CN116693422A - 一种去铁胺杂质的制备方法 - Google Patents

一种去铁胺杂质的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种去铁胺杂质的制备方法，属于药物合成领域，整个工艺设计合理，可操作性强，提纯方便。该方法经四步反应合成得到去铁胺杂质，本发明通过实验筛选出最优的制备步骤和反应条件，本发明制备得到的去铁胺杂质，纯度达98％以上，为去铁胺研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。

Description

一种去铁胺杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的制备方法，具体涉及一种去铁胺杂质的制备方法。
背景技术
去铁胺属羟肟酸络合剂，羟肟酸基团与游离或蛋白结合的3价铁(Fe3+)和铝(Al3+)形成稳定、无毒的水溶性铁胺和铝胺复合物(在酸性pH条件下结合作用加强)，由尿排出。本品能清除铁蛋白和含铁血黄素中的铁离子，但对转铁蛋白中的铁离子清除作用不强，更不能清除血红蛋白、肌球蛋白和细胞色素中的铁离子。本品主用于急性铁中毒的解救药。由于本品与其他金属的亲和力小，故不适于其他金属中毒的解毒。本品在胃肠道中吸收甚少，可通过皮下、肌肉或静脉注射吸收，并迅速分布到各组织。在血浆组织中很快被酶代谢。
随着时代的进步、科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有关，且在少数情况下与效能也有关。因此，控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视。
在去铁胺的合成和储存过程中会产生这个杂质，尚未见该杂质公开合成方法。为了对去铁胺临床、药理、药代动力学，毒理进行全面的分析、研究，很有必要在现有技术基础上，设计研发出去铁胺杂质的制备方法，为全面分析去铁胺的临床、药理、药代动力学，毒理提供分析研究的基准物质。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种工艺设计合理，后处理简单的去铁胺杂质的制备方法，该制备方法得到的目标产物纯度可达98％以上，为去铁胺研究提供测试样品，具有重要的应用价值。
技术方案：本发明所述的去铁胺杂质的制备方法，包括如下步骤：
(1)取中间体Ⅰ作为原料溶解于溶剂中，加入碱，再加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺，反应得到中间产物Ⅱ；
(2)取中间产物Ⅱ溶解于溶剂中，加入碱，再加入丁二酸酐，反应生成中间产物Ⅲ；
(3)取中间产物Ⅲ溶解在溶剂中，加入碱，再加入1,5-二氨基戊烷，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应得到中间产物Ⅳ；
(4)取中间产物Ⅳ溶解在酸中，反应得到最终产物Ⅴ，X代表盐酸，硫酸，甲酸或三氟乙酸；
优选地，步骤(1)所述中间体Ⅰ与碱的摩尔用量比为1:1～1:10；所述的碱为氢化钠、氢氧化锂，氢氧化钠，碳酸钠或者碳酸钾；所述反应时间为6-24小时。更优选地，步骤(1)所述中间体Ⅰ与碱的摩尔用量比为1:3～1:5；所述的碱优选碳酸钠；所述反应时间为12-18小时。
优选地，步骤(2)所述的中间产物Ⅱ与碱的摩尔用量比为1:1～1:8；所述的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾或者氢氧化钠；所述反应时间为1-16小时。更优选地，步骤(2)所述的中间产物Ⅱ与碱的摩尔用量比为1:2～1:4；所述的碱优选三乙胺；所述反应时间为1-10小时。
优选地，步骤(3)所述的中间产物Ⅲ与碱的摩尔用量比为1:1～1:8；所述的碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺，吡啶或者4-二甲氨基吡啶；所述的中间产物Ⅲ与1,5-二氨基戊烷的摩尔用量比为1:0.2～1:2；所述反应时间为2～24小时。更优选地，步骤(3)所述的中间产物Ⅲ与碱的摩尔用量比为1:3～1:5；所述的碱优选三乙胺；所述的中间产物Ⅲ与1,5-二氨基戊烷的摩尔用量比为1:0.3～1:1；所述反应时间为8～16小时。
优选地，步骤(4)所述的酸为甲酸、盐酸、三氟乙酸或者硫酸；所述反应时间为2～20小时。更优选地，步骤(4)所述的酸为甲酸；所述反应时间为8～16小时。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：所述去铁胺杂质的制备方法工艺设计合理，操作方法简单、原料易得、纯度高、反应过程可控和环境保护效果好；并且本发明制备得到的去铁胺杂质为去铁胺的研究提供测试样品，在临床药代动力学研究中具有重要研究价值。
附图说明
图1为本发明提供的去铁胺杂质的制备工艺流程图；
图2为本发明提供的去铁胺杂质的最终产物核磁图；
图3为本发明提供的去铁胺杂质的最终产物液相图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
