HU192827B - Process for producing 6-hydroxy-/lower/-alkyl-peneme-derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing 6-hydroxy-/lower/-alkyl-peneme-derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU192827B HU192827B HU833928A HU392883A HU192827B HU 192827 B HU192827 B HU 192827B HU 833928 A HU833928 A HU 833928A HU 392883 A HU392883 A HU 392883A HU 192827 B HU192827 B HU 192827B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydroxy
- compounds
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 33
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 206
- -1 lower alkalnoylamino Chemical group 0.000 claims abstract description 184
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 74
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 10
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 claims abstract description 7
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 33
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 20
- 125000004523 tetrazol-1-yl group Chemical group N1(N=NN=C1)* 0.000 claims description 18
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 11
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 8
- 125000005708 carbonyloxy group Chemical group [*:2]OC([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000004469 siloxy group Chemical group [SiH3]O* 0.000 claims description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- WCAHWTWGFDZNDF-SSDLBLMSSA-N (5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-3-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)CO)C=1CCN1C=NN=N1 WCAHWTWGFDZNDF-SSDLBLMSSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000005496 phosphonium group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- WIANYBZLBSOZDS-QUBYGPBYSA-N (5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-3-[2-(1,2,4-triazol-1-yl)ethyl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)CO)C=1CCN1C=NC=N1 WIANYBZLBSOZDS-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims 1
- IASFJZAKGPMADO-QUBYGPBYSA-N (5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-3-[3-(tetrazol-1-yl)propyl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)CO)C=1CCCN1C=NN=N1 IASFJZAKGPMADO-QUBYGPBYSA-N 0.000 claims 1
- PEUPUKDBCPLDIH-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazole Chemical group C1=NC=N[N]1 PEUPUKDBCPLDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 abstract description 4
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 abstract description 3
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 abstract description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000000369 oxido group Chemical group [*]=O 0.000 abstract 2
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 abstract 1
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 151
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 124
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 41
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 25
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 25
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 18
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 13
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical class P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 7
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N Glyoxylic acid Natural products OC(=O)C=O HHLFWLYXYJOTON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 5
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 5
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003626 1,2,4-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=C([H])N=C1[H] 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 4
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 4
- 125000000962 organic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 4
- WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M ozonide Chemical compound [O]O[O-] WURFKUQACINBSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RHRKYELMYBDALK-WVZVXSGGSA-N (3s,4r)-3-(hydroxymethyl)-4-methylsulfonylazetidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)[C@H]1NC(=O)[C@@H]1CO RHRKYELMYBDALK-WVZVXSGGSA-N 0.000 description 3
- CISALONQNBMMOO-WCBMZHEXSA-N (3s,4r)-3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-methylsulfonylazetidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC[C@@H]1[C@@H](S(C)(=O)=O)NC1=O CISALONQNBMMOO-WCBMZHEXSA-N 0.000 description 3
- NVHOFJBFYVRQOH-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CN1C=NN=N1 NVHOFJBFYVRQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- QRLOAAPHIUDWJV-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,4-triazol-1-yl)propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCN1C=NC=N1 QRLOAAPHIUDWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 238000006385 ozonation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CN1C=NN=N1 GRWAIJBHBCCLGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIJGYTNIFKJHJQ-UHFFFAOYSA-N 3-(1,2,4-triazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1C=NC=N1 KIJGYTNIFKJHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WMTYEYUOSFTJBH-UHFFFAOYSA-N 3-(tetrazol-1-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)CCN1C=NN=N1 WMTYEYUOSFTJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNNWCDZFJQXRCE-UHFFFAOYSA-N 3-(tetrazol-1-yl)propanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCN1C=NN=N1 BNNWCDZFJQXRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFKHGGBURKUCOM-UHFFFAOYSA-N 4-(tetrazol-1-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCN1C=NN=N1 OFKHGGBURKUCOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NCDXAIAFAJGGJL-UHFFFAOYSA-N 4-(tetrazol-1-yl)butanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCN1C=NN=N1 NCDXAIAFAJGGJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWAXMGIFAWPUII-UHFFFAOYSA-N 5-(tetrazol-1-yl)pentanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCN1C=NN=N1 UWAXMGIFAWPUII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PGVRTCLCGGBYHU-UHFFFAOYSA-N 5-(tetrazol-1-yl)pentanoyl chloride Chemical compound ClC(=O)CCCCN1C=NN=N1 PGVRTCLCGGBYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical class CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 2
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588770 Proteus mirabilis Species 0.000 description 2
- FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N Silver ion Chemical compound [Ag+] FOIXSVOLVBLSDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006136 alcoholysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical compound C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 2
- WQQUFTSPNFODHK-SWLSCSKDSA-N s-[(2r,3s)-3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-oxoazetidin-2-yl] 5-(tetrazol-1-yl)pentanethioate Chemical compound N1C(=O)[C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]1SC(=O)CCCCN1N=NN=C1 WQQUFTSPNFODHK-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229940054334 silver cation Drugs 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGDLPFZTFFMVQT-VNYQHEISSA-M sodium;(5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-3-[4-(tetrazol-1-yl)butyl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)CO)C=1CCCCN1C=NN=N1 RGDLPFZTFFMVQT-VNYQHEISSA-M 0.000 description 2
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 2
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanethiol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(S)C1=CC=CC=C1 JQZIKLPHXXBMCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 1
- FRBUNLLUASHNDJ-UHFFFAOYSA-N (2-nitrophenyl)hydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O FRBUNLLUASHNDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M (2r)-2-ethylhexanoate Chemical compound CCCC[C@@H](CC)C([O-])=O OBETXYAYXDNJHR-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- OULHBAFNPOGARJ-AHKZPQOWSA-N (3s,4r)-3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-tritylsulfanylazetidin-2-one Chemical compound N1C(=O)[C@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]1SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OULHBAFNPOGARJ-AHKZPQOWSA-N 0.000 description 1
- DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M (5R,6Z)-6-(6,8-dihydro-5H-imidazo[2,1-c][1,4]oxazin-2-ylmethylidene)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CS[C@H]2N1C(=O)\C2=C\C1=CN2CCOCC2=N1 DMEYZPJEFHGESJ-CPWLGJMPSA-M 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001607 1,2,3-triazol-1-yl group Chemical group [*]N1N=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMVAURSKUUIJKT-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-n,n,2-trimethylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)C(Cl)N(C)C YMVAURSKUUIJKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNTZHMVSXHUPO-AAHVFUIXSA-N 1-ethoxycarbonyloxyethyl (5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-3-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CO)[C@H]1S2)N1C(C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=C2CCN1C=NN=N1 JPNTZHMVSXHUPO-AAHVFUIXSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HJKFMSUSBKCORI-TVQRCGJNSA-N 2,2-dimethylpropanoyloxymethyl (5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-3-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound O=C([C@H](CO)[C@H]1S2)N1C(C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=C2CCN1C=NN=N1 HJKFMSUSBKCORI-TVQRCGJNSA-N 0.000 description 1
- HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O HORQAOAYAYGIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXHAKLAEVCISIN-UHFFFAOYSA-N 2-(tetrazol-1-yl)butanoic acid Chemical compound N1(N=NN=C1)C(C(=O)O)CC SXHAKLAEVCISIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWSBPRSCJSRKRT-FWLBGYLASA-N 2-[(3S,4R)-3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-2-oxo-4-tritylsulfanylazetidin-1-yl]-2-(triphenyl-lambda5-phosphanylidene)acetic acid Chemical compound S([C@@H]1[C@H](C(N1C(C(O)=O)=P(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)=O)CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWSBPRSCJSRKRT-FWLBGYLASA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical class CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ULQQGOGMQRGFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEEYHRCMNMPHDG-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl ethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCCCl SEEYHRCMNMPHDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBLAXMITNSURQX-UHFFFAOYSA-N 2-isocyanobutanoic acid Chemical compound CCC([N+]#[C-])C(O)=O HBLAXMITNSURQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZPIRYIWHZCVNP-SNVBAGLBSA-N 2-trimethylsilylethyl (5R)-3-(hydroxymethyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C[Si](CCOC(=O)C1=C(S[C@H]2N1C(C2)=O)CO)(C)C RZPIRYIWHZCVNP-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- LZQFCHRCTZAAER-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethyl acetate Chemical compound CC(=O)OCC[Si](C)(C)C LZQFCHRCTZAAER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISALONQNBMMOO-UHFFFAOYSA-N 3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-4-methylsulfonylazetidin-2-one Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCC1C(S(C)(=O)=O)NC1=O CISALONQNBMMOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LALQGOMCBXAJNM-UHFFFAOYSA-N 4-(2h-tetrazol-5-yl)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=NN=NN1 LALQGOMCBXAJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- PMLNWWKKYGLTNQ-UHFFFAOYSA-N 4-methylsulfonylazetidin-2-one Chemical compound CS(=O)(=O)C1CC(=O)N1 PMLNWWKKYGLTNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KMVPXBDOWDXXEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMZMEEJNJVQVMY-UHFFFAOYSA-N 5-(tetrazol-1-yl)pentanethioic s-acid Chemical compound OC(=S)CCCCN1C=NN=N1 CMZMEEJNJVQVMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSTPETHNVBSDEU-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-ethylpentanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.CCC(C(O)=O)CCCN NSTPETHNVBSDEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000237518 Arion Species 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 241001148536 Bacteroides sp. Species 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M Chlorphonium chloride Chemical class [Cl-].CCCC[P+](CCCC)(CCCC)CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IVHVNMLJNASKHW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193468 Clostridium perfringens Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588914 Enterobacter Species 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000654298 Homo sapiens N-terminal kinase-like protein Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- 102100031703 N-terminal kinase-like protein Human genes 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001297 Zn alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- TUVPFEMDQYSBGV-UHFFFAOYSA-N [PH3]=CC(=O)O Chemical compound [PH3]=CC(=O)O TUVPFEMDQYSBGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJQFIKIGAQCDJT-JTSJOTPCSA-N [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC[C@H]1C(N([C@@H]1SC(CN1N=NN=C1)=O)C(C(=O)O)=P(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound [Si](C)(C)(C(C)(C)C)OC[C@H]1C(N([C@@H]1SC(CN1N=NN=C1)=O)C(C(=O)O)=P(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)=O HJQFIKIGAQCDJT-JTSJOTPCSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012445 acidic reagent Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004702 alkoxy alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005109 alkynylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005101 aryl methoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008107 benzenesulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N butylphosphane Chemical compound CCCCP DLIJPAHLBJIQHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethyl)silicon Chemical compound C[Si](C)Cl QABCGOSYZHCPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N chloromethoxymethylbenzene Chemical class ClCOCC1=CC=CC=C1 LADPCMZCENPFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L chromic acid Substances O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N copper zinc Chemical compound [Cu].[Zn] TVZPLCNGKSPOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEMPQKCXNIIWSS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(tetrazol-1-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CN1C=NN=N1 XEMPQKCXNIIWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZVOTCMNHHLBSF-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(tetrazol-1-yl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCN1C=NN=N1 UZVOTCMNHHLBSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-aminobutanoate;hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)CCC[NH3+] CXVQSUBJMYZELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEGYDZRLLJENOC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(tetrazol-1-yl)pentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCN1C=NN=N1 GEGYDZRLLJENOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N furo[3,4-b]pyrazine-5,7-dione Chemical compound C1=CN=C2C(=O)OC(=O)C2=N1 AWJWCTOOIBYHON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000002809 glycine agent Substances 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000852 hydrogen donor Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Inorganic materials Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M iodide Chemical compound [I-] XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002510 isobutoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SGPHIXSSFOTNDR-UHFFFAOYSA-N isocyanic acid;sulfuryl dichloride Chemical compound N=C=O.ClS(Cl)(=O)=O SGPHIXSSFOTNDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical group 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002641 lithium Chemical group 0.000 description 1
- AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N lithium amide Chemical compound [Li+].[NH2-] AFRJJFRNGGLMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Inorganic materials [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N lithium;n-propan-2-ylpropan-2-amine Chemical compound [Li].CC(C)NC(C)C OVEHNNQXLPJPPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001092 metal group alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQVLQSMEKZLEIE-GKROBHDKSA-N methyl (2S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4lambda6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)[C@@H](CO)[C@H]21 UQVLQSMEKZLEIE-GKROBHDKSA-N 0.000 description 1
- JXPQMUIUIUAFFX-NTZNESFSSA-N methyl (2S,5R,6R)-6-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4lambda6-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(=O)OC)N2C(=O)[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)[C@H]21 JXPQMUIUIUAFFX-NTZNESFSSA-N 0.000 description 1
- JZJOOJTUPYXYOL-SWLSCSKDSA-N methyl 2-[(2R,3S)-3-[[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxymethyl]-2-methylsulfonyl-4-oxoazetidin-1-yl]-3-methylbut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(=C(C)C)N1[C@H](S(C)(=O)=O)[C@@H](CO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=O JZJOOJTUPYXYOL-SWLSCSKDSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N n-[bis(dimethylamino)phosphanyl]-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)P(N(C)C)N(C)C XVDBWWRIXBMVJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGROKZMEHJZWDU-UHFFFAOYSA-N n-amino-n-phenylnitramide Chemical compound [O-][N+](=O)N(N)C1=CC=CC=C1 LGROKZMEHJZWDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002903 organophosphorus compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N pent-4-enoic acid Chemical compound OC(=O)CCC=C HVAMZGADVCBITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003004 phosphinoxides Chemical class 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N phosphite(3-) Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- JNQMUMNJRCNSAI-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OCC=C)C1=CC=CC=C1 JNQMUMNJRCNSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- MIGIFQFSLQVLOA-VTNUGQMMSA-M sodium;(5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-3-(tetrazol-1-ylmethyl)-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)CO)C=1CN1C=NN=N1 MIGIFQFSLQVLOA-VTNUGQMMSA-M 0.000 description 1
- FFDDTLTWGMXRNK-XEDRIYAZSA-M sodium;(5r,6s)-6-(hydroxymethyl)-7-oxo-3-[2-(tetrazol-1-yl)ethyl]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylate Chemical compound [Na+].S([C@@H]1[C@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)CO)C=1CCN1C=NN=N1 FFDDTLTWGMXRNK-XEDRIYAZSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N sulfurothioic S-acid Chemical compound OS(O)(=O)=S DHCDFWKWKRSZHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- NLDYACGHTUPAQU-UHFFFAOYSA-N tetracyanoethylene Chemical group N#CC(C#N)=C(C#N)C#N NLDYACGHTUPAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical class SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N tributylphosphine Chemical compound CCCCP(CCCC)CCCC TUQOTMZNTHZOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphite Chemical compound COP(OC)OC CYTQBVOFDCPGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEWNEQVNIYYFFF-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UEWNEQVNIYYFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001567 vinyl ester resin Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
- C07C233/46—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
- C07C233/47—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C265/00—Derivatives of isocyanic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/568—Four-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás 6-hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-penem-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A találmány szerinti eljárással előállítható 6hidroxi - (rövidszénláncú) - alkil - penem - származékok az (I) általános képletnek felelnek meg. Ebben a képletben
R, jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidroxilcsoport vagy tri(l-4 szénatomos alkil)-szilil-oxi-csoport,
R3 jelentése karboxilcsoport, (3-7 szénatomos alkanoil-oxi)-metoxi-karbonil-csoport, 1-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport, (2-5 szénatomos alkelin-oxi)-karbonil-csoport vagy 2-helyzetben tri-(l-4 szénatomos-alkil)szilil-csoporttal szubsztituált etoxi-karbonil-csoport,
R4 jelentése egy tercier gyűrűnitrogénatomon keresztül a —(CH2)m-csoporthoz kapcsolódó pirrolilcsoport, pirazolilcsoport, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport, és m értéke 1, 2, 3 vagy 4.
Az eljárás kiterjed a sóképző csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek sóinak az előállítására is.
A találmány magába foglalja (I) általános képletű vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítását is.
A 2 950 898 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat olyan penemszármazékokat ismertet, amelyek 6-helyzetben helyettesítetlenek és 2helyzetben biciklusos N-aza-heterociklusosalkil-csoporttal szubsztituáltak. Azt tapasztaltuk, hogy a 6-hidroxi-alkil-2-(monociklusos N-azaheterociklusos-alkil)-penem-származékok igen jó baktériumellenes hatással rendelkeznek Gram-negatív és Gram-pozitív baktériumokkal szemben.
A 2-helyzetben a tri(l-4 szénatomos alkil)-szililcsoporttal szubsztituált etoxi-karbonil-csoport pl. a 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil- vagy a 2-[di(n-butíl)metil-szililj-etoxi-karbonil-csoport.
A rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport pl. a metoxi-karbonil- vagy az etoxi-karbonilcsoport.
Az 1-4 szénatomos alkoxiesoport pl. a metoxicsoport, továbbá az etoxi-, n-propil-oxi, izopropil-oxi-, η-butil-oxi-, izobutil-oxi- vagy tercbutil-oxi-csoport.
1-4 szénatomos alkilcsoport pl. a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szekbutil vagy a terc-butil-csoport.
Megfelelő adott esetben szubsztituált R4 heteroarilcsoport pl. az 1-pirrolil-, 1-imidazolil-, 1-pirazolil-, triazolil- így az iH-1, 2, 3-triazol-lil- vagy lH-l,2,4-triazol-l-il- vagy tetrazolil-, így az lH-tetrazol-l-il- vagy 2H-tetrazol-2-il-csoport.
Tri(l-4 szénatomos alkil)-szilil-oxi-csoport pl. a trimetil-szilil-oxi- vagy a terc-butil-dimetilszilil-oxi-csoport.
A (3-7 szénatomos alkanoil-oxi)-metoxikarbonil-csoport például a pivaloil-oxi-metoxikarbonil-csoport.
1-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport pl. az 1etoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-csoport, (2-5 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport pl. az allil-oxi-karbonil-csoport.
