CN112358412B - 一种手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法，该制备方法是以脱氢氨基酸酯化合物、重水为反应原料，在惰性气体氛围条件下的有机溶剂环境中加入配体、催化剂和还原剂反应合成手性氘代氨基酸酯类化合物，所述催化剂包括过渡金属和路易斯酸，其反应通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，式中，R1选自芳基或烷基。本发明提供了一种制备手性氘代氨基酸化合物的新方法，是在有机溶剂体系中，在惰性气体氛围下以重水为氘源实现对脱氢氨基酸酯的转移氘化，得到手性氘代氨基酸酯衍生物，然后进行脱保护基团得到手性氘代氨基酸，本制备方法简单，反应条件温和，合成效率高，手性氘代氨基酸化合物的产率高达98%，氘掺入率高达80%，具有进一步推广应用价值。

Description

一种手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法。
背景技术
氘（D或2H）是氢（H）的同位素，原子质量是氢的二倍，也被称为重氢。氘，无毒、无放射性。氘代化合物是一类非常重要的高附加值的化学品。目前，氘代化合物的制备方法主要有氢-氘交换、直接氘化和脱卤氘化等方法。在药物化学领域，氘代化合物的作用日益凸显。当药物分子中某一位置或者几个位置的Ｃ-Ｈ键被替换成Ｃ-Ｄ键后依然可保持药物的选择性和活性不变。而且Ｃ-Ｄ键相对于Ｃ-Ｈ键，振动频率更低，键能更大，在生物体内断裂更难，通过动力学同位素效应，氘代药物不仅能直接影响药物的吸收、代谢途位而且可提高药物作用时间、耐受性、减少有毒活性代谢产物。2017年，美国食品药品监督管理局（FDA）正式批准第一例氘代药物—Deutetrabenazine上市，它可以有效地治疗亨丁顿舞蹈症。目前，氘代药物具有巨大的市场价值和应用价值。
氘代氨基酸是最具应用价值的一种氘代化合物。氘代氨基酸与普通氨基酸结构一致、性质相似，氘代氨基酸可作为示踪剂和内标物被广泛应用。在临床医学中，氘代氨基酸可以用于人与动物、植物、微生物的一些生理机制以及揭示生物细胞内理化过程的研究。在生物学研究中，氘代氨基酸可用于监测单位时间内某种游离的同位素标记的氨基酸经多聚核糖体装配形成蛋白质的比率来测得蛋白质的合成率。氘代氨基酸是研制创新药物必不可少的手段之一，很多新药都用同位素标记的氨基酸，以确定其在体内的转移、转变、疗效、作用机制及毒副作用等，为药物的研究、疗效以及给药提供重要的依据。同时，氘代氨基酸可用于果蔬、啤酒、中药材等食品中氨基酸营养成分的分析及含量测定。更重要的是，氘代氨基酸可用于新生儿氨基酸代谢异常疾病的筛查。
目前，氘代氨基酸的合成并不发达，其合成步骤复杂或合成条件苛刻，同时不能够选择性的氘化。因此，传统的氘代氨基酸的合成已无法满足其巨大的应用价值和市场价值。因此开发一种温和、高效、经济、普适、高水平氘掺入的氘代氨基酸合成方法具有十分重要的价值。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种手性氘代氨基酸酯有机有机化合物的制备方法，本发明的第二目的在于提供一种手性氘代氨基酸的制备方法。
本发明的目的是这样实现的，一种手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于是以脱氢氨基酸酯化合物、重水为反应原料，在惰性气体氛围条件下的有机溶剂中加入配体、催化剂和还原剂反应合成手性氘代氨基酸酯类化合物，所述催化剂包括过渡金属和路易斯酸，其反应通式如下：
Figure 100002_DEST_PATH_IMAGE001
，
式中， R1选自芳基或烷基。
本发明的第二目的是这样实现的，手性氘代氨基酸的制备方法是将所述目标物手性氘代氨基酸酯类化合物进行脱保护基团即可得到手性氘代氨基酸，其反应通式如下：
Figure 244335DEST_PATH_IMAGE003
本发明的有益效果为：本发明提供了一种制备手性氘代氨基酸酯类化合物
的新方法，本方法于有机溶剂体系中，在惰性气体氛围下以重水为氘源实现对脱氢氨基酸酯的转移氘化，从而得到手性氘代氨基酸酯类化合物；本发明提供的手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法简单，反应条件温和，合成效率高，手性氘代氨基酸酯类化合物的产率高达98%，氘掺入率高达80%，具有进一步推广应用价值。将本方法制备得到的手性氘代氨基酸酯衍生物进行脱保护基团即可得到手性氘代氨基酸，为手性氘代氨基酸类药物的制备与研究提供了新的方法与思路。
附图说明
