CN1351581A - 新的羧酸衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有效合成2－氨基－4－氧代双环[3.1.0]己烷－2,6－二羧酸中有用的化合物。本发明的化合物包括右式所示2－氧代双环[3.1.0]己烷－6－羧酸衍生物:[式中,R1表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巯基烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。R2和R3可相同或不同,表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基,或一起形成－(CH2)n－(n是2或3)。Y1和Y2可相同或不同,表示硫原子、氧原子或氮原子]。
Description
发明所属技术领域
本发明涉及2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物及其制备方法。
背景技术
作为谷氨酸受体的一种代谢趋向性(メタボロトピツク)谷氨酸受体在药理学上分为3组。其中，由于第2组(m G1uR2/mGluR3)与腺苷酸环化酶结合，抑制环腺苷一磷酸(cAMP)的毛喉素刺激性蓄积(Trends Pharmacol.Sci.，14 13(1993))，因此，对第2组メタボロトピツク谷氨酸受体有作用的化合物应该对精神分裂症，焦虑及其相关疾病，忧郁症，二极性障碍，癫痫等精神医学障碍，例如药物依赖症，认知障碍，阿尔茨海默氏病，亨亭顿氏舞蹈病，帕金森氏病，伴有肌肉僵直的运动障碍，脑缺血，脑不全，脊髓障碍，头部障碍等神经学疾病有治疗和预防效果。
本发明者发明了作为对第2组代谢趋向性(メタボロトピツク)谷氨酸受体有作用的化合物，2-氨基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)(特愿平10-246344号)。在特愿平10-246344号说明书中，作为其制备方法，提出了如下所述的，向烯酮衍生物(8)中加成苄基醇得到苄氧化合物(9)后，通过乙内酰脲化得到乙内酰脲衍生物(10)，脱苄基、氧化并通过酮缩硫醇化转化为酮缩硫醇-乙内酰脲衍生物(11)，进一步水解的合成方法(下述反应式中、R2、R3和R5可相同或不同，表示碳原子数1～10的低级烷基。条件是，R2和R3一起形成-(CH2)n-(n表示2或3))。
发明的公开
本发明的目的是提供在高效合成对精神分裂症，焦虑及其相关疾病，忧郁症，二极性障碍，癫痫等精神医学障碍，以及药物依赖症，认知障碍，阿尔茨海默氏病，亨亭顿氏舞蹈病，帕金森氏病，伴有肌肉僵直的运动障碍，脑缺血，脑不全，脊髓障碍，头部障碍等神经学疾病有治疗和预防效果的第2组代谢趋向性谷氨酸受体有作用的2-氨基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸中有用的中间体及其制备方法。
本发明者经过深刻研究，结果发现通过糠醇很容易得到作为起始原料的4-羟基-2-环戊烯酮或其羟基被保护的化合物，2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物(1)在高效合成2-氨基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)中是有用的，并因此完成了本发明。
即，本发明的一个方案是式(1)所示2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物：
[式中，R1表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巯基烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-(n是2或3)。Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。]。
另外，本发明的另一方案是2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物(1)的制备方法，包括：
通过使式(2)所示的环戊烯酮衍生物
[式中，R4表示氢原子或羟基保护基。]与Me2S＝CHCO2R5[式中，R5表示C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巯基烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。]所示的锍内鎓盐反应，或与Me2S+CH2CO2R5·X-[式中，R5定义同前。X表示氯原子、溴原子或碘原子。]所示的锍盐反应，得到式(3)所示二环化合物的步骤，
[式中，R4、R5定义同前。]和
通过将前述二环化合物的羰基进行保护得到式(4)所示衍生物的步骤，[式中，R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-(n是2或3)。Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。R4和R5定义同前。]和
