HU216351B - Eljárás 5-klór-4-hidroxi-pirimidinek előállítására, valamint ezen eljárás köztitermékeként alkalmazható 2-klór-enaminok - Google Patents

Eljárás 5-klór-4-hidroxi-pirimidinek előállítására, valamint ezen eljárás köztitermékeként alkalmazható 2-klór-enaminok Download PDF

Info

Publication number
HU216351B
HU216351B HU9503766A HU9503766A HU216351B HU 216351 B HU216351 B HU 216351B HU 9503766 A HU9503766 A HU 9503766A HU 9503766 A HU9503766 A HU 9503766A HU 216351 B HU216351 B HU 216351B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
chloro
formula
compound
preparation
ethyl
Prior art date
Application number
HU9503766A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9503766D0 (en
HUT75196A (en
Inventor
Frank Zurmühlen
Original Assignee
Hoechst Schering Agrevo Gmbh.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Schering Agrevo Gmbh. filed Critical Hoechst Schering Agrevo Gmbh.
Publication of HU9503766D0 publication Critical patent/HU9503766D0/hu
Publication of HUT75196A publication Critical patent/HUT75196A/hu
Publication of HU216351B publication Critical patent/HU216351B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/30—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and unsaturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom

Abstract

A találmány szerinti eljárás (I) általánős képletű vegyületekelőállítására vőnatkőzik, amely képletben R1 jelentése alkilcsőpőrt.Az eljárás sőrán egy (II) általánős képletű vegyületet – amelyképletben R1 jelentése a fenti, és R2 jelentése alkilcsőpőrt – –40–80řC hőmérsékleten prőtikűs vagy aprőtikűs pőlárős őldószerbenammóniával vagy ammóniűmsóval (III) általánős képletű vegyületté –amely képletben R1 és R2 jelentése a fenti – alak tanak, majd a kapőttvegyületet – adőtt esetben izőlálást követően – 20–80 řC hőmérsékletenpőlárős prőtikűs őldószerben 1 mől enaminra számítva 1–2,2 mől bázisjelenlétében 1,5–3,5 mől főrmamiddal ( ) általánős képletű vegyülettékőndenzáltatják. A találmány tárgyköréhez tartőznak tővábbá a fentieljárásban köztitermékként szőlgáló 2-klór-enaminők. ŕ

Description

A találmány 5-klór-4-hidroxi-pirimidinek előállítási eljárására és ezen eljárás köztitermékeként 2-klór-enaminokra vonatkozik.
Az 5-klór-4-hidroxi-pirimidinek növényvédő szerek és gyógyszerek előállítása során fontos köztitermékek (PCT/EP 93/00536).
Az 5-klór-4-hidroxi-pirimidineket 5-klór-4-pirimidonoknak vagy 5-klór-4-pirimidinoloknak is nevezik. E vegyületeket általában 4-hidroxi-pirimidinek 5-ös helyzetben végrehajtott klórozása útján állítják elő. Ennek során klórozószerként többek között N-klórszukcinimidet, nátrium-hipokloritot és tionil-kloridot [D. J. Brown: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, The Pyrimidines (1962); The Pyrimidines Supplement I (1970); The Pyrimidines Supplement II (1985), John Wiley & Sons Inc., New York] vagy klórgázt (JP 8222070) használnak. Ipari eljárások szempontjából kedvezőtlen a gyakran csekély kitermelés. Az is hátrányos, hogy a kiindulási anyagként szükséges 4-hidroxi-pirimidinek csak nehezen hozzáférhetők.
A következőkben a 4-hidroxi-pirimidineket eredményező eddig ismert eljárásokat részletesebben tárgyaljuk.
Az első esetben β-ketosav-észtert tiokarbamiddal a megfelelő 2-tiouracillá kondenzáltatják, majd Raneynikkellel kénmentesítik (Η. M. Foster, H. R. Snyder, Org. Synth., Coll. IV. kötet 638). Ez a kénmentesítés azonban ipari eljárás szempontjából nem kivitelezhető.
