DE3122523A1 - Penem-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

SANKTO COMPAIiY LIMITED KP-8114

Tokio / Japan

Penem-3-carbonsäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und

diese enthaltende Arzneimittel

Die Erfindung betrifft eine Reihe neuer Penem-3-carbonsäurederivate mit wertvoller antibakterieller Wirksamkeit und relativ niedriger Toxizität sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die Penicilline bilden eine bekannte Klasse von Antibiotika, die seit vielen Jahren verbreitet Anwendung in der Human- und Veterinärmedizin gefunden hat. Tatsächlich wird das Benzylpenicillin, bei dem es sich um das erste Antibiotikum handelt, das allgemein therapeutisch angewendet wurde, bis heute weit verbreitet verwendet. Chemisch haben die Penicilline die Struktur vom ß-Lactamtyp gemeinsam, die gewöhnlich als "Penam" bezeichnet wird und folgende lOrmel aufweist:

Zwar bilden die Penicilline weiterhin eine wertvolle Waffe in der Pharmazie, jedoch machte es die Entwicklung neuer und häufig penicillin-resistenter Stämme pathogener Bakterien immer notwendiger, neue Typen von Antibiotika zu suchen. In der letzten Zeit entwickelte sich ein gewisses Interesse an Verbindungen mit der Penem-Struktur, d. h. Verbindungen mit einer Doppelbindung zwischen den Kohlenstoffatomen in den 2- und 3-Stellungen der Penam-Grundstruktur. Die Penem-Struktur ist im folgenden angegeben:

Diese Penam- und Penem-Strukturen bilden die Grundlage für die halbsystematische Nomenclatur der Penicillinderivate und diese von Fachleuten in der ganzen Welt verwendete Nomenclatur wird in der vorliegenden Beschreibung verwendet, wobei das Numerierungssystem in den vorstehenden Formeln angegeben ist.

In den letzten Jahren wurden verschiedene Penem-Derivate beschrieben, beispielsweise in der US-PS 4 168 314- (Merck & Co.), der GB-PS 2 013 674 (Ciba Geigy) und der GB-PS 2 048 261 (Sankyo),

Die in der GB-PS 2 048 261 beschriebene Verbindung, nämlich 2-i(2-Aminoäthyl)-thio]-6-(i-hydroäthyl)-penem-3-carbonsäure erwies sich als besonders interessant, da sie eine ausgezeichnete Wirkung gegen zahlreiche Bakterien aufwies und so ein beträchtliches Potential zur Anwendung als Antibiotika aufwies. Jedoch zeigte es sich, daß diese Verbindung eine relativ hohe akute Toxizität aufweist.

Es wurde nunmehr überraschenderweise eine Reihe von verwandten Verbindungen gefunden, die nicht nur eine überlegene antibakterielle Aktivität aufweisen, sondern auch eine beträchtlich niedrigere akute Toxizität besitzen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben die Formel (E)

dl

R ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe., eine Alkoxygruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe bedeutet;

R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt;

■χ
R^ ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine Gruppe

der Formel

r5_n=C —

bedeutet, worin R^ und R gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen;

A eine verzweigtkettige Alkylengruppe darstellt; und

R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet.

Durch die Erfindung werden auch pharmazeutisch brauchbare Salze der Verbindungen der Formel (I) bereitgestellt.

Die Erfindung stellt darüber hinaus ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch brauchbaren Salze bereit, das darin besteht, eine Phosphor-ylidverbindung der Formel (II)

2
E und A wie vorstehend definiert sind;

E' ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe bedeutet;

E eine Aminoschutzgruppe darstellt;

e" eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet; und Z⁺ eine trisubstituierte Phosphoniogruppe oder eine diveresterte Phosphonogruppe, begleitet von einem Kation, darstellt;

zu erhitzen unter Bildung einer Verbindung der Formel (III)

(mi

ρ Π Q Q

(worin R , R', R , R^y und A wie vorstehend definiert sind).

Diese Verbindung der Formel (III) kann das gewünschte Endprodukt sein, wobei sie in diesem Falle aus dem Reaktionsgemisch wie später beschrieben abgetrennt wird. Andererseits kann sie gegebe nenfalls einer oder mehreren der folgenden Stufen in geeigneter Reihenfolge oder Kombination unterzogen werden.

(a) Entfernen der Carboxylschutzgruppe von der Gruppe R^ zur

Wiederherstellung einer freien Carboxylgruppe;

7 ο

(b) Entfernen einer Schutzgruppe in der Gruppe R' und/oder R

zur Wiederherstellung einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe oder einer Alkylaminogruppe;

(c) falls das erhaltene Produkt die Gruppe R -EH- enthält, Umwandlung dieser in eine Gruppe der Formel

5 6 2
(worin Br, R und R wie vorstehend definiert sind); und

(d) Salzbildung der "Verbindung unter Bildung eines pharmazeutisch brauchbaren Salzes der gewünschten Verbindung der Formel (I).

Alternativ wird ein Verfahren bereitgestellt zur Herstellung der Verb'indgen der Formel (I) und ihrer pharmazeutisch brauchbaren Salze durch Reaktion eines Azetidin-2-on-derivats der Formel (IV):

^lm

i,

(worin E , E , E , ES und A wie vorstehend definiert sind und Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt) mit einem Phosphorigesäuretriester oder einem Phosphorigesäuretriamid, vorzugsweise mit der Formel (V)

(R¹V
3

10

(worin E eine Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe darstellt). Falls gewünscht, kann jegliche Kombination der vorstehenden Stufen (a) - (d) anschließend durchgeführt werden.

Durch die Erfindung wird darüber hinaus eine pharmazeutische Zusammensetzung oder ein Arzneimittel bereitgestellt, das eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon enthält im Gemisch mit einem pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel.

Im folgenden wird die Erfindung genauer erläutert.

In den Verbindungen der Formel (I) und ihren pharmazeutisch brauchbaren Salzen ist, wenn E eine Alkylgruppe darstellt, diese vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe, die eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe sein kann, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe* Ist E eine Alkoxygruppe, so ist sie vorzugsweise eine Niedrigalkoxygruppe, die gerad- oder verzweigtkettig sein kann, beispielsweise eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy- oder Isobutoxygruppe. Wenn E eine Hydroxyalkylgruppe bedeutet, ist diese vorzugsweise eine Niedrighydroxyalkylgruppe, beispielsweise eine Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxypropyl-, 1-Hydroxy-i-methyläthyl- oder 1-Hydroxybutylgruppe.

Stellt R eine Acyloxyalkylgruppe dar, so ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe, die eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe sein kann, beispielsweise solche Alkylgruppen wie sie vorstellend als Beispiele angegeben wurden, wohingegen die Acylgruppe vorzugsweise eine niedrigaliphatische Acylgruppe oder Aralkyloxycarbonylgruppe ist. Beispiele für der-'artige Acyloxyalkylgruppen umfassen die Acetoxymethyl-, 1-Acetoxyäthyl-, 1-Propionyloxyäthyl-, Λ-Butyryloxyäthyl-, 1-Isobutyryloxyäthyl-, 1-Acetoxypropyl-, "l-Acetoxy-i-methyläthyl-, 1-Acetoxybutyl-, Benzyloxycarbonyloxymethyl-, 1-Benzyloxycarbonyloxyäthyl-, 1-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthyl-, 1-Cp-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-propyl-, 1-Methyl-i- (p-nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthyl- oder ^/l-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-butylgruppe.

Stellt Ii eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe dar, so ibt die letztere Alkylgruppe vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe und Beispiele für derartige Alkylsulfonyloxyalkylgruppen sind die Methansulfonyloxymethyl-, Ί-Methansuifonyloxyäthyl-, 1-Propansulfonyloxyäthyl-, 1-Methansulfonyloxypropyl-, 1-Äthansulfonyloxypropyl-, 1-Methansulfonyloxy-1-methyläthyl- und 1-Methan-

sulfonyloxybutylgruppen. Wenn R eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe darstellt, ist die Alkylgruppe vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe und Beispiele für derartige Arylsulfonyloxyalkylgruppen sind Benzolsulfonyloxymethyl-, 1-Benzolsulfonyloxyäthyl-, 1-(p-Toluolsulfonyloxy)-äthyl-,1-Benzolsulfonyloxypropyl-, 1-Benzolsulfonyloxy-i-methyläthyl- und 1-Benzolsulfonyloxybutylgruppen. Ist R eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe, so ist die letztere Alkylgruppe vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe und Beispiele für derartige Trialkylsilyloxyalkylgruppen sind die Trimethylsilyloxymethyl-, 1-Trimethylsilyloxyäthyl-, 1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl-, 1-t-ButyldimethylsiIyIoxypropyl-, 1-t-Butyldimethylsilyloxy-i-methyläthyl- und 1-t-Butyldimethylsilyloxybutylgruppen.

ρ
R stellt ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe dar, die eine gerad- oder verzweigtkettige Gruppe sein kann und ist vorzugsweise eine Niedrigalkylgruppe, "beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl- oder Isobutylgruppe.

Stellt R^ eine Amino schutz gruppe dar, so ist sie vorzugsweise •eine Aralkyloxycarbonylgruppe, "beispielsweise eine Benzyloxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe. Venn Br eine Gruppe der Formel

n = C

darstellt» so können BP und R jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine Nxedrigalkylgruppe, wie eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe darstellen.

A stellt eine verzweigtkettige Alkylengruppe dar, die vorzugsweise eine Medrigalkylengruppe ist und Beispiele für solche Gruppen sind die 1-Methyläthylen-, 1-Äthyläthylen-, 1-Propyläthylen-, 1-Isopropyläthylen-, 1-Butyläthylen, 2-Methyläthylen-, 2-A'thyläthylen-, 2-Propyläthylen-, 2-Isopropyläthylen-, 2-Butyläthylen-, 1-Methyltrimethylen-, 1-Äthyltrimethylen-, 1-Propyltrimethylen-, 1-Isopropyltrimethylen-, 1-Butyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 2-Äthyltrimethylen-, 2-Propyltrimethylen-, 2-Isopropyltrimethylen-, 2-Butyltrimethylen-, J-Methyltriiaethylen-„ 3-Äthyltrimethylen-, 3-Propyltrimethylen-, J-Isopropyltrimethylen-, 3-Butyltrimethylen-, 1-Methyltetramethylen-, 1-Äthyltetramethylen-, 2-Methyltetramethylen-, 2-Äthyltetramethylen-, 3-Methyltetramethylen-, 3-Äthyltetramethylen-, 4-Methyltetramethylen-, 4-Äthyltetramethylen-, 1,¹-Dirnethyläthylen-, 1_#1-Diäthyläthylen-, 2,2-Dimethyläthylen-, 2,2-Diäthyläthylen-, 1,1-Dimethyltrimethylen-, Λ ,1-Diäthyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 2,2-Diäthyltrimethylen-, 3,3-Dimethyltrimethylen-, 3»3-Diäthyltrimethylen-, 1,2-Dimethyltrimethylen-,

3 1 2^5 2 3

1,3-Dimethyltrimethylen-, 2,3-Dimethyltrimethylen-» Ί ,1 -Dimethyltetramethylen-, 1,1-Diäthyltetramethylen-, 2,2-Dimethyltetramethylen-, 2,2-Diäthyltetramethylen-, 3 » 3-Dimethyltetramethylen-, 3,3-Diäthyltetramethylen-, 4,4-Dimethyltetramethylen-, 4,4-Diäthyltetramethylen-, 1 ^-Dimethyltetramethylen-, 1,2-Diäthyltetramethylen-, 1,3-Mmethyrfcetraraeth.ylen-, 1,3-Diätliylt etra-•metiiylen-, 2,3-DimethyItetramethylen-, 1,4-Dimetliyltetrametliylen-, 2,4-Dimeth.yltetramethylen-, 3>4-Dimethyltetramethylen- lind 1,4-Diäthyltetramethylengruppen·

E , das eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe

4¹ darstellt, ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel -COOE. , worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe darstellt. Beispiele für geeignete Carboxylschutzgruppen sind: gerad- oder verzweigtkettige Niedrigalkylgruppen, z. B. die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder t-Butylgruppe; Niedrighalogenalkylgruppen, wie die 2-Jodäthyl-, 2,2-Dibromäthyl- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppe; eine Niedrigalkoxymethylgruppe, wie eine Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, Butoxymethyl- oder Isobutoxymethylgruppe; eine niedrigaliphatische Acyloxymethylgruppe, wie eine Acetoxymethyl-, Propionyloxymethyl-, Butyryloxymethyl-, Isobutyryloxymethyl- oder Pivaloyloxymethylgruppe; eine Niedrig-1-alkoxycarbonyloxyäthylgruppe, wie eine 1-Methoxycarbonyloxyäthyl-, Λ-Äthoxycarbonyloxyäthyl-, Λ-Propoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Isopropoxycarbonyloxyäthyl-, 1-Butoxycarbonyloxyäthyl- oder 1-Isobutoxycarbonyloxyäthylgruppe; eine Aralkylgruppe, wie■ eine Benzyl-, p-Methoxybenzyl-, p-liitrobenzyl- oder p-liitrobenzylgruppe; eine Benzhydrylgruppe; oder eine Phthalidylgruppe.

Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche Verbindungen und ihre Salze, worin :

E eine Methpxygruppe oder eine 1-Hydroxyäthylgruppe darstellt;

ρ
R ein Wasserstoffatom oder eine C.-Go-Alkylgruppe bedeutet; Ήτ ein Wasserstoffatom, eine Jformimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe bedeutet;

A eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet, die in ihrer Kohlenstoffkette einen oder zwei Methyl- und/oder Äthylsubstituenten aufweist, beispielsweise die 1-Methyläthylen-, 2-Methyläthylen«_;1-Äthyläthylen-, 2-Äthyläthylen-, 1,1-Dimethyläthylen-, 2,2-Dimethyläthylen-, 1,2-Dimethyläthylen-, 1-Methyltrimethylen-, 2-Methyltrimethylen-, 3-Methyltrimethylen-, Ί-Äthyltrimethylen-, 2-Äthyltrimethylen-, 3-Äthyltrimethylen-, 1,1-Dimethyltrimethylen-, 2,2-Dimethyltrimethylen-, 3,3-Diiaethyltrimethylen-, 1,3-Dimethyltrimethylen-, 2,3-Dimethyltrimethylen-, 1-Methyltetramethylen-, 2-Methyltetramethylen-, 3-Methyltetramethylen-, 4~Methyltetramethylen-, 1-Äthyltetramethylen-, 2-Äthyltetramethylen-, 3-Äthyltetramethylen-, 4—Äthyltetramethylen-, 1,1-Dimethyltetramethylen-, 1,2-Dimethyltetramethylen-, 1,3-Dimethyltetramethylen-, 2,3-JDimethyltetramethylen-, 1,4-Dimethyltetramethylen-, 2,4—Dimethyltetramethylen- oder 3>4—Dimethyltetramethylengruppe; und

E eine Carboxylgruppe oder eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe bedeutet.

