ES2226472T3 - Intermedios y procedimiento para producir un compuesto de aminoacido que contiene fluor utilizando dichos intermedios. - Google Patents
Intermedios y procedimiento para producir un compuesto de aminoacido que contiene fluor utilizando dichos intermedios.Info
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Abstract
Un derivado de ácido (1S, 5R, 6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico o de ácido (1SR, 5RS, 6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico representado por la Fórmula **(Fórmula)** en la que R representa OR1 o NR1 R2, en donde R1 y R2 son idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo cicloalquilo C3-C6, un grupo arilo, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo arilo, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo alcoxi C1-C6, un grupo hidroxialquilo C1-C6, un grupo alquilo C1-C6 sustituido con un grupo alquiltio C1-C6, o un grupo mercaptoalquilo C1-C6.
Description
Intermedios y procedimiento para producir un
compuesto de aminoácido que contiene flúor utilizando dichos
intermedios.
La presente invención se refiere a derivados del
ácido
3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
y a un procedimiento para producir los mismos, y a un procedimiento
para producir un derivado aminoacídico que contiene flúor (ácido
2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico).
En años recientes, con la clonación repetida de
genes de receptores de glutamato, ha quedado claro que hay
sorprendentemente muchos subtipos de receptores de glutamato.
Actualmente, los receptores de glutamato se clasifican, en términos
generales, en dos tipos: el "tipo ionotrópico", en el que el
receptor tiene una estructura del tipo de canal iónico, y el "tipo
metabotrópico", en el que el receptor está acoplado a proteínas
G. Los receptores ionotrópicos se clasifican farmacológicamente en
tres tipos: ácido
N-metil-D-aspártico
(NMDA),
\alpha-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propionato
(AMPA), y kainato (Science, 258, 597-603,
1992). Los receptores metabotrópicos se clasifican en ocho tipos,
tipo 1 a tipo 8 (J. Neurosci., 13, 1372-1378,
1993; Neuropharmacol., 34, 1-26, 1995).
Los receptores metabotrópicos de glutamato se
clasifican farmacológicamente en tres grupos. De éstos, los del
grupo 2 (mGluR2/mGluR3) se unen con adenilciclasa, e inhiben la
acumulación del estímulo de Forskolin de adenosinmonofosfato cíclico
(cAMP) (Trends Pharmacol. Sci., 14, 13 (1993)), y por esta
razón se sugiere que los compuestos que actúan sobre receptores de
glutamato metabotrópicos del grupo 2 tienen efectos para el
tratamiento y efectos para la prevención de desórdenes psiquiátricos
tales como, por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad y sus enfermedades
asociadas, depresión, desorden bipolar y epilepsia; y enfermedades
neurológicas tales como drogodependencia, desórdenes cognoscitivos,
enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de
Parkinson, diskinesia asociada con rigidez muscular, isquemia
cerebral, fallo cerebral, mielopatía, trauma de cabeza.
El documento WO 98/51655 describe derivados del
ácido
2-aminobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
y sus ésteres y amidas lábiles metabólicamente no tóxicos, útiles
como moderadores de funciones de receptores de glutamato
metabotrópicos.
Además, en PCT/JP99/00324 (WO 9 938 839), que es
la Solicitud de Patente Internacional por el presente solicitante,
se describe ácido
2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
como un compuesto que actúa sobre receptores de glutamato
metabotrópicos del grupo 2. Además, en la especificación de la
misma, se propone un método para su preparación como se describe más
adelante, que comprende etapas de someter a fluoración un derivado
del ácido (1S, 5R, 6S)- o (1SR, 5RS,
6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
(8), y después, formación de hidantoína, seguida por hidrólisis.
Hasta ahora no se han descrito métodos de
síntesis del ácido
2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
aparte del de los esquemas de síntesis descritos anteriormente.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar un procedimiento para producir más eficazmente un
derivado aminoacídico que contiene flúor (ácido
2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico)
que actúa sobre receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2,
que tiene efectos para el tratamiento y efectos para la prevención
de desórdenes psiquiátricos tales como esquizofrenia, ansiedad y sus
enfermedades asociadas, depresión, desorden bipolar, y epilepsia, y
enfermedades neurológicas tales como drogodependencia, desórdenes
cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington,
enfermedad de Parkinson, diskinesia asociada con rigidez muscular,
isquemia cerebral, fallo cerebral, mielopatía, y trauma de cabeza,
así como nuevos compuestos intermedios que son útiles para dicho
procedimiento de producción, y un procedimiento para producir los
compuestos intermedios.
Tras dirigir una investigación diligente con
respecto a un procedimiento para producir un derivado aminoacídico
que contiene flúor [ácido (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
o ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico,
los presentes inventores descubrieron un procedimiento para producir
eficazmente el mismo, que emplear un derivado de ácido (1S, 5R, 6S)-
o (1SR, 5RS,
6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
como un producto de partida, vía un derivado de ácido (1S, 5R, 6S)-
o (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
que es un producto intermedio nuevo, completó en consecuencia la
presente invención.
