JP3516454B2 - ３‐アミノ‐２‐クロロ‐４‐アルキルピリジン又は‐４‐アリールピリジンの製造方法 - Google Patents
３‐アミノ‐２‐クロロ‐４‐アルキルピリジン又は‐４‐アリールピリジンの製造方法Info
- Publication number
- JP3516454B2 JP3516454B2 JP51539895A JP51539895A JP3516454B2 JP 3516454 B2 JP3516454 B2 JP 3516454B2 JP 51539895 A JP51539895 A JP 51539895A JP 51539895 A JP51539895 A JP 51539895A JP 3516454 B2 JP3516454 B2 JP 3516454B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- amino
- pyridine
- chloro
- alkyl
- alkylpyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、工業規模で使用できる３−アミノ−２−ク
ロロ−４−アルキル又は４−アリール−ピリジン、特
に、３−アミノ−２−クロロ−４−C1-3−アルキルピリ
ジン又は、具体的には、３−アミノ−２−クロロ−４−
メチルピリジンの製造方法に関する。
ロロ−４−アルキル又は４−アリール−ピリジン、特
に、３−アミノ−２−クロロ−４−C1-3−アルキルピリ
ジン又は、具体的には、３−アミノ−２−クロロ−４−
メチルピリジンの製造方法に関する。
上記アルキルピリジンは、5,11−ジヒドロ−6H−ジピ
リド−［3,2−b:2',3'−ｅ］ジアゼピンの合成用の重要
な出発化合物であり、特に、HIV感染に有効なネビラピ
ン（Nevirapin）について言及されるべきである。
リド−［3,2−b:2',3'−ｅ］ジアゼピンの合成用の重要
な出発化合物であり、特に、HIV感染に有効なネビラピ
ン（Nevirapin）について言及されるべきである。
従来技術には、３−アミノ−２−クロロ−４−メチル
ピリジンの様々な可能な合成方法があり、例えば、２−
クロロ−３−ニトロ−４−メチル−ピリジンの接触水素
化による方法がある。しかしながら、工業規模において
塩素での３−アミノ−４−メチルピリジンの塩素化は可
能でないので、３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピ
リジンは多量に入手することはできない。
ピリジンの様々な可能な合成方法があり、例えば、２−
クロロ−３−ニトロ−４−メチル−ピリジンの接触水素
化による方法がある。しかしながら、工業規模において
塩素での３−アミノ−４−メチルピリジンの塩素化は可
能でないので、３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピ
リジンは多量に入手することはできない。
本発明により、２段階合成が提案され、好ましくは、
第１段階の生成物を単離することのないものであり、こ
こで使用される出発化合物は、対応する2,6−ジクロロ
−３−アミノ−４−アルキル又は４−アリール−ピリジ
ン、好ましくは2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−メチ
ルピリジジンである。或いは、一般式IIIのピリジン誘
導体を、一般式IIの３−アミノ−ピリジンから再び出発
して製造してもよい。以下の合成スキームは、合成の過
程を説明するものである： 一般式Ｉのピリジン誘導体｛式中、ＲはC1-8−アルキル
基、好ましくはC1-4−アルキル基、最も好ましくはメチ
ル基であるか、Ｒは所望により置換されていてもよいC
3-6−シクロアルキル基を表すか又はＲは以下の式で表
される基、 を示し、 R1は、水素、C1-4−アルキル（所望によりハロゲン又は
ヒドロキシにより置換されていてもよい）、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルコキ
シ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキルスルホニル、ハロ
ゲン、C1-4−ヒドロキシアルキル−スルホン、COOC1-4
−アルキル、COOC1-4−アルキルフェニル、シクロプロ
ピル、SH、Ｓ−C1-4−アルキルを示し、 ｋは１、２又は３、好ましくは１を示す。｝ を一般式II（式中、Ｒは上記定義のとおりである。）の
誘導体を得る触媒脱ハロゲン化（catalytic dehalogena
tion）、それに続く２位の選択的塩素化を介する２段階
合成で転化し、一般式III（式中、Ｒは上記定義のとお
りである）のピリジン誘導体にする。
第１段階の生成物を単離することのないものであり、こ
こで使用される出発化合物は、対応する2,6−ジクロロ
−３−アミノ−４−アルキル又は４−アリール−ピリジ
ン、好ましくは2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−メチ
ルピリジジンである。或いは、一般式IIIのピリジン誘
導体を、一般式IIの３−アミノ−ピリジンから再び出発
して製造してもよい。以下の合成スキームは、合成の過
程を説明するものである： 一般式Ｉのピリジン誘導体｛式中、ＲはC1-8−アルキル
基、好ましくはC1-4−アルキル基、最も好ましくはメチ
ル基であるか、Ｒは所望により置換されていてもよいC
3-6−シクロアルキル基を表すか又はＲは以下の式で表
される基、 を示し、 R1は、水素、C1-4−アルキル（所望によりハロゲン又は
ヒドロキシにより置換されていてもよい）、ニトロ、シ
アノ、ヒドロキシ、C1-4−アルコキシ、C1-4−アルコキ
シ−C1-4−アルキル、C1-4−アルキルスルホニル、ハロ
ゲン、C1-4−ヒドロキシアルキル−スルホン、COOC1-4
