SE443980B - Forfarande for framstellning av 2-penem-3-karboxylsyraforeningar - Google Patents

Description

15 20 ;2à0s217-2 likväl icke känd någon väsentlig antibiotisk verkan. I 6-ställ- ning osubstituerade 2-penemföreningar är hittills icke kända._ Till grund för föreliggande uppfinning ligger uppgiften ' att framställa bicykliska tiaazaföreningar, som innehåller ß- laktamring och som har det i 6-ställning osubstituerade 2-penem- ringsystemet och som är verksamma såväl gentemot normala som mot resistenta mikroorganismer.

Föreliggande framställning av de nya föreningarna samt de härför nödvändiga, nya mellanprodukterna öppnar därutöver nya områden, i vilka kan forskas efter ytterligare, tekniskt använd- bara föreningar.

Ringsystemet i föreningarna enligt föreliggande uppfin- ning har formeln: ' ifç; och kan systematiskt betecknas såsom 7-oxo-4-tia-l-azabicyklo- [3.2.0]hept-2-en. För enkelhets skull betecknas det i detäföljan- de såsom "2-penem", varvid följande inom penicillinkemin vanliga, från penam härrörande numrering användes: H 1 S 6 5 2 74/ 3 2-penemringsystemet har 1 5-ställning en asymmetriskt sub- stituerad kolatom, så att motsvarande föreningar enligt Gahn- Ingola-Preleg-beteexning kan förekomma 1'(5n)-, (5s)- eller racemisk (5R,S)-konfiguration. 'T Föremål för föreliggande uppfinning är ett förfarande för framställning av nya 2-penem-3-karboxylsyraföreningar med formeln: 10 15 20 25 7805217-2 H S ___.í/\ C-R1 ', (I) o=>____N\\C¿V l _°=C'R2_ vari R, betecknar väte, lågalkyl, cykloalkyl med 3 till 7 kol- atomer, c)d fenyllågalkyl , varvid dessa grupper är osubstituerade eller är subs- tituerade med hydroxi, lágalkoxi, làgalkanoyloxi, halogen, mer- kapto, làgalkyltio, karboxyl, lågalkoxikarbonyl, karbamoyl, cyano, nitro, amino, med lågalkyl eller lågalkylen substituerad amino, eller med en acylgrupp med ända till 12 kolatomer substituerad amino; karboxyl, lágalkoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, p-nitro- bensyloxi- eller difenylmetoxikarbonyl, eventuellt med halogen, làgalkoxi eller nitro substituerad fenyloxikarbonyl, eventuellt med lågalkyl mono- eller disubstituerad aminokarbonyl; pyrídyl, tienyl, furyl; pyridyllågalkyl, tienyllàgalkyl, furyllàgalkyl; eller betecknar lágalkyltio, làgalkenyltio, cykloalkyltio med 3 till 7 kolatomer, cykloalkyllågalkyltio med 4 till 7 kolatomer, fenyltio eller fenyllàgalkyltio, varvid dessa grupper är osubs- tltuerade eller är substituerade med hydroxi, lågalkoxi, lågal- «kanoyloxi, halogen, merkapto, lågalkyltio, karboxyl, lágalkoxi- karbonyl, karbamoyl, cyano, nitro, amino eller med lågalkyl, lågalkanoyl eller lågalkylen substituerad amino; 0Ch R2 betecknar hydroxi eller en under fysiologiska betingelser spjälkbar förest- rad karboxylgrupp, utvald från gruppen lågalkanoyloximetoxikar- bonyl, æflnolågalkanoyloximetoxikarbonyl eller 2-aminoetyloxikar- bonyl, vari amino är substituerad med två lågalkyl eller even- tuellt en oxagrupp innehållande lágalkylen, salter av sådana ande grupper och optiska isomerer därav, därav, att man ringsluter en ylid-före- föreningar med saltbi k ä n n e t e c k n a t ning med formeln (II) f---~@~uiauiinIInnnuIIIIIIInnnnnnnnnun-inuiinillllilIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIIII :rnrll,l,klH 7305217-2 Q - ~ 10 15 20 25 30 H0 vari Z betecknar syre eller svavel, Rê tillsammans med karbonyl- gruppen -C(=O)- betecknar en reduktivt eller solvolytiskt lätt spjälkbar förestrad karboxylgrupp, RI har ovan angivna betydel- ser, varvid funktionella grupper i gruppen R1 företrädesvis föreligger i skyddad form, och vari Xf betecknar antingen en trefaldigt substituerad fosfoniogrupp eller en tvâfaldigt förest- rad fosfonogrupp tillsammans med en katjon, och, om så önskas eller är nödvändigt, i en erhállen förening med formeln I över- för den skyddade karboxylgruppen med formeln -C(=O)-Râ till den fria eller till en under fysiologiska betingelser spjälkbar förestrad karboxylgrupp, och/eller, om så önskas, inom defini- tionen överför en erhállen förening med formeln I till en annan förening med formeln I, och/eller, om så önskas, överför en er- hàllen förening med saltbildande grupp till ett salt eller ett erhållet salt till den fria föreningen eller till ett annat salt, och/eller, om så önskas, separerar en erhållen blandning av isomera föreningar i de enstaka isomererna.

En lágalkylgrupp Rl innehåller exempelvis upp till 7, spe- ciellt upp till 4 kolatomer, och är bl.a. metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl eller pentyl. Substituerad lágalkyl är i första hand substituerad metyl eller i l- eller speciellt i ai-ställning substituerad etyl eller propyl, såsom hydrvximefiyl eller hydroxietyl, lagaikoximetyi eller iagaikoxi- etyl, t.ex. metoximetyl eller metoxietyl, lágalkanoyloximetyl eller lágalkanoyloxietyl, t.ex. acetyloximetyl, propionyloxi-i metyl eller acetyloxietyl, halogenmetyl eller halogenetyl, t.ex. klor- eller bronmetyl eller klor- eller brometyl, lágalkyltio- metyl eller làgalkyltioetyl, såsom metyltiometyl, t-butyltio- metyl, metyltioetyl eller metyltiopropyl, làgalkoxikarbonyl- metyl eller làgalkoxikarbonyletyl, t.ex. metoxikarbonylmetyl, etoxikarbonylmetyl eller metoxikarbonyletyl, cyanmetyl eller cyanetyl eller eventuellt skyddad, t.ex. med en halvester av kol- Syra, såsom t-butoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl eller p-nitro_ bensyloxikarbonyl skyddad eller acylerad,"sásom med eventuellt substituerad acetyl, såsom fenoxiacetyl, acylerad aminometyl, aminoetyl eller aminopropyl.

En eventuellt funktionellt omvandlad karboxigrupp H1 är exempelvis en fri eller förestrad eller amiderad karboxigrupp, såsom lågalkoxikarbonyl, t.ex. metoxi-, etoxi- eller t-butoxi- karbonyl, aryllågalkoxikarbonyl, såsom bensyloxi-, p-nitro- 10 15 20 25 30 35 HO 5 7805217-2 bensyloxi- eller difenylmetoxikarbonyl, aryloxikarbonyl, såsom eventuellt, t.ex. med halogen, såsom klor, lågalkoxi, såsom metoxi, eller nitro: substituerad fenyloxikarbonyl, såsom fenyl- oxikarbonyl, o-, m- eller p-klorfenyloxi-, pentaklorfenyloxi- karbonyl-, o-, m- eller p-metoxifenyloxi- eller p-nitrofenyloxi- karbonyl, aminokarbonyl eller substituerad, såsom med lågalkyl, t.ex. metyl eller etyl, mono- eller disubstituerad aminokarbonyl.

En cykloalkylgrupp Rl uppvisar exempelvis 3-7 kolatomer och är exempelvis cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cyklohexyl, medan en cykloalkyllågalkylgrupp Rl exempelvis innehåller 4-7 kolatomer och exempelvis utgöres av cyklopropyl- metyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmetyl eller cyklohexylmetyl.

En fenylgrupp, naftylgrupp. t.ex. l- eller 2-naftylgrupp, eller en fenyllàgalkylgrupp, t.ex. bensyl- eller l- eller 2- fenyletylgrupp Rl kan, företrädesvis i den aromatiska gruppen, vara substituerad, t.ex. med làgalkyl, såsom metyl eller etyl, lågalkoxi, såsom metoxi, eller halogen, såsom fluor eller klor, vidare med nitro, amino eller substituerad amino, såsom dilåg- alkylamino, t . ex . dimetylamino .

En grupp El kan även utgöra pyridyl, såsom 2-, U-pyridyl, tienyl, såsom 2-tíenyl, eller furyl, såsom 2-furyl, eller en motsvarande pyridyl-, tienyl- eller furyllågalkylgrupp, speciellt en pyridyl-, tienyl- eller furylmetylgrupp.

Vidare kan R1 beteckna speciellt eventuellt substituerad lågalkyltio, lågalkenyltio, cykloalkyltio, cykloalkyllågalkyl- tio, fenyltio eller fenyllågalkyltio. Substituenter i sådana grupper är exempelvis eventuellt funktionellt omvandlade, såsom eventuellt företrade eller förestrade, hydroxi- eller merkapto- grupper, såsom hydroxi, lågalkoxi, t.ex. metoxi eller etoxi, lågalkanoyloxi, t.ex. acetyloxi eller propionyloxi, halogen, t.ex. klor eller brom, eller lågalkyltio, t.ex. metyltio, eller karboxi, lågalkdxikarbonyl, t.ex. metoxikarbonyl eller etoxikarbonyl, karbamoyl eller cyan, vidare nitro eller eventu- ellt, såsom med lågalkyl, t.ex. metyl eller etyl, med lågalkanoyl, t.ex. acetyl, mono- eller disubstituerad eller med lågalkylen, t.ex. 1,U-butylen eller 1,5-pentylen, disubstituerad amino.

En lågalkyltiogrupp Bl innehåller upp till 7, speciellt upp till 4, kolatomer och är exempelvis metyltio, etyltio, pro- pyltio, isopropyltio, butyltio, isobutyltio, t-butyltio eller pentyltio. Substituerad lågalkyltio Rl är i första hand substi- 3- eller ~"w >"' "llwunnnIIIIIIIIIIINÉÜIIÜÜIIIIÜÜIIIII-.I 1805217-2 10 15 20 25 30 35 H0 tuerad metyltio, etyltio eller propyltio, varvid substituenterna står 1 l-, 2- eller 3-ställning, såsom metoximetyltio, etoxi- metyltio, metoxietyltio eller metoxipropyltio, làgalkanoyloxi- metyltio, lágalkanoyloxietyltio eller làgalkanoyloxipropyltio, såsom acetoximetyltio, acetoxietyltio eller acetoxipropyltio, halogenmetyltio, halogenetyltio eller halogenpropyltio, t.ex. klor- eller brometyltio eller klor- eller brompropyltio, lágalkoxikarbonylmetyltio eller làgalkoxikarbonyletyltio, t.ex. metoxikarbonylmetyltio, cyanmetyltio, cyanetyltio eller eventu- ellt skyddad, t.ex. acetylerad, aminometyltio, aminoetyltio eller aminopropyltio.

En làgalkenyltiogrupp Bl innehåller 2-7, speciellt 2-Ä kolatomer, och är speciellt l-làgalkenyltio, t.ex. vinyltio, l-propenyltio, l-butenyltio eller 1-pentenyltio, eller även 2- làgalkenyltio, t.ex. allyltio. Substituerad lågalkenyltio hI är 1 första hand substituerad 1 2~ställning, varvid såsom supsti- tuenter framför allt ifràgakommer làgalkoxi, làgalkanoyloxi och eventuellt skyddad amino, och är exempelvis 2-metoxivinyltio, 2-acetoxivinyltio, 2~acetylaminovinyltio eller pà motsvarande sätt substituerad l-propenyltio.

En cykloalkyltiogrupp Rl uppvisar exempelvis 3-7 kolato- mer och är exempelvis cyklopropyltio, cyklobutyltio, cyklopentyl- tio eller cyklohexyltio. J En cykloalkyllàgalkyltiogrupp Rl har exempelvis 4-7 kol- atomer och är exempelvis cyklopropylmetyltio, cyklobutylmetyl- tio, cyklopentylmetyltio eller cyklohexylmetyltio.

En fenyltio- eller en fenyllàgalkyltiogrupp, t.ex. bensyl- eller l- eller 2-fenyletyltiogrupp Rl, kan vara substituerad, företrädesvis 1 den aromatiska gruppen, t.ex. med làgalkyl, såsom metyl eller etyl, lágalkoxi, såsom metoxi, halogen, såsom fluor eller klor, nitro eller amino.

Gruppen H2 kan vara en företrad hydroxigrupp, som tillsam- mans med karbonylgrupperingen -C(=O)- bildar en under fysiolo- giska betingelser spjälkbar, förestrad karboxigrupp, t.ex. låg- alkanoyloximetoxi, t.ex. acetyloximetyloxi eller pivaloyloxi- metoxi, aminolågalkanoyloximetoxi, speciellt a-aminolågalkanoyl- oximetoxi, t.ex. glycyloximetoxi, L-valyloximetoxi, L-leucy1oxi- metoxi, vidare ftalidyloxi. I andra fysiologiskt spjälkbara eSÜeP8PUDDer -C(=O)-R2 är R2 en aminoetyloxigrupp, vari amino 10 15 20 25 30 35 NO 7805217-2 är substituerad med två lågalkyl eller en eventuellt en oxagrupp innehållande alkylen och exempelvis utgöres av 2-dimetylamino- etoxi, 2-dietylaminoetoxi eller 2-(1-morfolino)-etoxi, En skyddad karboxigrupp med formeln ~C(=O)-Râ (formel II) är 1 första hand en förestrad karboxigrupP+ vari Hg utgör en hydroxigrupp, som är företrad med enforganisk grupp eller en organisk silyl- eller stannylgrupp. Organiska grupper, även såsom substituenter 1 organiska silyl- eller stannylgrupper, är alifatiska, cyklo- alifatiska, cykloalifatisk-alifatiska, aromatiska eller arali- fatiska grupper, speciellt eventuellt substituerade kolväte- grupper av detta slag, samt heterocykliska eller heterocyklisk- alifatiska grupper, företrädesvis med upp till 18 kolatomer.

En företrad hydroxigrupp RQ bildar tillsammans med karbo- nylgruppen en, företrädesvis lätt spjälkbar, t.ex. reduktivt, såsom hydrogenolytiskt, eller solvolytiskt, såsom acidolytiskt eller speciellt basiskt eller neutralt hydrolytiskt, samt oxi- dativt eller under fysiologiska betingelser spjälkbar eller lätt till en annan funktionellt omvandlad karboxigrupp, såsom till en annan förestrad karboxigrupp eller till en hydrazino- karbonylgrupp, omvandlingsbar, förestrad karboxigrupp. En sådan grupp Eg är exempelvis 2-halogenlågalkoxi, vari halogen före- trädesvis har en atomvikt över 19, t.ex. 2,2,2-trikloretoxi eller 2-Jodetoxi, vidare 2-kloretoxi eller 2-brometoxi, som lätt kan överföras till sistnämnda, eller 2-lågalkylsulfonyllåg- alkoxi, t.ex. 2-metylsulfonyletoxi. Gruppen R2 är vidare en med eventuellt substituerade kolvätegrupper, speciellt mättade ali- fatiska eller aromatiska kolvätegrupper, såsom lågalkyl, t.ex. metyl och/eller fenyl, polysubstituerad metoxigrupp eller en med en omättad alifatisk kolvätegrupp, såsom lågalkenyl, t.ex. 1- lågalkenyl, såsom vinyl, med en elektronavgivande substituenter uppvisande, karbocyklisk arylgrupp eller med en syte.eller svavel såsom ningled uppvisande heterocyklisk grupp med aroma- tisk karaktär monosubstituerad metoxigrupp, såsom t-lågalkoxi, t.ex. t-butyloxi eller t-pentyloxi, eventuellt substituerad di- fenylmetoxi, t.ex. difenylmetoxi eller 4,4'-dimetoxidifenyl- metoxi, lågalkenyloxi, speciellt 2-lågalkenyloxi, t.ex¿ allyl- oxi, lågalkoxifenyllågalkoxi, t.ex. lågalkoxibensyloxi, såsom metoxibensyloxi (varvid metoxi i första hand står i 3-, 4- och/ eller 5-ställning), i första hand 3- eller 4-metoxibensyloxi, 3,Å-dimetoxibensyloxi eller framför allt nitrobensyloxi, t.ex. 5 10 15 \ 20 25 BO 35 H0 7sos217-2 8 4-nitrobensyloxi, 2-nitrobensyloxi eller 4,5-dimetoxi-2-nitro- bensyloxi, resp. furfuryloxi, såsom 2-furfuryloxi. Gruppen Râ är vidare en 2-oxoetoxigrupp, som i 2-ställning eventuellt är substituerad med lågalkyl, såsom metyl, lågalkoxi, såsom metoxi eller etoxi, med aralkyl, såsom bensyl, eller med aryl, såsom fenyl, och i 1-ställning med lågalkyl, såsom metyl, lågalkoxi- karbonyl, såsom metoxikarbonyl, lågalkylkarbonyl, såsom metyl- karbonyl, aralkylkarbonyl, såsom bensylkarbonyl eller arylkar- bonyl, såsom bensoyl, och utgör exempelvis acetonyloxi, fenacyl- oxi,_2,4-dioxo-3-pentyloxi, l-metoxikarbonyl-2-oxo-propyloxi eller l-etoxikarbonyl-2-oxo-propyloxi. Gruppen Râ är även en 2-cyanetoxigrupp, som eventuellt i l- ooh/eller 2-ställning är substituerad, t.ex. med lågalkyl, såsom metyl, eller'aryl, så- som eventuellt substituerad fenyl, och utgör exempelvis 2-cyan- etoxi eller 2-cyan-2-fenyletoxi. Râ är även en 2-(Sl)(S2)(S3)- silyletoxigrupp, vari substituenterna S1, S2 och S3 oberoende av varandra vardera betecknar en eventuellt substituerad kol- vätegrupp och de enskilda grupperna kan vara.förbundna med en enkel C-C-bindning. En kolvätegrupp S1, S2 och S3 är exempelvis en alkyl-, cykloalkyl- eller arylgrupp, företrädesvis en sådan med högst 12 kolatomer, varvid en grupp av detta slag kan vara substituerad med en grupp av annat slag eller med lågalkoxi, så- som metoxi, eller halogen, såsom fluor eller klor, och är speci- ellt lågalkyl med upp till 7, företrädesvis med upp till 4, kol- atomer, såsom metyl, etyl, propyl eller butyl, cykloalkyl med upp till 7 kolatomer, såsom cyklopropyl eller oyklohexyl, cykloalkyl- alkyl, såsom cyklopentylmetyl, aryl med upp till 10 kolatomer, såsom fenyl, tolyl eller xylyl, aryllågalkyl, såsom bensyl eller fenyletyl. Lämpliga grupper Râ av detta slag är 2-trilågalkyl- silyletoxi, såsom 2-trimetylsilyletoxi eller 2-(dibutylmetyl- silyl)-etoxi, samt 2-triarylsilyletoxi, såsom 2-trifenylsilyletoxi.

Râ kan även vara.2-oxa- eller 2-tiacykloalkoxi eller'-cyklo- alkenyloxi med 5-7 ringled, såsom 2-tetrahydrofuryloxi, 2-tetra- hydropyranyloxi eller 2,3-dihydro-2-pyranyloxi eller en motsvaran- de tiagrupp eller bildar Râ tillsammans med grupperingen -C(=0)- en aktiverad estergrupp och är exempelvis nitrofenyloxi, t.ex. 4-nitrofenyloxi eller 2,4-dinitrofenyloxi, eller polyhalogen- fenyloxi, t.ex. pentaklorfenyloxi. Râ kan emellertid även vara ogrenad lågalkoxi, t.ex. metoxi eller etoxi.

En organisk silyloxi- eller organisk stannyloxigrupp Bg är 10 15 20 25 BO 55 NO 7805217-2 speciellt en med l-3 eventuellt substituerade kolvätegrupper, företrädesvis med upp till 18 kolatomer, substituerad silyloxi- eller stannyloxigrupp. Den innehåller såsom substituenter före- trädesvis eventuellt substituerade, t.ex. med lågalkoxi, såsom metoxi, eller med halogen, såsom klor, substituerade, alifa- tiska, cykloalifatiska, aromatiska eller aralifatiska kolväte- grupper, såsom lågalkyl, halogenlågalkyl, cykloalkyl, fenyl eller fenyllågalkyl, och utgör i första hand trilågalkylsilyloxi, t.ex. trimetylsilyloxi, halogenlågalkoxilágalkylsilyloxi, t.ex. klormetoximetylsilyloxi, eller trilågalkylstannyloxi, t.ex. tri- n-butylstannyloxi.

En grupp Hg, som tillsammans med en gruppering -C(=O)- bildar en eventuellt substituerad hydrazinokarbonylgrupp, är exempelvis hydrazino eller 2-lågalkylhydrazino, t.ex. 2-metyl- hydrazino.

Lämpliga grupper Râ är sådana, som under neutrala, basis- ka eller även under fysiologiska betingelser kan överföras till en fri hydroxigrupp.

Salter är speciellt sådana av föreningar med formeln I med en sur gruppering, såsom en karboxigrupp, i första hand metall- eller ammoniumsalter, såsom alkalimetall- och Jord- alkalimetallsalter, t.ex. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalciumsalter, samt ammoniumsalter med ammoniak eller lämpliga organiska aminer, varvid i första hand för saltbildningen i- frågakommer alifatiska, cykloalifatiska, cykloal1fatisk-al1- fatiska och aralifatiska, primära, sekundära eller tertiära mono-, di- eller polyaminer samt heterocykliska baser, såsom láalkylaminer, t.ex. trietylamin, hydroxilågalkylaminer, t.ex. 2-hydroxietylamin, di-(2-hydroxietyl)-amin eller tri-(2-hydroxi- etyl)-amin, basiska alifatiska estrar av karboxylsyror, t.ex. 4-aminobensoesyra-2-dietylaminoetylester, làgalkylenaminer, t.ex. 1-etylpiperidin, cykloalkylaminer, t.ex. bicyklohexylamin, eller bensylaminer, t.ex. N,N'-dibensyletylendiamin, vidare baser av pyridintyp, t.ex. pyridin, kollidin eller kinolin. För- eningar med formeln I, som uppvisar en basisk grupp, kan även- ledes bilda syraadditionssalter, t.ex. med oorganiska syror, såsom saltsyra, svavelsyra eller fosforsyra, eller med lämpliga organiska karboxylsyror eller sulfonsyror, t.ex. trifluorättik- syra eller p-toluensulfonsyra. Föreningar med formeln I med en sur och en basisk grupp kan även föreligga i form av inre sal- 10 15 20 25 30 35 NO 7aos21¶-2 10 ter, dvs. i zwitterjonisk form. Lämpliga är farmaceutiskt an- vändbara salter. _m Penemföreningarna med formeln I kan på grund av den asymmetriska kolatomen i 5-ställning föreligga i (SR)-, (5S)- eller*6R,S}konfiguration. Lämpliga är (5R)-föreningarna.

Föreliggande föreningar uppvisar värdefulla farmakolo- giska egenskaper eller kan användas såsom mellanprodukter för framställning av sådana. Föreningar med formeln I, vari H1 och H2 har angiven betydelse, eller farmakologiskt användbara salter av sådana föreningar med saltbildande grupper, hämmar exempel- vis tillväxten av grampositiva och gramnegativa mikroorganismer, såsom Staphylococcus aureus och Penicillin-resistentem Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa och Pseudomonas aeruginosa R.

I skal-plattest fastställes med föreliggande föreningar med formeln I vid angivna mikroorganismer med en 0,5-procentig lösning på filtrerpapper (diameter 6 mm) hämmzoner om cirka 16-33 mm i diameter, medan samtidigt analogt provad Penicillin V vid normala mikroorganismer av Staphylococcus aureus förorsakar hämmzoner av 31-32 mm i diameter och vid resistenta mikroorga- nismer endast lO-ll mm. 3 ' Föreliggande föreningar med formeln I är in vitro verk- samma i följande doseringsomràden: gentemot kocker (inklusive Penicillinase-bildare) från -< 0,1 upp till 64 pg/ml, gentemot enterobakterier (inklusive B-laktamasbildare) från 0,5 upp till 128 pg/ml och gentemot Pseudomonas aeruginosa frán 2 till 128 pg/ml. In vivo (mus) är de vid subkutan applicering verksamma gentemot Streptococcus i'ett doseringsomràde från 8 till 50 mg/kg.

Speciellt må verkan gentemot Pseudomonas aeruginosa fram- hållas, mot vilken varken Penicillin V eller Penicillin G är verksam.

Föreningarna hämmar ß-laktamas och verkar synergistiskt i kombination med andra ß-laktamantibiotika_ Dessa nya föreningar, speciellt de lämpliga eller deras farmakologiskt användbara salter, kan därför användas exempel- vis i form av antibictiskt verksamma preparat för behandling av människo- eller djurkroppar vid motsvarande system- eller organ- infektioner, vidare såsom fodermedelstillsatser, för konserve- ring av näringsmedel och såsom desinfektionsmedel. 10 IS 20 25 30 7805217-2 11 Uppfinningen avser speciellt 2-penemföreningar med for- meln I, vari Rl betecknar väte, eventuellt med företrad eller förestrad hydroxi eller merkapto, såsom lågalkoxi, lågalkanoyl- oxi eller làgalkyltio, med funktionellt omvandlad karboxi, så- som lågalkoxikarbonyl, eller med eventuellt substituerad, t.ex. acylerad, amino substituerad làgalkyl eller eventuellt med låg- alkyl, lågalkoxi, halogen, nitro, amino eller dilågalkylamino substituerad fenyl eller fenyllàgalkyl, pyridyl, tienyl, furyl, pyridyllågalkyl, tienyllågalkyl, furyllågalkyl, eller lågalkyl- tio, och R2 har angiven betydelse, samt salter av sådana före- ningar med saltbildande grupper.

I första hand är i en 2-penemförening med formeln I eller 1 ett salt av en sådan förening med saltbildande grupper Rl väte, lågalkyl med upp till 7 kolatomer, t.ex. metyl, isopropyl eller pentyl, lågalkoxilågalkyl, vari lágalkyl innehåller upp till 4 kolatomer, t.ex. metoximetyl, lågalkanoyloxilågalkyl, vari låg- alkyl innehåller upp till 4 kolatomer, t.ex. acetyloximetyl, lågalkyltiolågalkyl, vari lågalkyl innehåller upp till 4 kol- atomer, t.ex. metyltiometyl eller t-butyltiometyl, lågalkoxi- karbonyllågalkyl, vari lågalkyl innehåller upp till 4 kolatomer, såsom lágalkoxikarbonylmetyl eller lågalkoxikarbonyletyl, t.ex. metoxikarbonyletyl, aminolågalkyl, vari lågalkyl innehåller upp till 4 kolatomer och vari aminogruppen eventuellt är acylerad med en halvester av kolsyra eller med en substituerad acetyl- gruPP, t.ex. aminometyl, aminoetyl eller aminopropyl, eller mot- svarande, med bensyloxikarbonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl eller fenoxiacetyl N-acylerad aminometyl, -etyl eller -propyl eller eventuellt med lågalkyl, halogen, nitro, amino eller dilågalkyl- amino substituerad fenyl, t.ex. fenyl eller dimetylaminofenyl, fenyllågalkyl, t.ex. bensyl, pyridyl, furyl eller tienyl, eller lâgalkyltio, t.ex. etyltio, och R2 har ovan angiven betydelse. 10 15 20 25 Föreliggande uppfinning avser i första hand 2-penemför- eningar med formel I, vari Rl betecknar väte, làgalkyl med upp till 5 kolatomer, såsom metyl, isopropyl eller pentyl, làgalko- xilágalkyl med upp till 4 kolatomer, t.ex. metoximetyl, eller lågalkanoyloxilàgalkyl med upp till 4 kolatomer, t.ex. acetyl- oximetyl, làgalkyltiolàgalkyl med upp till 5 kolatomer, t.ex. metyltiometyl eller t-butyltiometyl, lågalkoxikarbonyllàgalkyl med upp till 5 kolatomer, t.ex. 2-metoxikarbonyletyl, eventu- ellt med bensyloxikarbonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl eller fenoxiacetyl N-acylerad aminolågalkyl, såsom aminometyl, 2- aminoetyl eller 3-aminopropyl, eventuellt med dimetylamino sub- :tituerad fenyl, bensyl, pyridyl, t.ex. 2-, 4- eller speciellt 3-pyridyl, furyl, t.ex. 3-furyl eller speciellt 2-furyl, eller tienyl, t.ex. 3- eller speciellt 2-tienyl, eller làgalkyltio med upp till 4 kolatomer, t.ex. etyltio, och R2 är i första hand hydroxi, vidare angivna basiskt , neutralt eller fysiologiskt spjälkbara, företrade hydroxigrupper, Samt Salfier, Speciellt farmakologiskt användbara, icke toxiska salter; av sådana före: ningar med saltbildande grupper, såsom alkalimetallsalter, t.ex. natriumsalter, eller jordalkalimetallsalter, t.ex. kalciumsalter, eller ammoniumsalter, inklusive sådana med aminer, av föreningar med formel I, vari R2 är hyroxi.

Uppfinningen avser i första hand 2-R1-2-penem-3-karboxyl- syraföreningar, vari RI betecknar väte, metyl, pentyl, acetvloxi- metyl, t-butyltiometyl, 2-metoxíkarbonyletyl, 2-aminoetyl,;3- U. aminopropyl, fenyl, 3-dümfiylæünofixwl, bensyl, 2-furyl, 3-pyridyl 10 15 20 7805217-2 13 eller etyltio, och salter, speciellt farmakologiskt användbara salter, av sådana föreningar med saltbildande grupper.

De nya föreningarna kan framställas genom att man ring- sluter en ylidförening med formeln: z u I' _§ /S"°_"R1 N \Ce_ Xe I ^ O==C--Rå (II) vari Z betecknar syregeller svavel och Bl och Bg har angiven betydelse, varvid funktionella grupper i R1 och företrädes- vis föreligger i skyddad form, och vari .XG9 antingen be- tecknar en trefaldigt substituerad fosfoniogrupp eller en dubbelt förestrad fosfonogrupp tillsammans med en katjon, och om så är önskvärt eller nödvändigt, i en erhallen förening med formeln I överför den skyddade karboxigruppen med formeln -C(=O)-Bg till fri eller till en under fysiologiska betingelser spjälkbar förestrad karboxigrupp och/eller eventuellt inom de- finitionen överför en erhållen förening med formeln I till en annan förening med formeln I och/eller eventuellt överför en erhållen förening med saltbildande grupp till ett salt eller ett erhållet salt till fri förening eller till ett annat salt och/eller eventuellt uppdelar en erhållen blandning av isomera föreningar i de enskilda isomererna.

