DE1186078B

DE1186078B - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxy-cumarins

Info

Publication number: DE1186078B
Application number: DEC24871A
Authority: DE
Inventors: Dr Heinrich Ritter; Dr Rudi Beyerle; Dr Med Rolf-Eberhard Nitz
Original assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Current assignee: Cassella Farbwerke Mainkur AG
Priority date: 1961-08-12
Filing date: 1961-08-12
Publication date: 1965-01-28

Description

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxy-cumarins Es wurde gefunden, daß Derivate des 7-Oxycumarins der allgemeinen Formel in der Ri und R2 ein Wasserstoffatom, einen gerad-oder verzweigtkettigen Alkylrest, einen Aryl-oder Aralkylrest und R3 einen Carbalkoxymethylrest bedeuten, eine sehr gute gefäßerweiternde Wirkung, insbesondere auf die Coronargefäße besitzen und in dieser Hinsicht gegenüber bekannten Stoffen überlegen sind.
Die Coronarwirksamkeit wurde in Vergleichsversuchen nach der von Eckenhoff, Hafkenschiel und Landmesser im American Journal of Physiology, 148 (1947), S. 582, beschriebenen Methode am Hund gegenüber Papaverin, Khellin, dem aus der deutschen Auslegeschrift 1 019 316 bekannten 4-Methyl-7-methoxycumarin und dem aus der deutschen Patentschrift 1055 544 bekannten Flavon-7-oxyäthylacetat geprüft. Hierbei wurde den narkotisierten Tieren die zu prüfende Verbindung intracoronar appliziert, die Coronardurchblutung wurde mittels einer automatisch arbeitenden Bubbleflow-Stromuhr gemessen und der Blutdruck mit einem Anderson-Glass-Capsule-Manometer registriert. Während der Versuchsdauer wurden die Tiere künstlich beatmet. Bei dieser Versuchsanordnung führte eine durch die betreffende Substanz hervorgerufene Erweiterung der Coronararterie zu einem schnelleren Blasenumlauf, während sich eine Verengung der Herzkranzgefäße in einer Verlangsamung des Blasenumlaufes anzeigte. Die Anderungen wurden jeweils auf einem Kymographen registriert.
Als Standardvergleichspräparat wurde bei jedem neuen Versuch Papaverin mitgeprüft. Da die für die Versuchspräparate gefundenen Meßwerte wegen der verschiedenen Ansprechbarkeit der Versuchstiere nicht unmittelbar miteinander vergleichbar sind, sondern nur über die ermittelten zugehörigen Papaverinwerte, ist es erforderlich, vor der Prüfung des Versuchspräparats jeweils den Standardwert für Papaverin festzustellen. Um die Wirksamkeit des Khellins, des 4-Methyl-7-methoxycumarins und des Flavon-7-oxyäthylacetats zu ermitteln, wurden diese Präparate jeweils ebenfalls gegenüber Papaverin als Vergleichspräparat geprüft.

In der nachstehenden Tabelle sind die bei den Vergleichsversuchen erhaltenen Ergebnisse zusammengefal3t :

Papaverinvergleich

Maximale Zeitpunkt

Ver- bis zum

bis zum

LD50 g/kg abreichte Erreichen

Papaverin- Mehr-

Präparat durch-

Erreichen

Maus i. p. Dosis des Aus-

dosis durch-

blutung

des Aus-

in γ/kg gangsWertes in γ/kg blutung

in %

gangswerte@

in Minuten

4-Phenyl-7-äthoxycarbonyl- 5 141 1½ 10 150 1½

2,6 #

methoxycumarin 10 223 4 10 156 1½

4-Phenyl-7-isopropoxy->3, 0 10 271 2 1/2 10 1 157 2

carbonyl-methoxycumarin

3-n-Butyl-4-methyl-7-iso-1, 0 5 82 210 89 ! 2Vz

propoxycarbonyl-methoxy-

cumarin

(Fortsetzung)