4-Hidroxi-pirimidinek további előállítási eljárásaként β-ketosav-észter formamidin-acetáttal lefolytatott kondenzációs reakcióját ismertették [M. Butters: J. Heterocycl. Chem., 29, 1369 (1992)]. Ennek a reakciónak a kitermelése azonban nagyon csekély, és nagy mennyiségben keletkezik só. Azonkívül a formamidinacetát is viszonylag drága kondenzálószer, így ez az eljárás sem jelent műszaki alternatívát.
4-Hidroxi-pirimidinek további előállítási módja az egy β-keto-észterből előállított enamin reagáltatása formamiddal (EP-A-0326389). Ez a szintézis ugyan alkalmas ipari eljárásként, hátránya azonban, hogy az 5-ös helyzetben helyettesítetlen 4-hidroxi-pirimidinek - különösen rövid szénláncú alkilcsoportokkal - nagy vízoldhatóságuk következtében nehezebben dolgozhatók fel, mint az 5-ös helyzetben klórral helyettesített megfelelő származékok. E feldolgozási veszteség, valamint az ezt követően az 5-ös helyzetben lefolytatott klórozás már tárgyalt veszteségei miatt hátrányos ezt a reakcióutat ipari eljárásként megvalósítani.
Ezzel szemben lényegesen kedvezőbb olyan kondenzációs reakciót lefolytatni, amelynek során közvetlenül 5-klór-4-hidroxi-pirimidint kapunk.
Ilyen eljárást, amelyben 2-klór^-ketosav-észtert formamidinsókkal közvetlenül 5-klór-4-hidroxi-pirimidinekké alakítanak, már ismertettek (EP-A-0 370391). Ennek az eljárásnak hátránya azonban, hogy formamidin-acetát alkalmazása miatt viszonylag drága kondenzálószerre van szükség. Emellett gondokat okoz a hulladékkezelés; a reakció kedvezőtlen sztöchiometriai viszonyai miatt a formamidin-acetát alkalmazott feleslege polimerizálódik, és ezért nem nyerhető vissza. Ezenkívül a formamidin sójából való felszabadításához nagy lúgfeleslegre van szükség, ennek következtében nagy mennyiségű só keletkezik.
A fentiek alapján a találmány feladata olyan eljárás kidolgozása 5-klór-4-hidroxi-pirimidin előállítására, amely ipari léptékben olcsó kondenzálószerekkel lefolytatható, és anyagmérlege a környezetre nézve kedvező (kevés só képződésével jár).
A kitűzött feladat meglepő módon megoldható azáltal, hogy egy 2-klór^-keto-észtert ammóniával vagy ammóniumsóval a megfelelő enaminná alakítunk, amelyet ezt követően formamiddal 5-klór-4-hidroxi-pirimidinné kondenzáltatunk. Az ennek során köztitermékként alkalmazott enaminok közül a 3-amino-2-klór-krotonsav-etil-észter már ismert [Ann. Chim. (Paris) 24, 64(1891)].
A fentiek alapján a találmány (I) általános képletű vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, a képletben R* jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport. Az eljárás során egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben
R1 jelentése a fenti, és
R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -40-80 °C hőmérsékleten protikus vagy aprotikus poláros oldószerben ammóniával vagy ammóniumsóval (III) általános képletű vegyületté - amely képletben R1 és R2 jelentése a fenti - alakítunk, majd a kapott vegyületet - adott esetben izolálást követően 20-80 °C hőmérsékleten poláros protikus oldószerben 1 mól enaminra számítva 1-2,2 mól bázis jelenlétében
1,5-3,5 mól formamiddal (I) általános képletű vegyületté kondenzáltatjuk.
A találmány szerinti eljárást előnyösen a (III) általános képletű 2-klór-enamin izolálása nélkül („egyetlen reakcióedényben lefolytatott reakció” formájában) valósítjuk meg.