I utgangsmaterialet med formeln II är Rl speciellt en av de lämpliga, eventuellt substituerade kolvätegrupperna, varvid funktionella grupper vanligen föreligger i skyddad form, amino exempelvis 1 acylerad eller även i form av nitro- eller azido- STUPP- v-v-v I _ 10 15 20 25 35 40 *°73Os217-2 14 I ett utgångsmaterial med formeln II är Hg företrädesvis en företrad hydroxigrupp, som tillsammans med grupperingen -C(=O)- bildar en, speciellt under milda betingelser, lätt _ spJaixbar, rörestraa, karbexigrupp, vax-via eventuellt befintliga ' funktionella grupper i en karboxiskyddsgrupp Bg på i och för sig känt sätt kan vara skyddade, t.ex. såsom angivits. En grupp Râ är bl.a. lågalkoxi, speciellt a-polygrenad lågalkoxi, såsom metoxi eller t-butyloxi, lågalkenyloxi, speciellt 2-lågalkenyl- oxi, t.ex. allyloxi, eller 2-halogenlågalkoxi, t.ex. 2,2,2-tri- kloretoxi, 2-brometoxi eller 2-Jodetoxi, 2-lågalkylsulfonyllåg- alkoxi, t.ex. 2-metylsulfonyletoxi, eller en eventuellt substi- tuerad, såsom lågalkoxi, t.ex. metoxi, eller nitro innehållande l-fenyllågalkoxigrupp, såsom eventuellt, t.ex. såsom angivits, substituerad bensyloxi eller difenylmetoxi, t.ex. bensyloxi, 4-metoxibensyloxi, 4-nitrobensyloxi, difenylnetoxi eller 4,4'- dimetoxidifenylmetoxi, pentaklorfenyloxi, acetonyloxi, 2-cyan- etoxi, en 2-(S1)(S2)(S3)-silyletoxigrupp, såsom 2-trimetylsilyl- etoxi, 2-(dibutylmetylsilyl)-etoxi eller 2-trifenylsilyletoxi, vidare en organisk silyloxi- eller stannyloxigruppi såsom tri- lågalkylsilyloxi, t.ex. trimetylsilyloxi, eller en av angivna, fysiologiskt spjälkbara, företrade hydroxigrupper.

Gruppen X i utgångsmaterialet med formeln II är en av de vid wittig-kondensationsreaktionen vanliga fosfonio- eller fosfonogrupperna, speciellt en triarylfosfoniogruppe t.ex. trifenylfosfoniogrupp, eller trilågalkylfosfoniogrupp1 t.ex. tributylfosfoniogrupp, eller en med lågalkyl, t.ex. etyl, dub- belt förestrad fosfonogrupp, varvid symbolen X i händelse av fosfonogrupp dessutom omfattar katjonen av en stark bas, speci- ellt en lämplig metalljon, såsom en alkalimetalljon, t.ex. litium-, natrium- eller kaliumjon. Lämpliga såsom grupp X är å ena sidan trifenylfosfonio och å andra sidan dietylfos- fono tillsammans med en alkalimetalljon, t.ex. natriumjon.

I fosfoniumföreningar med formeln II, vilka i den isomera ylenformen även betecknas såsom fosforanföreningar, neutraliseras den negativa laddningen av den positivt laddade fosfoniogruppen.

I fosfonoföreningar med formeln II, som man i deras isomera form även kan beteckna såsom fosfonatföreningar, neutraliseras den negativa laddningen av katjonen av en stark bas, som allt efter fosfonoutgángsmaterialets framställningssätt kan vara exempelvis en alkalimetalljon, såsom natrium-, litium- eller kaliumjon. 7805217-2 15 Fosfonatutgångsmaterialen användes därför såsom salter i reak- tionen.

Formeln II återger utgångsmaterialet i den form, i vilken ringslutningen sker. Vanligen användes motsvarande fosforanyliden- 5 förening med formeln: z 'WS u _ c -Rlï 0 N g . (II-IQ' ' \c-x l'- |_ å. v 0=c-R2 * vari X1 betecknar en trisubstituerad, speciellt en triaryl-, t.ex. trifenyl-, eller en trilågalkyl-, t.ex. tri-n-butylfosfor- anylidengrupp, eller motsvarande fosfonoförening med formeln: n Z j u - A ïfs - c - Rl 0,- N (IIB) \ fu” X2 . 0= c - nå* ~ '- vari X2 betecknar en fosfono-, speciellt en dialkylfosfono-, t.ex. 10 dietylfosfonogrupp, varvid ett fosfonoutgångsmaterial med formel IIB genom behandling med ett lämpligt basiskt reagens, såsom en oorganisk bas, t.ex. ett alkalimetallkarbonat, såsom natrium- eller kaliumkarbonat, eller en organisk bas, såsom en trilågalkyl- amin, t.ex. trietylamin, eller en cyklisk bas av amidintyp, så- l5 som en motsvarande diazabicykloalkenförening, t.ex. LS-diaza- bicyklo[5.4.0]undec-5-en, överföres till den för ringslutning lämpliga formen, dvs. till föreningen med formeln II.

, Lämpliga utgångsmaterial är fosforanylidenföreningar med formeln IIA. 10 15 20 25 35 40 7805217-2 16 Ringslutningen kan ske spontant, dvs. vid framställningen av utgångsmaterialen, eller genom uppvärmning, t.ex. 1 ett tem- peraturområde av cirka 30 - cirka l60°C, företrädesvis cirka 50 - eirka 1oo°c. _ Reaktionen genomföras företrädesvis 1 närvaro av ett lämp- ligt inert lösningsmedel, såsom i ett alifatiskt, oykloalifa- tiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. hexan, cyklohexan, bensen eller toluen, ett halogenerat kolväte, t.ex. metylenklorid, en eter, t.ex. dietyleter, en lågalkylenglykoldilågalkyleter, t.ex. dimetoxietan eller dietylenglykoldimetyleter, en cyklisk eter, t.ex. dioxan eller tetrahydrofuran, en karboxylsyraamid, t.ex. dimetylformamid, en dilàgalkylsulfoxid, t.ex. dimetylsulfoxid, eller en lågalkanol, t.ex. metanol, etanol eller t-butanol, eller i en blandning därav, och, om så erfordras, 1 en atmosfär av inert gas, t.ex. argon- eller kväveatmosfär. Eventuellt kan reaktionen genomföras i närvaro av en antioxidant, såsom en steriskt hindrad fenol, t.ex. 2,6-di-t-butylkresol, eller en eventuellt substituerad 1,4-dihydroxibensen, speciellt hydro- kinon.

I en enligt uppfinningen erhållbar förening med formeln I med en skyddad, speciellt förestrad, karboxigrupp med formeln -c(=o)-nå kan denna pa 1 een för sig känn sans, t.ex. alltefter gruppen RA, överföras till fri karboxigrupp. Sålunda kan en med en lämplig 2-halogenlågalkyl-, arylkarbonylmetyl-_ eller en 4- nitrobensylgrupp förestrad karboxigrupp överföras till fri karboxigrupp, t.ex. genom behandling med ett kemiskt reduktions- medel, såsom en metall, t.ex, zink, eller ett reducerande metall- salt, såsom ett kromCII)salt, t.ex. krom(II)klorid, vanligen i närvaro av ett väteavgivande medel, som tillsammans med metallen har förmåga att bilda nasoerande väte, såsom en syra, i första hand ättiksyra, ävensom myrsyra, eller en alkohol, varvid man företrädesvis tillsätter vatten, en med en arylkarbonylmetyl- grupp förestrad karboxigrupp även genom behandling med ett nukleofilt, företrädesvis saltbildande reagens, såsom natriumtio- fenolat eller natriumjodid, och en med 4-nitrobensyl förestrad karboxigrupp även genom behandling med ett alkalimetallditionit, t.ex. natriumditionit. En med en 2-lågalkylsulfonyllågalkylgrupp röresuraa karbexigrupp kan exempelvis spjäikas een frigöras genom behandling med ett basiskt medel, t.ex. en avede 1 det följande angivna, nukleofilt reagerande baserna, och en med en 10 15 20 25 35 40 7805217-2 17 lämplig arylmetylgruppering förestrad karboxigrupp exempelvis genom bestràlning, företrädesvis med ultraviolett ljus, t.ex. under 290 nm, om arylmetylgruppen exempelvis utgör en eventuellt i 3-, 4- och/eller 5-ställning, t.ex. med làgalkoxi- och/eller nitrogrupper substituerad bensylgrupp, eller med mer làngvàgigt ultraviolett ljus, t.ex. över 290 nm,~om arylgruppen exempelvis är en i 2-ställning med en nitrogrupp substituerad bensylgrupp, vidare en med en lämpligt substituerad metylgrupp, såsom t-butyl eller difenylmetyl, förestrad karboxigrupp exempelvis genom be- handling med ett lämpligt surt medel, såsom myrsyra eller tri- fluorättiksyra, eventuellt under tillsats av en nukleofil för- ening, såsom fenol eller anisol, ävensom en hydrogenolytisk spjälkbar, förestrad karboxigrupp, t.ex. bensyloxikarbonyl eller 4-nitrobensyloxikarbonyl, genom hydrogenolys, t.ex. genom behandling med väte i närvaro av en ädelmetallkatalysator, t.ex. palladiumkatalysator. Dessutom kan en med en làgalkenylgrupp, såsom med 2-làgalkenyl, speciellt allyl, förestrad karboxigrupp överföras till en formylmetoxikarbonylgrupp oxidativt, t.ex. genom behandling med ozon, följt av ett reduktionsmedel, t.ex. dimetylsulfid, ur vilken formylmetoxikarbonylgrupp karboxi- gruppen kan frigöras genom behandling med en bas, såsom en sekundär amin, t.ex. dimetylamin, eller kan en 2-lågalkenyloxi- karbonylgrupp, t.ex, allyloxikarbonyl, t.ex. genom behandling med tristrifenylfosfinrodiumklorid, palladium-på-kol eller ett alkalimetalllàgalkanolat, t.ex. kalium-t-butylat, i dimetyl- sulfoxid isomeriseras till en 1-làgalkenyloxikarbonylgrupp och denna spjälkas hydrolytiskt under svagt sura.eller svagt basiska betingelser. En eventuellt i 2-ställning med lågalkyl eller aryl substituerad 2-oxoetoxikarbonyl- eller 2-cyanetoxikarbonylgrupp, t.ex. acetonyloxikarbonyl eller 2-cyanetoxikarbonyl, kan under milda betingelser, dvs. vid rumstemperatur eller under kylning, genom behandling med en lämplig bas överföras till motsvarande salt av denna karboxigrupp, ur vilket salt den fria karboxi- gruppen är erhállbar genom surgöring. Lämpliga baser är nukleo- filt reagerande metallbaser, såsom jordalkalimetall- och speci- ellt alkalimetallbaser, t.ex. motsvarande hydroxid, karbonat, bikarbonat, alkoxider, fenolat, merkaptider, tiofenolat eller amider, t.ex. natriumhydroxid, natriumkarbonat, natriumbikarbo- nat, natriumetanolat, natriumtiofenolat, natriumamid eller natriummorfolid eller motsvarande litium- eller kaliumföreningar, íà052d7-2 10 15 20 25 40 18 som användes i vatten, vattenhaltiga eller hydroxflgrupper inne- hållande eller även i polära inerta lösningsmedel under efter- följande behandling med vatten. För spjälkning av 2-cyanetoxi-~ karbonylgrupperna kan även användas tertiära aminer, såsom tri-' lågalkylamin, t.ex. trietylamin eller hünigbaser, eller cykliska eller bicykliska aminer eller iminer, såsom N-metylmorfolin eller 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undec-5-en, i ett inert lösnings- medel, såsom metylenklorid eller tetrahydrofuran, varvid direkt motsvarande ammoniumsalter av karboxiföreningen erhålles. En substituerad silyletoxikarbonylgrupp kan genom behandling med ett salt av fluorvätesyra, som avger fluoridanjonen, såsom en alkalimetallfluorid, t.ex. natrium- eller kaliumfluorid, över- föras till fri karboxigrupp i närvaro av en makrocyklisk poly- eter ("kroneter"), eller med en fluorid av en organisk kvaternär bas, såsom tetraalkylammoniumfluorid eller trialkylarylammonium- fluorid, t.ex. tetraetylammoniumfluorid eller tetrabutylammonium- fluorid, i närvaro av ett aprotiskt,polärt lösningsmedel, såsom dimetylsulfoxid eller N,N-dimetylacetamid. En pentaklorfenyloxi- karbonylgrupp kan under milda betingelser, t.ex. med utspädd natriumkarbonat- eller natriumbikarbonatlösning eller med en organisk bas i närvaro av vatten, överföras till fri karboxi- EPUPP- En exempelvis genom silylering eller stannylering skyddad karboxigrupp kan frigöras solvolytiskt på vanligt sätt, t.ex. genom behandling med vatten eller en alkohol.

Om mer än en skyddad karboxigrupp finnes.i en enligt uppfinningen erhållbar förening, kan dessa antingen gemensamt eller selektivt överföras till fria karboxigrupper.

I en enligt förfarandet erhållbar förening med formeln I, som innehåller en fri karboxigrupp med formeln -C(=O)-OH, kan en sådan på i och för sig känt sätt överföras till en skyddad karboxigrupp. Sålunda erhåller man estrar exempelvis genom be- handling med en lämplig diazoförening, såsom en diazolågalkan, t.ex. diazometan eller diazobutan, eller en fenyldiazolågalkan, t.ex. difenyldiazometan, om så är nödvändigt, i närvaro av en Lewissyra, såsom bortrifluorid, ellr genom omsättning med en för förestring lämplig alkohol i närvaro av ett förestringsmedel, såsom en karbodiimid, t.ex. dieyklohexylkarbodiimid, ävensom karbonyldiimidazol, vidare med en N,N'-disubstituerad 0- resp.

S-substituerad isourea eller isotiourea, vari en 0- och S- i 10 15 20 25 30 35 H0 7805217-2 19 substituent exempelvis är lågalkyl, speciellt t-butyl, fenyllåg- alkyl eller cykloalkyl, och N- resp. N'-substituenterna exempel- vis lågalkyl, speciellt isopropyl, oykloalkyl eller fenyl, eller genom något annat känt och lämpligt förestringsförfarande, såsom reaktion av ett salt av syran med en reaktionsbenägen ester av en alkohol och en stark oorganisk syra, ävensom en stark orga- nisk sulfonsyra. Vidare kan syrahalider, såsom syraklorider (framställda exempelvis genom behandling med oxalylklorid), aktiva estrar (bildade exempelvis med N-hydroxikväveförening, såsom N-hydroxisuccinimid) eller blandade anhydrider (erhållna exempelvis med halogenmyrsyralågalkylestrar, såsom klormyrsyra- netyl- eller klormyrsyrabutylester, eller med halogenättiksyra- halider, såsom triklorättiksyraklorid) genom omsättning med alkoholer, eventuellt i närvaro av en bas, såsom pyridin, över- förastill en förestrad karboxigrupp.

I en förening med formeln I med en förestrad gruppering med formeln -c(=o)-Râ kan denna. överför-ae :in en annan för- estrad karboxigrupp med denna formel, t.ex. 2-kloretoxikarbonyl eller 2-brometoxikarbonyl genom behandling med ett Jodsalt, så- som natriumjodid, i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, såsom aceton, till 2-Jodetoxikarbonyl.

Vid föreliggande förfarande ävensom i ytterligare åtgär- der, som eventuellt eller nödvändigtvis måste genomföras, är, om så är nödvändigt, i reaktionen icke deltagande, fria, funktio- nella grupper på i och för sig känt sätt övergående skyddade, t.ex. fria.aminogrupper-exempelvis genom acylering, tritylering eller silylering, fria hydroxigrupper exempelvis genom företring eller förestring och fria karboxi- eller sulfogrupper exempelvis genom förestring, inklusive silylering, och kan efter skedd reaktion, om så är önskvärt, på i och för sig känt sätt frigöras var för sig eller gemensamt. Sålunda kan i ett utgångsmaterial befintliga æmino-, hydroxi-, merkapto-, karboxi- eller sulfo- grupper vara skyddade, t.ex. i form av acylamino, såsom de an- givna, t.ex. 2,2,2-trikloretoxikarbonylamino, 2-brometoxikarbo- nylamino, 4-metoxibensyloxikarbonylamino eller t-butyloxikarbonyl- amino, av aryl- eller aryllågalkyltioamino, t.ex. 2-nitrofenyl- tioamino, eller arylsulfonylamino, t.ex. 4-metylfenylsulfonyl- amino, av 1-lågalkoxikarbonyl-2-propylidenamino eller av o-nitro- fenyloxiacetylamino resp. av acyloxi, såsom de angivna, t.ex. t-butyloxikarbonyloxi, 2,2,2-trikloretoxikarbonyloxi, 2-brom- 10 15 20 25 50 55 HO 73ns217-2 20 etoxikarbonyloxi eller p-nitrobensyloxikarbonyloxi, eller mot- svarande acylmerkaptogrupper resp. av förestrade karboxigrupper, såsom de angivna, t.ex. difenylmetokikarbonyl, p-nitrobensyloxi- karbonyl, acetonyloxikarbonyl eller 2-oyanetyloxikarbonyl, resp. av substituerad sulfo, såsom angivna lågalkylsulfogrupper, t.ex. metylsulfo, och efter skedd reaktion frigöras, eventuellt efter omvandling av skyddsgruppen. Exempelvis kan man; eventuellt stegvis, avspjälka en 2,2,2-trikloretoxikarbonylamino- eller 2-Jodetoxikarbonylaminogrupp eller även en p-nitrobensyloxi- karbonylaminogrupp genom behandling med lämpliga reduktions- medel, såsom zink i närvaro av vattenhaltig ättiksyra resp. väte i närvaro av en palladiumkatalysator, en difenylmetoxikar- bonylamino- eller t-butylkarbonylaminogrupp genom behandling med myrsyra eller trifluorättiksyra, en aryl- eller aryllågalkyltio- aminogrupp genom behandling med ett nukleofilt reagens, såsom svavelsyrlighet, en arylsulfonylambnogrupp med hjälp av elektro- lytisk reduktion, en l-lågalkoxikarbonyl-2-propylidenaminogrupp genom behandling med vattenhaltig mineralsyra resp. en t-butyl- oxikarbonyloxigrupp genom behandling med myrsyra eller trifluor- ättiksyra, eller en 2,2,2-trikloretoxikarbonyloxigrupp eller p-nitrobensyloxikarbonyloxigrupp genom behandling med ett ke- miskt reduktionsmedel, såsom zink i närvaro av vattenhaltig ättiksyra, eller med väte i närvaro av en palladiumkatalysator resp. en difenylmetoxikarbonylgrupp genom behandling med myrsyra eller trifluorättiksyra eller genom hydrogenolys, en acetonyl- oxi- eller cyanetoxikarbonylgrupp genom behandling med baser, såsom natriumbikarbonat, eller 1,5-diazabicyklo[5.4.0]undec-5-en resp. en substituerad sulfogrupp genom behandling med en alkali- metallhalogenid.

Vidare kan man i erhållna.föreningar omvandla funktionella substituenter i grupperna Bl och Hg till andra funktionella grupper, en nitro- eller azidogrupp exempelvis genom behandling med katalytiskt, såsom med en palladium- resp. platinaoxidkata- lysator, aktiverat väte till en aminogrupp. _ Salter av föreningar med formeln I kan framställas på i och för sig känt sätt. Sålunda kan man bilda salter av sådana föreningar med sura grupper, t.ex. genom behandling med metall- föreningar, såsom alkalimetallsalter av lämpliga karboxylsyror, t.ex. natriumsaltet av a-etylkapronsyra, eller med ammoniak eller en lämplig organisk amin, varvid man företrädesvis använder 10 15 20 25 35 40 7sos217-2 stökiometriska mängder eller endast ett ringa överskott av det saltbildande medlet. Syraadditionssalter av föreningar med for- meln I med basiska grupperingar erhåller man på vanligt sätt, t.ex. genom behandling med en syra eller ett lämpligt anjonbytar- reagens. Inre salter av föreningar med formeln I, vilka exempel- vis innehåller en saltbildande aminogrupp och en fri karboxi- grupp. kan exempelvis bildas genom neutralisering av salter, såsom syraadditionssalter, till den isoelektriska punkten, t.ex. med svaga baser, eller genom behandling med flytande jon- bytare. Salter av l-oxider av föreningar med formeln I med salt- bildande grupper kan framställas på analogt sätt.

Salter kan på vanligt sätt överföras till fria föreningar, metall- och ammoniumsalter exempelvis genom behandling med lämp- liga syror och syraadditionssalter exempelvis genom behandling med et: :Lämpligt baeiskt medel. ' Erhållna blandningar av isomerer kan enligt i och för sig kända metoder uppdelas i de enskilda isomererna, blandningar av diastereomera isomerer exempelvis genom fraktionerad kristalli- sation, adsorptionskromatografi (kolonn- eller tunnskiktskroma- tografi) eller andra lämpliga uppdelningsförfaranden. Erhållna racemat kan på vanligt sätt, eventuellt efter införande av lämp- liga saltbildande grupperingar, uppdelas i antipoderna, t.ex. genom bildning av en blandning av diastereoisqmera salter med optiskt aktiva, saltbildande medel, uppdelning av blandningen i de diastereoisomera salterna och överföring av dem till fria föreningar eller genom fraktionerad kristallisation ur optiskt aktiva lösningsmedel.

Vid alla efterföljande omvandlingar av erhållna förening- ar är sådana reaktioner lämpligast, som sker under neutrala, alkaliska eller svagt basiska betingelser.

Förfarandet omfattar även de utföringsformer, enligt vilka såsom mellanprodukter erhållnaíbreningar användes såsom utgångs- material och resterande förfarandesteg genomföres med dem eller enligt vilka förfarandet avbrytes i något steg; vidare kan ut- gångsmaterialen användas i form av derivat eller bildas in situ, /Ü eventuellt under reaktionsbetingelserna. Exempelvis kan ett ut- gångsmaterial med formeln II, vari Z är syre framställas in situ ur en förening med formeln II, vari Z' är en eventuellt substi- tuerad metylidengrupp, genom ozonisering och därpå följande re- duktion av den bildade ozoniden analogt med det i steg 2.5 7šos217-2 22 angivna förfarandet, varefter, speciellt när Rl är väte, ring- slutningen till föreningen med formeln I sker i reaktionslös- ningen. _ De enligt föreliggande uppfinning använda utgångsmateria- len ned fórmeln II resp. IIA eller IIB kan framställas enligt följande reaktionsschema: Reaktíonsschema l 23 H §,O-Acyl O :INR III Z: HS H -c-Rl Û :=-_.._.___..N \ . cu~“x° I 0=c:-nå VI SQGQ. l 4 Zl O::: 0==C--Râ II -Steg L.l ÅSteS 1.3 7805217-2 10 15 20 25 35 40 å§05217-2 218 i I föreningarna med formeln IV, V, VI och II i reaktions- schema I och i föreningarna.med formlerna.Xa, XI, XII och IVa 1 reaktionsschema 2 är Z' syre, svavel eller även, speciellt när Bl är väte, en eventuelltímed en eller två substituenter Y sub- stituerad metylidengrupp» som genom oxidation kan överföras till en oxogrupp Z. En substituent Y i denna.metylidengrupp är en organisk grupp, exempelvis en av de under Rl angivna organiska -grupperna, såsom en av angivna, eventuellt substituerade låg- alkyl-, cykloalkyl-, cykloalkyllågalkyl-, fenyl- eller fenyllåg- alkylgrupperna, och speciellt en av de funktionellt omvandlade, såsom förestrade, inklusive med en optiskt aktiv alkohol, såsom l-mentol, förestrade, karboxigrupperna. Dessa metylidengrupper uppbär företrädesvis en av angivna.substituenter. Framhållas må 2-karbometoximetyliden- och 2-karbo-l-mentyloximetylidengruppen Z'. Sistnämnda kan användas för framställning av optiskt aktiva föreningar med formlerna IV - VI och II.

Steg 1.1: En tioazetidinon med formeln IV erhålles därigenom, att man behandlar en acyloxiazetidinon med formeln III med en merkaptoförening Rl-C(=Z')-SH eller ett salt därav, t.ex. ett alkalimetallsalt, såsom natriumsaltet, eventuellt uppdelar en erhållen isomerblandning i de enskilda isomererna, eventuellt i en erhållen förening överför gruppen Rl till en annan grupp Rl och/eller eventuellt överför en eventuellt substituerad metylidengrupp Z' till en oxogrupp.

Acyloxiazetidinon med formeln III är känd. (DE OS l 906 401) eller kan framställas enligt kända metoder. Acyl- gruppen kan ha samma betydelse som acylgruppen Rl-CO-. Acyl- gruppen kan även härröra från en optiskt aktiv syra. En lämplig acylgrupp är acetyl. . _ _ Denna nukleofila substitution kan genomföras under neutra- la eller svagt basiska betingelser 1 närvaro av vatten och even- tuellt ett med vatten blandbart, organiskt lösningsmedel. De basiska betingelserna kan exempelvis inställas genom tillsats av en oorganisk bas, såsom en alkalimetall- eller Jordalkalimetall- hydroxid, -karbonat eller -vätekarbonat, t.ex. natrium-, kalium-, eller kalciumhydroxid, -karbonat eller -vätekarbonat. Såsom orga- niska lösningsmedel kan exempelvis användas med vatten blandbara alkoholer, t.ex. lågalkanoler, såsom metanol eller etanol, keto- ner, t.ex. làgalkanoner, såsom aceton, amider, t.ex. lågalkan- karboxylsyraamider, såsom dimetylformamid, och liknande. Reak- l0 15 20 25 35 40 7805217-2 25 tionen genomföres vanligen vid rumstemperatur, men kan även genom- föras vid förhöjd eller sänkt temperatur.

I reaktionen kan användas såväl en optiskt inaktiv (4R,S)- förening med formeln III som en motsvarande optiskt aktiv (HR)- eller (HS)-förening. Ett erhållet racemat med formeln IV kan uppdelas 1 de optiskt aktiva föreningarna. Den racemiska för- eningen med formeln IV, vari Rl är metyl och Z' betecknar syre, är känd (K. Clauss och medarbetare, Liebigs Ann. Chem. lgzå, 539-560).

En merkaptoförening Bl-C(=Z')-SH, vari Z' betecknar en eventuellt med en eller två substituenter Y substituerad mety- lidengrupp, resp. ett salt därav, kan eventuellt framställas in situ, genom att man behandlar ett motsvarande isotiuroni - salt med formeln Rl-c(=z')-s-c (NH2)(=NH2 ). A , vari ä; betecknar en anjon, t;ex. en kloridanjon, i vatten, en alkohol, såsom metanol eller etanol, eller en vatten-alkoholblandning med en bas, t.ex. en alkalimetallhydroxid, såsom.natriumhyd- roxid.

Steg 1.2: En a-hydroxikarboxylsyraförening med formeln V er- hålles därigenom, att man omsätter en förening med formeln IV med en glyoxylsyraförening med formeln OHC-C(=O)-H2 eller ett lämpligt derivat därav, såsom ett hydrat, hemihydrat eller halvacetal, t.ex. en halvacetal med en lågalkanol, t.ex. meta- nol eller etanol, eventuellt uppdelar en erhållen isomerbland- ning i de enskilda isomererna, eventuellt i en erhållen för- ening överför en grupp Bl till en annan grupp Rl och/eller eventuellt överför en eventuellt substituerad metylidengrupp Z' till en oxogrupp Z.

Föreningen V erhåller man vanligen såsom blandning av de båda isomererna (med avseende på grupperingen ;>CHr\/'OH). Man kan emellertid även isolera de rena isomererna därav.

Anlagringen av glyoxylsyraesterförening vid laktamringens kväveatom sker vid rumstemperatur eller, om så är nödvändigt, under uppvärmning, t.ex. upp till cirka l0O°C och närmare be- stämt i frånvaro av ett egentligt kondensationsmedel och/eller utan bildning av ett salt. Vid användning av glyoxylsyraför- eningens hydrat bildas vatten, som, om så är nödvändigt, av- lägsnas genom destillation, t.ex. azeotropt, eller genom använd- ning av ett lämpligt dehydratiseringsmedel, såsom en molekylsil.

Företrädesvis arbetar man i närvaro av ett lämpligt lösnings- a 10 15 20 25 35 40 7805217-2 26 medel, såsom dioxan, toluen eller dimetylformamid, eller lös- ningsmedelsblandning, om så är önskvärt eller nödvändigt, i en inertgasatmosfär, såsom kvävgas.

I reaktionen kan användas såväl en optiskt inaktiv (4R,S)- förening med formeln IV som en motsvarande optiskt aktiv (ÄR)- eller (48)-förening. Ett erhållet racemat med formeln V kan uppdelas i de optiskt aktiva föreningarna. §teg 1.3: Föreningar med formeln VI, vari X0 är en reaktions- benägen, förestrad hydroxigrupp, speciellt halogen eller orga- nisk sulfonyloxi, framställes därigenom, att man i en förening med formeln V omvandlar den sekundära hydroxigruppen till en reaktionsbenägen, förestrad hydroxigrupp, speciellt halogen, t.eX. klor eller brom, eller till en organisk sulfonyloxigrupp, såsom lågalkylsulfonyloxi, t.ex. metylsulfonyloxi, eller aryl- sulfonyloxi, t.ex. 4-metylfenylsulfonyloxi, eventuellt uppdelar en erhàllen isomerblandning i de enskilda isomererna, eventu- ellt i en erhållen förening överför en grupp Rl till en annan grupp Bl och/eller eventuellt överför en eventuellt substitue- rad metylidengrupp Z' till en oxogrupp Z.

Föreningen VI kan man erhålla i form av blandningar av isomererna (med avseende på grupperingen,:ïCH@«~Xo) eller i form av rena isomerer.