ι\ζ (I) általános képletű vegyületekben lévő funkciós csoportokat, így az R2 hidroxilcsoportot és az R3 karboxilcsoportot, adott esetben védőcsoportokkal megvédjük.
Ilyen védőcsoportok könnyen, azaz nem kívánt mellékreakciók lejátszódása nélkül, például szolvolízissel, redukcióval vagy fiziológiás körülmények között, lehasíthatók.
ilyen fajta védőcsoportok, valamint bevitelük és lehasításuk például a következő irodalmi helyeken vannak leírva: J. F. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London, New York, 1973. T. W. Geene, „Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley, New York, 1981. „The Peptides”, Vol. I. Schroeder und Luebke, Academic Press, London, New York, 1965, és Houben-Weyl, „Methoden dér Organischen Chemie”, Bánd 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.
Az (I) általános képletű vegyületekben az R2 hidroxilcsoport például a triszubsztituált szililcsoporttal, így tri(l-4 szénatomos-alkil)szilil-csoporttal, például a trimetil-szilil- vagy a terc-butil-dimetil-szilil-csoporttal védett. Az Rj karboxilcsoport rendszerint észterezett formában van védve. Az észtercsoport kímélő reakciókörülmények között, például kíméletes reduktív, így hidrogenolitikus, vagy kíméletes szolvolitikus, így acidolitikus vagy különösen bázikus- vagy semleges-hidrolitikus körülmények között, könnyen lehasítható. Valamely védett karboxilcsoport továbbá fiziológiás körülmények között hasítható karboxilcsoportot is képviselhet.
Ilyen észterezett karboxilcsoportok például a következők: 2-5 szénatomos alkenil-oxi-karbon: lesöpört, például allil-oxi-karbonil-csoport, vagy a 2-es helyzetben tri(l -4 szénatomos alkil)szilil-csoporttal helyettesített etoxi-karbonilcsoport, például 2-trimetil-szilil-etoxi-karbonilcsoport vagy 2-[di(n-butil)-metil-szilil]-etoxikarbonil-csoport.
Valamely, fiziológiás körülmények között hasítható észterezett karboxilcsoport elsősorban a (3-7 szénatomos-alkanoil-oxi)-metoxi-karbonilcsoport, így a pivaloil-oxi-metoxi-karbonilcsoport, vagy az 1-(1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport, mint az 1-etoxi-karbonil-oxi-etoxikarbonil-, a metoxi-karbonil-oxi-metoxi-karbonil- vagy az 1-metoxi-karbonil-oxi-etoxi-karbonil-csoport.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek sói elsősorban az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetüeg alkalmazható, r ém toxikus sói. Ilyen sók az (I) általános képle3 tű vegyületekben lévő savas karboxilcsoportok által képezett sók és elsősorban fém- vagy ammóniumsók, így alkálifém- és alkáliföldfémsók, például nátrium-, kálium-, magnézium vagy kalciumsók, valamint ammóniával vagy megfelelő szerves aminokkal, így rövidszénláncú alkilaminokkal, például tri-etil-aminnal, hidroxi(rövidszénláncú alkil)-aminokkal, például 2-hidroxi-etilaminnal, bisz(2-hidroxi-etil)-aminnal vagy trisz(2-hídroxi-etil)-aminnal, karbonsavak bázikus, alifás észtereivel, például 4-amino-benzoesav-2-dietil-amino-etilészterrel, rövidszénláncú alkilénaminokkal, például 1-etil-piperidinnel, cikloalkil-aminokkal, például diciklohexil-aminnal, vagy benzil-aminokkal, például N,N’-dibenziletilén-diaminnal, dibenzil-aminnal vagy N-benzilβ-fenetil-aminnal, alkotott ammóniumsók.
Izoláláshoz és tisztításhoz gyógyszerészetileg elfogadhatatlan sókat is használhatunk. Gyógyászati alkalmazásra csak gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus sók kerülnek, ezért előnyben részesülnek.
Az (I) általános képletű penem-vegyületekben az 5-ös és 6-os helyzetben lévő két aszimmetrikus szénatom R-, S- vagy racém R, S-konfigurációban lehet jelen. Előnyösen azok a vegyületek, amelyekben az 5-ös szénatom konfigurációja a természetes penicillin konfigurációjának felel meg (5R-konfiguráció). A hidrogénatomok az
5-ös és a 6-os helyzetben cisz- vagy előnyösen transz-helyzetben állhatnak egymáshoz képest. Az előnyös konfiguráció a 6-os helyzetben az S. Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj metilcsoport, egy további kiralitás-centrummal rendelkeznek (8-as szénatom), amely az S-, a racém R,R- vagy előnyösen az R-konfigurációban létezhet.
A találmány szerinti eljárás főként az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben Rj hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 hidroxil-csoport, R3 karboxicsoport, (3-7 szénatomos alkanoil-oxi)-metoxikarbonil- vagy 1-(1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonilcsoport, R4 lH-tetrazol-l-il- vagy 2H-tetrazol2-il-csoport vagy triazol-1-il-csoport és m értéke 1, 2, 3 vagy 4, kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg alkalmazható sóinak az előállítására is.
A találmány szerinti eljárás elsősorban az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben Rj hidrogénatom, R2 hidroxilcsoport, R3 karboxil-csoport, R4 1Htetrazol-l-il- vagy 1 H-l,2,4-triazol-l-il-csoport és m értéke 1, 2, 3, vagy 4, és kiterjed ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sóinak az előállítására is.
A találmány szerinti eljárás mindenekelőtt a példákban leírt (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg alkalmazható sóik előállítására vonatkozik.
Az (I) általános képletű új vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy
a) valamely (II) általános képletű ilid-vegyületet, amelyben R1? R2, R3, R4 és m jelentése a 4 fenti, mimellett az R2 hidroxilcsoport és az R3 karboxilcsoport, védett alakban vannak, Z oxigénatom vagy kénatom és X° háromszorosan helyettesített foszfoniocsoportot vagy kétszeresen észterezett foszfoniocsoportot képvisel egy kationnal együtt, gyűrűzárunk,
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R1? R2, R3 és m jelentése a fenti és Q jelentése egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, egy R4—H általános képletű vegyület*el reagáltatunk, ahol a —(CH2)m— általános képletű csoporthoz kapcsolandó gyÜKŰ-nitrogénatom hidrogénatomot hordoz, és kívánt vagy szükséges esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületben az R2 helyén lévő tri(l-4 szénatomos alkil)-szilil-oxicsoportot hidroxil-csoporttá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben valamely kapott (I) általános képletű vegyületben az R3 helyén lévő (2-5 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil- vagy 2-[tril(l-4 szénatomos alkil)-szilil]-etoxi-karbonil-csoportot szabad R3 karboxilcsoporttá alakítjuk át és/ vagy kívánt esetben egy R3 szabad karboxilcsoportot (3-7 szénatomos alkanoil-oxi)-metoxikarbonil- vagy 1-(1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonilcsoporttá alakítunk át és/vagy kívánt esetben valamely kapott savat sóvá alakítunk át.
ε) A (II) általános képletű vegyületek ciklizálása
Az X+ csoport a (II) általános képletű kiindulási anyagokban a Wittig-féle kondenzációs reakcióknál használatos foszfonio- vagy foszfonocsoportok egyike, különösen egy tri-aril-, például trifenil-, vagy tri(rövidszénláncú)-alkíl-, például tri(n-butil)-foszfonio-csoport, vagy egy rövidszénláncú alkilcsoporttal, például etilcsoporttal, kétszeresen észterezett foszfonocsoport, mimellett az X+ jelzés a foszfonocsoport esetében még egy erős bázis, különösen valamely fém-, így alkálifém-, például lítium-, nátriumvagy kálium-iont is magában foglal. Előnyös X+ csoport egyrészt a trifenil-foszfonio-csoport és másrészt a dietil-foszfono-csoport egy alkálifém-, például nátriumionnal együtt.
A (II) általános képletű ilid-vegyületek izomer ilénformában foszforán-vegyületeket is jelölnek. A (II) általános képletű foszfonio-vegyületekben a negatív töltést a pozitívan töltött foszfoniocsoport semlegesíti. A (II) általános képletű foszfon D-vegyületekben a negatív töltést valamely erős bázis kationja semlegesíti, amely a foszfonok indulási anyag előállításmódjától függően például alkálifém-, így nátrium-, lítium- vagy káliumion lehet. A foszfono-kiindulási anyagokat ennélfogva sókként visszük be a reakcióba.
A gyűrűzárás magától, azaz a kiindulási anyagok előállításánál, vagy melegítés közben, például körülbelül 30—160 °C, előnyösen körülbelül 50—100 °C, hőmérséklettartományban mehet végbe. A reakciót előnyösen valamely alkalmas, közömbös oldószerben, így alifás, cikloalifás
-3192827 vagy aromás szénhidrogénben, például hexánban, ciklohexánban, benzolban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, éterben, például dietil-éterben, dimetoxi-etánban vagy dietilén-glikol-dimetil-éterben, valamely ciklusos éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, egy karbonsavamidban, például dimetil-formamidban, di(rövidszénláncú alkil)-szulfoxidban, például dimetil-szulfoxidban, vagy valamely rövidszénláncú alkalnolban, például metanolban, etanolban vagy terc-butanolban, vagy ezek elegyében, és — szükség esetén — közömbösgáz, például nitrogéngáz, légkörben hajtjuk végre.
Olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületet, amelyben az X+ csoport egy foszfonocsoport kationnal együtt, előnyösen in situ állítunk elő, amelynek során egy (Ha) általános képletű vegyületet, amelyben X’ foszfonocsoportot jelent, valamely bázikus reagenssel, így szervetlen bázissal, például alkálifém-karbonáttal, így nátrium- vagy kálium-karbonáttal, kezelünk.
b) Az R4 aza-heterociklil-csoport bevitele
A (IV) általános képletű vegyületekben a Q észterezett hidroxilcsoport például hidrogénhalogenidekkel, szerves szulfonsavakkal, így rövidszénláncú alkán- vagy adott esetben helyettesített benzol-szulfonsavakkal, rövidszénláncú alkán-karbonsavakkal vagy foszfinsavakkal észterezett hidroxilcsoportot jelent és elsősorban halogén-, például klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, például metán-, benzol-,
4-toluol- vagy 4-bróm-benzolszulfonil-oxicsoport, rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport, például acetoxicsoport vagy foszfinoil-oxicsoport, például dimetil- vagy difenil-foszfmoiloxi-csoport.
A reakciót valamely bázikus kondenzáló szer jelenlétében, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid vagy -karbonát, így nátriumhidroxid, nátrium-karbonát, kálium-hidroxid, kálium-karbonát vagy kalcium-karbonát, valamely alkálifém-(rövidszénláncú)alkanolát, például nátrium-metanolát, nátrium-etanolát vagy kálium-terc-butanolát, egy aromás amin, például piridin vagy kinolin, vagy egy tercier alifás amin, így tri(rövidszénláncú alkil)-amin, például trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin, felhasználása mellett közömbös oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy terc-butanolban, valamely amidban, például dimetil-formamidban, vagy valamely folyékony aminnak, mint bázikus kondenzáló szernek az alkalmazása esetén felesleges aminban szobahőmérsékleten, emelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például körülbelül —20 °C és körülbelül + 80 °C között hajtjuk végre.
Előnyösek az olyan (II) és (IV) általános képletű kiindulási anyagok, amelyek a bevezetőben említett előnyös (I) általános képletű vegyületekhez vezetnek, különösen azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyek egy 3S—4R-konfigurációval, vagy azok a (IV) általános képletű vegyületek, amelyek 5R, 6S-konfigurációval rendelkeznek.
Valamely kapott (I) általános képletű vegyülecben, amelyben egy vagy több funkciós csoport védve van, ezek például a védett karboxil-, vagy hidroxil-csoportok, önmagában ismert módon, így szolvolízissel, különösen hidrolízissel, alkoholízissel vagy acidolízissel, vagy redukció útján, például hidrogenolizissel vagy kémiai redukcióval, adott esetben lépésenként vagy egyidejűleg felszabadíthatok.
A találmány szerinti eljárással előállított olyan (I) általános képletű vegyületben, amelyben R3 egy védett karboxilcsoportot jelent, a karboxilcsoportot önmagában ismert módon felszabadíthatjuk. így a 2-es helyzetben triS7ubsztituált szililcsoporttal helyettesített etoxikarbonil-csoportot például valamely karbonsavval, így hangyasavval vagy trifluor-ecetsawal való kezeléssel, adott esetben nukleofil vegyület hozzáadása mellett, így fenol vagy anizol jelenlétében, szabad karboxilcsoporttá alakíthatunk. Valamely allil-védőcsoportot például egy pallád iumvegyülettel, így tetrakisz(trifenil-foszfin) palládiummal való reakcióban hasíthatunk le trifenil-foszfin jelenlétében valamely karbonsav, például 2-etil-hexánsav vagy ennek sója hozzáadásával. Szubsztituált 2-szilil-etoxi-karbonilcsoportot a hidrogén-fluorid fluoridaniont szolgáltató sójával, így alkálifém-fluoriddal, például nátrium-fluoriddal történő kezeléssel, valamely makrociklusos poliéter (koronaéter) jelenlétében vagy egy szerves kvatemer bázis fluoridjával, így tetra(rövidszénláncú alkilj-ammónium-fluoriddal, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal való kezelés útján szabad karboxilcsoporttá alakíthatunk.
Olyan találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületekben, amelyekben R2 védett hidroxilcsoportot jelent, a védett hidroxilcsoportot önmagában ismert módon szabad hidroxilcsoporttá alakíthatjuk. így például valamely trialkil-szilil-csoportot tetrabutilammónium-fluoriddal és ecetsawal hasítunk le (ilyen körülmények között a triszubsztituált szilil-etoxi-csoporttal védett karboxilcsoportok nem hasadnak).
Másrészt, az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R3 karboxilcsoportot jelent, átalakíthatok olyan (I) általános képletű vegyületekké, amelyekben R3 észterezett karboxilcsoportot képvisel. Esztereket a sav adott esetben in situ előállított sójának egy alkohol és egy erős szervetlen sav, így kénsav, vagy egy erős szerves szulfonsav, így 4-toluol-szulfonsav, reakcióképes észterével reagáltatva állíthatunk elő.
Sót (I) általános képletű vegyületek sóit önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így az clyan (I) általános képletű vegyületek sóit, amelyek szabad karboxilcsoportot tartalmaznak például fémvegyületekkel, például alkálifémsókkal, így alkalmas szerves karbonsavak sóival, például az α-etil-kapronsav nátriumsójával, vagy szervetlen alkálifém- vagy alkáliföldfém5 sókkal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, vagy ammónium-hidroxiddai vagy megfelelő szerves aminnal való kezelés útján állíthatunk elő, mimellett előnyösen sztöchiometrikus mennyiségű vagy csak kis feleslegű sóképző szert alkalmazunk.
A sókat szokásos módon szabad vegyületekké alakíthatjuk, fém- és ammóniumsókat például alkalmas savakkal kezeljük.
A (II) és (IV) általános képletű kiindulási anyagokat és ezek előtermékeit az 1, 2 és 3. reakcióvázlaton megadott módon állíthatjuk elő (R’3 jelentése védett karboxilcsoport).
Az (V’), (VII), (VIII) és (II’) általános képletekben Z’ jelentése oxigénatom, kénatom vagy adott esetben egy vagy kettő Y szubsztituenssel helyettesített metilidéncsoport, amely oxidációval egy Z oxocsoporttá alakítható át. Ennek a metilidéncsoportnak az Y szubsztituense valamely szerves csoport, például adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, például metil- vagy etilcsoport, cikloalkil-csoport, például ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport, fenilvagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például benzil-csoport, vagy különösen egy optikailag aktív alkohollal, így 1-mentollal észterezett karboxicsoport, például egy az R3 szubsztituensnél említett adott esetben helyettesített (rövidszénláncúj-alkoxi-karbonil- vagy aril-metoxi-karbonil-csoport vagy az 1-mentil-oxi-karbonilcsoport. A Z’ metilidéncsoport előnyösen a megnevezett szubsztituensek egyikét hordozza. Kiemeljük Z’ csoportokként a metoxi-karbonilmetilidén-, etoxi-karbonil-metilidén- és 1-mentil-oxi-karbonil-metilidén-csoportot. Az utóbbi optikailag aktív (V’), (VII), (VIII) és (II’) általános képletű vegyűletek előállítására használható.
Az (V’), (VII), (VIII) és (ΙΓ) általános képletekben R5 jelentése megegyezik R v jelentésével vagy valamely Q reakcióképes észterezett hidroxilcsoport.
Az (V’) — (IX) és (II’) általános képletű vegyületekben R2 jelentése az említett védett hídroxilcsoportok egyike, például adott esetben helyettesített 1 -fenil-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú alkoxi)-karbonil-oxi- vagy triszubsztituált szilil-oxi-csoport.
1.1 lépés
Egy (V’) általános képletű tio-azetidinonvegyületet kapunk oly módon, hogy valamely (VI) általános képletű 4-W-azetidinont, amelyben W egy nukleofug eltávolítható csoportot jelent, egy
Rs—(CH2)m—C( = Z’)—SH általános képletű merkaptovegyülettel vagy sójával, például alkálifémsójával, így nátriumvagy káliumsójával, kezelünk és kívánt esetben egy kapható olyan (V’) általános képletű vegyületben, amelyben R2 hidroxicsoport, ezt a hidroxicsoportot védett hidroxicsoporttá alakítjuk.