Es decir, la presente invención corresponde a un
derivado del ácido
3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
representado por la Fórmula (1):
[en la fórmula, R representa
OR^{1} o NR^{1} R^{2}, en donde R^{1} y R^{2} son
idénticos o diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno,
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo
cicloalquilo C_{3}-C_{6}, un grupo (cicloalquil
C_{3}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{6}), un grupo arilo, un grupo
aril-(alquilo C_{1}-C_{6}), un grupo (alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{6}), un grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, un grupo (alquiltio
C_{1}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{6}), o un grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6}],
y
a un procedimiento para producir el
derivado de la Fórmula (1), caracterizado por que el procedimiento
comprende las etapas
de:
oxidar un derivado de ácido (1S, 5R,
6S)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
o de ácido (1SR, 5RS,
6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
representado por la Fórmula (2):
[en la fórmula, R es el mismo que
se ha descrito
anteriormente]
por medio de un peróxido, para
producir un (1S, 3R, 4R, 5R, 6S)- o (1SR, 3RS, 4RS, 5RS,
6SR)-epoxiderivado representado por la Fórmula
(3):
[en la fórmula, R es el mismo que
el descrito anteriormente]; y hacer reaccionar dicho epoxiderivado
con un agente de fluoración, y un procedimiento para producir ácido
(1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
o ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
representado por la Fórmula
(7):
una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, o un hidrato del mismo, caracterizado porque el
procedimiento comprende las etapas
de:
hidrogenar el derivado representado por la
Fórmula (1), para producir un derivado de ácido (1S, 3S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
o de ácido (1SR, 3SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxílico
representado por la Fórmula (4):
\vskip1.000000\baselineskip
[en la fórmula, R es el mismo que
el descrito
anteriormente];
someter el mismo a la formación de hidantoína o a
aminocianuración para producir un (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-hidantoinderivado o (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-hidantoinderivado representado por la Fórmula
(5):
[en la fórmula, R es el mismo que
el descrito anteriormente], o un (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-aminocianoderivado o (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-aminocianoderivado representado por la Fórmula
(6):
\vskip1.000000\baselineskip
[en la fórmula, R es el mismo que
el descrito anteriormente];
y
someterlos a una hidrólisis.
Los términos usados en la presente invención se
definen a continuación. En la presente invención,
"C_{n}-C_{m}" significa que el grupo que
sigue a "C_{n}-C_{m}" tiene de n a m átomos
de carbono.
El grupo alquilo C_{1}-C_{6}
significa un grupo alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que
tiene 1 a 6 átomos de carbono, cuyos ejemplos incluyen un grupo
metilo, un grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un
grupo butilo, un grupo isobutilo, un grupo t-butilo, un grupo
pentilo, un grupo isopentilo, un grupo hexilo, un grupo isohexilo, y
similares.
El grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} significa un grupo cicloalquílico
que tiene 3 a 6 átomos de carbono, que incluye, por ejemplo, un
grupo ciclopropilo, un grupo ciclopentilo, un grupo ciclohexilo, o
similares.
El grupo (cicloalquil
C_{3}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{6}) significa un grupo que tiene una
forma mixta con un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6} y un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, cuyos ejemplos incluyen un grupo
ciclopropilmetilo, un grupo ciclobutilmetilo, un grupo
ciclopentilmetilo, un grupo ciclohexilmetilo, y similares.
El grupo arilo significa un grupo fenilo, un
grupo naftilo, o similar, y es preferentemente un grupo fenilo. El
aril-(alquilo C_{1}-C_{6}) significa un grupo
alquilo de cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos
de carbono, sustituido con al menos un grupo arilo, y
preferentemente un grupo fenilo. Sus ejemplos incluyen, por ejemplo,
un grupo bencilo, un grupo difenilmetilo, un grupo
1-feniletilo, un grupo 2-feniletilo,
y similares.
El grupo (alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{6}) significa un grupo que tiene una
forma mixta con un grupo alcoxi C_{1}-C_{6} y un
grupo alquilo C_{1}-C_{6}. El grupo alcoxi
C_{1}-C_{6} significa un grupo alcoxi de cadena
lineal o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, que incluye,
por ejemplo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un grupo propoxi, un
grupo isopropoxi, un grupo butoxi, un grupo isobutoxi, un grupo
t-butoxi, un grupo pentiloxi, un grupo isopentiloxi, o
similares. Por tanto, los ejemplos de los grupos (alcoxi
C_{1}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{6}) incluyen un grupo metoxietilo, un
grupo etoxietilo, un grupo propoxietilo, un grupo isopropoxietilo,
un grupo butoxietilo, un grupo isobutoxietilo, un grupo
pentiloxietilo, un grupo isopentiloxietilo, y similares.
El grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con al menos un grupo
hidroxilo. Por tanto, los ejemplos del grupo hidroxialquilo
C_{1}-C_{6} incluyen un grupo
2-hidroxietilo, un grupo
3-hidroxipropilo, un grupo
2,3-dihidroxipropilo, y similares.
El grupo (alquiltio
C_{1}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{6}) significa un grupo que tiene una
forma mixta con un grupo alquiltio C_{1}-C_{6} y
un grupo alquilo C_{1}-C_{6}. El grupo alquiltio
C_{1}-C_{6} significa un grupo alquiltio de
cadena lineal o cadena ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono,
que incluye, por ejemplo, un grupo metiltio, un grupo etiltio, un
grupo propiltio, un grupo isopropiltio, un grupo butiltio, un grupo
isobutiltio, un grupo t-butiltio, un grupo pentiltio, un
grupo isopentiltio, y similares. Por tanto, los ejemplos del grupo
(alquiltio C_{1}-C_{6})-(alquilo
C_{1}-C_{6}) incluyen un grupo metiltiometilo,
un grupo 2-metiltioetilo, y similares.
El grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6} significa un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con al menos un grupo
mercapto. Por tanto, los ejemplos del grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6} incluyen un grupo
2-mercaptoetilo, un grupo
3-mercaptopropilo, un grupo
2,3-dimercaptopropilo, y similares.