Angiven reaktion genomföres genom behandling med ett lämpligt förestringsmedel, genom att man använder exempelvis ett halogeneringsmedel, såsom en tionylhalid, t.ex. tienyl- klorid, en fosforoxihalid, speciellt fosforoxiklorid, eller en halogenfosfoniumhalid, såsom trifenylfosfindibromid eller -di- Jodid, ävensom som en lämplig organisk sulfonylsyrahalid, såsom sulfonylsyraklorid, företrädesvis i närvaro av ett basiskt, i första.hand ett organiskt basiskt, medel, såsom en alifatisk tertiär amin, t.ex. trietylamin, diisopropyletylamin eller "polystyren-hünigbas", eller en heterocyklisk bas av pyridintyp, t.ex. pyridin eller kollidin. Företrädesvis arbetar man i när- varo av ett lämpligt lösningsmedel, t.ex. dioxan eller tetra- hydrofuran, eller en lösningsmedelsblandning, om så är nödvän- digt, under kylning och/eller 1 en inertgasatmosfär, såsom kvävgas.

I en på så sätt erhållen förening med formeln VI kan en reaktionsbenägen, förestrad hydroxigrupp X0 på i och för sig känt sätt omvandlas till en annan reaktionsbenägen, förestrad 10 15 20 25 35 7805217-2 27 hydroxigrupp. Sålunda kan man exempelvis utbyta en kloratom mot en brom- resp. jodatom genom behandling av motsvarande klorför- ening med ett lämpligt brom- eller Jodreagens, speciellt med ett oorganiskt bromid- eller Jodidsalt, såsom litiumbromid, före- trädesvis i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel, såsom eter.

I reaktionen kan användas såväl en optiskt inaktiv (4R,S)- förening med formeln V som motsvarande optiskt aktiva (4R)- eller (48)-förening. Ett erhållet racemat med formeln VI kan uppdelas i de optiskt aktiva föreningarna.

Steg 1.4: Ett utgångsmaterial med formeln II erhålles därigenom, att man behandlar en förening med formeln VI, vari X0 är en reaktionsbenägen, förestrad hydroxigrupp» med en lämplig fosfin- förening, såsom en trilågalkylfosfin, t.ex. tri-n-butylfosfin, eller en triarylfosfin, t.ex. trifenylfosfin, eller med en lämp- lig fosfitförening, såsom ett trilågalkylfosfit, t.ex. trietyl- fosfit, eller ett alkalimetalldimetylfosfit, eller genom att man behandlar en förening med formeln V med koltetraklorid och en fosfin, varvid man alltefter valet av reagens kan erhålla en förening med formeln IIA resp. IIB, eventuellt i en erhållen förening överför en grupp H1 till en annan grupp Rl och/eller eventuellt överför en eventuellt substituerad metylidengrupp Z' till en oxogrupp Z.

Den från föreningen med formeln VI utgående reaktionen företages företrädesvis _ närvaro av ett lämpligt inert lös- ningsmedel, såsom ett kolväte, t.ex. hexan, cyklohexan, bensen, toluen eller xylen, eller en eter, t.ex. dioxan, tetrahydrofuran eller dietylenglykoldimetyleter, eller en lösningsmedelsbland- ning. Alltefter reaktionsbenägenheten arbetar man under kylning eller vid förhöjd temperatur, ungefär.mellan -10 och +200°C, lämpligen vid cirka 20-18000, och/eller i en inertgasatmosfär, -såsom kvävgasatmosfär. För förhindrande av oxidativa processer kan katalytiska mängder av en antioxidant, t.ex. p-hydrokino, tillsättas.

Man arbetar därvid vid användning av en fosfinförening vanligtvis i närvaro av ett basiskt medel, såsom en organisk bas, t.ex. en amin, såsom trietylamin, diisopropyletylamin eller "polystyren-hünigbas", och erhåller på så sätt direkt fosfor- anylidenutgångsmaterialet med formeln IIA, som bildas av mot- svarande fosfoniumsalt. 10 15 20 25 .xx ÉOS217-2 7 Den från en förening med formeln V utgående reaktionen genomföres i ett lösningsmedel under milda betingelser, dvs. vid temperaturer av -10 - cirka 40°C, lämpligen vid rumstempe- ratur. Såsom lösningsmedel tjänar speciellt ett överskott av kol- tetraklorid, till vilket dessutom kan sättas metylenklorid. Såsom fosfiner är angivna trilågalkyl- eller triarylfosfiner, speci- ellt trifenylfosfin, lämpliga, av vilka två ekvivalenter användes.

I reaktionen kan användas såväl en optiskt inaktiv (4R,S)- förening med formeln VI eller V som en motsvarande optiskt aktiv (4R)- eller (43)-förening. Ett erhållet racemat med formeln II kan uppdelas 1 de optiska aktiva föreningarna.

Spjälkningen av angivna racemat i deras optiska antipoder sker enligt i och för sig kända metoder.

En av dessa metoder består i att man bringar ett racemat att reagera med ett optiskt aktivt hjälpämne, uppdelar den där- vid bildade blandningen av två diastereomera föreningar med ' hjäuaav lämpliga fysikaliskt-kemiska metoder, och därefter spjälkar de enskilda diastereomera föreningarna.i de optiskt aktiva utgångsmaterialen.

För uppdelning i antipoder speciellt lämpliga racemat är sådana, som har en sur grupp, t.ex. racematet av föreningen med formeln I. Andra av de beskrivna racematen kan man genom enkel reaktion omvandla till sura racemat. Exempelvis reagerar al- dehyd- eller ketogrupper bärande racemat med ett sura grupper bärande hydrazinderivat, t.ex. 4-(4-karboxifenyl)-semikarbazid _till motsvarande hydrazonderivat eller alkoholgrupper innehållan- de föreningar med en dikarboxylsyraanhydrid, t.ex. ftalsyra- anhydrid, till racematet av en sur halvester.

Dessa sura racemat kan omsättas_med optiskt aktiva baser, t.ex. estrar av optiskt aktiva aminosyror, eller (-)-brucin, (+)-kinidin, (-)-kinin, (+)-kinkonin, (+)-dehydroabietylamin, (+)- och (-)-efedrin, (+)- och (-)-1-fenyletylamin eller deras N-mono- eller dialkylerade derivat till blandningar, som består av två diastereomera salter.

I racemat, som innehåller karboxigrupper, t.ex. även i racemat, som innehåller en funktionellt omvandlad karboximety- lidengrupp Z', kan denna karboxigrupp vara förestrad eller för- estras med en optiskt aktiv alkohol, såsom (-)-mentol, (+)-bor- neol, (+)- eller (-)-2-oktanol, varefter karboxigruppen frigöres efter skedd isolering av önskad diastereomer eller molekyldelen, 10 15 20 25 35 40 7805217-2 29 t.ex. den förestrade karboximetylidengruppen, som innehåller den förestrade karboxigruppen, avspjälkas.

Racemat,.som innehåller hydroxigrupper, kan ävenledes spjälkas 1 sina.optiska antipoder, varvid speciellt optiskt akti- va.syror eller deras reaktionsbenägna, funktionella derivat an- vändes, vilka med de angivna alkoholerna bildar diastereomera estrar. Sådana syror är exempelvis (-)-abietinsyra, D(+)- och L(-)-äpplesyra, N-acylerade, optiskt aktiva aminosyror, (+)- och (-)-kampansyra, (+)- och (-)-ketopinsyra, L(+)-askorbinsyra, (+)-kamfersyra, (+)-kamfer-lO-sulfonsyra(ß), (+)- eller (-)-a- _ bromkamfer- 1»-sulfonsyra, D(-)-kinasyra; D(-)-isoaskorbinsyra, D(-)- och L(+)-mandelsyra, (+)-l-mentoxiättiksyra, D(-)- och L(+)-vinsyra och deras di-O-bensoyl- och D-O-p-toluylderivat.

Acylgrupperna 1 de angivna optiskt aktiva syror kan exempelvis föreligga såsom acyl i föreningar med formeln III eller såsom Rl-C(=O)- i föreningar med formlerna II och IV-VI och möjliggöra racematspjälkningen av sàdana.föreningar. Om så är önskvärt eller nödvändigt, kan den optiskt aktiva gruppen Rl-C(=O)- efter skedd racematspjälkning överföras till en önskvärd, optiskt inaktiv grupp ¿Rl-C(:Q)-.._ Racemat, som innehåller hydroxigrupper, kan omvandlas till en blandning av diastereomera uretaner, t.ex. genom reaktion med optiskt aktiva isocyanat, såsom (+)- eller (-)-l-fenyletyliso- cyanat.

Basiska racemat kan med angivna syror bilda diastereomera salter. Bacemat, som innehåller dubbelbindningar, kan exempelvis med platinaklorid och (+)-l-fenyl-2-aminopropan överföras till blandningar av diastereomera komplexhalter.

För uppdelning av diastereomerblandningarna är fysikaliskt- lcemiska metoder lämpliga, 1 första hand fraktionerad kristalli- sation. Användbara är emellertid även kromatografiska metoder, framíör allt fast- flytande-kromatografi. Lättflyktiga diaste- reomerblandningar kan även uppdelas genom destillation eller genom gaskromatografi.

Spjälkningen av de uppdelade diastereomererna till optiskt aktiva utgángsmaterial sker ävenledes enligt gängse metoder. Ur salterna befriar man syrorna eller baserna, t.ex. genom behand- ling med starkare syror resp. baser än de ursprungligen använda, Ur estrarna och uretanerna erhåller man de önskade, optiskt ak- tiva föreningarna exempelvis efter alkalisk hydrolys eller efter reduktion med en komplex hydrid, såsom litiumaluminiumhydrid. a7sos217-2 SO En ytterligare metod för uppdelning av racematen består i kromatografi på optiskt aktiva absorptionsskikt, t.ex. på rör- socker. - Enligt en tredje metod löses racematen i optiskt aktiva 5 lösningsmedel och den svàrlösligare optiska antipoden utkristal- liseras.

Vid en fjärde metod använder man den olika reaktionsbenägen- heten hos optiska antipoder gentemot biologiskt material,_såsom mikroorganismer eller isolerade enzym. 10 Enligt en femte metod löser man racematen och utkristalli- serar en av de optiska antipoderna genom ympning med en*Ilnga mängd av en enligt angivna metoder erhàllen, optiskt aktiv produkt.

Enligt uppfinningen användbara, optiskt aktiva trans- 15 föreningar med formeln IVa kan även framställas enligt följande reaktionsschema: Reaktionsschema 2 ål S _ å/” -ï Steg 2.1 ---> ßteg2.3 o=Ä 2--L&? _ _ A O-C R2 sces:; 2.2l' (VIII) s-s-R° 10 7805217-2 31 Z! ll z' å: s-c-Rl |,' _ v _ _ H S-C-Rl 0==-- CH Steg 2 . 3a i- \C'=C/ 3 °=L""'N cn \ 2 . o-c-R A i 2 o=c-R2 CH3 § (X1) (Xa) g - Steg 2.5 z' Z, ; H S " H 5 'C_R H S-C-RI -steg 2.6 ' í ()=“"'"'N “'“'"'“"*“9 \\ï==0 _ . = _ A I föreningarna med formlerna VII-XII betecknar Râ lämpligen lågalkoxi, speciellt metoxi.

Steg 2.1: En oxid av en penicillansyraförening med formeln VIII erhålles därigenom, att man oxiderar en penicillansyra- förening med formeln VII 1 1-ställning. Oxidationen sker på i och för sig känt sätt med lämpliga oxidationsmedel, såsom väteper_ ¿x1dI eller oorganiska eller organiska persyror. Lämpliga oorga- niska persyror är exempelvis perjodsyra eller persvavelsyra. lämpliga organiska persyror är exempelvis perkarboxylsyror, så- som permyrsyra, perättiksyra, trifluorperättiksyra, permaleinsyra, 10 15 20 25 35 40 ,7šd5217-2 32 perbensoesyra, 4-klorperbensoesyra eller monoperftalsyra, eller persulfonsyror, t.ex. p-toluenpersulfonsyra. Persyrorna kan även framställas in situ från väteperoxid och motsvarande syror.

Oxidationen sker under milda betingelser, t.ex. vid temperaturer ev cirka. -5o :111 c1rka.+1oo°c, företrädesvis vid cirka -1o :111 cirka +40°C, i ett inert lösningsmedel.

Utgångsföreningar med formeln VII är kända eller kan fram- ställas analogt med kända förfaranden. Exempelvis kan de erhållas genom hydrogenering av kalium-6a-brompenicillansyra och efter- följande förestring av karboxigruppen [E. Evrard, M. Claesen och H. Vanderhaege, Nature ggl, 1124 (1964)) eller genom hydrogene- ring av 6,6,dibrompenicillansyraestrar, t.ex. metylestern [J.P.

Clayton, J. cnem. scc. (c), 2123 (1969)]. i Steg 2.2: En 3-metylensmörsyraförening med formeln IX erhålles därigenom, att man behandlar en 1-oxid av en penicillansyraför- ening med formeln VIII med en merkaptoförening Ro-SH.

I merkaptoföreningen RO-SH och i reaktionsprodukten med formeln IX är RO en eventuellt substituerad, aromatisk, hetero- cyklisk grupp med upp till 15, företrädesvis upp till 9 kolato- mer och minst en ringkväveatom och eventuellt en ytterligare ringheteroatom, såsom syre eller svavel, vilken grupp med en av sina ringkolatomer, vilken är förbunden med en ringkväveatom med en dubbelbindning, är bunden vid tiogruppen -S-. Sådana grupper är monocykliska eller bicykliska och kan exempelvis vara substituerade med lågalkyl, såsom metyl eller etyl, låg- alkoxi, såsom metoxi eller etoxi, halogen, såsom fluor eller klor, eller aryl, såsom fenyl.

Sådana grupper RO är exempelvis monocykliska, femledade, tiadiazacykliska, tiatriazacykliska, oxadiazacykliska eller oxa- triazacykliska grupper med aromatisk karaktär, men speciellt monocykliska, femledade, diazacykliska, oxazacykliska och ti- azacykliska grupper med aromatisk karaktär och/eller i första hand motsvarande bensdiazacykliska, bensoxazacykliska eller benstiazacykliska grupper, vari den heterocykliska delen är fem- ledad och uppvisar aromatisk karaktär, varvid i grupperna Ro en substituerbar ringkväveatom,exempelvis kan vara substituerad med lågalkyl. Typiska för sådana grupper Ro är l-metylimidazol- 2-y1, 1,3-c1ezc1-2-y1, 1,3,4-1=1ad1a.zc1-2-y1, 1,3,4,5-1-.1a.cr1azc1; 2-yl, 1,3-oxazol-2-yl, l,3,4-oxadiazol-2-yl, l,3,4,5-oxatriazol- 2-yl, 2-kinolyl, l-metylbensimidazol-2-yl, bensoxazol-2-yl och speciellt benstiazol-2-yl. 10 15 20 25 35 40 7805217-2 33 Reaktionen utföres i ett inert lösningsmedel, såsom ett alifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. bensen eller toluen, under uppvärmning upp till återflödestemperaturer för det an- vända lösningsmedlet.

Steg 2.3: En 3-metylkrotonsyraförening med formeln X erhålles därigenom, att man isomeriserar en 3-metylensmörsyraförening med formeln IX genom behandling med ett av angivna basiska medel. , Lämpliga basiska medel är exempelvis organiska kvävebaser, såsom tertiära.aminer, t.ex. trilågalkylaminer, såsom trietyl- amin eller hünigbaser, eller även oorganiska baser, som användes i ett inert lösningsmedel, såsom ett eventuellt halogenerat kol- väte, t.ex. metylenklorid, vid rumstemperatur eller eventuellt obetydligt sänkt eller förhöjd temperatur.

Steg 2.4: En tioförening med formeln XI erhålles därigenom, att man behandlar en förening med formeln X med ett lämpligt reduk- tionsmedel och samtidigt eller efteråt omsätter med ett acyle- ringsderivat av en karboxylsyra med formeln Rl-C(=Z)-OH eller, om Z' betecknar en eventuellt med Y substituerad metylidengrupp, med en alkyn med formeln H1-CEC-Y och eventuellt i en erhållen förening omvandlar en grupp Bl till en annan grupp Rl och/eller eventuellt överför en eventuellt substituerad metylidengrupp Z" till en oxogrupp Z.

Lämpliga reduktionsmedel är exempelvis hydridreduktions- medel, såsom alkalimetallborhydrider, t.ex. natriumborhydrid, eller även zink i närvaro av en karboxylsyra, t.ex. en karboxyl- syra med formeln Bl-C(=Z)-OH. Hydridreduktionsmedlen användes vanligen 1 närvaro av lämpliga lösningsmedel, såsom dimetylform- amid. Hydridreduktionen genomföras lämpligen i dimetylformamid med natriumborhydrid vid temperaturer av cirka -50 till cirka -1o°, lämpligen vid elr-ke -2o°c, varefter eeyleringsmedlet een eventuellt en tertiär bas, såsom pyridin, tillsättes vid samma temperatur. Reduktionen med zink och en karboxylsyra genomföres eventuellt i ett lösningsmedel, vartill karboxylsyran, om den är flytande, själv kan tjäna, vid temperaturer av cirka -l0° till cirka +50°C, lämpligen vid cirka O° till rumstemperatur.

Acyleringsmedlet kan sättas till reduktionsblandningen från början eller efter avslutad reduktion och eventuellt efter av- drivning av den använda karboxylsyran och/eller lösningsmedlet. lämpliga acyleringsmedel är speciellt anhydrider av angivna 10 15 20 25 35 40 78ívlíö217-2 31» karboxylsyror, såsom symmetriska anhydrider, tlex. acetanhydrid, eller blandade anhydrider, företrädesvis sådana med halogenväte- syror, dvs. motsvarande karboxylsyrahalider, t.ex. klorider och bromider, såsom acetylbromid. Exempelvis kan en förening med formeln X överföras till en förening med formeln XI, vari R1 är metyl, med zink i en blandning av ättiksyra och acetanhydrid vid 00 - cirka 20°C. På grund av den mindre racemiseringsrisken är zink-karboxylsyrareduktionen lämpligast. Alkynen kan lika- ledes tillsättas till reduktionslösningen från början eller först efter avslutad reduktion. Additionen av den vid reduk- tionen intermediärt bildade 4-merkaptoazetidin-2-onen vid alkynens trippelbindning sker spontant vid reduktionstempera- turen.

Steg 2.3a: En tioförening med formeln XI erhålles även däri- genom, att man isomeriserar en förening med formeln Xa.enligt reaktionsbetingelserna i steg 2.3 genom behandling med ett lämpligt basiskt medel och eventuellt i en erhållen förening omvandlar en grupp Rl till en annan grupp Rl och/eller eventu- ellt överför en eventuellt substituerad metylidengrupp Z' till en oxogrupp Z.

Steg 2.4a: En förening med formeln Xa erhålles därigenom, att man behandlar en 3-metylidensmörsyraförening med formeln IX enligt reaktionsbetingelserna i steg 2.4 med ett lämpligt reduk- tionsmedel och samtidigt eller efteråt omsätter med ett acyle- ringsderivat av en karboxylsyra med formeln Rl-C(=Z)-OH eller, om ' betecknar en eventuellt med Y substituerad metylidengrupp, med en alkyn med formeln Rl-C=C-Y, och eventuellt 1 en erhållen förening omvandlar en grupp Ri till en annan grupp Rl och/eller eventuellt överför en eventuellt substituerad metylidengrupp Z' till en oxogrupp Z. _ Steg 2.§: En 2-oxoättiksyraförening med formeln XII erhålles därigenom, att man ozoniserar en förening med formeln XI och reduktivt spjälkar den bildade ozoniden till oxogrupp och even- tuellt en erhållen förening överför en grupp Bl till en annan grupp Bl och/eller eventuellt överför en eventuellt substitue- rad metynaengrupp z' till en oxogrupp z.

Ozoniseringen genomföres vanligen med en ozon-syreb1and- ning i ett inert lösningsmedel, såsom en lågalkanol, t.ex. metanol eller etanol, en lågalkanon, t.ex. aceton, ett eventuellt halogenerat, alifatiskt, cyklialifatiskt eller aromatiskt kolväte, FY LI 10 15 20 25 35 40 -f--a I ~ -V f f f -~ - - '-- " Ãàmï 7805217-2 35 t.ex. en halogenlågalkan, såsom metylenklorid eller koltetra- klorid, eller i en lösningsmedelsblandning, inklusive en vatten- haltig blandning, företrädesvis under kylning, t.ex. vid tempe- raturer av cirka -900 till cirka O°C.

En såsom mellanprodukt erhållen ozonid spjälkas, vanligen utan att isoleras, reduktivt till en.förening med formeln XII, varvid man använder katalytiskt aktiverat väte, t.ex. väte i närvaro av en tungmetallhydrogeneringskatalysator, såsom en nickelkatalysator, vidare en palladiumkatalysator, företrädes- vis på ett lämpligt bärarmaterial, såsom kalciumkarbonat eller kol, eller kemiska reduktionsmedel, såsom reducerande tung- metaller, inklusive tungmetallegeringar eller -amalgam, t.ex. zink, i närvaro av en vätedonator, såsom en syra, t.ex. ättik- syra, eller en alkohol, såsom lågalkanol, reducerande oorganiska salter, såsom alkalimetalljodider, t.ex. natriumjodid, eller alkalimetallvätesulfit, t.ex. natriumvätesulfit, i närvaro av en vätedonator, såsom en syra, t.ex. ättiksyra, eller vatten eller reducerande organiska föreningar, såsom myrsyra. Såsom reduktionsmedel användes även föreningar, som lätt kan omvand- las till motsvarande epoxiföreningar eller oxider, varvid epoxid- bildningen kan ske på"grund av en C,C-dubbelbindning och oxid- bildningen på grund av en befintlig oxidbildande heteroatom, såsom en svavel-, fosfor- eller kväveatom. Sådana föreningar är exempelvis lämpligt substituerade etenföreningar (som under reaktionen omvandlas till etylenoxidföreningar), såsom tetra- cyaneten, vidare speciellt lämpliga sulf dföreningar (som under reaktionen omvandlas till sulfoxidfören gar), såsom dilågalkyl- sulfider, i första hand dimetylsulfid, l' pliga organiska fosfor- föreningar, såsom en fosfin, som eventue lt kan innehålla substi- tuerade alifatiska eller aromatiska kolvätegrupper såsom sub- stituenter (och som under reaktionen omvandlas till en fosfin- oxid), såsom trilågalkylfosfiner, t.ex. tri-n-butylfosfin, eller triarylfosfiner, t.ex. trifenylfosfin, vidare fosfit, som even- tuellt innehåller substituerade alifatiska kolvätegrupper såsom substituenter (och under reaktionen överföres till fosforsyra- triester), såsom trilågalkylfosfit, vanligen i form av mot- svarande alkoholadditionsföreningar, såsom trimetylfosfit, eller fosforsyrlighetstriamider, som eventuellt såsom substituenter innehåller substituerade alifatiska kolvätegrupper, såsom hexa- lågalkylfosforsyrlighetstriamider, t.ex. hexametylfosforsyrlig- 10 15 20 25 36 hetstriamid, den sistnämnda företrädesvis i form av en metanol- additionsförening, vidare lämpliga kvävebaser (som under reak- tionen omvandlas till motsvarande N-oxider), såsom heterocyklis- ka kvävebaser med aromatisk karaktär, t.ex. baser av pyridintyp och speciellt pyridin själv. Spjälkningen av den vanligen icke isolerade ozoniden sker normalt under de betingelser, som är använda för dess framställning, dvs. i närvaro av ett lämpligt lösningsmedel eller lösningsmedelsblandning, ävensom under kylning eller lätt uppvärmning, varvid man företrädesvis arbetar vid temperaturer av cirka -lO°C till cirka.+25°C och reaktionen vanligen avslutas vid rumstemperatur.

Steg 2.6: En förening med formeln IVa erhålles därigenom, att man solvolyserar en förening med formeln XII och eventuellt i en erhållen förening överför en grupp Rl till en annan grupp Bl och/eller eventuellt överför en eventuellt substituerad metyli- dengrupp Z' till en oxogrupp Z.

Solvolysen kan genomföras såsom hydrolys eller företrädes- vis såsom alkoholys, varvid man vanligen omsätter med en lågalka- nol, t.ex. metanol eller etanol. Alkoholysen genomföres före- trädesvis i närvaro av vatten och ett organiskt lösningsmedel, såsom en lågalkankarboxylsyralågalk lester, t.ex. ättiksyraetyl- ester, företrädesvis vid rumstempe atur, om så är*nödvändigt, under kylning eller uppvärmning. d-ketokarboxylsyran med for- meln XIII behöver icke nödvändigtvis isoleras. Om man exempelvis genomför spjälkningen av ozoniden i närvaro av ett solvolys- medel, såsom vatten, kan man direkt erhålla.en förening med for- meln IVa. T I föreningarna IV-XII, II och IVa kan en grupp Bl resp.

Bg enligt i och för sig kända metoder överföras till en annan grupp Rl resp. Bg, varvid samma metoder kan användas som de som angivits för omvandlingen av dessa substituenter 1 föreningarna med formeln I. , I föreningarna IV-VI och II kan en eventuellt substituerad metylidengrupp Z' genom ozonisering och därpå följande reduktion av den bildade ozoniden enligt det i steg 2.5 beskrivna_förfaran- det överföras till en oxogrupp Z. G ' Uppfinningen omfattar ävenledes de nya mellanprodukterna, såsom de med formlerna IV-XIII och speciellt med formeln II, ävensom förfarandena för dess framställning. 10 15 20 25 35 40 7805217-2 Farmakologiskt användbara föreningar enligt föreliggande uppfinning kan exempelvis användas för framställning av farma- ceutiska preparat, som innehåller en verksam mängd av den aktiva substansen tillsammans med eller i blandning med oorganiska eller organiska, fasta eller flytande, farmaceutiskt användbara bärartal, som är lämpliga för enteral eller parenteral administrering. Så- lunda använder man tabletter eller gelatinkapslar, som innehåller den verksamma substansen tillsammans med spädningsmedel, t.ex. laktos, dextros, sackaros, mannitol, sorbitol, cellulosa och/ eller glycin, och smörjmedel, t.ex. kiseljord, talk, stearinsyra eller salter därav, såsom magnesium- eller kalciumstearat, och/I eller polyetylenglykol. Tabletter innehåller ävenledes binde- medel, t.ex. magnesiumaluminiumsilikat, stärkelse, såsom majs-, vete-, ris- eller arrowrotstärkelse, gelatin, dragant, metyl- cellulosa, natriumkarboximetylcellulosa och/eller polyvinyl- pyrrolidon, och, om så är önskvärt, sprängmedel, t.ex. stär- kelse, agar, alginsyra eller ett salt därav, såsom natriumalgi-' nat, och/eller brusblandningar eller adsorptionsmedel, färg- ämnen, smakämnen och sötningsmedel. Vidare kan man använda de nya, farmakologiskt verksamma föreningarna i form av injicer- bara, t.ex. intravenöst, administrerbara preparat eller i form av infusionslösningar. Sådana lösningar är företrädesvis iso- toniska vattenhaltiga lösningar eller suspensioner, varvid dessa exempelvis före användningen kan framställas av lyofiliserade preparat, som innehåller enbart den verksamma substansen eller denna tillsammans med ett bärarmaterial, t.ex. mannitol. De far- maceutiska preparaten kan vara steriliserade och/eller innehålla hjälpämnen, t.ex. konserverings-, stabiliserings-, vät- och/eller emulgeringsmedel, löslighetsförmedlare, salter för reglering av det osmotiska trycket och/eller buffertmedel. Föreliggande far- maceutiska preparat, som eventuellt kan innehålla andra farmako- logiskt värdefulla ämnen, framställes på i och för sig känt sätt, t.ex. medelst konventionella blandnings-, granulerings-, drage- rings-, lösnings- eller lyofiliseringsförfaranden och innehåller cirka 0,1 - 100%, speciellt cirka l - cirka 50%, lyofilisat upp till 100% av det aktiva ämnet. " De med "låg" betecknade organiska grupper innehåller här, såvida icke uttryckligen annat definieras, upp till 7, före- ' trädesvis upp till 4 kolatomer; acylgrupper innehåller upp till 20, företrädesvis upp till 12 och i första hand upp till 7 kol- atomer.

N' 3§å05217-2 10 15 20 25 30 35 40 38 Uppfinningen àskàdliggöres i följande exempel, 1 vilka temperaturerna angives i celsiusgrader. Följande förkortning användes: DC = tunnskiktskromatogram på silikagel.

Exempel l: (4 R,S)-4-acetyltio-2-oxoazetidin.

En lösning av 138 mg (l,07 mM) (4 R,S)-4-acetoxiazetidin- 2-on 1 0,4 ml vatten och 0,1 ml aceton försättes vid rumstem- peratur droppvis med en lösning av 0,12 ml tioättiksyra i 1,6 ml lN natriumhydroxidlösning och omröres över natten vid samma temperatur. Reaktionsblandningen extraheras utarmande med mety- lenklorid. De kombinerade organiska faserna torkas över natrium- sulfat och indunstaš under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 4:1 - 3:2 och ger angiven förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; DC : Rf = 0,29 (toluen-etylacetat 2:3); IR-spektrum (CH2Cl2): _ absorptionsband vid2,95; 5,6; 5,9; 8,85 pm. ' Exempel 2: 2-[(4 R,S)-4-acetyltio-2-oxo-l-azetidinyl1- 2-hydroxiättiksyra¿p-nitrobensylester Vid rumstemperatur försättes 3,3 g (22,75 mmol) (4 R,S)- 4-acetyltio-2-oxoazetidin med en lösning av 12,9 g 2-etoxi-2- hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester i en blandning av 240 ml toluen och 60 ml dimetylformamid. Efter tillsats av nytorkade molekylsilar omröres blandningen under kvävgas över natten vid rumstemperatur och därefter under 2 h vid 50°. Molekylsilarna frànfiltreras och tvättas med toluen; filtrat och tvättvätska indunstas tillsammans under vakuum. Återstoden torkas under högvakuum och kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1. Efter eluering av icke omsatt 2-etoxi-2-hydroxi-ättiksyra-p- nitrobensylester elueras angiven förening med följande fysikaliskt- -kemiska egenskaper; DC: Rf = 0,31 (toluen-etylacetat 2:3; IR- spektrum (CH Cl ): absorptionsband vid 2,8; 5,6; 5,7; 5,87; 2 2 6,55 och 7,4 pm.

