KR100680080B1 - 신규 카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 효율적인 합성에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 하기 식으로 표시되는 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체를 포함하는 것이다.
<화학식 1>
Figure 112001024448793-pct00014
식 중에서 R1은 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기, 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 히드록시알킬기, C1 내지 C6 알킬티오로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 머캅토알킬기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내고, R2와 R3은 동일 또는 상이하고 각각 C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C 3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기 또는 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나 또는 R2와 R3은 함께 -(CH2)n- (n은 2 또는 3임)을 나타내고, Y1 및 Y2는 동일 또는 상이하고 각각 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.
2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산, 2-옥소비시클로 [3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체, 메타보트로픽 글루타민산 수용체

Description

신규 카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법 {Novel Carboxylic Acid Derivatives and Process for Producing the Same}
본 발명은 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체 및 그의 제조 방법에 관한 것아다.
글루타민산 수용체의 일종인 메타보트로픽(metabotropic) 글루타민산 수용체는 약리학적으로 3개의 그룹으로 분류되어 있다. 그 중에서 그룹 2 (mGluR2/mGluR3)은 아데닐사이클라아제와 결합하여, 사이클릭아데노신일인산염 (cAMP)의 포르스코린 자극성의 축적을 억제하는 것(Trends Pharmacol. Sci., 14 13 (1993))으로부터, 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 작용하는 화합물은 정신 분열병, 불안 및 그 관련 질환, 우울병, 이극성 장해, 간질 등의 정신 의학적 장해, 예를 들면 약품 의존증, 인지 장해, 알츠하이머병, 헌팅톤 무답병, 파킨슨병, 근육 경직에 따르는 운동 장해, 뇌허혈, 뇌부전, 척수 장해, 두부 장해 등의 신경학적 질환에 치료 효과 및 예방 효과를 갖는다고 되어 있다.
본 발명자들은 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 작용하는 유용한 화합물의 하나로서, 2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산(7)을 발명하였다 (일본 특원평 10-246344 호). 특원평 10-246344호 명세서에는 그 제조 방법으로서 하기에 나타내는 것과 같이 에논 유도체 (8)에 벤질 알코올을 부가하여 벤질옥시 화합물 (9)로 한 후, 히단토인화에 의해 이것을 히단토인 유도체 (10)로 하고 계속해서 탈벤질화, 산화 및 티오케탈화에 의해 티오케탈히단토인 유도체 (11)에 변환하고 또한 가수 분해하는 합성법이 제안되고 있다.
Figure 112001024448793-pct00001
식 중, R2, R3 및 R5는 동일 또는 상이하고 탄소수 1 내지 10의 저급 알킬기를 나타내되, 단 R2 및 R3은 함께 -(CH2)n-(n은 2 또는 3을 나타냄)을 나타낸다.
<발명의 개시>
본 발명의 목적은 정신 분열병, 불안 및 그 관련 질환, 우울병, 이극성 장해, 간질 등의 정신 의학적 장해, 또한 약품 의존증, 인지 장해, 알츠하이머병, 헌팅톤 무답병, 파킨슨병, 근육 경직에 의한 운동 장해, 뇌허혈, 뇌부전, 척수 장해, 두부 장해 등의 신경학적 질환에 치료 효과 및 예방 효과를 갖는 그룹 2 메타보트로픽 글루타민산 수용체에 작용하는 2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 효율적인 합성에 유용한 신규 합성 중간체 및 그의 제조 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은 예의 검토한 결과, 퍼푸릴알코올로부터 쉽게 공급되는 4-히드록시-2-시클로펜테논 또는 그의 수산기를 보호한 유형의 화합물을 출발 원료로 하여 얻을 수 있는 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체 (1)이, 2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (7)의 효율적인 합성에 유용하다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명의 하나의 형태는, 하기 화학식 1로 표시되는 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체이다.
Figure 112001024448793-pct00002
식 중에서, R1은 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C 6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기, 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 히드록시알킬기, C1 내지 C6 알킬티오로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 머캅토알킬기, 테트라히 드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내고, R2와 R3은 동일 또는 상이하고 C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기 또는 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나 또는 R2와 R3은 함께 -(CH2)n-(n은 2 또는 3임)을 나타내고, Y1 및 Y2 는 동일 또는 상이하고 각각 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.
또한, 본 발명의 다른 형태는 하기 화학식 2로 표시되는 시클로펜테논 유도체에 Me2S=CHCO2R5 [식 중에서, R5는 C1 내지 C 6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기, 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 히드록시알킬기, C1 내지 C6 알킬티오로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 머캅토알킬기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타낸다.]로 표시되는 술포늄이리드를 반응시키거나 또는 Me2S+ CH2CO2R5ㆍX- [식 중에서, R5는 상기와 동일하고 X는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.]로 표시되는 술포늄염을 반응시킴으로써 하기 화학식 3으로 표시되는 이환식 화합물로 하는 공정과,
상기 이환식 화합물의 카르보닐기를 보호함으로써, 하기 화학식 4로 표시되는 유도체로 하는 공정과,
상기 유도체의 R4가 수소 원자 이외의 것인 경우는 R4를 수소 원자로 변환한 후, 상기 유도체를 산화하는 공정을 포함하는 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체 (1)의 제조 방법이다.