−アルキル、COOC1-4−アルキルフェニル、シクロプロ
ピル、SH、Ｓ−C1-4−アルキルを示し、 ｋは１、２又は３、好ましくは１を示す。｝ を一般式II（式中、Ｒは上記定義のとおりである。）の
誘導体を得る触媒脱ハロゲン化（catalytic dehalogena
tion）、それに続く２位の選択的塩素化を介する２段階
合成で転化し、一般式III（式中、Ｒは上記定義のとお
りである）のピリジン誘導体にする。
使用したアルキル基（他の基の成分のものを含む）
は、特に規定しない限りは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec.−ブチル及びtert.−ブチルであってもよ
い。
は、特に規定しない限りは、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec.−ブチル及びtert.−ブチルであってもよ
い。
一般的にシクロアルキルは、飽和環状のC3-6−炭化水
素基を示し、それらは所望により１つ又は幾つかのハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましくはメチ
ル基で置換されてもよく、それらは同じでも異なってい
てもよい。例としては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシ
ル及びシクロヘキセニルが挙げられる。例えば、フェニ
ル基は、一つ以上の低級アルキル基、アルコキシ基、ニ
トロ基、アミノ基及び／又は一つ以上のハロゲン原子で
置換されていてもよい（それらは同じでも異なっていて
もよい。）。
素基を示し、それらは所望により１つ又は幾つかのハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、アルキル基、好ましくはメチ
ル基で置換されてもよく、それらは同じでも異なってい
てもよい。例としては、シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシ
ル及びシクロヘキセニルが挙げられる。例えば、フェニ
ル基は、一つ以上の低級アルキル基、アルコキシ基、ニ
トロ基、アミノ基及び／又は一つ以上のハロゲン原子で
置換されていてもよい（それらは同じでも異なっていて
もよい。）。
アリール基は、所望により置換されたフェニル又はナ
フチル基であってもよい。
フチル基であってもよい。
また、置換フェニル基は、例えば、一つ以上の以下の
置換基を有していてもよい:C1-6−アルキル、C1-6−ア
ルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、CF3、C3-6−シクロアルキル、シアノ、N
O2、COH、COOH、COOC1-4−アルキル、シクロプロピル、
ヒドロキシ及びヒドロキシメチル。
置換基を有していてもよい:C1-6−アルキル、C1-6−ア
ルコキシ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ、ジアル
キルアミノ、CF3、C3-6−シクロアルキル、シアノ、N
O2、COH、COOH、COOC1-4−アルキル、シクロプロピル、
ヒドロキシ及びヒドロキシメチル。
置換フェニルの例としては以下のものがあげられる:3
−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフ
ェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、
２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−フルオ
ロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、２−メチルフェ
ニル、４−メチルフェニル、３−エチルフェニル、４−
プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブ
チルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−イソブ
チルフェニル、４−ペンチルフェニル、2,4−ジメチル
フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリ
フルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェ
ニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
３−エトキシフェニル、２−プロポキシフェニル、４−
ブトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル及び3,4,5
−トリメトキシフェニル。
−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３−ブロモフ
ェニル、４−ブロモフェニル、４−フルオロフェニル、
２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、３−フルオ
ロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、２−メチルフェ
ニル、４−メチルフェニル、３−エチルフェニル、４−
プロピルフェニル、４−イソプロピルフェニル、４−ブ
チルフェニル、４−tert−ブチルフェニル、４−イソブ
チルフェニル、４−ペンチルフェニル、2,4−ジメチル
フェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリ
フルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメチルフェ
ニル、２−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、