Exempel 3: 2-[(4 R,S)-4-acetyltio-2»oxo-l-azetidinyl1- ~ 2-trifenylfosforanylidenättiksyrafpfnitrobensylester a) En lösning av 2 g 2~[(4 R,S)-4-acetyltio-2-oxo-l-azetidi- nyl]-2-hydroxiättiksyrafp-nitrobensylester i 40 ml abs. dioxan sättes till en redan under 30 min omrörd lösning och 5,5 g poly- hünigbas 1 20 ml abs. dioxan. Efter tillsats av en lösning av 1,87 ml (3,5 ekv) tionylklorid 1 30 ml abs. dioxan omröres reaktionsblandningen i 5 h vid rumstemperatur och under kvävgas.

Poly-hünigbasen frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. ny' ggqm1guw;-n-:nft,:i, 1 f* = f* - if» -- ,¿ ~ » k *v 7 80521 7-2' 59- - b) var-nallen, ra 2-[(1+ R,s)-n-acecylciø-e-oxo-l-amzetidmyi]-2- klorättiksyra-p-nitrobensylester löses 107 ml abs. dioxan, för- sättes med 7 g poly-hünigbas och 2,85 g trifenylfosfin och om? röres i 15 h vid 50° under kvävgas. Poly-hünigbasen fránfiltreras 5 och tvättas med dioxan; filtrat och tvättvätska indunstas till- sammans under vakuum. Återstoden kromatograferas pà silikagel med toluen-etylacetat och ger önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; DC: Rf = 0,24 (toluen-etylacetat 2:3); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 5,67; 5,9; 6,15; 10 5,553 7,423 9,05 00h 9,25 Mm- - c) Samma.förening kan även erhållas därigenom, att man under 4 h vid rumstemperatur och 30 min vid 400 omrör 0,44 mM 2-[(4- R,S)-4-acetyltio-2-oxo-1-azetidinyl1-2-hydroxiättiksyra-p-nitro- bensylester 1 en blandning av 2 ml metylenklorid och 0,2 ml 15 koltetraklorid med l mM trifenylfosfin, späder reaktionsbland- ningen med metylenklorid, tvättar med vattenhaltig natriumbikar- bonatlösning, torkar över natriumsulfat, indunstar under vakuum och kromatograferar återstoden på silikagel med toluen-etylacetat 2:3. 20 Exempel 4: Q5,R,S)-2-metyl-2-penem-3-karboxylsyra¿p-nitro- bensxlester En lösning av 1oo mg (o,167 mm) 2-[(4 R,s)-4-a.@ety1t1o-2- oxo-l-azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyra-p-nitrgben- sylester i 50 ml abs. toluen försättes med en katalytisk mängd 25 hydrokinon och omröres under kvävgas över natten vid 900. Lös- ningsmedlet avdrives under vakuum och återstoden kromatograferas pà silikagel med toluen-etylacetat l9:l. Man erhåller önskad förening i form av gulaktiga kristaller med följande fysikaliskt- kemiska egenskaper; smältpunkt 130-1320; DC: Rf = 0,54 (to1uen- 30 etylacetat 2:3); UV-spektrum (etanol):;\ max = 308 nm (ål = l0036); 262 nm ( É_= l3090); IR-spektrum (CHäCl2): absorptions- band vid 5,57; 5,82; 6,3; 6,55; 7,4; 7,6 och 8,3 pm; NMR- spektrum (1 CDCl3/100 Mc; i ppm): 8,25 = 2 H, m; 7,65 = 2H, m; 5,65 = lH, Q; 5,35 = 2H, m; 3,4-3,9 = 2H, m; 2,4 = 3H, s. 35 Exempel 5: L5,R,S)f2-metyl-2epenem-3-karboxylsyra 1) En lösning av 50 mg (5 R,S)-2-metyl-2-penem-3-karboxylsyra- p-nitrobensylester i 3ml abs. etylacetat försättes med 2 ml 0,2 M vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 100 mg katalysator av 10% palladium-pà-kol och omröres vid normaltryck under 35 min 1 40 vätgas. Hydrogeneringsblandningen filtreras från katalysator 10 15 20 25 35 7805217-2 HO över diatomacejord, tvättas med 0,7 ml 0,2 M natriumvätekarbonat- lösning och etylacetat och filtrat och tvättvätska befrias från etylacetat under vakuum. Kvarvarande vattenhaltiga.lösn1ng sur- göres med 5 ml 5-procentig, vattenhaltig citronsyralösning och extraheras utarmande med metylenklorid. De förenade organiska faserna torkas över natriumsulfat, filtreras, indunstas under vakuum och torkas under högvakuum. Den erhållna önskade för- eningen har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 5,57 och 5,95 pm; NMR-spektrum (DMso d6/1oo Mc; 1 ppm)= 5,65 = 1H, q; 3,3-3,9 = 2H, m (+ H2O); 2,28 = 3H, s. ii) En lösning av 700 mg (2,l8 mM) (5 R,S)-2-metyl-2-penem-3- karboxylsyra-p-nitrobensylester i 42 ml abs. etylacetat för- sättes med 28 ml 0,2 M vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 1 g katalysator av 10% palladium-pá-kol och omröres vid normaltryck 1 90 min under vätgas. Hydrogeneringsblandningen filtreras från katalysator över diatomacejord och tvättas med 0,2 M natriumvätekarbonatlösning och etylacetat; filtrat och tvättvätska förenas. Den vattenhaltiga fasen avskiljes, tvättas med metylenklorid, surgöres med 5 ml 5-procentig vattenhaltig citronsyralösning och extraheras utarmande med metylenklorid.

De förenade organiska faserna torkas över natriumsulfat, filtre- ras, indunstas under vakuum och torkas i högvakuum. Den erhållna önskade föreningen kristalliseras ur dietyleter-aceton och har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; smältpunkt l40-l67° (oskarp, sönderdelning); DC: Bf = 0,17 (toluen-etylacetat 3:2 + 5% ättiksyra); IR-spektrum (KBr): absorptionsband vid 3,4; 3,6; 3,95; 5,62; 6,0; 6,37; 7,0; 7,6; 7,85; 8,15 um; NMR-Spektrunfl se ovan. . ' På analogt sätt kan man utgående från en motsvarande, optiskt aktiv (5 R)- eller (5 S)-förening framställa optiskt aktiv (5 R)- resp. (5 S)-2-metyl-2-penem-3-karboxylsyra, som man även kan erhàlla.genom uppdelning av racematet med en optiskt aktiv bas.

Exempel 6: (5 R,S)-2-metyl-2fpenem-3-karboxylsyra- natriumsaltet En lösning av 50 mg (5 R,S)-2-metyl-2-penem-3-karboxyl- syra i ekvivalenta mängder vattenhaltig natriumvätekarbonatlös- ning indunstas under vakuum och torkas under högvakuum. 7805217-2 m1 Excmocl 7: 14,R,S)-4-fenylacetyltio-2-oxoazetidin En lösning av 4,24 g (33 mM) (4 R,S)-4-acetoxiazet1d1n-2- on 1 20 ml vatten försättes droppvis vid rumstemperatur med en lösning av 5 g (33 mM) fenyltioättiksyra i 33 ml lN vattenhaltig 5 natriumhydroxidlösning och omröres över natten vid samma tempe- ratur. Den utfallande önskade föreningen frànfiltreras och om- kristalliseras två gånger ur etylenklorid-hexan; smältpunkt 780; , IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 3,0; 5,65; 5,95; 6,73; 7,15; 7,5; 7,87; 8,65; 9,21; 10,25; 10,6; 11,15 um- lC Exempel 8: 2-[(4 R,S)-4-fenylacetyltio-2-oxo-l-azeti- dinyl]-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester Vid rumstemperatur försättes en lösning av 1,244 g (5,62 mM) (4R,S)-4-fenylacetyltio-2-oxoazetidin i 42 ml toluen och ll ml dimetylformamid med 2,87 g (ll,24 mM) 2-etoxi-2-hydrox1- 15 ättiksyra-p-nitrobensylester. Efter tillsats av nytorkade mole- kylsilar A4 omröres blandningen under kvävgas över natten vid rumstemperatur. Molekylsilarna.frànfiltreras och filtratet in- dunstas under vakuum. Återstoden torkas under högvakuum och kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1 och 4:1. 20 Efter eluering av icke omsatt 2-etoxi-2-hydroxiätt1ksyra~p- nitrobensylester elueras den önskade föreningen med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; DC: Rf = 0,38 (toluen-etyl- acetat l:l); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,85; 2,95; 5,6; 5,7; (ansats); 5,9; 6,55; 7,4 pm. Denna.produkt 25 innehåller fortfarande någon mängd 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra- p-nitrobensylester, men kan utan vidare rening användas i följande reaktion.

Exempel 9: 2-[(4 R,S)-4-fenylacetyltio-2-oxo-l-azetidi- nyl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyra-p-nitrobensylester 30 a) En lösning av 522 mg (l,2l mM) 2-[(4R,S)-4-fenylacetyl- tio-2-oxo-l-azetidinyll-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester i 10 ml abs. dioxan sättes till en redan under 30 min omrörd lös- ning av 1,5 g poly-hünigbas 1 5 ml abs. dioxan. Efter tillsats av en lösning av 0,304 ml (3,5 ekv) tionylklorid i 8 ml abs. 35 dioxan omröres reaktionsblandningen under 3 h vid rumstemperatur och under kvävgas. Poly-hünigbasen frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Erhàllen 2-[(4R,S)-4-fenylacetyltio-2- oxo-1-azetidinyl]-2-klorättiksyra-p-nitrobensylester användes utan ytterligare rening 1 nästa reaktion; DC: Rf = 0,62 (toluen- 40 etylacetat l:l); IR-spektrum (1 CH2C12); absorpgionsband vid 5:6l;5:7o; 6:25; 6155.; 7:45; 9:0 Fm' 10 15 20 25 35 40 Y”""=F 805É17-2 _ benszlester b) Erhållen rå 2-[(4R,S)-4-fenylacetyltio-2-oxo-1-azetidinyll- 2-klorättiksyra-p-nitrobensylester löses 1 25 ml abs. dioxan, försättes med 481 mg trifenylfosfin och 2 g poly-hünigbas och omröres över natten 1 50° under kvävgas. Poly-hünigbasen frán- filtreras och tvättas med dioxan; filtrat och tvättvätska in- dunstas.ti1lsammans under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1, 4:1 och 1:1 och ger den önskade föreningen med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; DC: Ef = 0,27 (toluen-etylacetat l:l); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 3,33; 5,70; 5,90; 6,15; 6,57; 6,68; 6,96; 7,29, 7,42; 7,90, 8,25; 8,40; 9,05; 9,25, 9,70; 9,85, 10,0 ßm- ' Exempel 10. (5R,S)-2-bensyl-2-penem-3-karboxylsyra-p-nitro- _ En lösning av 268 mg (o,167 mm) 2-[(4 n,s)-4-feny1acecy1- tio-2-oxo-1-azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenätt1ksyra-p- nitrobensylester i 75 ml abs. toluen försättes med en katalytisk mängd hydrokinon och omröres under kvävgas i 36 h vid 90°; Lösningsmedlet avdunstas under vakuum och återstoden kromatogra- feras på silikagel med toluen-etylacetat l9:l. Man erhåller den önskade föreningen 1 form av färglösa kristaller med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; smältpunkt ll5° (ur.mety1en- klorid-dietyleter); IR-spektrum (CH2C12): absorptionsband vid 3,33; 3,45; 5,6; 5,83; 6,25; 6,36; 6,58; 7,45; 7,65; 8,4; 8,85; 9,45; 9,95; 11,75 Mm;-NMR-spektrum (1 CDCl3/lOO Mc; i ppm): 8,18, 211, d, J = 9 Hz; 7,58, 28, d, J = 9 Hz,- 7,21+, 5H, s; 5,57, lH, qu, Jèis = 4 H2, Jtr¿ns = 2 H23 5,35, 2H, Ab; 4,17, 2H, AB, 3,59,2H,ABX; JAX = 2Hz, JBX = 4 Hz.

Exempel ll: Å5R,S)-bensyl-2- penem-3-karboxylsyraf En lösning av 78 mg (5R,S)-2-bensyl-2-penem-3-karboxylsyra- p-nitrobensylester i 4,5 ml abs. etylacetat försättes med 3 ml 0,2 M vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 150 mg kataly- sator av 10% palladium-på-kol och omröres vid normaltryck under 30 min under vätgas. Hydrogeneringsblandningen filtreras från katalysator över diatomacejord och tvättas med 2 ml 0,2 M natriumvätekarbonatlösning och etylacetat. Från filtratet av- skiljes den vattenhaltiga lösningen, surgöres med 0,1 M vatten- haltig citronsyralösning och extraheras utarmande med metylen- klorid. De förenade metylenkloridextrakten torkas över natrium- sulfat, filtreras, indunstas under vakuum och torkas under hög- vakuum. Den önskade föreningen erhålles 1 form av färglösa 10 15 20 25 35 40 .M3 nålar och har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; smält- punxt 113-132°; IR-spektrum (cH2c12)= absorptionsband vid 5,6; 6,0; 6,42; 7,45; 7,87; 8,43 pm; ' Exempel 12: (4R,S)-Ä-(2-furoyltio)-2-oxoazetidin En lösning av 5,15 g (35 mM) (4R,S)-4-acetoxiazetidin-2-on i 20 ml vatten försättes under kvävgas droppvis vid rumstempera- tur med en lösning av 6,4 g (50,7 mM) furan-2-tiokarboxylsyra i 51 ml lN natriumhydroxidlösning och omröres vid samma temperatur under 4-6 h. Reaktionsblandningen extraheras utarmande med mety- lenklorid. Del kombinerade organiska faserna torkas över natrium- sulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas pà silikagel med toluen-etylacetat 4:1 och ger den önskade för- eningen med smältpunkten 94-95°; DC : Rf = 0,34 (toluen-etyl- acetat 2:3); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,97; 5:65 61053 6:37; tum' Exempel 13; 2-[(4R,s)-4-(2-furqylcio)-2-cxo-1-azec1d1- gyl]-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester Vid rumstemperatur försättes 2,4 g (4R,S)-4-(2-furoy1tio)- 2-oxoazetidin med en lösning av 7,6 g 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra- p-nitrobensylester i 150 ml toluen och 38 ml dimetylformamid.

Efter tillsats av nytorkade molekylsilar omröres blandningen under kvävgas 1 15 h vid rumstemperatur och därefter under 2 h vid 5o°. Moiekylsiiarna frånfiltreras och tvättas med toluen; filtrat och tvättvätska indunstas tillsammans under vakuum. Återstoden kromatograferas på 200 g silikagel med toluen-etyl- acetat 9:1-8:2. Efter eluering av icke omsatt 2-etoxi-2-hyd- roxiättiksyra-p-nitrobensylester elueras den önskade föreningen med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; DC: Rf = 0,33 (toluen-etylacetat 2:3); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,87; 5,52; 5,6; 6,05; 6,55; 6,85 och 7,42 flm- Exempel 14; 2-[(4R,s)-4-(2-furoyitio)-2-oxo-1-azet1a1- gyl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyra-p-nitrobensylester a) En lösning av AI9 g 2-[(4R,s)-4-(2-ruroy1c1o)-2~oxo-1- azetidinyll-2-hydroxiättiksyra~p-nitrobensylester 1 90 ml abs. dioxan sättes till en redan under 30 min omrörd lösning av 18 g poly-hünigbas i 45 ml abs. dioxan. Efter tillsats av en lösning av 3,45 ml tionylklorid i 30 ml abs. dioxan omröres reaktions- blandningen under l h vid rumstemperatur och under kvävgas. Poly- ñfikUgßa§en.íaán!i1ææaæa§ amh.fï1æ:atet imdnstas~æmdar~waknmw; IR-spektrum (1 CH¿c12)= absorptionsband vid 5,57; 6,02; 6,55; 7,43 8,93 ll,4 ßm- 78Û5217~2 10 15 20 25 35 40 rfwifæa å3ós217-2 nu b) Erhållen rå 2-[(4R,S)-4-(2-furoyltio)-2-oxo-1-azetidinyll- 2-klorättiksyra-p-nitrobensylester löses 1 216 ml abs. dioxan, omröres tillsammans med 18 g poly-hünigbas under 30 min under kvävgae och ytterligare 15 n vid 5o° under kvävgas efter :insats av 6,15 g trifenylfosfin. Poly-hünigbasen frànfiltreras och tvättas med dioxan; filtrat och tvättvätska indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på 200 g silikagel med toluen-etyl- acetat 8:2 och 7:3 och ger den önskade föreningen med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; DC: Rf = 0,35 (toluen-etylacetat 2:3); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 5,67; 6,02; 6,15; 6,57; 7,42; 9,02; 9,25 Och 9,85 ßm- Exempel 15: í5R,S)-2-fur-2-yl-2-penem-3-karboxylsyra-p- nitrobensylester En lösning av l g (l,5Ä mM) 2-[(4R,S)-4-(2-furoyltio)-2- oxo-1-azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyra-p-nitro- bensylester i 450 ml abs. toluen försättes med en katalytisk mängd hydrokinon och omröres under kvävgas i 48 h vid 900. Lös- ningsmedlet avdunstas under vakuum och återstoden kromatograferas-~ på 50 g silikagel med toluen-etylacetat l9:l. Man erhåller den önskade föreningen i form av gulaktiga kristaller med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; smältpunkt l6l-l63° (dietyleter- metylenklorid); DC: Rf = 0,64 (toluen-etylacetat 2:3); IR- spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 5,57; 5,85; 6,55; 7,42; 7,62; 8,2; 8,35 och 8,5 pm; NMR-spektrum (i CDCI3/100 Mc; i ppm): 8,22 = 2H, m; 7,75-7,5 = 4H, m; 6,55 = lH, dd; 5,68 = lH, dd; 5,37, 2H, m; 3,7 = 2H, m- ' “ Exempel 16: í5R,S)-2-fur-2-yl-2-penem-3-karbokylsyra En lösning av 100 mg (5R,S)-2-fur-2-yl-2-penem-3-karboxyl- syra-p-nitrobensylester i 6 ml abs. etylacetat försättes med 4 ml 0,2N vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 200 mg kataly- sator av 10% palladium-på-kol och omröres vid normaltryck 1 75 min under vätgas. Hydrogeneringsblandningen filtreras från kata- lysator över diatomaceJord'och tvättas med 0,2N natriumvätekarbo- natlösning och etylacetat; filtrat och tvättvätska förenas och faserna skiljes. Den vattenhaltiga fasen tvättas med metylen- klorid, surgöres med 5-procentig, vattenhaltig citronsyralösning och extraheras med metylenklorid. Metylenkloridfaserna torkas över natriumsulfat, filtreras, indunstas under vakuum och torkas under högvakuum. Den erhållna önskade föreningen har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; DC:Rf = 0,34 (toluen-etylacetat- 10 15 20 25 78052171-12 ättiksyra 60:40:5); IR-spektrum (KBr): absorptionsband vid 3,35- 3,55; 5,6; 5,95; 6,57; 7,07; 7,7; 7,82; 8,15; 8,35 um; NMR- spektrum (DMSO d6/100 Mc; 1 ppm): 7,9, lH, m; 7,6, lH, m; 6,74, 1H, m; 5,75, lH, m; 4,0-3,4, 2H, m.

Exempel 17: (4R,S)<4-(3-dimetylaminobensoyltio)-2-oxo- azetidin ” ~ ' 8 En lösning av 616 mg (4,77 mM) (ÄR,S)-4-acetoxiazetidin-2- on 1 13 ml vatten försättes vid 0° droppvis med en lösning av 864 mg (4,77 mM) 3~dimetylaminotiobensoesyra i 4,77 ml lN natri- umhydroxidlösning och 5 ml tetrahydrofuran och omröres vid rums- temperatur över natten. Reaktionsblandningen extraheras med 50 ml metylenklorid. Den organiska fasen tvättas med vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kroma- tngraferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1, 4:1 och 2:1 och ger den önskade föreningen, som efter omkristallisation ur metylenklorid-pentan erhålles 1 form av gröngula kristaller med smältpunkten ll7°; IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,95; 3,5,- 5,63; 6,03; 6,25; 6,68; 7,0,- 7,4o; 8,28,- 8,62,- 40,22; 10,82; 11,10 pm. ' mempel 18: 2-(Om,s)-4-(3-d1mety1am1nobensoy1t1o)-2-oxo- 1-azetidinyll-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester Vid rumstemperatur försattes en lösning av 305 mg (l,38 mM) (4R,S)-(3-dimetylaminobensoyltio)-2-oxoazetidin 1 en blandning av 8 ml toluen och 2 ml dimetylformamid med 714 mg (2,8 mM) 2- etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester. Efter tillsats av nytorkade molekylsilar A4 omröres blandningen under kvävgas över natten vid rumstemperatur. Molekylsilarna frånfiltreras och tvättas med toluen; filtrat och tvättvätska indunstas tillsam- mans under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen och toluen-etylacetat 9:1 och 4:1. Efter eluering av icke omsatt 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester elueras den önskade föreningen, som fortfarande innehåller någon mängd 2- etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester, men som utan ytter- ligare rening kan användas vid nästa reaktion; DC: Hf = 0,33 (toluen-etylacetat 1:1), IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,86; 3,42; 5,62; 5,69; 6,03; 6,23; 6,54; 7,41; 8,25; 9,15; 10,20; 10,83; 11,22 pm. Omkristallisation ur metylenklorid-di- etyleter ger ren, önskad förening 1 form av rödgula små plattor' med smältpunkten 1480. flàggf; ¿ . .«_. _,,.,... l,íÉÉS217-2 46 Exempel 13: 2- ((411,s1-4-(adimecylaminobensoylcio)-2- oxo-1-azetidinyl]-2-klorättiksyragpfnitrobensylester En lösning av 699 mg 2-[(4R,S)-4-(3-dimetylaminobensoyl- tio)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-hydroxiättiksyraep-nitrobensylester i 5 10 ml abs. dioxan sättes till en redan under 30 min omrörd lös- ning av 2 g poly-hünigbas i 7,5 ml abs. dioxan. Efter långsam tillsats av 0,38 ml (3,5 ekv) tionylklorid omröres reaktionsbland- ningen i 1,5 h vid rumstemperatur och under kvävgas. Poly-hünig- hasen fránfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Erhàllen 10 önskad förening användes utan ytterligare rening vid nästa reak- tion; De; af = 0,62 (teluen-ecylafcecal; 1:1), :la-spektrum ( if CH2Cl2) : absorptionsband vid 3,4; 5,62; L 5,67; 6,0s'6,25; 6,55; 6,68; 7,45; 7,65; 8,30; 8,50: 9,0; 10,4; 10,85; 11,75 Mm. 15 Exempel 20: 2-[(4R,S1-4-(3-dimetylaminobensoyltio)-2- oxo-l-azetidinyl]-2-trifeylfosforanylidenättiksyrafp- nitrobensïlester _ En lösning av 747 mg erhàllen, rå 2-[(4R,S)-4-(3-dimetyl- aminobensoyltio)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-klorättiksyra-p-nitroben- 20 sylester i 30 ml abs. dioxan försättes med 2 g poly-hünigbas och 614 mg trifenylfosfin och omröres över natten vid 50° under kvävgas. Poly-hünigpasen frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Återstoden upptages i metylenklorid, tvättas med vattenhaltig natriumbikarbonatlösning, torkas över natriumsulfat 25 och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på silika- gel med toluen-etylacetat 9:1 och 4:1 och ger den önskade för- eningen sàsom gröngul olja med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; DC: Rf = 0,23 (toluen-etylacetat l:l); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 3,45; 5,69; 6,02; 6,23; 6,57; 30 6:68; 6:97; 7:42; 8:28; 99035 9:25; 10:83 gm' I Exempel 21: (5B,S)-2-(3-dimetylaminofenyl)f2gpenem-3- karboxylsyragp-nitrobensylester En lösning av 448 mg (o,64 mM) 2-[(4n,s)-4-(3-d1mecy1am1ne- bensoyltio)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenättik- 35 syra-p-nitrobensylester i 100 ml abs. toluen försättes med en katalytisk mängd hydrokinon och omröres under kvävgas 1 90 h vid 900; Lösningsmedlet avdrives under vakuum och återstoden kromato- graferas på silikagel med toluen-etylacetat l9:l. Man erhåller den önskade föreningen i form av färglösa kristaller med följande 40 fysikaliskt-kemiska egenskaper; smältpunkt 770 (ur metylenklorid- 10 15 20 25 35 40 7805217-2 47 dietyleter-pentan); DC: Rf = 0,55 (toluen-etylacetat l:1); IR- spektrum (CH2C12): absorptionsband vid 3,45; 5,6; 5,86; 6,25; 6,62; 6,72; 7,40; 7,68; 8,39: 8,45; 8,53; 9,10; 9,75; 10,05; 11,8 pm; NMR-spektrum (i CDCI3/100 Mc; i ppm): 8,06, 2H, d, J l0Hz; 7,25, 4H, m; 6,75, 2H, d, J = 10 Hz; 5,75, lH, dd, J 4 Hz, J2 = 2 Hz; 5,18, 2H, AB, J ='l4 Hz; 3,9, lH, dd, Jl = 16 Hz) J2“= 4 Hz=, 3,56, 1H, aayal = 16 Hz, Ja = znz; 2,88, 6H, s. ' ' ' Exemgel 22 = (512, s ),-2- (æaimetylaminoferyl ) -z-penem- 3-karboxzlsyga 5"" En lösning av 65 mg (o,15 mM) (511,s)-2-(3-a1mecy1am1no- fenyl)-2-penem-3-karboxylsyra-p-nitrobensylester i 4 ml abs. etylacetat försättes med 3 ml 0,2 M vattenhaltig natriumväte- karbonatlösning och 150 mg katalysator av 10% palladium-på- kol och omröres under normaltryck i 60 min under vätgas. Hydro- generingsblandningen filtreras från katalysator över diatomace- Jord, tvättas med 2 ml 0,2 M natriumvätekarbonatlösning och etylacetat. Den vattenhaltiga fasen skiljes från filtratet och tvättas med dietyleter. Den tvättade, vattenhaltiga lösningen surgöres med 5-procentig, vattenhaltig citronsyralösning och extraheras utarmande med metylenklorid. Det renade metylenklorid- extraktet torkas över natriumsulfat, filtreras och indunstas under vakuum. Erhállen önskad förening har följande fysikaliskt- kemiska egenskaper: IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 3,4; 5,57; 5,77; 5,95; 6,25; 6,70: 7,40; 8,08; 8,28; 8,80; 9,05; 10,05 ßm- Exempel 23: (4R,S)-4-(3-karbometoxipropionyltio)-2- oxoazetidin En lösning av 966 mg (7,48 mM) (4R,S)-4-acetoxiazetidin-2- on i 5 ml vatten försättes droppvis vid rumstemperatur med en lösning av 1,11 g (7,48 mM) l-tiobärnstenssyra-4-monometylester i 7,48 ml 1N natriumhydroxidlösning. Reaktionslösningen inställes på pH 8 genom tillsats av lN natriumhydroxidlösning och extrahe- ras utarmande med metylenklorid. De kombinerade organiska faserna torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas pà silikagel med toluen- tylacetat 9:1, 4:1 och 7:3 och ger den önskade föreningen med fö Jande fysikaliskt- kemiska egenskaper; DC: Rf = 0,23 (toluen-etylaeetat l:l); IR- ' spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,95; 3,40; 5,6; 5,773 5:88: 6:95; 7:10: 7:30: 7:42: 8:10: 8:30: 8:60; 9:35: 10:20; 10,55; 11,15 pm. 10 15 20 25 30 35 40 5*ààš217-2 ivflfhg M8 Exempel 24: 2-[(4R,S)-4-(3-karbometoxipropionyltio)-2- oxo-1-azetidinyl]-2-hydroxiättiksyrafp-nitrobensylester Vid rumstemperatur försättes 266 mg (1,23 mM) (4R,S)-4-(3- karbometoxipropionyltio)-2-oxoazetidin med en lösning av 625 mg (2 ekv) 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester i 8 ml toluen och 2 ml dimetylformamid. Efter tillsats av nytorkade molekylsilar A4 omröres blandningen under kvävgas över natten vid rumstemperatur. Molekylsilarna frånfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Återstoden torkas under högvakuum och kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1, 4:1 och 7:3. Efter eluering av icke omsatt 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p- nitrobensylester elueras den önskade föreningen med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; DC : Rf = 0,20 (toluen-etyl- acetat l:l); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,85; 3:4; 51655 5:75; 51955 6:60; 7au5i 8,30; 9:15 pm' Exempel 25: 2-[(4R,S)-4-(3-karbometoxipropionyltio1; 2-oxo-l-azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyra- p-nitrobensylester a) En lösning av 446 mg (1,o5 mm) 2-[(4n,s)-1+-(ækarbomemxi- propionyltio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-hydroxiättiksyra-p-nitro- bensylester i 8 ml abs. dioxan sättas till en lösning av 2 g poly-hünigbas i 7 ml abs. dioxan. Efter tillsats av en lösning av 0,26 ml (3,5 ekv) tionylklorid 1 8 ml abs. dioxan omröres reaktionsblandningen under 100 min vid rumstemperatur och under kvävgas. Poly-hünigbasen fránfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Ra 2-[(4R,S)-4-(3-karbometoxipropionyltio)-2-oxo- 1-azetidinyl]-2-klorättiksyra-p-nitrobensylester; DC: Rf = 0,47 (toluen-etylacetat l:1); IR-spektrum (i CH2Cl2): absorptionsband vid 3,40; 5,65; 5,80; 5,95; 6,60; 7,45; 7,65; 8,15; 8,35; 8,50; 9,ÄO; 10,0; 11,4 pm; användes utan ytterligare rening vid nästa reaktion. ' b) Erhållen, rå 2-[(4R,S)-4-(3-karbometoxipropionyltio)-2- oxo-1-azetidinyl]-2-klorättiksyra-p-nitrobensylester löses i 25 ml abs. dioxan, försättes med 2 g poly-hünigbas och 433 mg trifenylfosfin och omröres över natten vid 50° under kvävgas.