Figure 112001024448793-pct00003
Figure 112001024448793-pct00004
Figure 112001024448793-pct00005
식 중에서, R4는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R2와 R3은 동일 또는 상이하고 C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C 6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기 또는 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나 또는 R2와 R3은 함께 -(CH2)n-(n은 2 또는 3임)을 나타내고, Y1 및 Y2는 동일 또는 상이하고 각각 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, R5는 상기와 동일하다.
그리고 본 발명의 또 다른 형태는 카르복실산 유도체 (1)로부터 얻을 수 있는 하기 화학식 5로 표시되는 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체이다.
Figure 112001024448793-pct00006
식 중에서, R1은 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기, 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 히드록시알킬기, C1 내지 C6 알킬티오로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 머캅토알킬기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내고, R2와 R3은 동일 또는 상이하고 C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기 또는 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나 또는 R2와 R3은 함께 -(CH2)n-(n은 2 또는 3임)을 나타내고, Y1 및 Y2는 동일 또는 상이하고 각각 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.
본 발명에 있어서 사용되는 용어가 이하에 정의된다. 본 발명에 있어서 「Cn 내지 Cm」이란 그 후에 이어지는 기가 n 내지 m 개의 탄소 원자를 갖는 것을 나타낸다.
C1 내지 C6 알킬기는, 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 헥실기, 이소헥실기 등이다.
C3 내지 C6 시클로알킬기는, 탄소 원자를 3 내지 6개 갖는 환상 알킬기를 나타내고 예를 들면 시클로프로필기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등이다.
C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기는, C3 내지 C6 시클로알킬기와 C1 내지 C6 알킬기가 복합된 형태를 갖고 있고 예를 들면 시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기 등이다.
아릴기는 페닐기, 나프틸기 등이고, 바람직하게는 페닐기이다. 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기는, 적어도 1개 이상의 아릴기, 바람직하게는 페닐기로 치환된 탄소 원자를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고 예를 들면 벤질기, 디페닐메틸기, 1-페닐에틸기, 2-페닐에틸기 등이다.
C1 내지 C6 알콕시로 치환된 C1 내지 C6 알킬기는, C1 내지 C6 알콕시기와 C1 내지 C6 알킬기가 복합된 형태를 갖고 있다. 여기서 C1 내지 C6 알콕시기란 탄소 원자 를 1 내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알콕시기를 가리키고, 예를 들면 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, 부톡시기, 이소부톡시기, t-부톡시기, 펜틸옥시기, 이소펜틸옥시기 등이다. 따라서 C1 내지 C6 알콕시로 치환된 C1 내지 C6 알킬기의 예에는, 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기, 에톡시에틸기, 프로폭시에틸기, 이소프로폭시에틸기, 부톡시에틸기, 이소부톡시에틸기, 펜틸옥시에틸기, 이소펜틸옥시에틸기 등이 포함된다.
C1 내지 C6 히드록시알킬기는 적어도 1개의 히드록실기로 치환된 C1 내지 C6 알킬기를 나타낸다. 따라서 C1 내지 C6 히드록시알킬기의 예에는, 2-히드록시에틸기, 3-히드록시프로필기, 2,3-디히드록시프로필기 등이 포함된다.
C1 내지 C6 알킬티오로 치환된 C1 내지 C6 알킬기는, C1 내지 C6 알킬티오기와 C1 내지 C6알킬기가 복합된 형태를 갖고 있다. 여기에서 C1 내지 C6 알킬티오란 탄소 원자를 1내지 6개 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬티오기를 가리키고, 예를 들면 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기, 이소프로필티오기, 부틸티오기, 이소부틸티오기, t-부틸티오기, 펜틸티오기, 이소펜틸티오기 등이다. 따라서 C1 내지 C6 알킬티오 C1 내지 C6 알킬기의 예에는, 메틸티오메틸기, 2-메틸티오에틸기 등이 포함된다.
C1 내지 C6 머캅토알킬기는, 적어도 1개의 머캅토기로 치환된 C1 내지 C6 알 킬기를 나타낸다. 따라서 C1 내지 C6 머캅토알킬기의 예에는, 2-머캅토에틸기, 3-머캅토프로필기, 2,3-디머캅토프로필기 등이 포함된다.