将前述衍生物中R4不是氢原子的化合物转化为氢原子后，将前述衍生物氧化的步骤。
本发明的另一方案是从羧酸衍生物(1)可得到式(5)所示的双环[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物。[式中，R1表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巯基烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-(n是2或3)。Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。]
本发明中使用的术语定义如下。在本发明中，“Cn～Cm”是指其后连接的基团具有n～m个碳原子。
C1～C6烷基表示具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等。
C3～C6环烷基表示具有3～6个碳原子的环状烷基，例如有环丙基、环戊基、环己基等。
C3～C6环烷基C1～C6烷基是指具有C3～C6环烷基和C1～C6烷基复合形式的基团，例如有环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
芳基有苯基、萘基等，优选苯基。芳基C1～C6烷基表示被至少一个以上的芳基，优选苯基取代的具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如有苄基、二苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基等。
C1～C6烷氧基C1～C6烷基是指具有C1～C6烷氧基和C1～C6烷基复合形式的基团。这里，C1～C6烷氧基是指具有1～6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如有，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基等。因此，在C1～C6烷氧基C1～C6烷基的例子中包括甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基、丙氧乙基、异丙氧乙基、丁氧乙基、异丁氧乙基、戊氧乙基、异戊氧乙基等。
C1～C6羟基烷基表示至少被一个羟基取代的C1～C6烷基。因此，在C1～C6羟基烷基的例子中包括2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基丙基等。
C1～C6烷硫基C1～C6烷基是指具有C1～C6烷硫基和C1～C6烷基复合形式的基团。这里，C1～C6烷硫基是指具有1～6个碳原子的直链或支链烷硫基，例如有，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙基硫基、丁硫基、异丁基硫基、叔丁基硫基、戊基硫基、异戊硫基等。因此，在C1～C6烷硫基C1～C6烷基的例子中，包括甲硫基甲基、2-甲硫基乙基等。
C1～C6巯基烷基表示至少被一个巯基取代的C1～C6烷基。因此，在C1～C6巯基烷基的例子中，包括2-巯基乙基、3-巯基丙基、2，3-二巯基丙基等。
上述各基团中的至少一个氢原子可被例如，氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；硝基；氨基；羟基；硫醇基；甲酰基；羧基；氰基；氨基甲酰基；甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基等烷基；苯基、萘基、联苯基、蒽基、吡咯基、吡啶基、噻吩基等芳基和杂环基；甲氧羰基、乙氧羰基等烷氧基羰基；乙酰基、苯甲酰基等酰基；甲氧基、乙氧基、丙氧基等烷氧基；甲硫基、乙硫基、丙基硫基等烷硫基；等非氢原子或基团取代。因此，例如，2，2，2-三氯乙基、苯甲酰甲基、2，6-二甲基环己基和4-甲氧苄基等也包括在R1和R2的范围内。而且，这些取代基中的碳原子数不包括在上述n或m内。
在本发明中，羟基保护基除了上述C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巯基烷基、四氢呋喃基和四氢吡喃基之外，包括酰基或三取代的甲硅烷基等通常使用的保护基。这里，酰基是指碳原子数1～6的直链或支链脂肪族或芳香族酰基，例如有，乙酰基、三甲基乙酰基、苯甲酰基等。另外，三取代的甲硅烷基是指具有3个任意选自碳原子数1～6的烷基或苯基的取代基的甲硅烷基，例如有三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等。
在式(1)所示化合物中，R2-Y1-和R3-Y2-表示同一基团时，或Y1和Y2相同且R2和R3一起形成-(CH2)n-(n是2或3)时，在1，5，6位存在3个不对称碳原子。另外，Y1和Y2，或R2和R3不同时，在1，4，5和6位存在4个不对称碳原子。因此，本发明化合物可以光学活性体、外消旋体等对映体混合物或非对映体混合物存在。即，本发明化合物包括式(1)所示化合物的所有光学活性体、外消旋体等对映体混合物或非对映体混合物。发明的详细说明