Poly-hünigbasen frànfiltreras och tvättas med dioxan; filtrat och tvättvätska indunstas tillsammans under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1, 4:1 och' 1:1 och ger den önskade föreningen med följande fysikaliskt- kemiska egenskaper; DC: Rf = 0,1 (toluen-etylacetat l:1); 10 15 20 25 35 40 7805217-2 49 IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 3,40; 5,70; 5,95; 6,20; 6,60; 7,00; 7.45; 7.90; 8,30; 9,05 och 9,30 um- Exemnei 26: (5R,s)-2-(a-karbomecoxiecyi)-a-penem- 3-kar- boxylsyra-p-nitrobensylester En lösning av 272 mg (o,1+1 mM) 2-[(1+R,s)-1;-(3-1meuox1- propionyltio)-2-oxo-l-azetidinyll-2-trifenylfosforanylidenättik- - syra-p-nitrobensylester 1 100 ml abs. toluen försättes med en katalytisk mängd hydroxikinon och omröres under kvävgas 1 2 dygn vid 90°. Lösningsmedlet avdrives under vakuum och åter- stoden kromatograferas pà silikagel med toluen-etylacetat l9:l och 9:1. Man erhåller den önskade föreningen 1 form av färglösa. kristaller med smältpunkten 1250 (ur metylenklorid-dietyleter); DC: Rf = 0,47 (toluen-etylacetat l:l); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 3,30; 3,45; 5,60; 5,78; 5,85; 6,33; 6,56; 7,45; 7,65; 8,35; 8,80; 9,50 pm; NMR-spektrum (i CDCI3/100 mc; 1 ppm): 8,28, 2H, d, J = 9Hz; 7,65, 2H, d, J = 9Hz; 5,70, lH, dd, Jl = 2Hz, J2 = 4Hz; 5,40, 2H, AB, J = l4Hz; 3,85, lH, ABK, Jl = 16Hz, J2 = 4HZ; 3,74, 3H, s; 3,35, IH, ABX, Jl = l6Hz, J2 = 2Hz; 3,20, 2H; 2,64, 2H.

Exempel 27: (5R,S)-2-(2-karbometoxietyl)-2-penem-3- karboxvlsxra En lösning av 50 mg (5R,S)-2-(2-karbometoxietyl)-2-penem- 3-karboxylsyra-p-nitrobensylester i 3 ml abs. etylaoetat för- sättes med 3 ml 2 M vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning ooh 150 mg katalysator av 10% palladium-på-kol och omröres vid normaltryck 1 60 min under vätgas. Hydrogeneringsblandningen filtreras från katalysator över diatomacejord, tvättas med 2 ml 2 M natriumvätekarbonatlösning och etylaoetat och den vatten- haltiga fasen skiljes från filtrat ooh tvättvätska. Den vatten- haltiga lösningen tvättas en gång med dietyleter, surgöres med 5-procentig, vattenhaltig citronsyralösning och extraheras ut- armande med metylenklorid. De förenade metylenkloridextrakten torkas över natriumsulfat, filtreras, indunstas under vakuum och torkas under högvakuum. Den erhå1lna.önskade föreningen har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: IR-spektrum (CH2Cl2): 3:45; 5:57; 5:75; 5:95: 6:35: 7:05 7:70; 8:35; 8:50: 9:50 Pm: uv-spekurum 1 etanonhmax vid 262 och 304 nm.

Exemgel 28: (4R,S)-4-bensoyltio-2-oxoazetidin Ä En lösning av 5,15 g (40 mM) (4R,S)-4-acetox1azetid1n-2- on 1 20 ml vatten försättes droppvis vid 0° med en lösning av 5,5 g (40 mM) tiobensoesyra 1 40 ml lN natriumhydroxidlösning. ~ff+*ås0s217-2 50, 10 15 20 25 35 Reaktionsblandningen inställes på pH cirka 7 och omröres över natten. Utfallande önskvärd förening frånfiltreras, tvättas alkalifri med kallt vatten och omkristalliseras ur metylenklorid/ nexan; smälcpunkc 1o4-1o5°; oc; nr = 0,56 (toiuen-ecyiaeecax 1=1); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,92; 5,57; 5,95; 6,20; 6,27; 8,22; 8,45; l0,85;\ll,l0 pm.

Exempel 23: 2-((411,s)-u-bensoyltio-z-oxo-:L-aa-ecidmyi]-2- hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester En lösning av 2,35 g (ll,38 mM) (ÄR,S)-4-bensoyltio-2-oxo-' azetidin och 6,45 g 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester i en blandning av 120 ml torr toluen och 30 ml dimetylformamid försättes med nytorkade molekylsilar och omröres under kvävgas över natten vid rumstemperatur och därefter i 2 h vid 50°. Mole- kylsilarna.frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Återstoden torkas under högvakuum och kromatograferas på silika- gel med toluen-etylacetat 9:1 och 3:1. Efter eluering av icke omsatt 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester clueras den önskade föreningen med följande fysikaliskt-kemiska egen- skaper: Dc: nr = 0,56 (coiuen-etyialzecai: 1:1); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,85; 5,6; 5,67; 5,95; 6,00; 6:52; 71,40; 8125:' 9:00: 9:15; 10:00: 11:70 Um' Exempel 30: 2-[(4R,S)-4-bensoyltio-2-oxo-l-azetidinyl1- 2-trifenylfosforanylidenättiksyra-p-nitrobensylester aj En lösning av 3 g 2-{(4R,S)-4-bensoyltio-2-oxo-l-azetidi- nyl]-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester 1 50 ml dioxan sättes till en blandning av 10 g poly-hünigbas i 50 ml dioxan.

Efter tillsats av en lösning av 3ml tionylklorid I 50 ml dioxan omröres reaktionsblandningen i 5 h vid rumstemperatur. Poly- hünigbasen franfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. b) Epnanen, ra 2-Klums)-4-bensoy1u1o-a-oxo-i-azeuidmyl]- 2-klorättiksyra-p-nitrobensylester löses i 100 ml dioxan, för- sättes med l0 g poly-hünigbas och 3,5 S trifenylfosfin och om- röres i 15 h vid 50°. Poly-hünigbasen frànfiltreras och filtra- tet indunstas under vakuum. terstoden kromatograferas på silika- gel med toluen-etylacetat 9:1 och 3:2 och ger den önskade för- eningen med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,28 (toluen-etylacetat l:l); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptions- band vid 5,67; 6,00; 6,15; 6,55; 7,42; 8,30; 9,05; 9,25 och 11,05 pm. 10 15 20 25 35 51 7805217-2 Exempel 31: (5R,S)-2-feny1-2-penem-3-karboxy1syrafp- nitrobensylester 0 En lösning av 2,40 g (3,63 mM) 2-[(4B,S)-4-bensoy1ti0-2- oxo-1-azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyra-p-nitr0ben- sylester 1 800 ml torr toluen försättes med en katalytisk mängd hydrokinon och omröres 1 två dygn vid 900. Lösningsmedlet av- drives under vakuum och återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 19:1. Man erhåller den önskade föreningen 1 form av färglösa kristaller med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: smältpunkt 182-183° (ur metylenklorid/dietyleter); DC: Rf = 0,67 (toluen-etylacetat 1:l); UV-spektrum (etano1): Xmax = 258m; ( å = 17 256); 327 mn (¿= 8112); :Ia-spektrum (cnzclgh ambsor-pnionsband vid 5,55; 5,82; 6,55; 7,40; 7,65; 8,35; 8,45; 9,15; 9,85 um; NMR-spektrum (1 CDC13/100 Mc; 1 ppm): 8,10, d, J = 9Hä, 2H; 7,38, m, 7H; 5,78, qu, J = 4Hz, J2 = 2Hz, 1H; 5,29, d, J = l4Hz, 1H; 5,12, J = 14Hz, 1H; 3,88, qu, .Il = 16 Hz, Ja = lmz, 1H; 3,60, qu, Jl = 16Hz, J2 = 2Hz, 1H.

Exempel 32: (5R,S)-2-fenyl-2-penem-3-karboxylsyra En suspension av 200 mg (5R,S)-2-feny1-2-penem-3-karboxyl- syra-p-nitrobensylester i 12 ml etylacetat och 8 ml 0,2 M vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning_skö1Jes med kvävgas, försättes med 350 mg katalysator av 10% palladium-på-kol och omröres vid normaltryck under 1 h och 30 min under vätgas.

Hydrogeneringsblandningen filtreras fràn katalysator över dia- tomacejord, tvättas med 2 ml vatten och 5 ml ety1acetat,0ch filtrat och tvättvätska förenas. De vattenhaltiga faserna.av- skiljes, surgöres med 5-procentig, vattenhaltig citronsyralös- ning och extraheras med metylenklorid. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat, filtreras, indunstas under vakuum och torkas under högvakuum. Den erhållna önskade föreningen har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: smältpunkt 127- 128° (ur aceton/diety1eter); UV-spektrum (etano1):?(max = 323 nm (É= 7310); 246 nm (ansats) (S= 9570); 235 nm ' ( ¿,= 10470); IR-spektrum (KBr): absorptionsband vid 3,50; 5,60; 6,00; 6,45; 6,72; 6,97; 7,67; 7,85; 8,27; 9,65; 11,05; 13,10; 13,30; 13,95; 14,45 pm; NMR-spektrum (CDCI3/100 Mc; i ppm): 7,42, m, 5H; 5,78, qu, Jl=4Hz, J2 = 2Hz,lH; 3,88, qu, Jl=16Hz, J2=4Hz, 1H; 3,60, qu, Jl:16Hz, J2=2Hz, 1H. 10 15 20 25 35 7sb5217-2 52 Exempel 33: (4R,S)-4-acetoxiacetyltio-2-oxo-azetidin En lösning av 8:5 g (0,065 mol) (4R,S)-4-acetoxiazetidin- 2-on i 50 ml aceton försättes med en i förväg kyld lösning av 13,4 g (0,1 mol)acetoxitioättiksyra i 100 ml lN natriumhydroxid- lösning och omröres vid rumstemperatur i 3 h. Reaktionsbland- ningen extraheras med 3 x 100 ml metylenklorid. De förenade orga- niska faserna torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etyl- acetat 4:1 och ger den önskade föreningen med följande fysikaliskt- kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,34 (toluen-etylacetat l:l); IR- spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,95; 5,6; 5,72; 5,9; 8,20 pm. ' Den såsom utgàngsmaterial använda acetoxitioättiksyran kan framställas på följande sätt: Genom en iskall lösning av 6,11 g (0,1 mol) kaliumhydroxid i 3 ml vatten och 55 ml etanol ledes under 45 min vätesulfid.

Till den erhållna iskalla lösningen av kaliumvätesulfid sättes droppvis under omröring på 20 min en lösning av 3,73 g (0,027 mol) acetoacetylklorid i 20 ml torr dioxan. Efter l h omröring vid rumstemperatur extraheras reaktionsblandningen med dietyl- eter, surgöres med kyld 2N svavelsyra och extraheras med dietyl- eter. Den organiska fasen torkas och indunstas och erhàllen acetoxi-tioättiksyra.användes under ytterligare rening vid angiven reaktion.

Exempel 34: 2-[(4R,S)-4-acetoxiacetyltio-2-oxo-l-aze- tidinyl]-2-hydroxiättiksyra¿p-nitrobensylester En lösning av 0,44 g (2,l7 mM) (4R,S)-acetoxiacetyltio-2- oxoazetidin och 1,23 g 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensyl- 'ester i en blandning av 25 ml toluen och 5 ml dimetylformamid försattes med nytorkade molekylsilar och omröres över natten under kvävgas vid rumstemperatur och därefter i 4 h vid 50°.

Molekylsilarna frånfiltreras och filtratet indunstas under va- kuum. Återstoden torkas under högvakuum och kromatograferas pà silikagel med toluen-etylacetat 9:1 - 4:1. Efter eluering av icke-omsatt 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester elue- ras den önskade föreningen med följande fysikaliskt-kemiska egen- skaper: DC: Rf = 0,31 (toluen-etylacetat l:l); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,9; 5,6; 5,7; 5,90; 6,25; 6,55; 7,45; 8,25 um- 10 15 20 25 35 40 s 78045217-2 53 Exempel_35: 2-I(4R,S)-4-acetoxiacetyltio-2-oxo-1-azeti- dinyl-2-trifenylfosforanylidenättiksyra-p-nitrobensylester a) En omrörd blandning av 0,82 g (2 mM) 2-[(4R,S)-4-acetoxi- acetyltio-2-oxo-1-azetidinyl1-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobeasyl- ester och 2 g poly-hünigbas i 20 ml torr dioxan försättes med en lösning av 0,26 ml tionylklorid 1 5 ml dioxan. Reaktionsbland- ningen omröres 1 l h vid rumstemperatur, poly-hünigbasen fràn- filtreras och filtratet indunstas under vakuum. b) Erhàllen, rà 2-[(4R,S)-acetoxiacetyltio-2-oxo-l-azetidi- nyl-2-klorättiksyra-p-nitrobensylester löses i 20 ml torr di- oxan, försättes med 2 g poly-hünigbas och 0,5 g trifenylfosfin och omröres över natten vid 500. Polyehünigbasen frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Återstoden kromatografe- ras pà silikagel med toluen-etylacetat 9:1 - 1:1 och ger önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,15 (toluen-etylacetat l:l); IR-spektrum (CH2Cl2): absorp- tionsband vid 5,70; 6,15; 6,55; 6,98; 7,45; 8,20; 8,85; 9,05 gm.

Exempel 36: (5R,S)-acetoximetyl-2-penem-3-karboxylsyra- p-nitrobensylester En lösning av 0,656 g (l mM) 2-f(4R,S)-4-acetoxiacetyltio- 2poxo-l-azetidinyll-2-trifenylfosforanilydenättiksyra-p-n1tro- bensylester i 100 ml torr toluen försättes med en katalytisk mängd hydrokinon och omröres 1 36 h vid 900. Lösningsmedlet av- drives under vakuum och återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1. Man erhåller önskad förening i form av färglösa kristaller med följande fysikaliskt-kemiska egen- skaper; smältpunkt 127-l28° (ur metylenklorid/dietyleter); DC: Rf = 0,53 (toluen-etylacetat l:l); UV-spektrum (etanol): max = 319 nm (á = 9172) ; 262 nm (2= 11897); IR-“spexcrum (CH2C12): absorptionsband vid 5,60; 5,75; 5,85; 6,30; 6,55; 7,45; 7,60; 8,20 pm; NMB-spektrum (1 CDCI3/100 Mc; i ppm): 2,14, s, 3H; 3,58, dd, JA=l6Hz, JB=2Hz, IHY 3,84, dd, JA=l6Hz, Jc=4Hz, lH; 5,00-5,60, två överlappande AB quartette, 4H; 5,72, qu, JB= 2Hz; Jcamz, in; 7,63, d, J=8Hz, 2H; 8,22, d, J=8Hz, 211.

Exempel 37: (5R,S)-2-acetoximetyl-2-penem-3-karboxylsyra En lösning av 100 mg (0,26 mM) (5R,S)-2-acetoximetyl-2- penem-3-karboxylsyra-p-nitrobensylester i 6 ml etylacetat för- sättes med 4 ml 0,2 M vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 200 mg katalysator av 10% palladium-på-kol och omröres vid normaltryck 1 40 min under vätgas. Hydrogeneringsblandningen 58"?šó5217-2 10 15 20 35 40 5U filtreras från katalysator över diatomacejord. Den vattenhaltiga fasen surgöres med l0 ml 5-procentig, vattenhaltig citronsyra- lösning och extraheras med 3 x 20 ml metylenklorid. Den orga- niska fasen torkas över natriumsulfat, filtreras, indunstas under vakuum och torkas under högvakuum. Den erhållna önskade förening- en har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,16 (toluen-etylacetat-ättiksyra 60:40:5); UV-spektrum (etanol): ;\ max = 312 och 247 nm; IR-spektrum (KBr): absorptionsband vid 3,45 (bred); 5,60; 5,72; 6,00; 6,40; 6,85; 7,25; 7,60; 7,30; 8,20; 8,30; 9,65 pm; NM-spektrum (DMSO d6/100 Mc; i ppm): 2,00, s, 3H; 3,4, dd, JA=l6Hz; JB=2Hz, lH; 3,74, dd, JA=l6Hz, JC=4Hz, lH; 5,04, d, J=l5Hz, 2H; 5,63, qu, JB=2Hz, JC=4Hz, lH.

Exempel 38: (4R,S)-Ä-hexanoyltio-2-oxoazetidin En iskyld lösning av 2,58 g (20 mM) (4R,S)-4-acetoxiazeti- din-2-on i 10 ml dioxan försättes droppvis med en i kyla beredd lösning av 2,64 g (20 mM) tiohexansyra i 10 ml 2N natriumhyd- roxidlösning och omröres vid rumstemperatur vid 30 min. Reak- tionsblandningen extraheras med metylenklorid. De förenade orga- niska faserna torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas pà silikagel med toluen-etyl- acetat och ger önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; DC: Ef = 0,43 (toluen-etylacetat 1:1), IR-spektrum (cH2c12)= abscrptionsband vid 3,00; 5,65,- 5,85 hm.

Exempel 39: 2-[(ÄR,S)-4-hexanoyltio-2-oxo-1-azetidinyl1- 2-hydroxiättiksyra-o-nitrobensylester _ Vid rumstemperatur löses 2,38 g (ll,84 mM) (4R,S)-4-hexa- noyltio-2-oxoazetidin och 6 g 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitro- bensylester i en blandning av 120 ml toluen och 30 ml dimetyl- formamid. Efter tillsats ay nytorkade molekylsilar omröres bland- ningen under kvävgas i 15 h vid rumstemperatur och därefter i 2 h vid 5o°. Molekyisilarna. franfntrerfas, filtracet mdunscas under vakuum och återstoden kromatograferas på silikagel med toluen- etylacetat 9:1-4:1. Efter eluering av icke-omsatt 2-etoxi-2- hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester elueras den råa, önskade för- eningen med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,47 (toluen-etylacetat l:l); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptions- band vid 2,85; 5,65; 5,75; 5,85; 6,25; 6,58; 7,45 um- Exempel no: 2-Klums)-n-nexanoyltio-z-oxo-l-azetidmyl]- 2-trifenylfosforanylidenättiksyra-p-nitrobensylester a) m lösning av 6,70 g 2-I(1+R,s)-4-nexanoy1c1o-2-oxo-1- 10 15 20 25 35 40 7805217-2 azetidinyli-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester 1 100 ml dioxan omröres tillsammans med 15 g poly-hünigbas och försattes dropp- vis med en lösning av 6 ml tionylklorid 1 50 ml dioxan. Reaktions- blandningen omröres 1 5 h vid rumstemperatur, poly-hünigbasen frånfiltreras och filtratet índunstas under vakuum. b) Erhàllen, rå 2-{(4R,S)-4-hexanoyltio-2-oxo-1-azetidinyl]-2- klorättiksyra-p-nitrobensylester löses 1 150 ml dioxan, för- sättes med 15 g poly-hünigbas och 6 g trifenylfosfin och omröres över natten vid 500. Poly-hünigbasen frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1-1:1 och ger önskad förening med följan- de fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,33 (toluen-ety1- acetat 1:1), IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 5,70; 5:9; 6.115,5 61573 6:96; 91053 9:25 Um' Exemoel 41: (5R,S)-2-penty1-2-penem-3-karboxy1syra-g- nitrobensylester En lösning av 4,4 g (ë,7 mm) 2-í(4R,s)-4-nexanoy1t1o-2- oxo-1-azetidinyll-2-trifenylfosforanylidenättiksyra-p-n1troben- sylester 1 2 1 torr toluen försättes med en katalytisk mängd hydrokinon och omröres 1 2 dygn vid 90°. Lösningsmedlet avdrives under vakuum och återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat l9:l. Man erhåller önskad förening med följan- de fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,68 (toluen-etyl- acetat 1:l); UV-spektrum (etanol): Femax = 310 nm (ÉL= 9759); 270 nm (;¿=13 593); IR-spektrum (cH2c12)= absorpnionsband vid 5,60; 5,85; 6,35; 6,57; 7,43; 7,65: 8,37 Och 9,05 ßm; NMR- spektrum (1 CDC13/100 Mc; 1 ppm): 8,20, d, J=8Hz, 2H; 7,60, d, J=8Hz, 2H; 5,62, qu,_Jcis=4Hz, JtranS=2Hz, 1H; 5,44, d, J=l4Hz, 1H; 5,2o, d, J=14Hz, 1H; 3,80, qu, J=16Hz, Jc1s=4Hz, 1H; 3,48, qu, J=16Hz, JtranS=2Hz, lH;,2,84, m, J=14Hz, J=7Hz, 2H, 1,10- 1,70, m, 6H; 0,88, t, 3H.

Exempel 42: (5R,S)-2-pentyl-2-penem-3-karboxylsyra En lösning av 800 mg (2,1 mM) (5R,S)-2-pentyl-2-penem-3- karboxylsyra-p-nitrobensylester 1 48 ml etylacetat försättes med 32 ml 0,2 M vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 1,60 g katalysator av 10% palladium-på-kol och omröres vid normaltryck 1 60 min under vätgas. Hydrogeneringsblandningen filtreras fràn katalysator över diatomacejord. Den vattenhaltiga fasen surgöres med 80 ml 5-procentig, vattenhaltig citronsyralösning och extra- heras med metylenklorid. Den organiska fasen torkas över natrium- 10 15 20 25 sno 7aOS217-2 56 sulfat, filtreras, indunstas under vakuum och torkas under hög- vakuum. Erhållgn, önskad förening omkristalliseras ur dietyleter; smältpurflct 99-l00°; UV-spektnun (etanol): Ämax = 307 nm (ge.- 5321), 257 m» ( 5,- 3712),- m-spextrum (mama), absorpcionsbana vid 2,75-4,25 (breddh 5,60; 5,97; 6,40; 7,05; 7,70; 3,25; 8,32 nmyNm-spektrum (cDc13/1oo Mc; 1 ppm)= 8,20, b, in; 5,63, C111, JciS=4HZ, Jtrans=21¶Z, IH; 3,8Û, QU., Jgem=l6HZ, J =LFHZ, 3,146, qu, Jgem=161¶z,'Jtrans=2Hz, 1H; 283, m, J 7Hz, 25,- 1,1o-1,8o, m, 6H; 0,89, t, 3H.

Exempel 43: (ÄR,S)-4-t-butyltioacetylt1o-2-oxo- azetidin En lösning av 3,79 g (28,3 mM) (4R,S)-4-acetoxiazetidin-2- on 1 15 ml dioxan försättes under kylning droppvis med en 1 kyla beredd lösning av 5,74 g (35 mM) t-butyltiotioättiksyra 1 35 ml lN natriumhydroxidlösning och omröres vid rumstemperatur 1 2 h.

Reaktionsblandningen extraheras med metylenklorid. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Åter- stoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1- 3:1 och ger önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,39 (toluen-etylacetat l:l); IR-spektrum (CH2Cl2); absorptionsband vid 2,973 3,42; 5,65; 5,87; 8,62; 19,22 ßfl- Den såsom utgångsmaterial använda tiokarboxylsyran er- hålles på följande sätt: En blandning av 50 ml pyridin och 150 ml torr metylenklorid tvättas under kylning med vätesulfid och försattes på 30 min droppvis med en lösning av 10 g (0,06 mol) t-butyltioacetylklorid 1 50 ml torr metylenklorid. Reaktionsblandningen uppvärmes 1 rums- temperatur under genomledning av vätesulfid och omröres 1 2 h.

Efter surgöring med 2N svavelsyra avskiljes den organiska fasen, torkas och indunstas under vakuum. Ãterstoden användes utan ytter- ligare rening 1 angiven reaktion.

Exenmel 44; 2- I(un,sl-u-t-butyltioaeeqltio-z-oxo- 1-azetidinyl]-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester En lösning av 4,8 g (20,5 mM) (ÄR,S)-4-t-butyltioacetyl- tio-2-oxoazetidin och 11,6 g 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitro- bensylester 1 en blandning av 250 ml torr toluen och 55 ml di- metylformamid försättes med nytorkade molekylsilar och omröres 1 16 h vid rumstemperatur och därefter 1 2 h vid 500. Molekylsilarna frànfiltreras, filtratet indunstas under vakuum och återstoden cis g 2 10 15 20 25 40 7805217-2 57 kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 4:1. Efter eluering av icke-omsatt 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensy1- ester elueras önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,38 (toluen-etylacetat 1:1); IR-spektrum (cH2c12)='absorpuionsband vid 2,85; 5,62; 5,70; 5,95; 6,22; 6,55; 7,42; 8,30; 9,25 och 11,75 Mm- Exempel 45: 2-[(4R,S)-4-t-butyltioacety1tio-2-oxo-l- azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyra1p-nitro- benszlester a) En blandning av 9,46 g 2-I(4R,S)-4-acetyltio-2-oxo-1-aze- tidinyll-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester, som är något för- orenad av 2-etoxi-2-hydroxiättiksyranitrobensylester, och 15,2 g poly-hünigbas i 180 ml dioxan omröres i 30 min och försättes med en lösning av 2,6 ml tionylklorid i 50 ml dioxan. Reaktionsbland- ningen omröres i 2 h vid rumstemperatur, polj-hünigbasen från- filtreras och filtratet indunstas under vakuum. b) Erhållen, rå 2-[(4R,S)-4-t-butyltioacetyltio-2-oxo-l-azet1- dinyll-2-klorättiksyra-p-nitrobensylester löses i 200 ml dioxan, försättes med 15 g poly-hünigbas och 6,125 g trifenylfosfin och omröres i 16 h vid 50°. Poly-hünigbasen frànfiltreras och filtra- tet indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas pà silika- gel med toluen-etylacetat 9:1-4:1 och ger önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,27 (toluen- etylacetat l:1); IR-spektrum (CH2C12): absorptionsband vid 3,40; 5,65; 5,95; 6,12; 6,55; 7,Å0; 8,00, 8,20 Mm- Exempel 46: (5R,S)-2-t-butyltiometyl-21penem-3- karboxylsyra-p-nitrobensylester En lösning av 2,57 g (3,75 mm) 2-I(4n,s)-4-t-bucy1c1o-2- oxo-1-azetidinyil-2-crirenyifosforany11denäct1ksyra»p-n1:robensy1- ester i 800 ml torr toluen försättes med en katalytisk mängd hydrokinon och omröres i 17 h vid 900. Lösningsmedlet avdunstas 1 vakuum och återstoden kromatograferas på silikagel med toluen- etylacetat 9:1. Man erhåller önskad förening efter kristallisa- tion ur metylenklorid/petroleumeter med följande fysikaliskt- kemiska egenskaper; smältpunkt 150-152°; DC: Rf = 0,59 (toluen- etylacetat l:l); UV-spektrum (etano1):f\ max = 323 nm (2L=8084); 263 nm ( 3,37; 5,60; 5,85; 6,58; 7,45; 7,65; 8,45; 8,85 ßm; lim-spektrum' (i CDC13/100 Mc; i ppm): 8,20, d, J=8Hz, 2H; 7,60, d, J=8Hz, 2H; 5,61, qu, J =2Hz, 1H;'5,46, a, J8em=1ëHz, IH; is=4Hz' c Jtrans 10 15 20 25 40 8337805217-2 58 5,24, d, Jgem=l4HZ, IH; 4,08, d, J em=l4HZ, IH; 3,86, d, J8em= Exemgel 47: (5R,S)-2-t-butyltiometyl-2-penem-3- karboxylsxra En lösning av 116 mg (0,28 mM) (5R,S)-2-t-butyltiometyl-2- penem-3-karboxylsyra-p-nitrobensylester i 10 ml etylacetat för- sättes med 3,6 ml 0,2 M vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 183 mg katalysator av 10% palladium-på-kol och omröres vid normaltryck 1 60 min under vätgas. Hydrogeneringsblandningen _ filtreras från katalysator över diatomacejord. Den vattenhaltiga fasen tvättas med dietyleter, surgöres med 5-procentig, vatten- haltig citronsyralösning och extraheras med metylenklorid. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat, filtreras, indunstas under vakuum och torkas under högvakuum. Den erhållna önskade föreningen har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; smält- punkt 132-1330 (ur aceton-dietyleter); UV-spektrum (etanol): Ämax = 314 mn (å.- 3918), 25? nm (3667), 1:1-spektrum (kar-y absorptionsband vid 2,95; 3,40; 3,95; 3,60; 6,02; 6,47; 6,95; 7,52; 7,87; 8,20; 14,05 pm; NMB-spektrum (DMSO d6/100 Mc; i ppm): 5,62, qu, Jc1s=4Hz, Jtfans=f\/2Hz, lH; 4,20, d, J8em= l4Hz, lH; 3,83, d, J em=l4Hz, lH; 3,80, Jgem=l6Hz, Jcis=4Hz, IH; 3,44, qu, Jgem=l Hz, JtranS= p~2H, lH; 1,30, s, 9H.

Exempel 48: (4R,S)-4-(4-p-nitrobensyloxikarbonylamino- butyryltio)-2-oxoazetidin En i förväg kyld lösning av 1,1 g (8,52 mM) (4R,S)-4- acetoxiazetidin-2-on 1 10 ml dioxan försättes droppvis med en i kyla beredd lösning av 2,98 g (10 mM) 4-p-nitrobensyloxikar- bonylaminotiosmörsyra i 10 ml lN natriumhydroxidlösning och om- röres vid rumstemperatur i 1,5 h. Reaktionsblandningen extrahe- ras utarmande med metylenklorid. De förenade organiska faserna torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Åter- stoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1, 7:2 och 1:1 och ger önskad förening med följande fysikaliskt- kemiska egenskaper;DC: Rf = 0,33 (toluen-etylacetat l:2); IR- spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,95; 5,65; 5,80; 5,92; 8,25; 6,60; 7,45 och 8,15 pm. , Den såsom utgàngsmaterial använda tiokarboxylsyran er- hàlles på följande sätt: a) En lösning av 10,30 g (0,1 mM) 4-aminosmörsyra 1 300 ml 10 15 20 25 35 40 59 7805211-2 lN natriumhydroxidlösning i isbad försattes droppvis på 20 min med en lösning av 25,87 g (0,l2 mM) p-nitrobensylkloroformiat i 100 ml torr dioxan. Reaktionsblandningen.omröres i 3 h vid rums- temperatur, tvättas med etylacetat och surgöres med 2N saltsyra.

Utfallande 4-p-nitrobensyloxikarbonylaminosmörsyra fránfiltreras och omkristalliseras ur etylacetat; smältpunkt'l45-14600. b) Till en till -100 kyld lösning av 2,82 g (10 mM) 4-p- nitrobensyloxikarbonylaminosmörsyra i 50 ml torr metylenklorid sättes droppvis efter vartannat 2,2 g (20 mM) trietylamin och en lösning av 1,4 ml (10 mM) isobutylklorformiat i 20 ml torr mety- lenklorid. Reaktionsblandningen omröres i 1 h och därefter genom- ledes under 2 h en stark vätesulfitström. Efter surgöring med 2N svavelsyra avskiljes den organiska fasen, torkas och indunstas under vakuum. Erhàllen 4-p-nitrobensyloxikarbonylaminotiosmör- syra kan vidarebearbetas utan ytterligare rening.