Papaverinvergleich

Maximale Zeitpunkt

Ver- bis zum

bis zum

LD50 g/kg abreichte Erreichen

Papaverin- Mehr-

Präparat durch-

Erreichen

Maus i. p. Dosis des Aus-

dosis durch-

blutung

des Aus-

in γ/kg gangswertes in γ/kg blutung

in %

gangswertes

in Minuten

in %

in Minuten

3-Phenyl-4-methyl-7-iso-

5 76 1

propoxycarbonyl-methoxy- >3,0 # # 10 87 1½

10 106 1½

cumarin

3-n-Butyl-4-methyl-7-äthoxy-0, 8 20 84 4 20 1 57 4

carbonyl-methoxycumarin

4-Methyl-7-methoxycumarin 10 30

gemaf3 deutscher Auslege-la2 l 20 30 1/ : 3

schrift 1019 316

Flavon-7-oxyäthylacetat 2, 5 25 48 3 25 108 5

gemäß Deutscher Auslege-

schrift 1055 544

10 29 1

Khellin 0, 155í 20 41 1'/2 10 81 4

Papaverin 0, 24'

Die Abweichung der bei gleicher Papaverindosis gefundenen Meßwerte untereinander ist auf die verschiedene Ansprechbarkeit der einzelnen Versuchstiere auf Papaverin zurückzuführen.

Aus den gefundenen Werten geht hervor, daß die neuen Derivate des 7-Oxy-cumarins entweder in gleicher Dosierung wie die bekannten Mittel eine stärkere Coronardurchblutung bzw. bei geringerer Dosierung als die bekannten Präparate bereits eine gleich starke Coronardurchblutung bewirken, die zum Teil auch noch länger anhält, als die der bekannten Verbindungen. Gegenüber Papaverin und Khellin besitzen die neuen Derivate darüber hinaus eine bedeutend geringere Toxizität. Die Toxizität des 4-Methyl-7-methoxycumarins und des Flavon-7-oxyäthylacetats liegt zwar in der gleichen Größenordnung wie die der neuen Derivate des 7-Oxycumarins, jedoch sind diese bekannten Verbindungen bezüglich ihrer Coronarwirksamkeit noch schlechter als das Papaverin, demgegenüber die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen, wie oben ausgeführt, klar überlegen sind.
Die Derivate des 7-Oxy-cumarins der eingangs angegebenen allgemeinen Formel werden erfindungsgemäß dadurch hergestellt, daß man 7-Oxy-cumarine der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise mit einem Carbalkoxymethylhalogenid der allgemeinen Formel Rg-Hai, in der Hal ein Halogenatom bedeutet, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt.
Die als Ausgangsprodukte benötigten 7-Oxycumarine können nach bekannten Methoden durch Kondensation entsprechend substituierter ß-Keto- säureester mit Resorcin in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels gewonnen werden.
Beispiel 1 14, 3 g 4-Phenyl-7-oxy-cumarin (hergestellt durch Kondensation von Benzoylessigsäureäthylester mit Resorcin in konzentrierter Schwefelsäure analog der in Org. Synth., Bd. 21, S. 23, angegebenen Methode) werden in 150 ccm Methyläthylketon gelöst und mit 10 g wasserfreier Pottasche versetzt. Das Gemisch wird eine Stunde bei 70° C gerührt und dann mit 13 g Bromessigsäureäthylester und 0, 5 g Kaliumjodid versetzt. Anschließend wird die Mischung zum Sieden erhitzt und 8 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, Das Reaktionsgemisch wird hierauf heiß abgesaugt und das Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, einige Male mit verdünnter Natronlauge gewaschen und die Methylenchloridlösung eingedampft. Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Essigester erhält man das 4-Phenyl-7-äthoxycarbonyl-methoxycumarin in Form von weißen Nadeln vom F. 137 bis 138° C. Die Ausbeute beträgt 14 g (=71, 86/o der Theorie).
Beispiel 2 18 g 3-Butyl-4-methyl-7-oxy-cumarin (hergestellt durch Kondensation von-Butyl-acetessigsäureäthylester mit Resorcin analog der in Org. Synth., Bd. 21, S. 23, angegebenen Methode) werden in 200 ccm Methyläthylketon suspendiert, in die Suspension 12 g wasserfreie Pottasche eingetragen, und das Ganze wird 1 Stunde bei 70° C gerührt. Danach versetzt man das Reaktionsgemisch mit 0, 05 g Kaliumjodid und tropft 16 g Bromessigsäureäthylester ein. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt, 8 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, dann heiß abgesaugt und nach der im Beispiel 1 angegebenen Methode aufgearbeitet. Durch Umkristallisation des erhaltenen Rohproduktes aus Essigester werden 20 g (= 83, 5"/o der Theorie) 3-Butyl-4-methyl-7-äthoxycarbonyl-methoxycumarin in Form weißer Nadeln vom F. 78= C erhalten.
Beispiel 3 17, 6 g 4-Methyl-7-oxy-cumarin (hergestellt nach der in Org. Synth., Bd. 21, S. 23, angegebenen Vorschrift) werden in 180 ccm Methyläthylketon gelöst und unter Zusatz von 16 g wasserfreier Pottasche gemäß Beispiel 1 mit 18, 5 g Bromessigsäureäthylester umgesetzt. Es werden 19 g (=72, 5°lo der Theorie) 4-Methyl-7-äthoxycarbonyl-methoxycumarin vom F. 98 bis 100° C erhalten.
Beispiel 4 20 g 3-Phenyl-4-methyl-7-oxy-cumarin (hergestellt durch Kondensation von Resorcin mit-Phenyl-acetessigsäureäthylester nach den im Journal of the Chemical Society, 109, S. 110, und Journal of the Chemical Society, 127, S. 1983, angegebenen Vorschriften) werden in 200 ccm Methyläthylketon suspendiert, die Suspension wird mit 20 g wasserfreier Pottasche versetzt, das Gemisch 1 Stunde bei 70° C gerührt, und dann werden 15 g Chloressigsäuretertiärbutylester hinzugetropft. Dann wird das Gemisch zum Sieden erhitzt, weitere 9 Stunden bei Siedetemperatur gerührt, dann heiß abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst, die Lösung einige Male mit verdünnter Natronlauge gewaschen und anschließend die Methylenchloridlösung im Vakuum zur Trockne eingeengt. Durch Umkristallisation des zurückbleibenden Rohproduktes aus Benzin werden 20 g (690/o der Theorie) 3-Phenyl-4-methyl-7-tertiär-butoxycarbonylmethoxycumarin vom F. 113 bis 115° C erhalten.

