CN113979873B - 一种盐酸地那维林的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸地那维林的制备方法，该方法使用2,2‑二苯基‑2‑羟基乙酸为原料，加入氯化亚砜等试剂，一步将2,2‑二苯基‑2‑羟基乙酸分子中的羧基反应成酰氯，苄醇反应成苄氯；然后在一定的条件下，加入二甲氨基乙醇，与酰氯反应得到酯，然后加入2‑乙基丁醇，控制反应条件，与苄氯反应得到盐酸地那维林；该反应路线解决了成酯固液反应速度慢且需要高温反应的问题，反应条件温和，且速度快，收率高。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸地那维林的制备方法，属于医药技术领域。
背景技术
分娩是母牛繁殖过程中最重要的一个环节，也是母牛繁殖周期的“鬼门关”。牛的骨盆轴比较弯曲，不像马和驴那样直短，所以分娩时不利于胎儿通过。而一旦发生难产，极易引起犊牛死亡，也常危及母牛生命。目前国内规模化养殖的奶牛，每年大约有200万头需要生育，母牛难产率约10％；肉牛约有2000万头生育，难产发生率约20％。盐酸地那维林能够对于母牛产道未完全打开时，促进产道软组织的扩张，通过高张性子宫肌肉收缩来调节动物的子宫收缩，促进分娩，能够有效的降低母牛生产过程中的痛苦，降低犊牛的死亡率。
盐酸地那维林作为解决母牛难产的药物，国内外市场存在巨大需求，目前该药物原料及制剂国内无厂家获得批准。
目前文献报道的合成路线中，DE4133785公开了盐酸地那维林的制备方法，使用2,2-二苯基-2-羟基乙酸为原料，加入二甲氨基氯乙烷盐酸盐进行反应，获得2,2-二苯基-2-羟基乙酸与二甲氨基氯乙烷的酯化产物，然后加入氯化亚砜进行氯代反应，再与2-乙基丁醇高温下反应获得盐酸地那维林。该方法使用的二甲氨基氯乙烷目前市场上均是以盐酸盐的形式存在，加入体系中反应时为固液反应，且成酯反应需要高温，反应速度慢。酯化后再加入氯化亚砜进行氯代反应，会导致酯的部分水解而形成杂质。
中国专利文献CN113061095A公开了一种盐酸地那维林的合成方法，包括以下步骤：S1、先将2,2-二苯基-2-羟基乙酸与酰氯反应，然后加入2-乙基丁醇和碱进行反应，获得中间体2-(2-乙基丁氧基)-2,2-二苯基乙酸；S2、中间体加入N,N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐进行反应，然后通入氯化氢气体，持续一段时间后，浓缩，加入乙酸乙酯，过滤，得盐酸地那维林。该路线同样使用N,N-二甲氨基氯乙烷盐酸盐，存在固液反应，成酯反应需要温度较高，反应速度较慢的问题；且需要通氯化氢气体得到盐酸地那维林，存在生产操作不便的问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种盐酸地那维林的制备方法，该制备方法为均一体系反应，反应速度快，产品收率高，以2,2-二苯基-2-羟基乙酸计算，终产品收率可达70％～80％；杂质较少，制备的产品最大单一杂质小于0.2％，杂质总和小于0.5％；同时使用的溶剂均为常规溶剂，适用于工业化生产，所涉及使用的有机溶媒均能回收套用，减少了三废污染。
发明概述：
该方法使用2,2-二苯基-2-羟基乙酸为原料，加入氯化亚砜等试剂，一步将2,2-二苯基-2-羟基乙酸分子中的羧基反应成酰氯，苄醇反应成苄氯；然后在一定的条件下，加入二甲氨基乙醇，与酰氯反应得到酯，然后加入2-乙基丁醇，控制反应条件，与苄氯反应得到盐酸地那维林；该反应路线解决了成酯固液反应速度慢且需要高温反应的问题，反应条件温和，且速度快，收率高。
本发明是通过如下技术方案实现的：
一种盐酸地那维林的制备方法，包括步骤如下：
(1)将2,2-二苯基-2-羟基乙酸加或不加溶剂a，然后加入功能试剂，在10℃～80℃下反应，反应完毕后，浓缩除去溶剂a，得到中间体1；
(2)将中间体1加入溶剂b溶解后，加入二甲氨基乙醇，在0℃～30℃下进行反应，反应完毕后析晶得到中间体2；
(3)将中间体2加入溶剂c溶解后，加入2-乙基丁醇反应，反应完毕后加入溶剂析晶，得到盐酸地那维林产品。
根据本发明优选的，步骤(1)中，溶剂a为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲苯或1,4-二氧六环中一种。
根据本发明优选的，步骤(1)中，功能试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或者两种以上组合。
