KR100567288B1 - 중간체 및 이를 이용한 불소 함유 아미노산 화합물의 제조방법 - Google Patents

중간체 및 이를 이용한 불소 함유 아미노산 화합물의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 (1S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법 및 여기에 수소 첨가한 후 히단토인화 또는 아미노시아니드화하여, 더욱 가수 분해를 행하는 것을 특징으로 하는 정신 의학적 질환 또는 신경학적 질환 등에 치료 효과 및 예방 효과를 갖는 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 작용하는 불소 함유 아미노산 화합물의 효율적인 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 1>
Figure 112001014440165-pct00018
식 중, R은 OR1 또는 NR1R2를 나타내고, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기, 아릴 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 히드록시알킬기, C1 내지 C6 알킬티오 C 1 내지 C6 알킬기, 또는 C1 내지 C6 머캅토알킬기를 나타낸다.
불소 함유 아미노산 유도체, 제조 방법, 메타보트로픽 글루타민산 수용체

Description

중간체 및 이를 이용한 불소 함유 아미노산 화합물의 제조 방법{Intermediates and Process for Producing Fluorine-Containing Amino Acid Compound by Using The Same}
본 발명은 3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법 및 불소 함유 아미노산 유도체 (2-아미노-3-플루오로비시클로 [3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산)의 제조 방법에 관한 것이다.
최근, 글루타민산 수용체 유전자의 클로닝이 잇달아 글루타민산 수용체에는 경이적인 수의 서브 타입이 존재하는 것이 밝혀졌다. 현재, 글루타민산 수용체는 수용체가 이온 채널형 구조를 갖는 "이오노트로픽형" 및 수용체가 G-단백질과 공액되어 있는 "메타보트로픽형"의 두가지로 크게 분류되고 있다. 또한, 이오노트로픽 수용체는 약리학적으로 N-메틸-D-아스파라긴산 (NMDA), α-아미노-3-히드록시-5-메틸이속사졸-4-프로피오네이트 (AMPA) 및 카이네이트의 3종류로 분류되고 (Science, 258, 597-603, 1992), 메타보트로픽 수용체는 타입 1 내지 타입 8의 8종류로 분류되고 있다 (J.Neurosci., 13, 1372-1378, 1993; Neuropharmacol. 34, 1-26, 1995).
메타보트로픽 글루타민산 수용체는 약리학적으로는 3개의 그룹으로 분류된다. 그 중에서 그룹 2 (mGluR2/mGluR3)는 아데닐사이클라제와 결합하고, 사이클릭 아데노신 1 인산(cAMP)의 폴스콜린 자극성의 축적을 억제하는 (Trends Pharmacol. Sci.,14 13(1993)) 점으로부터 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 작용하는 화합물은 정신 분열병, 불안 및 그의 관련 질환, 울병, 이극성 장해, 간질 등의 정신 의학적 장해, 예를 들면 약물 의존증, 인지 장해, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 근육 경직에 따른 운동 장해, 뇌허혈, 뇌부전, 척수 장해, 두부 장해 등의 신경학적 질환에 치료 효과 및 예방 효과를 갖는다고 여겨지고 있다.
그리고, 본 출원인의 국제 특허 출원 PCT/JP99/00324에서는 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 작용하는 화합물로서 2-아미노-3-플루오로비시클로[3. 1.0]헥산-2,6-디카르복실산이 기술되어 있고, 또한 동 명세서에는 그 제조 방법으로서 하기와 같이 (1S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 5RS, 6SR)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체 (8)을 불소화 및 히단토인화하고, 더욱 가수 분해하는 합성법이 제안되어 있다.
Figure 112001014440165-pct00001
또한, 이제까지 상기한 합성 기구 외의 2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0] 헥산-2,6-디카르복실산의 합성 방법은 보고되지 않았다.
본 발명의 목적은 정신 분열병, 불안 및 그의 관련 질환, 울병, 이극성 장해, 간질 등의 정신 의학적 장해, 예를 들면 약물 의존증, 인지 장해, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 근육 경직에 따른 운동 장해, 뇌허혈, 뇌부전, 척수 장해, 두부 장해 등의 신경학적 질환에 치료 효과 및 예방 효과를 갖는 그룹 2메타보트로픽 글루타민산 수용체에 작용하는 불소 함유 아미노산 유도체 (2-아미노 -3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산)의 보다 효율적인 제조 방법과, 이 제조 방법에 유용한 신규 합성 중간체 및 그의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 불소 함유 아미노산 유도체 [(1S, 2S, 3S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산]의 제조 방법에 대하여 예의 검토한 결과, (1S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 5RS, 6SR)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체를 출발 원료로서, 신규한 합성 중간체인 (1S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로 [3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체를 경유하는 효율적인 제조 방법을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체 및 화학식 2로 표시되는 (1S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 5RS, 6SR)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체를 과산화물로 산화하여 화학식 3으로 표시되는 (1S, 3R, 4R, 5R, 6S) 또는 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-에폭시 유도체를 얻고, 여기에 불소화제를 반응시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1의 유도체의 제조 방법 및 화학식 1의 유도체에 수소 첨가함으로써 화학식 4로 표시되는 (1S, 3S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체를 얻은 후, 히단토인화 또는 아미노시아니드화하여 화학식 5로 표시되는 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-히단토인 유도체, 또는 화학식 6으로 표시되는 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-아미노시아니드 유도체를 얻고, 이들을 가수 분해하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 7로 표시되는 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 -2,6-디카르복실산, 그의 의약상 허용되는 염, 또는 그의 수화물의 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112001014440165-pct00002
Figure 112001014440165-pct00003
Figure 112001014440165-pct00004
Figure 112001014440165-pct00005
Figure 112001014440165-pct00006
Figure 112001014440165-pct00007
Figure 112001014440165-pct00008
상기식에서, R은 OR1 또는 NR1R2를 나타내고, R1 및 R2 는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기, 아릴 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 히드록시알킬기, C1 내지 C6 알킬티오 C1 내지 C6 알킬기, 또는 C1 내지 C6 머캅토알킬기를 나타낸다.
