DE2550851A1 - N-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)- piperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents
N-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)- piperazinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittelInfo
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Description
Zusatz zu Patent 1 975 795
K-(3,zl-,5-Trimethoxycinnamoyl)-piperazinderivate, Verfahren zu
deren Herstellung und diese /Verbindungen enthaltende Arzneimittel
Gegenstand des Hauptpatents 1 915 795 sind N-(3,4,5-Trimetho:xycinnamoyl)-piperazinderivate
der allgemeinen Formel
OCH.
CH=CH-CO-]/ V-CH0-CO-R
OCH,
in der R eine Äthylamino-, Propylamino- oder Isopropylaminogruppe
oder einen Pyrrolidino-, Morpholino- oder Hexamethyleniminorest
bedeutet, und ihre Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft neue H-(3i4-5 5-Trimethoxycinnamoyl)-piperazinderivate
der allgemeinen Formel 1
609822/1007
OCH-, I 3
ff \ GH=GH-GO-N N-CH2-CO-:
(D
in der die Gruppe -N. folgende Bedeutung hat:
- eine tertiäre Aminogruppe, wobei E1 eine Alkylgruppe mit
höchstens 4· Kohlenstoffatomen und E2 eine Dimethoxyphenyläthylgruppe
ist,
- eine Piperidino-, Heptamethylenimino- oder 1,2,3,4-Tetrahydro isochinolinogruppe.
Die Verbindungen der formel (I) lassen sich dadurch herstellen,
daß man N-<3,4,5-Trimetho3qy-cinnamoyl)-NI-(carboxymethyl)-pipera-
zin der Formel (II)
OCH-,
CH=CH-CO-]/~\ -CH0-COOH
OCH,
(ID
609822/1007
mit einem sekundären Amin der Formel (III)
Έ-Έ^ (III)
in der E,- und Ep die vorstehende Bedeutung haben, mit Hilfe
von Chlorameisensäurebutylester der Formel (IV)
0 C4H9-O-C-Cl (IY)
kondensiert. Hierbei wird in Gegenwart von Triäthylamin in
Tetrahydrofuran gearbeitet.
inschließend können die erhaltenen Basen z.B. mit Hilfe von. Oxalsäure oder Maleinsäure in Aceton oder Athylacetat in die
entsprechenden Oxalate, Maleate oder andere Säureadditionssalze überführt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Ή-
(
3
14- ■» 5—ffrimethoxycinnamoyl) -N' - (piperidinocarbonylmethyl )—
piperazin (Verbindung; Nr. 74- 04-79) und dessen Maleat.
Eine bei -100C gehaltene Lösung von 0,15 Mol N-(3,4-,5-!Trimethoxycinnamoyl)-Nl-(carboxymethyl)-piperazin
in 400 ml wasserfreiem:
609 8 2 2/1007
Tetrahydrofuran wird mit 0,16 Mol Triäthylamin und 0,15 Mol
Chlorameisensäure-n-butylester versetzt. .Anschließend gibt
man 0,30 Mol Piperidin zu und läßt das Gemisch innerhalb 3 Stunden auf Raumtemperatur erwärmen. Hierauf engt man das
Gemisch ein, filtriert und wäscht den Niederschlag mit einer 5 prozentigen Ealiumcarbonatlösung. Die erhaltene Verbindung
wird dann noch aus Isopropanol umkristallisiert (i1. 172 C;
Ausbeute 44 %; Summenformel C0-,H-,-,JX2-Oc-).
Die erhaltene Base wird in Aceton mit Maleinsäure in das Maleat
überführt, das man anschließend aus 96 prozentigem Alkohol
umkristallisiert (S1. 1780C; Ausbeute 79 %\ Summenformel
C | 6 | H | 7, | H | |
59 | ,22 | 6 | ,81 | 7, | 67 |
59 | ,06 | ,76 | 78 | ||
Elementaranalyse,
jN"-(3-.4,5-!I!rimethoxycinnamoyl)-H'-(heptamethyleniminocarbonylmethyl)-piperazin (Verbindung ITr. 74 0678) und dessen Oxalat
CH=CH-CO-N N-CH2-CO-N (CH2),-,
Eine auf -10°C abgekühlte Lösung von 0,103 Mol N-(3,4,5-Trimetho3qycinnamoyl)-N'-(carboxymethyl)-piperazin
in 250 ml Tetra-
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hydro furan wird mit 0,11 Mol Triethylamin und dann mit 0,10J Mol
Chlorameisensäurebutylester versetzt. Bach 45 Minuten bei -10°C.
werden zwischen -10 und 0°C 0,206 Mol Heptamethylenimin zugegeben.