En cada grupo descrito anteriormente, al menos un
átomo de hidrógeno del grupo debe ser sustituido con un átomo o un
grupo, que no es hidrógeno, por ejemplo un átomo de halógeno tal
como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, o un
átomo de yodo; un grupo nitro; un grupo amino; un grupo hidroxilo;
un grupo tiol; un grupo formilo; un grupo carboxilo, un grupo ciano;
un grupo carbamoilo; un grupo alquilo tal como un grupo metilo, un
grupo etilo, un grupo propilo, un grupo isopropilo, un grupo butilo,
un grupo isobutilo, un grupo sec-butilo, grupo
terc-butilo, un grupo pentilo, un grupo isopentilo, un grupo
neopentilo, o un grupo terc-pentilo; un grupo arilo y un
grupo heterocíclico tal como un grupo fenilo, un grupo naftilo, un
grupo bifenilo, un grupo antranilo, un grupo pirrolilo, un grupo
piridilo, o un grupo tienilo; un grupo alcoxicarbonilo tal como un
grupo metoxicarbonilo, o un grupo etoxicarbonilo; un grupo acilo tal
como un grupo acetilo, o un grupo benzoilo; un grupo alcoxi tal como
un grupo metoxi, un grupo etoxi, o un grupo propoxi; o un grupo
alquiltio tal como un grupo metiltio, un grupo etiltio, o un grupo
propiltio. Por tanto, por ejemplo, un grupo
2,2,2-tricloroetilo, un grupo fenacilo, un grupo
2,6-dimetilciclohexilo, y un grupo
4-metoxibencilo, y similares, se incluyen en un
alcance de R^{1} y R^{2}. El número de átomos de carbono en
estos sustituyentes no se incluye en los números n o m descritos
anteriormente.
Además, la sal aceptable farmacéuticamente de la
presente invención se refiere a, por ejemplo, una sal con un ácido
inorgánico tal como ácido sulfúrico, cloruro de hidrógeno, o ácido
fosfórico; una sal con un ácido orgánico tal como ácido acético,
ácido oxálico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido fumárico, ácido
maleico, ácido metanosulfónico, o ácido bencenosulfónico; una sal
con una amina tal como trimetilamina, o metilamina; o una sal con un
ion metálico tal como ion sodio, ion potasio, o ion calcio.
Los compuestos representados por las Fórmulas (1)
a (7) se pueden producir de acuerdo con los métodos de síntesis
descritos más adelante (en el esquema de reacción siguiente, R
representa el mismo sustituyente que el descrito anteriormente).
Etapa
A
El derivado de ácido (1S, 5R,
6S)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
o de ácido (1SR, 5RS,
6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
(2) (a continuación, referido como "derivado enónico (2)" se
hace reaccionar con un peróxido en un disolvente inerte a una
temperatura de reacción que varía desde -30ºC a 150ºC, y
preferentemente desde 0ºC a 50ºC, para producir un epoxiderivado
(3).
En esta etapa, como ejemplos del disolvente
inerte se puede hacer mención de, por ejemplo, alcoholes tales como
metanol, etanol, alcohol isopropílico, o etilenglicol; éteres tales
como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, o
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno
o tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida;
cetonas tales como acetona o etilmetilcetona; acetonitrilo; agua;
ácido acético; ácido trifluoroacético; una mezcla de estos
disolventes; o similares. Los ejemplos del peróxido incluyen, por
ejemplo, un peróxido de un ácido carboxílico orgánico tal como ácido
m-cloroperbenzoico o ácido peracético; un peróxido de un
alcohol tal como terc-butilhidroperóxido; peróxido de
hidrógeno; y similares.
Etapa
B
El epoxiderivado (3) se hace reaccionar con un
agente de fluoración en un disolvente inerte a una temperatura de
reacción que varía desde -30ºC a 200ºC, y preferentemente desde 0ºC
a 150ºC, para sintetizar derivado de ácido
3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
(1) que corresponde al compuesto de acuerdo con la presente
invención.
En esta etapa, como ejemplos del disolvente
inerte se debe hacer mención de, por ejemplo, alcoholes tales como
metanol, etanol, alcohol isopropílico o etilenglicol; éteres tales
como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, o
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno
o tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida; o
una mezcla de estos disolventes. Los ejemplos del agente de
fluoración incluyen, por ejemplo, flúor; fluoruro de hidrógeno; un
compuesto inorgánico fluorado tal como fluoruro de hidrógeno y
potasio (HKF_{2}); un compuesto fluorado de amonio cuaternario tal
como fluoruro de tetrabutilamonio; un compuesto fluorado de tipo
N-fluoro tal como triflato de
N-fluoropiridinio,
N-fluoro-N-t-butilbencenosulfonamida,
N-fluorosaccharinsultam,
N-fluorobis(bencenosulfona)imida,
N-fluoro-o-bencenosulfonimida;
ClO_{3}F; CF_{3}COOF; y similares.
Etapa
C
Se hidrogena derivado de ácido
3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
(1) en un disolvente inerte a una temperatura de reacción que varía
desde -30ºC a 100ºC, y preferentemente desde 0ºC a 50ºC, para
conducirlo a derivado de ácido (1S, 3S, 5R, 6S)- o (1SR, 3SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0-]hexano-6-carboxílico
(4) (a continuación, referido como "derivado fluorocetónico
(4)").
En esta etapa, como ejemplos de disolvente inerte
se puede hacer mención de, por ejemplo, alcoholes tales como
metanol, etanol, alcohol isopropílico, o etilenglicol; éteres tales
como dietiléter, tetrahidrofurano, dioxano, o
1,2-dimetoxietano; hidrocarburos tales como benceno
o tolueno; amidas tales como N,N-dimetilformamida;
agua; o una mezcla de estos disolventes. Como catalizador de
hidrogenación se puede utilizar un metal que se usa normalmente como
un catalizador de hidrogenación, tal como paladio/carbón activo,
negro de paladio, dióxido de platino, o Níquel Raney. En la
hidrogenación realizada en esta etapa, los átomos de hidrógeno se
añaden estereoselectivamente al doble enlace en la posición 3 y 4
del anillo de 5 miembros, y por esta razón el átomo de flúor del
derivado fluorocetónico (4) puede tener la estereoconfiguración
deseada.