상기 각종의 기는, 그 기상의 적어도 1개의 수소 원자가 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자; 니트로기; 아미노기; 히드록실기; 티올기; 포르밀기; 카르복실기; 시아노기; 카르바모일기; 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기 등의 알킬기; 페닐기, 나프틸기, 비페닐기, 안트라닐기, 피로릴기, 피리딜기, 티에닐기 등의 아릴기 및 복소환기; 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기; 아세틸기, 벤조일기 등의 아실기; 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기 등의 알콕시기; 메틸티오기, 에틸티오기, 프로필티오기 등의 알킬티오기; 등의 수소가 아닌 원자 또는 기로 치환될 수도 있다. 따라서 예를 들면 2,2,2-트리클로로에틸기, 페나실기, 2,6-디메틸시클로헥실기 및 4-메톡시벤질기 등도 R1 및 R2의 범위에 포함된다. 또한 이러한 치환기 중의 탄소 원자수는 상기 n 또는 m에는 포함되지 않는다.
본 발명에 있어서, 수산기의 보호기란 상기 C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기, 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 히드록시알킬기, C1 내지 C6 알킬티오로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 머캅토알 킬기, 테트라히드로푸라닐기 및 테트라히드로피라닐기 외에, 아실기 또는 삼치환 실릴기 등의 일반적으로 사용되는 보호기를 포함한다. 여기서 아실기란 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 지방족 또는 방향족 아실기이고, 예를 들면 아세틸기, 피발로일기, 벤조일기 등이다. 또한 삼치환 실릴기란 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 페닐기에서 선택되는 임의의 치환기를 3개 갖는 실릴기이고, 예를 들면 트리메틸실릴기, 트리에틸실릴기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기 등이다.
화학식 1로 나타내는 화합물에 있어서, R2-Y1- 및 R3-Y2-가 동일한 기를 표시할 경우, 또는 Y1 및 Y2가 동일하고 또한 R2 및 R3이 함께 -(CH 2)n- (n은 2 또는 3임)을 나타내는 경우는 1, 5 및 6 위치에 3개의 부제 탄소 원자가 존재한다. 또한 Y1 또는 Y2, 또는 R2 또는 R3이 다른 경우는 1, 4, 5 및 6 위치에 4개의 부제 탄소 원자가 존재한다. 따라서 본 발명의 화합물은 광학 활성체, 라세미체 등의 에난티오머 혼합물 또는 디아스테레오머 혼합물로서 존재할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 화학식 1로 표시되는 화합물의 광학 활성체, 라세미체 등의 에난티오머 혼합물 및 디아스테레오머 혼합물을 전부 포함하는 것이다.
본 발명에 관한 화학식 1의 화합물은 이하의 반응에 의해서 제조할 수가 있 다.
Figure 112001024448793-pct00007
반응식 중, R1, R2, R3, R4, R5, Y1 및 Y2는 상기와 동일하다.
공정 1 : 퍼푸릴알코올로부터 하나의 공정 (R4이 수소 원자인 경우) 또는 두개의 공정 (R4가 수소 원자 이외인 경우)으로 얻어지는 에논 유도체 (2) (일본 특개소 57-62236호 공보 참조)에, 미리 제조한 Me2S=CHCO2R5[식 중, R5 는 상기와 동일하다.]로 나타내는 술포늄이리드를 불활성 용매 중 반응시키거나 또는 Me2S+CH2CO2R5ㆍX- [식 중, R5 는 상기와 동일하다. X는 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 나타낸다.]로 표시되는 술포늄염을 불활성 용매 중, 염기의 존재하에서 반응시킴으로써 2환식 화합물 (3)을 얻는다.
불활성 용매로서는, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 헥산 등의 탄화수소계 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르계 용매, 아세트니트릴, 또는 이들 혼합 용매 등을 사용할 수 있다. 또한 염기로서는 예를 들면 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 등의 유기 염기류, 또는 예를 들면 탄산칼륨, 수산화나트륨 등의 무기 염기류를 사용할 수 있다. 본 반응은 O-30 ℃의 온도하에서 행하는 것이 바람직하고, 또한 Me2S=CHCO2R5로 나타내는 술포늄이리드를 사용할 경우에는 12 시간 내지 3 일간 반응시키는 것이 바람직하다.
공정 2 : 이환식 화합물 (3)의 카르보닐기 부위를, 문헌(Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene 저, John Wilely & Sons Inc.))에 기재된 것과 같은 일반적인 방법에 의해서 보호하여 유도체 (4)로 한다. 카르보닐기의 보호의 형태로서는 예를 들면, 디메틸케탈, 디에틸케탈, 1,3-디옥산, 1,3-디옥솔란, S,S'-디메틸케탈, 1,3-디티안, 1,3-디티올란, 1,3-옥사티올란, 옥사졸리딘, N-메틸옥사졸리딘 등의 일반적인 환상 또는 비환상 형태의 보호 형태를 채용할 수 있다.
또한 예를 들면 R4가 실릴계 보호기 등의, 루이스산 존재하에서 수소 원자와 치환 용이한 보호기의 경우에는, 예를 들면 삼불화붕소디에틸에테르 착체 등의 루이스산의 존재하에서 카르보닐기 부위의 보호를 실시함으로써 동시에 수산기측의 보호기가 제거되어, R4=H로 할 수 있다.