３−エトキシフェニル、２−プロポキシフェニル、４−
ブトキシフェニル、2,4−ジメトキシフェニル及び3,4,5
−トリメトキシフェニル。
一般的に、アルコキシは、酸素原子を介して結合した
直鎖又は分枝したC1-4−炭化水素基を示す。例として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ又はイソブトキシが挙げられる。
直鎖又は分枝したC1-4−炭化水素基を示す。例として
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ又はイソブトキシが挙げられる。
特に述べない限り、明記した炭素原子の数は、アルキ
ル鎖の長さに関する。
ル鎖の長さに関する。
第一の反応段階において、一般式Ｉのピリジンを接触
還元により反応させ、一般式IIの脱ハロゲン化したピリ
ジン誘導体を得る。好ましい還元剤は、明細書及び実施
例のリマインダー（remainder）から推論することがで
きる。
還元により反応させ、一般式IIの脱ハロゲン化したピリ
ジン誘導体を得る。好ましい還元剤は、明細書及び実施
例のリマインダー（remainder）から推論することがで
きる。
反応工程の還元反応条件下において、合成を計画する
時は、還元傾向のある基Ｒは保護されるか又は基Ｒの
（計画的な）転化が考慮されなければならないというこ
とを、当業者は知っている。
時は、還元傾向のある基Ｒは保護されるか又は基Ｒの
（計画的な）転化が考慮されなければならないというこ
とを、当業者は知っている。
このようにして形成された一般式IIの３−アミノピリ
ジン誘導体（式中、ＲはＩと同様に定義される）を調製
し（work up）且つ従来の方法を使用して単離してもよ
い。しかしながら、直接的なさらなる反応、つまりHCl/
H2O2水溶液を使用するピリジンの２−位の塩素化が推薦
される。本発明によると、濃度約20重量％以上の塩酸が
好適であり、約36重量％の濃度の濃塩酸が好ましい。H2
O2溶液の濃度は臨界的でないが、約20〜35重量％の濃縮
溶液が好ましい。より高い濃度のH2O2は、理論的に可能
であるが、高濃度のH2O2溶液は工業的プロセスにおいて
爆発の危険によるリスクを構成することを覚えておかな
くてはならない。通常、反応は30〜50℃で行う。
ジン誘導体（式中、ＲはＩと同様に定義される）を調製
し（work up）且つ従来の方法を使用して単離してもよ
い。しかしながら、直接的なさらなる反応、つまりHCl/
H2O2水溶液を使用するピリジンの２−位の塩素化が推薦
される。本発明によると、濃度約20重量％以上の塩酸が
好適であり、約36重量％の濃度の濃塩酸が好ましい。H2
O2溶液の濃度は臨界的でないが、約20〜35重量％の濃縮
溶液が好ましい。より高い濃度のH2O2は、理論的に可能
であるが、高濃度のH2O2溶液は工業的プロセスにおいて
爆発の危険によるリスクを構成することを覚えておかな
くてはならない。通常、反応は30〜50℃で行う。
さらなる加工は、異なるpH値で部分抽出により行われ
る。反応が終了した後、pHを水酸化ナトリウム溶液又は
他の好適な塩基を使用して−１〜＋１に調製し、反応混
合物を好適な溶媒、好ましくはハロ炭化水素で抽出す
る。好適な溶媒は塩化メチレン、クロロホルム等であ
る。好適な溶媒は、反応体に耐性のあるものであり、例
えば、安全性の理由から容易に燃えないものである。有
機層を調製した後、いくつかの出発物質を回収する。一
般式IIIのピリジンの４−位及び５−位の置換基によ
り、生成物の溶解度は減少する、例えば、３−アミノ−
２−クロロ−４−アリールピリジンの場合があげられ
る。pH7〜14において水層の外にそれらを沈殿させるこ
とにより、これらを直接単離してもよい。より溶解性の
誘導体、具体的には、３−アミノ−２−クロロ−４−ア
ルキル−ピリジンを以下のように作る：水層を、例え
ば、水酸化ナトリウム溶液45重量％を使用して、pH3.5
〜５に調節する。次に、好適な有機溶媒、例えば塩化メ
チレンを用いて抽出し、その後、有機層の慣用の調製を
行い、所望の３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピ
リジン、好ましくは３−アミノ−２−クロロ−４−メチ
ル−ピリジンを生成する。
る。反応が終了した後、pHを水酸化ナトリウム溶液又は
他の好適な塩基を使用して−１〜＋１に調製し、反応混
合物を好適な溶媒、好ましくはハロ炭化水素で抽出す
る。好適な溶媒は塩化メチレン、クロロホルム等であ
る。好適な溶媒は、反応体に耐性のあるものであり、例
えば、安全性の理由から容易に燃えないものである。有
機層を調製した後、いくつかの出発物質を回収する。一
般式IIIのピリジンの４−位及び５−位の置換基によ
り、生成物の溶解度は減少する、例えば、３−アミノ−
２−クロロ−４−アリールピリジンの場合があげられ
る。pH7〜14において水層の外にそれらを沈殿させるこ
とにより、これらを直接単離してもよい。より溶解性の
誘導体、具体的には、３−アミノ−２−クロロ−４−ア
ルキル−ピリジンを以下のように作る：水層を、例え
ば、水酸化ナトリウム溶液45重量％を使用して、pH3.5
〜５に調節する。次に、好適な有機溶媒、例えば塩化メ
チレンを用いて抽出し、その後、有機層の慣用の調製を
行い、所望の３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピ
リジン、好ましくは３−アミノ−２−クロロ−４−メチ
ル−ピリジンを生成する。
製造業の一定の薬剤にすでに使用されるような４−ア
ルキル−ピリジンを製造することが好ましい。
ルキル−ピリジンを製造することが好ましい。
2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−アルキルピリジン
（好ましくはＲはメチルである）を、接触還元により３