In analoger Weise werden die folgenden 7-Oxycumarinderivate erhalten :

Schmelzpunkt Aus-

becte

3-Phenyl-4-methyl-7-iso-138 bis 140° C 70"/o

propoxycarbonyl-methoxy-

cumarin

3-Athyl-4-phenyl-7-tertiär-122bis 123 °C 64°lo

butoxycarbonyl-methoxy-

cumarin

3-Athyl-4-phenyl-7-iso-124 bis 125° C 77 °/o

propoxycarbonyl-methoxy-

cumarin

3-Benzyl-4-methyl-7-äthoxy-117bis 120° C 66 °/o

carbonyl-methoxycumarin

Claims

Patentanspruch : Verfahren zur Herstellung von Derivaten des 7-Oxy-cumarins der allgemeinen Formel in der Ri und R2 ein Wasserstoffatom, einen gerad-oder verzweigtkettigen Alkylrest, einen Aryl-oder Aralkylrest, und R3 einen Carbalkoxymethylrest bedeuten, d a d u r c h g e k e n nzeichnet, daß man 7-Oxy-cumarine der allgemeinen Formel in an sich bekannter Weise mit einem Carbalkoxymethylhalogenid der allgemeinen Formel R3-Hal, in der Hal ein Halogenatom bedeutet, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften : Deutsche Auslegeschrift Nr. 1102 694, 1019 316, 1055 544 ; USA.-Patentschrift Nr. 2298459, 2647133 ; Elderfield, Heterocyclic Compounds, Bd. 2 (1951), S. 181 bis 186 und 211 ; Organic Reactions, Bd. VII (1953), S. 1 bis 58 ; Journal of the Chemical Society (London), 1935, S. 631, Abs. 6 ; Chemical Abstracts, Bd. 39 (1945), S. 2286, Abs. 2.