본 발명에 있어서 사용되는 용어를 이하에 정의한다. 본 발명에 있어서 "Cn 내지 Cm"이란, 그 후에 계속되는 기가 n 내지 m개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
C1 내지 C6 알킬기는 탄소 원자를 1개 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 이소헥실기 등이다.
C3 내지 C6 시클로알킬기는 탄소 원자를 3개 내지 6개 갖는 환상 알킬기를 나타내고, 예를 들면 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이다.
C3 내지 C6 시클로알킬 C1 내지 C6 알킬기는, C3 내지 C6 시클로알킬기와 C1 내지 C6 알킬기가 복합된 형태를 갖고 있으며, 예를 들어 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등이다.
아릴기는 페닐기, 나프틸기 등이며, 그 중 페닐기가 바람직하다. 아릴 C1 내지 C6 알킬기는 1개 이상의 아릴기, 바람직하게는 페닐기로 치환된 탄소 원자를 1개 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 예를 들면 벤질기, 디페닐메틸기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기 등이다.
C1 내지 C6 알콕시 C1 내지 C6 알킬기는, C1 내지 C6 알콕시기와 C1 내지 C6 알킬기가 복합된 형태를 갖고 있다. 여기에서, C1 내지 C6 알콕시기란, 탄소 원자를 1개 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기를 나타내고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기 등이다. 따라서, C1 내지 C6 알콕시 C1 내지 C6 알킬기의 예에는 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 프로폭시에틸기, 이소프로폭시에틸기, 부톡시에틸기, 이소부톡시에틸기, 펜틸옥시에틸기, 이소펜틸옥시에틸기 등이 포함된다.
C1 내지 C6 히드록시알킬기는 1개 이상의 히드록실기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기를 나타낸다. 따라서, C1 내지 C6 히드록시알킬기의 예에는 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2,3-디히드록시프로필기 등이 포함된다.
C1 내지 C6 알킬티오 C1 내지 C6 알킬기는, C1 내지 C6 알킬티오기와 C1 내지 C6 알킬기가 복합된 형태를 갖고 있다. 여기에서, C1 내지 C6 알킬티오기란, 탄소 원자를 1개 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬티오기를 나타내고, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, t-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기 등이다. 따라서, C1 내지 C6 알킬티오 C1 내지 C6 알킬기의 예에는 메틸티오메틸기, 2-메틸티오에틸기 등이 포함된다.
C1 내지 C6 머캅토알킬기는 1개 이상의 머캅토기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기를 나타낸다. 따라서, C1 내지 C6 머캅토알킬기의 예에는 2-머캅토에틸기, 3-머캅토프로필기, 2,3-디머캅토프로필기 등이 포함된다.
상기한 각종 기는 그 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 니트로기; 아미노기; 히드록실기; 티올기; 포르밀기; 카르복실기; 시아노기; 카르바모일기; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기 등의 알킬기; 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트라닐기, 피롤릴기, 피리딜기, 티에닐기 등의 아릴기 및 복소환기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기; 아세틸기, 벤조일기 등의 아실기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등의 알콕시기; 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등의 알킬티오기 등의 비수소 원자 또는 기에 따라 치환될 수도 있다. 따라서, 예를 들면 2,2,2-트리클로로에틸기, 펜아실기, 2,6-디메틸시클로헥실기 및 4-메톡시벤질기 등도 R1 및 R2의 범위에 포함된다. 또한, 이들 치환기 중의 탄소 원자수는 상기한 n 또는 m에는 포함되지 않는다.
또한, 본 발명에서의 의약상 허용되는 염이란, 예를 들면 황산, 염산, 인산등의 무기산과의 염, 아세트산, 옥살산, 락트산, 타르타르산, 푸마르산, 말레산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기산과의 염, 트리메틸아민, 메틸아민 등의 아민과의 염, 또는 나트륨 이온, 칼륨 이온, 칼슘 이온 등의 금속 이온과의 염 등이다.