−アミノ−４−アルキルピリジンに転化する。好ましい
還元剤は、パラジウム／炭素触媒の存在下における水素
である。好ましい溶媒は、メタノール／水である。
（好ましくはＲはメチルである）を、接触還元により３
−アミノ−４−アルキルピリジンに転化する。好ましい
還元剤は、パラジウム／炭素触媒の存在下における水素
である。好ましい溶媒は、メタノール／水である。
３−アミノ−４−アルキルピリジン、好ましくは３−
アミノ−４−メチルピリジンを調製し、従来の方法を使
用して単離してもよい。しかしながら、直接的なさらな
る反応は、本発明によると好ましく、つまり、HCl/H2O2
水溶液を使用する２−位における次の塩素化である。
アミノ−４−メチルピリジンを調製し、従来の方法を使
用して単離してもよい。しかしながら、直接的なさらな
る反応は、本発明によると好ましく、つまり、HCl/H2O2
水溶液を使用する２−位における次の塩素化である。
さらなる加工を、異なるpH値において分別抽出により
行う。反応が終わった後、pHを、塩基、好ましくは水酸
化ナトリウム溶液又は他の好適な塩基の添加により−１
〜＋１に調節し、反応混合物をハロ炭化水素で抽出す
る。好適な溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等であ
る。
行う。反応が終わった後、pHを、塩基、好ましくは水酸
化ナトリウム溶液又は他の好適な塩基の添加により−１
〜＋１に調節し、反応混合物をハロ炭化水素で抽出す
る。好適な溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム等であ
る。
有機層を調製した後、塩素化の副生物として形成され
る2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−アルキルピリジ
ン、好ましくは2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−メチ
ルピリジンを得て、これをさらに出発物質として使用し
てもよい。
る2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−アルキルピリジ
ン、好ましくは2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−メチ
ルピリジンを得て、これをさらに出発物質として使用し
てもよい。
水層を、例えば水酸化ナトリウム溶液45重量％を使用
して、pH3.5〜５に調節する。次に好適な有機溶媒、例
えば塩化メチレンを使用して抽出し、その後、有機層の
通常の調製を行い、所望の３−アミノ−２−クロロ−４
−アルキルピリジン、好ましくは３−アミノ−２−クロ
ロ−４−メチルピリジンを生成する。
して、pH3.5〜５に調節する。次に好適な有機溶媒、例
えば塩化メチレンを使用して抽出し、その後、有機層の
通常の調製を行い、所望の３−アミノ−２−クロロ−４
−アルキルピリジン、好ましくは３−アミノ−２−クロ
ロ−４−メチルピリジンを生成する。
本発明による方法を使用すると、工業規模において６
−位に置換基のない３−アミノ−２−クロロピリジンを
製造することが初めてて可能となる。４−位又は４−及
び５−位の置換基が自由に選択されてもよいが、それは
選択される反応条件にそれらが耐性であることを確実に
するように、工程が採られることが条件となる。
−位に置換基のない３−アミノ−２−クロロピリジンを
製造することが初めてて可能となる。４−位又は４−及
び５−位の置換基が自由に選択されてもよいが、それは
選択される反応条件にそれらが耐性であることを確実に
するように、工程が採られることが条件となる。
４−位又は４−及び５−位が置換された３−アミノ−
ピリジンから出発した場合、HCl/H2O2での反応による塩
素化は、本発明による方法を使用して、ピリジンの２−
位においてほとんど独占的に行われる。その反応条件
は、前に記載されたものと同様である。
ピリジンから出発した場合、HCl/H2O2での反応による塩
素化は、本発明による方法を使用して、ピリジンの２−
位においてほとんど独占的に行われる。その反応条件
は、前に記載されたものと同様である。
出発化合物は、公知であるか、簡単な類似の方法によ
り製造してもよいかのいずれかである。
り製造してもよいかのいずれかである。
以下に記載した実施例は、本発明を説明するものであ
る： 実施例１ 第一工程： 2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−メチルピリジンの還
元 2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−メチルピリジン177
kgを、メタノール531リットル及び水170リットル中に溶
解し、10％パラジウム／炭素5kgと混合し、70〜90℃に
おいて水素ガスで還元した。その後、触媒をろ過して除
き、事実上乾燥するまで溶媒を蒸発した。
る： 実施例１ 第一工程： 2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−メチルピリジンの還
元 2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−メチルピリジン177
kgを、メタノール531リットル及び水170リットル中に溶
解し、10％パラジウム／炭素5kgと混合し、70〜90℃に
おいて水素ガスで還元した。その後、触媒をろ過して除
き、事実上乾燥するまで溶媒を蒸発した。
第二工程：
３−アミノ−４−メチルピリジンの塩素化
第一工程からこのようにして得られた残留物を36％塩
酸250リットルの添加により溶解し、その後、35％H2O2
103リットル全量を、35〜45℃で連続的に加えた。反応
が終了した後、水酸化ナトリウム溶液を使用して、pHを
−１〜＋１に調節した。その後、塩化メチレンを使用し