Exempel 49: 2-[(4-R,S)-4-(4-p-nitrobensyloxikarbonyl- aminobutyryltio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-hydroxiättik- syrafp-nitrobensylester Vid rumstemperatur löses 2,724 g (7,42 mM) (4R,S)-4-(4- p-nitrobensyloxikarbonylaminobutyryltio)-2-oxoazetidin och 4,35 g 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester 1 120 ml toluen och 30 ml dimetylformamid. Efter tillsats av nytorkade molekylsilar omröres blandningen under kvävgas över natten vid rumstemperatur och därefter i 2 h vid 50°. Molekylsilarna.från- filtreras, filtratet indunstas under vakuum och återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1, 8:1 och 1:1. Efter eluering av icke-omsatt 2-etoxi-2-hydroxiättik- syra-p-nitrobensylester elueras önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; DC: Rf = 0,23 (toluen-etylace- tax 1=2); 'in-spektrum (cH2c12)= Absorptiønsband vid 2,95; 5,65; 5:75; 51823 61255 61603 71453 81253 92055 9380 Öch 11:75 Fm' Exempel 50: 2-[(#R;S)-4-(4-p-nitrobensyloxikarbonyl- aminobutyryltio)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-trifenylfosfor- anylidenättiksyra=p-nitrobensylester a.) Tin en blandning av 3,676g (6,38 mm 2-[(4n,s)-4-(4-p- nitrobensyloxikarbonylaminobutyryltio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2- hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester och 8 g poly-hünigbas i 50 ml abs. dioxan sättes droppvis vid rumstemperatur en lösning av' 4 ml tiónylklorid i 25 ml abs. dioxan. Reaktionsblandningen om- röres i 3 h vid rumstemperatur och under kvävgas, poly-hüig- basen frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. ~ 7805217-2 ' 60 _ b) Erhàllen, rå 2-I(4R,S)-4-(4-p-nitrobensyloxikarbonylamino- bucylentio)-2-oxo-1-azecidinyll-2-klaratu1ksyra-p-n1crobensy1- ester löses i 100 ml abs. dioxan, försättes med 9 g poly-hünigbas och 3 g trifenylfosfin och omröres över natten i 50° under kvävgas. 5 Poly-hünigbasen frànfiltreras och filtratet indunstas under va- kuum. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1, 8:2 och 1:1 och ger önskad förening med följande fysikaliskt- kemiska egenskaper; IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 5:70: 5:80: 5:95: 6:25: 6:60: 7:90: 7:45: 8:15: 8:95: 9:05 Och 10 9,25 pm.

Exempel,51: (5R,S) -2-(3-p-nitrobensyloxikarbonylamino- propyl)-2-penem-3-karboxylsyraïgfnitrobensylester En lösning av 1,50 g (1,83 mm) 2-[(4n,s)-4-(4-p-n1trobensy1- oxikarbonylaminobutyryltio)-2-oxo-lazetidinyl]-2-trifenylfosfor- 15 anylidenättiksyra-p-nitrobensylester 1 500 ml torr toluen för- sättes med en katalytisk mängd hydrokinon och omröres under kväv- gas 1 24 n vid 9ø°. Lösningsmedlec avdr1ves_under vaknum och åter- stoden kromatograferas pà silikagel med toluen-etylacetat 4:1.

Man erhåller önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska 20 egenskaper; DC: Rf = 0,43 (toluen-etylacetat l:2); UV-spektrum» (euano1)=7\max = 3oo nm; 264 nm; IR-spektrum (cH2c12)= absorp- tionsband vid 2,80; 5,55; 5,80; 6,20; 6,37; 6,55; 7,40; 7,60 och 8,35 pm; NMR-spektrum (i CDCl3/100 Mc; 1 ppm): 1,80, qu (quintett),J=7Hz, 2H; 2,80, m, 2H; 3,24, qu, J=7Hz, 2H; 3,47, 25 da, Jl=16Hz, J2=2Hz,1H; 3,82, dd, Jl=16Hz, J2=4Hz, 5,17, s, QH; 5,18, d, J=l4Hz, lH; 5,43, d, J=14Hz, lH; 5,64, qu, Jl=2Hz, J2=4Hz, lH; 5,10-5,70, b, lH; 7,40-8,20, m, 8H.

Exempel 52: (5R,S)-2-(3-aminopropyl)-2-penem-3-karboxylsyra En lösning av 30 mg (o,o55 mm) (5R,s)-2-(3-p-n1trobensy1- 30 oxikarbonylaminopropyl)-2-pcnem-3-karboxylsyraep-nitrobensyl- ester i 3 ml metanol försattes med 80 mg katalysator av 10% palladium-på-kol och omröres vid normaltryck 1 1,5 h under vät- gas. Hydrogeneringsblandningen filtreras frán katalysatorïöver /, diatomacejord och filtratet indunstas under vakuum. Erhàllen, ° f/ 35 önskad förening har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; IR-spektrum (KBr): absorptionsband vid 2,953 3,45; 5,65; 5,85 (ansats); 6,35 och 7,30 um; UV-spektrum (etanol):;\nmx = 299 nm.

Exempel 53: (4R,S1-3-(4-p-nitrobensyloxikarbonylamino- ' propionïltio)-2-oxoazetidin 40 En i förväg kyld lösning av 2,2 g (17 mM) (4R,S)-4-acetoxi- 10 15 20 25 35 40 61 g r'7sos211-2 azetidin-2-on 1 10 ml dioxan försättes droppvis med en 1 kyla beredd lösning av 5,60 g (cirka 20 mM) 3-p-n1trobensy1oxikarbo- nylaminotiopropionsyra.i 20 ml lN natriumhydroxidlösning och omröres vid rumstemperatur 1 3 h. Reaktionsblandningen extrahe-- ras utarmande med metylenklorid. De förenade organiska faserna torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1-1:1 och ger önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; nc: m" = 0,22 (tøiuen-ecylarzecafc 1:1), IR-spektrum (cH2c1¿)= absorptionsband vid 2,95; 5,65; 5,80; 5,95; 6,60; 7,45 och 8,17 pm.

Den såsom utgángsmaterial använda tiokarboxylsyran er- hålles pà följande sätt: a) En lösning av 8,90 g (0,1 mM) 3-aminopropionsyra i 100 ml 2N natriumhydroxidlösning 1 ett isbad försättes droppvis på 20 min med en lösning av 21,56 g (0,1 mM) p-nitrobensylklorformiat 1 30 ml torr tioxan. Reaktionsblandningen omröres i 2 h vid rumstemperatur och surgöres med 2N saltsyra. Utfallande 3-p- nitrobensyloxikarbonylaminopropionsyra frànfiltreras och torkas; smänpunkt 97-98° (ur ecylanetafc/dietylecer). b) 12111 en *C111 -1o° kyid lösning av 5,36 g (ao mM) 3-p-n1trn- bensyloxikarbonylaminopropionsyra i 100 ml torr metylenklorid sättes droppvis efter vartannat 4,4 g (40 mM) trietylamin och en lösning av 2,8 ml (2 mM) isobutylklorformiat i 20 ml torr metylen- klorid. Reaktionsblandningen omröres under 1 h vid -l8°, där- efter genomledes under 1,5 h en stark vätesulfidström och tempe- raturen får uppvärmas till rumstemperatur. Efter surgöring med 2N svavelsyra, återigen i kyla, avskiljes den organiska fasen, torkas och indunstas under vakuum. Erhàllen 3-p-nitrobensyloxi- karbonylaminotíopropionsyra kan vidarebearbetas utan ytterligare rening.

Exempel 5ä: 2-[(4R,S)-4-(3-p-nitrobensy1oxikarbonyl- aminnpropinnyltio )-2-ox<>-1-a.zet1a1ny1] -z-nydroxiäctik- syra-p-nitrobensylester Vid rumstemperatur löses 4,10 g (ll,6 mM) (4R,S)-4-(3-p- nitrobensyloxikarbonylaminopropionyltio)-2-oxoazetidin och 6,5 g 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester 1 120 ml torr to- luen och 50 ml torr dimetylformamid. Efter tillsats av nytorkade molekylsilar omröres blandningen under kvävgas över natten vid rumstemperatur och därefter 1 2 h vid 50°. Molekylsilarna fràn- '?“55ï§ffl1 7805217-2 _ 62 filtreras, filtratet indunstas under vakuum och återstoden kroma- tograferas pà silikagel med toluen-etylacetat 9:1-1:1. Efter eluering av icke-omsatt 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensy1- ester elueras angiven förening med följande fysikaliskt-kemiska 5 egenskaper; DC: Rf = 0,23 (toleun-etylacetat l:l); IR-spektrum (cH2c12)= absorpuionsbana vid 2,95; 5,65; 5,75; 5,8o; 6,25; 7,45; 8,20 och 9,20 pm.

Exempel 55: 2-[(4R,S)-4-(3-p-nitrobensyloxikarbonyl- aminopropionflltio-2-oxo-1-azetidinyl]-2-trifenylfos- 10 foranylidenäämiksyra-p-nitrobensylester a) Till en omrörd blandning av 6,33 g (11,2 mM) 2-[(4R,S)-4-(3- p-nitrobensyloxikarbonylaminopropionyltio)-2-oxo-1-azetidinyl]- 2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester och 12 g poly-hünigbas i 50 ml torr dioxan sättes droppvis vid rumstemperatur en lösning 15 av 6 ml tionylklcrid i 50 ml torr dioxan. Reaktionsblandningen omröres 1 1 h vid rumstemperatur och under kvävgas, po1y-hünig- basen frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. b) Erhållen, rä 2-[(4R,S)-4-(3-p-nitrobensyloxikarbonylamino- p rop ionyitlo )-2-oxol-1-a.ze1;1d1ny1] -z-kloräsuiksyrzi-p-niurobensyl- 20 ester löses i 50 ml torr dioxan, försättes med 12 g poly-hünig- bas och 4 g trifenylfosfin och omröres över natten vid 50° under kvävgas. Poly-hünigbasen frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas pà silikagel med toluen- etylacetat 9:1, 8:2 och 1:1 och ger angiven förening med följande 25 fysikaliskt-kemiska egenskaper: IR-spektrum (CH2Cl2): absorptions- band vid 2,90; 4,67; 5,77; 5,90; 6,12; 6,55; 6,95; 7,40; 9,00 och 9,25 pm. ' Exempel 5§: (5R,S)-2-(2-p-nitrobensyloxikarbonylamino- etyl)-2+penem-3-karboxylsyrafp-nitrobensylester J 30 En lösning av 3 g (3,7 mM) 2-[(4R,S)-4-(3-p-nitrobensyl- oxikarbonylaminopropionyltio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-trifeny1fos- foranylidenättiksyra-p-nitrobensylester 1 250 ml torr toluen försättes med en katalytisk mängd hydrokinon och omröres under kvävgas i 24 h vid 90°. Lösningsmedlet avdrives under vakuum 35 och återstoden kromatograferas på silikagel med to1uen-etyl- acetat 9:1-Åzl. Man erhåller angiven förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,44 (to1uen-ety1ace- tat l:1); UV-spektrum (dioxan):)\ max = 315 nm (â:= 8536); 261: nm (§= 221110; Jin-spektrum (cH2c12)= absorpuonsband vid 40 2,95: 5,58: 5,8<>, 6,22; 6,32, 6,57, 7,42; 7,62 och 8,35 pm: 10 15 20 25 35 40 7805217-2 NMR-spektrum (i CDCl3/l00 Mc; i ppm): 280-3,60, m, 5H; 3,84, dd, Jl=16Hz, J2=4Hz, 1H; 5,18, s, 2H; 5,22, d, Jl=14Hz, 1H; 5,44, q, J=l4Hz, lH; 5,65, qu,~J2=4Hz, J3=2Hz, lH; 7,40-8,30, m, 8H.

Exempel 57: (5R,S)-2-(2-aminoetyl)-2-penem-3-karboxylsyra En lösning av 90 mg (0,l9 mM) (5R,S)-2-(2-p-nitrobensyl- oxikarbonylaminoetyl)-2-penem-3-karboxylsyra-p-nitrobensylester i 3 ml metanol försättes med 200 mg katalysator av 10% palladium- pà-kol och omröres vid normaltryck under l h under vätgas. Hydro- generingsblandningen filtreras från katalysator över diatomace- Jord, filtratet indunstas under vakuum och återstoden tvättas en gång med dietyleter. Den erhàllna.angivna föreningen har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: IR-spektrum (KBr): absorptionsband vid 3,00; 5,67; 5,90; 6,25; 6,30; och 7,30 pm.

Exempel 58: (4R,S)-4-(4-bensyloxikarbonylamino-buty- ryltio)-2-oxoazetidin En lösning av 1,29 g (10 mM) (4R,S)-4-acetoxiazetidin-2- on i 10 ml dioxan försättes droppvis med en i kyla beredd lös- ning av 2,53 g (10 mM) 4-bensyloxikarbonylaminotiosmörsyra i 10 ml lN natriumhydroxidlösning och omröres i 20 min vid rums- temperatur. Reaktionsblandningen extraheras utarmande med mety- lenklorid. De förenade organiska faserna torkas över natrium- sulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 1:1 och ger angiven för- ening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,38 (uoluen-ecyiacecac 1:2), IR-spektrum (cH2c12)= absorpcions- band vid 2,95; 5,60; 5,80; 5,90; 6,60 och 8,10 pm.

Den såsom utgàngsmaterial använda tiokarboxylsyran er- nàlles på följande sätt: “ a) En lösning av 10,60 g (0,1 mM) 4-aminosmörsyra i 300 ml lN natriumhydroxidlösning i ett isbad försättes droppvis på 30 min med en lösning av 5,16 g (O,l03 mM) bensylklorformiat i 100 ml torr dioxan. Reaktionsblandningen omröres i 30 min vid rumstemperatur, surgöres med 2N saltsyra och extraheras med metylenklorid. Den organiska fasen torkas med natriumsulfat och indunstas under vakuum. Erhállen 4-bensyloxikarbonylaminosmör- syra omkristalliseras ur etylacetat, metylenklorid och hexan; smälcpunkc 61-62°. I b) Till en till -l0° kyld lösning av 2,37 8 (10 mM) 4-bensyl- oxikarbonylaminosmörsyra i 50 ml torr metylenklorid sättes dropp- vis efter vartannat 2,2 g (20 mM) trietylamin_och en lösning av 10 15 20 25 30 35 40 rFfi?šà$217_2 6h 1,4 ml (10 mM) isobutylklorformiat 1 20 ml torr metylenklorid.

Reaktionsblandningen cmröres 1 1 h vid -100 och därefter genom- ledes under 1,5 h en stark vätesulfmdström. Efter uppvärming till rumstemperatur avkyles ånyo och surgöres med 2N svavelsyra.

Den organiska fasen avskiljes, torkas och indunstas under vakuum.

Erhàllen 4-bensyloxikarbonylaminotiosmörsflra kan vidarebearbetas utan ytterligare rening.

Exempe1,5g= 2-I(4R,s)-4-(u-beney1ex1karbeny1am1ne- butyryltio)-2-oxo-1-azet1d1ny1]-2-nydrex1ätt1keyreep- nitrobensllester ' Vid rumstemperatur löses 2,60 g (8 mM) (4R,S)-Ä-(4-bensyl- oxikarbonylaminobutyryltio)-2-oxoazetidin och 4,84 g 2-etoxi-2- hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester 1 en blandning av 100 ml torr toluen och 35 ml torr dimetylformamid. Efter tillsats av nytor- kade molekylsilar omröres blandningen under kvävgas över natten vid rumstemperatur een därefter 1 2 n vid 5o°. Melekylsiierne fránfiltreras, filtratet indunstas under vakuum och återstoden kromatograferas pà silikagel med toluen-etylacetat 4:1. Efter eluering av icke-omsatt 2-etoxi-2-hydroxiätt1ksyra-p-nitroben- sylester elueras angiven förening med följande fysikaliskt- kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,38 (toluen-etylacetat l:2); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,85; 2,95; 5,60; 5:70: 5:82: 5:97: 6:22; 6:55: 7:42$ 8:25; 9:15 Üm' Exempel 60: 2-[(4R,S)-4-(4-bensyloxikarbonylamino- butyryltie)-2-exe-1-ezetiainyil-2-tr1reny1reeforeny11- denättiksyrafp-nitrobensïlester a) T111 en blandning av 7 g 2-[(4n,s)-4-(4-beney1ex1kerbeny1- aminobutyryltio-2-oxo-l-azetidinyl1-2-hydroxiättiksyra-p-n1tro- bensylester och 15 g poly-hünigbas i 200 ml dioxan sättes dropp- vis vid rumstemperatur en lösning av 6 ml tionylklorid i 50 ml dioxan. Reaktionsblandningen cmröres 1 2 h vid rumstemperatur, poly-hünigbasen frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. b) Ernålien, ra 2-[(4n,s)-4-(4-beneylexikerbenyieminebutyryl- tio)-2-oxo-1-azetidinyll-2-klorättiksyra-p-nitrobensylester löses 1 150 ml torr dioxan, försättes med 15 g poly-hünigbas och 6 g trifenylfosfin och omröres vid 50° över natten. Poly-hünigbasen frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 9:1-1:1 och ger angiven förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: 10 15 20 25 35 40 '7sos217-2 65 DC: Rf = 0,37 (toluen-etylacetat l:2); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,92; 5,70; 5,78; 5,92; 6,15; 6,60; 6,97; 7.45; 8,40; 8,95: 9,05 Och 9,25 fim- Exempel 61: (5R,S)-2-(3-bensyloxikarbonylaminopropyl)- 2¿penem-3-karboxylsyra-p-nitrobensylester En lösning avii g (1,29 mM) 2-[(4R,s)-4-(ls-bensyioxikarbo- nylaminobutyryltio)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-trifenylfosforanyli- denättiksyra-p-nitrobensylester 1 500 ml torr toluen försättes med en katalytisk mängd hydrokinon och omröres 1 36 h vid 900 under kvävgas. Lösningsmedlet avdunstas under vakuum och åter- stoden kromatograferas pà silikagel med toluen-etylacetat 4:1.

Man erhåller angiven förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,42 (toleun-etylacetat l:l); UV-spektrum _ (etanol): }-max = 311 nm; 260 nm; IR-spektrum (CH2Cl2): absorp- tionsband vid 2,95; 5,60; 5,85; 6,20; 7,45; 7,65; 8,10 och 8,38 pm; NMR-spektrum (1 CDCI3/100 Mc; i ppm): 1,75, quintett, 2H; 2,85, m, 2H; 3,19, qu, J=7Hz, 2H; 3,40, dd; Jl=l6Hz, J2=2Hz, lH; 3,74, dd, Jl=l6Hz, J2=4Hz, lH; 5,06, s, 2H; 5,14, d, J=l4Hz och 5,38, d, J=l4Hz, 2H; 5,60, qu, Jl=2Hz, J2=4Hz, lH; 7,28, s, 5H; 7,54, d, J=9Hz, 2H; 8,12, d, J=9Hz, 2H.

Exemoel 62: (5R,S)-2-(3-bensyloxikarbonylaminopropyl)- 2-penem-3-karboxylsyra En lösning av 105 mg (O,2l mM) (5R,S)-2-(3flbensyloxikar- bonylaminopropyl)-2-penem-3-karboxylsyra»p-nitrobensylester 1 6 ml etylacetat och 4 ml 0,2 M natriumvätekarbonatlösning för- sättes med 200 mg katalysator av 10% palladium-på-kol och om- röres vid normaltryck under vätgas 1 l h. Hydrogeneringsbland- ningen filtreras från katalysator över diatomacejord, den vatten- haltiga fasen avskiljes, surgöres med 5-procentig citronsyra- lösning och extraheras med metylenklorid. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Erhållen önskad förening har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,41 (toluen-etylacetat-ättiksyra 60:40:5); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,95; 5,60; 5,85; 6,40; 6,65 och 8,10 pm; UV-spektrum (etanol):}\_max = 307 och 255 nm.

Exempel 63: (4R,S)-4%[2-(2-fenoxiacetylamino)-acetyl- tio]-2-oxoazetidin En 1 förväg kyld lösning av 3,43 g (26,5 mM) (4R,S)-4- acetoxiazetidin-2-on i 20 ml dioxan försättes droppvis,med en 1 kyla beredd lösning av 6 g (26,6 mM) 2-(2-fenoxiacetylamino)- 10 15 20 25 35 40 'i6¥%780s217-2 66 tioättiksyra i 26 ml lN natriumhydroxidlösning och omröres vid rumstemperatur 1 30 min. Reaktionsblandningen extraheras ut- armande med metylenklorid. De förenade organiska faserna torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kroma- tograferas pà silikagel med toluen-etylacetat 1:1 och ger önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; smält- punkt ll4-ll5° (ur metylenklorid-petroleumeter); DC: Rf = 0,41 (etylacetat); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,95; 5,60; 5,90; 6,25; 6,60; 6,70; 8,10; 9,25; 9,42; l0,2C pm.

Den såsom utgångsmaterial använda tiokarboxylsyran er- hàlles på följande sätt: _ _ Till en till -l0° kyld lösning av 5,63 g (26,9 mM) 2-(2- fenoxiacetylamino)-ättiksyra i 50 ml torr metylenklorid sättes droppvis efter vartannat 7,Ä ml (53,8 mM)trietylamin och en lösning av 3,7 ml (26,9 mM) isobutylklorformiat i 60 ml metylen- klorid. Reaktionsblandningen omröres under 1,5 h vid -l0° och under 2 h genomledes vid samma.temperatur en vätesulfidström.

Efter uppvärmning till rumstemperatur surgöres med 2N svavel- syra, den organiska fasen avskiljes, torkas och indunstas under vakuum. Erhallen 2-(2-fenoxiacetylamino)-ättiksyra kan vidare- bearbetas utan ytterligare rening.

Exempel 6H: 2-f(4R,S)-4-[2-(2-fenoxiacetylamino)-ace- tyltio]-2-oxo-lrazetidinylš-2-hydroxiättiksyra-p-nitro- bensylester J Vid rumstemperatur löses 1,40 g (4,76 mM) (4R,S)-4-[(2- (2-fenoxiacetylamino)-acetyltio]-2-oxoazetidin och 3,2 g 2- etoxi-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester i en blandning av 60 ml toluen och 15 ml dimetylformamid. Efter tillsats av ny- torkade molekylsilar omröres blandningen under kvävgas över natten vid rumstemperatur och därefter i 2 h vid 50°. Molekyl- silarna.frånfiltreras, filtratet indunstas under vakuum och återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 1:2. Efter eluering av icke-omsatt 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra-p- nitrobensylester elueras angiven förening med följande fysika- liskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,Ä3 (etylacetat); IR- spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,95; 5,60; 5,70; 5,90; 6.25; 6,55; 7.42; 8,20 »Um- Exempel 65:' 2-§(4B¿S)-4-[2-(2-fenoxiacetylamino)-acetyl- tio]-2-oxo-1-azetidinyll-2-trifenylfosforanyliden- ättiksyra¿p-nitrobensylester n) nu en blandning av 3,01 g (ansa nn) 2- {(1+n,s)-_1+-[2-(2- 10 15 20 25 35 40 67 7805217-2 fenoxiacetylamino)-acetyltio]-2-oxo-1-azet1d1nyl}-2-hydrox1ätt1k- syra-p-nitrobensylester och 4,45 g poly-hünigbas 1 65 ml torr dioxan sättes droppvis vid rumstemperatur en lösning av 0,76 ml tionylklorid 1 25 ml dioxan. Reaktionsblandningen omröres 1 2 h 1 rumstemperatur och under kvävgas, poly-hünigbasen frànf1ltreras och filtratet indunstas under vakuum. b) Ernansn, ra 2-{( un, s ) - [2-(z-renoxiacscylaminø)acs1:y11:1o] - 2-oxo-l-azet1d1nylf2-klorättiksyra-p-nitrobensylester löses 1 100 ml dioxan, försättes med 5,62 g poly-hünigbas och 2,30 g trifenylfosfin och omröres 1 17 h vid 50° under kvävgas. Poly- hünigbasen frànfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas pà silikagel med toluen-etylacetat 3:2 och ger önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,09 (toluen-etylacetat l:l); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 2,95; 5,70; 5,80; 6,20; 6,70; 6,98; 7,45; 8,40; 8,95 #111- Exempel 66: '(5R,S)-2-(2-fenoxiacetylaminometyl)-2- penem-3-karboxylsyra-p-nitrobensylester En lösning av 6oo mg (o,8_mM) 2-§§4R,s)-4-(2-(2-rsn@x1- acetylamino)-acetyltio]-2-oxo-l-azet1d1nyl}-2-tr1fenylfosfor- anylidenättiksyre-p-nitrobensylester 1 300 ml torr toluen för- sättes med en katalytisk mängd hydrokinon och omröres under kvävgas 1 l7 h v1d 90°. Lösningsmedlet avdunstas under vakuum, återstoden löses 1 metylenklorid och tvättas med kall, lN natriumhydroxidlösning. Den organiska fasen torkas över natrium- sulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 4:1. Man erhåller önskad för- ening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: smältpunkt 163-165° (metylenklørid/petrolsumecer); Do; Rf = o,35 (u@1uen- etylacetat l:l); UV-spektrum (d1oxan): Ä.max = 318 nm (¿:== 10019), 272 nm (ansats) (E,= 12684), 2 6 nm (¿;= 14869), 261 nm (¿==14869); IR-spektrum (cH2c12)= ab ørptionsband vid 2,95; 5,55; 5,85; 5,90; 6,30; 6,55; 6,70; 7, 0; 7,60; 8,10; 8,25; 8,65; 9,40 pm; NMR-spektrum (1 CDCl3/100 Mc; 1 ppm): 3,44, dd, Jl= l6Hz, J2=2Hz, lH; 3,84; dd, Jl=l6Hz, J3=4Hz, lH; 4,52, s, 2H; 4,34-4,80, m, 2H; 5,22, d, J=l4Hz, lH; 5,44, d, J=l4Hz, IH; 4,66, qu, J2=2Hz, J3=4Hz, 111; 6,8o-8,30, m, 1oH.

Exempel 67: '(5R,S)-2-(2-fenoxiacetylaminometyl1-2- penem-3-karboxylsyraas En lösning av 100 mg (0,2l mM) (5R,S)-2-(2-fenox1acetyl- 1805217-2 68 aminometyl)-2-penem-3-karboxylsyrafp-nitrobensylester 1 10 ml etylacetat och 2,7 ml 0,2N natriumvätekarbonatlösning försättes med 135 mg katalysator av 10% palladium-på-kol och omröres vid normaltryck 1 45 min under vätgas. Hydrogeneringsblandningen filtreras från katalysator över diatomacejord. Den vattenhaltiga fasen avskiljes, surgöres med 5-procentig citronsyralösning och extraheras med metylenklorid. De förenade metylenkloridfaserna torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Erhållen önskad förening har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,08 (toluen-etylacetat-ättiksyra 60:40:5); IR-spektrum (metylenklorid): absorptionsband vid 2,8-3,60 (brett ; 5,55; 5,75; 5,85; 6,25; 6,55; 6,70 Och 8,10 flm- Exempel 68: (ÄR,S)-4-etyltiotiokarbonyltio-2-oxo- azetidin En lösning av 1,32 g (4R,S)-H~acetoxiazetidin-2-on 1 3,5 ml vatten och l ml aceton försättes droppvis vid rumstemperatur under kvävgas med en lösning av 2,25 g kaliumetyltritiokarbonat i 12 ml vatten och omröres i 30 min vid samma temperatur. Reak- tionsblandningen extraheras utarmande med metylenklorid, de förenade organiska faserna tvättas med mättad, vattenhaltig natriumkloridlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden omkristalliseras ur dietyleter och ger önskad förening i form av gula nålar; smältpunkt 99,5- 101,50; DC: Rf = 0,315 (toluen-etylacetat 2:3), IR-spektrum (CH2C12): absorptionsband vid 2,95; 5,6; 8,12; 9,15; 9,3 pm; NMR-spektrum (1 CDC13/100 Mc; i ppm): 6,85, lH, m (utbyte med D20), 5,55, lH, m; 3,35, 2H, q; 3,6-2,9, 2H, m; 1,35, 3H, t.

Exempel 69: 2-[(4R,S)-4-etyltiokarbonyltio-2-oxo- l-afzetidinyl] -e-nydroxiäcc 1ksyra.-p-n1trobensy1e ster Vid rumstemperatur försättes en lösning av 621 mg (3 mM) (4R,S)-4-etyltiotiokarbonyltio-3-oxoazetidin i 35 ml toluen och 9 ml dimetylformamid med 1,7 g 2-etoxi-2-hydroxiätt1ksyra-p- nitrobenßylester, Efter tillsats av nytorkade molekylßilar om- röres blandningen under kvävgas i 15 h vid rumstemperatur och därefter 1 2 n vid 5o°. Molekylsilama. franfiltreras, tvättas med toluen och filtrat och tvättvätska indunstas tillsammans under vakuum. Återstoden torkas under högvakuum och kromatogra- feras på silikagel med toluen-etylacetat 9:1. Man erhåller önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,26 (toluen-etylacetat 2:3); IR-spektrum (CH2C12); absorptions- LO 20 35 7805217-2 ßfi band vid 5,62; 5,7; 6,55; 7,45 pm; NMB-spektrum (i CDCI3/100 mc; 1 PDm)= 8,3-8,15, 2H, ms 7,6-7,45, 2H, ms 6,1-5,9, lH, m; 5,55, lH, d; 5,4-5,3, 2H, m; 4,2-4, lH, m (utbyte med D2O); 3,8-3, 4H, m; 1,35, 3H, t.

Exempel 70: 2-(4R,S)~[(4-etyltiotiokarbonyltio-2- oxo-l-azetidinyl)-2-trifenylfosforanylidenättiksyra- p-nitrobensylester a) :m lösning av 1,1 g 2-((411,s)-esylciociokarbonyitio-a-oxo- l-azetidinyl)-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester i 23 ml abs. dioxan sättes till en redan under 30 min omrörd lösning av 4,55 g poly-hünigbas i ll ml abs. dioxan. Efter droppvis tillsats av en lösning av 0,8 ml tionylklorid omröres reaktionsblandningen 1 3 h vid rumstemperatur under kvävgas. Poly-hünigbasen frànfiltre- ras, tvättas med dioxan och filtratet indunstas under vakuum.