화학식 1 내지 7의 화합물은 이하에 나타낸 합성법에 의해 제조할 수 있다 (이하의 반응식 중, R은 상기와 동일한 치환기를 나타냄).
Figure 112001014440165-pct00009
공정 A: (1S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 5RS, 6SR)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체 (2) (이하, "에논 유도체 (2)"라고 함)를 불활성 용매 중에서 과산화물과 -30 ℃ 내지 150 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃의 반응 온도로 반응시킴으로써 에폭시 유도체 (3)을 얻는다.
여기에서 불활성 용매란, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 예를 들면 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 예를 들면 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류, 예를 들면 아세톤, 에틸메틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴, 물, 아세트산, 트리플루오로아세트산 등, 또는 이들 용매로부터 선택된 혼합 용매 등이다. 과산화물이란, 예를 들면 m-클로로벤조산, 과아세트산 등의 유기 카르복실산 과산화물, tert-부틸히드로퍼옥시드 등의 알콜의 과산화물, 또는 과산화수소 등이다.
공정 B: 에폭시 유도체 (3)을 불소화제와 불활성 용매 중에서 -30 ℃ 내지 200 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 150 ℃의 반응 온도로 반응시킴으로써 본 발명의 화합물인 3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체 (1)을 합성한다.
여기에서 불활성 용매란, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류 등 또는 이들의 혼합 용매이다. 불소화제란, 예를 들면 불소, 불화수소, 산성 불화칼륨 (HKF2) 등의 무기 불화 화합물, 테트라부틸암모늄플루오라이드 등의 4급 암모늄 불화 화합물, N-플루오로피리디늄트리플레이트, N-플루오로-N-t-부틸벤젠술폰아미드, N-플루오로사카린술탐, N-플루오로비스(벤젠술폰)이미드, N-플루오로-o-벤젠술폰이미드 등의 N-플루오로형 불화 화합물, ClO3F, CF3COOF 등이다.
공정 C: 3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체 (1)에 불활성 용매 중에서 -30 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 0 ℃ 내지 50 ℃의 반응 온도에서 수소 첨가함으로써 (1S, 3S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체 (4) (이하, "플루오로케톤 유도체 (4)"라고 함)로 유도한다.
여기에서 불활성 용매란, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜, 에틸렌글리콜 등의 알콜류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드류 등, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등이다. 수소 첨가시의 촉매로서는, 예를 들면 팔라듐/활성탄, 팔라듐 블랙, 이산화백금, 라니-니켈 등의 수소 첨가 촉매로서 통상 사용되는 금속을 이용할 수 있다. 이 공정에서 행해지는 수소 첨가시에는 수소 원자가 5원환 상의 3-4 위치의 이중 결합에 대하여 입체 선택적으로 부가되기 때문에, 이에 따라 플루오로케톤 유도체 (4) 중의 불소 원자를 원하는 입체 배치로 할 수 있다.
공정 D와 E: 플루오로케톤 유도체 (4)는 스트렉커 아미노산 합성 (Strecker Amino Acid Synthesis) (Ann, 75, 27(1850); 91, 349(1850)), 뷰헤러-베르그 반응 (Bucherer-Bergs Reaction) (J.Prakt.Chem., 140, 69(1934)) 또는 이들의 변법에 의해 히단토인 유도체 (5) 또는 아미노시아니드 유도체 (6) 등으로 변환되고, 이들을 가수분해함으로써 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (7) (이하, "불소 함유 아미노산 유도체 (7)"이라고 함)을 얻을 수 있다.
바람직하게는 플루오로케톤 유도체 (4)를 시안화나트륨 또는 시안화칼륨 및 탄산암모늄과 예를 들면 에탄올 등의 알콜류 또는 알콜류와 물의 혼합 용매 중에서 바람직하게는 20 ℃ 내지 50 ℃로 12 시간 내지 48시간 반응시켜 합성 중간체인 히단토인 유도체 (5)로 유도한다. 계속해서, 예를 들면 수산화나트륨 등의 염기, 또는 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 산에 의해 예를 들면 에탄올 등의 알콜류, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등의 불활성 용매 중에서 가수 분해함으로써 불소 함유 아미노산 유도체 (7)을 합성한다.