て、抽出を数回行った。
酸250リットルの添加により溶解し、その後、35％H2O2
103リットル全量を、35〜45℃で連続的に加えた。反応
が終了した後、水酸化ナトリウム溶液を使用して、pHを
−１〜＋１に調節した。その後、塩化メチレンを使用し
て、抽出を数回行った。
その後、残っている水層を、水酸化ナトリウム溶液を
使用してpHを3.5〜５に調節した。亜硫酸ナトリウム6kg
の添加の後、塩化メチレンで抽出を数回行った。合わせ
た有機層を蒸発させて調製した。
使用してpHを3.5〜５に調節した。亜硫酸ナトリウム6kg
の添加の後、塩化メチレンで抽出を数回行った。合わせ
た有機層を蒸発させて調製した。
３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンの理論
値の86％である122.6kgを得た。さらに、8.6kgの生成物
を、母液を調製することにより得た。
値の86％である122.6kgを得た。さらに、8.6kgの生成物
を、母液を調製することにより得た。
３−アミノ−2,6−ジクロロ−４−メチルピリジンの回
収： 上記合成の第一の抽出の有機層を以下のように調製し
た： 有機層を45％水酸化ナトリウム溶液6kg及び水80リッ
トルと混合して、抽出し、下部の有機層を分離し、水層
を塩化メチレン25リットルで再び混合した。従来のよう
に調製した後、合わせた有機層から、理論値の４％であ
る7.1kgの３−アミノ−2,6−ジクロロ−４−メチルピリ
ジンを得た。これは反応において再利用できるものであ
る。
収： 上記合成の第一の抽出の有機層を以下のように調製し
た： 有機層を45％水酸化ナトリウム溶液6kg及び水80リッ
トルと混合して、抽出し、下部の有機層を分離し、水層
を塩化メチレン25リットルで再び混合した。従来のよう
に調製した後、合わせた有機層から、理論値の４％であ
る7.1kgの３−アミノ−2,6−ジクロロ−４−メチルピリ
ジンを得た。これは反応において再利用できるものであ
る。
実施例２
３−アミノ−２−クロロ−４−ｎ−プロピルピリジン
１リットルの攪拌オートクレーブ（stirred autoclav
e）において、３−アミノ−2,6−ジクロロ−４−ｎ−プ
ロピルピリジン及び10％パラジウム／炭素5.0gをメタノ
ール450.0ml及び水150.0mlの混合物中に懸濁し、ガスの
上昇が止むまで、50〜70℃で３バールの水素で水素化し
た。
e）において、３−アミノ−2,6−ジクロロ−４−ｎ−プ
ロピルピリジン及び10％パラジウム／炭素5.0gをメタノ
ール450.0ml及び水150.0mlの混合物中に懸濁し、ガスの
上昇が止むまで、50〜70℃で３バールの水素で水素化し
た。
触媒をろ過し、得られた溶液である３−アミノ−４−
ｎ−プロピルピリジン×2HClを残差にまで蒸発した。36
〜37％塩酸219.5gをその残差に加え、約３時間以上、30
％過酸化水素99.5gを35〜40℃でそこに滴下して加え
た。さらに約1.5時間、40℃で撹拌を続け、その後45％
水酸化ナトリウム溶液97.6gを20〜30℃で加え、混合物
を塩化メチレン75.0mlで３回抽出した。これらの抽出物
から、ジクロロ化合物５〜15％を回収することができ
る。水層を水375.0mlで希釈し、45％水酸化ナトリウム
溶液227.6gを使用してpH12に調節した。
ｎ−プロピルピリジン×2HClを残差にまで蒸発した。36
〜37％塩酸219.5gをその残差に加え、約３時間以上、30
％過酸化水素99.5gを35〜40℃でそこに滴下して加え
た。さらに約1.5時間、40℃で撹拌を続け、その後45％
水酸化ナトリウム溶液97.6gを20〜30℃で加え、混合物
を塩化メチレン75.0mlで３回抽出した。これらの抽出物
から、ジクロロ化合物５〜15％を回収することができ
る。水層を水375.0mlで希釈し、45％水酸化ナトリウム
溶液227.6gを使用してpH12に調節した。
沈殿した結晶を吸引濾過し、水で洗い、乾燥した。
融点:75〜77℃
収量:98.4g
理論値の78.9％に相当する。
実施例３
３−アミノ−２−クロロ−４−フェニルピリジン
攪拌オートクレーブ（stirred autoclave）１リット
ル中、３−アミノ−2,6−ジクロロ−４−フェニルピリ
ジン150.0g及び10％パラジウム／炭素15.0gを、メタノ
ール450.0ml及び水150.1mlの混合物中に懸濁し、３バー
ルの水素下で50〜70℃で、ガスの上昇が止むまで水素化
した。
ル中、３−アミノ−2,6−ジクロロ−４−フェニルピリ
ジン150.0g及び10％パラジウム／炭素15.0gを、メタノ
ール450.0ml及び水150.1mlの混合物中に懸濁し、３バー
ルの水素下で50〜70℃で、ガスの上昇が止むまで水素化
した。
触媒を濾過して除き、得られた溶液の３−アミノ−４
−フェニルピリジン×2HClを残差にまで蒸発した。36〜
37％の塩酸188.3gをその残差に加えて、約３時間以上、
30％過酸化水素85.4gをそこに35〜40℃で滴下して加え
た。攪拌をさらに1.5時間、40℃で続け、45％水酸化ナ
トリウム溶液83.7gを20〜30℃で加え、その混合物を、
それぞれ塩化メチレン75.0mlで３回抽出した。これらの
抽出物から、５〜15％ジクロロ化合物を回収することが
できる。水層を水375.0mlで希釈し、45％水酸化ナトリ
ウム溶液約139.5gを使用してpH7に調節した。
−フェニルピリジン×2HClを残差にまで蒸発した。36〜
37％の塩酸188.3gをその残差に加えて、約３時間以上、
30％過酸化水素85.4gをそこに35〜40℃で滴下して加え
た。攪拌をさらに1.5時間、40℃で続け、45％水酸化ナ
トリウム溶液83.7gを20〜30℃で加え、その混合物を、
それぞれ塩化メチレン75.0mlで３回抽出した。これらの
抽出物から、５〜15％ジクロロ化合物を回収することが