Die bevorzugtesten Verbindungen gemäß der Erfindung sind solche Verbindungen der S'ormel (I) und ihre Salze, worin:

R eine HydroxyäthyIgruppe darstellt;

ρ
E ein Wasserstoffatom oder eine C.-Cp-Alkylgruppe, besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom darstellt; E^ ein Wasserstoffatom, eine lOrmimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe, besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom, bedeutet; E die Gruppe -COOE darstellt, worin R ein Wasserstoffatom, eine Pivaloyloxymethylgruppe, ein Watriumatom oder ein Kaliumatom, besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Natrium-' atom darstellt; und

A eine Äthylen-, oder Tr!methylengruppe, besonders bevorzugt eine Äthylengruppe, darstellt, deren Kohlenstoffkette einen oder zwei, besonders bevorzugt einen, Methylsubstituenten in der α- oder ß-Stellung, besonders bevorzugt in der a-ütellung, aufweist.

Im folgenden sind bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen aufgeführt :

(1) 2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-penein.-3-carbonsäure.

(2) 2-(2-Aminopropylthio)-penem-3-carbonsäure.

. (3) 2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-6-methoxypenem-3-carbonsäure. (4·) 2-(2-Aminopropylthio)-o-methoxypenem-J-carbonsaure. ( 5) 2- (2-Amino-1 -äthyläthylthio ) -6-m.ethoxypenem-3-carbonsäure.

(6) 2-(3-Amino-1-methylpropylthio)-6-methoxypenem-3-carbonsäure.

(7) 2-(4-Amino-1-methylbutylthio)-6-methoxypenem-3-carbonsäure.

(8) 2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-6-(i-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(9) p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxyäthy])-2-[1-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat.

(10) 2-(2-Aminopropylthio)-6-(i-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(11) p-Nitrobenzyl-6-(1-t-butyldimethylsilyloxäthyl)-2-[2-(pnitrobenzyloxycarbonylamino )-propylthio ]-penem-3-carboxylat.

(12) 2- (2-Amino-1 -äthyläthylthio)-6- (1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(13) 2-(2-Aminobutylthio)-6-(i-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(14) 2-(2-Amino-1,1-dimethyläthylthio)-6-(i-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(15) 2-(2-Amino-2-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(16) 2-(2-Amino-1-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(17) 2-(3-Amino-1 -methylpropylthio)-6-(1 -hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(18) 2-(3-Amino-2-metliylpropyltliio)-6-(1 -hydroxyäthyl)-penem-3-carb onsäure.

(19) 2- (3-Aminobutylthio ) -6- (1 -hydroxyäthyl) -penem-3- carb ons äur e.

(20) 2-(3-Amino-1,1-dimethylpropylthio)-6-(i-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure·

(21) 2-(3-Amino-2,2-dimethylpropylth.io)-6-(i-nydroxyätliyl)-penein-3-carbonsäure.

(22) 2~(3-Amino-3-metliylbutyltliio)-6- (i-hydroxyäth.yl)-penem-3-carb ons äure.

(23) 2-(3-Amino-1-methylbutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(24) 2- (4-Amino-1-methylbutylthio)-6-(i-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(25) 2-(4-Amino-2~methyrbutylthio)-6-(i-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(26) 2-(4-Amino-1-methylpentylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carb ons äure.

(27) 2-(2-iOrmimidoylamino-1-methylät;liylthio)-6-metlioxypenem-3-carb onsäure.

(28) 2-(2-S¹ormimidoylaminopropylthio)-6-methoxypenem~3-carbonsäure.

(29) 2-(3-JFormimidoylamino-i-methylpropylthio)-6-methoxypenem-3-carbonsäure.

(30) 2-(4-i^lormimidoylamino-1-methylbutyltliio)-6-metlioxypenem-3-carb ons äure.

(31) 2-(2-Formimidoylamino-1-methylätliyltliio)-6-(i-liydroxyätliyl)-penem-3-carbonsäure.

(32) 2-(2-Acetimidoylamino-1-methyläth.ylthio)-6-(i-hydroxyäthyl)-penem-3~carbonsäure.

(33) 2- (2-i¹ormimidoylaminopropylthio ) -6- (1 -hydroxyäthyl) -penem-3-carbonsäure.

312^23

(34) 2-(2-Acetimidoylaminopropylthio)-6-(i-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(35) 2-(2-IOrmimidoylamino-i-äthyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(36) 2-(3-iOrmimidoylamino-1-methylpropylthio)-6-(i-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

( 37 ) 2- (4-Formimidoylamino-i -methylbutylthio ) -6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(38) Pivaloyoxymethyl-2-(2-amino-1-methyläthylthio)-6-methoxypenem-3-carboxylat.

(39) Pivaloyloxymethyl-2-(2-amino-1-methyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat.

(40) Pivaloyloxymethyl-2-(2-aminopropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat.

(41) Pivaloyloxymethyl-2-(3-amino-1-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat.

(42) Pivaloyloxymethyl-2-(4-amino-i-methylbutylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carboxylat.

(43) 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(2-methylamino-1-methyläthylthio)-penem-3-carbonsäure.

(44) 2-(2-Äthylamino-1-methyläthylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carb ons äure.

(45) 6-(1-Hydroxyäthyl)-2-(1-methyl-3-methylaminopropylthio)-penem-3-carbonsäure.

(46) 2-(3-Athylamino-1-methylpropylthio)-6-(1-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure.

(47 ) p-Nit r ob enzyl-6- (1 -hydroxyäthyl) -2- [ 1 -me thyl-2- (p-nit r ob enzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat.

(48) p-Nitrobenzyl-6-(i-hydroxyäthyl)-2-C2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino ) -propylthio 3-penem-3-carboxylat.

Im Falle der vorstehend genannten Verbindungen, bei denen es sich uin Säuren handelt, d. h. im Falle der Verbindungen Hr. 1-8, 10, 12-37 und 43-46, sind auch die Natrium- und Kaliumsalze bevorzugt. Die Verbindung Hr. 8 und ihre Salze sind besonders bevorzugt, insbesondere in der (5E,6S)-1'-(E)-Konfiguration.

•Aufgrund der Anwesenheit asymmetrischer Kohlenstoffatome in den erfindungsgemäßen Verbindungen können sie in der Form verschiedener Stereoisomerer vorliegen, sowohl als optische Isomere als auch als geometrische Isomere. Alle diese Isomeren werden hier durch eine einzige Formel dargestellt, es versteht sich jedoch., daß durch die Erfindung sowohl die einzelnen Isomeren als auch deren Gemische umfaßt werden. Die bevorzugten Verbindungen sind solche, worin das Kohlenstoffatom in der 5-Stellung die gleiche Konfiguration aufweist, wie das entsprechende Kohlenstoffatom in den natürlichen Penicillinen, d. h. die Ε-Konfiguration und daher sind die (5E,6S)- und (5E,6E)-Isomeren besonders bevorzugt. Wenn die Gruppe R (in der 6-Stellung des Penem-Systems) eine 1-substituierte Alkylgruppe ist (z. B. eine 1-Hydroxyäthyl- oder 1-t-Butyldimethylsilyloxyäthylgruppe) so ist die bevorzugte Konfiguration des Substituenten erneut die E-Konfiguration.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach folgenden Methoden hergestellt werden:

Methode A

In dieser Methode werden Verbindungen der Formel (III):

(mi

(worin B , JR', E^, ε9 und A wie vorstehend definiert sind) her gestellt durch Erwärmen einer Phosphor-ylid-Verbindung der Formel (II): C

A?

(worin E , E?, E , e", A und Z⁺ wir vorstehend definiert sind).

Die Eeaktion kann in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden. Wird ein Lösungsmittel verwendet, so ist dessen Natur nicht kritisch, vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Eeaktion auswirkt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Äther, wie Dioxan; und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol. Die Temperatur auf die die Phosphor-ylid-Verbindung (II ) erwärmt wird, ist ebenfalls nicht kritisch, vorzugsweise wird die Eeaktion bei einer Temperatur von 100 bis 200 ⁰C und gegebenenfalls in einer Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff oder Argon, durchgeführt. Wird kein Lösungsmittel verwendet, so kann die Eeaktion auch in einem evakuierten Eeaktionsgefäß durchgeführt werden. Die für die Eeaktion erforderliche Zeit hängt von der Natur der Ausgangsmaterialien und von der Eeaktionstemperatur ab, jedoch genügen im allgemeinen 5 bis 12 Stunden.

Wenn die Eeaktion vollständig ist, so kann die gewünschte Verbindung der Formel (III) aus dem Beaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden. Beispielsweise besteht ein geeignetes Gewinnungssystem in der Destillation des Lösungsmittels aus dem Eeaktionsgemisch unter verringertem Druck, Zusatz eines Gemische von Äthylacetat und Hexan zu dem resultierenden Eückstand, Abfiltrieren der so erhaltenen Ausfällungen und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels von dem Filtrat, unter Bildung der

gewünschten Verbindung. Falls nötig, kann die so erhaltene Verbindung der Formel (III) weiter gereinigt werden in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie. Es ist auch möglich, die Verbindung der Formel (III) weiteren Reaktionen wie vorstehend beschrieben zu unterziehen, um andere Verbindungen der For- «mel (I) herzustellen.

Methode B

Die Verbindungen der Formel (III), wie vorstehend definiert,

η und die entsprechenden Verbindungen, worin R ersetzt wurde /1

durch R , können hergestellt werden durch Reaktion eines Azetidinonderivats der Formel (IV):

im

mit einem Phosphorigesäureester odei· -amid der Formel (V) :

0R¹%P (V)

Λ 2 8 Q ΊΟ
worin £,R,R,R,R ,A und Y wie vorstehend definiert

Geeignete Phosphorigesäureester umfassen Trimethylphosph.it und Triäthylphosph.it und ein geeignetes Phosphorigesäureamid ist Tris-(dimethylamine)-phosphin. Die Menge an Phosphorigesäureester oder -amid (V) liegt vorzugsweise bei 2 bis 20 Äquivalenten pro Äquivalent Azetidinonderivat (IV).

Vorzugsweise führt man die Reaktion in Anwesenheit eines Lösungsmittels durch, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt,

daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Geeignete Lösungsmittel umfassen: Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propanol und Isopropanol; Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; Ester wie Äthylacetat oder Butylacetat; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol; halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder Methylenchlorid; Fettsäuredialkylamide wie 'Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; und Nitrile wie Acetonitril. Es ist möglich, ein einziges dieser Lösungsmittel oder ein Gemisch von Jeglichen zwei oder mehreren davon zu verwenden.

Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch, jedoch wird die Reaktion im allgemeinen bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 150 ⁰C, besonders bevorzugt von 50 bis 150 ⁰C, durchgeführt. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Natur der Ausgangsmaterialien und von der Reaktionstemperatur ab und liegt im allgemeinen bei 5 Stunden bis 4- Tage.

Wenn die Reaktionstemperatur relativ gering ist, wenn sie beispielsweise bei Raumtemperatur bis 90 ⁰C liegt, so kann die einfache Reaktion des Azetidinonderivats (IV) mit dem Phosphorigesäureester oder -amid (V) eine Xlid-Verbindung der Formel (VI)

'Iß

ergeben (worin R¹, R², R⁸, R⁹, R¹⁰, A und X wie vorstehend defiiert sind). Wenn diese Xlid-Verbindung gebildet wird, so sollte sie anschließend erwärmt werden, ohne daß es notwendig ist, Jegliches Zwischenprodukt zu reinigen, unter Bildung des gewünschten Penem-3-carbonsäurederivats. Die Erwärmungstemperatur liegt

312Zj>23

vorzugsweise bei 100 bis 15O ⁰C und die für diese Reaktion erforderliche Zeit liegt im allgemeinen bei 4 bis 48 Stunden.

Die wie vorstehend beschrieben nach den Methoden A und B hergestellten Verbindungen können anschließend einer oder mehreren der folgenden Reaktionen unterzogen werden:

Entfernung der Hydroxylschutzgruppen; Entfernung der Aminoschutzgruppen; Entfernung der Carboxylschutzgruppen, Ersatz der Gruppe,

dargestellt durch R durch eine Gruppe der Formel

R⁵-3J=C-

und Salzbildung.

Die durch R^y in der Verbindung, erhalten nach der Methode A oder B, dargestellte geschützte Carboxylgruppe kann in eine freie Carboxylgruppe in üblicher Weise umgewandelt werden. Die zur Entfernung der Schutzgruppe erforderliche Reaktion variiert ^je nach der Natur der Schutzgruppe, aber es kann jegliche auf diesem Gebiet bekannte Methode angewendet werden.

Ist beispielsweise die Schutzgruppe eine halogenierte Alkylgruppe, eine Aralkylgruppö oder eine Benzhydrylgruppe, so kann sie entfernt werden durch Kontakt der Verbindung, die nach der Methode A oder B hergestellt wurde mit einem Reduktionsmittel. Im Falle von halogenierten Alkylgruppen (z. B. 2,2-Dibromäthy1- oder 2,2,2-Trichloräthylgruppen) ist ein bevorzugtes Reduktionsmittel eine Kombination von Zink mit Essigsäure. Im Falle von Aralkylgruppen (z, B. Benzyl- oder p-Nitrobenzylgruppen) oder der Benzhydrylgruppe, ist ein bevorzugtes Reduktionsmittel ein katalytisches Reduktionsmittel (z. B. Palladium auf Kohle) in Anwesenheit von Wasserstoff, oder' ein Alkalimetallsulfid (zo B. Natriumsulfid oder Kaliumsulfid). Die Reaktion wird

normalerweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Bevorzugte Lösungsmittel sind Alkohole (wie Methanol oder Äthanol), Äther (wie Tetrahydrofuran oder Dioxan), Fettsäuren (wie Essigsäure) oder ein Gemisch von einem oder mehreren dieser organischen Lösungs-'mittel mit Wasser. Die Reaktionstemperatur liegt normalerweise im Bereich von 0 ⁰C bis etwa Raumtemperatur. Die zur Reaktion erforderliche Zeit variiert Je nach den Reagentien und der Reaktionstemperatur, jedoch ist die Reaktion normalerweise innerhalb von 5 Minuten bis 12 Stunden vollständig.

Nach Fertigstellung der Reaktion kann das Produkt aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden, z. B. durch Abfiltrieren der unlöslichen Anteile, Waschen der organischen Lösungsinittelphase mit Wasser und Trocknen und anschließendes Abdestillieren des Lösungsmittels. Falls nötig, kann das Pro- · dukt weiter in üblicher Weise gereinigt werden wie durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie.

Wenn R' in der nach der Methode A oder B hergestellten Verbindung eine Acyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt und/oder die Gruppe R eine Aminoschutzgruppe bedeutet, so können die Schutzgruppen, falls notwendig, entfernt werden durch übliche Mittel, zur Wiederherstellung einer freien

Hydroxygruppe, einer freien Aminogruppe oder (wenn R eine Alkylgruppe darstellt) einer freien Alkylaminogruppe. Diese Reaktionen können erfolgen, vor nach oder zusammen mit der Entfernung

der Carboxyschutzgruppe in R⁷.