Man läßt das Gemisch 4 Stunden reagieren und dann auf
Baumtemperatur erwärmen. Der entstandene Niederschlag wird abfiltriert und das Tetrahydrofuran abgedampft. Der Verdampfungsrückstand wird mit I50 ml einer 5 prozentigen wässrigen Kaliumcarbonatlösung
behandelt. Der entstandene niederschlag von N-(5,
4·, 5-Tpimethoxycinnamoyl )-N' - (heptamethyleniminocarbonylmethyl )-piperazin
wird abfiltriert und aus 200 ml eines Isopropanol/Isopropyläther-Gemische
(10/90) umkristallisiert (J1. 116°G; Ausbeute 50 °/o\ Summenformel
Elementaranalyse, %: ber.: gef.:
Die erhaltene Base wird in Ithylacetat mit der stöchiometrischen
Menge Oxalsäure umgesetzt, worauf man das erhaltene Oxalat aus Äthanol umkristallisiert (E. 212°C; Ausbeute 92 %\ Summenformel
C | ,53 | 8 | H | 9 | N |
65 | ,4-7 | 8 | ,12 | 9 | ,14 |
65 | ,28 | ,59 | |||
ELementaranalyse, 0M
ber.:
C | 7 | H | Έ | 65 | |
59 | ,00 | 7 | ,15 | 7, | 58 |
58 | ,94 | ,11 | 7, | ||
N- ( ^, 4, ^-Trimethoxycinnamoyl )-Ν' -11,2',
~*>\
4-t et rahydroi sochinplino
carbonylmethyl)-piperazin (Verbindung Nr. 75 0001)
00H3
,0—f "V-CH=CH-CO-N N
OCH2
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Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2, jedoch unter Verwendung
von 1,2,3,4— Tetrahydroisochinolin als sekundärem Amin.
Die erhaltene Base wird aus Isopropanol/Isopropyläther (2/1) umkristallisiert (F. 152°C; Ausbeute 50 %; Summenformel
C | 6, | H | 8 | N | |
67 | ,62 | 6, | 94 | 8 | ,76 |
67 | ,51 | 82 | ,75 | ||
Elementaranalyse, %:
ber.:
gef.:
N- ( 7J , 4, 5-TrimethoxyGinnamoyl) -N' -ßj ' ' -methyl-N' ' - ( 5,4-diinethoxyphenyläthyl)-äminocarbonylmethy]7-piperazin
(Verbindung Nr.75 0002)
CH3O —/ ^)-CH=CH-CO-N N-CH2-CO-N-(CH2)2 / Λ OCH
H3O / ^)C
Die Herstellung erfolgt wie in Beispiel 2 jedoch unter Verwen dung von N-Methyl-N-(3,4-dimethoxyphenyläthyl)-amin als sekun
därem imin. Die erhaltene Base wird aus Methyläthylketon umkristallisiert (F. 1380C; Ausbeute 40 %; Summenformel
El em entaranaly s e, | 0M | C | 50 | H | 7 | N |
ber.: | 64, | 36 | 7,26 | 7 | ,76 | |
gef.: | 64, | 7,15 | ,76 | |||
609822/1007
Die Verbindungen der Formel (I) zeigen im Tierversuch peri
pher-,koronar- und cerebral-vasodilatorische Eigenschaften
sowie antihypertensive Aktivität.
i) Peripher-vasodilatorische Aktivität
Bei der intraarteriellen Verabfolgung an einen anästhesierten
Hund in Dosen, die den arteriellen Blutdruck nicht beeinflußen, erhöhen die Verbindungen der Formel (I) das Durchflußvolumen
durch die A.femoralis, auf deren Höhe die Injektion vorgenommen wird. Die Messung erfolgt mit einem in die ArterienbaTm eingebrachten
Eotameter.