Ekkor lehetőség van többek között arra, hogy a keletkező (I) általános képletű terméket ismert módon (IV) általános képletű 4,5-diklór-pirimidinné alakítsuk.
Az (I)—(IV) általános képletekben R1 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
R1 előnyös jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, még előnyösebben metil- vagy etilcsoport, különösen előnyösen etilcsoport,
R2 jelentése előnyösen 1 -4 szénatomos alkilcsoport, előnyösebben metil-, etil-, terc-butil-csoport, különösen előnyösen metilcsoport.
Egyéb definíció hiányában alkilcsoporton 1 -6 szénatomos egyenes vagy elágazó csoportot értünk, amely metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentilvagy hexilcsoport lehet. Ugyanez érvényes az ezekből levezetett csoportokra, így az alkoxi-, alkil-tio- és halogén-alkil-csoportokra.
A cikloalkilcsoport 3-8 szénatomos, így előnyösen ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoport lehet.
A helyettesített alkil-, cikloalkil-, fenil-, naftil-, bifenil- vagy benzilcsoportok előnyösen 1-3 azonos vagy
HU 216 351 Β eltérő csoporttal vannak helyettesítve. A helyettesítők a találmány szerinti eljárás körülményei között inertek, és halogénatomok vagy 1 -4 szénatomos alkoxi- vagy alkil-tio-csoport közül, valamint a ciklusos csoportok esetén 1 -4 szénatomos alkilcsoportok közül vannak kiválasztva.
Halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot, előnyösen fluor- vagy klóratomot értünk.
A halogén-alkil-csoport olyan, a fentiekben definiált alkilcsoport, amelyben egy, több vagy valamennyi hidrogénatom azonos vagy különböző halogénatommal van helyettesítve.
Karboxil-védőcsoportokat a szakirodalom ismertet (Hubbuch: Kontakté Merck 3/79, 14, 19). Gyakran alkalmaznak metil-, etil-, benzil- és terc-butil-csoportot, valamint helyettesített benzilcsoportokat, így klórbenzil-, p-nitro-benzil- és p-metoxi-benzil-csoportot.
A találmány továbbá az új (III) általános képletű 2-klór-enaminokra is vonatkozik, a képletben R1 és R2 jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy 3-amino-2klór-krotonsav-etil-észtertől eltérőek.
A (II) általános képlettel jellemzett 2-klór-3-ketoésztereket előállíthatjuk ismert módon a megfelelő βketo-észter szulfuril-kloriddal - vagy aprotikus oldószer alkalmazása mellett vagy oldószermentesen [W. R. Böhme: Org. Synth. Coll. IV. kötet 590 (1963)] - lefolytatott klórozása útján, illetve klórozószerként klórgázt használva.
A (ΠΙ) általános képletű 2-klór-enamin előállítására használhatjuk az első lépés nyers termékét az oldószer és a gázok elválasztását követően. A vegyületet átalakíthatjuk NHj-gázzal poláros protikus oldószerekben, így alkoholokban vagy formamidban, vagy pedig poláros aprotikus oldószerekben, így dioxánban, dimetil-formamidban vagy acetonitrilben. NH3 helyett ammónialeadó anyagként alkalmazhatunk ammóniumsókat is. Alkoholként kis szénatomszámú alkoholokat, így metanolt, etanolt, izopropanolt vagy butanolt használunk. Ammóniumsók használata esetén polietilénglikol hozzáadása javítja a kitermelést.
A reakciót -40 és 80 °C közötti, előnyösen 20 és 78 °C közötti hőmérséklet-tartományban folytathatjuk le. Ammóniumsóként előnyösen karbonsavak, így hangyasav, ecetsav, oxálsav vagy pedig szénsav sóit használjuk. A feldolgozást előnyösen vízmentes körülmények között végezzük, amelynek során az oldószer vákuumban lefolytatott eltávolítása után az anyagot aprotikus oldószerben, így diizopropil-éterben vagy metilizobutil-ketonban oldjuk, és az ammóniumsó feleslegétől szűrés útján eltávolítjuk. A visszanyert ammóniumsót újból alkalmazhatjuk.