Verbindungen, worin R eine Hydroxyalkylgruppe darstellt, können hergestellt werden durch Entfernen der Hydroxyschutzgruppe (z. B. Acylgruppe oder Trialkylsilylgruppe) von der Verbindung der Formel (III). Wenn die geschützte Hydroxygruppe eine

niedrigaliphatische Acyloxygruppe (ζ. B. eine Acetoxygruppe) ist, so kann die Schutzgruppe entfernt werden durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit einer Base in Anwesenheit eines wäßrigen Lösungsmittels. Es besteht keine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Natur dieses Lösungsmittels und es kann Jedes üblicherweise für die Hydrolyse verwendete Lösungsmittel eingesetzt werden. Jedoch ist Wasser oder ein Gemisch von Wasser mit einem organischen Lösungsmittel, wie einem Alkohol (z. B. Methanol, Äthanol oder Propanol) oder einem Äther (z. B. Tetrahydrofuran oder Dioxan) besonders bevorzugt. Die verwendete Base ist auch nicht besonders kritisch, vorausgesetzt, daß sie nicht andere Teile der Verbindung, insbesondere den ß-Lactamring, beeinträchtigt. Bevorzugte Basen sind Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat = In gleicher Weise ist die Reaktionstemperatur nicht kritisch, jedoch ist eine Temperatur von 0 ⁰C bis etwa Raumtemperatur bevorzugt, um Nebenreaktionen unter Kontrolle zu halten bzw. zu steuern. Die für diese Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Natur der Ausgangsmaterialien und von der Reaktionstemperatur ab, jedoch ist die Reaktion normalerweise innerhalb eines Zeitraums von 1 bis 6 Stunden vollständig.

Wenn die durch R' dargestellte Gruppe eine Aralkyloxycarbonyloxyalkylgruppe (z. B. eine 1-Benzyloxycarbonyloxyäthylgruppe oder eine i-(p-Nitrobenzyloxycarbonyloxy)-äthylgruppe) ist, so kann die Schutzgruppe entfernt werden durch Kontakt der entsprechenden Verbindung mit einem Reduktionsmittel. Das Reduktionsmittel und die Reaktionsbedingungen, die verwendet werden können, sind die gleichen wie die für die Entfernung

von Aralky!gruppen von der geschützten Carboxylgruppe Ή/ verwendeten. Dementsprechend ist es durch Wahl geeigneter Schutzgruppen möglich, gleichzeitig die Schutzgruppen von

7 9
R' und R zu entfernen.

Wenn die Gruppe, dargestellt durch R , eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe (z. B. eine i-t-Butyldimethylsilyloxyäthylginippe)

ist, so kann die Schutzgruppe entfernt werden durch Behandeln der entsprechenden Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid in einem geeigneten Lösungsmittel, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Geeignete Lösungsmittel sind Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan. Normalerweise wird die Reaktion bei etwa Raumtemperatur durchgeführt und erfordert normalerweise 10 bis 18 Stunden.

Verbindungen der Formel (I), worin Έ? ein Wasserstoffatom darstellt, d. h. Amino- und Alkylaminoverbindungen, können hergestellt werden durch Entfernen der Aralkyloxycarbonylgruppe (z. B. Benzyloxycarbonyl oder p-Nitrobenzyloxycarbonyl) , dargestellt durch R in der Verbindung der Formel (III). Diese Entfernung erfolgt vorzugsweise durch Reduktion. Die Reduktionsmittel und Reaktionsbedingungen, die verwendet werden können, sind die gleichen wie sie für die Entfernung von Aralkylgruppen von der geschützten, durch R^ dargestellten, Carboxylgruppe angewendet werden können. Dementsprechend ist es durch geeignete Wahl von Schutzgruppen möglich, gleichzeitig die Schutzgruppen von R und R^y abzuspalten.

Eine Verbindung der Formel (I), worin Έτ eine Gruppe der Formel

R⁶

(worin R-* und R wie vorstehend definiert sind) darstellt, können hergestellt werden durch Eontakt der entsprechenden Verbindung, worin R^ ein Wasserstoffatom darstellt, d. h. einer Amino- oder Alkylaminoverbindung, mit einem Imidester der Formel (VII):

(VII)

R⁶

(worin Ir und R wie vorstehend definiert sind und R eine Alkyl gruppe, beispielsweise eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe darstellt).

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmit tels, dessen Natur nicht kritisch ist, wobei jedoch, wenn das ,Ausgangsmaterial eine Verbindung ist, worin R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und R eine freie Carboxylgruppe darstellt, vorzugsweise als Lösungsmittel eine Phosphatpufferlösung verwendet wird, die den pH-Wert des Reaktionsgemischs bei einem Wert von etwa 8 hält. Die Reaktion wird vorzugsweise bei relativ niedriger Temperatur, z. B. von 0 ⁰C bis etwa Raumtemperatur, durchgeführt und die erforderliche Zeit für diese Reaktion liegt normalerweise bei 10 Minuten bis 2 Stunden.

Carbonsäuren der Formel (I), d. h. Verbindungen, worin R eine freie Carboxylgruppe darstellt, können in ihre entsprechenden pharmazeutisch brauchbaren Salze umgewandelt werden. Beispiele für derartige Salze umfassen Salze mit Metallen (insbesondere die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Magnesiumsalze), Ammoniumsalze und organische Aminsalze (insbesondere die Cyclohexyl ammonium-, Diisopropylammonium- oder Triäthylammoniumsalze), vorzugsweise die Natrium- oder Kaliumsalze. Die Salzbildungsreaktion kann nach üblichen Methoden durchgeführt werden, entweder vor oder nach der Abtrennung der entsprechenden Carbonsäure aus dem Reaktionsgemisch.

Die wie vorstehend hergestellte gewünschte Verbindung kann aus ihrem Reaktionsgemisch gewonnen werden in üblicher Weise und gegebenenfalls weiter gereinigt werden durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie.

Herstellung der Auseanfcsmaterialien

Ausgangsmaterial_für_die_Metliode_A_

Die Phosphor-ylid-Verbindung der IOrmel (II), die das Ausgangsmaterial für die Methode A darstellt, kann hergestellt werden wie durch das folgende Keaktionsschema veranschaulicht, das auch 'die Herstellung der Endprodukte aus dieser Phosphor-ylid-Verbindung zusammenfaßt.

(al

Rl

0-

-NH

(b)

' C

11 »

N S

TH-OH

R2

Iq

R⁹

CH-X²

(d)

(el

^Rl -τ\ /r2 ^K'v-r^s\ ^

,J=Q-*

\d9

R⁹ (ΠΓ)

In den vorstehenden Formeln sind R¹, R², R^, R^, R^, R⁸, R^,

+ 1

A und Z wie vorstehend definiert. X stellt eine Acyloxygruppe

(z. B. eine Acetoxy-, Propionyloxy- oder Benzoyloxygruppe), eine Alkylsulfonylgruppe (z. B. eine Methansulfonyl- oder Äthansulfonylgruppe) oder eine Arylsulfonylgruppe (z. B. eine Benzolsulfonyl- oder p-Toluolsulfonylgruppe) dar. X stellt ein Halogenatom wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom dar. Beispiele für die durch R' und R·⁷ dargestellten Gruppen umfassen die für R und R als Beispiele angegebenen, die sich von solchen Gruppen unterscheiden, die freie Hydroxylgruppen bzw. freie Carboxyl-

gruppen aufweisen. Beispiele für durch R dargestellte Gruppen, die Aminoschutzgruppe, umfassen Aralkyloxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonyl- und p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe* Wenn Z⁺ eine trisubstituierte Phosphoniogruppe darstellt, ist dieae vorzugsweise eine Tri(niedrigalkyl)-phosphoniogruppe (z. B. eine Tributylphosphoniogruppe) oder eine Triarylphosphoniogruppe (ζ. B. eine Triphenylphosphoniogruppe); wenn Z eine diveresterte Phosphonogruppe, begleitet durch ein Kation, darstellt, so ist sie vorzugsweise eine Diäthylphosphonogruppe, begleitet durch ein Lithium- oder Natriumion.

Die Stufe (a) des vorstehenden Reaktionsschemas umfaßt die Reaktion der Verbindung der Formel (VIII) mit einem Trithiokohlensäure-alkalimetallsalz der Formel (XII):

3 !2^5 2 3

M-S-C-S-A-NC _β (ΣΠ) Il ^R⁸ S

(worin M ein Alkalimetallatom, "beispielsweise ein Natrium- oder -Kaliumatom darstellt, und R , R und A wie vorstehend definiert sind). Dieses Trithiokohlensäure-alkalimetallsalz kann selbst hergestellt werden durch Reaktion einer Mercaptanverbindung der Formel (XIII):

^N-A-SH (ΧΙΠ) R⁸

2 8

(worin R , R und A wie vorstehend definiert sind) mit Schwefelkohlenstoff und einem Alkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) oder einem Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natriumäthoxid oder Kaliumäthoxid).

Die Reaktion in der Stufe (a) der Verbindung der Formel (VIII) mit der Verbindung der Formel (XII) wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen Wasser, Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanol; Ketone wie Aceton oder Methyläthylketon; Fettsäuredialkylamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid; und Gemische von einem oder mehreren der vorstehenden organischen Lösungsmittel mit Wasser. Das Molverhältnis der Verbindung der Formel (VIII) zu der Verbindung der Formel (XII) liegt vorzugsweise bei 1 : 1 bis 1 : 1,5· Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, obwohl bevorzugt die Reaktion bei einer Temperatur von -20 ⁰O bis 50 ⁰C durchgeführt wird. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt hauptsächlich von der Natur der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur ab, jedoch ist die Reaktion normalerweise innerhalb von 10 Minuten bis 2 Stunden vollständig.

Die resultierende Verbindung der Formel (IX) kann aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise wie folgt: Zusatz eines mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittels (wie Äthylacetat) und Wasser zu dem Reaktionsgemisch; Abtrennen, der organischen Schicht; Wäsche der organischen Schicht mit Wasser und anschließendes Trocknen mit einem 'Trocknungsmittel; und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels von der organischen Schicht unter Bildung der gewünschten Verbindung. Die resultierende Verbindung kann - falls nötig weiter gereinigt werden in üblicher Weise, beispielsweise durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie.

Die Stufe (b) des vorstehenden Reaktionsschemas umfaßt die Reaktion der Verbindung der lOrmel (IX) mit einem Glyoxylsäureester der Formel (XIV):

C-R⁹

(worin R^ wie vorstehend definiert ist). Diese Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt, dessen Natur nicht kritisch ist, vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Bevorzugte Lösungsmittel umfassen: Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol; Fettsäuredialkylaiiiide wie Dimethylformamid oder Dirnethylaeetamid; und Gemische dieser organischen Lösungsmittel. Diese Additionsreaktion kann gelegentlich beschleunigt werden durch Anwesenheit einer Base, beispielsweise einer organischen Base ( z. B. Triäthylamin, Diisopropyläthylamin oder Pyridin) oder ein Natriumaluminiumsilikat-Molekularsieb. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, jedoch wird vorzugsweise eine Temperatur von Raumtemperatur bis etwa 100 C angewendet. Wird eine Base verwendet, so wird die Reaktion

vorzugsweise bei etwa Raumtemperatur durchgeführt. Wird andererseits keine Base verwendet, so wird die Reaktion vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und - falls notwendig - in einer Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Natur der Ausgangsmaterialien und der Reaktionstemperatur ab, ist jedoch im allgemeinen innerhalb von 1 bis 6 Stunden fertig.

Nach beendeter Reaktion kann die gewünschte Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise durch Abfiltrieren von unlöslichen Anteilen aus dem Reaktionsgemisch, Waschen des Piltrats mit Wasser, worauf es mit einem Trocknungsmittel getrocknet wird und schließlich Abdestillieren des Lösungsmittels und überschüssiger Reagentien unter Bildung der gewünschten Verbindung, die gegebenenfalls weiter gereinigt werden kann in üblicher Weise wie durch Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie.

Die Stufe (c) des Reaktionsschemas umfaßt die Halogenierung der resultierenden Verbindung der Formel (X) unter Bildung einer Verbindung der IOrmel (XI). Diese Reaktion kann in einfacher Weise durchgeführt werden durch Kontakt der Verbindung der Formel (X) mit einem Halogenierungsmittel in Anwesenheit eines Lösungsmittels. Die Natur des zu verwendenden Halogenierungsmittels ist nicht kritisch, jedoch werden vorzugsweise Thionylhalogenide (wie Thionylchlorid oder Thionylbromid), Phosphoroxyhalogenide (wie Phosphoroxychlorid), Phosphorhalogenide (wie Phosphorpentachlorid oder Phosphorpentabromid) oder Oxalylhalogenide (wie Oxalylchlorid), verwendet. Die Reaktion wird vorzugsweise in Anwesenheit einer Base, zweckmäßigerweise einer organischen Base, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin oder Lutidin durchgeführt. Es besteht keine spezielle Begrenzung hinsichtlich der Natur des zu verwendenden Lösungsmittels, vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ither wie

Tetrahydrofuran oder Dioxan. Die Eeaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch, jedoch wird vorzugsweise die Reaktion bei relativ niedriger Temperatur (z. B. von -15 °C bis etwa Raumtemperatur) durchgeführt, um Nebenreaktionen unter Kontrolle zu halten. Falls notwendig, kann die Reaktion unter einer Atmosphäre eines inerten Gases wie Stickstoff durchgeführt werden. 'Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Natur der Ausgangsmaterialien und von der Reaktionstemperatur ab, jedoch ist die Reaktion normalerweise innerhalb 10 bis 30 Minuten fertig. Nach beendeter Reaktion kann die resultierende Verbindung der Formel (XI) aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise durch Abdestillieren des Lösungsmittels und von überschüssigem Reagens; die resultierende Verbindung kann zweckmäßig in der nächsten Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden.

Das durch X dargestellte Halogenatom in der resultierenden Verbindung der Formel (XI) kann in jegliches andere Halogenatom in üblicher Weise umgewandelt werden. Beispielsweise kann die Chlorverbindung (X ist Chlor in der Verbindung (XI)) umgewandelt werden in die entsprechende Brom- oder Jodverbindung durch Behandeln mit einem anorganischen Bromid oder Jodid (z. B. Lithiumbromid oder Kaliumiodid) in einem organischen Lösungsmittel wie Diäthylather.

Die Stufe (d) erzeugt die Phosphor-ylid-Verbindung der Formel (II) durch Reaktion der Verbindung der Formel (XI) mit einer Phosphinverbindung oder mit einem Phosphorigesaureester und einer Base in Anwesenheit eines Lösungsmittels.

Geeigente Phosphinverbindungen, die bei der Reaktion verwendet werden können, umfassen Tri(niedrigalkyl)-phosphine (wie Tributylphosphin) und Triarylphosphine (wie Triphenylphosphin). Geeignete Phosphorigesaureester-Verbindungen umfassen Tri(niedrigalkyl)-phosphite (wie Triäthylphosphite) und Alkalimetallsalze von D/(niedrigalkyl)-phosphitestern, wie Natriumdimethylphosphit.