本发明涉及的式(1)化合物可通过以下反应制备。(下述反应式中，R1、R2、R3、R4、R5、Y1和Y2定义同前。)
步骤1：将通过糠醇用一步(R4为氢原子时)或两步(R4不是氢原子时)得到烯酮衍生物(2)(参照特开昭57-62236号公报)，在惰性溶剂中与预先配制的Me2S＝CHCO2R5所示的锍内鎓盐反应[式中，R5定义同前。]，或与Me2S+CH2CO2R5·X-[式中，R5定义同前。X表示氯原子、溴原子或碘原子。]所示的锍盐在惰性溶剂中，在碱存在下反应，得到二环式化合物(3)。
作为惰性溶剂可使用例如苯、甲苯、己烷等烃类溶剂，例如二氯甲烷、氯仿等卤素类溶剂，例如四氢呋喃、乙醚等醚类溶剂，乙腈等或这些溶剂的混合溶剂。另外，作为碱可使用，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯等有机碱类，或例如碳酸钾、氢氧化钠等无机碱类。反应优选在0-30℃的温度下进行，另外，使用Me2S＝CHCO2R5所示的锍内鎓盐时，优选反应12小时到3天。
步骤2：通过将二环化合物(3)的羰基用Protecting Groups inOrganic Synthesis(Theodora W.Greene著、John Wilely & Sons Inc.)中记载的一般方法进行保护，得到衍生物(4)。作为羰基保护基的形态一般可采用例如二甲基缩酮、二乙基缩酮，1，3-二噁烷，1，3-二氧戊环，S，S’-二甲基缩酮，1，3-二噻烷，1，3-二硫杂环戊烷，1，3-氧硫杂环戊烷，噁唑烷，N-甲基噁唑烷等一般环状或非环状的保护形态。
另外，例如R4为甲硅烷基类保护基等在路易斯酸存在下与氢原子容易置换的保护基时，例如可通过在三氟化硼乙醚络合物等路易斯酸存在下进行羰基部位的保护，同时除去羟基侧的保护基，可得到R4＝H。
步骤3：衍生物(4)中R4不是氢原子时，将羟基的保护基R4脱保护使得R4＝H，接着氧化，可得到本发明化合物(±)-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物(1)。这里、羟基保护基R4的脱保护，例如，R4为酰基时，可在例如甲醇、乙醇等醇类溶剂，例如丙酮、甲乙酮等酮类，例如四氢呋喃等醚类溶剂，水或与这些有机溶剂的混合溶剂中，在例如碳酸钾或氢氧化钠等无机碱存在下进行。另外，例如R4是苄基时，可在例如将钯作为催化剂通过加氢还原或伯奇还原法(バ一チ還元)等进行脱保护。另外，R4是甲硅烷基类保护基时，可使用例如四正丁基氟化铵等脱甲硅烷基化试剂进行脱保护。(参照ProtectingGroups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene著、John Wilely& Sons Inc.))。
这里的氧化，可列举将例如琼斯氧化、科林氧化、或吡啶鎓铬酸氯(PCC)、吡啶鎓二铬酸盐(PDC)等代表的铬系氧化剂，例如高锰酸钾、二氧化锰等锰氧化剂，例如草酰氯、乙酸酐、五氧化二磷、磺胺-三氧化物-吡啶(スルフ ア一トリオキサィド一ピ リジン)等作为活性化剂使用的二甲基亚砜类氧化剂、例如钯、铂等作为催化剂使用的氧氧化，例如硝酸二铵铈、硫酸铈等铈类氧化剂，过钌酸四丙基铵、氧化钌等钌类氧化剂、例如Dess-Martin试剂等(参照OXIDATIONS INORGANIC CHEMISTRY，AMERICAN CHEMICAL SOCIETY，WASHINGTON，DC，1990，MILOS HUDLICKY著)的氧化剂，在例如四氢呋喃、乙醚等醚类，例如甲苯、苯等烃类，例如二氯甲烷、氯仿等卤素溶剂、例如丙酮、甲乙酮等酮类、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙酸、吡啶、水、或这些溶剂的混合溶剂等惰性溶剂中反应。
这里、R1为低级烷基或苄基时，可通过在酸性或碱性条件下水解酯将R1转化为氢原子。另外，R1为苄基时，也可通过氢化将R1转化为氢原子。
(±)体的羧酸衍生物(1)，例如可利用使用纤维素氨基甲酸酯衍生物、直链淀粉氨基甲酸酯衍生物等キラル载体的HPLC法分别光学分割为(+)体和(-)体。另外，R1为氢原子的(±)体的羧酸衍生物(1)，可通过与例如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-苯基グリシノ一ル、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)-アラニノ一ル、番木鳖碱、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁、脱氢松香胺等光学活性胺形成盐，或与光学活性的一级或二级胺形成酰胺衍生物，光学分割为(+)体和(-)体。
2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物(1)，如下所示，通过R2-Y1和R3-Y2保护的羰基部位与无保护的羰基部位相互转换，可将(-)体的羧酸衍生物(1)转换为(+)体的(1)和等价化合物(12)，或可将(+)体的羧酸衍生物(1)转换为(-)体的(1)和等价化合物(12)。(下式中，R1、R2、R3、Y1和Y2定义同前，R6和R7与R2和R3定义的基团相同，Y3和Y4与Y1和Y2定义的基团相同。)