출발 물질로서 (1SR, 5RS, 6SR)-에논 유도체 (2)를 사용하는 경우, 공정 A, B, C 및 D에 의해 합성되는 히단토인 유도체 (5) 또는 아미노시아니드 유도체 (6)은, 예를 들면 셀룰로오스 카르바메이트 유도체, 아밀로오스 카르바메이트 유도체 등의 키랄 담체를 이용한 HPLC법으로 광학 분할할 수 있다. 또한, 공정 A, B, C 및 D에 의해 합성되는 히단토인 유도체 (5) 또는 아미노시아니드 유도체 (6)을 일반적인 염기성 조건하 또는 산성 조건하에서 에스테르 가수 분해함으로써 유도되는 카르복실산 유도체 및 공정 E에 의해 얻어지는 불소 함유 아미노산 유도체 (7)은, 예를 들면 셀룰로오스 카르바메이트 유도체, 아밀로오스 카르바메이트 유도체 등의 키랄 담체를 이용한 HPLC 법으로 광학 분할하거나, 또는 예를 들면 (+) 또는 (-)-1-페닐에틸아민, (+) 또는 (-)-페닐글리시놀, (+) 또는 (-)-2-아미노-1-부탄올, (+) 또는 (-)-알라닌올, 브루신, 신코니딘, 신코닌, 키닌, 키니딘, 데히드로아비에틸아민 등의 광학 활성을 갖는 아민류를 이용해서도 광학 분할할 수 있다.
불소 함유 아미노산 유도체 (7)에 있어서, 아미노기를 적당한 보호기로 보호한 후에 알킬할라이드 또는 알콜을 이용하여 일반적인 방법으로 에스테르화하고, 아미노기의 보호기를 제거함으로써 에스테르체로 변환할 수 있다. 여기에서, 아미노기의 보호, 에스테르화 및 아미노기의 탈보호는 문헌[PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS (THEODORA W. GREENE AND PETER G. M. WUTS 저)] (이 내용은 여기에 삽입됨) 등에 기재되는 일반적인 방법에 의해 실시된다. 상기 에스테르체는 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 영향을 미치지 않는다. 그러나, 이 에스테르체는 생체 내에서 카르복실산으로 가수 분해되고, 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 영향을 미치는 카르복실산으로 변화한다. 이와 같이 에스테르체는 전구약물로서 기능하기 때문에 매우 유용한 화합물이다. 또한, 아미노시아니드 유도체 (6) 및 불소 함유 아미노산 유도체 (7) 및 상기한 방법에 의해 얻어지는 불소 함유 아미노산 유도체 (7)의 에스테르체는, 예를 들면 (+) 또는 (-)-디-p-톨루오일타르타르산, (+) 또는 (-)-디벤조일타르타르산, (+) 또는 (-)-타르타르산, (+) 또는 (-)-만델산, (+) 또는 (-)-캄포산 또는 (+) 또는 (-)-캄포술폰산 등의 광학 활성을 갖는 유기산류를 이용하여 광학 분할할 수 있다.
이하에 본 발명의 대표적인 실시예를 나타내지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
에틸 (1S, 3R, 4R, 5R, 6S)- 및 에틸 및 이소프로필 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6 SR)-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 제조
에틸 (1SR, 5RS, 6SR)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 0.60 g을 톨루엔 4 ml에 용해하고, 70 % tert-부틸히드로퍼옥시드 수용액 0.8 ml와 10 % 벤질트리메틸암모늄히드록시드/메탄올 용액 0.3 ml를 첨가하여 실온에서 20분간 교반하였다. 반응액을 수중에 넣고 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 건조제를 여과 분리한 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔: 와꼬 겔 C200 (와꼬 쥰야꾸), 전개 용매: 헥산-아세트산에틸=6:1)로 정제하여 에틸 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 0.58 g 얻었다.
에틸 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR과 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(1H, t, J=3.1Hz), 2.21 (1H, ddt, J=5.3Hz, 2.4Hz, 1.1Hz), 2.96(1H, m), 3.25(1H, dt, J=2.4Hz, 1.1Hz), 4.00(1H, t, J=2.4Hz), 4.17(2H, q, J=7.0Hz).
MS(EI) m/e; 182(M+).
상기와 동일하게 하여 이소프로필 (1SR, 5RS, 6SR)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 2.80 g으로부터 이소프로필 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 2.42 g 얻었다.
이소프로필 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR과 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.24(3H, d, J=6.2Hz), 1.25(3H, d, J=6.2Hz), 2.06 (1H, t, J=3.1Hz), 2.19(1H, m), 2.94(1H, m), 3.23(1H, m), 4.00(1H, t, J=2.3 Hz), 5.01(1H, 7중선, J=6.2Hz).
MS(EI) m/e; 196(M+).
또한, 상기와 동일하게 하여 에틸 (1S,5R,6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 7.00 g으로부터 에틸 (1S, 3R, 4R, 5R, 6S)-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 5.52 g을 얻었다.
에틸(1S, 3R, 4R, 5R, 6S)-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR, 매스 스펙트럼 및 비선광도의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.09(1H, t, J=3.1Hz), 2.21 (1H, ddt, J=5.3Hz, 2.4Hz, 1.1Hz), 2.96(1H, m), 3.25(1H, dt, J=2.4Hz, 1.1Hz), 4.00(1H, t, J=2.4Hz), 4.17(2H, q, J=7.0Hz).
MS(EI) m/e; 182(M+).
[α]D 25=+12.23 (c=0.41, CH2Cl2).
