JP2001288167A - ピロール−２−カルボン酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】従来の製造技術の欠点を回避したピロール−２
−カルボン酸誘導体の製造方法を提供すること。 【解決手段】アミノマロン酸誘導体等の塩を塩基と作用
させることによって生成する遊離のアミノマロン酸誘導
体を単離することなく反応系内において直ちにジケトン
誘導体と反応させる。 【効果】医薬分野または農薬分野等における重要な合成
中間体となるピロール−２−カルボン酸誘導体を、安定
的にかつ１工程にて高純度に製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、医薬分野、農薬分
野をはじめ多方面において重要な化合物であるピロール
−２−カルボン酸誘導体の製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術】ピロール−２−カルボン酸誘導体は、従
来より医薬分野をはじめ多方面において重要な化合物で
あるポルフィリン類の製造の重要な中間体として知られ
ている（Ｔｈｅ Ｔｏｔａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏ
ｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｖｏｌ．１，
ＰＰ１４３〜２７８，１９７３およびＴｈｅ Ｔｏｔａ
ｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒ
ｏｄｕｃｔｓ，Ｖｏｌ．６，ＰＰ２３７〜２８０，１９
８４等）。また近年は、医薬分野および農薬分野におけ
る重要な中間体として認識されるようになり（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４２，ＰＰ５１２０〜５１３
０，１９９９等）、その簡便かつ効率的で環境に対して
も負荷の少ない製造法の確立が望まれている。

【０００３】従来よりピロール−２−カルボン酸誘導体
の製造法の多くは、３−オキソカルボン酸誘導体とジケ
トン化合物から２工程で製造する方法が一般的であっ
た。しかしながら、これら製造法には、［１］亜硝酸ナ
トリウム等の亜硝酸塩類を用いる為、安全性、温度管理
の困難さ等の製造上の課題があり、また、［２］亜鉛等
の金属を等量以上に用いるため、多量の有害金属廃棄物
を生じ、あるいは製造時の安全性の確保等の問題など、
多くのの課題を有していた（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＰＰ
１０６２〜１０６５，１９９０およびＪ．Ｃｈｅ．Ｓｏ
ｃ．，Ｐ３７８２，１９５８等）。

【０００４】続いてこれらの課題を解決すべくＤａｖｉ
ｄ Ｄｏｌｐｈｉｎ等によって、遊離のアミノマロン酸
ジエステルとジケトン化合物からピロール−２−カルボ
ン酸誘導体を製造する方法が開発された。しかしなが
ら、彼等の製造法には、［３］出発原料として用いてい
る遊離のアミノマロン酸ジエステルが不安定であり、着
色および分解等の遊離アミン特有の潜在的な問題を有し
ている為、３週間以上の長期保存には問題があり、ま
た、［４］ピロール合成時においても、遊離のアミノマ
ロン酸ジエステルが加熱等によって容易に分解し、目的
物の着色および副生成物の増加等により、収率低下およ
び純度等の低下等、製造上多くの課題を有していた
（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．５０，ＰＰ５５９
８〜５６０４，１９８５）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、従来
の製造技術で問題となっている［１］危険性の高い亜硝
酸塩の使用、［２］亜鉛等の多量の有害金属廃棄物を副
生すること、［３］原料の安定性、［４］着色および反
応副生成物の増加等を回避しながら、安定かつ短工程に
て高純度ピロール−２−カルボン酸誘導体を製造する方
法を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、上記課題
を解決するために、鋭意検討を重ねた結果、より安定性
が高く長期保存可能な出発原料としてアミノマロン酸誘
導体の有機酸塩または無機酸塩を用い、各種塩基存在下
にて反応系内にて生成する遊離のアミノマロン酸誘導体
を単離することなく直ちにジケトン誘導体と反応させる
ことを特徴として、１工程という短工程にて高収率かつ
着色の無い高純度なピロール−２−カルボン酸誘導体の
製造法を見い出し、本発明を完成した。

【０００７】すなわち、本発明は、［１］ 一般式
（１）［化７］

【０００８】

【化７】

【０００９】（式中Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水
素原子、炭素数１〜４の低級アルキル基、炭素数３〜５
の低級アルケニル基、置換されてもよいフェニル基また
は置換されてもよいベンジル基を示し、Ｘ^-は有機酸ア
ニオンまたは無機酸アニオンを示す。）で表されるアミ
ノマロン酸誘導体の塩、または、一般式（２）［化８］

