JP4399932B2 - 中間体及びそれを用いた含フッ素アミノ酸化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボン酸誘導体及びその製造方法、並びに、含フッ素アミノ酸誘導体(2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸)の製造方法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
近年、グルタミン酸受容体遺伝子のクローニングが相次ぎ、グルタミン酸受容体には驚異的な数のサブタイプが存在することが明かとなった。現在、グルタミン酸受容体は、受容体がイオンチャネル型構造を持つ「イオノトロピック型」、及び、受容体がG−タンパク質と共役している「メタボトロピック型」の2つに大きく分類されている。更に、イオノトロピック受容体は薬理学的にN−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)、α−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルイソキサゾ−ル−4−プロピオネート(AMPA)及びカイネ−トの3種類に分類され(Science, 258, 597-603, 1992)、メタボトロピック受容体はタイプ1〜タイプ8の8種類に分類されている(J.Neurosci., 13, 1372-1378, 1993; Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995)。
【0003】
メタボトロピックグルタミン酸受容体は薬理学的には3つのグループに分類される。その中で、グループ2(mGluR2/mGluR3)は、アデニルサイクラーゼと結合し、サイクリックアデノシン1リン酸(cAMP)のホルスコリン刺激性の蓄積を抑制する(Trends Pharmacol. Sci., 14 13(1993))ことから、グループ2メタボロトピックグルタミン酸受容体に作用する化合物は精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予防効果を有するとされている。
【0004】
そして、特願平10−15444号では、グループ2メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する化合物として2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸が記述されており、更に、同明細書には、その製造方法として下記[化9]に示すごとく、(1S,5R,6S)又は(1SR,5RS,6SR)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸誘導体(8)をフッ素化、及び、ヒダントイン化し、更に加水分解する合成法が提案されている。
【化9】
【0005】
なお、これまでのところ、上記した合成機構以外の2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の合成方法は報告されていない。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の目的は、精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予防効果を有するグループ2メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する含フッ素アミノ酸誘導体(2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸)のより効率的な製造方法と、この製造方法に有用な新規合成中間体及びその製造方法を提供することにある。
【0007】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは含フッ素アミノ酸誘導体[(1S,2S,3S,5R,6S)又は(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸]の製造方法について鋭意検討した結果、(1S,5R,6S)又は(1SR,5RS,6SR)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボン酸誘導体を出発原料として、新規な合成中間体である(1S,5R,6S)又は(1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボン酸誘導体を経由する効率的な製造方法を見出し、本発明を完成した。
【0008】
すなわち、本発明は、式(1):
【化10】
[RはOR1又はNR1R2を示し、R1及びR2は同一若しくは異なって水素原子、C1〜C6アルキル基、C3〜C6シクロアルキル基、C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル基、アリール基、アリールC1〜C6アルキル基、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基、C1〜C6ヒドロキシアルキル基、C1〜C6アルキルチオC1〜C6アルキル基、又は、C1〜C6メルカプトアルキル基を示す]で表される3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボン酸誘導体、及び、
式(2):
【化11】
[式中、Rは前記と同様である]で表される(1S,5R,6S)又は(1SR,5RS,6SR)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボン酸誘導体を過酸化物にて酸化し、
式(3):
【化12】