即，从(±)体分离得到的各(+)和(-)光学活性体在2-氨基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)的光学活性体的合成中可有效利用。这样，本发明的羧酸衍生物(1)在光学活性的2-氨基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)的合成中是极其有用的。
这样的转换例如可如下进行。即，例如在一方的羰基用R2-Y1-和R3-Y2-一起形成的-SCH2CH2S-保护基保护时，无保护的其他羰基例如用-OCH2CH2O-基团保护，只对-SCH2CH2S-基部分选择性脱保护(参照Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene著、John Wilely & Sons Inc.))。这样，当初被-SCH2CH2S-基保护的羰基变为无保护状态，另一方面，无保护状态的羰基变为被-OCH2CH2O-基团保护。通过这样转换光学活性的羧酸衍生物(1)的羰基保护位置，可有效利用羧酸衍生物(1)。
本发明的羧酸衍生物(1)，例如经过以下步骤，可转换为2-氨基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)。
步骤4：(±)、(+)或(-)羧酸衍生物(1)，可通过斯特雷克尔氨基酸合成(Strecker Amino Acid Synthesis)(Ann.，75，27(1850)；91，349(1850))，布赫尔-伯格反应(Bucherer-BergsReaction)(J.Prakt.Chem.，140，69(1934))或这些方法的演变方法，转化为乙内酰脲衍生物(5)或氨基氰化物衍生物(6)。
步骤5：通过将乙内酰脲衍生物(5)或氨基氰化物衍生物(6)对R2-Y1-和R3-Y2-保护的羰基部位脱保护，并水解，导出(±)、(+)或(-)-2-氨基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)。
这里，前述水解可在使用例如盐酸、氢溴酸、硫酸等酸的酸性条件下，或使用例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡等碱的碱性条件下进行。另外，羰基部分的脱保护可适当使用一般的脱保护条件(参照Protecting Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene著、John Wilely & Sons Inc.))。另外，例如R2-Y1-和R3-Y2-一起形成-SCH2CH2S-时，例如可采用使用硫酸的水解条件，在乙内酰脲或氨基氰化物部分水解的同时除去-SCH2CH2S-基。
2-氨基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)，由于在1、2、5和6位存在4个不对称碳原子，因此可以光学活性体、外消旋体的2种对映体混合物和非对映体混合物存在。这里，前述非对映体可使用例如使用硅胶的色谱法或重结晶等一般方法进行分离。分离的各非对映体可通过使用碱性キラル分割剂分割等一般分割方法分割为相应的对映体。这里、碱性キラル分割剂是指、例如(+)或(-)-1-苯基乙胺、(+)或(-)-2-氨基-1-丁醇、(+)或(-)-アラニノ一ル、番木鳖碱、辛可尼丁、辛可宁、奎宁、奎尼丁、脱氢松香胺等光学活性的胺类。
这样得到的2-氨基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸(7)，可以药学上可接受的盐或水合物形式，与例如载体、稀释剂或赋形剂等组合作为药物组合物使用。这里，作为药学上可接受的盐，可列举例如与硫酸、盐酸、磷酸等无机酸形成的盐；与乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸等有机酸形成的盐；例如与三乙胺、甲基胺等胺形成的盐，或与钠离子、钾离子、钙离子等金属离子形成的盐。
实施例
下面显示本发明的代表性实施例，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：(1SR，4RS，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成
在冰冷却下，向(二甲基磺胺酰亚基)醋酸乙酯(エチル(ジメチルスルフアニリデン)アセタ一ト)13.6g的甲苯120mL溶液中，加入4-叔丁基二甲基甲硅烷氧-2-环戊烯酮18g的60mL甲苯溶液。将反应物在室温搅拌6小时。在0℃，进一步向反应混合物中加入(二甲基磺胺酰亚基)醋酸乙酯24.0g的甲苯120mL溶液，在室温搅拌一昼夜。将反应液倒入1当量的盐酸中，进行分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，滤除干燥剂，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(和光凝胶C 200(和光纯药工业)、展开溶剂；己烷-乙酸乙酯＝15∶1)，得到含有(1SR，4RS，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物19.0g。
