0—f "V-CH=CH-CO-N N
OCH2
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Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 1,2,3,4— Tetrahydroisochinolin als sekundärem Amin. Die erhaltene Base wird aus Isopropanol/Isopropyläther (2/1) umkristallisiert (F. 152°C; Ausbeute 50 %; Summenformel
C 6, H 8 N
67 ,62 6, 94 8 ,76
67 ,51 82 ,75
Elementaranalyse, %:
ber.:
gef.:
Beispiel 4
N- ( 7J , 4, 5-TrimethoxyGinnamoyl) -N' -ßj ' ' -methyl-N' ' - ( 5,4-diinethoxyphenyläthyl)-äminocarbonylmethy]7-piperazin (Verbindung Nr.75 0002)
CH3O —/ ^)-CH=CH-CO-N N-CH2-CO-N-(CH2)2 / Λ OCH
H3O / ^)C
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2 jedoch unter Verwen dung von N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-amin als sekun därem imin. Die erhaltene Base wird aus Methyläthylketon umkristallisiert (F. 1380C; Ausbeute 40 %; Summenformel
El em entaranaly s e, 0M C 50 H 7 N
ber.: 64, 36 7,26 7 ,76
gef.: 64, 7,15 ,76
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Die Verbindungen der Formel (I) zeigen im Tierversuch peri pher-,koronar- und cerebral-vasodilatorische Eigenschaften sowie antihypertensive Aktivität.
i) Peripher-vasodilatorische Aktivität
Bei der intraarteriellen Verabfolgung an einen anästhesierten Hund in Dosen, die den arteriellen Blutdruck nicht beeinflußen, erhöhen die Verbindungen der Formel (I) das Durchflußvolumen durch die A.femoralis, auf deren Höhe die Injektion vorgenommen wird. Die Messung erfolgt mit einem in die ArterienbaTm eingebrachten Eotameter.
Bei der Verabfolgung von 500 iag/kg/i.a. der Verbindungen 74 0479, 74 0678, 75 0001 und 75 0002 ist eine Erhöhung des Durchflußvolumens um 120 % (während 3 Minuten), 226 % (während 4,5 Minuten), 106 % (während 7 Minuten) bzw. 105 % (während 8 Minuten) zu beobachten.
2) Koronar-vasodilatorische Aktivität
Bei der einmaligen intravenösen Verabfolgung der Verbindungen aer Formel (I) an einen anästhesierten Hund wird das Durchflußvolumen durch die A.interventricularis anterior erhöht. Die Messung erfolgt mit einem in die Arterienbahn eingebrachten elektromagnetischen Eotameter. ■
Bei Verabfolgung der Verbindungen Nr. 74 0479» 74 0678, 75 0001 und 75 0002 in Dosen von 4 mg/kg/i.v., 2 mg/kg/i.v., 4 mg/kg/i.v. bzw. 4 mg/kg/i.v. ist eine Erhöhung des Durchflußvolumens um 190 % (während 40-Minuten), 148 % (während 8,3 Minuten), 45 % (während 19 Minuten) bzw. 100 % (während 19 Minuten) zu beobachten.
-Bei Verabfolgung der Verbindungen der Formel (I) durch intravenöse Perfusion ist eine Erhöhung des Durchflußvolumens und der Sauer-
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stoff anreicherung im S-. coronarius zu beobachten. Das Durchflußvolumen wird hierbei mit Hilfe einer modifizierten Morawitz-Sonde gemessen, während der Sauerstoffgehalt des Koronarvenenbluts anhand des Sättigungsgrads von Hämoglobin errechnet wird, der durch Hämoreflektometrie bestimmt wird.
Tabelle I Steigerung des Blutdurchflußes
und der Sauerstoffanreiche
rung im Koronarvenensinus
und Dauer des Effekts		 fluß Säuerst off an
reicherung		 min
Durch min % 60
Te stVerbindung durch intravenöse
Perfusion verab
folgte Dosis
(mg/kg)		 % 30 162 60
65 15 142 60
88 15 214 30
74- 0678 12 124 15 132
75 0001 29 50
75 0002 20
74- 04-79 17.
,7
»5
5) Cerebral-vaspdilatorische Aktivität
Bei der einmaligen intravenösen Verabfolgung der Verbindungen der Formel 0-).an eine anästhesierte Katze ist eine Erhöhung der subkortikalen Irrigation zu beobachten, die nach einem von der thermokonduktometrischen Methode von Seylaz abgeleiteten Verfahren bestimmt wird.
Die Verbindungen Nr. 74 04-79, 74- 0678 und 75 0001 ergeben bei der Verabfolgung in einer Dosis von 8 mg/kg/i.v. eine Erhöhung des subkortikalen Durchflußvolumens um 58 % (während 4-7 Minuten), 4-5 % (während 5 Minuten) bzw. I05 % (während 22 Minuten).
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4) Antihypertensive Aktivität
Bei Verabfolgung der Verbindung Hr. 74- 0479 in einer Dosis von 100 mg/kg/p.o. an genetisch hypertonische Ratten wird der systolische Blutdruck bei 60 % der Tiere über mehr als 24 Stunden um 30 mm Hg gesenkt.