[式中、Rは前記と同様である]で表される(1S,3R,4R,5R,6S)又は(1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−エポキシ誘導体とし、これにフッ素化剤を反応させる工程を含むことを特徴とする、式(1)の誘導体の製造方法、並びに、式(1)の誘導体を水素添加することによって、
式(4):
【化13】
[式中、Rは前記と同様である]で表される(1S,3S,5R,6S)又は(1SR,3SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸誘導体とした後、ヒダントイン化又はアミノシアニド化し、
式(5):
【化14】
[式中、Rは前記と同様である]で表される(1S,2S,3S,5R,6S)又は(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−ヒダントイン誘導体、又は
式(6):
【化15】
[式中、Rは前記と同様である]で表される(1S,2S,3S,5R,6S)又は(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−アミノシアニド誘導体とし、これらを加水分解する工程を含むことを特徴とする、
式(7):
【化16】
で示される(1S,2S,3S,5R,6S)又は(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、その医薬上許容される塩、又はその水和物の製造方法である。
【0009】
本発明において使用される用語が以下に定義される。本発明において、「Cn〜Cm」とは、その後に続く基がn〜m個の炭素原子を有することを示す。
【0010】
C1〜C6アルキル基は、炭素原子を1〜6個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基などである。
【0011】
C3〜C6シクロアルキル基は、炭素原子を3〜6個有する環状アルキル基を示し、例えばシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などである。
【0012】
C3〜C6シクロアルキルC1〜C6アルキル基は、C3〜C6シクロアルキル基とC1〜C6アルキル基の複合した形態を有しており、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基などである。
【0013】
アリール基は、フェニル基、ナフチル基等であり、好ましくはフェニル基である。アリールC1〜C6アルキル基は、少なくとも1つ以上のアリール基、好ましくはフェニル基、で置換された、炭素原子を1〜6個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を示し、例えばベンジル基、ジフェニルメチル基、1−フェニルエチル基、2−フェニルエチル基などである。
【0014】
C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基は、C1〜C6アルコキシ基とC1〜C6アルキル基の複合した形態を有している。ここで、C1〜C6アルコキシ基とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルコキシ基を指し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基などである。したがって、C1〜C6アルコキシC1〜C6アルキル基の例には、メトキシエチル基、エトキシエチル基、プロポキシエチル基、イソプロポキシエチル基、ブトキシエチル基、イソブトキシエチル基、ペンチルオキシエチル基、イソペンチルオキシエチル基などが含まれる。
【0015】
C1〜C6ヒドロキシアルキル基は、少なくとも1つのヒドロキシル基で置換されたC1〜C6アルキル基を示す。したがって、C1〜C6ヒドロキシアルキル基の例には、2−ヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基、2,3−ジヒドロキシプロピル基などが含まれる。
【0016】
C1〜C6アルキルチオC1〜C6アルキル基は、C1〜C6アルキルチオ基とC1〜C6アルキル基の複合した形態を有している。ここで、C1〜C6アルキルチオ基とは、炭素原子を1〜6個有する直鎖状又は分岐鎖状のアルキルチオ基を指し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、t−ブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基などである。したがって、C1〜C6アルキルチオC1〜C6アルキル基の例には、メチルチオメチル基、2−メチルチオエチル基などが含まれる。
【0017】
C1〜C6メルカプトアルキル基は、少なくとも1つのメルカプト基で置換されたC1〜C6アルキル基を示す。したがって、C1〜C6メルカプトアルキル基の例には、2−メルカプトエチル基、3−メルカプトプロピル基、2,3−ジメルカプトプロピル基などが含まれる。
【0018】
上記した各種の基は、その基上の少なくとも1つの水素原子が、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子;ニトロ基;アミノ基;ヒドロキシル基;チオール基;ホルミル基;カルボキシル基;シアノ基;カルバモイル基;メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、tert-ペンチル基等のアルキル基;フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラニル基、ピロリル基、ピリジル基、チエニル基等のアリール基及び複素環基;メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基;アセチル基、ベンゾイル基等のアシル基;メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等のアルコキシ基;メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基等のアルキルチオ基;等の非水素原子又は基によって置換されていてもよい。したがって、例えば、2,2,2−トリクロロエチル基、フェナシル基、2,6−ジメチルシクロヘキシル基及び4−メトキシベンジル基などもR1及びR2の範囲に含まれる。なお、これらの置換基中の炭素原子数は上記したn又はmには含まれない。