Etapas D y
E
El derivado fluorocetónico (4) se convierte en un
derivado de hidantoína (5) o un aminocianoderivado (6), o similares,
de acuerdo con la Síntesis de Aminoácidos de Strecker (Ann.,
75, 27 (1850); 91, 349 (1850)), la reacción de
Bucherer-Bergs (J. Prakt. Chem., 140, 69
(1934)), o un método modificado de la misma, seguido por hidrólisis,
para producir ácido (1S, 2S, 3S, 5R, 6S)- o (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
(7) (referido en lo que sigue como "derivado aminoacídico que
contiene flúor (7)").
Preferentemente, el derivado fluorocetónico (4)
se hace reaccionar con cianuro sódico o cianuro potásico y carbonato
amónico en un disolvente de alcoholes tales como etanol o un
disolvente mixto de agua y un alcohol, preferentemente durante 12
horas a 48 horas a 20ºC a 50ºC, para obtener el derivado de
hidantoína (5) que es un producto intermedio de síntesis.
Ulteriormente el derivado de hidantoína se somete a hidrólisis por
una base, tal como hidróxido sódico, o un ácido tal como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido sulfúrico, en un disolvente
inerte de, por ejemplo, alcoholes tales como etanol, éteres tales
como dioxano, cetonas tales como acetona, agua, o una mezcla de
ellos, para sintetizar un derivado aminoacídico que contiene flúor
(7).
En el caso en que el derivado (1SR, 5RS,
6SR)-enona (2) se emplea como un producto de
partida, el derivado de hidantoína (5) o un aminocianoderivado (6)
sintetizado por las Etapas A, B, C y D se puede resolver ópticamente
por el método de HPLC usando soportes quirales tales como derivados
de carbamato de celulosa o derivados de carbamato de amilosa.
Además, los derivados de ácidos carboxílicos obtenidos por
hidrólisis éster del derivado de hidantoína (5) o del
aminocianoderivado (6) sintetizados de acuerdo con las etapas A, B,
C y D bajo las condiciones generales básicas o ácidas, y el derivado
aminoacídico que contiene flúor (7) se pueden resolver ópticamente
por el método de HPLC usando soportes quirales tales como derivados
de carbamato de celulosa o derivados de carbamato de amilosa, o
alternativamente se pueden resolver ópticamente usando aminas
ópticamente activas tales como (+)- o
(-)-1-feniletilamina, (+)- o
(-)-fenilglicinol, (+)- o
(-)-2-amino-1-butanol,
(+)- o (-)-alaninol, brucina, cinconidina,
cinconina, quinina, quinidina, o dehidroabietilamina.
El derivado aminoacídico que contiene flúor (7)
se puede convertir en un derivado de éster protegiendo el grupo
amino usando un grupo protector apropiado, subsiguientemente
esterificando el derivado aminoprotegido usando un haluro de alquilo
o un alcohol, de acuerdo con un método usual, y subsiguientemente
separando el grupo protector del grupo amino. La protección del
grupo amino, esterificación, y desprotección del grupo amino se
realizan de acuerdo con métodos usuales como los descritos en
PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SÍNTESIS (escrito por TEODORA W. GREENE
AND PETER G.M. WUTS), que se incorpora aquí por referencia. El
derivado de éster descrito anteriormente no actúa sobre el receptor
de glutamato metabotrópico del grupo 2. Sin embargo, este derivado
de éster se somete a hidrólisis in vivo, convirtiéndose en el
correspondiente ácido carboxílico que actúa sobre receptores de
glutamato metabotrópicos del grupo 2. Como se ha descrito
anteriormente, el derivado de éster funciona como un profármaco, y
por esta razón es un compuesto extremadamente útil. El
aminocianoderivado (6), el derivado aminoacídico que contiene flúor
(7) y el derivado de éster del derivado aminoacídico que contiene
flúor (7) obtenidos por los métodos descritos anteriormente se
pueden resolver ópticamente usando ácidos orgánicos ópticamente
activos tales como ácido (+)- o
(-)-di-p-toluoiltartárico,
ácido (+)- o (-)-dibenzoiltartárico, ácido (+)- o
(-)-tartárico, ácido (+)- o
(-)-mandélico, ácido (+) o
(-)-canfórico, o (+) o
(-)-canforsulfónico.
A continuación se describen los ejemplos
representativos de la presente invención. Sin embargo, se debe
entender que la presente invención no se limita a estos
ejemplos.
Se disolvieron 0,60 g de (1SR, 5RS,
6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de etilo en 4 ml de tolueno, y subsiguientemente se añadieron a ello
0,8 ml de una disolución acuosa de terc-butilhidroperóxido al
70% y 0,3 ml de una disolución en metanol de hidróxido de
benciltrimetilamonio al 10%. La mezcla se agitó durante 20 minutos a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se
extrajo con éter. La capa orgánica se lavó con disolución acuosa
saturada de cloruro sódico y se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. El desecante se separó por filtración, y el filtrado se
concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía (gel de sílice: Wako gel C200 (producido por Wako Pure
Chemical Industries Ltd.), eluyente: hexano-acetato
de etilo = 6:1), produciendo 0,58 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS,
6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo.
Los datos espectroscópicos de NMR de protón y
espectrometría de masas de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS,
6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,09 (1H, t, J = 3,1 Hz), 2,21 (1H,
ddt, J = 5,3 Hz, 2,4 Hz, 1,1 Hz), 2,96 (1H, m), 3,25 (1H, dt, J =
2,4 Hz, 1,1, Hz), 4,00 (1H, t, J = 2,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,0
Hz).