下面显示所得化合物的1H-NMR谱数据。1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；0.08(3H×5/8，s)，0.11(3H×3/8，s)，0.90(9H×5/8，s)，0.92(9H×3/8，s)，1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.85(1H×5/8，dd，J＝3.5，2.6Hz)，1.92-2.70(4H+1H×3/8，m)，4.17(2H×5/8，q，J＝7.3Hz)，4.20(2H×3/8，q，J＝7.3Hz)，4.52(1H×5/8，d，J＝4.8Hz)，4.73(1H×3/8，m)
实施例2：(1RS，4RS，5RS，6RS)-2，2-亚乙基二硫-4-羟基双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1RS，4SR，5RS，6RS)-2，2-亚乙基二硫-4-羟基双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成
以下反应在氮气氛围下进行。向(1SR，4RS，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1SR，4SR，5RS，6SR)-4-叔丁基二甲基甲硅烷基氧-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物16.8g和乙二硫醇5.7mL的二氯甲烷168mL溶液中，在室温加入三氟化硼-乙醚络合物2.1mL，搅拌2天。将反应液减压浓缩，残渣用饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿分液。有机层用无水硫酸钠干燥后，滤除干燥剂，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(和光凝胶C 200(和光纯药工业)、展开溶剂；己烷-乙酸乙酯＝4∶1～2∶1)，得到(1RS，4RS，5RS，6SR)-2，2-亚乙基二硫-4-羟基双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1RS，4SR，5RS，6RS)-2，2-亚乙基二硫-4-羟基双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的混合物13.7g。
下面显示所得化合物的1H-NMR谱数据。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.26(3H×5/8，t，J＝7.1Hz)，1.28(3H×3/8，t，J＝7.1Hz)，1.53(1H×5/8，t，J＝3.1Hz)，1.70-2.54(5H+1H×3/8，m)，3.28-3.50(4H，m)，4.13(2H×3/8，q，J＝7.1Hz)，4.14(2H×5/8，q，J＝7.1Hz)，4.36(1H×5/8，dd，J＝7.5，4.8Hz)，4.64(1H×3/8，m)
实施例3：(1RS，5RS，6RS)-4，4-亚乙基二硫-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成
向(1RS，4RS，5RS，6RS)-2，2-亚乙基二硫-4-羟基双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯和(1RS，4SR，5RS，6RS)-2，2-亚乙基二硫-4-羟基双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯混合物13.1g的二甲基亚砜520mL溶液中，在15℃依次加入40.5g二环己基碳化二亚胺，5.0mL的吡啶和2.8mL三氟乙酸。将反应液在室温搅拌一昼夜后，滤出析出的固体，用乙酸乙酯将固体洗净。合并滤液和洗涤液倒入水中，用氯仿萃取。有机层用水洗涤3次，用无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂后，减压浓缩，残渣用硅胶柱色谱纯化(和光凝胶C 200(和光纯药工业)、展开溶剂；己烷-乙酸乙酯＝5∶1)，得到(1RS，5RS，6RS)-4，4-亚乙基二硫-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯10.5g。
下面显示所得化合物的1H-NMR谱数据。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，2.25(1H，dd，J＝3.3，2.8Hz)，2.53(1H，dd，J＝5.5，2.8Hz)，2.75(2H，s)，3.01(1H，dd，J＝5.5，3.3Hz)，3.37-3.53(4H，m)，4.18(2H，dq，J＝2.2，7.1Hz)
