DK154979B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af phenethanolaminderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

DK 154979 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af phenethanolaminderi-vater, i (*) erythroform,med den almene formel (I):

5 °H

I 1 1) (*) erythro X----ch3 •j^q hvor X er et halogenatom, eller additionssalte deraf med farmakologisk acceptable syrer. Fremgangsmåden er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del angivne.

De omhandlede forbindelser er terapeutisk anvendelige, navnlig ved behandling af cerebrovasculær 15 sygdom og psykiatriske sygdomme.

Der kendes, jfr. Arzneimit’te-Forschung 1971, 21, 12, side 1992-1998, terapeutisk anvendelige forbindelser med den almene formel I, men hvor X har en anden (3) betydning end et halogenatom, navnlig den som "Vadilex"^ 20 kendte forbindelse, hvor X er en OH-gruppe. Sammenlignet hermed udmærker de omhandlede forbindelser sig blandt andet ved et bedre terapeutisk index, som nærmere omtalt nedenfor.

De omhandlede forbindelser (I) fremstilles 25 ifølge det nedenfor anførte reaktionsskema, hvor X er som ovenfor defineret.

En 4-halogen-propiophenon med den almene formel (II) omsættes med brom i et indifferent opløsningsmiddel, såsom chloroform, til dannelse af det bromerede 30 derivat med den almene formel (III), som omsættes med 4-benzyl-piperidin i et indifferent opløsningsmiddel, såsom ethanol, i nærværelse af en base, såsom natrium-carbonat, til dannelse af forbindelsen med den almene formel (IV), som reduceres for eksempel med kaliumbor-35 hydrid i surt miljø, såsom eddikesyre.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen beskrives nærmere gennem følgende eksempel.

2

DK 154979 B

Analyserne og IR- og NMR-spektrene bekræfter forbindelsernes struktur.

Reaktionsskema: 0 0

Br3/CHC13 .» firX

™3 (ID (III) (+) ^—CH2 ^/C^HcCH/ Na ? CO ^

V

fAP^ ch3 (IV) (+) C2H5OH/AcOH/KBH4 1 ' .η-. Γ ίΪΓ8 χ/^C^ CS3 , HC1 (I) (+)erythro 3

DK 154979 B

Eksempel 2-{4-Benzyl-piperidino)-1-(4-chlor-phenyl)-propanol-1 og dets hydrochlorid.

1. 2-Brom-41-chlor-propiophenon.

5 Til 16/8 g (0,1 mol) 4-chlor-propiophenon i opløs ning i 100 ml CHCI3 blev der i nærværelse af AlCl^ og langsomt, dråbevis sat en opløsning af 15,9 g (0,1 mol) brom i 20 ml CHC13. Der blev omrørt natten over. Efter filtrering på glastampon og efter fordampning af opløs-10 ningsmidlet blev den krystalliserede inddampningsrest vasket med petroleumsether. Forbindelsen havde smp. 75°C.

2. 4'-Chlor-2-(4-benzyl-piperidino)-propiophenon.

Til en opløsning af 20,8 g (0,084 mol) af den oven-15 for vundne forbindelse i 100 ml ethanol blev der sat 14,7 g <0,084 mol) 4-benzyl-piperidin og derefter 10 g (0,084 mol) natriumcarbonat. Der blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperatur i 2 timer. Der blev afkølet med isbad. Reaktionsblandingen hældtes på 500 ml is, og der blev 20 tilsat 250 ml toluen. Der blev omrørt kraftigt og henstillet til dekantering. Den organiske opløsning blev vasket og inddampet. Forbindelsen krystalliserede. Efter omkrystallisation af 100 ml ethanol havde forbindelsen smp. 92°C.

25 3. 2-(4-Benzyl-piperidino)-1-(4-chlor-phenyl)-propanol-1 og dets hydrochlorid, [(i)erythro-form].

Til en opløsning af 4,3 g (0,0125 mol) af den ovenfor vundne forbindelse i 40 ml ethanol blev der sat 20 ml 30 eddikesyre. Reaktionsblandingen blev hældt i et isbad, og der blev lidt efter lidt og under omrøring tilsat 3 g KBH4. Der blev omrørt 1 time ved stuetemperatur. Der blev tilsat 100 ml af en blanding af vand og is og 100 ml CI^C^. Der blev gjort alkalisk med 15 ml kone.ammoniak.

35 Der blev omrørt, og derefter blev den organiske fase dekanteret. Den vandige fase blev ekstraheret med 60 ml CH2CI2. De organiske faser blev vasket og inddampet.

4

DK 154979 B

Inddampningsresten krystalliserede og blev tørret ved . azeotropisk medrivning med toluen. Inddampningsresten blev optaget i 50 ml ethanol. Suspensionen blev opvarmet ved tilbagesvalingstemperatur, og der blev tilsat 15 ml 5 ethanol mættet med luftformigt hydrogenchlorid. Reaktionsblandingen fik lov at afkøle i et isbad og blev filtreret. Den vundne forbindelse blev omkrystalliseret af 60 ml ethanol. Smp. 240-246°C.

I nedenstående tabel er anført forbindelserne 10 (hydrochlorider) fremstillet som eksempler ved den ovenfor anførte fremgangsmåde.

Tabel 15 Forbindelse X Smp. (°C) 1 Cl 240-246 2 F 239-240 3 Br 250 (dek.) 20

De omhandlede forbindelser har været underkastet farmakologiske prøver med det ovennævnte "Vadilex" som sammenlignings forbindelse .’

Toxiciteten (dødelig dosis 50, LD50) for forbin-25 delserne er bestemt på mus af stammen CDl ved grafisk metode. LD50 er lig eller lavere end 1000 mg/kg i.p., og den er større end 1000 mg/kg p.o.