A W nukleofug eltávolítható csoport a (VI) általános képletű kiindulási vegyületben egy az
R5--(CH2)m-C(=Z’)-Snukleofil csoporttal kicserélhető csoportot jelent. Ilyen W csoportok például az acil-oxicscportok, az Ro— SO2 — általános képletnek megfelelő szulfonilcsoportok, amelyekben Ro valamely szerves csoport, azidocsoport vagy halogénatom. Egy W acil-oxi-csoportban az acilrész például valamely szerves karbonsav, például egy optikailag aktív karbonsav maradéka és így rö\űdszénláncú alkanoilcsoportot, például acetil- vagy propinilcsoportot, adott esetben helyettesített benzoilcsoportot, például benzoilvagy 2,4-dinitro-benzoil-csoportot, fenil-(rövidszenláncú)-alkanoil-csoportot, például fenilacetil-csoportot jelent vagy egy optikailag aktív sav acilcsoportját képviseli. Egy Ro—SO2— szulfonilcsoportban az Ro például adott esetben hidroxicsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, így metil-, etil- vagy 2-hidroxi-etilcsoport, továbbá megfelelő szubsztituált optikailag aktív rövidszénláncú alkilcsoport, például (2R)- vagy (2S)-l-hidroxi-prop-2-il-csoport, valamely optikailag aktív csoporttal helyettesített metilcsoport, így kamferilcsoport, vagy benzilcsoport, vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport, így fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 4-metilfeail-csoport. Valamely W halogénatom például a bróm-, jód- vagy különösen a klóratom. A W jelentése előnyösen metil- vagy 2-hidroxietil-szulfonil-, acetoxicsoport vagy klóratom.
A nukleofil helyettesítést semleges vagy gyengén bázikus körülmények között víz és adott esetben vízzel elegyíthető szerves oldószer jelenlétében végezhetjük. A bázikus körülményeket például szervetlen bázis, így alkálifém- vagy alkáliföldfém-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát, például nátrium-, kálium- vagy kalciumhidroxid, -karbonát vagy -hidrogénkarbonát hozzáadásával állítjuk be. Szerves oldószerekként például vízzel elegyíthető alkoholok, például rövidszénláncú alkanolok, így metanol vagy etanol, ketonok, például rövidszénláncú alkanonok, így aceton, amidok, például rövidszénláncú alkánkarbonsav-amidok, így dimetilform-amid, acetonitril és hasonló anyagok jönnek számításba. A reakciót szokásosan szobahőmérsékleten végezzük, de ennél magasabb vagy alacsonyabb hőmérsékleten is dolgozhatunk, ílidrogénjodid-só vagy tiociánsav-só, például alkálifém-, igy nátriumsó hozzáadásával a reakciót meggyorsíthatjuk.
A reakcióba mind optikailag inaktív ciszvagy transz- (VI) általános képletű vegyületeket, mind ilyen vegyületekből álló elegyet, vagy megfelelő optikailag aktív vegyületeket bevihetünk. A belépő Rs—(CH2)m—C( = Z’)—S— csoportot az (Rj, R2)CH— csoport előnyösen transz helyzetbe irányítja attól függetlenül, hogy a W csoport az (Rj, R2)CH— csoporthoz képest ciszvagy transz-helyzetben van. Jóllehet a transzizomerek nagyobb mértékben keletkeznek, de alkalmanként a cisz-izomerek is elkülöníthetők.
-511
A cisz- és transz-izomerek szétválasztását, ahogy az előzőekben leírtuk, hagyományos módszerekkel, különösen kromatográfiával és/vagy kristályosítással végezzük.
Valamely Z’ metilidén-csoport utólagos ozonizálását később ismertetésre kerülő módon végezzük. Valamely kapott (V’) általános képletű racemátot optikailag aktív vegyületekre választhatjuk szét.
Valamely (VI) általános képletű azetidinon, amelyben R2 és W mindenkor acetoxicsoport és Rt hidrogénatom, a 29 50 898 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratban van leírva.
Más (VI) általános képletű azetidinonok önmagában ismert módszerekkel állíthatók elő, így például (Rj, R2)CH—CH = CH -W általános képletű vinilésztert klór-szulfon-izocianáttal reagáltatunk és a keletkező cikloadduktumot valamely redukáló szerrel, például nátrium-szulfittal reagáltatunk. Ennél a szintézisnél szokásosan a cisz- és transz-izomerek elegyeit kapjuk, amelyeket kívánt esetben tiszta cisz- vagy transz-izomerekre választhatunk szét például kromatográfiásan és/vagy kristályosítással vagy desztillációval. A tiszta cisz- és transz-izomerek racemátokként léteznek és optikai antipódjaikra szétválaszthatok, így például ha az acilrész a W aciloxi-csoportban a (VI) általános képletű vegyületben optikailag aktív savból származik. A (VI) általános képletű vegyületek, különösen ezek optikailag aktív képviselői, a 2.) és 3.) reakcióvázlatokban megadott módon is előállíthatók. 1.2. lépés
Valamely (VII) általános képletű a-hidroxikarbonsav-vegyületet úgy kapunk, hogy egy (V’) általános képletű vegyületet egy OHC—R’3 általános képletű glioxilsav-vegyülettel, vagy ennek származékával, így hidrátjával, hemihidrátjával vagy félacetállal, például rövidszénláncú alkanollal alkotott félacetállal, így metanollal vagy etanollal képezett félacetállal, reagáltatunk, és kívánt esetben olyan kapott (VII) általános képletű vegyületben, amelyben R2 hidroxi-csoport, a hidroxi-csoportot védett hidroxi-csoporttá alakítjuk.
A (VII) általános képletű vegyületeket szokásosan a két izomer elegyeként kapjuk (a />CH~OH csoporthoz viszonyítva). Az elegyböl azonban a tiszta izomereket izolálhatjuk.
Valamely glioxilsav-észter-vegyületnek a laktámgyűrű nitrogénatomjára való rá vitelét szobahőmérsékleten, szükség esetén melegítés közben, például körülbelül 100 °C-ig való melegítés mellett, éspedig tulajdonképpeni kondenzáló szer jelenléte nélkül és/vagy sóképzés mellőzésével végezzük. A glioxilsav-vegyület hidrátjának az alkalmazásánál víz képződik, amelyet szükség esetén desztillációval, például azeotrópos desztillációval, vagy alkalmas dehidratáló szer alkalmazása, így molekulaszita használata útján távolítunk el. Előnyösen alkalmas oldószer, így például dioxán, toluol vagy dimetilformamid, vagy oldószerelegy jelenlétében, szükség esetén közömbösgáz légkörben, így nitrogéngáz atmoszférában dolgozunk. A reakcióba mind tiszta inaktív cisz- vagy transz- (V’) általános képletnek megfelelő vegyületeket, mind azok elegyét, mind pedig megfelelő optikailag aktív vegyületeket bevihetünk. Valamely kapott (VII) általános képletű racemátot az optikailag aktív vegyületekre választhatunk széf.
1.3 lépés
Olyan (VIII) általános képletű vegyületeket, amelyekben Xo reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, különösen halogénatom vagy szerves szulfonil-oxi-csoport, úgy állítunk elő, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületben a szekunder hidroxicsoportot egy reakcióképes észterezett hidroxicsoporttá, különösen halogéntcmmá, például klór- vagy brómatommá, vagy szerves szulfonil-oxi-csoporttá, így rövidszénlá ncú-alkán-szulfonil-oxi-csoporttá, például benzol- vagy 4-metíl-benzol-szulfonil-oxicsoporttá alakítunk.
A (VII) általános képletű kiindulási vegyületekben R2 előnyösen védett hidroxilcsoport.
A (VIII) általános képletű vegyületeket izomerelegyek formájában (a CH ~ Xo csoportra vonatkozóan) vagy tiszta izomerek alakjában kaphatjuk.
A fenti reakciót alkalmas észterező szerrel végezzük, például tionil-halogeniddel, így tionilkloriddal, foszfor-oxi-halogeniddel, különösen -kloriddal, halogén-foszfónium-halogeniddel, így trifenil-foszfon-dibromiddal vagy -dijodiddal, vagy megfelelő szerves szulfonsav-halogeniddel, így -kloriddal, előnyösen valamely bázis, elsősorban szerves bázikus szer, így alifás tercier amin, például trietil-amin, di-izopropil-amin vagy „polisztirol—Hünigbázis”, vagy egy heterociklusos, piridin-típusú bázis, például piridin vagy kollidin jelenlétében. Előnyösen alkalmas oldószer, például dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy valamely oldószerelegy jelenlétében, szükség esetén hűtés közben és/vagy közömbösgáz légkörben, így nitrogéngáz atmoszférában dolgozunk.
Valamely kapott (VIII) általános képletű vegyületben egy Xo reakcióképes észterezett hidroxilcsoportot önmagában ismert módon egy más reakcióképes észterezett hidroxicsoporttá alakíthatunk át. így például egy klóratomot megfelelő klórvegyülettel való kezelés útján alkalmas bromid- vagy jodidsóval, így lítiumbromiddal vagy -jodiddal, előnyösen alkalmas oldószer, így éter jelenlétében, brómmal vagy jóddal kicserélhetünk.
A reakcióba mind tiszta optikailag inaktív (VIII) általános képletű cisz- vagy transz-vegyületeket, mind ezek elegyeit, mind pedig megfelelő optikailag aktív vegyületeket bevihetünk. Valamely kapott (VIII) általános képletű racemátot optikailag aktív vegyületekre szétválaszthatunk.
-613
1.4 lépés
A (II’) általános képletü kiindulási anyagokat úgy kapjuk, hogy olyan (VIII) általános képletü vegyületet, amelyben Xo egy reakcióképes észterezett hidroxicsoport, alkalmas foszfin-vegyülettel, így tri(rövidszénláncú alkil)-foszfinnal, például tri(n-butil)-foszfinnal, vagy egy triaril-foszfinnal, például trifenil-foszfinnal, vagy egy alkalmas foszfit vegyülettel, így tri(rövidszénláncú alkil)-foszfittal, például trietil-foszfittal, vagy valamely alkálifém-[di(rövidszénláncú aíkil)-fcszfittal, például -dietil-foszfittal, kezelünk és közben a reagens megválasztásától függően (II), illetve (ΙΓ) vagy (Ila) általános képletü vegyületet kaphatunk.
A fenti reakciót előnyösen alkalmas közömbös oldószer, így szénhidrogén, például hexán, ciklohexán, benzol, toluol vagy xilol, vagy valamely éter, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dietilénglikol-dimetiléter, vagy oldószerelegy jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióképességtől függően hűtés közben vagy emelt hőmérsékleten, körülbelül - 10 °C és + 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 20—80 ’Con, és/vagy közömbösgáz légkörben, így nitrogéngáz atmoszférában dolgozunk. Oxidatív folyamatok megakadályozása érdekében katalitikus mennyiségű antioxidánst, például hidrokinont, adhatunk a reakcióelegyhez.
Valamely foszfinvegyület használata esetén szokásosan bázikus szer, így szerves bázis, például amin, így trietil-amin, diizopropil-etilamin vagy „polisztirol—Hünigbázis” jelenlétében dolgozunk és így közvetlenül (II) (illetve II’) általános képletü ilid-kiindulási anyaghoz jutunk, amelyből a megfelelő foszfóniumsót képezzük
A reakcióba mind tiszta, optikailag inaktív (VIII) általános képletü cisz- vagy transz-vegyületeket, mind ezek elegyét, mind pedig megfelelő optikailag aktív vegyületeket bevihetünk. Valamely kapott (II’) általános képletü recemátot az optikailag aktív vegyületekké szétválaszthatunk. 1.4a lépés
Olyan (II’) általános képletü kiindulási vegyületet, amelyben Z’ jelentése oxocsoport, továbbá úgy állíthatunk elő, hogy valamely (IX) általános képletü merkaptidot, amelyben M jelentése fémkation, egy, az R5—(CH2)m—C( - O)— csoport bevitelére alkalmas acilező szerrel kezelünk.
A (IX) általános képletü kiindulási anyagban az M fémkation például egy M+ vagy M2+/2 kation, ahol M+ különösen ezüstkation és M2+ különösen alkalmas kétértékű átmeneti fém-, például réz-, ólom- vagy higany-kation.
Egy az R5—(CH2)m—C( = O)— csoport bevitelére alkalmas acilező szer például az R5— (CH2)m—COOH sav vagy ennek reakcióképes funkciós származéka, így egy savhalogenid, például -klorid vagy -bromid, -azid vagy -anhidrid.
Abban az esetben, ha az acilezéshez R5— (CH2)m—COOH általános képletü szabad savat 8 használunk, például alkalmas vízelvonó szer, így karbodiimid, például N, N’-diciklohexil-karbodiimid, jelenlétében, ha pedig savszármazékot alkalmazunk, akkor alkalmas savmegkötő szer, így tercier alifás vagy aromás bázis, például trietilamin, piridin vagy kinolin jelenlétében dolgozunk közömbös oldószerben, így klórozott szénhidrogénben, például metilén-kloridban, vagy éterben, például dietil-éterben vagy dioxánban, 10 szobahőmérsékleten vagy melegítés vagy hűtés közben körülbelül — 50 °C és + 60 °C közötti, különösen — 30 °C és + 20 °C közötti, hőmérsé klettartomány bán.
A (IX) általános képletü kiindulási vegyülete15 két például úgy állíthatjuk elő, hőgy egy (VI) általános képletü azetidinont alkálifémsóval, például nátriumsóval, tio-(rövidszénláncú alkénj-karbonsawal, például tioecetsawal, vagy trifenil-metil-merkaptánnal reagáltatunk, a ka20 pott (VI’) általános képletü vegyületet, amelyben W’ trifenil-metiltio- vagy rövidszénláncú alkí noiltio-csoport, például acetiltio-csoport, az 1.2, 1.3 és 1.4 reakciólépésekben leírt eljárásokká 1 analóg módon (IX’) általános képletü vegyü25 lei té alakítjuk és ezt valamely bázis, például piridii vagy tri(n-butil)-amin, jelenlétében megfelelő oldószerben, például dietil-éterben vagy metanolban, valamely MA általános képletü sóval, amelyben M jelentése a fentiekben megadott, különösen pedig ezüst-kation, és A egy szokásos ariont képvisel, amely az MA só oldhatóságát a választott oldószerben elősegíti, például nitrát-, acetát- vagy fluorid-anion, reagáltatjuk.
Olyan (ΙΓ) általános képletü vegyületeket, amelyekben Rs reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, úgy állíthatunk elő, hogy egy R4 azaheterociklil-csoportot bevivő szerrel végezzük a reakciót és így olyan (II’) általános képletü vegyületeket kapunk, amelyekben R5 jelentése R4 és közben például a b) eljárásnál megadott reakciókörülményeket alkalmazzuk.
Olyan (II’) általános képletü ilideket, amelyekben Z’ jelentése oxigénatom vagy kénatom, közvetlenül felhasználhatjuk az (I) általános 45 képletü végtermékek előállításához a ciklizálási reakcióban. Úgy is eljárhatunk azonban, hogy olyan (II’) általános képletü vegyületekben, amelyekben R2 védett hidroxilcsoportot, egy hidrolitikusan könnyen lehasítható védett hid50 roxilcsoportot, így triszubsztituált szililoxicsopcrtot, jelent, először a hidroxilcsoportot védő csoportot lehasítjuk és a kapott (II’) általános képletü vegyületet, amelyben R2 hidroxilcsopcrt, ciklizálási reakcióba visszük.
A (II’), (V’), (VII) és (VIII) általános képletü vegyületekben valamely adott esetben helyettesített Z’ metilidéncsoportot ozonizálással és a képződött ozonid 3.3 lépésben leírt módon való kezelésével a Z oxocsoporttá alakíthatunk.
1.5 lépés
A (IV) általános képletü kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy egy (ΙΓ) általános képletü 65 ilidet, amelyben Z’ oxigénatomot vagy kénato-715 mot jelent és R5 egy Q reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, ciklizálunk.
A gyürüzárást például úgy végezzük, ahogy az (I) általános képletű vegyületeknek (II) általános képletű ilidekből való előállításánál leírtuk [a) eljárás].
Olyan (VI) általános képletű kiindulási vegyületeket, amelyekben W jelentése egy HO—A—SO2— általános képletű szulfonilcsoport, a 2.) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatunk elő.
A (Xa) — (Xc) és a (Via) általános képletű vegyüietekben A jelentése 2-3 szénatomos rövidszénláncú alkiléncsoport a két heteroatom között és elsősorban etilén vagy 1,2-propiléncsoport, de 1,3-propilén-, 1,2-, 2,3- vagy 1-3-butiléncsoport is lehet.
A (Xa) — (Xc) általános képletű vegyietekben minden Ra és Rb szubsztituens hidrogénatom vagy egy szénatomon keresztül a gyürűszénatommal összekötött szerves csoport, és emellett a két Ra és Rb csoport egymással is kapcsolódhat, e csoportok jelentése elsősorban hidrogénatom, rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, n-propil- vagy izopropilcsoport, adott esetben helyettesített fenilcsoport vagy fenil-(rövidszénláncú)-alkil-csoport, például benzilcsoport, vagy együttvéve rövidszénláncú alkiléncsoport, előnyösen 4-6 szénatomos alkiléncsoport, például 1,4-butilén- vagy 1,5-pentiléncsoport.
A (Xb), (Xc) és (Via) általános képletekben R2 hidroxilcsoport vagy előnyösen egy említett védett hidroxilcsoport, például adott esetben helyettesített 1 -fenil-(rövidszénláncú)-alkoxicsoport, adott esetben helyettesített fenil-(rövidszénláncú alkoxi(-karbonil-oxi-csoport vagy triszubsztituált szilil-oxi-csoport.
2.1 lépés
Valamely (Xb) általános képletű vegyűletet úgy kapunk, hogy egy (Xa) általános képletű ciklusos vegyűletet fémet bevivő reagenssel és egy, az (Rl5 R2)CH— csoportot bevivő elektrofil-reagenssel reagáltatunk és a keletkező terméket valamely protonforrással kezeljük.
Alkalmas fémbevivő reagensek például a helyettesített vagy helyettesítetlen alkálifémamidok, alkálifém-hidridek vagy az alkálifém(rövidszénláncú)alkil-vegyületek, amelyekben az alkálifém például nátrium- vagy különösen lítiumatom, így nátrium- vagy lítium-amid, lítium-bisz(trimetil-szilil)-amid nátrium-hidrid, lítium-hidrid és előnyösen lítium-diizopropil-amin, valamint butil-lítium.