【0019】
また、本発明における医薬上許容される塩とは、例えば硫酸、塩酸、燐酸などの鉱酸との塩、酢酸、シュウ酸、乳酸、酒石酸、フマール酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸との塩、トリメチルアミン、メチルアミンなどのアミンとの塩、又はナトリウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオンなどの金属イオンとの塩などである。
【0020】
【発明の実施の形態】
式(1)及び(7)の化合物は以下に示す合成法によって製造することができる(以下の反応式中、Rは前記と同様の置換基を示す)。
【化17】
【0021】
工程A:(1S,5R,6S)又は(1SR,5RS,6SR)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボン酸誘導体(2)(以下、「 エノン誘導体(2)」という)を、不活性溶媒中過酸化物と、−30℃から150℃、好ましくは0℃から50℃の反応温度で反応させることによってエポキシ誘導体(3)を得る。
【0022】
ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、例えばベンゼン、トルエン等の炭化水素類、例えばN,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類、例えばアセトン、エチルメチルケトン等のケトン類、アセトニトリル、水、酢酸,トリフルオロ酢酸等、又はこれらの溶媒から選択された混合溶媒等である。過酸化物とは、例えばm−クロロ過安息香酸、過酢酸等の有機カルボン酸過酸化物、tert−ブチルヒドロペルオキシド等のアルコールの過酸化物、又は過酸化水素等である。
【0023】
工程B:エポキシ誘導体(3)をフッ素化剤と不活性溶媒中、−30℃〜200℃好ましくは0℃から150℃の反応温度で反応させることによって、本発明化合物である3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボン酸誘導体(1)を合成する。
【0024】
ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類等又はこれらの混合溶媒である。フッ素化剤とは、例えばフッ素、フッ化水素、酸性フッ化カリウム(HKF2)等の無機フッ化化合物、テトラブチルアンモニウムフルオライド等の4級アンモニウムフッ化化合物、N−フルオロピリジニウムトリフラート、N−フルオロ−N−t−ブチルベンゼンスルホンアミド、N−フルオロサッカリンスルタム、N−フルオロビス(ベンゼンスルホン)イミド、N−フルオロ−o−ベンゼンスルホンイミドなどのN−フルオロ型フッ化化合物、ClO3F、CF3COOF等である。
【0025】
工程C:3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボン酸誘導体(1)を不活性溶媒中、−30℃〜100℃好ましくは0℃から50℃の反応温度で水素添加することによって、(1S,3S,5R,6S)又は(1SR,3SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸誘導体(4)(以下、「フルオロケトン誘導体(4)」という)へと導く。
【0026】
ここで不活性溶媒とは、例えばメタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類、N,N−ジメチルホルムアミド等のアミド類等、水、又はこれらの混合溶媒等である。水素添加時の触媒としては、例えばパラジウム/活性炭、パラジウムブラック、二酸化白金、ラネーニッケル等の水素添加の触媒として通常用いられる金属を用いることが出来る。この工程において行われる水素添加では、水素原子が5員環上の3−4位の二重結合に対して立体選択的に付加されるので、これによりフルオロケトン誘導体(4)中のフッ素原子を所望の立体配置とすることができる。
【0027】
工程DとE:フルオロケトン誘導体(4)は、ストレッカーアミノ酸合成(Strecker Amino Acid Synthesis)(Ann.,75,27(1850);91,349(1850))、ブッヘラー−ベルグス反応(Bucherer-Bergs Reaction)(J.Prakt.Chem.,140,69(1934))又はこれらの変法によってヒダントイン誘導体(5)又はアミノシアニド誘導体(6)等に変換され、これらを加水分解することによって(1S,2S,3S,5R,6S)又は(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸(7)(以下、「含フッ素アミノ酸誘導体(7)」という)が得られる。
【0028】
好ましくは、フルオロケトン誘導体(4)を、シアン化ナトリウム又はシアン化カリウムおよび炭酸アンモニウムと、例えばエタノールなどのアルコール類又はアルコール類と水の混合溶媒中、好ましくは20℃〜50℃で12時間〜48時間反応させ、合成中間体であるヒダントイン誘導体(5)に導く。続いて、例えば水酸化ナトリウムなどの塩基、或いは塩酸、臭化水素酸、硫酸等の酸によって、例えばエタノールなどのアルコール類、ジオキサンなどのエーテル類、アセトンなどのケトン類、水、又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、加水分解することによって、含フッ素アミノ酸誘導体(7)を合成する。