【００１０】

【化８】

【００１１】（式中Ｒ１、Ｒ２およびＸ^-は［１］と同
義。）で表されるアミノマロン酸誘導体の塩を用い、塩
基存在下反応系内にて生成する遊離のアミノマロン酸誘
導体を単離することなく、一般式（３）［化９］

【００１２】

【化９】

【００１３】（式中Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水
素原子および炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ
５は水素原子、炭素数１〜１０のアルキル基または一般
式（４）［化１０］

【００１４】

【化１０】

【００１５】（式中Ｒ１は前記と同義。ｎは１〜４の整
数を示す。）を示す。）で表されるジケトン誘導体と反
応させることを特徴とする一般式（５）［化１１］

【００１６】

【化１１】

【００１７】（式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記
と同義。）で表されるピロール−２−カルボン酸誘導体
の製造法であり、また、［２］ Ｒ３およびＲ４がメチ
ル基であり、Ｒ５が水素原子または一般式（６）［化１
２］

【００１８】

【化１２】

【００１９】（式中Ｒ１は前記と同義。）である［１］
記載の製造法であり、また、［３］ Ｘ^-で示される有
機酸アニオンまたは無機酸アニオンが酢酸アニオン、塩
化物アニオン、臭化物アニオンまたはヨウ化物アニオン
であることを特徴とする［１］または［２］記載の製造
法であり、また、［４］ 使用する塩基が酢酸ナトリウ
ム、酢酸カリウム、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、
炭酸ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウムの群から選択
された１種以上であることを特徴とする［１］または
［２］記載の製造法であり、また、［５］ 反応が酢酸
中または酢酸が存在する溶媒中であることを特徴とする
［１］または［２］記載の製造法である。

【００２０】

【発明の実施の形態】以下に本発明をさらに詳しく説明
する。

【００２１】請求項に示した、炭素数１〜４の低級アル
キル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプ
ロピル基、ノルマルブチル基、イソブチル基またはター
シャルブチル基等を示す。

【００２２】炭素数３〜５の低級アルケニル基とは、ア
リル基、２−ブテニル基または２−メチル−２−ブテニ
ル基等を示す。

【００２３】炭素数１〜１０のアルキル基とは、メチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ノルマル
ブチル基、イソブチル基、ターシャルブチル基、ペンチ
ル基、ヘキシル基、オクチル基およびデシル基等を示
す。

【００２４】有機酸とは特に制限はないが、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルフォ
ン酸、ｐ−トルエンスルフォン酸、トリフルオロメタン
スルフォン酸、カンファースルフォン酸、シュウ酸、フ
タル酸、フマル酸、酒石酸またはリンゴ酸等を示す。

【００２５】無機酸とは特に制限はないが、塩酸、臭
酸、ヨウ素酸、塩素酸、過塩素酸、臭素酸、硝酸、亜硝
酸、硫酸、リン酸、炭酸または炭酸水素酸を示す。

【００２６】塩基とは特に制限は無いが、金属ナトリウ
ム、金属カリウムまたは金属マグネシウム等のアルカリ
またはアルカリ土類金属等、炭酸水素ナトリウム、炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウム等の炭酸
塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび水酸化リ
チウム等の金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシドおよびカリウムブトキシド等の金属ア
ルコキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムおよびギ酸
ナトリウム等の無機塩基、アンモニア、トリエチルアミ
ン、ピリジンおよび１，８−ジアザビシクロウンデセン
等の有機アミン塩基、リチウムジイソプロピルアミドお
よびリチウムヘキサメチルジシラジド等を示す。

【００２７】以下に本発明の製造法について説明する。
一般式（１）または一般式（２）で表されるアミノマロ
ン酸誘導体の塩を溶媒中に溶解または懸濁させた反応混
合物中に、塩基および一般式（３）で表されるジケトン
誘導体を加えることによって一般式（５）で表されるピ
ロール−２−カルボン酸誘導体の製造が可能である。