Az (Rl5 R2)CH— csoportot bevivő elektrofilvegyületek olyan R,—CH = O általános képletű vegyűletek vagy az (R1; R2)CH—X általános képletű vegyűletek olyan funkciós származékai, amelyekben X egy nukleofug eltávolítható csoport, különösen halogénatom, példáu klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi- vagy 4-touolszulfonil-oxi-csoport. Előnyös (R,. R2)CH— csoportot bevivő elektrofil vegyűletek a formaldehid, az adott esetben helyettesített benzil-oxi-metilklorid és az acetaldehid.
A fémbevivő reakciónál alkalmazásra kerülő oldószereknek nem szabad aktív hidrogént tartalmazniok, így alkalmasak például a szénhidrogének, így a hexán, benzol, toluol vagy a xilol, éterek, így dietil-éter, tetrahidrofurán vagy a dioxán vagy a savamidok, például a hexametilfcszforsav-diamid.
A fémtartalmú közbenső terméket nem szükséges elkülöníteni, hanem a fémbevivő reakcióhoz kapcsolódóan azt az (R1? R2)CH— csoportot bevivő elektrofil-vegyülettel reagáltatjuk. A fémbevivő reakciót körülbelül - 100 °C és szobahőmérséklet közötti, előnyösen —30 °C alatti, hőmérsékleten, előnyösen közömbösgáz légkörben, így nitrogéngáz atmoszférában, hajtjuk végre.
A további reakciókat hasonló körülmények között végezhetjük. Eközben a formaldehidet gázalakú, monomer formában vezetjük be a reakcióelegybe. Monomer formaldehidet például úgy kapunk, hogy paraformaldehidet termikusán depolimerizálunk vagy formaldehid-ciklohexil-hemiacetált hő hatására elbontunk.
Fémbevivő reakcióhoz mind a (Xa) általános képletű vegyűletek antipódjait, mind pedig ezek racém vagy diasztereomer elegyeit alkalmazhatjuk.
Az (Rj, R2)CH— csoportot bevivő elektrofilvegyületnek a hatása a kezelendő anyagra általában sztereospecifikusan megy végbe. Abban az esetben, ha a (Xa) általános képletű azetidinont használjuk kiindulási anyagként, amely Rkonfigurációval rendelkezik az azetidinon-gyűrű
4-es szénatomján, akkor túlnyomóan olyan (Xb) á'talános képletű vegyület keletkezik, amely Rkonfigurációjú az azetidinon-gyűrű 4-es szénatomján és S-konfigurációjú az azetidinongyűrű 3-as szénatomján, azaz az elektrofilvegyület túlnyomóan transz-állásban hat.
A reakció lejátszódása után a reakcióterméket protonforrással kezeljük, ilyenek például a víz, valamely alkohol, így metanol vagy etanol, valamely szerves vagy szervetlen sav, például az ecetsav, sósav, kénsav, vagy hasonló protont leadó vegyület, a kezelést előnyösen szintén alacsony hőmérsékleten végezzük.
Olyan kapott (Xb) képletű vegyületben, amelyben R2 hidrogénatom, a hidroxilcsoportot önmagában ismert módon, például éterezéssel vagy észterezéssel, ahogy fent leírtuk, védjük.
Optikailag aktív és optikailag inaktív (Xa) általános képletű kiindulási anyagok előállítása például a 23887 számú európai szabadalmi bejelentésben van leírva.
2.2 lépés
Valamely (Xc) általános képletű szulfont úgy állíthatunk elő, hogy a (Xb) általános képletű tiovegyületet oxidáló szerrel kezeljük és kívánt esetben az eljárás szerint kapható (Xc) általános képletű vegyűletet, amelyben R2 hidroxicsoport, 9
-817 kívánt esetben olyan (Xc) általános képletű vegyületté, amelyben R2 védett hidroxicsoport alakítjuk át.
Alkalmas oxidáló szerek például a hidrogénperoxid, szerves persavak, különösen alifás és aromás perkarbonsavak, például a perecetsav, perbenzoesav, klór-perbenzoesav, így a 3-klórperbenzoesav, vagy a mono-perftálsav, az oxidáló szervetlen savak és ezek sói, például a salétromsav, krómsav, káliumpermanganát, vagy az alkálifém-hipoklorit, például a nátrium-hipoklorit. Az átalakítást anódos oxidációval is végezhetjük.
Az oxidációt előnyösen alkalmas közömbös oldószerben, például halogénezett szénhidrogénben, metilén-kloridban, kloroformban vagy széntetrakloridban, valamely alkoholban, például metanolban vagy etanolban, ketonban, például acetonban, éterben, például dietil-éterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, valamely amidban, például dimetil-formamidban, szulfonban, például dimetil-szulfonban, vagy valamely folyékony szerves karbonsavban, például ecetsavban, vagy vízben vagy ilyen oldószerek elegyében, különösen valamely víztartalmú elegyben, például vizes ecetsavban, szobahőmérsékleten hűtés vagy gyenge melegítés közben, körülbelül — 20 °C és + 90 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten vitelezzük ki. Az oxidációt lépcsőzetesen is végezhetjük oly módon, hogy először alacsony hőmérsékleten, azaz körülbelül —20 °C és körülbelül 0 °C között a vegyületet szulfoxiddá oxidáljuk, amelyet adott esetben elkülönítünk, ezután egy második lépcsőben, előnyösen magasabb hőmérsékleten, körülbelül szobahőmérsékleten, a szulfoxidot (Xc) általános képletű szulfonná oxidáljuk.
Feldolgozáshoz az adott esetben még jelenlévő felesleges oxidáló szert redukcióval, különösen redukáló szerrel, így tioszulfáttal, például nátrium-tioszulfáttal való kezeléssel elbontjuk.
A reakcióba mind optikailag inaktív (Xb) általános képletű vegyületeket, mind a megfelelő optikailag aktív vegyületeket, különösen az azetidinon-gyűrűben 3S, 4R-konfigurációjú vegyületeket, bevihetünk.
2.3 lépés
A (Via) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Xc) általános képletű biciklusos amidot szolvolizáló reagenssel szolvolizálunk és kívánt esetben egy kapható (Via) általános képletű vegyületben egy R2 szabad hidroxilcsoportot védett R2 hidroxilcsoporttá alakítunk.
Alkalmas szolvolizáló reagensek például a szerves savak, így a rövidszénláncú alkánkarbonsavak, például a hangyasav vagy az ecetsav, vagy a szulfonsavak, például a 4-toluol-szulfonsav vagy a metánszulfonsav, továbbá az ásványi savak, így a kénsav vagy sósav, valamint a rövidszénláncú alkanolok, például a metanol vagy etanol, vagy a rövidszénláncú alkándiolok, például az etilénglikol.
Az említett szolvolizáló reagenseket hígítatlanul vagy vízzel hígítva adjuk a reakcióelegyhez. A szolvolízist tiszta vízzel is elvégezhetjük. A savas reagensekkel való szolvolízist ezeknek a reagenseknek a vizes oldatában körülbelül - 20 °C és körülbelül 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérséklettől egészen 110 °C-ig terjedő hőmérséklettartományban végezzük.
A reakcióhoz mind optikailag inaktív (Xc) általános képletű vegyületeket, például racemátokat vagy diasztereomer-elegyeket, mind megfelelő optikailag aktív vegyületeket, különösen az azetidinon-gyűrűben 3S,4R-konfigurációjú vegyületeket alkalmazhatunk.
A (Xb), (Xc) és (Via) általános képletű vegyületek kapott izomerelegyeit, így racemátjait vagy d;asztereomer-elegyeit, önmagában ismert módon, például, ahogy az előzőekben leírtuk, az egyes izomerekre, így antipódokra, választhatjuk szét.
Találmány szerint alkalmazható optikailag aktív (VI) általános képletű transz-vegyületeket a 3.) reakcióvázlaton bemutatott módon állíthatunk elő.
A (XI) — (XIV) és (Vlb) általános képletű vegyületekben R2 jelentése hidroxilcsoport vagy különösen valamely védett hidroxilcsoport.
3.1 lépés
A (XII) általános képletű vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módopn előállíthatok. Ezeket a vegyületeket egy új eljárással is előállíthatjuk úgy, hogy valamely (XI) általános képletű vegyületet epimerizálunk és kívánt esetben valamely eljárás szerint kapható (XII) általános képletű vegyületben egy R2 védett hidroxilcsoportot egy más védett R2 hidroxilcsoporttá alakítunk.
Az epimerizálást például bázikus szer, így valamely amin, például tri(rövidszénláncú alkil)amin, így trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin, egy tercier amin, például Ν,Ν-dimetil-anilin, valamely aromás amin, például piridin, vagy egy biciklusos amin, így l,5-diaza-biciklo[5,4,0]undee-5-én vagy l,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-én, vagy egy alkálifém-(rövidszénláncú)alkanolát, például nátrium-metanolát, nátrium-etanoiát vagy kálium-terc-butanolát jelenlétében közömbös oldószerben, például éterben, így dietiléterben, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban, adott esetben kissé emelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például 0—50 °Con, előnyösen szobahőmérsékleten végezzük.
Valamely találmány szerint kapható (XII) általános képletű vegyületben egy R2 védett hidroxilcsoportot egy másik védett R2 hidroxilcsoporttá alakíthatunk, például egy hidrogenolitikusan hasítható védett hidroxilcsoporttá. Hidroxilcsoportot védő csoportok különösen az előzőekben megnevezett, hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoportok lehetnek, például a fent megadott l-fenil-(rövidszénláncú)alkil- vagy a fenil-(rövidszénláncú alkoxi)karbonil-csoport, szolvolitikusan lehasítható
-919 csoportok például a triszubsztituált szilílcsoportok.
A reakciót úgy végezhetjük, hogy először a hidrogenolitikusan lehasítható hidroxilcsoportot védő csoportot eltávolítjuk és a keletkező (XII) általános képletű vegyületbe, amelyben R2 hidroxilcsoport, egy szolvolitikusan lehasítható hidroxilcsoportot védő csoportot beviszünk.
A hidrogenolitikusan lehasítható védőcsoport lehasítását például hidrogénnel vagy valamely hidrogéndonorral, például ciklohexénnel, illetve ciklohexadiénnel, hidrogénező katalizátor, így palládiumkatalizátor, például szénre felvitt palládium jelenlétében, közömbös oldószerben, így halogénezett szénhidrogénben, például metilénkloridban, rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, éterben, például dioxánban vagy tetrahidrofuránban, vagy vízben vagy ezek elegyeiben körülbelül 0—80 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten, végezzük, A lehasítást redukáló fémmel, így cinkkel, vagy redukáló fémötvözettel, például réz-cink-ötvözettel protonleadó szer, így szerves sav, például ecetsav, vagy valamely rövidszénláncú alkanol, például etanol, jelenlétében is végezhetjük.
Valamely szolvolitikusan lehasítható hidroxilcsoportot védő csoport bevitelét például egy R’2 —X3 általános képletű vegyülettel végezzük, amelyben R’2 a hidroxilcsoportot védő csoport és X3 például egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, így halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy szulfonil-oxi-csoport, így metánszulfonil-oxi-, benzol-szulfonil-oxivagy 4-toluolszulfonil-oxi-csoport.
A reakciót közömbös oldószerben, így éterben, például dietiléterben, dioxánban vagy tetrahidrofuránban, valamely szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, bázikus kondenzáló szer, így alkálifém-hidroxid vagy -karbonát, például nátrium- vagy kálium-hidroxid vagy nátrium- vagy kálium-karbonát, alkálifém-amid vagy -hibrid, például nátrium-amid vagy nátrium-hibrid, valamely alkálifém-(rövidszénláncújalkanolát, például nátrium-metanolát vagy -etanolát vagy kálium-terc-butanolát, vagy egy amin, például trietil-amin, piridin vagy imidazol, jelenlétében szobahőmérsékleten, emelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például körülbelül — 20 °C és körülbelül 80 °C között előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.
A (XI) általános képletű kiindulási vegyületek például a 2,039.504 számú NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratból és a 20 61 930 számú brit szabadalmi bejelentésből ismertek.
3.2 lépés
Valamely (XIII) általános képletű vegyületet úgy állítunk elő, hogy egy (XII) általános képletű penam-vegyületet bázikus szerrel és egy Ro csoportot bevivő észterező szerrel kezelünk.
Alkalmas bázikus szerek például a 3.1 lépésnél megnevezett bázikus szerek, különösen valamely biciklusos amin, továbbá egy alkálifém-amid vagy -hidrid, például nátrium-amid vagy nátrium-hidrid.
Egy Ro csoport például az 1.1 lépésben megnevezett szerves csoportok egyike, különösen adott esetben helyettesített rövidszénláncú alkilcsoport, például metil-, etil- vagy 2-hidroxi-etilcsoport vagy benzilcsoport.
Valamely Ro csoportot bevivő észterező szer például valamely Ro—X4 általános képletű vegyület, amelyben X4 hidroxilcsoport, reakcióképes származéka, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, szulfonil-oxi-csoport, így metánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi- vagy 4toluolszulfonil-oxi-csoport. Egy 2-hidroxi-etilcsoport beviteléhez etilénoxid is alkalmas.
reakciót előnyösen két lépésben hajtjuk végre, amelynek során az első lépésben a (XII) általános képletű penam-vegyületet legalább mólegyenértéknyi mennyiségű bázikus szerrel kezeljük és egy kapható (XHa) általános képletű vegyületet, amelyben B a bázikus szer protonált formája (kationja), előnyösen a reakcióelegyből való izolálás nélkül az észterező szerrel reagáltatunk. A reakciót közömbös oldószerben, például éterben, így dietil-éterben, dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, acetonitrilben, dimetil-form-amidban vagy hexametil-foszforsav-triamídban, adott esetben kissé emelt vagy csökkentett hőmérsékleten, például körülbelül 0—50 °C-on, előnyösen szobahőmérsékleten, hajtjuk végre. Az eljárás egy előnyös kiviteli módjánál a (XII) általános képletű penam-vegyületet in situ állítjuk elő a 3.1 lépésben leírt módon. Először egy (XI) általános képletű vegyületet katalitikus mennyiségű bázikus szerrel, például l,5-diazabiciklo[5,4,0]undec-5én vegyülettel kezelünk és azután legalább mólegyenértéknyi ugyanazon bázikus szerrel és észterező szerrel a (XIII) általános képletű vegyület előállítása végett reagáltatjuk a kapott terméket.
3.3 lépés
Valamely (XIV) általános képletű oxalil-azetidinont úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet ozonizálunk és a képződő ozonidot redukciós úton oxo-vegyületté hasítjuk.
Az ozonizálást szokásos módon ózon-oxigéneleggyel közömbös oldószerben, így rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, rövidszénláncú alkanonban, például acetonban, adott esetben halogénezett szénhidrogénben, például halogén-(rövidszénláncú)alkánban, így metilén-kloridban vagy széntetrakloridban, vagy oldöszerelegyben, ide számítva valamely vizes elegyet is, előnyösen hűtés közben, például - 80 °C és 0 °C közötti hőmérséklettartományban hajtjuk végre.
Valamely közbenső termékként kapott ozonidot, szokásosan elkülönítés nélkül, (XIV) általános képletű vegyületté hasítunk reduktív úton, amelyhez katalitikusán aktivált hidrogént, pél11
-1021 dául hidrogént valamely előnyösen alkalmas vivőanyagra, így kalciumkarbonátra vagy szénre felvitt, hidrogénező nehézfémkatalizátor, így nikkelkatalizátor, továbbá palládiumkatalizátor jelenlétében, vagy kémiai redukáló szert, így redukáló nehézfémeket, ide számítva a nehézfémötvözeteket vagy -amalgámokat is, például cinket, hidrogént szolgáltató anyag, így valamely sav, például ecetsav, vagy alkohol, például rövidszénláncú alkanol jelenlétében, továbbá redukáló szervetlen sókat, így alkálifém-jodidokat, például nátrium-jodidot, vagy alkálifémhidrogénszulfitokat, például nátrium-hidrogénszulfitot, hidrogént szolgáltató anyag, így valamely sav, például ecetsav, vagy víz jelenlétében, vagy redukáló szerves vegyületeket, így hangyasavat, alkalmazunk. Redukáló szerekként olyan vegyületek is felhasználásra kerülhetnek, amelyek könnyen átalakíthatok a megfelelő epoxidvegyületekké vagy oxidokká, amelyek során az epoxidképzést egy C,C-kettőskötés és az oxidkötést valamely jelenlévő oxidképző heteroatom, így kén-, foszfor- vagy nitrogénatom, jelenléte teszi lehetővé. Ilyen vegyületek például a megfelelően helyettesített eténvegyületek (amelyek a reakcióban etilénoxidvegyületekké alakíthatók), így a tetracián-etilén, vagy különösen a megfelelő szulfidvegyületek (amelyek a reakcióban szulfoxidvegyületekké alakíthatók), így a di(rövidszénláncú alkil)-szulfidok, elsősorban a dimetilszulfid, a megfelelő szerves foszforvegyületek, így adott esetben fenil és/vagy rövidszénláncú alkil-, például metil-, etil-, n-propíl- vagy nbutilcsoporttal helyettesített foszfin (amely a reakcióban foszfinoxiddá alakul), így tri(rövidszénláncú alkil)-foszfin, például tri(n-butil)-foszfin vagy trifenil-foszfin, továbbá tri(rövidszénláncú alkil)-foszfitok (amelyek a reakcióban foszforsav-tri(rövidszénláncú alkil)-észterekké alakulnak), szokásosan megfelelő alkoholaddukt-vegyületek, így trimetil-foszfit, formájában vagy foszforossav-triamidok, amelyek adott esetben rövidszénláncú alkilcsoportokat tartalmaznak szubsztituensekként, így hexa(rövidszénláncú alkil)-foszforossav-triamidok, például a hexametil-foszforossav-triamid, ez utóbbi előnyösen metanoladduktum alakjában, továbbá megfelelő nitrogénbázisok (amelyek a reakcióban a megfelelő N-oxidokká alakulnak), így aromás jellegű heterociklusos nitrogénbázisok, például piridin típusú bázisok, különösen a piridin maga. A szokásosan nem izolált ozonid hasítását rendszerint olyan körülmények között végezzük, mint amilyeneket az előállításánál alkalmaztunk, azaz alkalmas oldószer vagy oldószerelegy jelenlétében, valamint hűtés Vagy gyenge melegítés közben, és előnyösen körülbelül - 10 °C és körülbelül + 25 °C között dolgozunk és a reakciót szokásosan szobahőmérsékleten fejezzük be.