【0029】
出発物質として(1SR,5RS,6SR)−エノン誘導体(2)を用いた場合、工程A、B、C、およびDによって合成されるヒダントイン誘導体(5)又はアミノシアニド誘導体(6)は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたHPLC法にて光学分割することが出来る。更に、工程A、B、C、およびDによって合成されるヒダントイン誘導体(5)又はアミノシアニド誘導体(6)を一般的な塩基性条件下又は酸性条件下でエステル加水分解することによって誘導されるカルボン酸誘導体および工程Eによって得られる含フッ素アミノ酸誘導体(7)は、例えばセルロースカルバメート誘導体、アミロースカルバメート誘導体などのキラル担体を用いたHPLC法にて光学分割するか、或いは、例えば(+)又は(−)−1−フェニルエチルアミン、(+)又は(−)−フェニルグリシノール、(+)又は(−)−2−アミノ−1−ブタノール、(+)又は(−)−アラニノール、ブルシン、シンコニジン、シンコニン、キニン、キニジン、デヒドロアビエチルアミン等の光学活性なアミン類を用いることによっても光学分割することが出来る。
【0030】
含フッ素アミノ酸誘導体(7)において、アミノ基を適当な保護基で保護した後に、アルキルハライド又はアルコールを用いて一般的な方法にてエステル化し、アミノ基の保護基を除去することによってエステル体に変換することができる。ここで、アミノ基の保護、エステル化及びアミノ基の脱保護はPROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS(THEODORA W. GREENE AND PETER G. M. WUTS著)(この内容はここに組み込まれる)などに記載される一般的な方法によって実施される。前記エステル体はグループ2メタボトロピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼさない。しかし、このエステル体は生体内でカルボン酸に加水分解され、グループ2メタボロトピックグルタミン酸受容体に影響を及ぼすカルボン酸に変化する。このように、エステル体はプロドラッグとして機能するため、極めて有用な化合物である。なお、アミノシアニド誘導体(6)及び含フッ素アミノ酸誘導体(7)、及び上記した方法によって得られる含フッ素アミノ酸誘導体(7)のエステル体は、例えば(+)又は(−)−ジ−p−トルオルイル酒石酸、(+)又は(−)−ジベンゾイル酒石酸、(+)又は(−)−酒石酸、(+)又は(−)−マンデル酸、(+)又は(−)−しょうのう酸、又は(+)又は(−)−しょうのうスルホン酸等の光学活性な有機酸類を用いて光学分割することができる。
【0031】
【実施例】
以下に本発明の代表的な実施例を示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【0032】
実施例1:
エチル (1S,3R,4R,5R,6S)−、並びに、エチル及びイソプロピル (1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートの製造
エチル (1SR,5RS,6SR)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレート0.60gをトルエン4mlに溶解し、70% tert− ブチルヒドロペルオキシド水溶液0.8mlと10%ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド/メタノール溶液0.3mlを加え、室温で20分間攪拌した。反応液を水中に注ぎ、エーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200(和光純薬)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=6:1)で精製し、エチル (1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートを0.58g得た。
エチル (1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートのプロトンNMRとマススペクトルのデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.09(1H,t,J=3.1Hz),2.21(1H,ddt,J=5.3Hz,2.4Hz,1.1Hz),2.96(1H,m),3.25(1H,dt,J=2.4Hz,1.1Hz),4.00(1H,t,J=2.4Hz),4.17(2H,q,J=7.0Hz).
MS(EI)m/e;182(M+).
【0033】
上記と同様にして、イソプロピル (1SR,5RS,6SR)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレート2.80gより、イソプロピル (1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートを2.42g得た。
イソプロピル (1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートのプロトンNMRとマススペクトルのデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.24(3H,d,J=6.2Hz),1.25(3H,d,J=6.2Hz),2.06(1H,t,J=3.1Hz),2.19(1H,m),2.94(1H,m),3.23(1H,m),4.00(1H,t,J=2.3Hz),5.01(1H,sept,J=6.2Hz).
MS(EI)m/e;196(M+).