实施例1
化合物Ⅱ的制备:将20g中间体Ⅰ溶于200mL乙腈，加入31.8g碳酸钠，再加入17.6gO-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺，25度反应16小时，反应结束，反应液旋干，粗产物用二氯甲烷和甲醇体系过柱提纯得到21g黄色液体Ⅱ，收率为92％。
化合物Ⅲ的制备:取21g化合物Ⅱ溶解到210mL乙腈中，室温下加入21g三乙胺，再加入7g丁二酸酐，50度反应8小时，TLC监控反应结束，将反应液旋干，加入200mL水，冰浴下加入10％HCl调pH＝3，用二氯甲烷萃取三次，每次50mL，有机层合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗产物，用二氯甲烷和甲醇体系过柱提纯得到25g黄色液体Ⅲ，收率为89％。
化合物Ⅳ的制备:取10g化合物Ⅲ溶于90mL乙腈溶剂中，加入10g三乙胺，再加入2g1,5-二氨基戊烷，再加入4.7g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应液50度反应10小时，TLC监控反应结束，加入200mL水，用二氯甲烷萃取三次，每次100mL，有机层合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗产物，粗产物用二氯甲烷和甲醇体系过柱提纯得到9.8g白色固体Ⅳ，收率为90％。
化合物Ⅴ的制备:取5g化合物Ⅳ溶于50mL甲酸，80度反应10小时，原料反应完，反应液旋干，粗产物用二氯甲烷和甲醇体系过柱提纯得到3g白色固体Ⅴ，收率为87.8％，HPLC：98.48％。制备工艺流程图见图1，核磁见图2(D2O)，液相见图3。
实施例2
化合物Ⅱ的制备:将25g中间体Ⅰ溶于250mL乙腈，加入15g氢化钠，再加入22gO-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺，25度反应16小时，反应结束，反应液旋干，粗产物用二氯甲烷和甲醇体系过柱提纯得到24g黄色液体Ⅱ，收率为84％。
化合物Ⅲ的制备:取24g化合物Ⅱ溶解到240mL乙腈中，室温下加入32.9g碳酸钾，再加入7.9g丁二酸酐，50度反应8小时，TLC监控反应结束，将反应液旋干，加入200mL水，冰浴下加入10％HCl调pH＝3,用二氯甲烷萃取三次，每次100mL，有机层合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗产物，用二氯甲烷和甲醇体系过柱提纯得到26g黄色液体Ⅲ，收率为81％。
化合物Ⅳ的制备:取10g化合物Ⅲ溶于90mL乙腈溶剂中，加入12g 4-二甲氨基吡啶，再加入2g 1,5-二氨基戊烷，再加入4.7g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应液50度反应10小时，TLC监控反应结束，加入200mL水，用二氯甲烷萃取三次，每次100mL，有机层合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗产物，粗产物用二氯甲烷和甲醇体系过柱提纯得到9g白色固体Ⅳ，收率为83％。
化合物Ⅴ的制备:取5g化合物Ⅳ溶于50mL三氟乙酸，80度反应10小时，原料反应完，反应液旋干，粗产物用二氯甲烷和甲醇体系过柱提纯得到3.2g白色固体Ⅴ，收率为76％。
实施例3
化合物Ⅱ的制备:将20g中间体Ⅰ溶于200mL乙腈，加入8g碳酸钠，再加入17.6gO-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺，25度反应16小时，反应结束，反应液旋干，粗产物用二氯甲烷和甲醇体系过柱提纯得到19g黄色液体Ⅱ，收率为83％。
化合物Ⅲ的制备:取15g化合物Ⅱ溶解到210mL乙腈中，室温下加入40g三乙胺，再加入5g丁二酸酐，50度反应8小时，TLC监控反应结束，将反应液旋干，加入200mL水，冰浴下加入10％HCl调pH＝3，用二氯甲烷萃取三次，每次50mL，有机层合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗产物，用二氯甲烷和甲醇体系过柱提纯得到15g黄色液体Ⅲ，收率为75％。
化合物Ⅳ的制备:取10g化合物Ⅲ溶于90mL乙腈溶剂中，加入10g三乙胺再加入5g1,5-二氨基戊烷，再加入4.7g 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应液50度反应10小时，TLC监控反应结束，加入200mL水，用二氯甲烷萃取三次，每次100mL，有机层合并用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗产物，粗产物用二氯甲烷和甲醇体系过柱提纯得到8g白色固体Ⅳ，收率为74％。
化合物Ⅴ的制备:取5g化合物Ⅳ溶于50mL 10％盐酸，80度反应10小时，原料反应完，反应液旋干，粗产物用二氯甲烷和甲醇体系过柱提纯得到2.4g白色固体Ⅴ，收率为72％。