공정 3 : 유도체 (4)에 있어서 R4가 수소 원자 이외의 경우에는, 수산기의 보호기 R4를 탈보호하여 R4=H로 하고, 계속해서 산화함으로써 본 발명 화합물인 (±)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체 (1)로 유도할 수 있다. 여기에서 수산기의 보호기 R4의 탈보호는 예를 들면 R4가 아실계 보호기인 경우는 예를 들면 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매, 예를 들면 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매, 물 또는 이들의 유기 용매와의 혼합 용매 중, 예를 들면 탄산칼륨 또는 수산화나트륨 등의 무기 염기 존재하에서 행할 수 있다. 또한 예를 들면 R4가 벤질기인 경우는 예를 들면 팔라듐을 촉매로 한 수소 첨가나 배치 환원 등에 의해 탈보호를 행할 수 있다. 또한 예를 들면 R4가 실릴계의 보호기인 경우는 예를 들면 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드 등의 탈실릴화제를 사용하여 탈보호를 행할 수 있다 (Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene 저, John Wilely & Sons Inc.)참조).
여기서, 산화란 예를 들면 존스(Jones) 산화, 콜린스(Collins) 산화 또는 피리디늄클로로크로메이트 (PCC), 피리디늄디크로메이트 (PDC) 등으로 대표되는 크롬계 산화제, 예를 들면 과망간산칼륨, 이산화망간 등의 망간계 산화제, 예를 들면 옥자릴클로라이드, 무수 아세트산, 오산화이인, 술포트리옥사이드피리딘 등을 활성 화제로서 사용하는 디메틸술폭시드계 산화제, 예를 들면 팔라듐, 백금 등을 촉매로서 사용하는 산소산화, 예를 들면 질산이암모늄세륨, 황산세륨 등의 셀륨계 산화제, 과루테늄산테트라프로필암모늄, 산화루테늄 등의 루테늄계 산화제 예를 들면 데스-마틴(Dess-Martin) 시약 등 (OXIDATIONS IN ORGANIC CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, WASHINGTON, DC, 1990, MILOS HUDLICKY저 참조)의 산화제를, 예를 들면 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등의 에테르류, 예를 들면 톨루엔, 벤젠 등의 탄화수소류, 예를 들면 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐계 용매, 예를 들면 아세톤, 에틸메틸케톤 등의 케톤류, 아세트니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 아세트산, 피리딘, 물, 또는 이들의 혼합 용매 등의 불활성 용매 중 반응시키는 것을 나타낸다.
여기서, R1이 저급 알킬기 또는 벤질기인 경우는 산성 또는 염기성 조건하에서의 에스테르의 가수 분해에 의해 R1을 수소 원자로 변환할 수 있다. 또한 R1이 벤질기인 경우는, 수소 첨가에 의해서도 R1을 수소 원자로 변환할 수 있다.
(±)체의 카르복실산 유도체 (1)는 예를 들면 셀룰로오즈카르바메이트 유도체, 아밀로오즈카르바메이트 유도체 등의 키랄 담체를 사용한 HPLC법으로 (+)체 및 (-)체로 각각 광학 분할할 수 있다. 또한 R1이 수소 원자인 (±)체의 카르복실산 유도체 (1)는, 예를 들면 (+) 또는 (-)-1-페닐에틸아민, (+) 또는 (-)-페닐글리시놀, (+) 또는 (-)-2-아미노-1-부탄올, (+) 또는 (-)-알라니놀, 브루신, 신코니딘, 신코닌, 퀴닌, 퀴니딘, 디히드로아비에틸아민 등의 광학 활성인 아민류와의 염을 사용하거나 또는 광학 활성인 1급 또는 2급 아민과의 아미드 유도체로 유도하여도 (+)체 및 (-)체로 광학 분할할 수 있다.
그런데 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체 (1)는 하기 식으로나타내는 것과 같이, R2-Y1 및 R3-Y2의 조에 의해서 보호된 카르보닐기 부위와 무보호의 카르보닐기 부위를 서로 변환함으로써 (-)체의 카르복실산 유도체 (1)를 (+)체의 (1)과 등가의 화합물 (12)로 변환하고, 또한 (+)체의 카르복실산 유도체 (1)를 (-)체의 (1)과 등가의 화합물 (12)로 변환하는 것이 가능하다.
Figure 112001024448793-pct00015
식 중, R1, R2, R3, Y1 및 Y2는 상기와 동일하고, R6 및 R7은 R2 및 R3로 정의되는 기와, Y3 및 Y4는 Y1 및 Y2로 정의되는 기와 동일하다.