【0034】
また、上記と同様にして、エチル (1S,5R,6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]へキス−3−エン−6−カルボキシレート 7.00gより、エチル (1S,3R,4R,5R,6S)−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート 5.52gを得た。
エチル (1S,3R,4R,5R,6S)−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートのプロトンNMR、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.09(1H,t,J=3.1Hz),2.21(1H,ddt,J=5.3Hz,2.4Hz,1.1Hz),2.96(1H,m),3.25(1H,dt,J=2.4Hz,1.1Hz),4.00(1H,t,J=2.4Hz),4.17(2H,q,J=7.0Hz).
MS(EI)m/e;182(M+).
[α]D 25=+12.23(c=0.41,CH2Cl2)
【0035】
実施例2:
(1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−N−メチル−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシアミド及び(1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−N,N−ジメチル−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシアミドの製造
実施例1と同様にして、(1SR,5RS,6SR)−N−メチル−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシアミド1.50gより、(1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−N−メチル−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシアミド1.04gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.82(1H,t,J=2.9Hz),2.18(1H,ddt,J=5.2,2.6,1.1Hz),2.84(3H,d,J=4.8Hz),2.97−3.02(1H,m),3.22(1H,dt,J=2.4,1.1Hz),3.97(1H,t,J=2.4Hz),5.79(1H,s)。
MS(ES)(Nega)m/e;166(M+−1)。
【0036】
上記と同様にして、(1SR,5RS,6SR)−N,N−ジメチル−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシアミド2.71gより、(1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−N,N−ジメチル−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシアミド1.88gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.12−2.16(1H,m),2.23(1H,t,J=3.1Hz),2.96(3H,s),3.03−3.07(1H,m),3.14(3H,s),3.24−3.25(1H,m),3.99(1H,t,J=2.3Hz)。
MS(EI)(Pos)m/e;181(M+)。
【0037】
実施例3:
エチル及び2−ヒドロキシエチル (1S,5R,6S)−、並びに、エチル、イソプロピル及び2−ヒドロキシエチル (1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレートの製造
窒素雰囲気下、エチル (1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート2.00gとフッ化水素カリウム8.60gをエチレングリコール30mlに懸濁し、130℃で2時間攪拌した。 反応液を水中に注ぎ、 クロロホルムで抽出後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200(和光純薬)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1−1:2)で精製し、エチル (1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレート0.49gと2−ヒドロキシエチル (1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレート0.84gを得た。
エチル (1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレートのプロトンNMRとマススペクトルのデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.48(1H,dt,J=3.1Hz,J=0.7Hz),2.58(1H,m),2.81(1H,m),4.17(2H,q,J=7.0Hz),6.91(1H,m).
MS(CI)m/e;185(M++1).
2−ヒドロキシエチル (1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレートのプロトンNMRとマススペクトルのデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.72−1.92(1H,brs),2.54(1H,t,J=3.0Hz),2.61(1H,m),2.84(1H,m),3.80−3.92(2H,m),4.23−4.30(2H,m),6.92(1H,m).
MS(CI)m/e;201(M++1).
【0038】
上記と同様にして、イソプロピル (1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート2.85gより、イソプロピル (1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレート1.01gと2−ヒドロキシエチル (1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレート0.49gを得た。
イソプロピル (1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレートのプロトンNMRとマススペクトルのデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.24(3H,d,J=6.2Hz),1.25(3H,d,J=6.2Hz),2.45(1H,t,J=2.8Hzm),2.57(1H,m),2.79(1H,m),5.00(1H,sept,J=6.2Hz),6.90(1H,m).
MS(CI)m/e;199(M++1).
【0039】
また、上記と同様にして、エチル (1S,3R,4R,5R,6S)−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート 5.45gより、エチル (1S,5R,6S)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]へキス−3−エン−6−カルボキシレート 1.01gと、2−ヒドロキシエチル (1S,5R,6S)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]へキス−3−エン−6−カルボキシレート 1.67gを得た。
エチル (1S,5R,6S)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]へキス−3−エン−6−カルボキシレートのプロトンNMR、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.28(3H,t,J=7.0Hz),2.48(1H,dt,J=3.1Hz,J=0.7Hz),2.58(1H,m),2.81(1H,m),4.17(2H,q,J=7.0Hz),6.91(1H,m).
MS(CI)m/e;185(M++1).