Wenn eine Phosphinverbindung verwendet wird, so ist die Base vorzugsweise eine organische Base, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin oder 2,6-Lutidin. Wird andererseits ein Phosphorigesäure-diester verwendet, so ist die Base vorzugsweise ein Alkalimetallhydrid (wie Natriumhydrid) oder ein Niedrigalkyllithium (wie Butyllithium). Eine spezielle Einschränkung hinsichtlich der Natur des Lösungsmittels, das verwendet wird, besteht nicht, vorausgesetzt, daß es sich nicht nachteilig auf die Reaktion auswirkt und bevorzugte Lösungsmittel umfassen: aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Hexan oder Cyclohexan; Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol; und Fettsäuredialkylamide wie Dimethylformamid oder Dirnethylacetamid. Die Reaktionstemperatur ist ebenfalls nicht kritisch und im allgemeinen ist es bevorzugt, die Reaktion bei einer Temperatur von 30 bis 100 ⁰C, falls nötig in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff, durchzuführen. Die für die Reaktion erforderliche Zeit hängt von der Natur der Ausgangsmaterialien und von der Reaktionstemperatur ab, beträgt jedoch im allgemeinen 1 bis 50 Stunden.

Wenn die Reaktion vollständig ist, kann die gewünschte Phosphorylid-Verbindung aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewonnen werden, beispielsweise folgendermaßen: ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel (wie Ä'thylacetat) und Wasser werden zu dem Reaktionsgemisch gefügt; die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und mit einem Trocknungsmittel getrocknet; und anschließend wird das Lösungsmittel abdestilliert unter Bildung der gewünschten Verbindung. Diese Verbindung kann, falls gewünscht, weiter gereinigt werden in üblicher Weise, wie Umkristallisieren, präparative Dünnschichtchromatografie oder Säulenchromatografie.

Die Stufen (e) und (f) des vorstehenden Reaktionsschemas umfassen die Umwandlung der Phosphor-ylid-Verbindung der Formel (II) in die Verbindung der Formel (III) und gegebenenfalls in die Verbindung der Formel (I), wie unter Methode A beschrieben.

Die 4-Acyloxyazetidin~2-on~ oder ^--Sulfonylazetidin^-on-Verbindung der Formel (VIII), die das Ausgangsmaterial für das in dem vorstehend genannten Eeaktionssenema veranschaulichte Verfahren darstellt, kann beispielsweise hergestellt werden, wie in dem folgenden Eeaktionsschema gezeigt:

Br.

^COOR¹² (ΠΠ)

COOR¹²

(Cl

(XSE)

(ei)

CH₃

SCH3

COOR¹²

(33ΠΠΙ

(d'l

.0C0CH3

NH

(IMa)

In den vorstehenden Formeln stellt E eine Carboxylschutzgruppe dar, wie eine Alkylgruppe (z. B. Methyl, Äthyl oder t-Butyl) oder eine Aralkylgruppe (z. B. Benzyl) und E ? stellt eine Hydroxyschutzgruppe dar, beispielsweise eine p-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe oder eine t-Butyldimethylsilylgruppe.

tr · «■

- 42 -

Nach, dem vorstehenden Eeaktionsschema wird ein bekannter 6a-Brompenicillansäureester der Formel (XV) (J. P. Clayton, J.Chem. Soc. (C)₁ 2123 (1969)) mit Trimethyloxoniumtetrafluoborat und einer Base (wie basisches Aluminiumoxid) der Reihe nach behandelt unter Bildung der ringgeöffneten Verbindung der Formel (XVI). Diese Verbindung der Formel (XVI) wird der Eeihe nach mit einem Grignard-Eeagens (wie Methylmagnesiumbromid) oder mit einem Dialkyl-kupfer-lithium (wie Dimethylkupferlithium) behandelt, gefolgt von der Behandlung mit Acetaldehyd, unter Bildung der Verbindung der Formel (XVII). Alternativ wird sie zuerst mit Zink in der Anwesenheit eines Dialkylaluminiumhalogenids (wie Diäthylaluminiumchlorid) unter Bildung eines Enolatanions behandelt, das anschließend mit Acetaldehyd umgesetzt wird unter Bildung der Verbindung (XVII). Die Hydroxygruppe in der 1'-Stellung der Verbindung(XVII) wird anschließend in üblicher Weise geschützt unter Bildung der Verbindung (XVIII). Diese Verbindung (XVIII) wird entweder mit Quecksilber(II)-acetat in Essigsäure behandelt und mit Kaliumpermanganat oxidiert unter Bildung eines der gewünschten Ausgangsmaterialien (Villa) oder wird sie mit Kaliumperjodat in Anwesenheit von Kaliumpermanganat oxidiert unter Bildung des 4-Methansulfonylazetidin-2-on (VIIIb).

Wird die Verbindung der Formel (XVII) aus der Verbindung der Formel (XVI) nach der vorstehend beschriebenen Methode hergestellt, so ist die Konfiguration der 1'-Stellung der Hydroxyäthylgruppe in der 3-Stellung des Azetidinon-ßings hauptsächlich die S-Konfiguration. Wenn diese Verbindung mit einer organischen Säure in Anwesenheit von Triphenylphosphin und Diäthylazodicarboxylat behandelt wird, so erhält man eine Acyloxyverbindung, worin die 1'-Stellung in der Ε-Konfiguration vorliegt (d. h. die Konfiguration der 1'-Stellung wurde umgekehrt). Diese Verbindung kann anschließend in die Hydroxyverbindung zurückverwandelt werden durch Behandlung mit einer Lösung eines Alkalimetallalkoxids in einem Alkohol (z. B. Natriummethoxid in Methanol) in üblicher Weise, wobei die Ε-Konfiguration in der 1'-Stellung beibehalten

312 2^ 2 3

wird. Diese Ε-Verbindung kann anschließend in nachfolgenden Verfahren verwendet werden zur Bildung eines Endprodukts mit der R-Konfiguration.

Es ist auch möglich, die Verbindung der Formel (XVI) mit aliphatischen Aldehyden umzusetzen, die sich von Acetaldehyd unterscheiden unter Bildung von Verbindungen mit einer 1-Hydroxyalkyl gruppe, die sich von der 1-Hydroxyäthylgruppe unterscheidet in der ^-Stellung des Azetidinon-Eings. Die Herstellung anderer •Ausgangsmaterialien kann in gleicher oder ähnlicher Weise erfolgen.

Die Verbindung der Formel (IV), die das Ausgangsmaterial für die Methode B darstellt, kann hergestellt werden durch Reaktion eines Azetidinonderivats der Formel (XIX)

■ " ϊ

Rl S-C-S-A-N

Ί (XEE)

NH

1 ? Pi
(worin E , E , E , Y und A wie vorstehend definiert sind, die hergestellt werden kann nach den Methoden beschrieben in der folgenden Literatur: S. Oida, A. Xoshida, T. Hayashi, N. Takeda, 0?. Nishimura und E. Ohki J. Antibiotics, ^j5, 107 (1980); I. Ernest, J. Gosteli, C. W. Greengrass, W. Holick, D. E. Jackman, H. E. Pfaendler und E. B. Woodward, J. Am. Chem. Soc., 100, 8214 (1978)) mit 1 bis 4 Äquivalenten eines Alkoxyalkylhalogenids der Formel (XX):

_o^ [JK)

X²

— MA- —

(worin Ή? wie vorstehend definiert ist und X ein Halogenatom vorzugsweise Chlor oder Brom darstellt) in Anwesenheit eines Lo s\ings mit te Is und von 1 bis 4- Äquivalenten einer organischen Base. Das so erhaltene Produkt kann gewonnen werden und gegebenenfalls in üblicher Weise weiter gereinigt werden.

Die Verbindungen gemäß der Erfindung erwiesen sich als ausgezeichnet antibakteriell wirksam gegen einen weiten Bereich pathogener Mikroorganismen. Nach der Agarplatten-Verdünnungsmethode wurde eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen sowohl gram-positive Mikroorganismen (wie Staphylococcus aureus und Bacillus subtilis) als auch gegen gram-negative Mikroorganismen (wie Escherichia coli, Shigella flexneri, Elebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris und Pseudomonas aeruginosa) demonstriert. Die minimalen Hemmkonzentrationen einer der erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich(5E,6S)-2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-6L(E)-1-hydroxyäthyl]-penem-3~carbonsäure (Verbindung Nr. 8) und einer vorher beschriebenen Verbindung (5R₎6S)-2-(2-Aminoäthylthio)-6 [ (R)-1 -hydroxyäthyl ]-penem-3-carbonsäure, sind (in yug/ml) in der folgenden Tabelle gegen zahlreiche Mikroorganismen aufgetragen.

Mikroorganismus	Verbindung A B	-	0.1	0.4
Escherichia coli NIHJ	' 0.1	0„2 0.1	0.8
Escherichia coli 609	0.1	0.8
Shigella flexneri 2A	0„05
Klebsieila pneumoniae	0o8
806 Klebsiella pneumoniae	0.8 0.8
846 Salmonella enteritidis G

Die Verbindung A ist die erfindungsgemäße Verbindung und B ist die bekannte Verbindung. Es ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäße Verbindung eine wesentlich bessere Aktivität aufweist als die bekannte Verbindung, selbst wenn die Aktivität der bekannten Verbindung selbst äußerst gut ist. Darüber hinaus tötete bei intravenöser Injektion der Verbindungen A und B an Mäuse die Verbindung B diese bei einer Dosis von 500 bis 1000 mg/kg, wohingegen die Verbindung A keine nachteilige Auswirkung bei einer Dosis von 1000 mg/kg aufwies, was eine wesentlich schwächere

2 3

Toxizität zeigt.

Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden, die durch viele pathogene Mikroorganismen bewirkt werden. Zu diesem Zweck können die erfindungsgemäßen Verbindungen oral verabreicht werden (d. h. in der Form von Tabletten, Kapseln, Granulaten, Pulvers oder Sirups) oder parenteral (z. B. durch intravenöse Injektion oder intramuskuläre Injektion). Die Dosis kann mit dem Alter, dem Körpergewicht und dem Zustand des Patienten sowie mit dem Verabreichungsweg und der Verabreichungsart variieren, wobei die Verbindungen gemäß der Erfindung im allgemeinen in einer täglichen Dosis von 250 bis 3000 mg für Erwachsene entweder als Einzeldosis oder in BOrm von unterteilten Dosierungen verabreicht werden kann.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird weiter durch die folgenden Beispiele erläutert und die Herstellung bestimmter Ausgangsmaterialien, die in diesen Beispielen verwendet werden, wird in den folgenden Herstellungen weiter veranschaulicht:

Beispiel 1

( 3S, 4E) -3 C (ß) -1 -t-Butyldimethyls ilyloxyäthyl ] -4- [ 1 -me thyl-2-pnitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio(thiocarbonyl)-]thioazetidin-

168 mg (0,59 mMol) 1-Methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthanthiol wurden zu einer Lösung von 12,5 mg (0,57 mMol) metallischem Natrium in 4 ml Methanol bei -10 ⁰C gefügt und das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt. 45 mg (0,59 mMol) Schwefelkohlenstoff wurden zu der resultierenden Lösung bei der gleichen Temperatur gefügt, gefolgt von 10-minütigem Eühren. Anschließend wurden 154 mg (0,54 mMol) (3R,4R)-4-Acetoxy-3C(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-azetidin-2-on zu der Lösung bei der

gleichen Temperatur gefügt. Die Badtemperatur wurde langsam auf O ⁰C während etwa 1 Stunde angehoben. Nach beendeter Reaktion wurde die Reaktionslösung durch Zusatz eines Tropfens Essigsäure leicht sauer gemacht, mit Äthylacetat verdünnt, mit gesättigter wäßriger Lösung von Natriumchlorid gewaschen und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels wurde der resultierende Rückstand einer Säulenchromatografie durch 10 g Siliziumdioxidgel unterzogen, eluiert mit 10 bis 15 % Vol/Vol Lösung von Äthylacetat in Benzol unter Bildung von 237 ^mS (Ausbeute 77 %) des gewünschten Produkts in Form eines gelben Öls.

Elementaranalyse auf CoxH^t-N^OgS^Si:

berechnet: C = 4-8,14 H = 6,15 N = 7,52 S = 16,76 % gefunden: C = 4-8,35 H = 6,11 N = 7,14 S = 16,59 %

Infrarotabsorptionsspektrum (CHClO V cm~ :

3460, 3420, 1780, 1735-Kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,) appm:

In den folgenden Spektren bedeuten s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett, m = Multiplett.

0,08 (6H, s); 0,85 (9H, s); 1,15 (3H, d, J=OHz); 1,34 (3H, d, J β. 7 Hz); 3,13 (1H, t, J « 3 Hz); 3,43 (2H, t, J = 7 Hz);*/4,2 (2H, m); 5,16 (2H, s); 5,38 (1H, breites s, J = 7 Hz); 5,62 (1H, d, J = 3 Hz); 6,9 (1H, breites s); 7,50 (2H, d); 8,23 (2H, d)

Beispiel 2

(3S,4R)-3-[(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-1-[1-hydroxy-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methyl]-4-[i-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio(thiocarbonyl)]-thioazetidin-2-on

Ein Gemisch von 230 mg (0,40 mMol) (3ü,4R)-3-[(K)-i-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[1-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio(thiocarbonyl)]-thioazetidin-2-on, 182 mg (0,80 mMol) p-Nitrobenzylglyoxylat-hydrat und 5 ml Benzol wurde

31.2^.2 3

10 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Nach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde einer Säulenchromatografie durch 10 g Siliziumdioxidgel, eluiert mit 7 bis 10 % Vol./Vol. Lösung von Äthylacetat in Benzol, unterzogen, unter Bildung von 234 mg (Ausbeute 75 %) des gewünschten Produkts in Form eines gelben Öls.

Element ar analyse auf C^H^^ι\9λ i^s ^Si^:

berechnet: C = 49,09 H = 5,41 Ii = 7,16 S = 12,28 % gefunden: C = 49,23 H = 5,38 N = 7,02 S = 12,05 %

InfrarotabsorptionsSpektrum (CHCl,)^ cm :

3530, 3450, 1782, 1760, 1736

kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,)6 ppm:

0,05 (3H, s); 0,08 (3H, s); 0,85 (9H, s); 1,18 (3H, d, J = 6 Hz) ; 1,3 6 (3H, d, J = 7Hz); 3,4 (3H, m); 4,2 (3H, m) ; 5,1 - 5,7 (6H, m); 6,2 (1H, m); 7,50 (2H, d); 7,55 (2H, d); 8,23 (4H, d)j

Beispiel 3

(3S, 4R) -3- [ (R) -1 -t-Butyldimethylsilyloxyäthyl 3-4- Ci-methyl-2-pnitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio(thiocarbonyl) ]-thio-1-Ci (pnitrobenzyloxycarbonyl)-triphenylphosphoranylidenmethyl3-azetidin-

In 5 ml Tetrahydrofuran wurden 223 mg (0,285 mMol) (3S,4R)-3-[(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-1-[1-hydroxy-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methyl ]-4- Ci-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio(thiocarbonyl)-]-thioazetidin-2-on gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurden nacheinander 34 mg (0,31 mMol) 2,6-Lutidin und 37 mg (0,31 mMol) Thionylchlorid bei -15 ⁰C gefügt. Das Gemisch wurde bei dieser Temperatur 15 Minuten gerührt. Nach der Zugabe von weiteren 60 ml (0,56 mMol) 2,6-Lutidin und 183 mg (0^70 mMol) Triphenylphosphin wurde das Gemisch bei 65 ⁰C in einem Stickstoffstrom 35 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch mit Ithylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel

3122^2

wurde abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde einer Säulenchromatografie durch 10 g Siliziumdioxidgel, eluiert mit 15 - 20 % Vol/Yol. Lösung Ä'thylacetat in Benzol, unterzogen unter Bildung von 159 mg (Ausbeute 54 %) des gewünschten Produkts als gelbes öl.