できる。水層を水375.0mlで希釈し、45％水酸化ナトリ
ウム溶液約139.5gを使用してpH7に調節した。
沈殿した結晶を吸引濾過し、水で洗い、乾燥した。
融点:98〜99℃
収量:102.7g
理論値の80.0％に相当する。
フロントページの続き
(56)参考文献 国際公開92／022531（ＷＯ，Ａ１)
Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ
ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓＰａｒｔ Ｔｈ
ｒｅｅ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐ
ｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐ．38（1962)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 213/73
ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (7)
- 【請求項１】３−アミノ−４−アルキルピリジン又は３
−アミノ−４−シクロアルキルピリジンをHCl/H2O2水溶
液と反応させて調製することを特徴とする、３−アミノ
−２−クロロ−４−アルキル又は４−シクロアルキル−
ピリジンの製造方法。 - 【請求項２】３−アミノ−４−メチル−ピリジンを出発
化合物として使用する、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】ａ）2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−C
1-3−アルキルピリジンを３−アミノ−４−C1-3−アル
キルピリジンに接触還元により転化し、その後 ｂ）HCl/H2O2水溶液と反応させて調製すること を特徴とする、３−アミノ−２−クロロ−４−C1-3−ア
ルキルピリジンの製造方法。 - 【請求項４】2,6−ジクロロ−３−アミノ−４−メチル
ピリジンを出発化合物として使用する、請求項３記載の
方法。 - 【請求項５】触媒還元を、溶媒としてのメタノール／水
において、パラジウム／炭素接触の存在下、水素を使用
して行う、請求項３又は４記載の方法。 - 【請求項６】得られた３−アミノ−４−C1-3−アルキル
ピリジンを単離する、請求項３又は４記載の方法。 - 【請求項７】調製を以下の工程において分別抽出により
行う請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。 ａ）pH−１〜＋１において有機層から副生物を分離する
工程、 ｂ）水層をpH3.5〜５で溶媒による抽出により、又は溶
解し難い誘導体の場合においては水層をpH7〜14で水層
から沈殿させる工程。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4341033 | 1993-12-02 | ||
| DE4341033.2 | 1993-12-02 | ||
| PCT/EP1994/003988 WO1995015314A1 (de) | 1993-12-02 | 1994-12-01 | Verfahren zur herstellung von 3-amino-2-chlor-4-alkyl- bzw. 4-aryl-pyridin |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08506361A JPH08506361A (ja) | 1996-07-09 |
| JP3516454B2 true JP3516454B2 (ja) | 2004-04-05 |
Family
ID=6503969
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP51539895A Expired - Lifetime JP3516454B2 (ja) | 1993-12-02 | 1994-12-01 | ３‐アミノ‐２‐クロロ‐４‐アルキルピリジン又は‐４‐アリールピリジンの製造方法 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5686618A (ja) |
| EP (1) | EP0682655B1 (ja) |
| JP (1) | JP3516454B2 (ja) |
| AT (1) | ATE192437T1 (ja) |
| CA (1) | CA2155214C (ja) |
| DE (2) | DE4442808A1 (ja) |
| DK (1) | DK0682655T3 (ja) |
| ES (1) | ES2147601T3 (ja) |
| GR (1) | GR3034079T3 (ja) |
| PT (1) | PT682655E (ja) |
| WO (1) | WO1995015314A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6136982A (en) * | 1999-01-22 | 2000-10-24 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from acetone and ethyl cyanoacetate |
| US6111112A (en) * | 1999-01-22 | 2000-08-29 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from malononitrile and acetone |