[α]D 25=−96.75(c=0.43,CH2Cl2)
2−ヒドロキシエチル (1S,5R,6S)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]へキス−3−エン−6−カルボキシレートのプロトンNMR、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.72−1.92(1H,brs),2.54(1H,t,J=3.0Hz),2.61(1H,m),2.84(1H,m),3.80−3.92(2H,m),4.23−4.30(2H,m),6.92(1H,m).
MS(CI)m/e;201(M++1).
[α]D 25=−181.30(c=0.41,CH2Cl2)
【0040】
実施例4:
(1SR,5RS,6SR)−N−メチル−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシアミド及び(1SR,5RS,6SR)−N,N−ジメチル−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシアミドの製造
実施例3と同様にして、(1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−N−メチル−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシアミド0.98gより、(1SR,5RS,6SR)−N−メチル−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシアミド0.57gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.24(1H,t,J=2.8Hz),2.56−2.62(1H,m),2.83(3H,d,J=5.0Hz),2.80−2.89(1H,m),5.84(1H,s),6.89(1H,dt,J=2.8,1.3Hz)。
MS(ES)(Nega)m/e;168(M+−1)。
【0041】
上記と同様にして、(1SR,3RS,4RS,5RS,6SR)−N,N−ジメチル−3,4−エポキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシアミド1.68gより、(1SR,5RS,6SR)−N,N−ジメチル−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシアミド0.84gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);2.56−2.63(2H,m),2.87−2.94(1H,m),2.95(3H,s),3.14(3H,s),6.91(1H,dt,J=2.8,1.3Hz)。
MS(ES)(Nega)m/e;182(M+−1)。
【0042】
実施例5:
エチル及び2−ヒドロキシエチル (1S,3S,5R,6S)−、並びに、エチル、イソプロピル及び2−ヒドロキシエチル (1SR,3SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートの製造
エチル (1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレート0.47gをエタノール4.8mlに溶解し、5%パラジウム/活性炭48mgを加え、水素雰囲気下、室温で一晩攪拌した。 反応液をセライトを用い濾過し、 濾液を減圧下濃縮した。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200(和光純薬)、展開溶媒:ヘキサン−酢酸エチル=4:1)で精製し、エチル (1SR,3SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートを0.36g得た。
エチル (1SR,3SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートのプロトンNMRとマススペクトルのデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.00−2.70(5H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),4.51(1H,dd,J=51.0Hz,J=8.1Hz).
MS(Ion Spray)(Nega)m/e;185(M+−1).
【0043】
上記と同様にして、2−ヒドロキシエチル (1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレート0.83gより2−ヒドロキシエチル (1SR,3SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート0.67gを、イソプロピル (1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボキシレート0.66gよりイソプロピル (1SR,3SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート0.39gを得た。
2−ヒドロキシエチル (1SR,3SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートのプロトンNMRとマススペクトルのデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.92−2.90(6H,m),3.66−4.04(2H,m),4.20−4.50(2H,m),4.55(1H,dd,J=51.2Hz,J=7.5Hz).
MS(Ion Spray)(Nega)m/e;201(M+−1).
イソプロピル (1SR,3SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートのプロトンNMRとマススペクトルのデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.25(3H,d,J=6.2Hz),1.26(3H,d,J=6.2Hz),1.96−2.64(5H,m),4.52(1H,dd,J=50.4Hz,J=7.6Hz)5.02(1H,sept,J=6.2Hz).
MS(EI)m/e;200(M+).
【0044】
また、上記と同様にして、エチル (1S,5R,6S)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]へキス−3−エン−6−カルボキシレート 0.80gより、エチル (1S,3S,5R,6S)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート 0.61gを、2−ヒドロキシエチル (1S,5R,6S)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]へキス−3−エン−6−カルボキシレート 1.31gより、2−ヒドロキシエチル (1S,3S,5R,6S)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート 0.83gを得た。
エチル (1S,3S,5R,6S)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートのプロトンNMR、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.29(3H,t,J=7.2Hz),2.00−2.70(5H,m),4.18(2H,q,J=7.2Hz),4.51(1H,dd,J=51.0Hz,J=8.1Hz).