A kondenzációs reakcióhoz előnyösen poláros protikus oldószert használunk, amely többek között lehet víz, metanol, etanol, izopropanol vagy butanol. Előnyösen azt az alkoholt használjuk, amely megfelel az illető észternek, azaz metanolt vagy etanolt. Azeotrópos művelet esetén előnyösnek bizonyul a szükséges mennyiségű vivőanyag, így toluol hozzáadása.
Bázisként alkálifém-alkoholátokat, -hidroxidokat, -karbonátokat vagy -hidrogén-karbonátokat használunk.
Előnyös a megfelelő alkoholban lévő alkálifém-alkoholát használata. Ennek során adott esetben szárítószert, így magnézium-szulfátot vagy 30 nm méretű molekulaszűrőt adagolhatunk a reakcióban szabaddá váló víz megkötésére. A reakció hőmérséklete 20 és 80 °C között van. Előnyösen az elméletileg szükséges mennyiséghez viszonyítva 1,5-3,5 mól formamidfelesleget használunk. A formamidfelesleg egy része a reakcióban nem használódik el, és a desztilláció után ismét felhasználható. 1 mól felhasznált (III) általános képletű 2-klórenaminra vonatkoztatva 1-2,2 mól bázis szükséges. A reakció befejeződése után az előállított (I) általános képletű 5-klór-4-hidroxi-pirimidint - vízben történő oldást követően - a 3-7 pH-tartományban poláros oldószerrel extraháljuk. Néhány származék esetén az 5-klórpirimidin a megadott pH-értéknél vízből kikristályosodik, úgyhogy ezt követően leszívható.
Arra is lehetőség van, hogy a nyers terméket - a reakcióelegy 3-7 pH-értékig történő megsavanyítása és az oldószer vákuumban történő eltávolítása után - további tisztítás nélkül POC13 reagenssel a megfelelő 4,5diklór-pirimidinné alakítsuk.
A következőkben a találmányt nem korlátozó értelmű példákkal szemléltetjük.
1. példa
3-Amino-2-klór-pent-2-énsav-metil-észter előállítása
48,9 g (0,30 mól) 2-klór-3-oxo-valeriánsav-metilészteren 70 °C hőmérsékleten 2 órán át száraz NH3-gázt vezetünk keresztül. Az illékony alkotórészek vákuumban történő eltávolítása után a nyers terméket diizopropil-éterben oldjuk, majd kevés jeges vízzel mossuk. Vízmentes MgSO4 fölött végzett szárítás után az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Kitermelés: 80% (GC). Forráspont: 239-240 °C.
2. példa
3-Amino-2-klór-pent-2-énsav-metil-észter előállítása
576,1 g (3,5 mól) 2-klór-3-oxo-valeriánsav-metilészter és 674,5 g (8,75 mól) ammónium-acetát 1,21 metanolban lévő oldatát keverés közben 4 óra alatt 65 °C hőmérsékletre hevítjük. Az oldat lehűlése után az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot 2,5 1 diizopropil-éterben felvesszük és a szilárd anyagtól elkülönítjük. A szilárd anyagot kevés vízben oldjuk, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes MgSO4 fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Kitermelés: 94,7% (GC). Forráspont: 239-240 °C.
3. példa
3-Amino-2-klór-pent-2-énsav-metil-észter előállítása
47,5 g (0,75 mól) ammónium-formiát és 49,0 g (0,3 mól) 2-klór-3-oxo-valeriánsav-metil-észter 800 ml etanolban lévő oldatát a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatjuk és dolgozzuk fel. Kitermelés: 72,0% (GC). Forráspont: 239-240 °C.