3.4 lépés
Valamely (VIb) általános képletű azetidinont úgy állíthatunk elő, hogy egy (XIV) ál12 talános képletű oxalil-azetidinont szolvolizálunk.
A szolvolízist hirdolízisként, alkoholízisként vagy hidrozinolízisként végezhetjük. A hidrolízist vízzel, adott esetben vízzel elegyíthető oldószerben hajtjuk végre. Az alkoholizist rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal végezzük rendszerint víz és szerves oldószer, így (rövidszénláncú alkán)-karbonsav(rövidszénláncú alkil)-észter, például ecetsavetilészter, jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben például körülbelül 0—80 °C hőmérséklettartományban végezzük. A hidrozinolízist hagyományos módon valamely helyettesített hidrazinnal, például fenil- vagy nitro-fenil-hidrazinnal, így 2-nitro-fenil-hidrazinnal, 4-nitro-fenilhidrazinnal vagy 2,4-dinitro-fenil-hidrazinnal végezzük, amelyet körülbelül mólegyenértéknyi mennyiségben alkalmazunk. A műveletet valamilyen szerves oldószerben, így éterben, például tetrahidrofuránban, dioxánban, dietiléterben, aromás szénhidrogénben, így benzolban vagy toluolban, halogénezett szénhidrogénben, így metilén-kloridban, klór-benzolban vagy diklórbenzolban, észterben, így etil-acetátban és hasonlókban, körülbelül 65 °C és szobahőmérséklet között hajtjuk végre.
Az eljárás egy előnyös foganatosításí módjánál valamely (XIII) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyet ozonizálunk, ahogy fent megadtuk és utána a (XIV) általános képletű oxalil-azetidinonná hasítunk reduktív úton és a keletkezett terméket a reakcióelegyből való izolálás nélkül (VIb) általános képletű azetidinonná tovább feldolgozzuk.
Az ozonolízisnél adott esetben kis mennyiségű sav keletkezik, amely egy szolvolitikusan könynyen hasítható R2 csoportnak, például egy triszubsztituált szililcsoportnak a lehasítására hatást gyakorolhat.
Ily módon (VIb’) általános képletű vegyület keletkezik, amelyet például kromatográfiásan elválasztunk a védett (VIb) általános képletű azetidinontól és az R’2 hidroxilcsoportot védő csoportot bevivő R’2—X3 általános vegyülettel való reakcióban (VIb) általános képletű azetidinonná alakítjuk.
A (II), (ΙΓ), (III), (IV), (VII) - (IX) és (XII) — (XIV) általános képletű vegyületekben egy védett R’j karboxilcsoportot önmagában ismert módszerekkel más védett R’3 karboxilcsoporttá alakíthatunk és emellett figyelembe vesszük ezekben a vegyületekben lévő további funkciós csoportokat, amelyek esetén ugyanolyan módszereket használhatunk, mint amilyeneket az (I) általános képletű vegyületekben lévő szubsztituensek átalakításához már megadtunk.
A találmáy kiterjed az új kiindulási anyagok, valamint az eljárás során keletkező közbenső termékek, így a (II)—(IX), (XIII) és (XIV) általános képletű vegyületek előállítására is.
Előnyösen olyan kiindulási anyagokat alkalmazunk és a reakciókörülményeket úgy választjuk meg, hogy az előzőekben különö-1123 sen előnyösként felsorolt vegyületekhez jussunk.
Az (I) általános képletű vegyületek értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek vagy közbenső termékekként használhatók értékes farmakológiai tulajdonságokat mutató vegyületek előállításánál.
Olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R, hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 hidroxilcsoport, R3 karboxilcsoport vagy fiziológiai körülmények között hasítható észterezett karboxicsoport és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott, valamint olyan vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói, amelyek sóképző csoportokkal rendelkeznek, baktériumellenes hatásúak. így például in vitro Gram5 pozitív és Gram-negatív kokkuszok, például Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis és Neisseria gonorrhoeae ellen körülbelül 0,016—16 gg/ml leg10 kisebb koncentrációkban és Gram-negatív pálcikabaktériumok, így Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzáé és Pseudomonas aerugino-
| Organizmus | MIC (pg/ml), in vitro | ||||
| Vegyület | |||||
| 1. | 2. | 3. | 4. | 5. | |
| Staphylococcus aureus 10 B | 0,1 | 0,1 | 0,05 | 0,1 | 0,1 |
| Staphylococcus aureus 2999 i + p + | 0,2 | 0,1 | 0,05 | 0,2 | 0,1 |
| Staphylococcus aureus A 124 | 0,5 | 1 | 2 | 1 | |
| Staphylococcus aureus Wood 46 | 0,1 | ||||
| Staphylococcus pyogenes Aronson | 0,2 | 0,1 | 0,05 | 0,2 | 0,2 |
| Streptococcus pneumoniae III/84 | 0,2 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Streptococcus íáecalis D 3 | 64 | 32 | 16 | 32 | 16 |
| Neisseria meningitidis 1316 | 0,05 | 0,05 | 0,02 | 0,05 | 0,05 |
| Neisseria gonorrhoeae 1317-4 | 0,01 | 0,05 | 0,01 | 0,05 | 0,01 |
| Haemophilus influenzáé NCTC 4560 | 2 | 4 | 0,5 | 4 | 4 |
| Escherichia coli 205 | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 |
| Escherichia coli R + TEM | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 |
| Escherichia coli 16 | 2 | 1 | 4 | 2 | 2 |
| Escherichia coli 2018 | 1 | 1 | |||
| Escherichia coli UB 1005 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 |
| Escherichia coli DC 2 | 2 | 1 | 2 | 2 | 1 |
| Klebsiella pneumoniae 327 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 |
| Serratia marcescens 344 | 16 | 4 | 8 | 16 | 4 |
| Enterobacter cloacae P 99 | 4 | 2 | 8 | 4 | 4 |
| Enterobacter cloacae ATCC 13047 | 16 | 2 | 16 | 8 | 4 |
| Proteus mirabilis 774 | 4 | 2 | 2 | 4 | 2 |
| Proteus mirabilis 1219 | 4 | 2 | 2 | 4 | 4 |
| Proteus rettgeri 856 | 16 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Proteus morganii 2359 | 4 | 2 | 2 | 4 | 2 |
| Proteus morganii 1518 | 8 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055 | > 128 | > 128 | >128 | >128 | >128 |
| Pseudomonas aeruginosa K 799/61 | 8 | 4 | 1 | 4 | 1 |
| Pseudomonas aeruginosa 143738 R | >128 | >128 | |||
| Clostridíum perfringens 194 | 1 | 0,1 | 0,1 | 0,2 | 0,2 |
| Bacteroides fragilis L 01 | 0,5 | 0,1 | 0,5 | 0,2 | 0,1 |
In vivő az egerek szisztemikus infekciójánál a kővetkező EDS0-értékeket kaptuk:
| Organizmus | Vegyület | 1. | EDS0 (mg/kg), 2. | in vivő 3. | 4. | 5. |
| Staphylococcus aureus 10 B | s.c. | 6—13 | 40 | 14 | 44 | 30 |
| p.o. | >100 | 86 | >30 | >30 | >30 | |
| Streptococcus pyogenes | s.c. | 2 | 2,5 | 5,5 | 7 | 3,5 |
| Aronson | p.o. | 44 | 8—23 | >10 | > 10 | >30 |
| Escherichia coli 2018 | s.c. | >30 | 30 | 30 | 34 | 45 |
| p.o. | >30 | >30 | >100 | 100 | >100 |
(s.c.: szubkután; p.o. orálisan)
-1225 sa, valamint anerób baktériumok, például Bacteroides sp., ellen körülbelül 0,1—16 pg/ml legkisebb koncentrációkban hatásosak. In vivő pedig egerek szisztémikus fertőzésénél, például Staphylococcus aureus vagy Streptococcus pyogenes kórokozóval való fertőzés esetén, szubkután vagy orális alkalmazásnál az ED50-értékek 2—100 mg/kg nagyságúnak adódott.
Az alábbi hatóanyagok például az említett in vitro kísérletnél a táblázatban megadott értékeket adták:
A vegyületek a következők:
nátrium-(5R,6S)-2-(tetrazol-1 -íl-metil)-6 - hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karboxilát (1. vegyület) nátrium - (5R,6S) - 2 - [2 - (tetrazol -1-il) - etil] - 6 hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karboxilát (2, vegyület) nátrium - (5R,6S) - 2 - [4 - (tetrazol -1-il) - butil] - 6 hidroxi - metil - 2 - penem - 3- karboxilát (3. vegyület) nátrium-(5R,6S)-2-[2-(l,2,4-triazol-1 - il)-etil]
- 6 - hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karboxilát (4. vegyület) nátrium - (5R,6S) - 2 - [3 - (tetrazol -1-il) - propil] - 6
- hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karboxilát (5. vegyület)
Az (I) általános képletű hatóanyagok orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatók baktériumellenes készítmények alakjában. Ilyen megfelelő gyógyszerészeti készítmények fertőzések kezelésére alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható farmakológiailag alkalmazható vegyületeket olyan gyógyszerkészítmények előállítására használhatjuk, amelyek a hatóanyagot hatásos mennyiségben tartalmazzák szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg alkalmazható olyan vivőanyagokkal keverve, amelyek orális vagy parenterális, azaz intramuszkuláris, szubkután vagy intraperitoneális beadásra megfelelnek.
Orális beadásra tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, amelyek a hatóanyagot hígító szerekkel, például laktózzal, dextrózzal, szacharózzal, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/ vagy glicinnel, valamint csúsztató anyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy ennek sójával, igy magnézium- vagy kalciumsztearáttal, és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák. A tabletták ugyancsak tartalmaznak kötőanyagot, például magnézium-alumínium-szilikátot, keményítőket, így kukorica-, búza-, rizs- vagy nyílgyökérkeményítőt, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboxi-metilcellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, valamint kíván t esetben szétesést elősegítő szert, például keményítőket, agart, alginsavat vagy sóikat, így nátrium-alginátot, és/vagy pezsgőkeverékeket vagy adszorpciós szereket, színezékeket, ízesítő és édesítő anyagokat.
Parenterális beadásra alkalmasak elsősorban az infúziós oldatok, előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, mimellett ezek a hatóanyagot égymagában vagy vivőanyaggal, például mannittal, együtt tartalmazzák liofilizált készítmények alakjában, és felhasználás előtt előállít14 hatók. Az ilyen készítmények sterilizálva lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító, stabilizáló, nedvesítő és/vagy emulgeáló, oldásközvetítő anyagokat, az ozmózisos nyomás szabályozására sókat és/vagy puffereket tartalmazhatnak.
Ezeket a gyógyszerkészítményeket, amelyek kívánt esetben további gyógyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak, önmagában ismert módon, például hagyományos keverő, oldó vagy liofilizáíó eljárásokkal állíthatjuk elő. Ezek a készítmények körülbelül 0,1—100%, előnyösen körülbelül 1—50%, a liofilizátumok egészen 100%-ig terjedő, mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak.
A fertőzéstől és a fertőzött szervezet állapotától függően körülbelül 0,1—5 g mennyiségű hatóanyagot adunk be naponta melegvérűnek (embernek és állatnak) körülbelül 70 kg testsúlyra számítva.
A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg.
A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk :
DC: vékonyrétegkromatogram,
IR: infravörös spektrum,
UV: ultraibolya spektrum,
Op: olvadáspont,
DBU: l,5-diaza-biciklo[5.4.0]undec-5-én,
THF: tetrahidrofurán,
DMF: dimetilformamid.
KÍSÉRLETI RÉSZ
1. példa (3S,4R) -3- (terc-butil-dimetil~szilil~oxi~metil) -4-[5- (tetrazol-1 -il) -valeroil-tio]-azetidin -2-on
293 mg (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi-metil)-4-metil-szulfonil-azetidin-2-on 5 ml abszolút TEIF-el készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadjuk 204,8 mg 5-(tetrazol-l’-il)-tiovaleriánsav 1,1 ml 1 n nátrium-hidroxiddal és 5 ml vízzel készített elegyét. Az elegy pH-ját 0,1 n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával 10-es értéken tartjuk. Az elegyet 2 óra hosszat reagálni hagyjuk szobahőmérsékleten, utána etil-acetáttal hígítjuk és a vizes fázist elkülönítjük. Az elkülönített fázist kétszer extraháljuk etil-acetáttal és az egyesített kivonatokat telített konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és nagyvákuumban betöményítjük. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, futtató szerként (1:2 arányú) toluol/etil-acetát—elegyet használunk. DC (szilikagél): toluol—etil-acetát (2:3) Rf = 0,17 IR (metilén-klorid): 2,94; 5,66; 5,96 pm.
Az 5-(tetrazol-l’-il)-tiovaleriánsav kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: laa) 5- (N-Formil-amino)-valeriánsav-etil-észter
1,8 g 5-amino-valeriánsav-etil-észter-hidrokloridhoz 40 ml hangyasav-etil-észterben hozzáadunk 1,4 ml trietil-amint és utána az elegyet
-1327 visszafolyatás közben melegítjük 2 óra hosszat. A csapadékot szűréssel elkülönítjük, kevés hangyasav-etil-észterrel utánamossuk és a szűrletet rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot megosztjuk metilénklorid és nátrium-hidrogénkarbonát-oldat között, a szerves fázist ezután telített konyhasóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon a cím szerinti vegyületet kapjuk olaj alakjában.
IR (metilén-klorid): 5,78; 5,92; 6,64 pm. láb) 5-izociano-valeriánsav-etil-észter
8.5 g 5-(N-formil-amino)-valeriánsav-etilészterhez 50 ml metilén-kloridban hozzáadunk 17,15 ml trietil-amint. Az elegyhez jeges fürdőben való hűtés közben cseppenként hozzáadunk 25 ml 20%-os toluolos foszgén-oldatot és az egészet 1,5 óra hosszat 0 °C-on keverjük. A reakcióelegyet ezután jeges vízbe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A keletkező cím szerinti vegyületet desztillációval tisztítjuk. Fp. (0,3 torr) 70°.
IR (metilén-klorid): 4,68; 5,83; 7,3; 8,6 pm.
lac) 5-(Tetrazol-1-il)-valeriánsav-etil-észter
3.6 g 5-izociano-valeriánsav-etil-észtert 72 ml 0,9 mólos benzolos HN3-oldatban 24 óra hoszszat argongáz légkörben visszafolyatás közben melegítünk. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatográfiásan tisztítjuk, futtatószerként 1:1 arányú toluol/etilacetát—elegyet használunk. Ily módon a tiszta, cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR (metilénklorid): 3,2; 5,85; 7,32 pm.
lad) 5-( Tetrazol- 1-il)-valeriánsav
2,12 g 5-(tetrazol-l-il)-valeriánsav-etil-észtert feloldunk 5 ml metanolban és az oldathoz hozzáadunk 4,28 ml 3 n metanolos NaOH-oldatot. Az elegyet 2,5 óra hosszat szobahőmérsékleten melegítjük és az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig vízben felvesszük, etil-acetáttal mossuk, a vizes fázist pH = 3-ra savanyítjuk és etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A kivonatokat szárítjuk és bepároljuk, így tiszta, cím szerinti vegvületet kapunk.
NMR (DMSO.dJ: δ 12,1 ppm (IH, széles), 9,5 ppm (IH, s), 4,55 ppm (2H, t), 2,3 ppm (2H, t),
1,7 ppm (4H, m).
lae) 5-( Tetrazol-1-il)-valeriánsav-klorid g 5-(tetrazol-l-il)-valeriánsavat 12 ml abszolút benzolban 0,6 ml tionilkloriddal és 2 csepp DMF-el 20 percig visszafolyatás közben melegítünk együtt. A reakcióelegyet csökkentett nyomáson bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR (metilén-klorid): 3,18; 5,62; 6,78 pm.
laf) 5~( Tetrazol-1-il)-tiovaleriánsav g 5-(tetrazol-l-il)-valeriánsav-kloridot 4,5 ml abszolút metilén-kloridban oldunk és az oldatot 0°-on hozzácsepegtetjük 35,5 ml piridin és H2S metilén-kloriddal készített oldatához (30 ml piridin és 6 g H2S 100 ml metilén-kloridban). Ezt követően az elegyet 1 óra hosszat keverjük 0°-on nitrogéngáz légkörben. A reakcióelegyet kloroformban felvesszük, 2 n H2SO4-oldattal a vizes fázist 2-es pH-ra megsavanyítjuk és kloroformmal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 25—25 ml 10%-os NaHCO3-oldattal kétszer mossuk. Ezután a pH-t 3-ra állítjuk be 2 n H2SO4-oldattal és a cím szerinti vegyületet kloroformmal való többszöri extrahálással kivonjuk. A kivonatot nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük, így a címszerinti vegyületet kapjuk.
IR (metilén-klorid): 3,9; 5,9; 8,6; 9,1 pm.