MS (EI) m/e; 182 (M^{+}).
De la misma manera que la descrita anteriormente,
se obtuvieron 2,42 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS,
6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de isopropilo a partir de 2,80 g de (1SR, 5RS,
6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de isopropilo.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de
masas de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS,
6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de isopropilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,24 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,06 (1H,
t, J = 3,1 Hz), 2,19 (1H, m), 2,94 (1H, m), 3,23 (1H, m), 4,00 (1H,
t, J = 2,3 Hz), 5,01 (1H, sept, J = 6,2 Hz).
MS (EI) m/e; 196 (M^{+}).
Además, de la misma manera que la descrita
anteriormente, se obtuvieron 5,52 g de (1S, 3R, 4R, 5R,
6S)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo a partir de 7,00 g de (1S, 5R,
6S)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de etilo.
Los datos de NMR de protón, espectrometría de
masas y rotación específica de (1S, 3R, 4R, 5R,
6S)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,09 (1H, t, J = 3,1 Hz), 2,21 (1H,
ddt, J = 5,3 Hz, 2,4 Hz, 1,1 Hz), 2,96 (1H, m), 3,25 (1H, dt, J =
2,4 Hz, 1,1 Hz), 4,00 (1H, t, J = 2,4 Hz), 4,17 (2H, q, J = 7,0
Hz).
MS (EI) m/e; 182 (M^{+}).
[\alpha]_{D}^{25} = +12,23 (c =
0,41, CH_{2}Cl_{2}).
De la misma manera que la descrita en el Ejemplo
1, se obtuvieron 1,04 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS,
6SR)-N-metil-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxiamida
a partir de 1,50 g de (1SR, 5RS,
6SR)-N-metil-2-oxobiciclo[3.1.0]-hex-3-en-6-carboxiamida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,82 (1H, t, J = 2,9 Hz), 2,18 (1H, ddt, J = 5,2, 2,6, 1,1
Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,8 Hz), 2,97-3,02 (1H, m),
3,22 (1H, dt, J = 2,4, 1,1 Hz), 3,97 (1H, t, J = 2,4 Hz), 5,79 (1H,
s).
MS (ES) m/e (Nega); 166
(M^{+}-1).
De la misma manera que la descrita anteriormente,
se obtuvieron 1,88 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS,
6SR)-N,N-dimetil-3,4-epoxi-2-oxobiciclo-[3.1.0]hexano-6-carboxiamida
a partir de 2,71 g de (1SR, 5RS,
6SR)-N,N-dimetil-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxiamida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 2,12 -2,16 (1H, m), 2,23 (1H, t, J = 3,1 Hz), 2,96 (3H, s),
3,03 - 3,07 (1H, m), 3,14 (3H, s), 3,24 - 3,25 (1H, m), 3,99 (1H, t,
J = 2,3 Hz).
MS (EI) m/e (Pos); 181 (M^{+}).
Bajo una atmósfera de nitrógeno se suspendieron
2,00 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS,
6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo y 8,60 g de fluoruro de hidrógeno y potasio en 30 ml de
etilenglicol, y la suspensión se agitó durante 2 horas a 130ºC. La
mezcla de reacción se vertió en agua. La mezcla se extrajo con
cloroformo, y subsiguientemente se secó sobre sulfato magnésico
anhidro. Después de separar por filtración el desecante, el filtrado
se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por una
cromatografía (gel de sílice: Wako gel C200 (producido por Wako Pure
Chemical Industries Ltd.), eluyente: hexano-acetato
de etilo = 4:1 - 1:2), produciendo 0,49 g de (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de etilo y 0,84 g de (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de 2-hidroxietilo.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de
masas de (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,48 (1H, dt, J = 3,1 Hz, J = 0,7
Hz), 2,58 (1H, m), 2,81 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,91 (1H,
m).
MS (CI) m/e; 185 (M^{+} + 1).
Los datos de NMR de protón y espectrometría de
masas de (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de 2-hidroxietilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,72 - 1,92 (1H, brs), 2,54 (1H, t, J = 3,0 Hz), 2,61 (1H,
m), 2,84 (1H, m), 3,80 - 3,92 (2H, m), 4,23 - 4,30 (2H, m), 6,92
(1H, m).
MS (CI) m/e; 201 (M^{+} + 1).
De la misma manera que la descrita anteriormente,
se obtuvieron 1,01 g de (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de isopropilo y 0,49 g de (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de 2-hidroxietilo a partir de 2,85 g de (1SR, 3RS,
4RS, 5RS,
6SR)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de isopropilo.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de
masas de (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de isopropilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,24 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 2,45 (1H,
t, J = 2,8 Hz), 2,57 (1H, m), 2,79 (1H, m), 5,00 (1H, sept, J = 6,2
Hz), 6,90 (1H, m).
MS (CI) m/e; 199 (M^{+} + 1).
Además, de la misma manera que la descrita
anteriormente, se obtuvieron 1,01 g de (1SR, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de etilo y 1,67 g de (1SR, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de 2-hidroxietilo a partir de 5,45 g de (1S, 3R, 4R,
5R,
6S)-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo.
Los datos de NMR de protón, espectrometría de
masas y rotación específica de (1S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,28 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,48 (1H, dt, J = 3,1 Hz), J = 0,7
Hz), 2,58 (1H, m), 2,81 (1H, m), 4,17 (2H, q, J = 7,0 Hz), 6,91 (1H,
m).
MS (CI) m/e; 185 (M^{+} + 1).
[\alpha]_{D}^{25} = -96,75 (c =
0,43, CH_{2}Cl_{2}).