Elementaranalyse auf CcqHccN^CLq^

berechnet: C = 58,46 H = 5,40 N = 5,45 P = 3,01 % gefunden: C « 58,19 H « 5,51 N = 5,28 P = 2,86 %

Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl,) I^ cm"'¹:

5450, 1760, 1734, 1623.

Beispiel 4

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-C(R)-i-t-butyldimethylsilyloxyäthyll-2-(1 -methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio ) -penem-3-carboxylat und sein (5S)-Isomeres

Ein Gemisch von 155 mg (3S,4R)-3-C(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-Ci-methyl-2-p-nitrobenzyloxycarbonylaminoäthylthio-(thio carbonyl)]-thio-1-[1-(p-nitrob enzyloxycarb onyl)-tripheny1-phosphoranylidenmethyl]-azetidin-2-on, 10 mg Hydrochinon und 15 ml Xylol wurde unter Rückfluß bei 130 ⁰C in einem Stickstoffstrom 7j5 Stunden erwärmt. Hach beendeter Reaktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatografie an Siliziumdioxidgel unterzogen, entwickelt mit 3:1 Vol.-Gemisch Benzol und Ithylacetat, unter Bildung von 81 mg (Ausbeute 73 %) des gewünschten Produkts und 16 mg (Ausbeute 14 %) seines (5S)-Isomeren in Form von Ölen. Beide erhaltenen Produkte erwiesen sich im NMR als 1:1-Gemische der Stereoisomeren aufgrund der asymmetrischen Kohlenstoffatome der Substituenten in der 2-Stellung.

	312^5 2 3	Ή	= 7	,65	S	ο 8,75 %
		Ή		,38	S	= 8,51 %
mentaranaly	■se auf C52H40N4O10S2Si:
berechnet:	C χ= 52,44 H = 5,50
gefunden:	C = 52,69 H = 5,44
	(5E)-Isomeres

C = 52,55 H = 5,67 N = 7,37 S = 8,54 % (5S)-Isomeres

Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl,) 0_o„ cm :

2 IHcLjC

3460, 1798, 1735, 1700 (Schulter)-(5E) 3450, 1798, 1735, 17ΟΟ (Schulter)-(5S)

Ultraviolettabsorptionsspektrum (Tetrahydrofuran)λ _ „ nm:

265 (ε, 25900), 340 (ε,10500) 265 (ε, 25400), 336 (ε, 9900) -

kernmagnetisches Eesonanzsoektrum (CDCl₅,) S ppm:

(5E)-Isomeres:

0,03, 0,06 (6H, s); 0,83 (9H, s); 1,23 (3H, d, J = 6 Hz); 1,3 (3H, m); 3,45 (3 H, m); 3,71, 3,73 (1H, doppeltes d, J = 4 und 2 Hz); 4,2 (2H, m); 5,18 (1H, d, J = 14,5 Hz); 5,^7 (2H, s); /5,4 (1H, m); 5,38 (1H, d, J = 14,5 Hz); 5,61 (1H, breites s); 7,48 (2H, d); 7,60 (2H, d); 8,16 (4H, d).

(5S)-Isomeres:

0,12 (6H, s); 0,88 (9H, s); 1,40 (6H, d, J = 6 Hz); 3,5 (3 H, m); 3,87 (1H, doppeltes d, J = 10 und 4 Hz) ;^4,4 (2H, m); 5,16 (2H, s);/v5,3 (1H, m); 5,22 (1H, d, J = 14,5 Hz); 5,42 (1H, d, J = 14,5 Hz); 5,61, 5,68 (1H, 1:1, d, J= 4Hz); 7,47 (2H, d); 7,61 (2H, d); 8,18 (4H, d).

Beispiel 5

p-iatrobenzyl-(5R,6S)-6 [(R)-1-hydroxyäthyl]-2- Ci-methyl-2-(pnitrobenzyloxycarbonylamino )-äthylthio ] -penem- 3- carboxyl at

Ein Gemisch von 80 mg (0,109 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(E)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-[1-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthyltliio]-penem-3-carboxylat, 65 mg (1,09 mMol) Essigsäure, 114 mg (0,437 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid und 4,5 ^l Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 24 Stunden stehengelassen. Am Ende dieser Zeit wurde das Gemisch mit Ä'thylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumbicarbonat gewaschen. Nach dem Trocknen des Gemische wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der kristalline Rückstand wurde mit Äthylacetat gewaschen unter Bildung von 18 mg (Ausbeute 27 %) des gewünschten Stereoisomeren A vom IPp. 195-198 C. Die Waschlösungen wurden konzentriert und einer Dünnschichtchromatografie an Siliziumdioxidgel, entwickelt mit 3 i 1 Vol.-Gemisch Ä'thylacetat und Chloroform, unterzogen, unter Bildung von 32 mg (Ausbeute 47 %) eines Öls, das ein anderes Stereoisomeres B als die Hauptkomponente enthielt.

Die physikalischen Daten des kristallinen Isomeren A sind im folgenden aufgeführt:

Elementaranalyse auf ^P6^26^4^10^2^:

berechnet: C = 50,48 H = 4,24 N = 9,06 S = 10,37 % gefunden: 0 = 50,33 H = 4,18 N = 9,13 S = 10,19 %

Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) I^ „_Dv cm : 3450, 3290, 1775, 1690

spez.. DrehungCa]Jp = + 92,4° (c = 0,38, Tetrahydrofuran)

kernmagnetisches Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) 6 ppm:

1,32 (3H, d, J » 6 Hz); 1,42 (JH, d, J » 6,5 Hz) 5^3,5 (311, m); 3,95 (1H, doppeltes d, J = 7 und 1,5 Hz); 4,2 (2H, m); 5,28 (2H₁ s);

5,37 (1H, d, J = 14,5 Hz); 5,65 (1H, d, J = 14,5 Hz); ^^ (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,69 (2H, d); 7,81 (2H, d); 8,27 (4H, d);

Im folgenden ist das kernmagnet is ehe Resonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) des öligen Isomeren B angegeben; ippm:

1,32 (3H, d, J = 6 Hz); 1,46 (3H, d, J = 6,5 Hz); 3,95 (1H, doppeltes d, J = 7 und 1,5 Hz);/u4,2 (2H, m); 5,28 (2H, m); 5,37 (1H, d, J = 14,5 Hz); 5,65 (1H, d, J = 14,5 Hz); 5,87 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,69 (2H, d); 7,81 (2H, d); 8,27 (4H, d).

Beispiel 6

(5R,6S)-2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-6-C(R)-1-hydroxyäthyl]-ρenem-3-carbonsäure

46 mg p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-2—[1-methyl-2-(p-nitroben3yloxycarbonylamino)-äthylthio 3-6-[(R)-1-hydroxyäthyl]-penem-3-carboxylat (ein 1 : 1-Gemisch der Stereoisomeren A und) (hergestellt in Beispiel 5) wurden in einem Gemisch von 4 ml Tetrahydrofuran und 4 ml einer O,1m-Phosphatpufferlösung (pH 7,1) gelöst. 120 mg 10·% Gew. /Gew. Palladium auf Kohle wurden zugesetzt und anschließend wurde das Gemisch unter einer Atmosphäre von Wasserstoff 5,5 Stunden gerührt. Am Ende dieser Zeit wurde das Reaktionsgemisch filtriert und der Katalysator wurde mit 4 ml der genannten Phosphatpufferlösung gewaschen. Das JFiltrat und die Waschlösungen wurden vereint und mit Äthylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde auf etwa 4 ml bei Raumtemperatur unter verringertem Druck konzentriert und einer Chromatografie unter Verwendung von 15 ml Diaion HP20AG (einem Produkt der Mitsubishi Chemical Industries Co., Ltd.) chromatografiert, eluiert mit 4 - 5 % Vol./Vol. Gemisch Aceton in Wasser. Die Fraktionen wurden gesammelt und lyophilisiert unter Bildung von 11,5 mg (Ausbeute 51 %) des gewünschten Produkts als Pulver.

Ultraviolettabsorptionsspektrum (HpO) λ mn: 254 (£ , 4900), 322 (£ , 6500)

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) \) -1 ,

max ^: 3400 (breit), 1767, 1585

spez. Drehung ί^ψ = +120° (c = 0,54, H₂O) kernmagnetisches Eesonanzspektrum (DpO)-Tetramethylsilan wurde als äußerer Standard verwendet- «ppm:

1,31 (3H, d, J = 6 Hz); 1,42, 1,46 (JH, 1 : 1, d, J = 7 Hz); 2,8 - 3,8 (3H, m); 3,96 (1H, doppeltes d, J = 6 und 1,5 Hz); 4,3 (IH, m); 5,69, 5,72 (1H, 1 ; 1, d, J = 1,5 Hz);

Beispiel 7

( 5JR, 6S ) -2- ( 2-Amino-1 -methyläthylthio ) -6- C (R) -1 -hydr oxyäthyl 1 ρenem-3-carbonsäure

p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-1-hydroxyäthyl]-2-Ci-methyl-2-(pnitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat (kristallines Isomeres A), das in Beispiel 5 erhalten worden war, wurde einer Reduktion unterzogen, nach der gleichen Arbeitsweise wie in Beispiel 6, zur Entfernung der Schutzgruppe und zur Bildung der gewünschten Aminosäure in einer Ausbeute von 53 %

Ultraviolettabsorptionsspektrum (H₀O) λ._-,__ nm:

C. XUcLjC

251 (52OO), 320 (6000)

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) l) cm : 3400, 1770, 1580

kernmagnetisches Resonanzspektrum (DoO) ei ppm:

1,31 (3H, d, J = 6 Hz); 1,42 (3H, d, J = 7Hz); 2,8 - 3,8 (3H, m); 3,96 (1H, doppeltes d, J = 6 und 1,5 Hz); 4,3 (1H, m); 5,69 (1H, d, J = 1,5 Hz).

Beispiel 8

(3S,4R)-3-[(R)-i-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl1-4-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino^propylthio-Cthiocaxbony^-l-thioazeti- din-2-on

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 , jedoch, unter Reaktion von Natriumtrithiocarboxylat (das hergestellt worden war aus 2-Methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propanthiol und Schwefelkohlenstoff) mit (3Ii,4E)-4-Acetoxy-3-[(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-azetidin-2-on, erhielt man das gewünschte Produkt als gelbes Öl in einer Ausbeute von 80 %.

Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl^) j) cm" : 3450, 34-20, 1780, 1735

Beispiel 9

. (3S ,4R)-3- C (R)-i-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl 1-Λ- Ci-hydroxy-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methyll—4-C2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propylthio-(thiocarbonyl)]-thioazetidin-2-on

Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 87 % aus (3S,4R)-3-[(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propylthio-(thiocarbonyl)3-thioazetidin-2-on·

Infrarotabsorptionsspektrum (OHGl^) \) ' cm~ : J35O, 3450, 1780, 1760, 1740.

Beispiel 10

(3S,4H)-t(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-C2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propylthio-(thiocarbonyl)]-thio-1-[1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-triphenylphosphoranylidenmethyl]-azetidin-2-on

Nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise erhielt man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 60 % aus

-5- C (R) -1 -t-Butyldimethylsilyloxyäthyl3-1 - [1 -hydroxy-1 (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methyl]-4-[2-(p-ntriobenzyloxycarbonylamino)-propylthio-(thiocarbonyl)]-tnioazetidin-2-on.

Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl,) y) cm" : 3450, 1760, 1735, 1625.

Beispiel 11

p-Nitrob enzyl-(5R,6S)-6-C(R)-I-t-butyldimethyls ilyloxyäthyl3-2-[2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propylthio]-penem-3-carboxylat und sein (5S)-Isomeres

Nach der in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsweise wurde (JS,4R)-[(R)-I-t-Butyldimethyls ilyloxyäthyI]-4-C 2-(p-nitrob enzyloxycarbonyl )-propylaminothio- (thiocarbonyl)]-thio-1-[1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-triphenyl-phospho^ylidenmethyl]-azetidin-2-on in Xylol erwärmt unter Bildung des gewünschten trans-Isomeren (Ausbeute 70 %) und seines (5S)-cis-Isomeren (Ausbeute 14 %).

Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl_x) |}_„_v cm~ :

2 in 9JX

3440, 1790, 1725, 1702 3430, 1785, 1722, 1700 - (5S)

kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl^) cSppm:

(5R)-Isomeres:

0,04 (3H, s); 0,07 (3Ξ, s); 0,79 (9H, s); 1,16 (3H, d, J = 6 Hz); 1,24 (3H, d, J = 6,5 Hz); 3,19 (9H, d, J = 6,5 Hz); 3,60 - 3,75 (1H, m); 3,85 - 4,45 (2H, m); 5,03 (1H, d, J = 8,5 Hz); 5,19 (2H, s); 5,23, 5,40 (2H, AB-Quartett, J = 14 Hz); 5,65 (1H, d, J = 1,8 Hz); 7,50 (2H, d); 7,65 (2H, d); 8,22 (4H, d).

(5S)-Isomeres:

0,12 (6H, s); 0,83 (9H, s); 1,31 (3H, d, J = 6 Hz); 1,42 (3H, d, J = 6Hz); 3,18 (2H, d, J = 6 Hz); 3,87 (1H, doppeltes d, J = 10 und 4 Hz); 3,9 - 4,5 (2H, m); 4,99 (1H, d, J = 8 Hz); 5,16 (2H, s); 5,22 j 5,42 (2H, AB-Quartett, J = 14 Hz); 5,68 (1H,

d, J = 4 Hz); 7,47 (2H, d); 7,61 (2H, d); 8,18 (4H, d); Beispiel 12

p-Uitrob enzyl-(5E,6S)-6-C(E)-1-hydroxyäthyl3-2-C 2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-propylthio]-penem-3-carboxylat

Nach, der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise wurde p-Nitrobenzyl-(5K,6S)-6-C(E)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-[2-(pnit rob enzyloxycarbonylamino^propylthio]-penem-3-carboxylat der Entfernung der Silylgruppe unterzogen, wobei man das gewünschte Produkt in einer Ausbeute von 80 % erhielt.

Ultraviolettabsorptionsspektrum (Äthanol) K nm: 264, 3J8.

Infrarotabsorptionsspektrum (GEGl_x)O cm: 3430, 1790, 1730, 1700

kernmagnetisches Eesonanzspektrum (heptadeuteriertes Dimethylformamid) S ppm:

1,29 (6Ii, d, J = 6,5 Hz); 3,25 (2H, d, J = 6 Hz); 3,7 - 4,5 (3H, m); 5,30 (2H, s); 5,42, 5,60 (2H, AB-Quartett, J = 14 Hz); 5,91 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,53 (1H, d, J = 9 Hz); 7,73 (2H, d); 7,87 (2H, d); 8,34 (4H, d).