| US6399781B1 (en) | 2000-10-10 | 2002-06-04 | Boehringer Ingelheim Chemicals, Inc. | Process for making 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine |
| CN114835714A (zh) * | 2022-04-01 | 2022-08-02 | 上海蓝乐鸟实业有限公司 | 一种托法替尼的制备方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3133331B2 (ja) * | 1991-06-11 | 2001-02-05 | ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | ３―アミノ―２―クロロ―４―アルキルピリジン類の製造方法 |
| US5200522A (en) * | 1991-06-11 | 1993-04-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparing 3-amino-2-chloro-4-alkylpyridines |
-
1994
- 1994-12-01 EP EP95902106A patent/EP0682655B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 DE DE4442808A patent/DE4442808A1/de not_active Ceased
- 1994-12-01 DK DK95902106T patent/DK0682655T3/da active
- 1994-12-01 WO PCT/EP1994/003988 patent/WO1995015314A1/de active IP Right Grant
- 1994-12-01 JP JP51539895A patent/JP3516454B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 DE DE59409324T patent/DE59409324D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 CA CA002155214A patent/CA2155214C/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 AT AT95902106T patent/ATE192437T1/de active
- 1994-12-01 ES ES95902106T patent/ES2147601T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 US US08/495,551 patent/US5686618A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-01 PT PT95902106T patent/PT682655E/pt unknown
-
2000
- 2000-07-31 GR GR20000401771T patent/GR3034079T3/el unknown
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Ｐｙｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓＰａｒｔ Ｔｈｒｅｅ，Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，ｐ．３８（１９６２） |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2147601T3 (es) | 2000-09-16 |
| PT682655E (pt) | 2000-08-31 |
| WO1995015314A1 (de) | 1995-06-08 |
| US5686618A (en) | 1997-11-11 |
| CA2155214C (en) | 2005-03-29 |
| JPH08506361A (ja) | 1996-07-09 |
| EP0682655A1 (de) | 1995-11-22 |
| GR3034079T3 (en) | 2000-11-30 |
| EP0682655B1 (de) | 2000-05-03 |
| DK0682655T3 (da) | 2000-08-07 |
| ATE192437T1 (de) | 2000-05-15 |
| CA2155214A1 (en) | 1995-06-08 |
| DE4442808A1 (de) | 1995-06-08 |
| DE59409324D1 (de) | 2000-06-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3450736B2 (ja) | イミダゾ〔４，５−ｃ〕キノリン−４−アミンの中間体及びその製法 | |
| KR20050030958A (ko) | 신규한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-시아노 및1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-카르복스아미드 중간체를통한 1Ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조 방법 | |
| EP0553202B1 (en) | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines | |
| JP3523267B2 (ja) | ベンゾイミダゾール化合物の合成法 | |