Los datos de NMR de protón, espectrometría de
masas y rotación específica de (1S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de 2-hidroxietilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,72 - 1,92 (1H, brs), 2,54 (1H, t, J = 3,0 Hz), 2,61 (1H,
m), 2,84 (1H, m), 3,80 - 3,92 (2H, m), 4,23 -4,30 (2H, m), 6,92 (1H,
m).
MS (CI) m/e; 201 (M^{+} + 1).
[\alpha]_{D}^{25} = -181,30 (c =
0,41, CH_{2}Cl_{2}).
De la misma manera que se describe en el
Ejemplo 3, se obtuvieron 0,57 g de (1SR, 5RS,
6SR)-N-metil-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxiamida
a partir de 0,98 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS,
6SR)-N-metil-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxiamida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 2,24 (1H, t, J = 2,8 Hz), 2,56 - 2,62 (1H, m), 2,83 (3H, d, J
= 5,0 Hz), 2,80 - 2,89 (1H, m), 5,84 (1H, s), 6,89 (1H, dt, J = 2,8,
1,3 Hz).
MS (ES) m/e (Nega); 168 (M^{+} -1).
De la misma manera que la descrita
anteriormente, se obtuvieron 0,84 g de (1SR, 5RS,
6SR)-N,N-dimetil-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxiamida
a partir de 1,68 g de (1SR, 3RS, 4RS, 5RS,
6SR)-N,N-dimetil-3,4-epoxi-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxiamida.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 2,56 - 2,63 (2H, m), 2,87 - 2,94 (1H, m), 2,95 (3H, s), 3,14
(3H, s), 6,91 (1H, dt, J = 2,8, 1,3 Hz).
MS (ES) m/e (Nega); 182 (M^{+} - 1).
Se disolvieron 0,47 g de (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]-hex-3-en-6-carboxilato
de etilo en 4,8 ml de etanol. Se añadieron a ello 48 mg de paladio
al 5%/carbón activo, y subsiguientemente se agitó durante una noche
a temperatura ambiente bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de
reacción se filtró usando celita. El filtrado se concentró bajo
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía (gel de
sílice: Wako gel C200 (producido por Wako Pure Chemical Industries
Ltd.), eluyente: hexano-acetato de etilo = 4:1),
produciendo 0,36 g de (1SR, 3SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato
de etilo.
Los datos de NMR de protón y espectrometría
de masas de (1SR, 3SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,00 - 2,70 (5H, m), 4,18 (2H, q, J
= 7,2 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 51,0) Hz, J = 8,1 Hz).
MS (Espray Iónico) m/e (Nega); 185 (M^{+}-
1).
De la misma manera que la descrita
anteriormente, se obtuvieron 0,67 g de (1SR, 3SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de 2-hidroxietilo a partir de 0,83 g de (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de 2-hidroxietilo, y se obtuvieron 0,39 g de (1SR,
3SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de isopropilo a partir de 0,66 g de (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]-hex-3-en-6-carboxilato
de isopropilo.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de
masas de (1SR, 3SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de 2-hidroxietilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,92 - 2,90 (6H, m), 3,66 - 4,04 (2H, m), 4,20 - 4,50 (2H,
m), 4,55 (1H, dd, J = 51,2 Hz, J = 7,5 Hz).
MS (Espray Iónico) m/e (Nega); 201 (M^{+} -
1).
Los datos de NMR de protón y espectrometría de
masas de (1SR, 3SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de isopropilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,25 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,26 (3H, d, J = 6,2 Hz), 1,96 -
2,64 (5H, m), 4,52 (1H, dd, J = 50,4 Hz, J = 7,6 Hz), 5,02 (1H,
sept, J = 6,2 Hz).
MS (EI) m/e; 200 (M^{+}).
Además, de la misma manera que la descrita
anteriormente se obtuvieron 0,61 g de (1S, 3S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo a partir de 0,80 g de (1S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de etilo, y se obtuvieron 0,83 g de (1S, 3S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de 2-hidroxietilo a partir de 1,31 g de (1S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxilato
de 2-hidroxietilo.
Los datos de NMR de protón, espectrometría de
masas y rotación específica de (1S, 3S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,29 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,00 - 2,70 (5H, m), 4,18 (2H, q, J
= 7,2 Hz), 4,51 (1H, dd, J = 51,0 Hz, J = 8,1 Hz).
MS (Espray Iónico) m/e (Nega); 185 (M^{+} -
1).
[\alpha]_{D}^{22}= -11,70 (c = 0,45,
CH_{2}Cl_{2}).
Los datos de NMR de protón, espectrometría de
masas y rotación específica de (1S, 3S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de 2-hidroxietilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}) \delta
(ppm); 1,92 -2,90 (6H, m), 3,66 - 4,04 (2H, m), 4,20 - 4,50 (2H, m),
4,55 (1H, dd, J = 51,2 Hz, J = 7,5 Hz).
MS (Espray Iónico) m/e (Nega); 201 (M^{+} -
1).
[\alpha]_{D}^{25}= -9,98 (c = 0,50,
CH_{2}Cl_{2}).
En una disolución mixta de 1,7 ml de agua y 2,6
ml de etanol se disolvieron 0,33 g de (1SR, 3SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo. Se añadieron a ello carbonato amónico en una cantidad de
0,42 g y cianuro potásico en una cantidad de 0,13 g, y
subsiguientemente la mezcla se agitó durante 3 días a 35ºC. Después
de que la disolución de reacción se concentró bajo presión reducida
se añadió al residuo una disolución acuosa saturada de cloruro
sódico. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y cloroformo, y
subsiguientemente se secó sobre sulfato magnésico anhidro. Después
de separar por filtración el desecante, el filtrado se concentró
bajo presión reducida. El residuo se recristalizó de agua - etanol =
1:1, y después se purificó por una cromatografía (gel de sílice:
Wako gel C200 (producido por Wako Pure Chemical Industries, Ltd.),
eluyente: cloroformo - metanol = 3:1), produciendo 0,23 g de (1SR,
2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de
masas de (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,19 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,95 - 2,46 (5H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,81 (1H, dd, J
= 52,4 Hz, 5,1 Hz), 8,44 (1H, s), 10,91 (1H, s).