Beispiel 13

(5E,6S)-2-(2-Aminopropylthio)-6-C(E)-1-hydroxyäthyl]-penem-3-carbonsäure

Nach der in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsweise wurde p-Nitrobenzyl(5Ii,6S)-6-C(lO-1-liydroxyäthyl]-2-C2-(p-nitrobenzyloxy-CaI^bOrIyIaWiXnO)-PrOPyIthio3-penem-3-carboxylat reduziert unter Bildung der gewünschten Aminosäure in einer Ausbeute von 55 %·

'Ultraviolettabsorptionsspektrum (Η~0) K nm: 252 (£, 4600), 320 (ε, 5700)

InfrarotabsorptionsSpektrum (KBr) P cm : 3400, 1770, 1570

kernmagnet is ehe s Eesonanzspektrum (DpO)/"ppm: 1,31 (3H, d, J = 6,5 Hz); 1,41 (3H₁ d, J = 6,5 Hz); 2,8 - 3,3 (2H, m); 3,5 (1H, m); 3,95 (1H, doppeltes d, J = 6 und 1,8 Hz); 4,3 (1H, m); 5,69 (1/2H, d, J = 1,8 Hz); 5,72 (1/2H, d, J = 1,8 Hz).

Beispiel 14

(3S,4E)-3-[(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-[(B)-1-methyl-2-(p-nitrobenzyloxyearbonylamino)-äthylthio-(thiocarbonyl)]-thioazetidin-2-on

Zu einer Lösung von 5I8 mg (22,5 mMol) Natrium in 100 ml Methanol wurden bei -10 ⁰C 6,61 g (23,1 mMol) (R)-1-Methyl-2-(p-nitrobenzylöxycarbonylamino)-äthanthiol gefügt. Das Gemisch wurde 5 Minuten gerührt und anschließend wurden 1,76 g (23,1 mMol) Schwefelkohlenstoff zugesetzt und es wurde weitere 10 Minuten gerührt. 6,46 g (22,5 mMol) (3E,4R)-4-Acetoxy-3-[(E)-i-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-azetidin-2-on wurden anschließend bei der gleichen Temperatur zugesetzt, worauf die Badtemperatur während 1 Stunde auf 0 ⁰C angehoben wurde. Man fügte anschließend etwa 300 mg Essigsäure zu und das Eeaktionsgemisch wurde mit Äthylacetat verdünnt und mit einer gesättigten wäßrigen Lösung von Natriumchlorid gewaschen. Nach dem Trocknen der Lösung wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie (200 g Siliziumdioxidgel), eluiert mit einer 1Q % YoI./Vol. Lösung von Äthylacetat in Benzol, gereinigt, wobei man 10,8 g (84 %) der gewünschten Verbindung in der Form eines gelben Öls erhielt.

Element ar analyse auf ^23^5 5°6^δ3^8:ί:

berechnet: C = 48,14 H = 6,15 N = 7,32 S = 16,76 % gefunden: C = 48,22 H = 6,12 H = 7,18 S = 16,55 %

Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl^) $ _ma3C cm : 3460, 3420, 1780, 1735

kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,)S ppm:

0,08 (6H, s); 0,85 (9H, s); 1,15 (3H, d, J = 6 Hz); 1,34- (3H, d, J = 7 Hz); 3,13 (1H, t, J = 3 Hz); 3,4-3 (2H₁ t, J = 7 Hz); etwa 4,2 (2H, m); 5,16 (2H, s); 5,38 (1H, breites t, J = 7 Hz); 5,62 (1H, d, J = 3 Hz); 6,9 (1H, breites s); 7,50 (2H, d); 8,23 (2H, d).

Beispiel 15

(3S,4E)-3-[(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-1-Ci-hydroxy-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methyl3-4-[ (E)-1 -methy 1-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino )-äthylthio-(thio carbonyl) 3-thioazetidin-2-on

10,8 g (18,8 mMol) (3S,4R)-3-[(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyll-4~[ (E)-1-methyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio (thiocarbonyl)3-thioazetidin-2-on und 8,53 g (37,6 mMol) p-Kitrobenzylglyoxylat-hydrat vmrden in 100 ml Benzol 20 Stunden unter ßückfluß gehalten, !fach beendeter Eeatkion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde durch Säulenchromatografie (I50 g Siliziumdioxidgel) gereinigt, wobei zuerst eluiert wurde mit einer 15 Vol./Vol. Lösung von Aceton in Hexan, was etwas unverändertes Ausgangsmaterial (1,62 g, 15 %) ergab und anschließend eluiert wurde mit einer 30 % Vol./Vol. Lösung von Aceton in Hexan, was die gewünschte Verbindung (12,6 g, 85 %) in der Form eines gelben Öls ergab.

Elementaranalyse auf C^H^pN^O^S.zSi:

berechnet:	C	= 49	,09	H = 5	,41	Ή = 7	,16	S	= 12	,28
gefunden:	C	= 49	,15	H = 5	,38	ir = 6	,91	S	= 12	,07

Infrarot ab s orpt ions spekt rum (OHCl,) \) cm : 3550, 3450, 1782, 1760, 1736.

kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₃,) ο ppm:

0,05 (3H, s); 0,08 (3H, s); 0,85 (9H, s); 1,18 (3H, d, J = 6 Hz); 1,36 (3H, d, J - 7 Hz); 3,4 (3H, m); 4,2 (3H, m); 5,1 - 5,7 (6H, m); 6,2 (1H, m); 7,50 (2H, d); 7,55 (2H, d); 8,23 (4H, d).

Beispiel 16

(3S,4R)-3-C(R)-1~t-Butyldimetliylsilyloxyathyl]-4-[(E)-1-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino )-äthylthio- (thio carbonyl)]-thio-1-[1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl^triphenylphosphoranylidenmethyl ]-azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 12,6 g (16,1 mMol) (3S,4R)-3-C(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl ]-1- [1-hydroxy-i- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methyl ]-4- C (R)-1-metliyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino )~ätlayltiiio-(tliiocarbonyl) ]-th.ioazetidin-2-on in 15Ο ml Tetrahydrofuran wurden bei -15 ⁰C der Reihe nach 2,00 g (18,7 mMol) 2,6-Lutidin und 2,11 g (17,7 mMol) Thionylchlorid gefügt und das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 15 Minuten gerührt. 3,45 g (32,2 mMol) 2,6-Lutidin und 12,6 g (48,4 mMol) Triphenylphosphin wurden anschließend zugesetzt und das Gemisch wurde bei 65 ⁰C unter einem Stickstoffstrom während weiterer 35 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde gereinigt durch Säulenchromatografie (2^0 g Siliziumdioxidgel), eluiert mit einer 15 - 20 % Vol./Vol. Lösung von Äthylacetat in Benzol, wodurch man 10,9 g (66 %) der gewünschten Verbindung in der Form eines gelben Öls erhielt.

Elementaranalyse auf C,-qH N^O.

berechnet: C = 58,46 H = 5,40 N = 5,45 S = 3,01 % gefunden: C = 58,59 H = 5,22 N = 5,33 S = 2,95 %

Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl₇.) ^__QV cm : 3450, 1760, 1734, 1623.

Beispiel 17

p-Nitrobenzyl-(5E,6S)-6-C(E)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-C(E)-1-methy1-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat und sein (5S)-Isomeres.

9,90 g (3S,4E)-3-[(E)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-C (E)-1-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio-(thiocarbonyl) ]-thio-1- Cl- (p-nitrobenzyloxycarbonyl^triphenylphosphoranylidenmethyl]-azetidin-2-on und 570 mg Hydrochinon wurden in 1000 ml Xylol bei 127 - 13O ⁰C unter einem Stickstoffstrom 13,5 Stunden erwärmt. Nach beendeter Eeaktion wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Eückstand wuide durch Säulenchromatografie durch 150 g Siliziumdioxidgel gereinigt, wobei zuerst eluiert wurde mit einer 5 % Vol./Vol. Lösung von Äthylacetat in Benzol, was zu dem cis-Isomeren führte ( (5S,6S)-Isomeres, 1,60 g, 23 %), in der Form eines Öls; worauf mit 5 10 Vol./Vol. Lösung Äthylacetat in Benzol eluiert wurde, was zu dem trans-Isomeren ( (5E,6S)-Isomeres, 5»24 g, 74 %) führte, das aus Benzol umkristallisiert wurde, unter Bildung des reinen Produkts vom Pp. 163-164 ⁰C.

Element ar analyse auf C^

berechnet: C = 52,44 gefunden: C = 52,70 (trans-Isomeres)

gefunden: C = 52,58 Xcis-Isomeres)

Infx^arotabsorptionsspektren:

trans-Isomeres (KBr) I/ cm" :
3400 (breit), 1785, 1735, 1690

cis-Isomer es (CHCl,,) v* _m cm :

345O, 1798, 1735, 1700 (Schulter)

H = 5	,50	Ii	= 7	,65	S = 8	,75	%
H = 5	,39	N	= 7	,43	S = 8	,55	%
H = 5	,44	= y	,41	S = 8	,52	%

spez. Drehung Ca] jp = +29,6° (c = 0,4-7, CHCl,) (trans-Isomeres). kernmagnetis die Resonanzspektren (CDCl^) ° ppm:

trans-Isomeres:

0,03, 0,06 (6H, s); 0,83 (9H, s); 1,23 (3H, d, J = 6 Hz); etwa 1,3 (3H, m); 3,45 (3H, m); 3,71 (1H, doppeltes d, J = 4 und 1,5 Hz); 4,2 (2Ξ, m); 5,17 (2H, s); 5,18 (1H, d, J = 14,5 Hz); 5,38 (1H, d, J = 14,5 Hz); etwa 5,4- (1H, m) ; 5,61 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,48 (2H, d); 7,60 (2H, d); 8,16 (4H, d).

cis-Isomeres:

0,12 (6H, s); 0,88 (9H, s); 1,40 (6H, d, J = 6Hz); etwa 3,5 (3H, m); 3,87 (1H, doppeltes d, J = 10 und 3,5 Hz); etwa 4,4 (2H, m); 5,16 (2H, s); etwa 5,3 (1H, m); 5,22 (1H, d, J = 14,5 Hz); 5,42 (1H, d, J = 14,5 Hz); 5,61 (1H, d, J = 3,5 Hz); 7,4-7 (2H, d); 7,61 (2H, d); 8,18 (4H, d).

Beispiel 18

p-Nitrobenzyl-(5ß,6S)-6-C(E)-i-hydroxyäthyl]-2-C(R)~1-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat

Eine Lösung von 3,39 g (4-,63 mMol) p-Nitrobenzyl-(5R,6S)-6-C (R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-2-[ (R)-1-methyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat, 2,78 g (46 mMol) Essigsäure und 3,62 g (13,9 mMol) Tetrabutylammoniumfluorid in 66 ml Tetrahydrofuran wurde bei Raumtemperatur 15 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Reaktionsgemisch mit Äthylacetat verdünnt und gewaschen, der Reihe nach mit Wasser und einer wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der resultierende kristalline Rückstand wurde aus Ithylacetat umkristallisiert, unter Bildung von 1,98 g der gewünschten Verbindung vom Ip. 158 - 160 ⁰C. Das Piltrat wurde einer Säulenchromatografie unterzogen, wodurch man weitere 0,36 g Kristalle der gewünschten Verbindung vom Fp. 158 - 160 ⁰C erhielt. Die

Gesamtausbeute betrug 2,43 g (82 %).

Das kernmagnetiseke Resonanzspektrum der Verbindung stimmte voll mit dem des Isomeren B von Beispiel 5 überein.

Elementaranalyse auf

berechnet: C = 50,48 H = 4,24 Ii = 9,06 S = 10,37 % gefunden: C = 50,42 H = 4,19. *T = 8,95 S = 10,33 %

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) ]/ cm" : 3520, 3330, 1780, 1710.

spez. Drehung [α] Ρ,κ = +70,0 ° (c - 0,47, Dimethylformamid) Beispiel 19

(5E,6S)-2-[(R)-2-Amino-1-methyläthylthio]-6-[(R)-1-hydroxyäthyl] penem-3-carbonsäure

Eine Lösung von 2,19 ε p-Mtrobenzyl-(5R,6S)-6-[(R)-I-hydroxyäthyl ]-2-[(R)-1-methy1-2-(p-nitrob enzyloxyearbonylamino)-äthylthio]-penem-3-carboxylat in 200 ml Tetrahydrofuran und 200 ml O,1m-Phosphatpufferlösung (pH 7,1) wurde unter einem Wasserstoff strom 5 Stunden in der Anwesenheit von 4 g 10 % Gew./Gew. Palladium auf Kohle gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Realctionsgemisch filtriert, der Katalysator wurde mit 50 ml O,1m-Phosphatpufferlösung gewaschen und das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt. Die Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen und anschließend wurde die wäßrige Schicht auf etwa 200 ml durch Verdampfen bei Raumtemperatur unter verringertem Druck konzentriert. Das Konzentrat wurde durch Säulenchromatografie (Diaion HP20AG, 50 ml) gereinigt, eluiert mit einer 5 % Vol./Vol. Lösung von Aceton in Wasser und das Eluat wurde lyophilisiert. Die so erhaltene pulverförmige Substanz wurde erneut chromatografiert, wodurch man 604 mg (56 °/o) der gewünschten Verbindung in der Form eines farblosen Pulvers erhielt.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) ψ cm :

ma^x

3400 (breit), 1775, 1580
spez. Drehung Ca] jp = +14.3,4° (c = 0,47; H^O) kernmagnetisches Resonanzspektrum (D2O) <ί ppm: 1,31 (3H, d, J = 6 Hz); 1,46 (3H, d, J = 7 Hz); 3,1 - 3,8 (3H, m); 3,96 (1H, doppeltes d, J = 6 und 1,5 Hz); 4,26 (1H, m); 5,69 (1H, d, J = 1,5 Hz).

Beispiel 20

(5R,6S)-2~[(R)-2-formimidoylamino-1-methyläthylthio]-6-[(R)-1-hydroxyäthyl3-penem-3-carbonsäure

Zu einer Lösung von 50 mg (0,16 mMol) (5R,6S)-2-[(R)-2-Amino-1-methyläthylthio]-6-C(R)-1-hydroxyäthyl]-penem-3-carbonsäure in 10 ml einer O,1m-Phosphatpufferlösung (pH 7,1) wurde unter Rühren und unter Eiskühlung tropfenweise eine 2 η wäßrige Lösung von Natriumhydroxid gefügt, um den pH-Wert auf 8,5 einzustellen. Zu der Lösung wurden dann in geringen Anteilen 236 mg (2,47 mllol) Methylformimidat-hydrοChlorid gefügt, wobei der pH-Wert durch Zusatz einer 2 η wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid tropfenweise bei 8,5 gehalten wurde. Nach 5-ffl-inütigem Rühren wurde die Lösung durch Zusatz von 2 η wäßriger Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 7,0 eingestellt. Die Lösung wurde durch Säulenchromatografie (Diaion HP20AG, 20 ml) gereinigt. Nachdem anorganische Salze und Verunreinigungen eluiert· waren, wurden die Fraktionen, die mit 3 - 5 % Vol./Vol. Lösungen von Aceton in Wasser eluiert wurden, gesammelt und lyophilisiert, wobei man 17 mg (31 %) der gewünschten Verbindung in der Form eines farblosen Pulvers erhielt.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr) 1) cm"" :

3400 (breit), 1770, 1720 (Schulter), 1580 spez. Drehung [cc] ψ = +124,1° (c = 0,34, H₅

kernmagnet is ehe s Eesonanzspektrum (^O) ^ ppm: 1,30 (3H, d, J = 6 Hz); 1,34 (3H, d, J = 7 Hz); 3,2 - 3,7 (3H, m); 3,90 (1H, doppeltes d, J = 6 und 1,5 Hz); 4,26 (1H, m); 5,72 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,83 (1H, s).