<실시예 2>
(1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-N-메틸-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복시아미드 및 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-N,N-디메틸-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복시아미드의 제조
실시예 1과 동일하게 하여 (1SR, 5RS, 6SR)-N-메틸-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복시아미드 1.50 g으로부터 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-N-메틸-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복시아미드 1.04 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.82(1H, t, J=2.9Hz), 2.18(1H, ddt, J=5.2, 2.6, 1.1Hz), 2.84(3H, d, J=4.8Hz), 2.97-3.02(1H, m), 3.22(1H, dt, J=2.4, 1.1Hz), 3.97(1H, t, J=2.4Hz), 5.79(1H, s).
MS(ES) (Nega) m/e; 166(M+-1).
상기와 동일하게 하여 (1SR, 5RS, 6SR)-N,N-디메틸-2-옥소비시클로[3.1.0]헥 스-3-엔-6-카르복시아미드 2.71 g으로부터 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-N,N-디메틸-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복시아미드 1.88 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 2.12-2.16(1H, m), 2.23(1H, t, J=3.1Hz), 2.96(3H, s), 3.03-3.07(1H, m), 3.14(3H, s), 3.24-3.25(1H, m), 3.99(1H, t, J=2.3Hz).
MS(EI) (Pos) m/e; 181(M+).
<실시예 3>
에틸 및 2-히드록시에틸 (1S, 5R, 6S)- 및 에틸, 이소프로필 및 2-히드록시에틸 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트의 제조
질소 분위기하에서 에틸 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 2.00 g과 불화수소칼륨 8.60 g을 에틸렌글리콜 30 ml에 현탁하고, 130 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 수중에 넣어 클로로포름으로 추출한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 건조제를 여과 분리한 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔: 와꼬 겔 C200 (와꼬 쥰야꾸 ), 전개 용매: 헥산-아세트산에틸=4:1-1:2)로 정제하여 에틸 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 0.49 g과 2-히드록시에틸 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 0.84 g을 얻었다.
에틸 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복 실레이트의 프로톤 NMR과 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.48(1H, dt, J=3.1Hz, J=0.7 Hz), 2.58(1H, m), 2.81(1H, m), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 6.91(1H, m).
MS(CI) m/e; 185(M++1).
2-히드록시에틸 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔 -6-카르복실레이트의 프로톤 NMR과 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.72-1.92(1H, brs), 2.54(1H, t, J=3.0Hz), 2.61(1 H, m), 2.84(1H, m), 3.80-3.92(2H, m), 4.23-4.30(2H, m), 6.92(1H, m).
MS(CI) m/e; 201(M++1).
상기와 동일하게 하여 이소프로필 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 2.85 g으로부터 이소프로필 (1SR, 5 RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 1.01 g과 2-히드록시에틸 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 0.49 g을 얻었다.
이소프로필 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR과 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.24(3H, d, J=6.2Hz), 1.25(3H, d, J=6.2Hz), 2.45 (1H, t, J=2.8Hzm), 2.57(1H, m), 2.79(1H, m), 5.00(1H, 7중선, J=6.2Hz), 6.90(1 H, m).
MS(CI) m/e; 199(M++1).
또한, 상기와 동일하게 하여 에틸 (1S, 3R, 4R, 5R, 6S)-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 5.45 g으로부터 에틸 (1S, 5R, 6S)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 1.01 g과 2-히드록시에틸 (1S, 5R, 6S)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 1.67 g을 얻었다.
에틸 (1S, 5R, 6S)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR, 매스 스펙트럼 및 비선광도의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.28(3H, t, J=7.0Hz), 2.48(1H, dt, J=3.1Hz, J= 0.7Hz), 2.58(1H, m), 2.81(1H, m), 4.17(2H, q, J=7.0Hz), 6.91(1H, m).
MS(CI) m/e; 185(M++1).
[α]D 25=-96.75 (c=0.43, CH2Cl2).
2-히드록시에틸 (1S, 5R, 6S)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR, 매스 스펙트럼 및 비선광도의 데이터를 이하에 나 타내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.72-1.92(1H, brs), 2.54(1H, t, J=3.0Hz), 2.61(1 H, m), 2.84(1H, m), 3.80-3.92(2H, m), 4.23-4.30(2H, m), 6.92(1H, m).
MS(CI) m/e; 201(M++1).
[α]D 25=-181.30 (c=0.41, CH2Cl2).
<실시예 4>
(1SR, 5RS, 6SR)-N-메틸-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복시아미드 및 (1SR, 5RS, 6SR)-N,N-디메틸-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스 -3-엔-6-카르복시아미드의 제조
실시예 3과 동일하게 하여 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-N-메틸-3,4-에폭시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복시아미드 0.98 g으로부터 (1SR, 5RS, 6SR)-N-메틸-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복시아미드 0.57 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 2.24(1H, t, J=2.8Hz), 2.56-2.62(1H, m), 2.83(3H, d, J=5.0Hz), 2.80-2.89(1H, m), 5.84(1H, s), 6.89(1H, dt, J=2.8, 1.3Hz).