즉, (±)체에서 분할된 (+) 및 (-)의 각 광학 활성체는, 2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (7)의 광학 활성체의 합성에 있어서 낭비 없이 이용할 수 있다. 이와 같이 본 발명의 카르복실산 유도체 (1)은, 광학 활성인 2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (7)의 합성에 매우 유용하다.
이와 같은 변환은 예를 들면 이하와 같이 행할 수 있다. 즉, 예를 들면 한쪽의 카르보닐기를 보호하는 R2-Y1-와 R3-Y2-가 함께 되어 -SCH 2CH2S-기를 나타낼 경우에는 무보호 상태에 있는 다른 쪽의 카르보닐기를 예를 들면 -OCH2CH2O-기로 보호하는 식으로, -SCH2CH2S-기의 부분만을 선택적으로 탈보호한다 (Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene 저, John Wilely & Sons Inc.) 참조). 이에 따라 당초 -SCH2CH2S-기로 보호되어 있던 카르보닐기는 무보호 상태가 되고, 한편 무보호 상태이던 카르보닐기는 -OCH2CH2O-기에 의해 보호된다. 이렇게 하여 광학 활성인 카르복실산 유도체 (1)의 카르보닐기의 보호 위치를 변환시킴으로써, 카르복실산 유도체 (1)를 낭비 없이 이용할 수가 있다.
본 발명의 카르복실산 유도체 (1)는, 예를 들면 이하의 공정을 거쳐, 2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (7)로 변환된다.
공정 4 : (±), (+) 또는 (-)-카르복실산 유도체 (1)은, 스트렛커 아미노산 합성 (Strecker Amino Acid Synthesis) (Ann., 75, 27 (1850) ; 91, 349 (1850)),부헬러-벨그스 반응 (Bucherer-Bergs Reaction) (J. Prakt. Chem., 140, 69 (l934)) 또는 이들의 변법에 의해, 히단토인 유도체 (5) 또는 아미노시아니드 유도체 (6)로 유도된다.
공정 5 : 히단토인 유도체 (5) 또는 아미노시아니드 유도체 (6)은, R2-Y1- 및 R3-Y2-의 조에 의해서 보호된 카르보닐기 부위의 탈보호 및 가수 분해에 의해서 (±), (+) 또는 (-)-2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (7)으로 유도된다.
여기에서, 상기 가수 분해는 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산 등의 산을 사용한 산성 조건하 또는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화바륨 등의 염기를 사용한 염기성 조건하에서 행할 수 있다. 또한 카르보닐기 부위의 보호기의 탈보호에 대해서는 일반적인 탈보호 조건을 적절하게 사용할 수 있다 (Protecting Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene저, John Wilely & Sons Inc.) 참조). 또한 예를 들면 R2-Y1-과 R3-Y2-가 함께 되어 -SCH2CH2S-기를 나타낼 경우는, 예를 들면 황산을 사용한 산 가수 분해 조건을 채용함으로써, 히단토인 또는 아미노시아니드 부분의 가수 분해와 동시에 -SCH2CH2S-기를 제거할 수 있다.
2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (7)은, 1, 2, 5 및 6 위치에 4개의 부제 탄소 원자가 존재하기 때문에, 광학 활성체, 라세미체의 2종의 에난티오머 혼합물 및 디아스테레오머의 혼합물로서 존재할 수 있다. 여기서 상기 디아스테레오머는 예를 들면 실리카 겔 등을 사용한 칼럼 크로마토그래피나 재결정 등의 일반적인 수법에 의해 분리할 수 있다. 그리고 분리한 각 디아스테레오머는 예를 들면 염기성 키랄 분할제를 사용한 분할 등의 일반적인 분할 방법에 의해 대 응하는 에난티오머로 분할할 수 있다. 여기서 염기성 키랄 분할제란 예를 들면 (+) 또는 (-)-1-페닐에틸아민, (+) 또는 (-)-2-아미노-1-부탄올, (+) 또는 (-)-알라니놀, 부루신, 신코니딘, 신코닌, 퀴닌, 퀴니딘, 디히드로아비에틸아민 등의 광학활성 아민류를 나타낸다.
이렇게 얻어진 2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산　(7)은, 의약상　허용되는 염　또는 수화물의 형태로 예를 들면 담체, 희석제　또는 부형제 등과 조합되어 의약용　조성물로서 사용할　수　있다. 　여기서, 의약상　허용되는 염으로서는, 예를 들면 황산, 염산, 인산　등의 무기산과의 염, 아세트산, 옥살산, 젖산, 타르타르산, 푸마르산, 말레인산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산　등의 유기산과의 염, 예를 들면 트리메틸아민, 메틸아민　등의 아민과의 염, 또는　나트륨이온, 칼륨　이온, 칼슘　이온　등의 금속　이온과의 염 등을 들　수　있다．
이하에 본 발명의 대표적인 실시예를 나타내지만 본 발명이 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예　1　:　(１SR, 4RS, 5RS, 6SR)-에틸 4-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 (1SR, 4SR, 5RS, 6SR)-에틸4-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 합성
톨루엔　120 mL중의 에틸(디메틸술파닐리덴)아세테이트　13.6 g의 용액에, 톨루엔　60 mL중의 4-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-시클로펜테논　18 g의 용액을 빙냉하에　첨가하였다. 　반응을 실온에서 6　시간 교반하였다. 　반응 혼합물에 또 한 톨루엔 120 mL중의 에틸(디메틸술파닐리덴）아세테이트　24.0 g의 용액을 0 ℃에서 가하여 실온에서 일주야 교반하였다. 반응액을 1 규정 염산에 따르고 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여별하고 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (와코 겔 C200 (와코 쥰야꾸 고교), 전개 용매 : 헥산-아세트산에틸=15.1)로 정제하여 (1SR, 4RS, 5RS, 6SR)-에틸 4-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 (1SR, 4SR, 5RS, 6SR)-에틸 4-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 혼합물 19.0 g을 얻었다.
이하에, 얻어진 화합물의 1H-NMR 스펙트럼의 데이터를 나타낸다.
1H-NMR(CDC13)δ(ppm) : 0.08(3H×5/8, s), 0.11(3H×3/8, s), 0.90(9H×5/8, s), 0.92(9H×3/8, s), 1.27(3H, t, J=7.3 Hz), 1.85(lH×5/8, dd, J=3.5, 2.6 Hz), 1.92-2.70(4H+1H×3/8, m), 4.17(2H×5/8, q, J=7.3 Hz), 4.20(2H×3/8, q, J=7.3 Hz), 4.52(1H×5/8, d, J=4.8 Hz), 4.73(1H×3/8, m).
실시예 2 : (1RS, 4RS, 5RS, 6RS)-에틸 2,2-에틸렌디티오-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트, 및 (1RS, 4SR, 5RS, 6RS)-에틸 2,2-에틸렌디티오-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 합성
이하의 반응은 질소 분위기하에서 행하였다. 염화메틸렌 168 mL중의 (1SR, 4RS, 5RS, 6SR)-에틸 4-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 (1SR, 4SR, 5RS, 6SR)-에틸 4-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-옥소비 시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 혼합물 16.8 g과 에탄디티올 5.7 mL의 용액에, 삼불화붕소디에틸에테르 착체 2.1 mL을 실온에서 가하고, 2 일간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액과 클로로포름으로 분액하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 건조제를 여별하여, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (와코 겔 C200 (와코 쥰야꾸 고교), 전개 용매 : 헥산-아세트산에틸=4:1 내지 2:1)로 정제하여 (1RS, 4RS, 5RS, 6RS)-에틸 2,2-에틸렌디티오-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 (1RS, 4SR, 5RS, 6RS)-에틸 2,2-에틸렌디티오-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 혼합물 13.7 g을 얻었다.
이하에, 얻어진 화합물의 1H-NMR 스펙트럼의 데이터를 나타낸다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.26(3H×5/8, t, J=7.l Hz), 1.28(3H×3/8, t, J=7.1 Hz), 1.53(1H×5/8, t, J=3.1 Hz), 1.70-2.54(5H+1H×3/8, m), 3.28-3.50(4H, m), 4.13(2H×3/8, q, J=7.1 Hz), 4.14(2H×5/8, q, J=7.1 Hz), 4.36(1H×5/8, dd, J=7.5, 4.8 Hz), 4.64(1H×3/8, m).
실시예 3 : (1RS, 5RS, 6RS)-에틸 4,4-에틸렌디티오-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 합성
디메틸술폭시드 520 mL중의 (1RS, 4RS, 5RS, 6RS)-에틸 2,2-에틸렌디티오-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 및 (1RS, 4SR, 5RS, 6RS)-에틸 2,2-에틸렌디티오-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 혼합물 13.1 g의 용액에, 디시클로헥실카르보디이미드 40.5 g, 피리딘 5.0 mL 및 트리플루오로아세트산 2.8 mL를 15℃에서 순차 가하였다. 반응액을 실온에서 일주야 교반 후, 석출한 고체를 여별하고 아세트산에틸로 고체를 세정하였다. 여액과 세정액을 합쳐 물에 따르고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 건조제를 여별 후, 감압하 농축하여 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (와코 겔 C200 (와코 쥰야꾸 고교), 전개 용매 : 헥산-아세트산에틸=5:1)로 정제하여 (1RS, 5RS, 6RS)-에틸 4,4-에틸렌디티오-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 10.5 g을 얻었다.
이하에, 얻어진 화합물의 1H-NMR 및 MS 스펙트럼의 데이터를 나타낸다.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.29(3H, t, J=7.1 Hz), 2.25(1H, dd, J=3.3, 2.8 Hz), 2.53(1H, dd, J=5.5, 2.8 Hz), 2.75(2H, s), 3.01(1H, dd, J=5.5, 3.3 Hz), 3.37-3.53(4H, m), 4.18(2H, dq, J=2.2, 7.1 Hz).