根据本发明优选的，步骤(1)中，不加溶剂a时，2,2-二苯基-2-羟基乙酸与功能试剂的质量比为：1：(4-8)，加溶剂a时，2,2-二苯基-2-羟基乙酸与功能试剂的质量比为：1：(1-2)，2,2-二苯基-2-羟基乙酸与溶剂a的质量体积比为：1：(3-5)，单位：g/mL。
根据本发明优选的，步骤(1)中，反应时间为0.5h～10h。
进一步优选的，步骤(1)中，反应温度为30℃～60℃，反应时间为1～2h。
根据本发明优选的，步骤(2)中，溶剂b为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或者两种以上组合。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述的二甲氨基乙醇的加入量为2,2-二苯基-2-羟基乙酸用量的0.9～1.2eq。
根据本发明优选的，步骤(2)中，二甲氨基乙醇的加入方式为缓慢加入或者一次性加入，进一步优选的为缓慢加入。
根据本发明优选的，步骤(2)中，反应温度为10℃～25℃。
根据本发明优选的，步骤(2)中，反应时间为0.5～1h。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述的析晶溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯或甲苯。
根据本发明优选的，步骤(3)中，溶剂c为甲苯、二甲苯、DMF、二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、丙酮等一种或者两种以上组合。
根据本发明优选的，步骤(3)中，加入2-乙基丁醇的用量中间体2用量的1.2～10eq，进一步优选4.0～6.0eq。
根据本发明优选的，步骤(3)中，所述的反应温度为40-160℃，进一步优选90～130℃反应。
根据本发明优选的，步骤(3)中，反应时间约为4～6h。
溶剂b、溶剂c的用量均为溶解量。
盐酸地那维林的制备工艺路线如下式Ⅰ所示：
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明盐酸地那维林的制备方法，使用2,2-二苯基-2-羟基乙酸为原料，加入氯化亚砜等试剂，一步将2,2-二苯基-2-羟基乙酸分子中的羧基反应成酰氯，苄醇反应成苄氯(中间体1)；在一定的条件，中间体1中加入二甲氨基乙醇，与酰氯反应成酯(中间体2)，然后加入2-乙基丁醇，控制反应条件，与苄氯反应得到盐酸地那维林；反应条件温和，酰氯与二甲氨基乙醇成酯反应速度快，收率高。
(2)本发明操作过程简单，产品收率高，使用的溶剂均为常规溶剂，适用于工业化生产，所涉及使用的有机溶媒均能回收套用，减少了三废污染，制备的产品质量较好，最大单杂小于0.2％，总杂小于0.5％。
附图说明
图1为本发明实施例1制备产物的液相色谱图。
图2为本发明实施例1制备产物的质谱图。
具体实施方式
为了进一步阐明本发明，下面给出一系列的实施例，这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明具体描述，不应当理解为对本发明的限制。利用本发明所述的技术方案，或本领域的技术人员在本发明技术方案的启发下，设计出类似的技术方案，而达到相似的技术效果的，均是落入本发明的保护范围。
实施例1：
盐酸地那维林的制备方法，包括步骤如下：
(1)中间体1的制备
称取2,2-二苯基-2-羟基乙酸200g，加入二氯亚砜1000g，升温至55℃下反应，反应1h。监测反应完毕后减压蒸除氯化亚砜，得到油状物中间体1。
(2)中间体2的制备
将中间体1加入1000ml二氯甲烷，搅拌溶解，控制在10～20℃下搅拌。称取二甲氨基乙醇80g，加入500ml二氯甲烷溶解，溶解后控制温度为10～20℃，滴加至上述反应体系中，滴加完毕后，反应1h。反应完毕后，浓缩除去溶剂，加入甲苯1600ml，搅拌，降温至0～5℃，析晶，养晶1h过滤，滤饼在70℃下减压干燥，得到中间体2约272.5g。
(3)盐酸地那维林产品的制备
称取272.5g中间体2，加入200ml甲苯，加入405g2-乙基丁醇，升温至95℃下反应8h。反应完毕后，浓缩除去甲苯，加入1200ml甲基叔丁基醚，室温下养晶1h，过滤，70℃减压烘干,得到盐酸地那维林产品约282.7g。检测产品含量99.6％，最大单杂0.1％，总杂0.20％，总收率76.7％。
实施例2：
盐酸地那维林的制备方法，包括步骤如下：
(1)中间体1的制备
称取2,2-二苯基-2-羟基乙酸200g，加入二氯甲烷800ml，二氯亚砜313g，升温至回流，反应3h。监测反应完毕后减压蒸除溶剂，得到油状物中间体1.