MS (EI) m/e; 256 (M^{+}).
Además, de la misma manera que la descrita
anteriormente, se obtuvieron 0,23 g de (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo a partir de 0,28 g de (1S, 3S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxilato
de etilo.
Los datos de NMR de protón, espectrometría de
masas y rotación específica de (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo se muestran debajo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,19 (3H, t, J = 7,0
Hz), 1,95 - 2,46 (5H, m), 4,06 (2H, q, J = 7,0 Hz), 4,81 (1H, dd, J
= 52,4 Hz, 5,1 Hz), 8,44 (1H, s), 10,91 (1H, s).
MS (EI) m/e; 256 (M^{+}).
[\alpha]_{D}^{25}= +30,11 (c = 0,12,
MeOH).
En 1,5 ml de ácido sulfúrico al 60% se
disolvieron 100 mg de (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo. La mezcla se calentó durante 12 horas a 140ºC. Después de
dejar enfriar a temperatura ambiente la disolución de reacción se
añadió a ésta una disolución acuosa 5 M de hidróxido sódico para que
la mezcla de reacción tuviera pH 8. La purificación se realizó
usando una cromatografía de intercambio iónico (resina de
intercambio aniónico AG1-X8
(Bio-Rad), eluyente: ácido acético 0,1 M - ácido
acético 2 M), produciendo 20 mg de ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de
masas de ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
se muestran debajo.
^{1}H-NMR
(TFA-d) \delta (ppm); 2,49 (1H, brs), 2,59 -
3,06 (4H, m), 5,40 (1H, dd, J = 52,1 Hz, 5,3 Hz).
MS (CI) m/e; 204 (M^{+} +1).
De la misma manera que la descrita anteriormente
se obtuvieron 75 mg de ácido (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
a partir de 0,12 g de (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo.
Los datos de NMR de protón, espectrometría de
masas y rotación específica de ácido (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
se muestran debajo.
^{1}H-NMR
(TFA-d) \delta (ppm); 2,49 (1H, brs), 2,59 -
3,06 (4H, m), 5,40 (1H, dd, J = 52,1 Hz, 5,3 Hz).
MS (CI) m/e; 204 (M^{+} + 1).
[\alpha]_{D}^{25} = +58,61 (c =
0,20, HCL 1 N).
(1) Se agitó a temperatura ambiente una mezcla de
2,20 g de (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxilato
de etilo y 17 ml de hidróxido sódico 2 N. Después de agitar la
mezcla durante 2 horas, se añadió a ella ácido clorhídrico
concentrado para ajustar el pH de la mezcla a 1,0. Los cristales
generados se aislaron por medio de filtración, y después se secaron,
produciendo 1,81 g de ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]-hexano-6-carboxílico.
Los datos de NMR de protón y espectrometría de
masas de ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
se muestran debajo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,85 - 2,44 (5H, m),
4,80 (1H, dd, J = 52,3 Hz, 5,3 Hz), 8,44 (1H, s), 10,88 (1H, s),
12,30 (1H, brs).
MS (FAB (bombardeo de átomos rápidos)) m/e
(Nega); 227 (M^{+} - 1).
(2) En 26 ml de una disolución mixta de acetona :
agua = 8:5 se agitaron a 55ºC 1,80 g de ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo-[3.1.0]hexano-6-carboxílico.
Tras añadir a ello 0,96 g de
(R)-(+)-1-feniletilamina la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Los cristales
generados se filtraron para obtener 1,30 g de sal de
(R)-(+)-1-feniletilamina. Se
suspendieron 1,20 g de dicha sal en 15 ml de agua, y después se
ajustó el pH de la suspensión a 1,0 usando ácido clorhídrico 1 M. La
suspensión se agitó durante 14 horas a temperatura ambiente. Los
cristales generados se aislaron por medio de filtración,
obteniéndose 0,65 g de ácido (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico.
Además, el filtrado se purificó por una cromatografía de intercambio
iónico (resina de intercambio catiónico AG50W-X8
(Bio-Rad), eluyente: ácido acético 1 M),
produciéndose 0,06 g de ácido (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico.
Los datos de NMR de protón, espectrometría de
masas y rotación específica de ácido (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
se muestran debajo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta (ppm); 1,85 - 2,44 (5H, m),
4,80 (1H, dd, J = 52,3 Hz, 5,3 Hz), 8,44 (1H, s), 10,88 (1H, s),
12,30 (1H, brs).
MS (FAB) m/e (Nega); 227 (M^{+} - 1).
[\alpha]_{D}^{22} = +36,84 (c =
0,20, MeOH).
(3) En 246 ml de ácido sulfúrico al 60% se
disolvieron 14,78 g de ácido (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-espiro-5'-hidantoin-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico.
La disolución se agitó durante 2 días a 140ºC. Tras dejar enfriar la
disolución a temperatura ambiente y ajustar después el pH de ella a
pH 8 usando una disolución acuosa de hidróxido sódico 5 M, se
purificó por una cromatografía de intercambio iónico (resina de
intercambio aniónico AG1-X8
(Bio-Rad), eluyente: ácido acético 0,1 M - ácido
acético 2 M), produciéndose 7,65 g de ácido (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico.
Sus datos de rotación específica se muestran debajo.
[\alpha]_{D}^{22} = +58,61 (c =
0,20, HCl 1 N).