图1为本发明实施例1手性氘代氨基酸酯类化合物的1H NMR(核磁共振)谱图；
图2为本发明实施例2手性氘代氨基酸酯类化合物的1H NMR(核磁共振)谱图；
图3为本发明实施例2手性氘代氨基酸酯类化合物的气相消旋图谱；
图4为本发明实施例2手性氘代氨基酸酯类化合物的气相手性图谱；
图5为本发明实施例3手性氘代氨基酸酯类化合物的气相消旋图谱；
图6为本发明实施例3手性氘代氨基酸酯类化合物的气相手性图谱；
图7为本发明实施例5手性氘代氨基酸酯类化合物的气相消旋图谱；
图8为本发明实施例5手性氘代氨基酸酯类化合物的气相手性图谱；
图9为本发明实施例6手性氘代氨基酸酯类化合物的气相消旋图谱；
图10为本发明实施例6手性氘代氨基酸酯类化合物的气相手性图谱。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明一种手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法，是以脱氢氨基酸酯化合物、重水为反应原料，在惰性气体氛围条件下的有机溶剂中加入配体、催化剂和还原剂反应合成手性氘代氨基酸酯类化合物，所述催化剂包括过渡金属和路易斯酸，其反应通式如下：
Figure 440437DEST_PATH_IMAGE001
，
式中， R1选自芳基或烷基。
所述路易斯酸为HB(C6F5)2、 B(C6F5)3、 BF3、ZnI2、 AgOTf、AgBF4、Cu(OTf)2、 CuCl、Zn(OTf)2、 Bu4NI、Bu4NBr、Bu4NCl、 NH4Cl、 Fe(OTf)2、FeCl3或AlCl3；所述过渡金属为铑金属。
所述路易斯酸的用量为脱氢氨基酸酯化合物摩尔百分比0.01%-100%，所述铑金属为RhCl3。
所述配体为(R,R)-QuinoxP*。
所述还原剂为无机还原剂、有机还原剂和金属单质还原剂。
所述的无机还原剂为S8、H2S、FeSO4、Na2SO3、SnCl2、CO、SO2或HSiCl3；所述有机还原剂为抗坏血酸或苯甲醛类衍生物；所述金属单质还原剂为Fe、Al、Mg、Cu、Zn、Mn、Na、K或 In。
所述还原剂的用量为脱氢氨基酸酯化合物摩尔百分比50%-500%。
所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、四氢吡喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N, N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
所述有机溶剂的用量为脱氢氨基酸酯化合物摩尔浓度0.1mol/L-10mol/L，所述重水的用量为脱氢氨基酸酯化合物摩尔百分比50%-500%。
所述反应合成温度为-50℃-200℃。
所述惰性气体为氩气。
本发明手性氘代氨基酸的制备方法，是通过将目标物手性氘代氨基酸酯类化合物进行脱保护基团得到手性氘代氨基酸，其反应通式如下：
Figure 16912DEST_PATH_IMAGE003
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
Figure DEST_PATH_IMAGE004
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将(R,R)-QuinoxP*(0.012mmol)，RhCl3(0.005mmol)依次加入反应管中，然后加入1ml 1,2-二氯乙烷环搅拌30min，再加入Cu(OTf)2(三氟甲磺酸铜)(0.02mmol)搅拌10min，然后加入锌粉0.6mmol，再加入脱氢氨基酸酯0.2mmol,再加入1ml 1,2-二氯乙烷，取出手套箱加入40微升重水，于70℃油浴中反应，TLC监测及液质方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得白色固体，产率为98%，ee值为93%，根据1H NMR谱（图1）计算该化合物的氘掺入率为78%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H)， 7.63 – 6.97 (m, 5H)，4.45(dd, J = 9.3, 7.8 Hz, 0.21H)， 3.59 (s, 3H), 3.00 (d, J = 13.7 Hz, 0.24H)，2.87(d, J = 13.2 Hz, 1H)， 1.79 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.27，169.38, 137.30, 129.05, 128.29, 126.58, 53.66, 51.83, 36.74, 22.26。