Wie ein Vergleich der vorstehend genannten pharmakologisch aktiven Dosen mit den nachstehenden lethalen Dosen zeigt, ist der Abstand genügend groß, um eine therapeutische Anwendung der Verbindungen (I) zu ermöglichen.
Tabelle II
Testverbindung orale Verabreichung (Maus) Mortalität
(%)		 intravenöse Verab
reichung (Maus)		 Mortalität
(%)
74 0678
75 0001
73 0002
74 0479		 Dosis
(mg/kg)		 30
50		 Dosis
(mg/kg)		 ■^50
^50
'V- CQ
^50
2000
2250		 255
580
200
700
Die pharmakologisehen Eigenschaften der in der Humanmedizin als vasodilatorisches Mittel eingesetzten Verbindung ITr. 67 350, die Gegenstand des Hauptpatents ist, wurden mit denen der erfindungsgemäßen Verbindungen verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
609822/100 7
- Tabelle ΙΙΪ
pharmakologische
tint ersuchung		 Appli
kation		 Dosis (mg/kg) 74 0479 74 0678 75 0001 75 0002 67 350 Wirkung 74 0479 74 0678 75 0001 75 0002 67 350
akute Toxizität
bei der Maus
(LD 50)		 p.o.
i.v.		 2250
700		 ■255 580 2000
200		 1000
6I7		 50 %
Morta
lität
It		 * 50 %
Morta
lität		 ^ 50 %
Morta
lität		 30 %
Morta
lität
* 50 %
Morta
lität		 50 %
Morta
lität
ti
peripher-vaso-
dilatorische
Wirkung (Stei
gerung der
Durchflußmen
ge der A.femo
ral is		 i.a. 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 +120 %
I
(3 min)
I		 +226 %
(4,5ΐώη)		 +106 %
(7 min)		 + 105 %
(8 min)		 + 82 %
(12 min)
koronar-vaso-
dilatorische
Wirkung (Stei
gerung der
Durchflußinen-
ge der A.Inter
vent ricularis
anterior)		 i.v. 4 2 4 4 12,5x +190 %
(40 min)		 +148 %
(8,3 min)		 + 45 %
(19 mn)		 +100 %
(19nin)		 + 50 %
(60idx)
hypertensive
Wirkung
(männliche
SHR-Katten)		 p.o. 100 - - - 100 -60 %
(24 h)		 - - - - 40 %
(4 h)
- 20 %
(24 'h)
12,5 mg/kg perfundiert in 10 min (1 ml/min) 60982 2/1007
NJ) cn cn ο Oo CTI
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem bekannten vasodilatori sehen Mittel überlegen sind. Insbesondere zeichnen sie sich aus durch eine stärkere, j'edoch kürzere peripher-vasodilatorische V/irkung, eine viel stärker ausgeprägte koronar-vasodilatori sehe Wirkung und längere antihypertensive Aktivität.
Gegenstand der Erfindung sind daher ferner .Arzneimittel, die gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) sowie üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen. Die Arzneimittel eignen sich z.B. zur Behandlung von peripheren, koronaren und cerebral en Kreislauf Insuffizienzen und der Hypertonie.
Zur Verabreichung auf oralem Wege verwendet man Tabletten, Dragees oder Gelatinekapseln, die 20 bis 200 mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis 5 täglich) oder Tropf lösungen, die 0,25 bis 5 % des Wirkstoffs enthalten (5 bis 50 Tropfen-1- bis 3-mal täglich), für die parenterale Verabfolgung eignen sich Injektionsampullen, die 10 bis 200 mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis 3 täglich) und zur rektalen Anwendung werden Suppositorien verwendet, die 20 bis 150 mg des Wirkstoffs enthalten ( 1 bis 3 täglich).
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Claims (4)

  1. Pat entansprüche
    - eine tertiäre .Aminogruppe, wobei E^ ein Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Ep eine Dimethoxyphenyläthylgruppe ist,
    - eine Piperidino-, Heptamethylenimino- oder 1,2,3,^-Tetrahydroisochinolinogruppe
    und deren Säureadditionssalze.
  2. 2. Verbindungen nach .Anspruch 1, dadurch gekennz ei chn e t , daß E^, eine Methylgruppe und Ep eine 3?^-Dimethoxyphenyläthylgruppe ist. -
  3. 3· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man 17-(3,4-,5-T^imethoxycinnamoyl)-lT'-(carboxymethyl)-piperazin der Formel II
    609822/1007
    CH^O / \ GH=GH-GO-N K-CHg-COOH (II)
    OCHx
    z>
    mit einem sekundären Ainin der Formel III
    (in)
    in der E^, und IL> die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit Hilfe von Chlorameisensäurebutylester der Formel IV
    C-Cl . (IV)
    kondensiert.
  4. 4." Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin in Tr-^rahydrcfuran durchführt.
    5- Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 sovrie üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsmitteln.
    609822/1007
DE2550851A 1974-11-20 1975-11-12 N-(3,4,5-Trimethoxycinnamoyl)-N'- (carbonylmethyl-piperazinderivate, deren Säureadditionssalze, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel Expired DE2550851C2 (de)

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