Beispiel 21

p-Nitrobenzyl- ( 51*, 6S) -6- C (E) -1 -t-butyldime thylsilyloxyäthyl] -2-[ (R)-1 -methyl-2- (p-nitrobenzyloxycarbonylamino^äthylthiol-penem-3-carboxylat

Eine Lösung von 374 mg (0,48 mMol) (3S,4E)-3[(E)-1-t-Butyldimethylsilyloxyätiiyl ] -4- C (E) -1 -me thyl-2— (p-nitr ob enzyloxycarb onylamino ) äthyltliio-(thio carb onyl) ] -thio-1 -fc-nitr ob enzyjToxalyl) -az etidin-2-on und 475 mg (3,83 mMol) Trimethylphosph.it in 40 ml Dioxan wurde bei 75 ⁰C unter einem Stickstoffstrom 91 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Eückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatografie gereinigt, eluiert mit einem 1 : 2 Vol.-Gemisch von Benzol und Äthylacetat, und anschließend weiter gereinigt durch präparative Dünnschichtchromatografie, eluiert mit einem 8 : 1 Vol.-Gemisch von. Chloroform und Äthylacetat, wobei man 92 mg (26 %) der gewünschten Verbindung erhielt. Die Verbindung wurde aus Benzol umkristallisiert, wobei man die reine Substanz vom Pp. 163 - 164 ⁰G erhielt. Die physikalisch-chemischen. Daten der Verbindung standen in voller Übereinstimmung mit denen der in Beispiel 17 erhaltenen Verbindung.

Herstellung 1

(3S,4E)-3-C(S)-1-Hydroxyäthyl]-1-(i-methoxycarbonyl-2-methylprop-1 -enyl) -4-methylthioazet idin-2-on.

In 20 ml Tetrahydrofuran wurdne 1,96 g (6,38 mMol) (3S,4E)-3-Brom-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylprop-i-enyl)-4-methylthioazetidin-2-on und 843 mg (3 Äquivalente) Acetaldehyd gelöst* Die

resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von 625 mg (1,5 Äquivalente) Zink und 6,68 ml (1,5 Äquivalente, 15 % Gew./Vol. Hexanlösung) Diäthylaluminiumchlorid in 15 ml Tetrahydrofuran unter Rühren bei 15 "bis 20 ⁰C während 40 Minuten gefügt und anschließend wurde das Gemisch eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde mit Wasser und Ithylacetat nacheinander verdünnt. Die gebildete weiße Ausfällung wurde abfiltriert unter Verwendung einer Celite-Filterhilfe und das Filtrat wurde mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde in üblicher Weise behandelt unter Bildung von 2,05 S Rohprodukt in Form eines Öls, das einer Säulenchromatografie durch Siliziumdioxidgel (etwa 30 g), entwickelt mit einem 5 '· 1 Vol.-Gemisch von Chloroform und Äthylacetat, unterzogen wurde unter Bildung von 1,04- g (Ausbeute 60 %) des gewünschten Produkts als farbloses Öl. Das Produkt war ein 4 : 1-Gemisch von Isomeren mit den 1¹S- und 1'R-Konfigurationen der Seitenkette in der J-Stellung.

Elementaranalyse auf C-o^qC

berechnet: C = 52,74 H = 6,96 H" = 5,13 S = 11,72 %

gefunden: C - 52,81 H « 7,21 N - 5,43 S = 11,78 %

Infrarot abs orpt ionsspektrum (flüssiger Film) ι) cm

-1

3450, 1760, 1710, 1380, 1360, 1225. kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDGl^) S ppm:

1'S-Isomere:

1,30 (3H, d, J = 6 Hz); 1,93 (3H, s); 2,05 (3H, s); 3,14 (1H, doppeltes d, J = 6 und 3 Hz); 3,72 (3H, s); 4,12 (1H, m); 4,92 (111, d, J = 3 Hz).

1'R-Isomere:

1,26 (3H₁ d, J = 6 Hz); 1,93 (3H, s); 2,05 (3H, s); 2,16 (3H, s); 3,14 (1H, doppeltes d, J » 6 und 3 Hz); 3,72 (3H, s) ; 4,12 (HI, m); 5,04 (111, d, J = 3 Hz).

3 1 21₆5 2 3

Herstellung 2

(3S ,4R)-3- [ (R)-1-Benzoyloxyäthyl3-1- (i-methoxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4-methyl tidoaz et idin-2-on

In 2 ml Tetrahydrofuran wurden 105 (0,38 mMol) (3S,4R)-3-C(S)-1-Hydroxyäthyl ]-1- (i-methoxycarbonyl~2-methylprop-1-enyl)-4~ methylthioazetidin-2-on, 201 mg (2 Äquivalente) Triphenylphosphin und 94- mg (2 Äquivalente) Benzoesäure gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde nach und nach eine Lösung von 134- mg (2 Äquivalente) Diäthylazodicarboxylat in 1 ml Tetrahydrofuran bei 20 ⁰C während 10 Minuten gefügt und anschließend wurde das Gemisch bei der gleichen Temperatur 1,5 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde anschließend abdestilliert und der Rückstand wurde in 3 ml eines 6 : 1 Vol.-Gemischs von Benzol und Äthylacetat gelöst und in einem Kühlschrank stehengelassen. Die resultierende Ausfällung wurde abfiltriert und das Filtrat wurde der Dünnschichtchromatografie, entwickelt mit einem 5 · 1 Vol.-Gemisch von Benzol und Äthylacetat, unterzogen, unter Bildung von 119 mg (Ausbeute 82 %) des gewünschten Produkts als ein Öl, das eine geringe Menge des 1'S-Isomeren enthielt.

Element ar analyse auf C^qH^^

berechnet: C = 60,48 H = 6,10 Έ = 3,71 S = 8,49 % gefunden: C = 59,20 H = 6,36 N = 3,52 S = 8,68 %

Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film)V cm : 1765, 1720, 1380, 1360, 1270

kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,,) <ippm:

Hauptprodukt (1'R-Isomeres):

1,49 (3H, d, J = 6 Hz); 1,95 OH, s); 2,03 OH, s); 2,17 OH, s); 3,33 (1H, doppeltes d, J = 7 und 3 Hz); 3,74 OH, s); 5,14 (1H, d, J = 3 Hz); 5,63 (1H, doppeltes Quartett, J = 7 und 6 Hz); 7,54 OH, m); 8,10 (2H, m).

Nebenprodukt (1'S-Isomeres):

1,52 OH, d, J = 6 Hz); 1,95 OH, s); 2,03 OH, s); 2,17 OH, s);

3,33 (1H, doppeltes d, J= 7 und 3 Hz); 3,74 (3H, s); 4,96 (1H, d, J = 3 Hz); 5,65 (1H, doppeltes Quartett, J = 7 und 6 Hz); 7,54 OH, m); 8,10 (2H, m).

Herstellung 3

(3S,4R)-3-[(R)-1-Hydroxyäthyl]-1-(1-methoxycarb onyl-2-methylpr op-1 - enyl) -4-methylthio az e t id in-2- on

91 mg (0,24 mMol) (3S,4E)-3-C(E)-1-Ben-zoyloxyätliyl]-1-(1-methoxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4-methylthioazetidin-2-on vrurden in 1ml Methanol gelöst. Zu der resultierenden Lösung wurde eine Lösung von 7,17 mg (0,31 mMol) Natrium in 0,65 ml Methanol bei O ⁰C gefügt und anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur (18 - 20 C) während 5 Stunden gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch durch Zugabe von Essigsäure leicht sauer gemacht, mit 20 ml Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen». Nach dem Trocknen des Gemischs wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der resultierende Rückstand wurde einer präparativen Dünnschichtchromatografie an Siliziumdioxidgel, entwickelt mit einem 2 : 1 YoI.-Gemisch von Benzol und Ithylacetat, unterzogen, unter Bildung von 50 mg (Ausbeute 74-,4 %) des reinen Produkts als Öl, das sich durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie als ein etwa 4 : 1-Gemisch des 1¹R- und 1'S-Isomeren erwies.

Elementaranalyse auf C^H NO^S:

berechnet: C = 52,74 H = 6,96 N = 5,13 S = 11,72 % gefunden: C = 53,03 H = 7,33 N = 4,68 S = 11,39 %

Infrarot absorptions Spektrum (flüssiger Film) \j cm~ : 3450 (breit), 1750, 1720

• ti W W *

kernmagnet is ch.es Resonanzspektrum (CDCl^) S ppm:

Hauptprodukt (1'R-Isomeres):

1,26 (3H, d, J=6Hz)i 1,93 (3H, s); 2,05 (3H, s); 2,15 (3H, s); 3,10 (1H, doppeltes d, J - 6 und 3 Hz); 3,72 (3H, s); 4,23 (1H, doppeltes Quartett, J = 6 und 6 Hz); 5,03 (1H, d, J = 3 Hz).

Nebenprodukt (1'S-Isomeres):

1,29 (3H, d, J = 6 Hz); 1,93 (3H, s); 2,05"(3H, s); 2,15 (3H, s); 3,10 (1H, doppeltes d, J = 6 und 3 Hz); 3,72 (3H, s); 4,23 OH, doppeltes Quartett, J = 6 und 6 Hz); 4,90 (1H, d, J = 3 Hz).

Herstellung 4

(3S, 4R) -3-[ (R) -1 -t-Butyldimethylsilyloxyäthyl] -1 - (1 -me thoxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4-methylthioazetidin-2-on

In 110 ml Dimethylformamid wurden 5»69 g (20,8 mMol) des Gemischs, das als Hauptkomponente (3S,4R)-3C (R)-1-Hydroxyäthyl]-1-(i-methoxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-4-methylthioazetidin-2-on enthielt, das erhalten worden war in der Herstellung 3» und 2,54 β (37,3 mMol) Imidazol gelöst, Zu der resultierenden Lösung wurden 53,33g (35,3 mMol) t-Butyldimethylchlor-silan bei 0 ⁰C gefügt und anschließend wurde das Gemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde das Gemisch mit 200 ml Benzol verdünnt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen des Gemische wurde das Lösungsmittel abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde einer Säulenchromatografie am 10-fachen seines Volumens von Siliziumdioxidgel,·eluiert mit einem 10 : 1 Vol.-Gemisch, von Benzol und Äthylacetat, unterzogen, unter Bildung von 7,95 g (Ausbeute 94 %) des gewünschten Produkts als farbloses öl, während 370 mg (Ausbeute 6 %) des Ausgangsmatorials wiedergewonnen wurden. Das Produkt erwies sich durch kernmagnetische Resonanzspektroskopie als ein etwa 4 : 1— Gemisch der Isomeren mit der 1¹R- und 1'S-Konfiguration an der Seitenkette in der 3-Stellung.

Elementaranalyse auf C. „Η.,,NO.SSi:

berechnet: C = 55,81 H « 8,55 N = 3,62 S = 8,29 % gefunden: C = 55,44 H = 8,70 IT = 3,42 S = 8,45 %

Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger Film) I? cm" : 1760, 1720

kernmagnetisehes Resonanzspektrum (CDCl,) & ppm:

Hauptprodukt (1¹E-Isomeres):

0,10 (6H, s); 0,84 (9H, s); 1,23.(JH, d, J = 6 Hz); 1,92 (3H, s); 2,05 (3H, s); 2,16 (JH, s); 3,05 (1H, doppeltes d, J = 5 und 3 Hz) 3,71 (3H, β); 4,23 (1H, m); 5,09 (1H, d, J = 3Hz).

Nebenprodukt (1'S-Isomeres):

0,10 (6H, s); 0,84 (9H, s); 1,28 (3H, d, J = 6Hz); 1,92 (3H, s); 2,05 (3H, s); 2,16 (3H, s); 3,20 (1H, m); 3,71 (3H, s); 4,23 (1H,_ m); 4,96 (1H, d, J = 3 Hz).

Herstellung *p

(3E,4R)-4-Acetoxy-3-C(H>-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl3-1-(1-methoxyearbonyl-2-methylprop-1-enyl)-azetidin-2-on

In 38 ml Essigsäure vairden 3,85 g (9,95 mMol) des Produkts, das als Hauptkomponente (3S,4R)-3-[(R)-i-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl1-1-(1-methoxycarb onyl-2-methylprop-1-enyl)-4-methylthioazetidin-2-on enthielt, erhalten in der Herstellung 4, und 5,08 g (15,9 mMol) Quecksilber(Il)-acetat gelöst. Die Lösung wurde unter einem Stickstoffstrom bei einer Badtemperatur von 95 - 100 ⁰C während 20 Minuten gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die Essigsäure unter verringertem Druck abdestilliert. Zu dem resultierenden weißen Rückstand wuräevlin^m%t;wa 1:1 Vol.-Gemisch von Wasser und Äthylacetat gefügt und anschließend '■ wurde das Gemisch gerührt. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel·· wurde abdestilliert und der resultierende Rückstand wurde einer

Säulenchromatografie durch 30 g Siliziumdioxidgel, eluiert mit einem 5 '· 1 Vol.-Gemisch von Benzol und Äthylacetat, unterzogen, unter Bildung von 3,50 g (Ausbeute 88 °/o) des gewünschten Produkts in Form eines Öls, von dem es sich, durch kernamgnetische Resonanzspektroskopie zeigte, daß es eine geringe Menge des Isomeren der 1·S-Konfiguration an der Seitenkette in der j-Stellung enthielt.

Elementaranalyse auf C.QH„NOgSi:

berechnet: C = 57,14 H = 8,27 H" = 3,51 % gefunden: C = 56,80 H = 8,44 Ή = 3,29 %.

Infrarotabsorptionsspektrum (flüssiger PiIm) \J_mnv cm :

IUcQC

1780, 1755, 1725

kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl₅,) <£ ppm:

Hauptprodukt (1'R-Isomeres):

0,10 (6H, s); 0,90 (9H, s); 1,32 (3H, d, J = 6 Hz); 1,94 (3H, s); 2,06 (3H, s); 2,22 (3H, s); 3,23 (1H, doppeltes d, J = 6 und

1.5 Hz); 3,80 (3H, s); 4,26 (1H, m); 6,32 (1H, d, J = 1,5 Hz).

Nebenprodukt (1'S-Isomeres):

0,10 (6H, s); 0,90 (9H, s); 1,34 (3H, d, J = 6 Ez); 1,94 (3H, s);

2.06 (3H, s); 2,22 (3H, s); 3,3^ (1H, m); 3,80 (3H, s); 4,26 (1H, m); 6,25 (1H, d, J = 1,5 Hz).