De omhandlede forbindelser har været underkastet prøven med komplet cerebral ischaemi. Ischaemien skyldtes 30 et hjertestop fremkaldt ved en hurtig intravenøs injektion af MgCl2· Ved denne prøve måles "overlevelsestiden", dvs. intervallet mellem injektionsøjeblikket for MgCl2 og den sidste observerbare respirationsbevægelse hos hver mus.

Denne sidste bevægelse betragtes som det sidste 35 tegn på en funktion af centralnervesystemet.

Respirationsstoppet indtræder ca. 19 sekunder efter injektion af MgCl2· 5

DK 154979 B

Hanmus (Charles River CDl) undersøgtes i grupper på 10.

Musene fik foder og vand ad libitum forud for prøven. Overlevelsestiden måltes 10 minutter efter den in- traperitoneale indgift af forsøgsforbindelserne. Resulta-5 terne er anført i form af forskellen mellem overlevelsestiden målt på en gruppe på 10 mus, der havde fået forbindelsen, og overlevelsestiden målt på en gruppe på 10 mus, der havde fået vehikelvæsken.

Forholdene mellem ændringerne af overlevelsestiden 10 og dosen af forbindelsen blev registreret grafisk på en semilogaritmisk kurve.

Denne kurve gør det muligt at beregne den effektive 3 sekunders-dosis (ED3 ), dvs. den dosis (i mg/kg), der medfører en forøgelse af overlevelsestiden på 3 sekunder 15 i forhold til kontrolgruppen på 10 ikke behandlede mus.

En forøgelse af overlevelsestiden på 3 sekunder er på én gang statistisk betydningsfuld og reproducerbar;·

De omhandlede forbindelser har endvidere været underkastet en test, der viser deres aktivitet på mus 20 over for apomorfin-induceret klatring, som beskrevet af Puech, A.J. i Europ. J. Pharmacol., 36.r 439 (1976), og af Worms, P. og Lloyd, K.G. i Pharmac. Ther., 5_, 445-450 (1979), og med følgende testprotokol:

Forbindelserne indgives intraperitonealt 15 mi-25 nutter før injektion af 1 mg/kg af apomorfin ad den subcutane vej. Én gruppe dyr får kun opløsningsmidlet, mens en anden gruppe får apomorfin. Straks derefter anbringes musene individuelt inden i formstofcylindre (20 cm i højde, 14 cm i diameter), hvis indre overflade 30 er belagt med et trådnet (firkantede masker, 12 x 12 mm) med en højde på 15 cm. Dyrene observeres 15 minutter efter apomorfin-indgift gennem 1 minut, og det tidsrum, der tilbringes i opret stilling (2, 3 eller 4 poter gribende i nettet), noteres for hvert dyr inden for 35 dette minut. Resultaterne udtrykkes for hver dosis som den gennemsnitlige varighed af klatringspositionen og som den pocentuelle formindskelse af denne tid sammenlignet med kontroldyrene. Den 50% effektive dosis (ED50), 6

DK 154979 B

dvs. den effektive dosis, der medfører en 50% formindskelse af nævnte tid, bestemmes grafisk.

I nedenstående tabel er resultaterne for de ovennævnte teste givet i form af (i) ED3 for hver for-5 bindelse, dvs. den effektive dosis, der medfører en stigning på 3 sekunder i overlevelsestid, i forhold til de ubehandlede mus, ved global-ischaemitesten, og (ii) i form af ED50, dvs. den effektive dosis, der medfører en 50% formindskelse af varigheden af 10 klatringspositionen, i forhold til de ubehandlede mus, ved antiklatringstesten, samt (iii) den akutte toxicitet (LD50) for de testede forbindelser.

Forbindelse Toxicitet Global- Anti-klatring Ί c LD50 Ischaemia ED50 (mg/kg) ED3 (mg/kg) __________________________IsaÆsai_______________________ ®160 i.p.

33 i.p. 15 i.p.

320 p.o.

20 $1.000 i.p.

1 27 i.p. 6 i.p.

>1*000 p.o.

$100 i.p.

2 15 i.p. 2,5 i.p.

25 >1,000 p.o.

300-600 i.p.

3 33 i.p. 6 i.p.

>1.000 p.o.

30

De i tabellen anførte data viser, at de omhandlede forbindelser har samme eller større aktivitet end sammenligningsforbindelsen, "Vadilex", ved global-ischaemitesten og har en 2,5 til 6 gange større aktivi-35 tet ved anti-klatringstesten. De omhandlede forbindelser har endvidere sammenlignet med "Vadilex" ækvivalent eller lavere toxicitet ad den intraperitoneale vej og er betydeligt mindre toxiske efter oral indgift.

Claims (3)

1. 25 PATENTKRAV Analogifremgangsmåde til fremstilling af phen-ethanolaminderivater, i (i)erythro-form, med den almene formel (I): °H (I) I j J (i)erythro · CH3 35 hvor X er et halogenatom, eller additionssalte deraf med farmakologisk acceptable syrer, kendetegnet ved, at en 4-halogen-propiophenon med den almene formel (II): DK 154979 B uOr\, 5 omsættes med brom i et indifferent opløsningsmiddel til dannelse af bromderivatet med den almene formel (III):
2. 0 Br (III)
3. 10 X—JCH3 (±) der omsættes med 4-benzyl-piperidin i et indifferent opløsningsmiddel i nærværelse af en base til dannelse 15 af forbindelsen med den almene formel (IV): rrVp^ CH., (+) 20 der reduceres, i hvilke formler X er som ovenfor defineret.