Erhållen, rå 2-[(4,R,S)-4-etyltiotiokarbonyltio-2-oxo-l-azetidi- nyl)-2-klorättiksyra-p-nitrobensylester kan utan ytterligare rening användas i nästa.steg. b) Erhàllen, rå 2-[(4R,S)-4-etyltiotiokarbonyltio-2-oxo-l- azetidinyl)-2-klorättiksyra~p-nitrobensylester löses i 54 ml abs. dioxan, försättes med 4,55 g poly-hünigbas och därefter med 1,42 g trifenylfosfin och omröres i 15 h vid 50° under kvävgas. Poly-hünigbasen frånfiltreras och tvättas med dioxan; filtrat och tvättvätska indunstas tillsammans under vakuum. Återstoden kromatograferas på öqgsilikagel med toluen-etyl- acetat 7:3 och ger önskad förening med följande fysikaliskt- kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,43 (toluen-etylacetat 2:3); IR- f spektrum (CH Cl ): absorptionsband vid 5,67; 6,15; 0,57; 6,97; 2 2 7,43; 9.05 ßm- Exempel 71: (5R,S)-2-etyltio-2¿penem-3-karboxylsyra-p- nitrobensxlester ' m lösning av 9,8 g (14,85 mm) 2-[(4R,s)-4-ety1c1ot1o1 bonyltia»2-oxo~l-azetidinyl1-2-trifenylfosforanylidenättiksyra- p-nitrobensylester i 3 l torr o-xylen omröres under kvävgas i 10 h under àterflödeskokning. Lösningsmedlet avdunstas under vakuum och återstoden kromatograferas på 400 g silikagel med toluen-etylacetat l9:l och därefter 9:1. Man erhåller önskad förening efter kristallisation ur dietyleter-metylenklorid 1 form av färglösa kristaller; smältpunkt 133-134°C; DC: Rf = O,69.(toluen-etylacetat 2:3); IR4spektrum (CH2Cl2): absorptions- band vid 5,57; 5,9; 6,22; 6.55; 6,65; 7,42; 7,55; 8.37; 9,0; 10 L5 35 55 _$052ïl-2 ~ ,7O 9,7 pm; NMR-spektrum (1 CDC13/100 Mc; 1 ppm): 8,25-8,15, 2H, m; 7.65-7,55, 2H, ms 5,7, 1H, m; 5,32. 2H, m(AB); 3,9-3,4, 2H. m; 3,1-2,8, 2H, m; 2,3-1,5, 3H, t.

Reaktionen kan även genomföras 1 kokande toluen, varvid reaktionstiden likväl förlängas till 120 h. Eventuellt kan reak- tionslösning tillsättas en katalytisk mängd hydrokinon.

Exempel 72: (5R,Sl-2-etyltio-21penem-3-karboxylsyra En lösning av l g (2,73 mM) (5R,S)-2-etyltio-2-penem-3- karboxylsyra-p-nitrobensylester i 70 ml abš. etylacetat för- sättes med 40 ml 0,2 M vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning och 2 g katalysator av 10% palladium-pá-kol och omröres vid normaltryck under vätgas 1 5_0 min. Hydrogeneringsblandningen filtreras frán katalysator över diatomacejord, tvättas med 0,2N nat-» riumvätekarbonatlösning och flera gånger med etylacetat. Den vattenhaltiga fasen tvättas med metylenklorid, surgöres med 5- procentig, vattenhaltig citronsyralösning och extraheras ut- armande med metylenklorid. De förenade organiska faserna torkas över natriumsulfat, filtreras, indunstas under vakuum och torkas under högvakuum. Den erhållna önskade föreningen har följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; smältpunkt 143-1450 (ur dietyl- eter-aceton) DC: Rf = 0,27 (toluen-etylacetat-ättiksyra 60:40:5); IR-spektrum (KBr): absorptionsband vid 3,6-3,3; 5,6; 6,0; 6,75; 6,97; 7,5; 7,9; 8,15; 8,8 pm; NM-spektrum (DMSO d6/100 Mc; 1 ppm): 5,75, lH, m; 4-3,3, 2H, m; 3,1-2,8, 2H, m; 1,4-l,2,3H, t.

Exempel 73: (4R,S)-4-(cis-2-karbometoxivinyltio)-azeti- din-2-on Till en lösning, som är kyld till -150 till -l0°, av 206 mg (l,O5 mM) cis-2-karbometoxivinylisotiouroniumhydroklorid (E.G.

Kako och medarbetare, J. Org. Chem. USSR, l2§2, 610, engelsk upplaga) 1 2 ml metanol löses långsamt 2 ml i förväg kyld, lN, vattenhaltig natriumhydroxidlösning och därefter vid cirka -l2° 130 mg (lmM) (4R,S)-4-acetoxiazetidin-2-on och tillsättes l ml metanol. Reaktionsblandningen omröres i 30 min vid -l0°, spädes med vatten, mättas med koksalt och extraheras med etylacetat.

De förenade etylacetatextrakten torkas med natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel med toluen-etylacetat 2:1 och ger den önskade föreningen, som efter omkristallisation ur varm bensen har smältpunkten 92-930; IR-spektrum (1 CH2C12): absorptionsband vid 5,6; 5,9; 6,3; 8,2; 8,5 pm.

LO L5 35 10 7805217-2 71 Exempel 74: 2-[(Ä,R,S1-4-(cis-2-karbometoxivinyltio1-2- oxo-1-azetidinyl]-2-hydroxiättiksyraacetonylester En lösning av 936 mg (5 mM) (4R,S)-4-(cis-2-karbometoxi- vinyltioazetidin-2-on 1 5 ml torr dimetylformamid och l0 ml xylen försättes med 1,66 g (l2,5 mM) glyoxylsyraacetonylester och 15 g väl torkade molekylsilar A4 och omröres över natten vid rumstem- peratur. Molekylsilarna frånfiltreras och tvättas med 30 ml torr tetrahydrofuran. Filtrat och tvättvätska indunstas tillsammans under vakuum och återstoden indunstas ytterligare några gånger med xylen under ett vakuum av mindre än 1,33 Pa vid 800. Den er- hållna önskade föreningen har i IR-spektrum (CH2Cl2) absorptions- band vid 5,6; 5,75; 5,85; 6,8; 7,3 pm.

Glyoxylsyraacetonylestern framställes pà följande sätt: aj En suspension av 32 g dinatriumfumarat 1 300 ml torr di- metylformamid försättes-långsamt med 35 ml kloraceton och om- röres därefter över natten vid l00°. Reaktionsblandningen av- kyles, försättes med 1,52 l metylenklorid och tvättas med 1N saltsyra och vatten. Den organiska fasen torkas över natriumsul- fat, indunstas under vakuum och befrias från rest av lösnings- medel under högvakuum. Erhállen fumarsyradiacetonylester om- kristalliseras ur metylenklorid-dietyleter; smältpunkt 121-1230. b) En lösning av 22,8 g fumarsyradiacetonylester i 400 ml metylenklorid och 200 ml metanol ozoniseras vid -15° under cirka 9 h tills något utgángsmaterial icke längre är pàvisbart. Ozoni- seringsblandningen försättes med 100 ml dimetylsulfid och får ' stå över natten vid rumstemperatur. Avdunstning av lösningsmedlet under vakuum och destillation av återstoden vid 70-800/6,7 Pa ger glyoxylsyraacetonylester. ~ Exempel 15: 2-[(4R,S)-4-(cis-2-karbometoxivinyltio)-2- oxo-1-azetidinyll-2-kioräutiksyraacetonylescer En till -15° kyld iösning av 1,7 g 2-i(4R,s)-4-(c1s-2-kar- bometoxivinyltio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-hydroxiättiksyraacetonyl- ester 1 25 ml torr tetrahydrofuran försättes under omröring med 0,43 ml (6 mM) tionylklorid och därefter på 5 min med en lösning av 0,83 m1 (6 mM) :rietyiamin i 2 m1 tor-r tetrahydronman. Reak- tionsblandningen omröres vidare i 15 min vid 0°, försättes med 150 ml kall metylenklorid och tvättas med saltsyra-isvatten.¿Den- organiska fasen tvättas över natriumsulfat och indunstas under ” vakuum. Återstoden kromatograferas på 60 g silikagel med toluen- W etylacetat 1:1 och ger önskad förening; IR-spektrum (i CH2C12); absorptionsband vid 5,6; 5,75; 5,85; 7,3; 8,15; 8,5 pm. 5 10 15 20 25 35 ÄO 2-{(4R,S)-4-(cis-2-karbometoxivinyltio)-2- Exempel 16:. I oxo-l-azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyra- acetonzlester _ En lösning av 1,15 g (3,3 mm) 2-[(4R,s)-4-(c1s-2-karbome- toxivinyltio)-3-oxo-1-azetidinyl]-2-klorättiksyraacetonylester i 3 ml torr tetrahydrofuran försättes med 1,73 g (6,6 mM) trifenyl- fosfin och får stå vid rumstemperatur under 15 h i en kväveatmos- fär. Reaktionsblandningen spädes med 50 ml metylenklorid,_tvättas \med kall, mättad, vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kroma- tograferas på 40 g silikagel med toluen-etylacetat 1:1 och ger önskad förening; IR-spektrum (i CH2Cl2): absorptionsband vid 5,65; 5,85; 6,1; 6,3 flm- _ Exempel 77: §5R,S)-2-penem-3-karboxylsyraacetonylester En lösning av 1,15 g (2 mM) 2-{(4R,S)-(cis-2-karbometoxi- vinyltio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyra- acetonylester i 30 ml torr metylenklorid försättes vid -20° med l ml trifluorättiksyra, varefter en ozon-syreström (0,33 mM 03 min) genomledes under 10 min. Ozoniseringslösningen spolas med kvävgas, försättes med 1,5 ml dimetylsulfid och skakas efter uppvärmning till rumstemperatur med 30 ml metylenklorid och 60 ml kall, mättad, vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning. Den orga- niska fasen avskiljes, tvättas ånyo med 20 ml kall, mättad, vat- tenhaltig natriumvätekarbonatlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Det färglösa skummet, som innehåller 2-[(4R,S)-4-formyltio-2-oxo-l-azetidinyl1-2-trifenylfosforanyli- den-ättiksyraacetonylester, torkas över högvakuum, uppvärmes under áterflödeskokning i 50 ml torr, syrafri metylenklorid under 30 min och befrias under vakuum från“lösningsmedel.~Återstoden kromatograferas på 20 g silikagel med toluen-etylacetat 1:1 och ger önskad förening. Ett ur metylenklorid-dietyleter omkristalli- serac prov har smäicpunkcen 115-116°; In-spektrum (1 cH2c12)= absorptionsband vid 5,55; 5,75 (ansats); 5,8; 6,4 pm; NMR-spektrum (1 CDC13/1oo Mc; 1 ppm): 3,2, BH, s; 3,7, 2H, m; 4,8, 2H, s; «5,8, lH, m; 7,4, lH, s. " _ Exempel 78: (5R,S)-2-penem-3-karboxylsyra En lösning av 23 mg (0,1 mM) (5R,S)-2-penem-3-karboxylsyra-A acetonylester i 3 ml tetrahydrofuran försättes vid O° på 30 min med l_ml 0,1 N vattenhaltig natriumhydroxidlösning och omröres under ytterligare 15 min vid samma temperatur. Reaktionsblandningen LO L5 7805217-2 75 tvättas med2$nfl.dietyleter och skakas med 20 ml metylenklorid 'Icon 0,5 ml 20-procentig vattenhaltig citronsyra. Den organiska fasen torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden rives med metylenklorid och kristallerna fránfiltreras; smältpunkt 2300; DC: Rf = 0,3 (ättiksyra-toluen-vatten 5:5:l); IR-spektrum (1 KBr): absorptionsband vid 5,6; 5,95; 6,45; 6,9; 12,2 pm; NMR-spektrum (i DMSO d6/100 Mc; 1 ppm): 3,7, 2H, m; 5,8, lH, m; 7,6, lH, s.

Exempel 79: °í4R,S)-, (4R)- och (4S)-4-Icis-2-karbo-(ll- mentyloxivinyltio)-azetidin-2-on .

Till en till -100 kyld lösning av 321 mg (1 mM) Jis-2- karbo-(1)-mentyloxivinylisotiuroniumhydroklorid i 4 ml etanol sättes långsamt 2 ml lN vattenhaltig natriumhydroxidlösning och därefter 130 mg (1 mM) (4R,S)-4-acetoxiazetidin-2-on, löst 1 2 ml etanol. Beaktionsblandningen omröres under 15 min vid -100 och under 15 min vid rumstemperatur samt extraheras med metylen- klorid. Den organiska.fasen torkas över natriumsulfat och in- dunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på 10 g silika- gel med toluen-etylacetat 2:1 och ger den önskade (4R,S)-för- eningen 1 kriscallin form. " Genom omkristallisation av (4R,S)-föreningen ur metylen- klorid-pentan vid 00 erhålles ren (48)-isomer. Ytterligare mäng- *der av denna isomer kan erhållas genom omkristallisation av moderluten ur metanol vid -700; smältpunkt 134-1350; falšo = -82° i o,2° (c=1%; cHci3); Do: nr = 0,2 (coluen-ecylacetat 1:1), IR-spektrum (1 CH2C12); absorptionsband vid 2,955 3,4; 5,6; 5,9; 8,2; 8,5 pm.

. Ur de förenade moderluterna erhålles genom upprepad (6 gån- ger) omkristallisation ur metanol vid -700 och slutligen ur mety- lenkloria-pennan vid o° ren (un)-isomer; smälcpunkt 139-141°; [a]š° = -91° É 1° (c = 1%; cHc13). “ _Det använda isotiuroniumsaltet framställes pá följande sätt: a) En lösning av 62,4 g (1)-mentol och 42 g propiolsyra 1 120 ml bensen försättes med 8 droppar konc. svavelsyra och åter- flödeskokas under 2,5 dygn i en vattenavskiljare. Efter avskilj- ning av cirka 9,5 ml vatten spädes bensenlösningen med 120 ml bensen, tvättas efter vartannat med mättad, vattenhaltig natrium- vätekarbonatlösning och mättad, vattenhaltig natriumkloridlös- ' ning, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Den svagt gula återstoden kromatograferas pà l kg sil agel med toluen- ~7sóš217-2 etylacetat l9:l och ger propiolsyra-(1)-mentylester; smältpunkt 9o-92°;- [a]š°= -82° i 1° (c = 1%; cHc13). b) En lösning av 0,76 g (10 mM) tiourea i en blandning av 5 ml 2N saltsyra och 5 ml etanol försättes långsamt med en lösning av 5 2,04 g (10 mM) propiolsyra-(l)-mentylester i 10 ml etanol, så att temperaturen icke överstiger 400. Reaktionsblandningen om- röres vid rumstemperatur, tills den blir klar, och indunstas under vakuum. Återstoden tvättas med aceton på en glasfilter- nutsch, omkristalliseras ur varmt vatten och de erhàllna.kristal- 10 lerna tvättas efter filtrering med aceton. Ett ur isopropanol omkristalliserat prov av erhållen cis-2-karbo-(l)-mentyloxi- vinylisotiuroniumhydroklorid har smältpunkten 176-1790; Ialšo = -74° ï lo (c = l%; etanol). ' Exempel 80: (4S)- och (4R)-4-[trans-2-karbo-(l)-mentyl- 15 oxivinyltiol-azetidin-2-on En lösning av 64 mg (0,2 mM) (4S)-4-(cis-2-karbo-(l)-mentyl- oxivinvltio)-azetidin-2-on i l,5 ml oktan återflödeskokas under 90 min vid en badtemperatur av l50°. Kromatografi av erhållen cis-trans-(l:4)-isomerblandning på silikagel ger snabbare vand- 20 rande trans-isomer; [a]âo= -1590 ï lo (c = l%; CHCl3); DC: Rf = 0,4 (toluen-etylacetat'1:l); IR-spektrum (1 CH2Cl2): absorp- tionsband vid 2,95; 3,4; 5,6; 5,85; 6,25; 8,5 pm.

På samma sätt erhålles utgående från (4R)-4-(cis-2-karbo- (l)-mentyloxivinyltio)-azetidin-2-on (ÄR)-Ä-(trans-2-karbo-(l)- 25 mentyloxivinyltioazetidin-2-on; [a]šO= +26° É l° (c = 1%; CHCl3); DC: Rf = 0,4 (toluen-etylacetat l:l); IR-spektrum (i cHc13)= absorpcionsband vid 2,95; 3,4; 5,6; 5,85; 6,25; 8,5 mn.

J Exempel 81: 2-[(48)+(cis-2-karbo-(l)-mentyloxivinyl- tio)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-hydroxiättiksyraacetonylester 30 En blandning av 935 mg (3 mM) (48)-4-(cis-2-karbo-(l)-men- tyloxivinyltio)-azetidin-2-on och l g (7,5 mM) glyoxylsyraaceto- nylester i 3 ml torr dimetylformamid och 6 ml toluen försättes med 12 g mdlekylsilar A4 och omröres över natten vid rumstempe- ratur. Molekylsilarna frànfiltreras och tvättas med torr tetra- 35 hydrofuran; filtrat och tvättvätska indunstas tillsammans under vakuum och torkas under högvakuum vid 700. Återstoden indunstas flera gånger under vakuum med xylen och användes utan ytterligare rening vid nästa reaktion; IR-spektrum (i CH2Cl2): absorptions- band vid 5,6; 5,75; 5,9; 6,3; 8.15; 8,5 11m- 7805217-2 75 “Exempe1~82= 2-[(AR)-(e1s-2-karbo-(1)-mençy1ex1v1nylc1e)- 2-oxo-1-azetidingll-2-hydroxiättiksyraacetonylester .

Analogt med exempel 81 erhålles utgående fràn (4R)-4-(c1s- 2-karbo-(1)-mentyloxivinyltio)-azetidin-2-on (4R)-isomeren; IR- spektrum (1 CH2Cl2): absorptionsband vid 5,6; 5,75; 5,9; 6,3; 3,15; 8,5 ßm- Exempel 83: 2-[(48)-(trans-2-karbo-(l)-mentylox1ox1v1nyl- t1o)-2-oxo-1-azetidinyll-2-hydroxiättiksyraacetonylester Analogt med exempel 81 framställes utgående från (4S)-4- (trans-2-karbo-(1)-mentyloxivinyltio)-azetidin-2-on (4S)-trans- isomeren; IR-spektrum! samma absorptionsband som 1 exempel 82.

Exempel 84:. 2- [Uml- (trans-z-karbo-(lpmencyloxlvlnyl- nio)-2-oxo-l-ezeuiainyll-2-nyaroxiättiksyreeeeconyleeter Analogt med exempel 81 framställes utgående från (4R)-4- (trans-2-karbo-(l)-mentyloxivinyltio)-azetidinon (4R)-trans- isomeren; IR-spektrum: samma absorptionsband som i exempel 82.

Exempel 85: 2-[(4S)-4-(cis-2-karbo-(l)-mentylox1v1nyl- tio)-2-oxo-1-azetidinyll-2-klorättiksyraacetonylester 'En till -l5° kyld lösning av 1,54 g 2-((4s)-4-(e1e-2-karbn- (1)-mentyloxivinyltio)-2-oxo-l-azetidinyll-2-hydrox1ättiksyra- acetonylester 1 15 ml torr tetrahydrofuran försättes under om- röring med 0,26 ml (3,6 mM) tionylklorid och på 5 min med en lösning av 0,5 ml (3,6 mM) trietylamin 1 1,5 ml tetrahydrofuran.

Reaktionsblandningen omröres vidare 1 15 min vid 00, försättes med 100 ml kall metylenklorid och tvättas med 30 ml iskall, vattenhaltig saltsyra. Den organiska fasen torkas över natrium- sulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på 40 g silikagel med toluen-etylacetat 1:1 och ger önskad förening; IR-spektrum (1 CH2Cl2): absorptionsband vid 3,4; 5,6; 5,75; 5,9; 6,3; 8,2; 8,5 pm.

Exempel 86: 2-((4R)f4-(pls-2-kerbo-(1)-menty1ox1v1nyl- cin)-2-oxo-1-ezetldinyll-2-kloräctlksyraeeetenyleecer Analogt med exempel 85 framställes utgående från 2-[(4R)-4-(cis- 2-karbo-(1)-mentyloxivinyltio)-2-oxo-l-azetidinyll-2-hydrox1- ättiksyraacetonylester (4R)-isomerer; IR-spektrum (1 CH2Cl2): absorptionsband vid 3,4; 5,6; 5,75; 5,9; 6,3; 8,2; 8,5 ßm.

Exempel 87: 2-[(4S)-4-(trans-2-karbo-(l);mentylox1v1nyl- tio)-2-oxo-l-azetidinyll~2-klorättiksyraacetonylester Analogt med exempel 85 framställes (4S)ëtrans1someren från 2-[(4S)-4-(trans-2-karbo-(1)-mentyloxivinyltio)-2-oxo-l-azet1d1ny1l- / 1 7805217-2 76 2-hydroxiättiksyraacetonylester; IR-spektrum (1 CH2Cl2): absorp- cionsbana vid 3,4; 5,6; 5,75; 5,9; 6,3; 8,2; 8,5 pm.

Exempel 88: 2-[(4R)-4-(tráhs-2-karbo-(1)mency1ox1v1ny1- tio)-2-oxo-1-azezidinyll-2-klorätuiksyraaeecpnylescer 5 Utgående från 2-[(4R)-4-(c1s-2-karbo-(l)-mentylox1v1nyl- tio)-2-oxo-1-azetidinyl-2-hydroxiättiksyraaoetonylester fram- ställes analogt med exempel 85 (4R)-trans-isomeren; IR-spektrum (1 CH2Cl2): absorptionsband vid 3,4; 5,6; 5,75; 5,9; 6,3; 8,2; 8,5 pm. 10 Exempel 89: 2-{(4S)-4-(cis-2-karbo-(l)-metylox1v1nyl- tio)-2-oxø-1-azetidinyll-2-crifenylfosforanylidenäceik- syraanetonylester .

En lösning av 1,40 g (3,3 mM) 2-[(48)-4-(c1s-2-karbo-(l)- metyloxivinyltio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-klorättiksyraaoetonyl- 15 ester 1 2,5 ml torr tetrahydrofuran försättes med 1,57 g (6 mM) trifenylfosfin och får stá vid rumstemperatur under 24 h 1 kväv- gasatmosfär. Reaktionsblandningen spädes med 50 ml metylenklorid, tvättas med 20 ml kall, mättad, vattenhaltig natriumvätekarbonat- lösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. 20 Återstoden kromatograferas på 40 g silikagel med toluen-etyl- acetat 1:1 och ger angiven förening, som är förorenad med cirka 10% av den snabbare, vandrande, motsvarande transförening; IR-spektrum (1 CH2Cl2): absorptionsband vid 5,7; 5,9; 6,15; 6,85 pm; NMR-spektrum (1 cnc13/1oo Mc; 1 ppm); 5,9, 25 d, lH, J=lO Hz (ROOC-CH=).

Exempel 90: 2-[(4R)-4-(cis-2-karbo-(l)-mentylox1v1nyl- t1o)-2-oxo-1-azetidinyll-2-trifenylfosforanyliden-ätt1k- syraacetonylester ' .

Utgående från 2-I(4R)-4-(cis-2-karbo-(1)-menty1ox1v1ny1c1o)- 30 2-oxo-l-azetidinyll-2-klorättiksyraacetonylester framställes ana» logt med exempel 89 (4R)-cisisomeren; IR-spektrum (1 CH2Cl2): ¿ absorptionsband vid 5,7; 5,9; 6,15; 6,85 pm; NMR-spektrum: samma É Vband som 1 exempel 89. W Exempel 91: 2-[(4S)-4-(trans-2-karbo-(l)fmentyloxiv1nyl- 35 tio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenättik- syraaoetonylester Utgående fràn 2¿í(4S)-4-(trans-2-karbo-(l)-mentylox1vinyl- tio)-2-oxo-l~azet1d1nyl]-2-klorättiksyraacetonylester framställes analogt med exempel 89 (4S)-transisomeren; Iflfspektrum (1 CH2Cl2): 40 absorptionsband vid 5,7; 5,9; 6,15; 6,85 pm; NMB-spektrum (1 CDCI3/100 Mc; 1 ppm): 5,8, d, lH, J=l5 Hz (ROOC-CH=). 10 15 20 25 35 40 7, 7305217-2 Exempel 92: 2-[(4R)-4-(trans-2-karbo-(1)-menty1oxivinyl- tio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenättik- syraacetonylester Utgående från 2-[(4R)-4-(trans-2-karbo-(l)-mentyloxivinyl- tio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-klorättiksyraacetonylester framställes analogt med exempel 89 (4R)-transisomeren; IR-spektrum (1 CH2Cl2): absorptionsband vid 5,7; 5,9; 6,15; 6,85 pm; NMR-spektrum: samma band som i exempel 91.

Exempel 93: §5S)-2fpenem-3-karboxylsyraacetonylester En lösning av 1,38 g (2 mM) 2-{(4S)-(cis-2-karbo-(l)-men- tyloxivinyltio)-2-oxo-l-azetidinyl]-2-trifenylfosforanyliden- ättiksyraacetonylester i 30 ml torr metylenklorid försättes vid -200 med l ml trifluorättiksyra, varefter en ozon-syrgasström (O,33 mM 03/min) genomledes under lO min. Ozoniseringslösningen spolas med kvävgas, försättes med 1,5 ml dimetylsulfid, skakas efter uppvärmning till rumstemperatur med 30 ml metylenklorid och 60 ml kall, mättad, vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning.

Den organiska fasen avskiljes, tvättas ännu en gång med 15 ml kall, mättad, vattenhaltig natriumvätekarbonatlösning, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Det färglösa skummet, som innehåller 2-[(48)-4-formyltio-2-oxo-1-azetidinyl]- 2-trifenylfosforanylidenättiksyraacetonylester, torkas under hög- vakuum, uppvärmes under återflödeskokning i 50 ml torr, syrafri etylenklorid under 75 min i en argonatmosfär och befrias under vakuum från lösningsmedel. Återstoden kromatograferas på 20 g silikagel med toluen-etylacetat 3:1 och ger angiven förening, som omkristalliserad i metylenklorid-dietyleter-pentan har smäicpunkcen 1o5-1o7°; IR-spextrum (1 cH2c12)= absorpcionsbana vid 5,55; 5,75 (ansats); 5,8; 6,4; 8,25; 8,5 pm; NMB-spektrum (1 cDc13/1oo Mc; 1 ppm)= 2,2. 3H, s;3,7, 2H, m; 4,8, an, s; 5,8, m, m; 7,4, 111, s; Iodš°= -249° i o,5° (c = 1%; cHc13).

Samma förening erhålles, om 2-f(4S)-(trans-2-karbo-(l)- mentyloxivinyltio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-trifenylfosforanyliden- ättiksyraacetonylester omsättes på analogt sätt.

Exempel_94: (5R)-2-penem-3-karboxylsyrafacetonylester Utgående från 2- [(411)-(cis-a-karbo-(1)-n.ency1ox1v1ny1t1o)- 2-oxo-l-azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyraacetonylester framställes angiven (5R)-förening analogt med exempel 93; smält- punkt 93-940; IR-spektrum (i CH2Ql2): absorptionsband vid 5,55; 5,8; 6,4; 8,25; 8,5 pm; NMB-spektrum (i CDCI3/100 Mc/ 1 ppm): 10 15 20 25 30 35 40 ?8os217-2 78 2.2, 3H, s; 3,7. 2H, m; 4,8, 2H, s; 5,8, lH, m; 7.4. 11-1, s; Ialâo = + 251° É 1° (c = 1%; CHC13).

Samma förening erhålles, om 2-[(4R)-(trans-2-karbo-(l)-men- tyloxivinyltio)-2-oxo-1-azetidinyl]-2-trifenylfosforanyliden- ättiksyraacetonylester omsättes på analogt sätt.

Exempel 95: (58)-2-penem-3-karboxylsyra En lösning av 91 mg (0,4 mM) (5S)-2-penem-3-karbcxylsyra- acetonylester i 9 ml tetrahydrofuran och l ml vatten försättes droppvis vid 0° på 15 min med 4 ml 0,lN_vattenhaltig natrium- hydroxidlösning och omröres i ytterligare 30 min vid samma tem- peratur. Reaktionsblandningen spädes med 4 ml vatten, tvättas med 8 ml dietyleter och skakas med 80 ml metylenklorid och 2 ml 20-procentig, vattenhaltig citronsyra. Den organiska fasen tor- kas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på 4 g silikagel med metylenklorid-isättika 9:1.

Fraktionerna, som innehåller önskad förening, indunstas till- sammans med toluen under högvakuum och ger en kristallin produkt - med smältpunkten över 3000; IR-spektrum (i CH2Cl2): absorptions- band vid 5,55; 5,9; 6,4 pm; [a1š°= -383° (e = 1%; cH2c12).

Exempel 96: (5R)-2-penem-3-karboxylsyra Utgående från (5R)-2-penem-3-karboxylsyraacetonylester framställes analogt med exempel 95 angiven (5R)-förening; smältpunkt över 3000; IR-spektrum (i CH2Cl2): absorptionsband vid 5,55; 5,9; 6,4 pm; [a]šo= + 3840 t lo (c = 1%; CH2Cl2).