Bei der Verabfolgung von 500 iag/kg/i.a. der Verbindungen
74 0479, 74 0678, 75 0001 und 75 0002 ist eine Erhöhung des
Durchflußvolumens um 120 % (während 3 Minuten), 226 % (während
4,5 Minuten), 106 % (während 7 Minuten) bzw. 105 % (während
8 Minuten) zu beobachten.
2) Koronar-vasodilatorische Aktivität
Bei der einmaligen intravenösen Verabfolgung der Verbindungen aer Formel (I) an einen anästhesierten Hund wird das Durchflußvolumen
durch die A.interventricularis anterior erhöht. Die Messung erfolgt mit einem in die Arterienbahn eingebrachten
elektromagnetischen Eotameter. ■
Bei Verabfolgung der Verbindungen Nr. 74 0479» 74 0678, 75 0001
und 75 0002 in Dosen von 4 mg/kg/i.v., 2 mg/kg/i.v., 4 mg/kg/i.v.
bzw. 4 mg/kg/i.v. ist eine Erhöhung des Durchflußvolumens um
190 % (während 40-Minuten), 148 % (während 8,3 Minuten), 45 %
(während 19 Minuten) bzw. 100 % (während 19 Minuten) zu beobachten.
-Bei Verabfolgung der Verbindungen der Formel (I) durch intravenöse
Perfusion ist eine Erhöhung des Durchflußvolumens und der Sauer-
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stoff anreicherung im S-. coronarius zu beobachten. Das Durchflußvolumen
wird hierbei mit Hilfe einer modifizierten Morawitz-Sonde
gemessen, während der Sauerstoffgehalt des Koronarvenenbluts anhand des Sättigungsgrads von Hämoglobin errechnet
wird, der durch Hämoreflektometrie bestimmt wird.
Tabelle I | Steigerung des Blutdurchflußes und der Sauerstoffanreiche rung im Koronarvenensinus und Dauer des Effekts |
fluß | Säuerst off an reicherung |
min | |
Durch | min | % | 60 | ||
Te stVerbindung | durch intravenöse Perfusion verab folgte Dosis (mg/kg) |
% | 30 | 162 | 60 |
65 | 15 | 142 | 60 | ||
88 | 15 | 214 | 30 | ||
74- 0678 | 12 | 124 | 15 | 132 | |
75 0001 | 29 | 50 | |||
75 0002 | 20 | ||||
74- 04-79 | 17. | ||||
,7 | |||||
»5 | |||||
5) Cerebral-vaspdilatorische Aktivität
Bei der einmaligen intravenösen Verabfolgung der Verbindungen der Formel 0-).an eine anästhesierte Katze ist eine Erhöhung
der subkortikalen Irrigation zu beobachten, die nach einem von der thermokonduktometrischen Methode von Seylaz abgeleiteten
Verfahren bestimmt wird.
Die Verbindungen Nr. 74 04-79, 74- 0678 und 75 0001 ergeben bei
der Verabfolgung in einer Dosis von 8 mg/kg/i.v. eine Erhöhung
des subkortikalen Durchflußvolumens um 58 % (während 4-7 Minuten),
4-5 % (während 5 Minuten) bzw. I05 % (während 22 Minuten).
609822/1007
4) Antihypertensive Aktivität
Bei Verabfolgung der Verbindung Hr. 74- 0479 in einer Dosis
von 100 mg/kg/p.o. an genetisch hypertonische Ratten wird
der systolische Blutdruck bei 60 % der Tiere über mehr als 24 Stunden um 30 mm Hg gesenkt.
Wie ein Vergleich der vorstehend genannten pharmakologisch
aktiven Dosen mit den nachstehenden lethalen Dosen zeigt, ist der Abstand genügend groß, um eine therapeutische Anwendung
der Verbindungen (I) zu ermöglichen.
Testverbindung | orale Verabreichung (Maus) | Mortalität (%) |
intravenöse Verab reichung (Maus) |
Mortalität (%) |
74 0678 75 0001 73 0002 74 0479 |
Dosis (mg/kg) |
30 50 |
Dosis (mg/kg) |
■^50 ^50 'V- CQ ^50 |
2000 2250 |
255 580 200 700 |
Die pharmakologisehen Eigenschaften der in der Humanmedizin
als vasodilatorisches Mittel eingesetzten Verbindung ITr. 67 350, die Gegenstand des Hauptpatents ist, wurden mit denen der erfindungsgemäßen
Verbindungen verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.