实施例2
Figure 943280DEST_PATH_IMAGE005
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将(R,R)-QuinoxP*(0.012mmol)，RhCl3(0.005mmol)依次加入反应管中，然后加入1ml 1,2-二氯乙烷环搅拌30min，再加入Zn(OTf)2 (三氟甲磺酸锌)(0.02mmol)搅拌10min，然后加入锌粉0.6mmol,再加入脱氢氨基酸酯0.2mmol,再加入1ml 1,2-二氯乙烷，取出手套箱加入40微升重水，于70℃油浴中反应，TLC监测及液质方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得白色固体，产率为98%,ee值为91%,根据1H NMR谱（图2）计算该化合物的氘掺入率为77%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 1H), 7.09 (s, 4H), 4.41 (dd, J =9.3, 7.7 Hz, 0.22H), 3.59 (s, 3H), 2.95 (d, J = 13.7 Hz, 0.24H), 2.82 (d, J =13.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.79 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.31,169.38, 135.56, 134.18, 128.92, 128.88, 53.78, 51.81, 36.39, 22.27, 20.68。
实施例3
Figure DEST_PATH_IMAGE006
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将(R,R)-QuinoxP*(0.012mmol),RhCl3(0.005mmol)依次加入反应管中，然后加入1ml 1,2-二氯乙烷环搅拌30min，再加入AgOTf(三氟甲磺酸银)(0.02mmol)搅拌10min，然后加入锌粉0.6mmol,再加入脱氢氨基酸酯0.2mmol,再加入1ml 1,2-二氯乙烷，取出手套箱加入40微升重水，于70℃油浴中反应，TLC监测及液质方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得白色固体，产率为98%，ee值为91%，80%氘掺入率。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 1H), 7.58 – 6.88 (m, 4H), 4.46(dd, J = 9.6, 7.8 Hz, 0.20H), 3.60 (s, 3H), 3.03 (d, J = 13.8 Hz, 0.25H),2.87 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.02,169.39, 139.90, 132.81, 130.08, 129.01, 127.83, 126.60, 53.28, 51.91, 36.18,22.23.
实施例4
Figure 23231DEST_PATH_IMAGE007
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将(R,R)-QuinoxP*(0.012mmol)，RhCl3(0.005mmol)依次加入反应管中，然后加入1ml 1,2-二氯乙烷环搅拌30min，再加入AgBF4(四氟硼酸银)(0.02mmol)搅拌10min，然后加入锌粉0.6mmol,再加入脱氢氨基酸酯0.2mmol,再加入1ml 1,2-二氯乙烷，取出手套箱加入40微升重水，于70℃油浴中反应，TLC监测及液质方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得白色固体，产率为98%, ee值为93%, 78%氘掺入率。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 – 6.87 (m,3H), 4.55 (ddd, J = 9.4, 7.9, 5.8 Hz, 0.22H), 3.59 (s, 3H), 3.20 (dd, J =13.8, 5.8 Hz, 0.20H), 2.95 (dd, J = 13.8, 9.5 Hz, 1H), 1.78 (s, 2H).
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 171.92, 169.34, 134.71, 133.27, 131.64,129.23, 128.64, 127.02, 51.89, 51.60, 34.63, 22.18。
实施例5
Figure DEST_PATH_IMAGE008
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将(R,R)-QuinoxP*(0.012mmol),RhCl3(0.005mmol)依次加入反应管中，然后加入1ml 1,2-二氯乙烷环搅拌30min，再加入ZnI2(碘化锌)(0.02mmol)搅拌10min，然后加入锌粉0.6mmol,再加入脱氢氨基酸酯0.2mmol,再加入1ml 1,2-二氯乙烷，取出手套箱加入40微升重水，于70℃油浴中反应，TLC监测及液质方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得白色固体，产率为98%, ee值为92%, 78%氘掺入率。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.21 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.8 Hz, 1H), 7.10(dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.3, 1.1 Hz, 1H), 6.85 (td, J = 7.4,1.1 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 8.9, 7.7, 6.2 Hz, 0.22H), 3.78 (s, 3H), 3.55 (s,3H), 3.03 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 0.21H), 2.78 (dd, J = 13.5, 8.9 Hz, 1H),1.77 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.45, 169.29, 157.28, 130.60, 128.16,124.88, 120.05, 110.58, 55.32, 51.96, 51.63, 31.88, 22.22。
实施例6
Figure 127584DEST_PATH_IMAGE009
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将(R,R)-QuinoxP*(0.012mmol),RhCl3(0.005mmol)依次加入反应管中，然后加入1ml 1,2-二氯乙烷环搅拌30min，再加入CuOTf(三氟甲磺酸亚铜)(0.02mmol)搅拌10min，然后加入锌粉 (0.6mmol)，再加入脱氢氨基酸酯0.2mmol,再加入1ml 1,2-二氯乙烷，取出手套箱加入40微升重水，于70℃油浴中反应，TLC监测及液质方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得白色固体，产率为98%, ee值为93%, 78%氘掺入率。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.90 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.02 (dd, J =4.9, 3.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 4.9, 1.3 Hz,1H), 4.02 (ddd, J = 9.1, 7.7, 5.5 Hz, 0.23H), 3.18 (s, 3H), 2.65 – 2.56 (m,0.21H), 2.55 – 2.46 (m, 1H), 1.39 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, DMSO-d 6) δ 172.12, 169.33, 137.38, 128.54, 125.78,122.38, 53.04, 51.78, 31.32, 22.23。
实施例7
Figure DEST_PATH_IMAGE010
在氩气氛围下的无水无氧手套箱中，将(R,R)-QuinoxP*(0.012mmol)，RhCl3(0.005mmol)依次加入反应管中，然后加入1ml 1,2-二氯乙烷环搅拌30min，再加入Bu4NCl(四丁基氯化铵)(0.02mmol)搅拌10min，然后加入锌粉 (0.6mmol)，再加入脱氢氨基酸酯0.2mmol,再加入1ml 1,2-二氯乙烷，取出手套箱加入40微升重水，于70℃油浴中反应，TLC监测及液质方式检测反应，待反应完成后，浓缩，用硅胶过柱得白色固体，产率为98%, ee值为98%, 78%氘掺入率。
1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.33 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.19 (td,J = 7.5, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (dt, J = 9.0, 1.4 Hz, 3H), 4.44 (ddd, J = 9.4,7.7, 5.4 Hz, 022H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 2.98 (dd, J = 13.7, 5.5 Hz,0.20H), 2.84 (dd, J = 13.7, 9.4 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H)。
13C NMR (101 MHz, Chloroform-d) δ 172.20, 169.35, 159.16, 138.81,129.26, 121.22, 114.65, 112.07, 54.91, 53.55, 51.81, 36.72, 22.24。

Claims (7)

1.一种手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，是以脱氢氨基酸酯化合物、重水为反应原料，在惰性气体氛围条件下的有机溶剂环境中加入配体、催化剂和还原剂反应合成手性氘代氨基酸酯类化合物，其反应通式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
式中，R1选自苯基、4-甲基苯基、2-氯代苯基或2-氟代苯基；
所述催化剂为过渡金属催化剂RhCl3与路易斯酸催化剂Cu(OTf)2、Zn(OTf)2、AgOTf、AgBF4中任一组合应用，配体为(R,R)-QuinoxP*，还原剂为锌粉。
2.根据权利要求1所述的手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述路易斯酸催化剂的用量为脱氢氨基酸酯化合物摩尔百分比0.01%-100%。
3.根据权利要求1所述的手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述还原剂的用量为脱氢氨基酸酯化合物摩尔百分比50%-500%。
4.根据权利要求1所述的手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、四氢呋喃、四氢吡喃、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，所述有机溶剂的用量为脱氢氨基酸酯化合物摩尔浓度0.1mol/L-10mol/L，所述重水的用量为脱氢氨基酸酯化合物摩尔百分比50%-500%。
5.根据权利要求1所述的手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应合成温度为-50℃-200℃。
6.根据权利要求1所述的手性氘代氨基酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述惰性气体为氩气。
7.一种基于权利要求1~6中任一方法制备的手性氘代氨基酸酯类化合物制备手性氘代氨基酸的方法，其特征在于，所述手性氘代氨基酸酯类化合物进行脱保护基团即得到手性氘代氨基酸。
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