Claims (10)

1.一种去铁胺杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)取中间体Ⅰ作为原料溶解于溶剂中，加入碱，再加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺，反应得到中间产物Ⅱ；
(2)取中间产物Ⅱ溶解于溶剂中，加入碱，再加入丁二酸酐，反应生成中间产物Ⅲ；
(3)取中间产物Ⅲ溶解在溶剂中，加入碱，再加入1,5-二氨基戊烷，再加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，反应得到中间产物Ⅳ；
(4)取中间产物Ⅳ溶解在酸中，反应得到最终产物Ⅴ，其中X代表盐酸，硫酸，甲酸或三氟乙酸；
2.根据权利要求1所述去铁胺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述中间体Ⅰ与碱的摩尔用量比为1:1～1:10；所述的碱为氢化钠、氢氧化锂，氢氧化钠，碳酸钠或者碳酸钾；所述反应的时间为6-24小时。
3.根据权利要求1或2所述去铁胺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述中间体Ⅰ与碱的摩尔用量比为1:3～1:5；所述的碱为碳酸钠；所述反应的时间为12-18小时。
4.根据权利要求1所述去铁胺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的中间产物Ⅱ与碱的摩尔用量比为1:1～1:8；所述的碱为三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾或者氢氧化钠；所述反应的时间为1-16小时。
5.根据权利要求1或4所述去铁胺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的中间产物Ⅱ与碱的摩尔用量比为1:2～1:4；所述的碱为三乙胺；所述反应的时间为1-10小时。
6.根据权利要求1所述去铁胺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的中间产物Ⅲ与碱的摩尔用量比为1:1～1:8；所述的碱为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺，吡啶或者4-二甲氨基吡啶；所述的中间产物Ⅲ与1,5-二氨基戊烷的摩尔用量比为1:0.2～1:2；所述反应的时间为2～24小时。
7.根据权利要求1或6所述去铁胺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的中间产物Ⅲ与碱的摩尔用量比为1:3～1:5；所述的碱为三乙胺；所述的中间产物Ⅲ与1,5-二氨基戊烷的摩尔用量比为1:0.3～1:1；所述反应的时间为8～16小时。
8.根据权利要求1所述去铁胺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的酸为甲酸、盐酸、三氟乙酸或者硫酸；所述反应的时间为2～20小时。
9.根据权利要求1或8所述去铁胺杂质的制备方法，其特征在于，步骤(4)所述的酸为甲酸；所述反应的时间为8～16小时。
10.根据权利要求1所述去铁胺杂质的制备方法，其特征在于，最终产物Ⅴ的纯度达98％以上。
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