MS(ES) (Nega) m/e; 168(M+-1).
상기와 동일하게 하여 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-N,N-디메틸-3,4-에폭시-2- 옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복시아미드 1.68 g으로부터 (1SR, 5RS, 6SR)-N,N-디메틸-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복시아미드 0.84 g을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 2.56-2.63(2H, m), 2.87-2.94(1H, m), 2.95(3H, s), 3.14(3H, s), 6.91(1H, dt, J=2.8, 1.3Hz).
MS(ES) (Nega) m/e; 182(M+-1).
<실시예 5>
에틸 및 2-히드록시에틸 (1S, 3S, 5R, 6S)- 및 에틸, 이소프로필 및 2-히드록시에틸 (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 제조
에틸 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 0.47 g을 에탄올 4.8 ml에 용해하고, 5 % 팔라듐/활성탄 48 mg을 첨가하여 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 여액을 감압하에 농축하였다. 잔사를 크로마토그래피 (실리카 겔: 와꼬 겔 C200 (와꼬 쥰야꾸), 전개 용매: 헥산-아세트산에틸=4:1)로 정제하여 에틸 (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 0.36 g 얻었다.
에틸 (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR과 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 2.00-2.70(5H, m), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 4.51(1H, dd, J=51.0Hz, J=8.1Hz).
MS(이온 분무) (Nega) m/e; 185(M+-1).
상기와 동일하게 하여 2-히드록시에틸 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 0.83 g으로부터 2-히드록시에틸 (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 0.67 g을, 이소프로필 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 0.66 g으로부터 이소프로필 (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 0.39 g을 얻었다.
2-히드록시에틸 (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR과 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.92-2.90(6H, m), 3.66-4.04(2H, m), 4.20-4.50(2 H, m), 4.55(1H, dd, J=51.2Hz, J=7.5Hz).
MS(이온 분무) (Nega) m/e; 201(M+-1)
이소프로필 (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR과 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.25(3H, d, J=6.2Hz), 1.26(3H, d, J=6.2Hz), 1.96-2.64(5H, m), 4.52(1H, dd, J=50.4Hz, J=7.6 Hz), 5.02(1H, 7중선, J=6.2Hz).
MS(EI) m/e; 200(M+).
또한, 상기와 동일하게 하여 에틸 (1S, 5R, 6S)-3-플루오로-2-옥소비시클로 [3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 0.80 g으로부터 에틸 (1S, 3S, 5R, 6S)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 0.61 g을, 2-히드록시에틸 (1S, 5R, 6S)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실레이트 1.31 g으로부터 2-히드록시에틸 (1S, 3S, 5R, 6S)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 0.83 g을 얻었다.
에틸 (1S, 3S, 5R, 6S)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR, 매스 스펙트럼 및 비선광도의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.29(3H, t, J=7.2Hz), 2.00-2.70(5H, m), 4.18(2H, q, J=7.2Hz), 4.51(1H, dd, J=51.0Hz, J=8.1Hz).
MS(이온 분무) (Nega) m/e; 185(M+-1).
[α]D 22=-11.7O (c=O.45, CH2Cl2).
2-히드록시에틸 (1S, 3S, 5R, 6S)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR, 매스 스펙트럼 및 비선광도의 데이터를 이하에 나타 내었다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm); 1.92-2.90(6H, m), 3.66-4.04(2H, m), 4.20-4.50(2H, m), 4.55(1H, dd, J=51.2Hz, J=7.5Hz).
MS(이온 분무) (Nega) m/e; 201(M+-1).
[α]D 25=-9.98 (c=O.5O, CH2Cl2).
<실시예 6>
에틸 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S) 및 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 제조
에틸 (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 0.33 g을 물 1.7 ml와 에탄올 2.6 ml의 혼합 용액에 용해하고, 탄산암모늄 0.42 g과 시안화칼륨 0.13 g을 첨가하여 35 ℃에서 3일간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 잔사에 포화 염화나트륨 수용액을 첨가하고 아세트산에틸과 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하고, 건조제를 여과 분리한 후 감압하에 농축하였다. 잔사를 물-에탄올=1:1로 재결정한 후, 크로마토그래피 (실리카 겔: 와꼬 겔 C200 (와꼬 쥰야꾸), 전개 용매: 클로로포름-메탄올=30:1)로 정제하여 에틸 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 0.23 g을 얻었다.
에틸 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로 [3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR과 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm); 1.19(3H, t, J=7.0Hz), 1.95-2.46(5H, m), 4.06(2 H, q, J=7.0Hz), 4.81(1H, dd, J=52.4Hz, 5.1Hz), 8.44(1H, s), 10.91(1H, s).
MS(EI) m/e; 256(M+).
또한, 상기와 동일하게 하여 에틸 (1S, 3S, 5R, 6S)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 0.28 g으로부터 에틸 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 0.23 g을 얻었다.