| KR20050028047A (ko) | 1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-프탈이미드 중간체를 통한1ｈ-이미다조[4,5-ｃ]퀴놀린-4-아민의 제조 | |
| PL89008B1 (ja) | ||
| JPH07596B2 (ja) | 置換インドリノン誘導体の製造法 | |
| US20070100146A1 (en) | Process for the preparation of imidazo[4,5-c]-quinolin-4-amines | |
| JP3516454B2 (ja) | ３‐アミノ‐２‐クロロ‐４‐アルキルピリジン又は‐４‐アリールピリジンの製造方法 | |
| US20020052507A1 (en) | Process for making 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine | |
| JP2006070034A (ja) | ２−アミノピリジン誘導体の製造方法 | |
| JP2825596B2 (ja) | 置換キノリンの逐次酸化による置換ピリジン―２，３―ジカルボン酸の製造法 | |
| EP0331899B1 (en) | A method for the sequential oxidation of substituted-8-hydroxy-quinolines to produce substituted-pyridine-2,3-dicarboxylic acids | |
| EP0453731A2 (en) | Improved process for the synthesis of N-3-(1H-imidazol-1-yl)phenyl-4-(substituted)-2-pyrimidinamines | |
| JP2004525927A (ja) | ランソプラゾール及びその中間体の製造方法 | |
| EP1270579B1 (en) | Process for producing camptothecin | |
| EP0966440B1 (en) | Method of production and method of separation of 2,4'-dipyridyl derivatives and methods of production of benzoxazepine derivatives and salts thereof | |
| EP1070053B1 (en) | Synthesis of 3-amino-2-chloro-4-methylpyridine from acetone and ethyl cyanoacetate | |
| US4533735A (en) | Process for preparing antibacterial compounds | |
| JP3158599B2 (ja) | 新規な５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］チオ］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンの製造方法並びにその製造中間体及びその製造方法 | |
| KR0131051B1 (ko) | 피리딘 유도체의 제조방법 | |
| JP3292933B2 (ja) | ２−アミノ−３−ニトロピリジン類の製造方法 | |
| OA11061A (en) | Preparation of Ä1s-Ä1a 2b 3b 4a(s*)ÜÜ1-(3-chloro-2-thienyl)methylÜpropylÜaminoÜ-3h-imidazoÄ4 5-bÜpyridin-3-ylÜ-n-ethyl-2 3-dihydroxycyclopentanecarboxamide | |
| JPH06329640A (ja) | ２−（ベンズイミダゾール−２−イル）−１，３−ジアミノプロパンの薬理学的に活性な誘導体 | |
| JPH10231288A (ja) | ２−クロロ−４−アミノメチルピリジンの製造方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040113 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040120 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080130 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090130 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090130 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100130 Year of fee payment: 6 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110130 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110130 Year of fee payment: 7 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120130 Year of fee payment: 8 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130130 Year of fee payment: 9 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140130 Year of fee payment: 10 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |