CN116082109A - 一种稳定同位素标记的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-d6的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种稳定同位素标记的二苯胺‑2,2′,4,4′,6,6′‑D6的合成方法，将盐酸二苯胺和重水在催化剂催化下进行多次氢氘交换反应，再利用碱溶液调节pH除去盐，制得稳定同位素标记的二苯胺‑2,2′,4,4′,6,6′‑D6；所述催化剂为氘标记酸和路易斯酸的混合酸。和现有技术仅使用氘标记酸催化相比，添加路易斯酸与氘标记酸共同催化氢氘交换反应，反应效率更高，能获得稳定同位素丰度98％以上的产品，可以作为定量检测二苯胺的同位素内标试剂，具有较高的实施价值和社会经济效益。
Description
技术领域
本发明属于精细化工合成技术领域，特别是涉及一种稳定同位素标记的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的合成方法。
背景技术
二苯胺(Diphenylamine)是一种有机化合物，化学式为C12H11N，为白色结晶性粉末，主要用于制造润滑油抗氧剂、塑料抗氧剂、橡胶防老剂或火药安定剂，也用作染料和农药的中间体。它还可以用于鉴定DNA，使溶液呈蓝色，其原理DNA在酸性条件下加热，其嘌呤碱与脱氧核糖间的糖苷键断裂，生成嘌呤碱、脱氧核糖和脱氧嘧啶核苷酸，而2-脱氧核糖在酸性环境中加热脱水生成ω-羟基-γ-酮基戊醛，后者与二苯胺试剂反应生成蓝色物质。但是二苯胺对水生生物有极高毒性，可能在水生环境中造成长期不利影响，因此对二苯胺的检测是极为重要的。
目前，对于氘代二苯胺的种类有很多种，由于芳香烃上的氢较易被氘化，比较常见的是利用苯胺-D5和溴苯-D5合成得到二苯胺-D10，而二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6是以间位为氢氘交换位点，根据现有文献报道，一般采用的是氘代酸(DCl或D2SO4)和重水在回流条件下进行多次重复的氢氘交换反应，但是按照此方法实验后发现，仅使用氘代酸进行6次氢氘交换依然无法获得同位素丰度>98％的产品，因此有必要现有合成方法做进一步的改进。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定同位素标记的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的合成方法，获得的产品同位素丰度>98％，可以作为定量检测二苯胺的同位素内标试剂。
本发明的具体方案为：将盐酸二苯胺和重水在催化剂催化下进行多次氢氘交换反应，再利用碱溶液调节pH除去盐，制得稳定同位素标记的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6；所述催化剂为氘标记酸和路易斯酸的混合酸。
进一步地，所述的盐酸二苯胺、重水、氘标记酸和路易斯酸的摩尔比为1：(50～60)：(0.40～0.80)：(0.05～0.10)。
进一步地，所述的氘标记酸为30～36wt％的氘代盐酸或氘代硫酸。
进一步地，所述的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、氯化锌或五氯化铌。
进一步地，所述的氢氘交换过程如下：在反应容器中依次加入盐酸二苯胺、重水、氘标记酸和路易斯酸，氮气保护下，在102～105℃回流条件下反应20～30h，除去溶剂重水后，重复此过程4～6次，最后用碱溶液调节pH至7.0～7.5，得到同位素丰度98％以上的稳定同位素标记的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6。
进一步地，所述的碱溶液为2mol/L～4mol/L的NaOH、Na2CO3或NaHCO3溶液。
进一步地，回流反应停止后冷却至25～30℃，减压旋蒸除去溶剂。
进一步地，所述的碱溶液为2mol/L～4mol/L的NaOH、Na2CO3或NaHCO3溶液。
进一步地，调节pH值至7.0～7.5后，先用乙酸乙酯萃取，再用有机相用无水Mg2SO4进行干燥后，旋干溶剂，得到白色固体二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6。
进一步地，所述盐酸二苯胺的结构式为：
进一步地，所述的稳定同位素标记的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的结构式为：
和现有技术相比，本发明具有以下优点：
(1)本发明在实际操作中发现仅使用氘代酸进行6次氢氘交换无法使得产品同位素丰度达到98％，当添加路易斯酸和氘标记酸配合使用时，进行4次氢氘交换便可使得产品的化学纯度与稳定同位素丰度均能达到98％以上，可以作为定量检测二苯胺的同位素内标试剂；
(2)本发明合成工艺绿色安全，产品的产率高，基本无副产物；
(3)本发明的合成方法具有新颖性，目前暂无该合成方法的文献报道；
(4)本发明使用价值高，具有较好的经济效益。
通过阅读下面的详细描述并参考相关联的附图，这些及其他特点和优点将变得显而易见。应该理解，前面的概括说明和下面的详细描述只是说明性的，不会对所要求保护的各方面形成限制。
附图说明
图1为本发明合成工艺路线图；
图2为本发明实施例7得到的稳定同位素标记物的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的1H-NMR谱图；
图3为本发明实施例7得到的稳定同位素标记物的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的气相色谱-质谱联用(GC-MS)谱图；
图4为本发明实施例7得到的稳定同位素标记物的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的液相色谱纯度谱图。
具体实施方式
下面结合附图详细描述本申请，本申请的特点将在以下的具体描述中得到进一步的显现。
本文所公开的“范围”以下限和上限的形式来限定，给定范围是通过选定一个下限和一个上限进行限定的，选定的下限和上限限定了特别范围的边界。这种方式进行限定的范围可以是包括端值或不包括端值的，并且可以进行任意地组合，即任何下限可以与任何上限组合形成一个范围。例如，如果针对特定参数列出了60-120和80-110的范围，理解为60-110和80-120的范围也是预料到的。此外，如果列出的最小范围值1和2，和如果列出了最大范围值3，4和5，则下面的范围可全部预料到：1-3、1-4、1-5、2-3、2-4和2-5。在本申请中，除非有其他说明，数值范围“a-b”表示a到b之间的任意实数组合的缩略表示，其中a和b都是实数。例如数值范围“0-5”表示本文中已经全部列出了“0-5”之间的全部实数，“0-5”只是这些数值组合的缩略表示。
在本申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有实施方式以及优选实施方式可以相互组合形成新的技术方案。在本申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的所有技术特征以及优选特征可以相互组合形成新的技术方案。
在本申请中，如果没有特别的说明，本文所提到的“包括”和“包含”表示开放式，也可以是封闭式。例如，所述“包括”和“包含”可以表示还可以包括或包含没有列出的其他组分，也可以仅包括或包含列出的组分。
在本文的描述中，除非另有说明，术语“或”是包括性的。举例来说，短语“A或B”表示“A，B，或A和B两者”。更具体地，以下任一条件均满足条件“A或B”：A为真(或存在)并且B为假(或不存在)；A为假(或不存在)而B为真(或存在)；或A和B都为真(或存在)。
考虑到路易斯酸在有机化学的酸催化反应方面有重大的实践意义，本发明添加了极具代表性的氯化铝或氯化铁或氯化锌或五氯化铌等进行催化反应；请参见图1中本发明合成工艺路线图，将盐酸二苯胺和重水在催化剂催化下进行多次氢氘交换反应，再利用碱溶液调节pH除去盐，制得稳定同位素标记的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6；所述催化剂为氘标记酸和路易斯酸的混合酸；结果证明，氘标记酸和路易斯酸的配合使用仅需4次氢氘交换便可以获得同位素丰度>98％的产品，能够作为开发稳定同位素内标法的内标物使用。
下面结合实施例对本发明作进一步的描述，但不应理解为是对本发明的限制。
本发明实施例所用各原料均为市售的，其纯度均为工业级。
盐酸二苯胺、硫酸镁、氢氧化钠、氯化锌、氯化铁、乙酸乙酯(分析纯，上海安谱实验科技股份有限公司)；氘代盐酸、氘代硫酸(上海麦克林生化科技股份有限公司)；重水(安耐吉化学&3A，安徽泽升科技有限公司)。除特别说明外，所有试剂均直接使用。
实施例1：二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的合成
将盐酸二苯胺(5.0g，24.30mmol)溶于25mL的重水置于100mL单口圆底烧瓶中，加入2g DCl(34wt％，in D2O)，充分排除空气，充氮保护，升温至102-105℃回流反应24h。停止反应，冷却至25～30℃，减压旋蒸除去溶剂，重复6次氢氘交换后，缓慢加入2mol/L的NaOH水溶液调节其pH为7.0～7.5，再用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用无水Mg2SO4进行干燥后，旋干溶剂，以86％的产率得到白色固体二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6，产品的稳定同位素丰度为94.77％。
实施例2：二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的合成
将盐酸二苯胺(5.0g，24.30mmol)溶于25mL的重水置于100mL单口圆底烧瓶中，加入路易斯酸ZnCl2(0.33g，2.43mmol)，充分排除空气，充氮保护，升温至102-105℃回流反应24h。停止反应，冷却至25～30℃，减压旋蒸除去溶剂，重复6次氢氘交换后，缓慢加入2mol/L的NaOH水溶液调节其pH为7.0～7.5，再用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用无水Mg2SO4进行干燥后，旋干溶剂，以80％的产率得到白色固体二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6。产品的稳定同位素丰度为93.20％。
实施例3：二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的合成：
将盐酸二苯胺(5.0g，24.30mmol)溶于25mL的重水置于100mL单口圆底烧瓶中，再分别加入2g D2SO4(34wt％，in D2O)和ZnCl2(0.16g，1.21mmol)，充分排除空气，充氮保护，升温至102-105℃回流反应24h。停止反应，冷却至25～30℃，减压旋蒸除去溶剂，重复5次氢氘交换后，缓慢加入2mol/L的NaOH水溶液调节其pH为7.0～7.5，再用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用无水Mg2SO4进行干燥后，旋干溶剂，以90％的产率得到白色固体二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6。产品的稳定同位素丰度为98.10％。
实施例4：二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的合成
将盐酸二苯胺(5.0g，24.30mmol)溶于25mL的重水置于100mL单口圆底烧瓶中，再分别加入2g DCl(34wt％，in D2O)和ZnCl2(0.33g，2.43mmol)，充分排除空气，充氮保护，升温至102-105℃回流反应24h。停止反应，冷却至25～30℃，减压旋蒸除去溶剂，重复4次氢氘交换后，缓慢加入2mol/L的NaOH水溶液调节其pH为7.0～7.5，再用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用无水Mg2SO4进行干燥后，旋干溶剂，以92％的产率得到白色固体二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6。产品的稳定同位素丰度为98.73％。