(2)中间体2的制备
将中间体1加入1000ml甲苯，搅拌溶解，控制在10～20℃下搅拌。称取二甲氨基乙醇80g，加入500ml甲苯溶解，溶解后，滴加至上述反应体系中，滴加过程中控制体系的温度为10～20℃，滴加完毕后，，反应2h。反应完毕后，降温至0～5℃，养晶1h过滤，滤饼在70℃下减压干燥，得到中间体2约273.4g。
(3)盐酸地那维林产品的制备
称取273.4g中间体2，加入200ml二甲苯，加入463g2-乙基丁醇，升温至130℃下反应6h。反应完毕后，浓缩除去溶剂，加入2000ml正庚烷，室温下养晶1h，过滤，70℃减压烘干得到盐酸地那维林产品约286.1g。检测产品含量99.5％，最大单杂0.16％，总杂0.35％，总收率77.3％
实施例3：
盐酸地那维林的制备方法，包括步骤如下：
(1)中间体1的制备
称取2,2-二苯基-2-羟基乙酸200g，加入甲苯800ml，草酰氯335g，升温至60℃，反应2h。监测反应完毕后减压蒸除溶剂，得到油状物中间体1.
(2)中间体2的制备
将中间体1加入1000ml二氯甲烷，搅拌溶解，控制在10～20℃下搅拌。称取二甲氨基乙醇78.1g，加入500ml二氯甲烷溶解，溶解后，滴加至上述反应体系中，滴加过程中控制体系的温度为10～20℃，滴加完毕后，反应1h。反应完毕后，减压蒸除溶剂，加入甲基叔丁基醚1500ml析晶，降温至0～5℃，养晶1h过滤，滤饼在70℃下减压干燥，得到中间体2约257.2g。
(3)盐酸地那维林产品的制备
称取257.2g中间体2，加入120g二甲基甲酰胺，加入411.5g2-乙基丁醇，升温至95℃下反应6h。反应完毕后，加入3000ml甲基叔丁基醚，室温下养晶1h，过滤，用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，70℃减压干燥，得到盐酸地那维林产品约265.1g。检测产品含量99.2％，最大单杂0.18％，总杂0.44％，总收率71.3％。
实施例4：
盐酸地那维林的制备方法，包括步骤如下：
(1)中间体1的制备
称取2,2-二苯基-2-羟基乙酸200g，加入丙酮650ml，三氯氧磷403g，升温至45℃，反应2.5h。监测反应完毕后减压蒸除溶剂，得到油状物中间体1.
(2)中间体2的制备
将中间体1加入200g二甲基甲酰胺，搅拌溶解，控制在10～20℃下搅拌。称取二甲氨基乙醇78.1g，加入50g二甲基甲酰胺溶解，溶解后，滴加至上述反应体系中，滴加过程中控制体系的温度为10～20℃，滴加完毕后，反应1h。反应完毕后，加入甲苯1800g析晶，降温至0～5℃，养晶1h，过滤，滤饼在70℃下真空蒸干，得到中间体2约264.1g。
(3)盐酸地那维林产品的制备
称取264.1g中间体2，加入300g1,4-二氧六环，加入534g2-乙基丁醇，升温至回流反应6h。反应完毕后，蒸除溶剂，加入1150ml甲基叔丁基醚，室温下养晶1h，过滤，用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，70℃减压干燥得到盐酸地那维林产品约267.1g。检测产品含量99.6％，最大单杂0.11％，总杂0.42％，总收率72.2％。
Claims (9)
1.一种盐酸地那维林的制备方法，包括步骤如下：
（1）将2,2-二苯基-2-羟基乙酸加或不加溶剂a，然后加入功能试剂，在10℃~80℃下反应，反应完毕后，浓缩除去溶剂a，得到中间体1，功能试剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三光气中的一种或者两种以上组合；
（2）将中间体1加入溶剂b溶解后，加入二甲氨基乙醇，在0℃~30℃下进行反应，反应完毕后析晶得到中间体2；
（3）将中间体2加入溶剂c溶解后，加入2-乙基丁醇反应，反应完毕后加入溶剂析晶，得到盐酸地那维林产品。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，溶剂a为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、甲苯、二甲苯或1,4-二氧六环中一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，不加溶剂a时，2,2-二苯基-2-羟基乙酸与功能试剂的质量比为：1：（4-8），加溶剂a时，2,2-二苯基-2-羟基乙酸与功能试剂的质量比为：1：（1-2），2,2-二苯基-2-羟基乙酸与溶剂a的质量体积比为：1：（3-5），单位：g/mL。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中，反应温度为30℃～60℃，反应时间为1～2h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，溶剂b为甲苯、二甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺中的一种或者两种以上组合。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述的二甲氨基乙醇的加入量为2,2-二苯基-2-羟基乙酸用量的0.9~1.2eq。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中，反应温度为10℃~25℃，反应时间为0.5~1h，所述的析晶溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯或甲苯。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，溶剂c为甲苯、二甲苯、DMF、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、丙酮等一种或者两种以上组合。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（3）中，加入2-乙基丁醇的用量为中间体2用量的1.2~10eq，所述的反应温度为40-160℃，反应时间为4~6h。
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