Exempelg97: Penicillansyrametylester-l-oxid En lösning av 6,5 g penicillansyrametylester (framställd genom katalytisk hydrogenering av 6a-brompenicillansyrametyl- ester med hjälp av en katalysator av 5% palladium på bariumkar- bonat i vattenhaltig dioxan) i 220 ml metylenklorid kyles till -150 under kvävgas, försättes droppvis med en lösning av 6,14 g 85-procentig m-klorperbensoesyra (30,23 mM) i 140 ml metylen- klorid och omröres ytterligare i 2 h vid samma temperatur. Reak- tionsblandningen spädes med metylenklorid, tvättas efter vart- annat med 3-procentig, vattenhaltig natriumbisulfitlösning och 8-procentig, vattenhaltig natriumbikarbonatlösning och torkas över natriumsulfat. Lösningsmedlet avdrives under vakuum och återstoden användes i denna.form vid nästa reaktion. Ett prov kromatograferas pá silikagel (10% H20). Med toluen-etylacetat 2:1 utvinnes angiven förening i form av en olja, som efter tunnskiktskromatografisk rening på silikagelplattor ytterligare 10 15 55 79 _ 7805217-2 en gång med toluen-etylacetat 1:1 har följande fysika11skt-ke- misxa. egenskaper,- (alšo = + 28o° i*- 1° (c = 1,oo5% 1 cHc13); IR-spektrum (1 mety1enklor1d); karaktäristiska absorptionsband vid 3,25-3,50; 5,61; 5,72; 6,86; 7,00; 7,10 (ansats); 7,21; 7,32; 7,42; 7,81-8,01 (brett); 8,22 (ansats); 8,30-8,36; 8,47 (ansats); 9,21; 9,46; 9,88 (ansats); 9,96 pm; NMR-spektrum (1 CDCI3/100 MC; 1 ppm): 1,23, 3H, S; 1,70, 3H, S; 3,34, 2H, d; 3,80, 3H, S3 4,51, lH, S; 4,97,-lH, Ü.

Exempel 98: 2-f(4R)-4-(benstiazol-2-ylditio)-2-oxoaze- tidin-1-yl]-3-metylensmörsyrametylester _ En lösning av 685 mg penicillansyrametylester-1-oxid och 496 mg (2,97 mM) 2-merkaptobenstiazol 1 30 ml toluen àterflödes- kokas i 2,5 h. Lösningsmedlet avdestilleras under vakuum och återstoden kromatograferas på 60 g silikagel. Genom eluering med toluen-etylacetat 9:1 utvinnes önskad förening 1 amorf form; DC: Rf = 0,47 (etylaoetat-toluen 1:l); IR-spektrum (1 metylen- klorid): absorptionsband vid 5,66; 5,75; 5,97-6,05; 6,75 (an- Satßh 6,84; 7,03,- 7,28; 7,53; 7,60 (ansa-tsk 7,65 (ansats); 8,10; 8,35; 8,5o; 8,89; 9,25; 9,81; 9,95 pm; íalšo = -592° 1 1° (0 = 0,777% 1 CHCl3)- Exempel 99: 2-[(4R)-4-(benstiazol-2-ylditio)-2~oxoaze- tidin-1-yl)-3-metylkrotonsyrametylester En lösning av 12 g 2-{(4R)-4-(benstiazol-2-ylditio)-2- oxoazetidin-1-yl]-3-metylensmörsyrametylester i 500 ml metylen- klorid försättes med 5 ml trietylamin och får stå vid rumstempe- ratur i 90 min. Reaktionsblandningen tvättas med 5-procentig, vattenhaltig citronsyraiösning, torkas över natriumsulfat och befrias under vakuum från lösningsmedel. Återstoden renas genom kromatografi på silikagel (deaktiverad med 10% vatten) med toluen och toluen-etylacetat l9:l och ger önskad förening, som efter omkristallisation ur dietyleter-pentan har smältpunkten 63-66°; no: nr = 0,44 (enylacecat-coluen 1:1), In-spektrum (1 mety1enklorid): karaktäristiska absorptionsband vid 3,35-3,60; 5:66; 5:81; 5:87. (ansats); (ansats); 6:l53 6:85; 7:0u'} 7:26; 7,36; 7,65 (ansats); 7,73; 8,17; 8,25 (ansats); 8,35 (ansats); 8,90; 9,18 (ansats); 9,26; 9,42 (ansats); 9,81 (ansats); 9,92; 10,25; 10,95 (brett) gm, {«]§°= -153° É 1° (e = o,915%; 1, 011013). ' ' - 7805217-2 10 20 25 35 40 80 Exemoel 100: 2-[(ÄR)-4-acetyltio-2-oxoazetidin-1-yl]- 3-metoxikrotonsyrametylester 7 1) En lösning av 4,6 g 2-I(4R)-4-(bensuiazoi-2-ylaicio)-2-oxo- azetidin-1-yl]-3-metylkrotonsyrametylester 1 120 ml dimetylform- amid kyles till -20°, försättes med en lösning av 670 mg natrium- borhydrid i 80 ml dimetylformamid och omröres 1 10 min vid samma temperatur. Reaktionsblandningens temperatur höjes under 60 min till 00, kyles därefter återigen till -200, varefter 40 ml ny- destillerad acetylbromid droppvis tillsättes och reaktionsbland- ningen omröres ytterligare 1 2 h vid 00. Efter tillsats av 1,5 1 bensen tvättas reaktionsblandningen efter vartannat med isvatten, vatten, 8-procentig, vattenhaltig natriumbikarbonatlösning och vatten, torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden ger efter kromatografi på silikagel (deaktiverad med 10% vatten) med toluen och toluen-etylacetat 19:1 önskad för- ening, som är något förorenad av (48)-enantiomeren. Upprepad kromatografi och omkristallisation ur dietyleter-pentan ger ren önskad förening med smältpunkten 81-820; Ialšø = + 1490 ï 1° (e = o,99u%; cHc13)= Do: af = o,4o (ecylacecac-toluen 1=1); IR-spektrum (1 metylenk1or1d): absorptionsband vid 3,35-3,57; 5,66; 5,81; 5,89; 5,96 (ansats); 6,15; 7,00; 7,07 (ansats); 7,25; 7,35; 7,72; 8,15; 8,22 (ansats); 8,35 (ansats); 8,86; 9,15; 9,26; 9,42; 9,95; 10,11; 10,50 (brett); 10,80 pm. 11) Partiell racemisering kan förhindras med följande arbets- sätt: Till en under kvävgas och 1 ett isbad omrörd lösning av 380 mg (1 mm) 2-[(4R)-4-(bensniazol-2-yldicio)-2-oxoazec1a1n-1- yl]-3-metylkrotonsyrametylester 1 3 ml ättiksyraanhydrid och 5 ml isättika sättes på 1 h portiöñsvis 1 g zinkpulver. Reak- tionsblandningen omröres ytterligare 1 1 h v1d rumstemperatur, filtreras och indunstas under vakuum. Återstoden upptages 1 metylenklorid och tvättas efter vartannat med 25-procentig, vattenhaltig ammoniumkloridlösning och vattenhaltig natriumväte- karbonatlösning. De förenade vattenhaltiga faserna återextrahe- ras med metylenklorid, alla metylenkloridfaserna.förenas, torkas med natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kroma- tograferas på 40 g silikagel (deaktiverad med 10% vatten) med toluen och toluen-etylacetat 19:l och ger önskad förening 1 optisk: rent tillstànd med smälcpunkten 78-8o°; [aJš°= +149° t1° (0 = 1,oo7%; 1 CHC13). r-~nw;-~___.~»-____%_a._,._1 .. 10 15 20 25" 35 7805217-2 81 Exempel l0l: 2-I(4R)-4-acetyltio-2-oxoazetidin-1-yl]- 2-oxoättiksyrametylester I en till -15° kyla lösning av 15o mg 2-í(4R)-4-aeeeyleio- 2-oxoazetidin-1-yl]-3-metylkrotonsyrametylester i 3 ml metanol inledes på 60 min 4 ekv. ozon. Reaktionsblandningen spolas med kvävgas, spädes med metylenklorid och tvättas under 2 min med en 5-procentig, vattenhaltig natriumbisulfitlösning. Den orga- niska fasen torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum; IR-spektrum hos erhållen oljig, önskad förening (i metylenk1orid): karaktäristiska band i 3,30-3,40; 5,52; 5,70; 5,83 (ansats); 5,86; 6,98; 7,08 (ansats); 7,40; 7,82-8,00 (brett, ansats); 8,07; 8,19; 8,30 (ansats); 8,46; 8,90; 9,22; 9,52; 9,91; 10,30; 10,73 pm. Erhållen produkt kan utan ytter- ligare rening användas i nästa steg.

Exempel 102: (4R)-4-acetyltio-2-oxoazetidin En lösning av 140 mg 2-É(4R)-4-acetyltio-2-oxoazetidin-1- yl]-2-oxoättiksyrametylester (råprodukt) i en blandning av 20 ml metanol, 2 ml metylacetat och 0,4 ml vatten får stå i 20 h vid rumstemperatur, indunstas under vakuum och indunstas ytterligare en gång med bensen. Återstoden kromatograferas på silikagel- tjockskiktsplattor med toluen-etylacetat 2:1 och ger önskad för- ening; DC: Rf = 0,29 (etylacetat-toluen 1:l): IR-spektrum (i metylenklorid): karaktäristiska absorptionsband vid 2,98; 5,62; 5,91; 7,13;7,1+1 (ansats), 7,46; mas-als (breda), 8,62, 8,89; 9,07 (ansats); 9,20 (ansats); 10,19; 10,58; 11,05-11,15 (brett) pm. lelšo = + 359° É 1°,(e = o,947%; 1 cHc13).

Exempel 103: 2-I(na)-4-eeetyitie-2-exeezetidin-1-yi1-2- hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester En lösning av 54,5 mg (3S,4R)-4facetyltio-3-metoxi-2-oxo- azetidin i en blandning av 4 ml toluen och l ml dimetylformamid försättes med 200 mg 2-etoxi-2-hydroxiättiksyra~p-nitrobensyl- ester och 2 g molekylsil A4 och omröres i 2 h vid 50°. Molekyl- silarna.frånfiltreras och filtratet indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas på silikagel, varvid genom eluering med toluen-etylacetat 9:1 önskad förening erhålles förorenad med något glyoxylat; DC: Rf = 0,48 (ety1acetat); IR-spektrum (i CH2Cl2): absorptionsband vid 2,89 (brett); 5,65; 5,73; 5,91; 6,24; 6,56; 7,44; 7,62; 7,83-8,15 (brett; ansats); 8,26; 8,39; 8,80-9,30 (brett) gm. A 10 15 20 25 35 40 7805217-2 82 Exempel 104: 2-{(4R)-4-acetyltio-2-oxoazetidin-1-yl]-2- trifenylfosforanylidenättiksyra-p-nitrobensylester a) Till cn vid rumstemperatur omrörd suspension av 12 g poly- hünigbas i en lösning av 2,83 g (7,59 mM) 2-[(4R)-4-acety1tio-2- oxoazetidin-1-yl]-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester i 100 ml dioxan sättes droppvis en lösning av 2,86 g (cirka 24 mw tionyl- klorid i 20 ml dioxan. Blandningen omröres i 1,5 h vid rumstem- peratur och poly-hünigbasen frånfiltreras samt tvättas med di- oxan. Filtratet indunstas under vakuum. Erhållen 2-[(4R)-4-ace- tyltio-2-oxoazetidin-1-yl]-2~k1orättiksyra-p-nitrobensylester användes 1 rå form i nästa.steg. b) En lösning av 3,1 g 2-[(4R)-4-acetyltio-2-oxoazetidin-yl1- 2-klorättiksyra-p-nitrobensylester i 120 ml dioxan försättes med 3,144 g (cirka 1,5 ekv) trifenylfosfin och 12 g poly- hünigbas och omröres i 17 h under kvävgas vid 500. Po1y-hünig- basen frànfiltreras och tvättas med dioxan; filtratet indunstas under vakuum. Återstoden kromatograferas två gånger på silikagel med toluen och toluen-etylacetat 4:1 och 3:2 och ger önskad förening; DC: Rf = 0,21 (etylacetat: toluen l:l); IR-spektrum (i metylenklorid): karaktäristiska absorptionsband vid 3,30- 3,55; 5,70; 5,90; 6,05 (ansats); 6,09 (ansats); 6,16; 6,22 (ansats); 6,57; 6,74; 6,96; 7,05 (ansatS)i 7,20; 7,44; 7,80- 8,05 (brett); 8,25; 8,4o; 8,85; 9,05; 9,25 pm; [a]šP = + 35° É 1° (e = 1,o61% 1 cHc13).

Exempel lQ5:, (5R)-2-mety1-2-penem-3-karboxylsyra»p-nitro- bensylester Å En lösning av 500 mg (4R)-2-(4-acetyltio-2-oxoazetid1n-1- yl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyra-p-nitrobensylester i 500 ml abs. toluen försättes med en katalytisk mängd hydrokinon och omröres i 40 h vid 900 under argon. Toluenen avdunstas under Û vakuum och återstoden kromatograferas på 20 g silikagel med toluen-etylacetat l9:1. önskad förening erhålles i kristallin form; smältpunkt 147,5-149,50 (ur metylenklorid-dietyleter): Do: nr = 0,54 (etylacetat-toluen 1:1), Ialâo = + 136° i 1° (c = l,034% 1 CHC13); IR-spektrum: absorptionsband vid 3,40-3,55; 5:59; 50845 (ansa-ÜSXÃ 6:22 (ansa-t5)§ 6:30; 6:55; 7:15; 7:28; 7,41; 7,61; 7,69 (ansats); 8,28; 8,35; 8,56; 8,63_ (ansats); 9,02 (ansats); 9,10; 9,25; 9,433 9,62; 9,84 gm. ' Exempel 106: (5R)-2-metyl-2-penem-3-karboxylsyra En lösning av 100 mg (5R)-2-mety1-2-penem-3-karboxylsyra- L5 20 25 35 40 _därefter under 2 n vid 5o°. Molekyisiiarna.frànfiltreras, tvättas 7805217-2 35 p-nitrobensylester i en blandning av 6 ml etylacetat och 4 ml 0,2 M natriumbikarbonatlösning försättes med 140 mg katalysator av 10% palladium-på-kol och hydrogeneras under atmosfärtryck i 30 min vid rumstemperatur. Efter tillsats av ytterligare 70 mg katalysator hydrogeneras ytterligare en gång under 30 min. Hydro- generingsblandningen filtreras genom diatomacejord, filteråter- stoden tvättas med 2 ml 0,2 M vattenhaltig natriumbikarbonatlös- ning och metylacetat. Filtratet skiljes från den vattenhaltiga fasen, som tvättas med metylenklorid, surgöres med 5-procentig vattenhaltig citronsyra och extraheras flera gånger med metylen- klorid. De förenade metylenkloridextrakten torkas över natrium- sulfat, indunstas under vakuum och omkristalliseras ur aceton vid -2o°,- smäitpunkt 142-145° (sönderaeinmg), [alâo = + 286° ïlo (c = O,603% i aceton); IR-spektrum (i KBr): absorptionsband vid 2,85-4,30 (brett); 5,60 (ansats), 5,66; 5,97 (ansats); 6,04; 6,42; 6,50 (ansats); 7,05 (brett); 7,32; 7,64 (brett), 7,80 (brett), 8,17-8,25 (brett), 8,40 um; NMR-spektrum (1 d6-aeeton/ ioo Mc: 1 ppm)= 2,31, 3H,s; 3,39, 1H,<1c1, J1= 16112, J2=2nz; 3,8a, 1H, da, J1 = 16Hz, J3=4Hz; 5,69, in, ad, J2=2Hz, J3=4Hz.

Exempel 107: í4R,S)-4-(nikotinoyltio)-2-oxoazetidin En lösning av 5,16 g (4R,S)-4-acetoxiazetidin-2-on i 30 ml vatten försattes under kvävgas vid rumstemperatur droppvis med en lösning av 6,95 g tionikotinsyra 1 50 ml 1N natrium- hydroxidlösning (en ringa överskott av natriumhydroxidlösning tillföres för att hålla lösningens pH nära 8) och omröres vid samma temperatur i 1 h. Reaktionsblandningen extraheras ut- armande med metylenklorid. De förenade organiska faserna torkas över natriumsulfat och indunstas under vakuum. Återstoden kroma- tograferas pà silikagel med toluen-etylacetat 2:3 och ger önskad förening med smältpunkten 112-1130; DC: Rf = 0,14 (to1uen-ety1- acetat 2:3), IR-spektrum (CH2C12): absorptionsband vid 2,95; 5,6; 5,97; 6,27; 8,15; 8,2; 10,85; 11,12 flm- Exempel 108: 2-[(4R,S)-4-(nikotinoyltio)-2-oxo-1-azeti- diny1]-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester Vid rumstemperatur försattes 1 g (4,8 mM) (4R,S)-4-(niko- tinoyltio)-2-oxoazetidin med en lösning av 3 g 2- etoxi-2-hyd- roxiättiksyra-p-nitrobensylester i 60 ml torr toluen och 15 ml torr dimetylformamid. Efter tillsats av nytorkade molekylsilar omröres blandningen under kvävgas i 15 h vid rumstemperatur och Q-Iuf' *_'---I-IIIIiIIllllll;llÜ 55 ÄO 37905217-2 8U med :einen een riltretete tvätcväteke indunscee tillsammans under vakuum. Återstoden kromatograferas pà 200 g silikagel med toluen- etylacetat 9:1 - 6:4. Efter eluering av icke-omsatt 2-etoxi-2- hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester elueras önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; DC: Rf = 0,13 (toluen- etylacetat 2:3); IR-spektrum (CH2Cl2): absorptionsband vid 5,62; 5,7; 6,0; 6,55; 7,4 och 8,22 pm.

Exempel 199: 2-{(4R,s)-4-nikotineyltie)-2-exe-1-ezec1d1- nyl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyra»p-nitrobensylester e) En lösning av 3,6 g (8,64 mm) 2-[(4R,s)-4-(n1kot1noy1t1o)- 2-oxo-l-azetidinyll-2-hydroxiättiksyra-p-nitrobensylester 1 60 ml abs. dioxan sättes till en redan under 30 min omrörd lösning av 13 g poly-hünigbas 1 30 ml abs. dioxan. Efter tillsats av en lösning av 2,5 ml tionylklorid 1 24 ml abs. dioxan omröres reak- tionsblandningen 1 1 h vid rumstemperatur och under kvävgas.

Poly-hünigbasen frånfiltreras och tvättas med dioxan; filtrat och tvättvätska indunstas under vakuum. b) Erhàiien, rå 2-[(4R,s)-4-(nixotinoyitio)-2-oxe-1-ezet1d1- nyl]-2-klorättiksyra-p-nitrobensylester löses 1 150 ml abs. di- oxan och omröres tillsammans med 12,9 g poly-nünigbes och 4,5 g trifenylfosfin över natten vid 50° dnder kvävgas. Poly-hünig- basen frànfiltreras och tvättas med dioxan; filtrat och tvätt- vätska indunstas under vakuum. Återstoden kromatcgraferas pà 150 g silikagel med toluen-etylacetat 8:2-6:4 och ger önskad förening med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper: DC: Rf = 0,1 (toluenletylacetat 2:3); IR-spektrum (CH2C12): absorptions- band Vid 5,67; 5,0; 5,15; 5,55; 5,953 7,45 3,23 9,055 9:25 flm- Exempel 110: (5R,S)-2-pyrid-3-yl-2-penem-3-karboxylsyra- p-nitrobensvlester - En lösning ev 2,15 g 2-[(4R,s)-4-nixetinoyltio)-2-exe-1- azetidinyl]-2-trifenylfosforanylidenättiksyra-p-nitrobensylester -1 1 1 ebs. teinen försattes med en keteiytisk mängd nyaroxinon och omröres under kvävgas i 24 h vid 90°. Lösningsmedlet av- drives under vaknum och återstoden kromatograferas på 100 g silikagel med toluen-etylacetat 3:2. Önskad förening erhålles 1 form av gulaktiga kristaller med följande fysikaliskt-kemiska egenskaper; smältpunkt 160-16l° (dietyleter-metylenklorid); DC: Rf = 0,21 (toluen-etylacetat 2:3); UV-spektrum (i etanol):}emax = 333 nm (§,= 6678); '259 nm ( í= l5526); IR-spektrum (CH2Cl2): abS°rpt1°nSband vid 5.55; 5.78;'6,55s 7,4; 7.6; 8,35 och 8,5 nms 10 15 20 25 35 7aos2f1-2 85 NMR-spektrum (i CDCl3/100 Mc; i ppm): 8,7-8 o, 2H, m; 8,16, 2H, m; 7,78, lH, m; 7,5-7,25, 3H, m; 5,84, lH, m; 5,24, 2H, m; 4,04-3,5, ÉH-f m.

Exempel lll: (5R,S)-2-pyrid-3-yl-2-penem-Bkarboxylsyra En lösning av 50 mg (0,l3 mM) (5R,S)-2-pyrid-3-yl-2-penem- 3-karboxylsyra-p-nitrobensylester i 3 ml abs. etylacetat för- sättes med 2 ml vattenšoch 100 mg katalysator av 10% palladium- på-kol och omröres vid normaltryck i 50 min under vätgas. Hydro- generingsblandningen filtreras från katalysator över diatomace- Jord och filtratet tvättas med vatten, etylacetat och ännu en gång med vatten. De förenade vattenhaltiga faserna underkastas frystorkning. Den erhållna.önskade föreningen har följande fy- sikaliskt-kemiska egenskaper; UV-spektrum (i etanol): )emax s 316 nm; IR-spektrum (KBr): absorptionsband vid 7,9, lH, m; 7,5, 19» mi 2,95; 5,65; 6,2; 7,3 flm- Exempel llg. Under användning av lämpliga mellanprodukter sam eventuellt under f1'göring av funktionella grupper kan på ana- logt sätt följande föreningar erhållas: (5R,S)-2-metyl-2-penem-4-karboxylsyra-t-butylester; DC: Rf = 0,63 (toluen-etylacetat l:l); IR-spektrum (CH2Cl2): absorpticnsband vid 3,9{ 5,6; 5,85; 6,25; 7,3; 7,55; 8,65 gm; (5R,S)-2-etyl-2-penem-3-karboxylsyra; (5R,S)-2-isopropyl-2-penem-3-karboxylsyra; (5R,S)-2-hydroximetyl-2-penem-4-karboxylsyra; (5R,S)-2-acetox*etyl-2-penem-3-karboxylsyra och (5R,S)-2-hydroxietyl-2-penem-3-karboxylsyra, samt motsvarande (5R)- och (5S)-föreningar och deras šalter.

Exempel ll3. -Torrampuller eller småflaskor innehållande 0,5 g av natriumsaltet av (5R,S)-2-metyl-2-penem-3-karboxylsyra framställes på följande sätt: . §ammansättning (för l ampull eller småflaska) Natriumsaltet av (5R,S)-2-metyl-2-penam- - 3-karboxylsyra 0,5 g Mannitol 0,05 En steril vattenhaltig lösning av natriumsaltet av (5R,S)- 2-metyl-2-penem-3-karboxylsyra och mannitol underkastas under aseptiska betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml smàflaskor frys- torkning och ampullerna resp. smàflaskorna förslutes och provas.

Exempel llü. Kapslar, innehållande 0,25 g (5R,S)-2-metyl-2- penem-3-karboxylsyra.framställes på följande sätt: 7005217-2 86 w/ Sammansättningz (för 1000 kapslar) 5(R,S)-2-metyl-2-penem-3-karboxylsyra 250,000 g Majsstärkelse 50,000 g Polyv-.Lnylpyrrpolidon * 0 15,000 g Magnesiumstearatl 5,000 g Etanol i q.s. (5R,S)-2-metyl-2-penem-3-karboxylsyra och majsstärkelse blandas och fuktas med en lösning av polyvinylpyrrolidon 1 50 g etanol. Den fuktiga massan tryckas genom en sil med en mask- evidd av 3 mm och torkas 1 450. Det torra granu1atet en sil med en maskvidd av 1 mm och blandas med 5 g magnesium- stearat. Blandningen fylles i portioner om 0,320 g 1 operkulat- kapslar ax storlek 0. i I - f

Claims (6)

3; vaoszav-2 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av 2-penem-3-karbonsyra-före- ningar med formeln H s __í/\ C-R1 (I) O=___N\C/ I _o=c-R2 vari R, betecknar väte, làgalkyl, cykloalkyl med 3 till 7 kol- atomer, <:ykloalkyllagalkyl med 4 till 7 kolatomer, fenyl, naftyl eller fenyllàgalkyl , varvid dessa grupper är osubstituerade eller är subs- títuerade med hydroxi, lågalkoxi, làgalkanoyloxi, halogen, mer- kapto, lágalkyltio, karboxyl, lågalkoxikarbonyl, karbamoyl, cyano, nitro, amino, med lågalkyl eller lågalkylen substituerad amino, eller med en acylgrupp med ända till 12 kolatomer substituerad amino; karboxyl, lágalkoxikarbonyl, bensyloxikarbonyl, p-nitro- bensyloxi- eller difenylmetoxikarbonyl, eventuellt med halogen, lågalkoxí eller nitro substituernd fenyloxíkarbonyl, eventuellt med lågalkyl mono- eller dísubstituerad aminokarbonyl; pyridyl, tienyl, furyl; pyridyllågalkyl, tienyllågalkyl, furyllågalkyl; eller betecknar làgalkyltio, lågalkenyltío, cykloalkyltio med 3 till 7 kolatomer, cykloalkyllågalkyltio med 4 till 7 kolatomer, fenyltio eller fenyllågalkyltio, varvid dessa grupper är osubs- tituerade eller är substítuerade med hydroxi, lågalkoxi, làgal- kanoyloxi, halogen, merkapto, lågalkyltio, karboxyl, lâgalkoxi- karbonyl, karbamoyl, cyano, nitro, amino eller med lågalkyl, lågalkanoyl eller lågalkylen substituerad amino; 0Ch R2 betecknar hydroxi eller en under fysiologiska betingelser spjâlkbar förest- rad karboxylgrupp, utvald från gruppen lágalkanoyloximetoxíkar- bonyl, æmnolågalkanoyloxímetoxikarbonyl eller 2-aminoetyloxikar- bonyl, vari amino är substituerad med två lâgalkyl eller even- tuellt en oxagrupp innehållande làgalkylen, salter av sådana föreningar med saltbildande grupper och optiska isomerer därav, k ä n'n e t e c k n a t därav, att man ringsluter en ylid-före- ning med formeln íß' 1 A (II) vari Z betecknar syre eller svavel, Rê gruppen -C(=O)- betecknar en reduktivt eller solvolytiskt lätt spjälkbar förestrad karboxylgrupp, R, har ovan angivna betydel- ser, varvid funktionella grupper i gruppen R1 företrädesvis föreligger i skyddad form, och vari X+ betecknar antingen en trefaldigt substítuerad fosfoniogrupp eller en tvåfaldigt förest- rad fosfonogrupp tillsammans med en katjon, och, om så önskas eller är nödvändigt, i en erhållen förening med formeln I över- för den skyddade karboxylgruppen med formeln -C(=O)-Rê till den fria eller till en under fysiologiska betingelser spjälkbar förestrad karboxylgrupp, och/eller, om så önskas, inom defini- tionen överför en erhållen förening med formeln I till en annan förening med formeln I, och/eller, om så önskas, överför en er- hållen förening med saltbildande grupp till ett salt eller ett erhållet salt till den fria föreningen eller till ett annat salt, och/eller, om så önskas, separerar en erhållen blandning av tillsammans med karbonyl- isomera föreningar iwde enstaka isomererna.

2. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I enligt krav 1 och farmakologiskt användbara salter därav, k ä n n e- t e c k n a t därav, att man utgår från föreningar med formeln 11,' vari R1 betecknar väte, lágalkyl, lågalkoxilàgalkyl, làgalkanoyl- oxilágalkyl, lågalkyltiolägalkyl, lâgalkoxikarbonyllågalkyl, even- tuellt med bensyloxíkarbonyl, p-nitrobensyloxikarbonyl eller fenoxi- acetyl N-acylerad aminolågalkyl, eventuellt med dimetylamino substítuerad fenyl, bensyl, pyridyl, furyl, tienyl eller lågalkyl- tio; R2 betecknar hydroxi, p-nitrobensyloxi eller acetonyloxi; Z betecknar syre eller svavel och X(D betecknar trifenylfosfonio, trilàgalkylfosfonio eller med lågalkyl två gånger förestrad fosfono tillsammans med en alkalimetallkatjon. 31% '7805217-2

3. Förfarande för framställning av föreningar med formeln I enligt krav 1 och farmakologiskt användbara salter därav, k ä n n e t c c k n a t därav, att man utgår från föreningar med formeln II, vari RI betecknar väte, lågalkyl, lågalkanoyloxí- lágalkyl, lågalkyltiolågalkyl, lågalkcxikarbonyllågalkyl, amino- lågalkyl, med p-nítrobensyloxikarbchfl eller fenoxiacetyl N-acyle- rad aminolågalkyl, fenyl, bensyl, pyridyl, furyl, dilàgalkylamíno- fenyl eller lågalkyltio, R2 betecknar hydroxi, Z betecknar syre eller svavel och X betecknar trifenylfosfonio.

4. Förfarande för framstälhüng av(SR,S)~konfigurerade föreningar med formeln I enligt krav 1 och farmakologiskt användbara salter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man utgår från mot- svarande (4R,S)-konfigurerade föreningar med formeln II.

5. S. Förfarandc för framställning av (SR)-konfigureradc föreningar med formeln I enligt krav 1 och farmakologiskt användbara salter därav, k ä n n e t e c k n a t därav, att man utgår från mot- svarande (4R)-konfigurerade föreningar med formeln II.

6. Förfarande för framställning av (SR,S)-2-metyl-2-penem-3-karbonsyra, (5R,S)-2-bensyl-2-penem-3-karbonsyra, (SR,S)-2-fur-2-yl-2-penem-3-karbonsyra, (SR,S)-2-(3-dimetylaminofenyl)-2-penem-3-karbonsyra, (SR,S)-2-(2-karboximetoxietyl)-2-penem-3-karbonsyra, (SR,S)-2-fenyl-2-penem-3-karbonsyra, (5R,S)-2-acetoximetyl-Z-penem-3-karbonsyra, (5R,S)-2-penty1-2-penem-3-karbonsyra, (5R,S)-2-tert.-butyltiometyl-2-penem-3-karbonsyra, (5R,S)-2-(3~aminopropyl)-2-penem-3-karbonsyra, (SR,S)-2-(2-aminoetyl)-2-penem-3-karbonsyra, (SR,S)-2-(3-bensyloxikarbonylaminopropyl)-2-penem-3- karbonsyra, (SR,S)-2-(2-fenoxiacetylaminometyl)-2-penem-3-karbonsyra, (5R,S)-2-etyltio-2-penem-3-karbonsyra, (SR,S)-2-penem-3-karbonsyra, (SS)-2-penem-3-karbonsyra, a š aos217-2 L ï 7 96. (SR)-2-penem-3-karbonsyra, (SR)-2-metyl-Z-penem-3-kurbonsyra och (5R,S)-Z-pyrid-S-yl-Z-penem-S-karbonsyra enligfi krav 1.