Herstellung 6

(3E, 4R) ^-Acetoxy-S- C (R) -1 -t-butyldimethylsilyloxyäthyl ] -azetidin-2-on

In 300 ml Aceton wurden 3 g (7^3 mMol) des Produkts, das als·- Hauptkomponente (3R,4R)-4-Acetoxy-3-C(R)-1-t-butyldimethylsilyloxyäthyl]-1-(i-methoxycarbonyl-2-methylprop-1-enyl)-azetidin-2-on, erhalten in der Herstellung 5, enthielt, gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung von 6,43 g (30,1 mMol) Hatriummetaperjodat und

120 g Kaliumpermanganat in einem Gemisch von 150 ml Wasser und 150 ml einer 0,1 m-Phosphatpufferlösung (pH 7»02) bei etwa 18 ⁰C während 30 Minuten gefügt, und anschließend wurde das Gemisch 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach beendeter Reaktion wurde die gebildete Ausfällung abfiltriert und etwa 25 ml der vorstehenden Pufferlösung wurden zu dem Filtrat gefügt, um seinen pH-Wert auf 6,8 einzustellen. Das Aceton wurde bei einer niedrigeren Temperatur unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde mit Benzol extrahiert. Die Benzolschichten wurden gesammelt und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abdestilliert unter Bildung eines kristallinen Peststoffs, der aus Hexan umkristallisiert wurde unter Bildung von 0,934- g (4-3 »3 %) des gewünschten Produkts in Form von !Tadeln vom Fp. 104 - 106 ⁰C.

Elementaranalyse auf C^HocOJiSi:

berechnet: C » 54-,32 H = 8,77 N = 4,8? % -

gefunden: C = 54,04 H = 8,79 N = 4,71 %

Infrarotabsorptionsspektrum (Nujol) ΐλ cm 3175, 1783, 174-3.

spez. Drehung Ca] ^⁰ = +48,8° (c = 0,41,

kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl;,) S ppm:

0,07 (611, s); 0,88 (9H, s); 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz); 2,13 (3H₁ s) 3,20 (1H, doppeltes d, J » 3,5 und 1,5 Hz); 4,3 (1H, m); 5,98 (1H, d, J = 1,5 Hz); 7,24 (1H, breit).

Herstellung 7

(3S,4R)-3-[(R)-1-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl]-4-C(R)-1-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio-(thio carbonyl)]-thio-1- ^ (p-nitrobenzyloxalyl)-azetidin-2-on

Zu einer Lösung von 326 mg (0,57 mMol) (3S,4R)-3-CCR)-I-t-Butyldimethylsilyloxyäthyl ]-4[ (R)-1-methyl-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino)-äthylthio-(thiocarbonyl) l-thioazetidin-2-on (erhalten in Beispiel 14) und 172 mg (1,70 mMol) Triäthylamin in 10 ml Methylenchlorid, gekühlt auf -10 ⁰C, wurden unter Rühren unter einem Stickstoff strom 416 mg (1,71 mMol p-ÜTitrobenzyloxalylchlorid gefügt. Das Gemisch wurde bei der gleichen Temperatur 25 Minuten gerührt und 10 ml einer Phosphatpufferlösung (pH 7) wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nachdem das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgedampft worden war, wurde der Rückstand durch Säulenchromatografie durch 5 g Siliziumdioxidgel, eluiert mit einem 15 : 1 Vol.-Gemisch von Benzol und Äthylacetat, gereinigt, wodurch man 385 mg (87 %) der gewünschten Verbindung in Form eines Öls erhielt.

Infrarotabsorptionsspektrum (CHCl,) I^ cm : 1815, 1760, 1720, 1607, 1511.

kernmagnetisches Resonanzspektrum (CDCl,) ζ ppm:

0,10 (6Ξ, s); 0,83 (9H, s); 1,21 (3H, d, J = 6 Ez); 1,43 (3H, d, J = 7 Hz); 3,2 - 3,7 (3H₁ m); 4,0 - 4,6 (2H, m); 5,13 (2H, s); 5,34 (2H, s)₅ 6,70 (1H, d, J = 4 Hz); 7,4-3 (2H, d); 7,50 (2H, d); 8,13 (2H, d); 8,17 (2H, d).

Claims (1)

1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E.Assmann,-Qr.R.

   Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

   PATENTANWÄLTE

   ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE

   PP-8114-

   Patentansprüche

   1. Verbindungen mit der Formel (I)

   κ—^

   worin R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt;

   R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet;

   Br ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe oder eine Gruppe der Pormel

   darstellt, tforin R^ und E gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserst off atom oder eine Alkylgruppe "bedeuten;

   A eine verzweigtkettige Alkylengruppe darstellt; und

   R ' eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe "bedeutet;

   und pharmazeutisch brauchbare Salze davon*

   2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin

   R eine Methoxygruppe oder eine 1-Hydroxyäthylgrujjpe bedeutet;

   ein Wasserstoff atom oder eine C^,-Co-Alkylgruppe bedeutet; R* ein Wasserstoff atom, eine J?ormimidoylgruppe oder eine Acet imidoy!gruppe bedeutet;

   A eim Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl- und Äthylgruppen, in der Kohlenstoffkette, bedeutet; und R eine Carboxylgruppe, eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe bedeutet;
   und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.

   Verbindungen nach Anspruch 1, worin

   R eine 1-Hydroxyäthylgruppe darstellt; R ein Wasserstoffatom oder eine C^-C^-Alkylgruppe bedeutet;

   R·^ ein Wasserstoff atom, eine lOrmimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe darstellt;

   A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl- und Äthylgruppen in ihrer Kohlenstoffkette darstellt; und R eine Carboxylgruppe oder eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe darstellt;

   und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.

   4·. Verbindungen nach. Anspruch 1 in der Forme des Natrium- oder Kaliumsalzes.

   5. Verbindungen nach Anspruch 3 in der Form des Natrium- oder Kaliumsalzes.

   6. Verbindungen nach Anspruch Λ , worin die Konfiguration ausgewählt ist aus den (J?R,6S)- und (J?R, 6R)-Konfigur at ionen»

   7„ Verbindungen nach Anspruch 1, worin E eine α-substituierte Alkylgruppe darstellt, deren oc-Substituent sich in der R-Konfiguration befindet.

   Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I):

   R¹^ ^ S ^

   1 LJf

   S -A-

   worin

   R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe_s eine Hydroxyalkylgruppe, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkyl™ sulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt;

   ρ
   R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet;

   Br ein Wasserstoffatom, eine Aminoschutzgruppe oder eine Gruppe der Formel

   -H=C-

   bedeutet, worin B? und S gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alky!gruppe bedeuten;

   A eine verzweigtkettige Alkylengruppe bedeutet; und

   R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt;

   und der pharmazeutisch brauchbaren Salze davon_s

   dadurch gekennzeichnet_} daß man eine Phosphor-ylidverbindung der Formel (II)

   R' ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulf onyloxyalkylgrupp e oder eine Trialkylsilyloscy= alkylgruppe darstellt; ^/

   E eine Aminoschutzgruppe bedeutet;

   Ε" eine geschützte Carboscygruppe bedeutet; Z⁺ eine trisubstituierte Phosphoniogruppe oder eine diveresterte Phosphonogruppe, begleitet von einem Kation_s darstellt; und

   K und A wie vorstehend definiert sind;

   erwärmt, unter Bildung einer Verbindung der Pormel (III)s

   »-« X * Λ « it Λ -

   — 5 —

   if ^H (Π)

   ρ π ο Q
   worin R , R', R , R⁷ und A wie vorstehend definiert sind, und gegebenenfalls diese Verbindung der Formel (III) einer Reaktion unterzieht ausgewählt aus:

   (a) Entfernung der Hydroxyschutζgruppen;

   (b) Entfernung der Aminoschutzgruppen;

   (c) Entfernung der Carboxylschutzgruppen;

   (d) Umwandlung einer Aminogruppe oder Alkylaminogruppe,

   ρ
   dargestellt durch R -KH- in eine Gruppe der Formel

   C = N-R⁵

   pt" £"

   worin R , R^ und R wie vorstehend definiert sind;

   (e) Salzbildung; und

   (f) Kombination von zwei, drei, vier oder fünf der Stufen (a) - (e), in jeglicher Reihenfolge.

   9· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Methoxygruppe oder eine 1-Hydroxyäthylgruppe bedeutet;

   2
   R ein Wasserstoffatom oder eine C^-C2~Alkylgruppe bedeutet;

   ~Br ein Wasserstoff atom, eine Formimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe bedeutet;

   A eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl- und Äthylgruppen, in der Kohlenstoffkette bedeutet; und

   R eine Carboxylgruppe, eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe bedeutet; und

   die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon.

   ν t> « ** w tr · «f · » y.—

   W <r W If. · * · ■♦»...

   10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine 1-Hydroxyäthylgruppe darstellt;

   R ein Wasserstoffatom oder eine C^-C2-Alkylgruppe darstellt; Έτ ein Wasserstoffatom, eine Pormimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe darstellt;

   A eine Äthylen- oder Trimethylengruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl- und Ithylgruppen, in ihrer Kohlenstoffkette bedeutet; und

   R eine Carboxylgruppe oder eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe darstellt;

   und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon.

   11. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natrium- oder Kaliumsalz herstellt.

   12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natrium- oder Kaliumsalz herstellt.

   13· Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Konfiguration auswählt aus den (5R,6S)- und (5R»6R)-Konfigurationen.

   14-. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß R eine α-substituierte Alkylgruppe darstellt, deren oc-Substituent sich in der R-Konfiguration befindet.

   15· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen IOrmel (I):

   S"~A~"

   ] Ii ■" (D

   π —

   * <· η. .·, j, e λ κ ■ ·- ι

   η. Λ ο»*« ti****

   E ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe darstellt;

   ρ E ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet;

   E-^ ein Wasserstoff atom, eine Amino schutz gruppe oder eine Gruppe der Formel

   _R5_N=C-

   bedeutet, worin Ή? und E gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellen; A eine verzweigtkettige Alkylengruppe darstellt, und

   η. E eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet und der pharmazeutisch brauchbaren Salze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Azetidin-2-on-derivat der Formel (IV)

   (E)

   worin E , E und A wie vorstehend definiert sind; Y ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom darstellt; E eine Aminoschutzgruppe bedeutet; und

   R^y eine geschützte Carboxylgruppe darstellt;

   mit einem Phosphorigesäuretriester odereinem Phosphorigesäuretriamid umsetzt und gegebenenfalls das resultierende Produkt einer Reaktion unterzieht, ausgewählt aus der Gruppe von:

   (a) Entfernen der Hydroxyschutzgruppen;

   (b) Entfernen der Aminoschutzgruppen;

   (c) Entfernen der Carboxylschutzgruppen;

   (d) Umwandlung einer Aminogruppe oder Alkylaminogruppe, dar-

   2
   gestellt durch R -KH- in eine Gruppe der Formel

   CN

   worin R , 3r und R wie vorstehend definiert sind;

   (e) Salzbildung; und

   (f) eine Kombination von zwei, drei, vier oder fünf der Stufen (a) - (e), in beliebiger Reihenfolge.

   16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Phosphorigesäuretriester oder das Phosphorigesäuretriamid eine Verbindung der Formel (V) ist,

   (V)

   10
   worin R eine Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe darstellt.

   17· Verfahren nach Anspruch15, dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von 50 bis 15O ⁰C arbeitet.

   18. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß man bei einer Temperatur von nicht größer als 90 ⁰C arbeitet, wodurch man eine Ylidverbindung der Formel (VI) erhält,

   (πι

   Λ O g Q

   worin E , E ·, E , Ή? und A wie in Anspruch 15 definiert sind,

   10
   Υ Sauerstoff darstellt und E eine Alkoxygruppe oder eine Dialkylaminogruppe darstellt; und daß man diese Tlidverbindung der iOrmel (VI) anschließend zur Bewirkung der Cyclisierung erwärmt.

   19° Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß

   E eine Methoxygruppe oder eine 1-Hydroxyäthylgruppe darstellt;

   E ein Wasserstoffatom oder eine C.-C2-Alkylgruppe darstellt; Ήτ ein Wasserstoffatom, eine Formimidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe darstellt;

   A eine Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengruppe mit ein oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl- und Äthylgruppen, in der Kohlenstoffkette darstellt; und

   E eine Carboxylgruppe, eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe darstellt;

   und pharmazeutisch brauchbare Salze davon.

   20. Verfahren nach Anspruch 15» dadurch gekennzeichnet, daß

   E eine 1-Hydroxyäthylgruppe darstellt;

   E ein Wasserst off atom oder eine C,,-C2-Alkylgruppe darstellt; E^ ein Wasserstoffatom, eine lOrm imidoylgruppe oder eine Acetimidoylgruppe bedeutet;

   A eine Äthylen- oder Trmethylengruppe mit einem oder zwei Substituenten, ausgewählt aus Methyl- und Äthylgruppen, in ihrer Kohlenstoffkette darstellt; und

   E eine Carboxylgruppe oder eine Pivaloyloxymethoxycarbonylgruppe darstellt; und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon.

   21. Verfahren nach Anspruch 15 ₅ dadurch gekennzeichnet, daß'man das Natrium- oder Kaliumsalz herstellt.

   22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man das Natrium- oder Kaliumsalz herstellt.

   23- Verfahren nach Anspruch 15> dadurch gekennzeichnet, daß man die Konfiguration auswählt aus den (5R,6S)- und (5R,6R)-Konfigurationen.

   24. Verfahren nach Anspruch 15·> dadurch gekennzeichnet, daß E eine α-substituierte Alkylgruppe darstellt, deren oc-Substituent sich in der R-Konfiguration befindet.

   25- Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen antibiotisch oder pharmazeutisch brauchbaren Träger oder Verdünnungsmittel, enthaltend als Antibiotikum eine Verbindung der Formel (I):

   ι Τ ^R (Π κ—^„t

   worin

   R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Hydroxyalkylgruppe, eine Acyloxyalkylgruppe, eine Alkylsulfonyloxyalkylgruppe, eine Arylsulfonyloxyalkylgruppe oder eine Trialkylsilyloxyalkylgruppe bedeutet;

   ρ
   R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe darstellt;

   R·^ ein Wasserst off atom, eine Amino schutzgruppe oder eine Gruppe der lOrmel

   ■.. _ . .. 3172523

   Λ, 1 . (11.-1 & - -

   - 11 -

   N=C

   !« ■

   darstellt, worin B? und E gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten; A eine verzweigtkettige Alkylengruppe bedeutet; und R eine Carboxylgruppe oder eine geschützte Carboxylgruppe darstellt;

   oder ein pharmazeutisch brauchbares Salz davon.

   26. 2-(2-Amino-1-methyläthylthio)-6-(i-hydroxyäthyl)-penem-3-carbonsäure und deren Salze.

   2-

   27. (5R,6S)Y(2-Amino-1-methyläthylthio)-6[(R)-1-hydroxyäthyl3-penem-3-carbonsäure und deren Salze.

   28. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R eine 1-Hydroxyäthyl-

   gruppe darstellt;

   2 3

   R und R-^ Wasserstoff atome bedeuten; A eine Äthylen- oder Tr!methylengruppe mit einem Methylsubstituenten in der α-Stellung ihrer Kohlenstoffkette darstellt;

   4
   und R eine Carboxylgruppe darstellt; und die pharmazeutisch brauchbaren Salze davon.