에틸 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로[3.1. 0]헥산-6-카르복실레이트의 프로톤 NMR, 매스 스펙트럼 및 비선광도의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm); 1.19(3H, t, J=7.0Hz), 1.95-2.46(5H, m), 4.06(2 H, q, J=7.0Hz), 4.81(1H, dd, J=52.4Hz, 5.1Hz), 8.44(1H, s), 10.91(1H, s).
MS(EI) m/e; 256(M+).
[α]D 25=+30.11 (c=0.12, MeOH).
<실시예 7>
(1S, 2S, 3S, 5R, 6S) 및 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 제조
에틸 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로 [3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 100 mg을 60 % 황산 1.5 ml에 용해하고, 140 ℃에서 12시간 가열하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 5M 수산화나트륨 수용액으로 pH 8로 한 후, 이온 교환 크로마토그래피 (AG1-X8 음이온 교환 수지 (Bio-Rad), 전개 용매: 0.1 M 아세트산-2 M 아세트산)로 정제하여 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산을 20 mg 얻었다.
(1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 프로톤 NMR과 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(TFA-d)δ(ppm); 2.49(1H, brs), 2.59-3.06(4H, m), 5.40(1H, dd, J= 52.1Hz, 5.3Hz).
MS(CI) m/e; 204(M++1).
상기와 동일하게 하여 에틸 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 0.12 g으로부터 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 75 mg을 얻었다.
(1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 프로톤 NMR, 매스 스펙트럼 및 비선광도의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(TFA-d)δ(ppm); 2.49(1H, brs), 2.59-3.06(4H, m), 5.40(1H, dd, J= 52.1Hz, 5.3Hz).
MS(CI) m/e; 204(M++1).
[α]D 25=+58.61 (c=O.2O, 1N HCl).
<실시예 8>
(1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 제조
(1) 에틸 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 2.20 g과 2N 수산화나트륨 17 ml의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 2시간 후, 농염산을 첨가하여 pH를 1.0으로 조정하였다. 생성된 결정을 여과하여 단리하고, 건조하여 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산을 1.81 g 얻었다.
(1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로[3.1. 0]헥산-6-카르복실산의 프로톤 NMR과 매스 스펙트럼의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm); 1.85-2.44(5H, m), 4.80(1H, dd, J=52.3Hz, 5,3 Hz), 8.44(1H, s), 10.88(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS(FAB) (Nega) m/e; 227(M+-1).
(2) (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로 [3.1.0]헥산-6-카르복실산 1.80 g을 아세톤:물=8:5의 혼합 용액 26 ml 중에서 55 ℃로 교반하고, (R)-(+)-1-페닐에틸아민 0.96 g을 첨가한 후 실온에서 15시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 (R)-(+)-1-페닐에틸아민염 1.30 g을 얻었다. 이 염 1.20 g을 물 15 ml에 현탁하고, 1M 염산을 사용하여 pH를 1.0으로 조정하여 실온에서 14시간 교반하였다. 생성된 결정을 여과하여 단리하고, (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 0.65 g을 얻었다. 또한, 여액은 이온 교환 크로마토그래피 (AG50W-X8 양이온 교환 수지 (Bio-Rad), 전개 용매: 1M 아세트산)로 정제하여 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산을 0.06 g 얻었다.
(1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 -6-카르복실산의 프로톤 NMR, 매스 스펙트럼 및 비선광도의 데이터를 이하에 나타내었다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm); 1.85-2.44(5H, m), 4.80(1H, dd, J=52.3Hz, 5.3 Hz), 8.44(1H, s), 10.88(1H, s), 12.30(1H, brs).
MS(FAB) (Nega) m/e; 227(M+-1).
[α]D 22=+36.84 (c=0.20, MeOH).
(3) (1S, 2S, 3S, 5R, 6S) 2-스피로-5'-히단토인-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 14.78 g을 60 % 황산 246 ml에 용해하고, 140 ℃에서 2일간 교 반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각한 후, 5 M 수산화나트륨 수용액으로 pH 8로 조정한 후, 이온 교환 크로마토그래피 (AG1-X8 음이온 교환 수지 (Bio-Rad), 전개 용매: 0.1 M 아세트산-2 M 아세트산)로 정제하여 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산을 7.65 g 얻었다. 또한, 그 비선광도는 이하와 같았다.
[α]D 22=+58.61 (c=O.20, 1N HCl).
본 발명의 화합물인 (1S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체는, 정신 분열병, 불안 및 그의 관련 질환, 울병, 이극성 장해, 간질 등의 정신 의학적 장해, 예를 들면 약물 의존증, 인지 장해, 알츠하이머병, 헌팅톤 무도병, 파킨슨병, 근육 경직에 따른 운동 장해, 뇌허혈, 뇌부전, 척수 장해, 두부 장해 등의 신경학적 질환에 치료 효과 및 예방 효과를 갖는 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 작용하는 불소 함유 아미노산 유도체 ((1S, 2S, 3S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-아미노 -3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산)의 합성 중간 원료로서 유용하다.