A (3S,4R) - 3 - (tere - butil - dimetil - szili - oxi metil) - 4 - metil - szulfonil - azetidin - 2 - on vegyületet a következő módon állítjuk elő:
lba) (3S,5R,6R) -2,2-Dimetil-6-(terc-butildimetil - szilit - oxi - metil) - penam -3 - karbonsav-metil-észter-1,1 -dioxid
23,6 g (85 mmól) (3S,5R,6R)-2,2-dimetil-6hidroxi - metil - penam - 3 - karbonsav - metil - észter -1,1 - dioxid 50 ml dimetil-form-amiddal készítel t oldatát 25,5 g (170 mmól) terc-butil-dimetil-klórszilánnal és 11,5 g (170 mmól) imidazollal együtt keverünk szobahőmérsékleten 45 percig. Ezután az oldószert nagyvákuumban ledesztilláljuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük. Az oldatot 1 n kénsavval, majd vízzel mossuk és a vizes oldatokat etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban bepároljuk. A termék kristályos anyagként válik ki.
DC (szilikagél), toluol/etil-acetát (4:1): RF = 0,56.
IR (CH2C12): 3,4; 5,7; 5,65 pm.
Ibb, 2- [(3S,4R )-3-( tere - butil - dimetil - szilil oxi-metil) -4- metil - szulfonil - oxo - azetidin - 1-il] -3- metil-2 - buténsav - metil-észter
202 g (0,51 mól) (3R,5R,6R)-2,2-dimetil-6(terc - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - penam - 3 karbonsav-metil-észter-1,1 -dioxid 800 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 9 ml DBU-val elegyítjük és az elegyet 5 percig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután további 95 ml DBU-t adunk az elegyhez és az egészet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően hűtés közben 42,3 ml (0,68 mól) metiljodidot adunk az elegyhez, amelyből 3 óra reakcióidő után DBUhidrojodid kristályosodik ki, amelyet szűréssel elkülönítünk és a szűrletet betöményítjük. A maradékot etil-acetátban felvesszük és az oldatot 1 n kénsav-oldattal, vízzel és nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldatot sűrű olajjá betöményítjük. DC: szilikagél, toluol/etil-acetát (4:1):
Rf = 0,42
IR (CH2C12): 5,63; 5,81; 6,17 pm.
Ibc) (3R,4R) - 3- Hidroxi - metil -4- metil - szulfonil - azetidin -2-on és (3S,4R) - 3- (tere 15
-1429 butil - dimetil - szilil - oxi - metil) -4- metil szulfonil - azetidin -2-on g (61,7 mmól) 2-[(3S,4R)-3-(terc-butiIdimetil - szilil - oxi - metil( - 4 - metil - szulfonil - 2 oxi - azetidin -1 - il] - 3 - metil - 2 - buténsav - metil észter 400 ml metilén kloriddal készített oldatát
- 10°-on ózon/oxigén-eleggyel kezeljük. A kiindulási anyag eltűnését vékonyrétegkromatográfiásan ellenőrizzük. A reakció befejeződése után 30 ml dimetil-szulfidot adunk az elegyhez és az egészet 3 óra hosszat tovább keverjük. Az oldatot betöményítjük. és a maradékot 160 ml metanol, 24 ml etil-acetát és 3 ml víz elegyében felvesszük és 40 percig 70°-on melegítjük. Az oldószert ezt követően pároljuk és a maradékhoz kétszer adunk toluolt, majd lepároljuk. A kikristályosodó olajat metilén-kloridban felveszszük és a kristályos (3S,4R)-3-hidroxi-metil-4 -metil-szulfonil-azetidin-2-ont szűréssel elkülönítjük. A szűrletet betöményítjük és a (3S,4R)3 - (tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4 - metil szulfonil-azetidin-2-ont kromatográfiás úton, szilikagélen (3:1 arányú) toluol/etil-acetát-elegygyel dolgozva tiszta formában kapjuk.
(3S,4R)- 3 - hidroxi- metil -4 -metil - szulfonil- azetidin-2-on:
DC: szilikagél, toluol/etil-acetát (1:1); Rf = 0,36. IR: (CH2C12): 2,96; 3,54; 5,61 pm.
(3 S,4R) - 3 - (tere - Butil - dimetil - szilil - oxi - metil)
- 4 - metil - szulfonil - azetidin - 2 - on:
DC: szilikagél, toluol/etil-acetát (1:1); Rf = 0,06.
14,6 g (81,5 mmól) (3S,4R)-3-hidroxi-metil 4 - metil - szulfonil - azetidin - 2 - on 40 ml dimetil-formamiddal készített oldatához hozzáadunk 24 g (183 mmól) terc-butil-dimetilklórszilánt és 11 g (163 mmól) imidazolt 45 perc alatt szobahőmérsékleten. Ezután az oldószert nagyvákuumban leszivatjuk és a maradékot etil-acetátban felvesszük. A szerves fázist 1 n kénsav-oldattal, vízzel és nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázisokat etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. A kristályos maradék a tiszta (3S,4R) - 3 - (tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil)
- 4 - metil - szulfonil - azetidin - 2- on.
2. példa
2- [ (3S,4R) - 3 - tere - Butil - dimetil - szilil - oxi metil-4-[5-(tetrazol-1 -il)-valeroil- tio]-2-oxo -azetidin -1-il]-2- hidroxi - ecetsav - (2 - trimetil szilil - etil) - észter
248 mg (3S,4R)-3-(tere-butil-dimetil-szilil oxi - metil) - 4 - [5 - (tetrazol -1-il) - valeroil - tio] azetidin-2-on és 273,4 mg glioxilsav-(2-trimetil -szilil-etil)-észter-etil-hemiketál 5,3 ml toluollal és 1,06 ml DMF-el készített elegyéhez hozzáadunk 2,4 g molekulaszitát (Typ 4 Á 1/16) és az elegyet 100°-os fürdőhőmérsékleten 5 óra hoszszat keverjük védőgáz alatt. Az elegyet lehűlés után Hyflo-n szűrjük és a szűrési maradékot toluollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, 40°-on 16 nagyvákuumban szárítjuk és így a terméket sárga színű olaj alakjában kapjuk.
DC (szilikagél): toluol/etil-acetát (2:3) Rf = 0,31 és 0,2.
IR (metilén-klorid): 2,86; 5,67; 5,78; 5,96 pm.
3. példa
2- [ (3S,4R) - 3- tere - Butil - dimetil - szilil-oxi 1 „ metil-4-[5-(tetrazol- 1-il)- valeroil- tio]-2-oxo
- azetidin -1 -il] -2- trifenil-foszforanlidén - ecetsav -(2- trimetil-szilil - etil) - észter
700 mg 2-[(3S,4R)-3 - terc-butil-dimetil-szilil
- oxi - metil - 4 - [5 - (tetrazol -1-il) - valeroil - tio] - 2
- oxo - azetidin -1 - il] - 2 - hidroxi - ecetsav - (2 - trimetil - szilil - etil) - észter 4,3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben — 15°-on egymás után hozzáadunk 0,13 ml tionil-kloridot és 0,25 ml trietil-amint 10 perc alatt. A fehér színű szuszpenziót 1 óra hosszat 0°-on keverjük és Hyflo-n szűrjük. A maradékot toluollal mossuk és a szürletet rotációs bepárlón betöményítjük. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk, majd 3,7 ml dioxánban oldjuk, az oldathoz 0,28 g trifenil-foszfint és 0,12 ml 2,6-lutidint adunk és az egészet 18 óra hosszat 50°-on keverjük. Az elegyet Hyflo-n szűrjük és a maradékot toluollal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk és a maradékot 40 g szilikagélen kromatografáljuk, az eluálást (4:1 arányú) toluol/etil-acetát-elegygyel végezzük, így tiszta terméket kapunk.
DC (szilikagél) toluol/etil-acetát (2:3): Rf = 0,28. IR (metilén-klorid): 5,72; 5,93; 6,23; 9,1 pm.
4. példa (5R,6S) -2-]4-( Tetrazol -1-il)- butil] -6- tere butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -2-penem-3-karbonsav -(2- trimetil - szilil - etil) - észter
0,8 g 2 -[(3S,4R)- 3 -terc-butil -dimetil - szililoxi - metil - 4 - [5 - (tetrazol -1-il) - valeroil - tio] - 2 oxo - azetidin -1 - il] - 2 - trifenil - foszforanilidén ecetsav - (2 - trimetil - szilil - etil) - észtert feloldunk 300 ml toluolban és nitrogéngáz légkörben 1,25 óra alatt visszafolyatási hőmérsékleten keverjük az oldatot. Az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként (2:1 arányú) toluol/etil-acetát-elegyet használunk, így a tiszta terméket kapjuk.
DC (szilikagél) toluol/etil-acetát (2:3): Rf = 0,45. IR (metilén-klorid): 5,62; 5,92; 6,34; 7,65 pm.
5. példa „ (5R,6S)-2~[4-(Tetrazol-l-il)-butil]-6-hidro33 xi - metil -2- penem -3 - karbonsav - (2- trimetilszilil-etil) - észter
163 mg (5R,6S)-2-[4-(tetrazol-1-il)-butil]-6
- tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil - 2 - penem - 3
- karbonsav - (2 - trimetil - szilil - etil) - észtert feloldunk 4,8 ml abszolút THF-ben, nitrogéngáz légkörben — 80°-ra hűtjük az oldatot és 0,17 ml ecetsavat adunk hozzá. Ezután 18,2 ml 0,1 mólos THF-es tetrabutil-ammónium-fluorid-olda65 tót csepegtetünk az elegyhez és szobahőmérsék-1531 letre hagyjuk felmelegedni, majd ezen a hőmérsékleten keverjük 2 óra hosszat. Az oldószertérfogatot rotációs bepárlóban 2 ml-re csökkentjük, a maradékot pedig megosztjuk 25,3 mg nátrium-hidrogén-karbonát 10 ml vízzel készített oldata és 10 ml etil-acetát között. A szerves fázist elkülönítjük és a vizes fázist etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A szerves kivonatokat még egyszer vízzel mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd nagyvákuumban bepároljuk. A nyers terméket 10 g szilikagélen kromatografáljuk, futtató szerként (1:1 arányú) toluol/etilacetát elegyet használunk.
DC (szilikagél) toluol/etil-acetát (2:3): Rf= 0,12. IR (metilén-klorid): 2,78; 5,62; 5,92; 6,33; 7,65 pm.
6. példa
Nátrium-/ 5R,6S) -2-[4-(tetrazol-1 -il) -butil] -6- hidroxi - metil-2 - periem -3- karboxilát
106 mg (5R,6S) - 2 - [4- (tetrazol -1 - il) - butil] - 6
- hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karbonsav - (2 - trimetil - szilil - etil) - észter 2 ml abszolút THF-el készített oldatát - 30 °C-ra hütjük. Az oldathoz hozzáadunk 10 ml tetrabutil-ammónium-fluoridot THF-ben oldva és az elegyet 0°-ra engedjük felmelegedni. A reakcióelegyet 10 percig keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 13 ml etil-acetát és 13 ml víz elegyét adjuk hozzá, ezután pedig jeges fürdőben 4 n HCl-oldat cseppenkénti hozzáadásával a pH-ját 3-ra állítjuk be. A vizes fázist ezután elkülönítjük és az etil-acetátos fázist 10,6 ml 0,05 mólos NaHCO3-oldattal extraháljuk. A szerves fázist még egyszer extraháljuk 0,5 ml NaHC03 (0,05 mólos) oldattal és 4 ml vízzel. Az egyesített vizes fázisokat vákuumban megszabadítjuk a visszamaradó oldószertől és utána liofilizáljuk. UV (víz) Zmax = 305 nm.
7. példa
2- [(3S,4R)-3-(tere - Butil - dimetil - szilil - oxi metil) -4- [2-tetrazol -1-il)- acetil- tio] -2- oxo azetidin -1-il]-2-trifenil-foszfor anilidén -ecetsav
- allil - észter g 2- [(3S,4R)- 3 -(tere -butil -dimetil - szililoxi - metil) - 4 - merkapto - 2 - oxo - azetidin -1 - il] - 2
- trifenil - foszforanilidén - ecetsav - allil - észter ezüstsót feloldunk 50 ml abszolút metilénkloridban. Az oldathoz előbb hozzáadunk 0,99 ml piridint és utána 0°-on 10 perc alatt hozzácsepegtetünk 2-(tetrazol-l-il)-ecetsav-klorid-oldatot. Az elegyet 1 óra hosszat 0°-ön keverjük, utána a hütőfürdőt eltávolítjuk és 15 percig szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezután az oldhatatlan maradékot Hyflo-n való szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként 6:1-1:1 arányú toluol/etil-acetát-elegyet használunk és így tiszta vegyületet kapunk. IR (metilén-klorid): 5,71; 5,92; 6,18 pm.
A 2 - [(3S,4R) - 3 - (terc-butil - dimetil - szilil - oxi
- metil) - 4 - merkapto - 2 - oxo - azetidin -1 - il] - 2 trifen il - foszforanilidén - ecetsav - allil - észter kiindulási anyagot (ezüstsót) a következő módon állítjuk elő:
7aa) -3S,4R )-3-( tere - Butil-dimetil - szilil - oxi metil )-4- trifenil-metil - tio - azetidin -2-on
12,5 g trifenil-metil-merkaptánt 70 ml metanolban szuszpendálunk 0°-on és 10 perc alatt adagonként hozzáadunk 2,2 g 50%-os olajos nátrium-hidrid szuszpenziót. Ezt követően 11,1 g 3 - (1 ere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4 - metil -szulfonil-azetidin-2-on 70 ml aceton és 70 ml víz elegyével készített szuszpenzióját csepegtetjük 30 perc alatt a szuszpenzióhoz. Az elegyet 30 percig 0°-on, 1 óra hosszat pedig szobahőmérsékleten keverjük és utána rotációs bepárlóban betöményítjük. A maradékhoz metilén-kloridot adunk és a vizes fázist elkülönítjük. A szerves fázist telített konyhasó-oldattal mossuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, futtatószerként 19:1 arányú toluol/etil-acetátelegyet használunk, így a tiszta vegyületet kapjuk.
DC (19:1 arányú toluol/etil-acetát): Rf = 0,64. IR (metilén-klorid): 2,95; 5,68; 8,95; 12,0 pm.
7ab) 2-[(3S.4R) -3- (tere-Butil-dimetil-szililoxi - metil) - 4 - trifenil - metil - tio -2- oxo izetidin - 1 - il] - 2- hidroxi - ecetsav - allil észter
8,4 g (3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szilil-oximetil j - 4 - trifenil - metil - tio - azetidin -2-on - és 8,23 g glioxilsav-allil-észter-etil-hemiacetál 170 ml abszolút toluollal készített elegyéhez hozzáadunk 27 g molekulaszitát (4 Á) és az egészet 10 óra hosszat 55°-on keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson betöményítjük, és a nyers terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, futtatószerként 95:5 arányú toluol/etil-acetátelegyet használunk).
DC (szilikagél, 10:1 arányú toluol/etil-acetát): Rf = 0,37 és 0,27;
IR (CH2C12): 2,84; 5,68; 5,73 pm.
7ac) 2- [ (3S,4R) -3-( tere-Butil-dimetil-szililoxi - metil) - 4 - trifenil - metil - tio -2- oxo azetidin -1 -il] -2 - trifenil - foszforanilidén ecet sav - allil - észter
604 mg 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szilil - oxi - metil) - 4 - trifenil - metil - tio - 2 - oxo - azetidin -1 - il] - 2 - hidroxi - ecetsav - allil - észter 5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben - 15°-on egymás után hozzáadunk 80 pl tionil-kloridot és 88 pl piridint 5 perc leforgása alatt. A fehér színű szuszpenziót 1 óra hosszat - 10°-on keverjük és utána Hyflo-n szűrjük. A maradékot toluollal mossuk és a szűrletet bepároljuk rotációs bepárlóban. A maradékot 3 ml dioxánban oldjuk, az oldathoz hozzáadunk 293 ng trifenil-foszfint és 0,13 ml 2,6-lutidint, majd az egészet 2 óra hosszat 115°-os fürdőhőmérsékleten keverjük. Az elegyet Hyflo-n szűrjük és a maradékot toluollal mossuk. Az egyesí17
-1633 tett szűrleteket bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és így a tiszta terméket kapjuk, futtatószerként 95:5 arányú toluol/etilacetát-elegyet használunk.
DC (szilikagél, toluol-etil-acetát 1:1): Rr = 0,18;
IR (CH2C12): 5,73; 6,23 pm.
7ad) 2 - [ (3S,4R) - 3- tere - Butil - dimetil - szililoxi-metil)-4- merkapto -2- oxo - azetidin -1 -il]-2- trifenil -foszfor anilidén - ecetsav - allil -észter-ezüstsó
7,5 g 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil-szililoxi - metil) - 4 - trifenil - metil - tio - 2 - oxo - azefidin -1 - il] - 2 - trifenil - foszforanilidén - ecetsav - allil észtert 87 ml éterbe viszünk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 70 ml 0,5 mólos ezüst-nitrátoldatot. Ezután 3,6 ml tributil-aminból, 0,18 ml trifluor-ecetsavból és 25 ml éterből álló elegyet csepegtetünk az elegyhez és az egészet 20 percig keverjük. A szilárd anyagot leszivatással elkülönítjük, éterrel, vízzel és ismét éterrel mossuk. A szilárd anyagot végül tisztítás céljából 40 ml éter és 40 ml víz elegyével feliszapoljuk, utána leszivatással elkülönítjük és szárítjuk.
IR (CH2C12): 5,68; 6,17 pm.
A 2-(tetrazol-l-il)-ecetsav-klorid kiindulási anyag oldatát a következő módon állítjuk elő; 7ba) 2-(Tetrazol-l-il)ecetsav-etil-észter
500 ml 1,3 n nitrogén-hidrogénsav-(HN3) oldathoz, amelyet benzollal készítettünk, cseppenként hozzáadunk összesen 23,7 ml izociano-ecetsav-etil-észtert és a reakcióelegyet visszafolyatás közben melegítjük 24 óra hosszat, majd betöményítjük. A nyers, cím szerinti vegyületet kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, futtatószerként 1:1 arányú toluol/ecetsav-etil-észtert használunk.