MS(FAB)(Pos.)m/e : 259 (M++1).
또한 (1RS, 5RS, 6RS)-에틸 4,4-에틸렌디티오-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트는 HPLC (CHIRALPAK AD 0.46*25 cm (다이셀 가가꾸 고교), 용출제:n-헥산/2-프로판올=3:1, 유속: 1.0 mL/min, 온도: 실온, 검출: UV210nm)를 사용하여 (1R*. 5R*, 6R*)-에틸 4,4-에틸렌디티오-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (tR: 7.65 min) 및 (1R, 5R, 6R)-에틸4,4-에틸렌디티오-2-옥소비시클 로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트(tR: 9.17 min)로 각각 광학 분할할 수 있다.
실시예 4 : (1RS, 2SR, 5RS, 6RS)-에틸 2-스피로-5'-히단토인-4,4-에틸렌디티오비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 합성
(1RS, 5RS, 6RS)-에틸 4,4-에틸렌디티오-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 73.2 g, 탄산암모늄 68.1 g 및 시안화칼륨 20.8 g의 혼합물을 에탄올 460 mL-물 307 mL의 혼합 용매 중 35 ℃에서 3 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 교반하고, 석출한 고체를 여과하여 얻었다. 얻어진 고체를 클로로포름-메탄올(9:1)의 혼합 용매 1.1 L 중, 65 ℃에서 1.5 시간 교반한 후, 실온까지 냉각하여 결정을 여과하여 얻었다. 이 결정을 클로로포름-메탄올(9:1)의 혼합 용매 100 mL에서 동일한 조작을 하여 (1RS, 2SR, 5RS, 6RS)-에틸 2-스피로-5'-히단토인-4,4-에틸렌디티오비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 35.2 g을 얻었다.
이하에 얻어진 화합물의 1H-NMR 및 MS 스펙트럼의 데이터를 나타낸다.
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm) : 1.20 (3H, t, J=7.0 Hz), 2.00(1H, t, J=3.1 Hz), 2.21(1H, d, J=16 Hz), 2.25-2.29(1H, m, J=3.1 Hz), 2.46(1H, dd, J=6.2 Hz, 3.1 Hz), 2.60(1H, d, J=16 Hz), 3.20-3.42(4H, m), 4.07(2H, q, J=7.0 Hz), 7.91(1H, s), 10.70(1H, s).
MS(이온 스프레이)(Nega)m/e ; 327(M+-1).
실시예 5 : (+)-(1S, 2S, 5R, 6R)-2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6- 디카르복실산의 합성
(1) (1RS, 2SR, 5RS, 6RS)-에틸 2-스피로-5'-히단토인-4,4-에틸렌디티오비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 2.10 g과 2 규정 수산화나트륨 수용액 13 ㎖의 혼합물을 실온에서 1 시간 교반 후, 진한 염산을 가하여 pH를 1.0으로 조정하였다. 생성한 결정을 여별하고 물 70 ㎖로 세정하고, 건조하여 (1RS, 2SR, 5RS, 6RS)-2-스피로-5'-히단토인-4,4-에틸렌디티오비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 1.87 g을 얻었다.
(2) (1RS, 2SR, 5RS, 6RS)-2-스피로-5'-히단토인-4,4-에틸렌디티오비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 1.87 g과 (R)-(+)-1-페닐에틸아민 0.91 g을 N,N-디메틸포름아미드 50 ㎖에 용해하고, 1-히드록시벤조트리아졸 1 수화물 1.05 g과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 1.43 g을 빙냉하에 가하여, 실온에서 14 시간 교반하였다. 1 규정 염산에 반응 용액을 첨가하여, 아세트산에틸로 추출 후, 무수 황산나트륨으로 건조하여, 건조제를 여별 후, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 : MSG40-60A (도가이 가가꾸 고교), 전개 용매 : 클로로포름-메탄올=40:1 내지 25:1)에 걸어서 (1S, 2R, 5S, 6S)-2-스피로-5'-히단토인-4,4-에틸렌디티오-N-((R)-1-페닐에틸)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복시아미드 (Rf치 O.54 (TLC:실리카 겔 60 F254 (멜크 제조), 전개 용매 : 클로로포름-메탄올=9:1)) 1.17 g과 (1R, 2S, 5R, 6R)-2-스피로-5'-히단토인-4,4-에틸렌디티오-N-((R)-1-페닐 에틸)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복시아미드 (Rf치 0.51 (TLC : 실리카 겔 6O F254, (멜크 제조), 전개 용매 : 클로로포름-메탄올=9:1)) 1.10 g으로 분리하였다.