【００２８】一般式（１）または一般式（２）で表され
るアミノマロン酸誘導体の塩と一般式（３）で表される
ジケトン誘導体は任意の等量比で実施可能であるが、好
ましくは０．５等量〜２等量の範囲である。

【００２９】使用可能な塩基に特に制限は無いが、金属
ナトリウム、金属カリウムまたは金属マグネシウム等の
アルカリまたはアルカリ土類金属等、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび炭酸セシウム
等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよび
水酸化リチウム等の金属水酸化物、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシドおよびカリウムブトキシド等
の金属アルコキシド、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムお
よびギ酸ナトリウム等の無機塩基、アンモニア、トリエ
チルアミン、ピリジンおよび１，８−ジアザビシクロウ
ンデセン等の有機アミン塩基、リチウムジイソプロピル
アミドおよびリチウムヘキサメチルジシラジド等が例示
される。

【００３０】また、使用する塩基は、一般式（１）また
は一般式（２）で表されるアミノマロン酸誘導体の塩に
対して任意の等量で実施可能であるが、好ましくは０．
１等量〜５等量の範囲である。

【００３１】反応の温度に特に制限は無いが、０℃〜溶
媒の沸点の範囲で実施可能である。

【００３２】使用可能な溶媒に特に制限は無いが、単独
または任意の混合比による水、メタノール、エタノー
ル、酢酸またはギ酸等のプロトン性溶媒、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、トルエン、ヘキサン、クロロホルム、
塩化メチレンまたは酢酸エチル等の非プロトン性溶媒等
が例示される。

【００３３】得られた生成物は、反応液に水等を添加し
析出する結晶をろ取するか、または適当な溶媒で抽出す
ることによって単離可能である。更に通常の再結晶、カ
ラムクロマトグラフィーまたは蒸留等で、着色無く、高
純度に精製可能である。

【００３４】また、本反応において原料となる一般式
（１）または一般式（２）で表されるアミノマロン酸誘
導体の塩および一般式（４）で表されるジケトン誘導体
は、その由来について特に制限はないが、市販品の化合
物として、または既知の方法（例えば、Ｓｙｎｔｈｅｓ
ｉｓ，ＰＰ１０６２−１０６５，１９９０等）による合
成品として容易に入手可能である。

【００３５】

【実施例】以下、本発明を実施例により更に詳しく説明
するが、本発明はその要旨を超えないかぎり以下の実施
例により限定されるものではない。 ［実施例］ ４−（２−メトキシカルボニルエチル）
−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
エチルエステル［式（７）］の合成［化１３］

【００３６】

【化１３】

【００３７】アミノマロン酸ジエチルエステル塩酸塩
（２８４ｇ，１．３ｍｏｌ）を酢酸（６００ｇ）に溶解
し室温にて酢酸ナトリウム（１１０ｇ，１．３ｍｏｌ）
および４−アセチル−５−オキソヘキサン酸メチルエス
テル（２５０ｇ，１．３ｍｏｌ）を加えた後、反応混合
物を１１０℃まで昇温しそのまま１時間撹拌した。反応
液を室温まで冷却した後、水（１１００ｇ）を加え析出
した淡褐色結晶をろ取し、更に水（１６００ｇ）で洗浄
を行った。得られた粗結晶にエタノール（３６０ｇ）を
加え、６５℃にて完全に溶解した後に室温までゆっくり
と冷却した。室温にて３時間撹拌の後、析出した結晶を
ろ取し、６５％含水エタノール（３４５ｇ）および水
（４１４ｇ）にて洗浄した。得られた乳白色結晶を４０
℃にて真空乾燥を行って表題の目的化合物（２１３ｇ，
６３％）を得た。 純度＝９８．４％（ＨＰＬＣによる面積比） 融点＝１０２〜１０３℃ 1H-N.M.R.(CDCl3,270MHz)δ=8.71(bs,1H),4.29(q,2H,J=
7.3Hz), 3.66(s, 3H), 2.71(t, 2H, J=7.6Hz), 2.43(t,
2H, J=7.0Hz), 2.27(s, 3H), 2.22(s, 3H), 1.34(t, 3
H, J=7.3Hz) 質量分析値＝２５４（Ｍ＋）