MS(FAB)(Pos.)m/e；259(M++1)
另外，(1RS，5RS，6RS)-4，4-亚乙基二硫-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯用HPLC(CHIRALPAKAD0.46*25cm(グィセル化学工业)、洗脱剂∶正己烷/2-丙醇＝3∶1，流速：1.0mL/min，温度：室温，检测：UV210nm)可光学分割为(1R*，5R*，6R*)-4，4-亚乙基二硫-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(tR：7.65min)和(1R*，5R*，6R*)-4，4-亚乙基二硫-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯(tR：9.17min)。
实施例4：(1RS，2RS，5RS，6RS)-2-螺-5’-乙内酰脲-4，4-亚乙基二硫双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯的合成
将(1RS，5RS，6RS)-4，4-亚乙基二硫-2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯73.2g，碳酸铵68.1g和氰化钾20.8g的混合物在乙醇460mL-水307mL的混合溶剂中在35℃搅拌3天。将反应混合物在0℃搅拌2小时，过滤析出的固体。将所得固体在氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶剂1.1L中在65℃搅拌1.5小时后，冷却至室温，过滤收集结晶。将该结晶在氯仿-甲醇(9∶1)的混合溶剂100mL中进行同样的操作。得到(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-螺-5’-乙内酰脲-4，4-亚乙基二硫双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯35.2g。
下面显示所得化合物的1H-NMR谱和MS谱数据。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)；1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.00(1H，t，J＝3.1Hz)，2.21(1H，d，J＝16Hz)，2.25-2.29(1H，m，J＝3.1Hz)，2.46(1H，dd，J＝6.2Hz，3.1Hz)，2.60(1H，d，J＝16Hz)，3.20-3.42(4H，m)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，7.91(1H，s)，10.70(1H，s).
MS(Ion Spray)(Nega)m//e；327(M+-1)
实施例5：(+)-(1S，2S，5R，6R)-2-氨基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成
(1)将(1RS，2SR，5RS，6SR)-2-螺-5’-乙内酰脲-4，4-亚乙基二硫双环[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯2.10g和2当量氢氧化钠水溶液13ml的混合物在室温搅拌1小时后，加入浓盐酸调整至PH1.0。过滤生成的结晶，用水70ml洗净，干燥，得到(1RS，2SR，5RS，6RS)-2-螺-5’-乙内酰脲-4，4-亚乙基二硫双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1.87g。
(2)将(1RS，2SR，5RS，6RS)-2-螺-5’-乙内酰脲-4，4-亚乙基二硫双环[3.1.0]己烷-6-羧酸1.87g和(R)-(+)-1-苯基乙胺0.91g溶解于N，N-二甲基甲酰胺50ml中，在冰冷却下加入1-羟基苯并三唑1水合物1.05g和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐1.43g，在室温搅拌14小时。向1当量盐酸中加入反应液，用乙酸乙酯萃取后，用无水硫酸钠干燥，滤出干燥剂后，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱纯化(硅胶：MSG40-60A(洞海化学工业)、展开剂∶氯仿一甲醇＝40∶1～25∶1)，分离出(1S，2R，5S，6S)-2-螺-5’-乙内酰脲-4，4-亚乙基二硫-N-((R)-1-苯乙基)-双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(Rf值0.54(TLC：硅胶60F254(メルク製)，展开剂∶氯仿-甲醇＝9∶1))1.17g和(1R，2S，5R，6R)-2-螺-5’-乙内酰脲-4，4-亚乙基二硫-N-((R)-1-苯乙基)-双环[3.1.0]己烷-6-羧酰胺(Rf值0.51(TLC：硅胶60F254(メルク製)，展开剂∶氯仿-甲醇＝9∶1))1.10g。