IR (metilén-klorid): 3,16; 5,73; 6,80; 8,23 pm.
7bb) 2-(Tetrazol- 1-il)-ecetsav
Az lad) példában leírt módon 25,6 g 2-(tetrazol-l-il)-ecetsav-etil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk.
IR (tetrahidrofurán); 5,73 μ.
7bc) 2-(Tetrazol-l~il)-ecetsav~klorid
1,58 g 2-(tetrazol-l-il)-ecetsavat 27 ml abszolút metilén-klorídban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 1,9 ml 1-klór-l-dimetilamino-izobutánt (CDIB). Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten és utána ismét hozzáadunk 0,5 ml CDIB-t, majd 90 percig még keverjük. Ezt a sav-klorid-oldatot közvetlenül tovább reagáltatjuk.
IR (metilén-klorid); 3,20; 5,57 pm.
8. példa
2- [(3S,4R )-3-( tere - Butil - dimetil - szilil - oxi metil)-4-[3-(tetrazol -1 -il) - propionol-tio ]-2oxo - azetidin -1 -il] -2- trifenil - foszforanilidén ecetsav - allil - észter
A 7. példában leírt módon 7ad) példa szerinti ezüstsót 3-(tetrazol-l-il)-propionsav-kloriddal reagáltatunk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
ÍR (metilén-klorid): 5,88; 5,92; 6,17 pm.
A 3-(tetrazol-l-il)-propionsav-klorid kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: 8a) 3-(Tetrazol-l-il) -propionsav
4,5 g tetrazolt 4,5 ml akrilsavval és 15 csepp pirídinnel együtt keverünk 8 óra hosszat 90 ’Con. Lehűlés után a reakcióelegyhez 150 ml vizet adunk, tömény HCl-el megsavanyítjuk és rotációs bepárlóban csökkentett nyomáson betöményítjük. A kristályos maradékot háromszor digeráljuk metil-etil-ketonnal és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A kristályos maradékot izopropanol/éter-eleggyel eldörzsöljük és szűréssel elkülönítjük. NMR (DMSO-d6) δ.'3,0 (2H, t);
4,7 (2H, t); 9,5 (IH, s) és 8—11 ppm (IH, széles). 8b) 3-(Tetrazol-Til)-propionsav-klorid
A7bc) példában leírt módon 1,75 g 3-(tetrazol-l-il)-propionsavat a cím szerinti vegyületté alakítunk.
IR (metilén-klorid): 3,18; 5,63 pm.
A kapott oldatot azonnal tovább feldolgozzuk.
9. példa
2- [(3S,4R )-3-( tere - Butil-dimetil - szilil - oxi metil) -4-[4- (tetrazol-1 - il) -butiroil-tio]-2oxo - azetidin -1 -il] -2- trifenil - foszforanilidén ecetsav- allil-észter
A 7. példában leírt módon 5 g 7ad) példa szerinti ezüstsót 10 ml abszolút metilén-kloridban oldunk. Az oldathoz hozzáadunk 1,13 ml piridint, majd 0°-ra lehűtjük és 2,61 g 4-tetrazoll-il)-vajsav-kloriddal reagáltatjuk, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR (metilén-klorid): 5,71; 5,93; 6,17 pm.
A 4-(tetrazol-l-il)-vajsav-klorid kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
9a) 4-(Tetrazol-Til)-vajsav-etil-észter
0,84 g 4-amino-vajsav-etil-észter-hidroklorid és 0,9 g nátrium-azid elegyéhez hozzáadunk 4 ml orto-hangyasav-trietil-észtert és az elegyet 7 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Lehűlés után a reakcióelegyet etil-acetát és vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyében felveszszük, a szerves fázist elkülönítjük, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal még négyszer mossuk. Ezután a szerves fázist vízzel és telített konyhasó-oldattal tovább mossuk, az etil-acetátos fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR (metilén-klorid): 3,16; 5,81; 6,76; 8,4 pm.
9b) 4-(Tetrazol-l-il)-vajsav
6,65 g 4-(tetrazol-l-il)-vajsav-etil-észtert 42,7 ml ecetsavval, 8,1 ml tömény HCl-el és 17,2 ml vízzel 3 óra hosszat 100o-on keverünk. Lehűlés után a reakcióelegyet háromszor toluollal és há-1735 romszor éterrel rotációs bepárlóba, csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot nagyvákuumban szárítjuk és így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (DMSO-d6): δ 2,3 (4H, m); 4,6 (2H, t);
8,7 (1H, széles) és 9,53 ppm (ÍH, s).
9c) 4- (Tetrazol-l-ilj-vajsav-klorid
Az lae) példa szerint 0,31 g 4-(tetrazol-l-il)vajsavat a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
IR (metilén-klorid): 3,18; 5,62 pm.
10. példa
2- [(3S.4R )-3-( tere - Butil - dimetil - szilil - oxi metil) - 4- [3- (1,2,4 - triazol -1-il) -propionil tio ] -2- oxo - azetidin -1-il] -2- trifenil-foszfóraműdén - ecetsav - allil - észter
A 7. példában leírt módon a 3-(l,2,4-triazol-lil)-propionsav-kloridot oldatban, 5 g 7ad) példa szerinti ezüstsóval való reakcióban a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
IR (metilén-klorid): 5,72; 5,92; 6,17 gm.
A 3-(l,2,4-triazol-l-il)-propionsav-klorid kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
10a) 3-( 1,2,4-Triazol-l-il)-propionsav
A 8a) példában leírt módon 2,8 g 1,2,4-triazolt 2,88 g akrilsavval reagáltatunk és így a cím szerinti vegyületet állítjuk elő.
IR (KBr): 3,21; 5,85; 6,58 pm.
10b) 3-( 1,2,4-Triazol-l-il)-propionsav-klorid
A 7bc) példában leirt módon 1,72 g 3-(1,2,4triazol-l-il)-propionsavat a cím szerinti vegyületté alakítunk.
IR (metilén-klorid): 5,62 pm.
11. példa (5R,6S) - 2-[(Tetrazol-1 -il) -metil]-6- (tercbutil- dimetil - szilil-oxi-metil) -2 -penem- 3 -karbonsav - allil - észter
A 4. példában leírt módon 2,3 g 2-[(3S,4R)3 - (tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4 - [2 - (triazol -1-il) - acetil - tio] - 2 - oxo - azetidin -1 - il] - 2 trifenil - foszforanilidén - ecetsav - allil - észtert 25 percig forralunk és így a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
IR (metilén-klorid): 5,60; 5,90; 6,33 pm.
12. példa (5R,6S)-2-[2-( Tetrazol-1 -il) -etil] -6- (tere butil-dime til-szilil-oxi-metil) -2-penem- 3 -karbonsav - allil - észter
A 4. példában leírt módon 4 g 2 - [(3S,4R) 3 - (tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4 - [3 - (tetrazol -1-il) - propionil - tio] 2 - oxo - azetidin - 1 - il] - 2 - trifenil - foszforanilidén - ecetsav - allil - észtert 45 percig forralunk és így a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
IR (metilén-klorid): 5,62; 5,90; 6,33 pm.
13. példa (5R,6S) - 2 - [3 - (Tetrazol -1-il) - propil] -6 (terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil) -2-penem3 - karbonsav - allil - észter
A 4. példában leírt módon 3,2g2-[(3S,4R)-3
- (tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4 - [4 - (tetrazol -1-il) - butiroil - tio] - 2 - oxo - azetidin -1 - il] 2- trifenil - foszforanilidén - ecetsav- allil - észtert 2 óra hosszat melegítünk és így a cím szerinti vegyületté alakítunk.
IR (metilén-klorid): 5,62; 5,88; 6,33 pm.
14. példa (5R,6S) - 2- [2 - (1,2,4 -Triazol- 1-il)-etil]-6(terc-butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2-penem3 - karbonsav - allil - észter
A 4. példában leírt módon 3,2 g 2-[(3S,4R)3 - (tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4 - [3 (1,2,4- triazol -1-il) - propionil - tio] - 2 - oxo - azetidin -1 - il] - 2 - trifenil - foszforanilidén - ecetsav - allil-észtert 75 percig melegítünk és így a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
IR (Tietilén-klorid): 5,61; 5,88; 6,33 pm.
15. példa (5R.6S)-2-[(Tetrazol-1-il) -metil]-6-hidroxi
- me:il -2- penem -3- karbonsav - allil - észter
Az 5. példában leírt módon 1,15 g (5R,6S)-2
- [(tetrazol -1-il) - metil] - 6 - (tere - butil - dimetil szilil - oxi - metil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - allil észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
IR (KBr): 5,64; 5,86; 6,33 pm.
16. példa (5R,6S)-2-[ ( Tetrazol -1 - il) - etil] - 6 - hidroxi metil-2- penem -3- karbonsav - allil - észter
Az 5. példában leírt módon 1,65 g (5R,6S)-2
- [2 - (tetrazol -1-il) - etil] - 6 - (tere - butil - dimetil szili! - oxi - metil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - allil észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
IR (metilén-klorid): 2,78; 5,62; 5,88; 6,33 pm.
17. példa (5R,6S)-2-[3-(Tetrazol-1 -il) -propil]-6-hidroxi -metil-2- penem -3- karbonsav - allil - észter
Az 5. példában leírt módon 1,2 g (5R,6S)-2[3 - (tetrazol -1-il) - propil] - 6 - (terc-butil - dimetil
- szi íil - oxi - metil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - allil észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
IR 'metilén-klorid): 2,77; 5,62; 5,88; 6,33 pm.
18. példa (5R,6S) - 2- [2 - (1,2,4 - Triazol -1-il) - etil] -6hidroxi -metil-2- penem -3- karbonsav- allil - észter
Az 5. példában leirt módon 2,85 g (5R,6S)-2
- [2 - (1,2,4 - triazol -1-il) - etil] - 6 - (tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - allil észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
-18192827
IR (metílén-klorid): 2,78; 5,62; 5,30; 6,35 μιη.
19. példa (5R,6S)-2-[(Tetrazol- 1-il) -metil]-6-hidroxi
- metil-2 - penem -3- karbonsav - nátriumsó
310 mg (5R,6S)-2-[(tetrazol-1 - il) - metil] - 6 hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karbonsav - allii - észter 12 ml abszolút THF-el készített oldatához
- 10°-on hozzáadunk 22 mg tetrakisz-(trifenilfoszfin)-palládiumot és ezt követően 0,31 ml tributil-ónhidridet. Az elegyet 25 percig - 10°-on keverjük, utána 0,065 ml ecetsavat adunk hozzá és a reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten még 10 percig keverjük, majd rotációs bepárlóban betöményítjük. A maradékot víz/etil-acetátelegyben felvesszük, a vizes fázis pH-ját nátrium-hidrogén-karbonáttal 8,5-re állítjuk be, majd elkülönítjük. Etilacetáttal való többszöri mosás után a cím szerinti vegyületet XAD/2-η kromatográfiásan tisztítjuk, futtatószerként vizet használunk. A megfelelő frakciókat nagyvákuumban liofilizáljuk. UV (foszfátpuffer) pH = 7,4): kmax = 308 nm.
20. példa (5R,6S)-2-[2-(Tetrazol-1 -il) -etil]-6-hidroxi
- metil-2-penem -3-karbonsav
A 19. példában leírt módon 725 mg (5R,6S)2 - [2 - (tetrazol -1 - il) - etil] - 6 - hidroxi - metil - 2 penem- 3 - karbonsav - allii - észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
UV (foszfátpuffer pH = 7,4): λπκιχ = 304 nm.
21. példa (5R,6S)-2-[3-(Tetrazol-1 -il) -propil]-6-hidroxi - metil -2- penem -3- karbonsav - nátriumsó
A 19. példában leírt módon állítunk elő 0,74 g (5R,6S)-2-[3-(tetrazol-1 -il)-propil]-6-hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karbonsav - allii - észterből cím szerinti vegyületet.
UV (víz): Xmax = 302 nm.
22. példa ( 5 R,6S) -2-[2- (1,2,4- Triazol-1-il)-etil]-6hidroxi - metil -2- penem-3- karbonsav - nátriumsó
A 19. példában leírt módon 0,64 g (5R,6S)-2
- [2 - (1,2,4 - triazol -1-il) - etil - 6 - hidroxi - metil - 2 -penem-3-karbonsav-allil-észtert a cím szerinti vegyületté alakítunk át.
Uv (foszfátpuffer pH = 7,4): kmax = 303.
23. példa
Az 1—22. példákban leírtakhoz hasonló módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket is.
(5R,6S,8R) -2- [(tetrazol -1-il) - metil] -6-(1hidroxi - etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó, UV (víz): ?.max 305; 265 nm;
(5R,6S, 8R) - 2 - [2 - (tetrazol -1-il) - etil] -6-(1- hidroxi - etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó, U V (foszfátpuffer pH = 7,4): /,max = 308 nm;
(5R,6S,8R) - 2- [(4 -metoxi - karbonil -1,2,3 - triazol -1-il) - metil] -6-(1- hidroxi - etil) - 2 - penem 3-karbonsav-nátriumsó. IR (DMS0-d6): 1175, 1740, 1622, 1578 cm(5R,6S ,8R) - 2 - [(5 - metoxi - karbonil -1,2,3 - triazol -1-il) - metil] -6-(1- hidroxi - etil) - 2 - penem 3-karbonsav-nátriumsó, IR (DMSO-d6): 1774, 1730, 1620, 1590 cm1;
(5R,6S,8R) - 2 - (pirazol -1-il - metil) -6-(1- hidroxi - etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó, UV (víz): kmax 304 nm; IR (DMSO-d6): 1775, 1615 cm-1 (5R,6S,8R)-2-(lH-l,2,3-triazol-l-il-metil)6 - (1 - hidroxi - etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó, UV (víz): kmax 305 nm; IR (DMSO-de):
1772, 1618 cm-1;
(5R,6S,8R)-2-(4-etoxi-lH-1,2,3-triazol- 1-il
- metil) -6-(1- hidroxi - etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó, (UV (víz): /,max 305 nm; IR (DMSO-d6): 1773, 1615 cm-’;
(5R,6S,8R) - 2 - [2 - (pírról -1-il) - etil] -6-(1- hidroxi - etil) - 2 - penem - 3 - karbonsav - nátriumsó, UV (víz): kmax 303 nm; IR (DMSO-d6): 1773, 1622 cm1;
(5R,6S,9R) -2-(2- nitro - imidazol -1-il - metil)
- 6 - (1 - hidroxi - etil) - 2 -penem - 3 - karbonsav - nátriumsó, UV (víz): kmax 312 nm; IR (DMSO-d6):
1773, 1620 cm1.
24. példa
2-](3S.4R )-3-( tere - Butil - dimetil - szilit- oxi metil)-4-[2-(tetrazol -1-il)- acetil -tio]-2- oxo
- azetidin -1-il] -2- trifenil -foszforanilidén - ecetsav - allii - észter
A vegyület a következő módon is előállítható (lásd a 7. példát).
24a) 2-[(3S,4R )-3-( tere - Butil - dimetil - szilil oxi-metil)-4-(klór-acetil - tio -2- oxo - azetidin-1 -il]-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav - allii - észter
A 7. példában leírt módon járunk el, amelynek során 30 g 2-[(3S,4R)-3-(terc-butil-dimetil
- szilil - oxi - metil) - 4 - merkapto - 2 - oxo - azetidin 1 - il] - 2 - trifenil - foszforanilidén - ecetsav - allii észter-ezüstsót 5,04 ml klór-acetil-kloriddal reagáltatunk és a cím szerinti vegyületet kapjuk. IR (metílén-klorid): 5,71; 5,95; 6,19 pm.
24/b 2-[( 3S,4R) -3-(tere - Butil - dimetil - szilil oxi - metil) - 4- [2- (tetrazol -1-il) - acetiltio]-2- oxo - azetidin -1-il]-2- trifenil -foszforanilidén - ecetsav - allii - észter
0,68 g 2-[(3S,4R)-3-(tere-butil-dimetil-szilil
- oxi - metil) - 4 - klór - acetil -tio-2-oxo - azetidin 1 - il] - 2 - trifenil - foszforanilidén - ecetsav - allii észtert feloldunk 5 ml DMF-ben és 91 mg tetrazol-nátriumot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 16 óra hosszat keverjük és utána víz/etilacetátelegyben felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és betöményítjük. A terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, futtatószerként 1:1 arányú toluol/ecetsav-etil-észter elegyet használunk.
-1939
IR (metilén-klorid): 5,71; 5,92; 6,18 μτη.
25. példa (5R,6S) -2-[( Tetrazol - 1-il) - metil] -6- (tere butil-dimetil-szilil-oxi-metil)-2~penem- 3 -karbonsav - allilészter
A vegyület a következő módon is előállítható (lásd all. példát):
25a) (5R,6S) -2-Klór-metil-6-(tere - butil - dimetil - szili! - oxi - metil) -2- penem -3- karbonsav - allil - észter
A 4. példában leírt módon 0,341 g 2-[(3S,4R)
- 3 - (tere - butil - dimetil - szilil - oxi - metil) - 4 - klór acetil-tio-2-oxo-azetidin-1 -il]-2-trifenil-foszforanilidén-ecetsav-allil-észtert 45 percig melegítünk (24a) példa) és így cím szerinti vegyületté alakítunk.
IR (metilén-klorid): 5,60; 5,86; 6,33 pm.
25b) (5R,6S)-2-[Tetrazol-l-il-metil]-6-(tere - butil - dimetil - szilil - oxi -metil)-2- penem 3 - karbonsav - allil - észter
0,4 g (5R,6S)-2-klór-metil-6-(terc-butildimetil - szilil - oxi - metil) - 2 - penem - 3 - kar bonsav -allil-észtertfeloldunk 5 ml DMF-ben és az oldathoz hozzáadunk 91 mg tetrazol-nátriumsót. A reakcíóelegyet 16 óra hosszat keverjük és utána víz/etil-acetát-elegyben felvesszük. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és betöményítjük. A terméket szilikagélen kromatográfiásan tisztítjuk, futtatószerként 9:1 arányú toluol/etilacetát-elegyet használunk.