【００３８】［参考例］ ４−アセチル−５−オキソヘ
キサン酸メチルエステル［式（８）］の合成［化１４］

【００３９】

【化１４】

【００４０】表題化合物をＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＰＰ１
０６２〜１０６５，１９９０に記載の方法に準じて合成
した。すなわち、アセチルアセトン（６８０ｇ，６．８
ｍｏｌ）およびアクリル酸メチル（１５０ｇ，１．７ｍ
ｏｌ）を混合し室温にて炭酸カリウム（１１７ｇ，０．
８５ｍｏｌ）を装入した。反応混合物を４０℃に加温
し、５．５時間撹拌した。反応混合物を放冷後クロロホ
ルム（５００ｇ）を装入し、撹拌した後に不溶物の塩を
ろ別、さらに塩をクロロホルム（８９０ｇ）で洗浄し
た。ろ液を減圧濃縮して得られた混合物から減圧蒸留に
よって精製を行い、表題の目的化合物（２８７ｇ，８８
％）を淡黄色の油状物として得た。 純度＝９９％（ＧＣによる面積比） 沸点＝１０９〜１１０℃／０．３〜０．４ｍｍＨｇ 1H-N.M.R.(CDCl3, 270MHz) δ=3.77-3.68(m, 1H), 3.68
(s, 3H), 2.64-2.10(m,4H), 2.21(s, 6H)

【００４１】

【発明の効果】本発明の方法によれば、医薬分野または
農薬分野等における重要な合成中間体となるピロール−
２−カルボン酸誘導体を、従来問題となっていた［１］
危険性の高い亜硝酸塩の使用、［２］亜鉛等の多量の有
害金属廃棄物を副生すること、［３］原料の安定性、
［４］着色および反応副生成物の増加等を回避しなが
ら、安定的に、かつ１工程という短工程にて高純度に製
造可能である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 逆井 一也 千葉県茂原市東郷1144番地 三井化学株式 会社内 Ｆターム(参考） 4C069 AC08 BA01 BB02 BB49 BD03 4H039 CA42 CH10

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１）［化１］ 【化１】 （式中Ｒ１およびＲ２は互いに独立して水素原子、炭素
   数１〜４の低級アルキル基、炭素数３〜５の低級アルケ
   ニル基、置換されてもよいフェニル基または置換されて
   もよいベンジル基を示し、Ｘ^-は有機酸アニオンまたは
   無機酸アニオンを示す。）で表されるアミノマロン酸誘
   導体の塩、または、一般式（２）［化２］ 【化２】 （式中Ｒ１、Ｒ２およびＸ^-は前記と同義。）で表され
   るアミノマロン酸誘導体の塩を用い、塩基存在下反応系
   内にて生成する遊離のアミノマロン酸誘導体を単離する
   ことなく、一般式（３）［化３］ 【化３】 （式中Ｒ３およびＲ４は互いに独立して水素原子および
   炭素数１〜４の低級アルキル基を示し、Ｒ５は水素原
   子、炭素数１〜１０のアルキル基または一般式（４）
   ［化４］ 【化４】 （式中Ｒ１は前記と同義。ｎは１〜４の整数を示す。）
   を示す。）で表されるジケトン誘導体と反応させること
   を特徴とする一般式（５）［化５］ 【化５】 （式中Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は前記と同義。）で
   表されるピロール−２−カルボン酸誘導体の製造法。
2. 【請求項２】 Ｒ３およびＲ４がメチル基であり、Ｒ５
   が水素原子または一般式（６）［化６］ 【化６】 （式中Ｒ１は請求項１と同義。）である請求項１記載の
   製造法
3. 【請求項３】 Ｘ^-で示される有機酸アニオンまたは無
   機酸アニオンが酢酸アニオン、塩化物アニオン、臭化物
   アニオンまたはヨウ化物アニオンであることを特徴とす
   る請求項１または請求項２記載の製造法。
4. 【請求項４】 使用する塩基が酢酸ナトリウム、酢酸カ
   リウム、酢酸アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化
   カリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリ
   ウムおよび炭酸水素ナトリウムの群から選択された１種
   以上でことを特徴とする請求項１または請求項２記載の
   製造法。
5. 【請求項５】 反応が酢酸中または酢酸が存在する溶媒
   中であることを特徴とする請求項１または請求項２記載
   の製造法。