MS(Ion Spray)(Nega)m/e;185(M+−1).
[α]D 22=−11.70(c=0.45,CH2Cl2)
2−ヒドロキシエチル (1S,3S,5R,6S)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートのプロトンNMR、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1H−NMR(CDCl3)δ(ppm);1.92−2.90(6H,m),3.66−4.04(2H,m),4.20−4.50(2H,m),4.55(1H,dd,J=51.2Hz,J=7.5Hz).
MS(Ion Spray)(Nega)m/e;201(M+−1).
[α]D 25=−9.98(c=0.50,CH2Cl2)
【0045】
実施例6:
エチル (1S,2S,3S,5R,6S)及び(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートの製造
エチル (1SR,3SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート0.33gを、水1.7mlとエタノール2.6mlの混合溶液に溶解し、炭酸アンモニウム0.42gとシアン化カリウム0.13gを加え35℃で3日間攪拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルとクロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾別後、減圧下、濃縮した。残渣を水−エタノール=1:1で再結晶した後、クロマトグラフィー(シリカゲル:ワコウゲルC200(和光純薬)、展開溶媒:クロロホルム−メタノール=30:1)で精製し、エチル (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート0.23gを得た。
エチル (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートのプロトンNMRとマススペクトルのデータを示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.95−2.46(5H,m),4.06(2H,q,J=7.0Hz),4.81(1H,dd,J=52.4Hz,5.1Hz),8.44(1H,s),10.91(1H,s).
MS(EI)m/e;256(M+).
【0046】
また、上記と同様にして、エチル (1S,3S,5R,6S)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート 0.28gより、エチル (1S,2S,3S,5R,6S)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート 0.23gを得た。
エチル (1S,2S,3S,5R,6S)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレートのプロトンNMR、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.19(3H,t,J=7.0Hz),1.95−2.46(5H,m),4.06(2H,q,J=7.0Hz),4.81(1H,dd,J=52.4Hz,5.1Hz),8.44(1H,s),10.91(1H,s).
MS(EI)m/e;256(M+).
[α]D 25=+30.11(c=0.12,MeOH)
【0047】
実施例7:
(1S,2S,3S,5R,6S)及び(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の製造
エチル (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート100mgを60%硫酸1.5mlに溶解し、140℃で12時間加熱した。反応溶液を室温まで冷却後、5M水酸化ナトリウム水溶液でpH8にした後、イオン交換クロマトグラフィー(AG1−X8 陰イオン交換樹脂(Bio−Rad)、展開溶媒:0.1M酢酸−2M酢酸)で精製し、(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸を20mg得た。
(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸のプロトンNMRとマススペクトルのデータを示す。
1H−NMR(TFA−d)δ(ppm);2.49(1H,brs),2.59−3.06(4H,m),5.40(1H,dd,J=52.1Hz,5.3Hz).
MS(CI)m/e;204(M++1).
【0048】
上記と同様にして、エチル (1S,2S,3S,5R,6S)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート 0.12gより、(1S,2S,3S,5R,6S)−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸 75mgを得た。
(1S,2S,3S,5R,6S)−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸のプロトンNMR、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1H−NMR(TFA−d)δ(ppm);2.49(1H,brs),2.59−3.06(4H,m),5.40(1H,dd,J=52.1Hz,5.3Hz).
MS(CI)m/e;204(M++1).
[α]D 25=+58.61(c=0.20,1N HCl)
【0049】
実施例8:
(1S,2S,3S,5R,6S)−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の製造
(1)エチル (1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボキシレート2.20gと2規定水酸化ナトリウム17mlの混合物を室温で攪拌した。2時間後、濃塩酸を加えpHを1.0に調整した。生成した結晶を濾過により単離し、乾燥して(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸を1.81g得た。
(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸のプロトンNMRとマススペクトルのデータを示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.85−2.44(5H,m),4.80(1H,dd,J=52.3Hz,5.3Hz),8.44(1H,s),10.88(1H,s),12.30(1H,brs).
MS(FAB)(Nega)m/e;227(M+−1).