实施例5：二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的合成
将盐酸二苯胺(5.0g，24.30mmol)溶于25mL的重水置于100mL单口圆底烧瓶中，再加入路易斯酸FeCl(0.39g，2.43mmol)，充分排除空气，充氮保护，升温至102-105℃回流反应24h。停止反应，冷却至25～30℃，减压旋蒸除去溶剂，重复6次氢氘交换后，缓慢加入2mol/L的NaOH水溶液调节其pH为7.0～7.5，再用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用无水Mg2SO4进行干燥后，旋干溶剂，以85％的产率得到白色固体二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6。产品的稳定同位素丰度为93.60％。
实施例6：二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的合成
将盐酸二苯胺(5.0g，24.30mmol)溶于25mL的重水置于100mL单口圆底烧瓶中，再分别加入2g D2SO4(34wt％，in D2O)和FeCl(0.20g，1.21mmol)，充分排除空气，充氮保护，升温至102-105℃回流反应24h。停止反应，冷却至25～30℃，减压旋蒸除去溶剂，重复5次氢氘交换后，缓慢加入2mol/L的NaOH水溶液调节其pH为7.0～7.5，再用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用无水Mg2SO4进行干燥后，旋干溶剂，以92％的产率得到白色固体二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6。产品的稳定同位素丰度为98.60％。
实施例7：二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的合成
将盐酸二苯胺(5.0g，24.30mmol)溶于25mL的重水置于100mL单口圆底烧瓶中，再分别加入2g DCl(34wt％，in D2O)和FeCl(0.40g，2.43mmol)，充分排除空气，充氮保护，升温至102-105℃回流反应24h。停止反应，冷却至25～30℃，减压旋蒸除去溶剂，重复4次氢氘交换后，缓慢加入2mol/L的NaOH水溶液调节其pH为7.0～7.5，再用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相用无水Mg2SO4进行干燥后，旋干溶剂，以93％的产率得到白色固体二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6，产品化学纯度与稳定同位素丰度为99.63％。产品的HNMR谱图如图2所示：1H-NMR(CD3OD,400MHz)δ:7.43(s,2H),7.34(s,2H)ppm，产品的GC-MS谱图如图3所示，产品的液相色谱纯度谱图如图4所示，产品化学纯度与稳定同位素丰度均达到98％以上。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。
Claims (10)
1.一种稳定同位素标记的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的合成方法，其特征在于，将盐酸二苯胺和重水在催化剂催化下进行氢氘交换反应，制得稳定同位素标记的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6；所述催化剂为氘标记酸和路易斯酸的混合酸。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的盐酸二苯胺、重水、氘标记酸和路易斯酸的摩尔比为1：(50～60)：(0.40～0.80)：(0.05～0.10)。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的氘标记酸为30～36wt％的氘代盐酸或氘代硫酸。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的路易斯酸为氯化铝、氯化铁、氯化锌或五氯化铌。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的氢氘交换反应过程如下：在反应容器中依次加入盐酸二苯胺、重水、氘标记酸和路易斯酸，氮气保护下，在102～105℃回流条件下反应20～30h，除去溶剂重水后，重复此过程4～6次，最后用碱溶液调节pH值至7.0～7.5，得到同位素丰度98％以上的稳定同位素标记的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，回流反应停止后冷却至25～30℃，减压旋蒸除去溶剂。
7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述的碱溶液为2mol/L～4mol/L的NaOH、Na2CO3或NaHCO3溶液。
8.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，调节pH值至7.0～7.5后，先用乙酸乙酯萃取，再用有机相用无水Mg2SO4进行干燥后，旋干溶剂，得到白色固体二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述盐酸二苯胺的结构式为：
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述的稳定同位素标记的二苯胺-2,2′,4,4′,6,6′-D6的结构式为：
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