HU 216 351 Β
4. példa
3-Amino-2-klór-pent-2-énsav-metil-észter előállítása
376,3 g (2,064 mól) 2-klór-3-oxo-valeriánsav-metil-észter 100 ml metanolban lévő oldatán keverés közben 65 °C hőmérsékleten 3 órán át száraz NHj-gázt vezetünk keresztül. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot diizopropil-éterben felvesszük, tengeri homokon át szűrjük, majd az oldószert bepárlás útján eltávolítjuk. Kitermelés: 87,6% (GC). Forráspont: 239-240 °C.
5. példa
3-Amino-2-klőr-but-2-énsav-metil-észter előállítása g (0,33 mól) 2-klór-ecetsav-metil-észtert 0,64 g (0,83 mól) ammónium-acetáttal 100 ml metanolban a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk és dolgozunk fel. Kitermelés: 63,9% (GC). Forráspont: 220-222 °C.
6. példa
3-Amino-2-klór-hex-2-énsav-metil-észter előállítása
61.5 g (0,32 mól) 2-klór-3-oxo-hexánsav-etil-észtert 61,5 g (0,80 mól) ammónium-acetáttal 120 ml metanolban a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk és dolgozunk fel. Kitermelés: 95,5% (GC).
7. példa
3-Amino-2-klór-4-metil-pent-2-énsav-etil-észter előállítása
59.5 g (0,31 mól) 2-klór-4-metil-3-oxo-pentánsavetil-észtert 59,8 g (0,78 mól) ammónium-acetáttal 120 ml metanolban a 2. példában ismertetett eljárással analóg módon reagáltatunk és dolgozunk fel. Kitermelés: 88,0% (GC).
8. példa
5-Klór-6-etil-4-hidroxi-pirimidin előállítása
163,6 g (1,0 mól) 3-amino-2-klór-pent-2-énsav-metil-észter, 90,8 g (2,0 mól) formamid és 150 ml metanol elegyét keverés közben szobahőmérsékleten metanolban készített 485,8 ml 30 tömeg%-os NaOMe-oldathoz csepegtetjük. Ezt követően a reakcióelegyet 3 órán át lassan a forráspontig hevítjük, és visszacsepegő hűtő alatt ezen a hőmérsékleten további 12 órán át keverjük. A reakcióelegy betöményítése után a maradékot kevés vízben oldjuk, a pH-értékét sósavval 3,8-ra állítjuk be, majd etil-acetáttal extraháljuk. Vízmentes MgSO4 fölött szárítás és betöményítés útján 177,5 g nyers terméket kapunk, amelyet ezt követően vízből átkristályosítva 130,4 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 82%). Olvadáspont: 153-155 °C.
9. példa
5-Klör-6-etil-4-hidroxi-pirimidin előállítása
Nátrium-metilát metanolban készített 90,3 ml 30 tömeg%-os oldatához szobahőmérsékleten keverés közben - két csepegtetőtölcsér alkalmazásával egyidejűleg - 35,5 g (0,2 mól) 3-amino-2-klór-pent-2-énsav-metilészter és 31,5 g (0,7 mól) formamid 150 ml metanolban lévő oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet lassan forráspontig hevítjük, és visszacsepegő hűtő alatt ezen a hőmérsékleten tartjuk 10 órán át. A reakcióelegy lehűlése után a pH=3 érték eléréséig száraz HCl-gázt vezetünk át az oldaton. Az oldószer bepárlása után butanolos extrahálást, szárítást és rotációs bepárlást végzünk. Kitermelés: 87% (HPLC).
10. példa
5-Klór-4-hidroxi-6-metil-pirimidin előállítása
25,9 g (0,17 mól) 3-amino-2-klór-but-2-énsav-metilésztert a 8. példában ismertetett eljárás szerint 11,7 g (0,26 mól) formamiddal és 20 ml metanolban lévő 51 ml nátrium-metilát-oldattal reagáltatunk és dolgozunk fel (reakcióidő: 20 h). 16,6 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 67,5%). Olvadáspont: 196-198 °C.