(3)将上述(2)得到的(1R，2S，5R，6R)-2-螺-5’-乙内酰脲-4，4-亚乙基二硫-N-((R)-1-苯乙基)[3.1.0]己烷-6-羧酸胺1.10g悬浮于60％(w/v％)硫酸水溶液20ml中，在145℃搅拌4天。将反应液冷却至室温后，用5当量的氢氧化钠水溶液调至PH7后，通过离子交换色谱(AG1-X8阴离子交换树脂(Bio-Rad)OH-型，溶出溶剂：水～50％四氢呋喃-水～水～30％醋酸水溶液)，得到结晶0.37g。向该结晶中加入丙酮10ml，在室温搅拌2小时后，过滤结晶，用5ml丙酮，5ml四氢呋喃和5ml丙酮洗净后，干燥，得到(+)-(1S，2S，5R，6R)-2-氨基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸0.30g。
下面显示所得化合物的1H-NMR、MS谱和比旋光度数据。
1H-NMR(pyridine-d6/D2O＝1/1)δ(ppm)；2.86(1H，dd，J＝3.5Hz，2.7Hz)，2.93(1H，d，J＝18Hz)，3.00(1H，dd，J＝5.7Hz，2.7Hz)，3.05(1H，d，J＝18Hz)，3.30(1H，dd，J＝5.7Hz，3.5Hz)
MS(FAB)(Nega.)m/e；198(M+-1)
[α]D 32＝+43.06(c＝0.20，H2O)产业上的可利用性
本发明的化合物双环[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物作为对精神分裂症，焦虑及其相关疾病，忧郁症，二极性障碍，癫痫等精神医学障碍，药物依赖症，认知障碍，阿尔茨海默氏病，亨亭顿氏舞蹈病，帕金森氏病，伴有肌肉僵直的运动障碍，脑缺血，脑不全，脊髓障碍，头部障碍等神经学疾病有治疗和预防效果的第2组代谢趋向性谷氨酸受体有作用的4-取代-2-氨基双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成中间体是有用的。
因此，将2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物作为原料使用时，可高效制造2-氨基-4-氧代双环[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸，特别是可高效合成光学活性体。
Claims (3)
1.式(1)所示2-氧代双环[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物：
式中，R1表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巯基烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-(n是2或3)；Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。
2.权利要求1记载的羧酸衍生物的制备方法，包括：
通过使式(2)所示的环戊烯酮衍生物
式中，R4表示氢原子或羟基保护基；与Me2S＝CHCO2R5，式中，R5表示C1～C6烷基，C3～C6环烷基，C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巯基烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；所示的锍内鎓盐反应，或与Me2S+CH2CO2R5·X-，式中，R5定义同前；X表示氯原子、溴原子或碘原子；所示的锍盐反应，得到式(3)所示二环化合物的步骤，
式中，R4、R5定义同前；和
通过将前述二环化合物的羰基进行保护得到式(4)所示衍生物的步骤，
式中，R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-，n是2或3；Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子；R4和R5定义同前；和
将前述衍生物中R4不是氢原子的化合物转化为氢原子后，将前述衍生物氧化的步骤。
3.式(5)所示的双环[3.1.0]己烷-6-羧酸衍生物：式中，R1表示氢原子、C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基、芳基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C1～C6羟基烷基、C1～C6烷硫基C1～C6烷基、C1～C6巯基烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基；R2和R3可相同或不同，表示C1～C6烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷基C1～C6烷基、芳基或芳基C1～C6烷基，或一起形成-(CH2)n-，n是2或3；Y1和Y2可相同或不同，表示硫原子、氧原子或氮原子。
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