609822/100 7
- Tabelle ΙΙΪ
pharmakologische tint ersuchung |
Appli kation |
Dosis (mg/kg) | 74 0479 | 74 0678 | 75 0001 | 75 0002 | 67 350 | Wirkung | 74 0479 | 74 0678 | 75 0001 | 75 0002 | 67 350 |
akute Toxizität bei der Maus (LD 50) |
p.o. i.v. |
2250 700 |
■255 | 580 | 2000 200 |
1000 6I7 |
50 % Morta lität It |
* 50 % Morta lität |
^ 50 % Morta lität |
30 % Morta lität * 50 % Morta lität |
50 % Morta lität ti |
||
peripher-vaso- dilatorische Wirkung (Stei gerung der Durchflußmen ge der A.femo ral is |
i.a. | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | 0,5 | +120 % I (3 min) I |
+226 % (4,5ΐώη) |
+106 % (7 min) |
+ 105 % (8 min) |
+ 82 % (12 min) |
||
koronar-vaso- dilatorische Wirkung (Stei gerung der Durchflußinen- ge der A.Inter vent ricularis anterior) |
i.v. | 4 | 2 | 4 | 4 | 12,5x | +190 % (40 min) |
+148 % (8,3 min) |
+ 45 % (19 mn) |
+100 % (19nin) |
+ 50 % (60idx) |
||
hypertensive Wirkung (männliche SHR-Katten) |
p.o. | 100 | - | - | - | 100 | -60 % (24 h) |
- | - | - | - 40 % (4 h) - 20 % (24 'h) |
12,5 mg/kg perfundiert in 10 min (1 ml/min) 60982 2/1007
NJ) cn cn ο Oo CTI
Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen dem bekannten vasodilatori sehen Mittel überlegen sind.
Insbesondere zeichnen sie sich aus durch eine stärkere, j'edoch kürzere peripher-vasodilatorische V/irkung, eine viel
stärker ausgeprägte koronar-vasodilatori sehe Wirkung und
längere antihypertensive Aktivität.
Gegenstand der Erfindung sind daher ferner .Arzneimittel, die
gekennzeichnet sind durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) sowie üblichen Trägerstoffen
und/oder Hilfsstoffen. Die Arzneimittel eignen sich
z.B. zur Behandlung von peripheren, koronaren und cerebral en Kreislauf Insuffizienzen und der Hypertonie.
Zur Verabreichung auf oralem Wege verwendet man Tabletten,
Dragees oder Gelatinekapseln, die 20 bis 200 mg des Wirkstoffs enthalten (1 bis 5 täglich) oder Tropf lösungen, die 0,25 bis
5 % des Wirkstoffs enthalten (5 bis 50 Tropfen-1- bis 3-mal
täglich), für die parenterale Verabfolgung eignen sich Injektionsampullen, die 10 bis 200 mg des Wirkstoffs enthalten
(1 bis 3 täglich) und zur rektalen Anwendung werden Suppositorien verwendet, die 20 bis 150 mg des Wirkstoffs enthalten
( 1 bis 3 täglich).
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Claims (4)
- Pat entansprüche- eine tertiäre .Aminogruppe, wobei E^ ein Alkylrest mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen und Ep eine Dimethoxyphenyläthylgruppe ist,- eine Piperidino-, Heptamethylenimino- oder 1,2,3,^-Tetrahydroisochinolinogruppeund deren Säureadditionssalze.
- 2. Verbindungen nach .Anspruch 1, dadurch gekennz ei chn e t , daß E^, eine Methylgruppe und Ep eine 3?^-Dimethoxyphenyläthylgruppe ist. -
- 3· Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man 17-(3,4-,5-T^imethoxycinnamoyl)-lT'-(carboxymethyl)-piperazin der Formel II609822/1007CH^O / \ GH=GH-GO-N K-CHg-COOH (II)OCHx
z>mit einem sekundären Ainin der Formel III(in)in der E^, und IL> die in Anspruch 1 genannte Bedeutung haben, mit Hilfe von Chlorameisensäurebutylester der Formel IVC-Cl . (IV)kondensiert. - 4." Verfahren nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung in Gegenwart von Triethylamin in Tr-^rahydrcfuran durchführt.5- Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 sovrie üblichen Trägerstoffen und/oder Hilfsmitteln.609822/1007
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Non-Patent Citations (1)
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NICHTS-ERMITTELT * |
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