IR (metilén-klorid): 5,60; 5,90; 6,33 pm.
26. példa (5R,6S) -2-[2-( Tetrazol -1-il)- etil]-6-hidroxi -metil-2-penem-3-karbonsav- (1-etoxi-karbonil-oxi-etil) -észter
1,2 g nátrium-jodidot feloldunk 3,7 ml acetonban és az oldathoz hozzáadunk 0,275 ml etil-(lklór-etil)-karbonátot. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. Ezt követően az oldatot 15,0 ml metilén-kloridba csepegtetjük és a kivált szervetlen sókat szűréssel elkülönítjük. A metilén-kloridos oldatot 2 ml-re betöményítjük és 0°-on hozzáadjuk 0,3 g (5R,6S)-2-[2(tetrazol -1 - il) - etil] - 6 - hidroxi - metil - 2 - penem 3-karbonsav 4 ml dimetil acetamiddal készített oldatához. Az elegyet ezután 3 óra hosszat 0°-on keverjük, ezt követően etil-acetáttal hígítjuk és vízzel háromszor mossuk. A szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. A nyers terméket 10 g szilikagélen etil-acetát futtatószerrel tisztítjuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér hab alakjában. IR-spektrum (metilén-klorid): abszorpciós sávok 5,59; 5,75 pm-nél.
27. példa (5R,6S)-2-[2-(Tetrazol-1-il) -etil]-6-hidroxi -metil-2-penem-3-karbonsav-pivaloil-oxi-metil - észter
0,6 g nátrium-jodidot 2 ml acetonban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 0,15 ml pivalinsavklór-metil-észtert. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat és ezt követően 7,5 ml metilén-kloridba csepegtetjük. A kivált szervetlen sókat szűréssel elkülönítjük. A metilénkloridos oldatot 1 ml-re betöményítjük és 0,1 g (5R,6S) - 2 - [ - 2 - (tetrazol -1-il) - etil] - 6 - hidroxi metil-2-penem-3-karbonsav és 0,07 ml diizopropil-etil-amin 4 ml N,N-dimetil-acetamiddal készített oldatához adjuk 0°-on.
Az elegyet ezután 3 óra hosszat 0°-on keverjük, ezt követően etil-acetáttal hígítjuk és háromszor vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és rotációs bepárlóban betöményítjük. A nyers terméket 10 g szilikagélen etil-acetát fiittatószerrel tisztítjuk. Ily módon a cím szerinti vegyületet kapjuk fehér színű hab alakjában. IR-spektrum (metilén-klorid): abszorpciós sávok 5,59 és 5,78 pm-nél vannak.
28. példa
0,5 g nátrium-(5R,6S)-2-[4-(tetrazol-1 -il)butil] - 6 - hidroxi - metil - 2 - penem - 3 - karboxilátot tartalmazó ampullákat vagy fiolákat a következő módon állítunk elő.
Össze tétel (1 ampullára vagy fiolára)
Hatóanyag 0,5 g
Mannit 0,05g
A hatóanyag és a mannit steril vizes oldatát aszeptikus körülmények között 5 ml-es ampullákban vagy 5 ml-es fiolákban fagyasztva szárítunk, majd az ampullákat, illetvefiolákatlezáquk és megvizsgáljuk.
A példákban ismertetett élj árasoknál a kitermelés a védett penemszármazékokká való ciklizálás esetében kb. 70—90 % és a védőcsoportoknak a védett penemvegyületekbőlvalólehasításánál mintegy45—70%.
Claims (15)
1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek—a képletben
Rj jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, R2 jelentése hidroxilcsoport vagy tri( 1 -4 szénatomos alkil)-szilil-oxi-csoport,
R3 jelentése karboxilcsoport, (3-7 szénatomos alkanoil-oxi)-metoxí-karbonil-csoport, 1 (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoport, (2-5 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport vagy 2-helyzetben tri(l -4 szénatomos alkil)szilil-csoporttal szubsztituált etoxi-karbonil-csoport,
R4 jelentése egy tercier gyűrűnitrogénatomon keresztül a —(CH2)m— csoporthoz kapcsolódó pirrolil-csoport, pirazolilcsoport, adott esetben nitrocsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoporttal szubsztituált triazolilcsoport vagy tetrazolilcsoport, és m értéke 1,2,3 vagy 4-, valamint ezek sói előállítására, azzaljellemezve, hogy
-2041
a) valamely (II) általános képletű ílid-vegyületet, amelyben R,, R2, R3, R4és m jelentése a fenti, mimellett egy R2 hidroxilcsoport és R3 karboxilcsoport védett alakban vannak, Z oxigénatom vagy kénatomésX+ háromszorosan helyettesített 5 foszfoniocsoportot vagy kétszeresen észterezett foszfonocsportol képvisel egy kationnal együtt, gyűrű/arunk.vagy
b) valamely (IV) általános képletű vegyületet, amelybenRuR^R^ésm jelentése afentiésQjelen- 10 tése egy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, egy R4 -H általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a — (CH2)m— általános képletű csoporthoz kapcsolódó gyürűnitrogénatom hidrogénül omot hordoz, és kívánt vagy szükséges esetben 15 valamely kapott (I) általános képletű vegyületben az R; helyén lévő tri-( 1 -4 szénatomos alki l)-szilüoxi-csoportot hidroxilcsoporttá alakítjuk át és/ vagy kívánt esetben valamely kapott (I j általános képletű vegyületben az R3 helyén lévő (2-5 széna- 20 tomos alkenil-oxi)-karbonil- vagy 2-[tri( 1 -4 szénatomos alkil)-szililj-etoxi-karboni1-csoportot szabad R, karboxilcsoporttá alakítjuk át és/vagy kívánt esetben egy R3 szabad karboxilcsoportot (3-7 szénatomos alkanoil-oxi)-metoxi-karbonil- 25 vagy 1-(1-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonil-csoporttá aíakítunk á t és/vagv kívánt esetben valamel y kapott savat sóvá alakítunk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 30 képletű vegyületek előállítására, amelyekben R , hidrogénatom vagy' metilcsoport, R2 hidroxilcsoport, R3 karboxilcsoport, (3-7 szénatomos alkanoil-oxi)metoxi-karbonil- vagy' 1-(1-4 szénatomos alkoxi)karbonil-oxi-(l-4 szénatomos alkoxij-karbonil- 35 csoport, R4 lH-tetrazol-1 -il, 2H-tetrazol-2-il-csoport vagy 1 Η-1,2,4-triazol-1 -il-csoport és m értéke 1,2,3 vagy 4, valamintezekgyógyszerészetilegalkalmazhatósóielőállítására,azzaljellemezve,hogymegfelelőkiindulási vegyületeket alkalmazunk. 40
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben Rj hidrogénatom, R2 hidroxilcsoport, R3karboxilcsoport, R4 lH-tetrazoI-l-il-vagy IH-1,2,4triazol- 1 -il-csoport és m értéke 1,2,3 vagy 4, vala- 45 mint ezek gyógyszerészetileg alkalmazható sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S) - 2 - [4 (1H - tetrazol -1 - il) - butil] - 6 - hidroxi - metil - 2 - 50 penem-3-karbonsav és gyógyszerészetileg alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő anyagokat használunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2[(tetrazol -1 - il) - metil] - 6 - hidroxi - metil - 2 - pe- 55 nem - 3 - karbonsav és gyógyszerészetileg alkalmazható sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2[2 - (tetrazol -1 - il) - etil] - 6 - hidroxi - metil - 2 - penem- 3-karbonsav és gyógyszerészetileg elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2[3 - (tetrazol -1 - il) - propil] - 6 - hidroxi - metil - 2 penem-3-karbonsav és gyógyszerészetileg alkalmazható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5R,6S)-2[2-(1,2,4- triazol -1 - il) - etil] - 6 - hidroxi - metil - 2 penem-3-karbonsav és gyógyszerészetileg alkalmazható sói előállítására, azzaljellemezve, hogy megfelelő kiindulási anyagokat használunk.
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben X+ triaril-foszfonio- vagy di(rövidszénláncú alkilj-foszfonoesoportot jelent egy alkálifém-ionnal együtt.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) vagy (IV) általános képletű vegyüelekből indulunk ki, amelyekben R3 jelentése (3-7 szénatomos alkenil-oxi)-karbonil-csoport vagy 2-es nelyzetben tri(l-4 szénatomos-alkilj-szilil-csoportal helyettesített etoxi-karbonil-csoport.
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) vagy (IV) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R2 ;ri( 1 -4 szénatomos-alkil)-szilil-oxi-csoport.
12. Az 1. igénypont a) eljárása (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületek melegítés közben 30—160 °C hőmérséklettartományban közömbös oldószerben ciklizálunk.
13. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelyekben Q halogénatomot képvisel.
14. Az 1. igénypont b) eljárása (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű vegyületet az R4—H vegyülettel bázikus kondenzáló szer jelenlétében, közömbös oldószerben -20° és 80° közötti hőmérséklettartományban reagáltatjuk.
15. Eljárás gyógyszerkészítmények előállításába, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű ha-.óanyagot vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját, e képletben Rl5 R2, R3, R4 és m jelentése az 1. igénypontban megadott, a gyógyszerek készítésénél szokásosan alkalmazott vivőanyaggal összekeverjük és szokásos módon gyógyszerkészítménnyé alakítjuk át.
7 lap képletekkel
A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója
88.0001 — Realco, Budapest. Fele ős vezető: Bereny Péter
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH667082 | 1982-11-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU192827B true HU192827B (en) | 1987-07-28 |
Family
ID=4313181
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU833928A HU192827B (en) | 1982-11-16 | 1983-11-15 | Process for producing 6-hydroxy-/lower/-alkyl-peneme-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0110826B1 (hu) |
| JP (1) | JPS59101492A (hu) |
| KR (1) | KR840006665A (hu) |
| AT (1) | ATE29031T1 (hu) |
| AU (1) | AU569264B2 (hu) |
| DD (1) | DD215551A5 (hu) |
| DE (1) | DE3373098D1 (hu) |
| DK (1) | DK522783A (hu) |
| ES (2) | ES8605525A1 (hu) |
| FI (1) | FI76348C (hu) |
| GR (1) | GR79072B (hu) |
| HU (1) | HU192827B (hu) |
| IE (1) | IE56236B1 (hu) |
| IL (1) | IL70232A (hu) |
| NO (1) | NO834189L (hu) |
| NZ (1) | NZ206278A (hu) |
| PH (1) | PH21930A (hu) |
| PT (1) | PT77658B (hu) |
| ZA (1) | ZA838462B (hu) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4794109A (en) * | 1982-11-16 | 1988-12-27 | Ciba-Geigy Corporation | 6-hydroxy-lower alkylpenem compounds, pharmaceutical preparations that contain these compounds, and the use of the latter |
| EP0148128A3 (de) * | 1983-12-30 | 1985-08-07 | Ciba-Geigy Ag | Neue optisch aktive Penem-Verbindungen |
| GB8416651D0 (en) * | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4617300A (en) * | 1984-09-21 | 1986-10-14 | Schering Corporation | 2(N-heterocyclyl) penems |
| GB8509180D0 (en) * | 1985-04-10 | 1985-05-15 | Erba Farmitalia | Penem derivatives |
| US4891369A (en) * | 1986-12-03 | 1990-01-02 | Taiho Pharmaceutical Company, Limited | 2β-Substituted-methylpenicillanic acid derivatives, and salts and esters thereof |
| EP0275233A1 (de) * | 1987-01-14 | 1988-07-20 | Ciba-Geigy Ag | 2-Heterocyclylalkyl-2-penem-Verbindungen |
| IT1262908B (it) * | 1992-09-17 | 1996-07-22 | Menarini Farma Ind | Derivati penems; loro preparazione e composizioni farmacologiche che li contengono |
| DE102014117978A1 (de) | 2013-12-06 | 2015-06-11 | Werth Messtechnik Gmbh | Vorrichtung und Verfahren zur Messung von Werkstücken |
| DE102015121582A1 (de) | 2014-12-12 | 2016-06-16 | Werth Messtechnik Gmbh | Verfahren und Vorrichtung zur Messung von Merkmalen an Werkstücken |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4168314A (en) * | 1977-11-17 | 1979-09-18 | Merck & Co., Inc. | 6-(1'-Hydroxyethyl)-2-aminoethylthio-pen-2-em-3-carboxylic acid |
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| IT1193922B (it) * | 1979-02-24 | 1988-08-31 | Erba Farmitalia | Agenti antibatterici ed inibitori di beta -lattamasi e loro preparazione |
| EP0109362A1 (de) * | 1982-11-16 | 1984-05-23 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
| EP0125207A1 (de) * | 1983-05-06 | 1984-11-14 | Ciba-Geigy Ag | 2-Tetrazolylpropyl-2-penem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
-
1983
- 1983-11-08 PH PH29799A patent/PH21930A/en unknown
- 1983-11-10 EP EP83810519A patent/EP0110826B1/de not_active Expired
- 1983-11-10 DE DE8383810519T patent/DE3373098D1/de not_active Expired
- 1983-11-10 AT AT83810519T patent/ATE29031T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-11-11 FI FI834139A patent/FI76348C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-11-14 DD DD83256670A patent/DD215551A5/de unknown
- 1983-11-14 JP JP58212651A patent/JPS59101492A/ja active Pending
- 1983-11-14 IL IL70232A patent/IL70232A/xx unknown
- 1983-11-14 PT PT77658A patent/PT77658B/pt unknown
- 1983-11-14 ZA ZA838462A patent/ZA838462B/xx unknown
- 1983-11-15 NO NO834189A patent/NO834189L/no unknown
- 1983-11-15 KR KR1019830005448A patent/KR840006665A/ko not_active Application Discontinuation
- 1983-11-15 GR GR72989A patent/GR79072B/el unknown
- 1983-11-15 AU AU21388/83A patent/AU569264B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-11-15 IE IE2673/83A patent/IE56236B1/xx unknown
- 1983-11-15 HU HU833928A patent/HU192827B/hu unknown
- 1983-11-15 ES ES527292A patent/ES8605525A1/es not_active Expired
- 1983-11-15 NZ NZ206278A patent/NZ206278A/en unknown
- 1983-11-15 DK DK522783A patent/DK522783A/da not_active Application Discontinuation
-
1985
- 1985-05-28 ES ES543556A patent/ES8609335A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0110826A1 (de) | 1984-06-13 |
| GR79072B (hu) | 1984-10-02 |
| JPS59101492A (ja) | 1984-06-12 |
| IL70232A0 (en) | 1984-02-29 |
| ATE29031T1 (de) | 1987-09-15 |
| KR840006665A (ko) | 1984-12-01 |
| ES8605525A1 (es) | 1986-03-16 |
| DE3373098D1 (en) | 1987-09-24 |
| FI834139A0 (fi) | 1983-11-11 |
| IE832673L (en) | 1984-05-16 |
| DK522783D0 (da) | 1983-11-15 |
| ES527292A0 (es) | 1986-03-16 |
| ZA838462B (en) | 1984-06-27 |
| FI76348B (fi) | 1988-06-30 |
| EP0110826B1 (de) | 1987-08-19 |
| IL70232A (en) | 1988-03-31 |
| PT77658B (en) | 1986-05-12 |
| PT77658A (en) | 1983-12-01 |
| AU569264B2 (en) | 1988-01-28 |
| AU2138883A (en) | 1984-05-24 |
| ES8609335A1 (es) | 1986-09-01 |
| FI76348C (fi) | 1988-10-10 |
| FI834139A (fi) | 1984-05-17 |
| IE56236B1 (en) | 1991-05-22 |
| NO834189L (no) | 1984-05-18 |
| DD215551A5 (de) | 1984-11-14 |
| ES543556A0 (es) | 1986-09-01 |
| PH21930A (en) | 1988-04-08 |
| DK522783A (da) | 1984-05-17 |
| NZ206278A (en) | 1986-05-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4631150A (en) | Process for the preparation of penems | |
| HU182017B (en) | Process for preparing 6-substituted thia-aza-derivatives | |
| IE49879B1 (en) | 2-penem compounds,a method for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them | |
| EP0176064A1 (en) | Intermediates for the production of 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza[3,2,0]hept-2-ene derivatives | |
| US4503064A (en) | Oxime substituted penems | |
| US4477662A (en) | 2-Substituted thio carbapenem derivatives | |
| HU192827B (en) | Process for producing 6-hydroxy-/lower/-alkyl-peneme-derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4614738A (en) | 2-(N-heterocycloaliphaticthio)penems | |
| CA1300604C (en) | Methoxymethyl compounds | |
| NL8102736A (nl) | Penem-3-carbonzuurverbindingen en hun bereiding. | |
| US4559333A (en) | Hydrazone substituted penems | |
| HU192985B (en) | Process for producing amino-/lower/-alkyl-penem-compounds | |
| US4690922A (en) | 2-(heterocycloalkylthio)penems | |
| US5189158A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
| EP0112283B1 (de) | Heterocyclylthioverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren | |
| JPS6034970A (ja) | ２―ヘテロサイクリル―低級アルキル―２―ペネム化合物、その製法および該化合物を含有する医薬製剤 | |
| US4587241A (en) | Heterocyclic substituted penems | |
| EP0118875B1 (en) | 6-(hydroxyalkyl)-2-(heteroarylalkylthio)-penems, pharmaceutical compositions containing them, and processes for their preparation | |
| EP0178089A1 (en) | 2(N-heterocyclyl)penems | |
| US5371215A (en) | 4-substituted azetidinones as precursors to 2-substituted-3-carboxy carbapenem antibiotics and a method of producing them | |
| JPH0470316B2 (hu) | ||
| HU194570B (en) | Process for preparing novel, optically active penem compounds and pharmaceuticals comprising the same | |
| EP0154149B1 (en) | Hydrazone substituted penems |