그리고, (1S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3. 1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체를 출발 원료로서 사용하는 본 발명의 불소 함유 아미노산 유도체의 제조 방법에서는, 그 제조의 초기 단계에 있어서 불소 원자 를 입체 선택적으로 도입할 수 있기 때문에 목적으로 하는 상기 불소 함유 아미노산 유도체를 효율적으로 제조할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 (1S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체.
    <화학식 1>
    Figure 112001014440165-pct00010
    식 중, R은 OR1 또는 NR1R2를 나타내고, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기, 아릴 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 히드록시알킬기, C1 내지 C6 알킬티오 C 1 내지 C6 알킬기, 또는 C1 내지 C6 머캅토알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1 및(또는) R2가 수소 원자 이외의 기인 경우, 그 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 티올기, 포르밀기, 카르복실기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 시아노기, 카르바모일기, 아릴기 및 복소환기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있는 것을 특징으로 하는 유도체.
  3. 하기 화학식 2로 표시되는 (1S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 5RS, 6SR)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체를 과산화물로 산화하여 하기 화학식 3으로 표시되는 (1S, 3R, 4R, 5R, 6S) 또는 (1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-에폭시 유도체를 얻는 공정과, 상기 에폭시 유도체에 불소화제를 반응시키는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 기재된 카르복실산 유도체의 제조 방법.
    <화학식 2>
    Figure 112004055246303-pct00011
    <화학식 3>
    Figure 112004055246303-pct00012
    식 중, R은 OR1 또는 NR1R2를 나타내고, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기, 아릴 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 히드록시알킬기, C1 내지 C6 알킬티오 C1 내지 C6 알킬기, 또는 C1 내지 C6 머캅토알킬기를 나타낸다.
  4. 제3항에 있어서, 화학식 2의 유도체의 R1 및(또는) R2가 수소 원자 이외의 기인 경우, 그 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 티올기, 포르밀기, 카르복실기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 시아노기, 카르바모일기, 아릴기 및 복소환기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 하기 화학식 1로 표시되는 (1S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥스-3-엔-6-카르복실산 유도체에 수소 첨가함으로써 화학식 4로 표시되는 (1S, 3S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 3SR, 5RS, 6SR)-3-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체를 얻는 공정과, 상기 카르복실산 유도체를 히단토인화 또는 아미노시아니드화하여 화학식 5로 표시되는 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-히단토인 유도체, 또는 화학식 6으로 표시되는 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-아미노시아니드 유도체를 얻는 공정과, 상기 히단토인 유도체 또는 아미노시아니드 유도체를 가수 분해하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 7로 표시되는 (1S, 2S, 3S, 5R, 6S) 또는 (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산, 그의 의약상 허용되는 염 또는 그의 수화물의 제조 방법.
    <화학식 1>
    Figure 112001014440165-pct00013
    <화학식 4>
    Figure 112001014440165-pct00014
    <화학식 5>
    Figure 112001014440165-pct00015
    <화학식 6>
    Figure 112001014440165-pct00016
    <화학식 7>
    Figure 112001014440165-pct00017
    식 중, R은 OR1 또는 NR1R2를 나타내고, R1 및 R2는 동일하거나 또는 상이하며, 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기, 아릴 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 히드록시알킬기, C1 내지 C6 알킬티오 C 1 내지 C6 알킬기, 또는 C1 내지 C6 머캅토알킬기를 나타낸다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 1의 유도체의 R1 및(또는) R2가 수소 원자 이외의 기인 경우, 그 기 상의 1개 이상의 수소 원자가 할로겐 원자, 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 니트로기, 아미노기, 히드록실기, 티올기, 포르밀기, 카르복실기, 아실기, 알콕시카르보닐기, 시아노기, 카르바모일기, 아릴기 및 복소환기로 이루어지는 군에서 선택되는 기로 치환되어 있는 것을 특징으로 하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100567288B1 (ko) * 1998-12-18 2006-04-04 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 중간체 및 이를 이용한 불소 함유 아미노산 화합물의 제조방법
SG11201407973SA (en) * 2012-06-01 2015-01-29 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Prodrug of fluorine-containing amino acid
JP5983713B2 (ja) * 2013-11-29 2016-09-06 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸のプロドラッグを含有する医薬

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998051655A1 (en) * 1997-05-14 1998-11-19 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
JPH11279129A (ja) * 1998-01-28 1999-10-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd 含フッ素アミノ酸誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6320471B1 (en) 1997-11-27 2001-11-20 Siemens Aktiengesellschaft Method and device for computer supported determination of an oscillating region of an electrical circuit
ES2191412T3 (es) 1998-01-28 2003-09-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de aminoacidos que contienen fluor.
KR100567288B1 (ko) * 1998-12-18 2006-04-04 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 중간체 및 이를 이용한 불소 함유 아미노산 화합물의 제조방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998051655A1 (en) * 1997-05-14 1998-11-19 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
JPH11279129A (ja) * 1998-01-28 1999-10-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd 含フッ素アミノ酸誘導体

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