Los compuestos de acuerdo con la presente
invención, derivados de ácido (1S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
o de ácido (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico,
son útiles como compuestos intermedios para la síntesis de un
derivado aminoacídico que contiene flúor (ácido (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
o ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico)
que actúa sobre receptores de glutamato metabotrópicos del grupo 2,
que tiene efectos en el tratamiento o en la prevención de desórdenes
psiquiátricos tales como, por ejemplo, esquizofrenia, ansiedad y sus
enfermedades asociadas, depresión, desorden bipolar, y epilepsia; y
enfermedades neurológicas tales como drogodependencia, desórdenes
cognoscitivos, enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington,
enfermedad de Parkinson, diskinesia asociada con rigidez muscular,
isquemia cerebral, fallo cerebral, mielopatía, y trauma de
cabeza.
Además, de acuerdo con el procedimiento para
producir el derivado aminoacídico que contiene flúor de la presente
invención, empleando derivado de ácido (1S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
o de ácido (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
como producto de partida, en la etapa inicial del procedimiento se
puede insertar estereoselectivamente un átomo de flúor, y por esta
razón se puede producir eficazmente el derivado aminoacídico deseado
que contiene flúor descrito anteriormente.
Claims (6)
1. Un derivado de ácido (1S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
o de ácido (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
representado por la Fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa OR^{1} o
NR^{1} R^{2}, en donde R^{1} y R^{2} son idénticos o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo arilo, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o un grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6}.
2. El derivado de acuerdo con la reivindicación
1, caracterizado porque en el caso en que R^{1} y/o R^{2}
representan grupos distintos que un átomo de hidrógeno, al menos un
átomo de hidrógeno en dichos grupos se sustituye con un grupo
seleccionado del grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo
alquilo, un grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo nitro, un
grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo formilo, un
grupo carboxilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo
ciano, un grupo carbamoílo, un agrupo arilo, y un grupo
heterocíclico.
3. Un procedimiento para producir un derivado de
ácido carboxílico como se refiere en la reivindicación 1,
caracterizado porque el procedimiento comprende las etapas
de:
oxidar un derivado de ácido (1S, 5R,
6S)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
o de ácido (1SR, 5RS,
6SR)-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
representado por la Fórmula (2):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa OR^{1} o
NR^{1} R^{2}, en donde R^{1} y R^{2} son idénticos o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo arilo, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o un grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6}, por medio de un peróxido, para
producir un (1S, 3R, 4R, 5R, 6S)-epoxiderivado o
(1SR, 3RS, 4RS, 5RS, 6SR)-epoxiderivado representado
por la Fórmula
(3):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es el mismo que el
descrito anteriormente; y hacer reaccionar dicho epoxiderivado con
un agente de
fluoración.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizado porque en el caso en que
R^{1} y/o R^{2} del derivado de la Fórmula (2) representan
grupos distintos que un átomo de hidrógeno, al menos un átomo de
hidrógeno en dichos grupos se sustituye con un grupo seleccionado
del grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un
grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo nitro, un grupo amino, un
grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo formilo, un grupo
carboxilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano,
un grupo carbamoílo, un agrupo arilo, y un grupo heterocíclico.
5. Un procedimiento para producir un ácido (1S,
2S, 3S, 5R,
6S)-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
o ácido (1SR, 2SR, 3SR, 5RS, 6SR)-
2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico
representado por la Fórmula (7):
\vskip1.000000\baselineskip
una sal del mismo aceptable
farmacéuticamente, o un hidrato del mismo, caracterizado
porque el procedimiento comprende las etapas
de:
hidrogenar un derivado de ácido (1S, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo-[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
o de ácido (1SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hex-3-en-6-carboxílico
representado por la Fórmula (1):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa OR^{1} o
NR^{1} R^{2}, en donde R^{1} y R^{2} son idénticos o
diferentes, y cada uno representa un átomo de hidrógeno, un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}, un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo cicloalquilo
C_{3}-C_{6}, un grupo arilo, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo arilo, un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con un
grupo alcoxi C_{1}-C_{6}, un grupo
hidroxialquilo C_{1}-C_{6}, un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con un grupo alquiltio
C_{1}-C_{6}, o un grupo mercaptoalquilo
C_{1}-C_{6} para producir un derivado de ácido
(1S, 3R, 4R, 5R,
6S)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
o de ácido (1SR, 3SR, 5RS,
6SR)-3-fluoro-2-oxobiciclo[3.1.0]hexano-6-carboxílico
representado por la Fórmula
(4):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R es el mismo que el
descrito
anteriormente;
someter dicho derivado de ácido carboxílico a
formación de hidantoína o aminocianuración para producir un (1S, 2S,
3S, 5R, 6S)-hidantoinderivado o (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-hidantoinderivado representado por la Fórmula
(5):
en la que R es el mismo que el
descrito anteriormente, o un (1S, 2S, 3S, 5R,
6S)-aminocianoderivado o (1SR, 2SR, 3SR, 5RS,
6SR)-aminocianoderivado representado por la Fórmula
(6):
en la que R es el mismo que el
descrito anteriormente;
y
someter dicho hidantoinderivado o
aminocianoderivado a hidrólisis.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, caracterizado porque en el caso en que
R^{1} y/o R^{2} del derivado de la Fórmula (1) representan
grupos distintos que un átomo de hidrógeno, al menos un átomo de
hidrógeno en dichos grupos se sustituye con un grupo seleccionado
del grupo consistente en un átomo de halógeno, un grupo alquilo, un
grupo alcoxi, un grupo alquiltio, un grupo nitro, un grupo amino, un
grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo formilo, un grupo
carboxilo, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo, un grupo ciano,
un grupo carbamoílo, un agrupo arilo, y un grupo heterocíclico.
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