(3) 상기 (2)에서 얻은 (1R, 2S, 5R, 6R)-2-스피로-5'-히단토인-4,4-에틸렌디티오-N-((R)-1-페닐에틸)-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복시아미드 1.1O g을 60 % (w/v %) 황산 수용액 20 mL에 현탁하여, 145 ℃로 4 일간 교반하였다. 반응 용액을 실온까지 냉각 후, 5 규정 수산화나트륨 수용액으로 pH 7로 한 후, 이온 교환 크로마토그래피 (AG1-X8 음이온 교환 수지 (Bio-Rad), OH- 형, 용출 용매 : 물 내지 50 % 테트라히드로푸란-물 내지 물 내지 30 % 아세트산 수용액)에 걸어 결정을 0.37 g 얻었다. 이 결정에 아세톤 10 ㎖를 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반한 후, 결정을 여별하여 아세톤 5 ㎖, 테트라히드로푸란 5 ㎖ 및 아세톤 5 ㎖로 세정 후, 건조하여 (+)-(1S, 2S, 5R, 6R)-2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 0.30 g을 얻었다.
이하에 얻어진 화합물의 1H-NMR, MS 스펙트럼 및 비시광도의 데이터를 나타낸다.
1H-NMR(피리딘-d5/D20=1/1)δ(ppm) : 2.86(1H, dd, J=3.5 Hz, 2.7 Hz), 2.93 (1H, d, J=18 Hz), 3.00(1H, dd, J=5.7 Hz, 2.7 Hz), 3.05 (1H, d, J=18 Hz), 3.30(1H, dd, J= 5.7 Hz, 3.5 Hz).
MS(FAB)(Nega.)m/e : 198(M+-1)
[α]D 32=+43.06(c=0.20, H2O).
본 발명 화합물인 비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체는, 정신 분열병, 불안 및 그 관련 질환, 우울병, 이극성 장해, 간질 등의 정신 의학적 장해, 또한 약품 의존증, 인지 장해, 알츠하이머병, 헌팅톤 무답병, 파킨슨병, 근육 경직에 따르는 운동 장해, 뇌허혈, 뇌부전, 척수 장해, 두부 장해 등의 신경학적 질환에 치료 효과 및 예방 효과를 갖는 그룹 2 메타보트로픽글루타민산 수용체에 작용하는 4-치환-2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 합성 중간 원료로서 유용하다.
그리고 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체를 출발 원료로서 사용한 경우에는 2-아미노-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 효율적인 제조가 가능해지고 특히 광학 활성체를 고수율로 합성할 수 있다.

Claims (3)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 유도체.
    <화학식 1>
    Figure 112001024448793-pct00009
    식 중에서, R1은 수소 원자, C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C 6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기, 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 히드록시알킬기, C1 내지 C6 알킬티오로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 머캅토알킬기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타내고, R2와 R3은 동일 또는 상이하고 C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기 또는 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나 또는 R2와 R3은 함께 -(CH2)n-(n은 2 또는 3임)을 나타내고, Y1 및 Y2 는 동일 또는 상이하고 각각 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자를 나타낸다.
  2. 하기 화학식 2로 표시되는 시클로펜테논 유도체에 Me2S=CHCO2R5 [식 중에서, R5는 C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기, 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 알콕시로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 히드록시알킬기, C1 내지 C6 알킬티오로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, C1 내지 C6 머캅토알킬기, 테트라히드로푸라닐기 또는 테트라히드로피라닐기를 나타낸다.]로 표시되는 술포늄이리드 (sulfonium ylide)를 반응시키거나 또는 Me2S+ CH2CO2R5ㆍX- [식 중에서, R5는 상기와 동일하고 X는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 나타낸다.]로 표시되는 술포늄염을 반응시킴으로써 하기 화학식 3으로 표시되는 이환식 화합물을 수득하는 공정과,
    상기 이환식 화합물의 카르보닐기를 보호함으로써, 하기 화학식 4로 표시되는 유도체를 수득하는 공정과,
    상기 유도체의 R4가 수소 원자 이외의 것인 경우에는 R4를 수소 원자로 변환한 후, 상기 유도체를 산화시키는 공정을 포함하는, 제1항의 카르복실산 유도체의 제조 방법.
    <화학식 2>
    Figure 112005005613048-pct00010
    <화학식 3>
    Figure 112005005613048-pct00011
    <화학식 4>
    Figure 112005005613048-pct00012
    식 중에서, R4는 수소 원자 또는 수산기의 보호기를 나타내고, R2와 R3은 동일 또는 상이하고 C1 내지 C6 알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬기, C3 내지 C6 시클로알킬로 치환된 C1 내지 C6 알킬기, 아릴기 또는 아릴로 치환된 C1 내지 C6 알킬기를 나타내거나 또는 R2와 R3은 함께 -(CH2)n-(n은 2 또는 3임)을 나타내고, Y1 및 Y2는 동일 또는 상이하고 각각 황 원자, 산소 원자 또는 질소 원자를 나타내고, R5는 상기와 동일하다.
  3. 삭제
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