【0050】
(2)(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸1.80gをアセトン:水=8:5の混合溶液26ml中55℃で攪拌し、(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン0.96gを加えた後、室温で15時間攪拌した。生成した結晶を濾過し、(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン塩1.30gを得た。この塩1.20gを水15mlに懸濁し、1M塩酸を用いてpHを1.0に調整し、室温で14時間攪拌した。生成した結晶を濾過により単離し(1S,2S,3S,5R,6S)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸0.65gを得た。更に濾液はイオン交換クロマトグラフィー(AG50W−X8 陽イオン交換樹脂(Bio−Rad)、展開溶媒:1M酢酸)で精製し、(1S,2S,3S,5R,6S)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸を0.06g得た。
(1S,2S,3S,5R,6S)−2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸のプロトンNMR、マススペクトル及び比旋光度のデータを示す。
1H−NMR(DMSO−d6)δ(ppm);1.85−2.44(5H,m),4.80(1H,dd,J=52.3Hz,5.3Hz),8.44(1H,s),10.88(1H,s),12.30(1H,brs).
MS(FAB)(Nega)m/e;227(M+−1).
[α]D 22=+36.84(c=0.20,MeOH)
【0051】
(3)(1S,2S,3S,5R,6S)2−スピロ−5´−ヒダントイン−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸14.78gを60%硫酸246mlに溶解し、140℃で2日間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却後、5M水酸化ナトリウム水溶液でpH8にした後、イオン交換クロマトグラフィー(AG1−X8 陰イオン交換樹脂(Bio−Rad)、展開溶媒:0.1M酢酸−2M酢酸)で精製し、(1S,2S,3S,5R,6S)−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸を7.65g得た。なお、その比旋光度は以下のとおりであった。
[α]D 22=+58.61(c=0.20,1N HCl)
【0052】
【発明の効果】
本発明化合物である、(1S,5R,6S)又は(1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボン酸誘導体は、精神分裂病、不安及びその関連疾患、うつ病、二極性障害、てんかん等の精神医学的障害、例えば薬物依存症、認知障害、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病、筋硬直に伴う運動障害、脳虚血、脳不全、脊髄障害、頭部障害等の神経学的疾患に治療効果および予防効果を有するグループ2メタボトロピックグルタミン酸受容体に作用する含フッ素アミノ酸誘導体((1S,2S,3S,5R,6S)又は(1SR,2SR,3SR,5RS,6SR)−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸)の合成中間原料として有用である。
【0053】
そして、(1S,5R,6S)又は(1SR,5RS,6SR)−3−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキス−3−エン−6−カルボン酸誘導体を出発原料として使用する本発明の含フッ素アミノ酸誘導体の製造方法では、その製造の初期段階においてフッ素原子を立体選択的に導入することが可能となるので、目的とする上記含フッ素アミノ酸誘導体を効率的に製造することができる。
Claims (6)
- R1及び/又はR2が水素原子以外の基である場合に、当該基上の少なくとも1つの水素原子が、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アリール基及び複素環基からなる群から選択される基で置換されていることを特徴とする請求項1記載の誘導体。
- 式(2):
式(3):
前記エポキシ誘導体にフッ素化剤を反応させる工程とを含むことを特徴とする請求項1記載のカルボン酸誘導体の製造方法。 - 式(2)の誘導体のR1及び/又はR2が水素原子以外の基である場合に、当該基上の少なくとも1つの水素原子が、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アリール基及び複素環基からなる群から選択される基で置換されていることを特徴とする請求項3記載の方法。
- 式(1):
式(4):
前記カルボン酸誘導体をヒダントイン化又はアミノシアニド化し、
式(5):
式(6)
前記ヒダントイン誘導体又はアミノシアニド誘導体を加水分解する工程とを含むことを特徴とする、
式(7):
- 式(1)の誘導体のR1及び/又はR2が水素原子以外の基である場合に、当該基上の少なくとも1つの水素原子が、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、ニトロ基、アミノ基、ヒドロキシル基、チオール基、ホルミル基、カルボキシル基、アシル基、アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルバモイル基、アリール基及び複素環基からなる群から選択される基で置換されていることを特徴とする請求項5記載の方法。
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