11. példa
5-Klór-4-hidroxi-6-propil-pirimidin előállítása
58.1 g (0,30 mól) 3-amino-2-klór-hex-2-énsav-metil-észtert a 8. példában ismertetett eljárás szerint 47,7 g (1,1 mól) formamiddal és 175 ml metanolban lévő 140 ml nátrium-metilát-oldattal reagáltatunk és dolgozunk fel (reakcióidő: 6 h). 42,2 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 81,5%).
12. példa
5-Klór-4-hidroxi-6-izopropil-pirimidin előállítása
45.1 g (0,24 mól) 3-amino-2-klór-4-metil-pent-2énsav-etil-észtert a 8. példában ismertetett eljárás szerint 36,8 g (0,59 mól) formamiddal és 130 ml metanolban lévő 109 ml nátrium-metilát-oldattal reagáltatunk és dolgozunk fel. 34,5 g cím szerinti vegyületet kapunk (kitermelés: 83,3%).
13. példa
5-Klór-4-hidroxi-6-etil-pirimidin előállítása
150 ml metanolban oldott 134,0 g (0,82 mól) 3amino-2-klór-pent-2-énsav-metil-észtert és 125,3 g formamidot keverés közben szobahőmérsékleten metanolban készített 357,8 ml 30 tömeg%-os nátriummetilát-oldathoz csepegtetünk. Az elegyet 5 óra alatt forráspontig hevítjük, és 10 órán át visszacsepegő hűtő alatt ezen a hőmérsékleten tartjuk. Lehűlése után a reakcióelegyen a pH=3 érték eléréséig száraz HCl-gázt vezetünk át. Az oldószert és a formamid feleslegét ledesztilláljuk, majd két alkalommal 100 ml toluolt adunk a maradékhoz, és ismét desztillációt folytatunk le. Az elegyhez 145,3 ml POCl3-ot adunk, és keverés közben 5 óra alatt 70-80 °C hőmérsékletre hevítjük. Ezt követően a POC13 feleslegét ledesztilláljuk, a maradékot jeges vízhez adjuk, és K2CO3 hozzáadásával semlegesítjük. Etil-acetáttal lefolytatott extrahálás és az oldószer bepárlása után a maradékot 110 -112 °C hőmérsékleten és 25 mbar nyomáson desztillálva 114,0 g cím szerinti terméket kapunk (kitermelés: 78,5%). A termék olaj alakjában van.
HU 216 351 Β
14. példa
5-Klör-6-etil-4-hidroxi-pirimidin előállítása (egyetlen reakcióedényben lefolytatott eljárás)
99,7 g (0,6 mól) 2-klór-3-oxo-valeriánsav-metil-észter 130 ml formamidban lévő oldatán hűtés közben (maximális hőmérséklet: 50 °C) addig vezetünk át NH3-gázt, amíg az elegy már nem vesz fel több ammóniát (névleges reakcióidő: 1 h). Az ammónia maradványait nitrogénnel történő átfüvatás és vákuum rákapcsolása útján távolítjuk el. A reakcióelegyet ezután 50 °C hőmérsékleten metanolban lévő 450 ml 30 tömeg%-os NaOMe-oldathoz csepegtetjük. További 50 ml formamid hozzáadása után az elegyet 3 órán át 50 °C hőmérsékletre hevítjük. Az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízhez öntjük, és a pH-értékét sósavval 6-ra állítjuk be. Etil-acetáttal végzett extrakció és bepárlás során
91,2 g nyers terméket kapunk, ezt hideg acetonból átkristályosítva 66,3 g cím szerinti terméket kapunk (kitermelés: 70%). Olvadáspont: 153-155 °C.
75. példa
5-Klór-6-etil-4-hidroxi-pirimidin előállítása
150 g (0,88 mól) 2-klór-3-oxo-valeriánsav-metil-észter 100 ml metanolban lévő oldatán hűtés közben (maximális hőmérséklet: 50 °C) addig vezetünk át NH3-gázt, amíg az elegy már nem vesz fel több ammóniát (névleges reakcióidő: 2,5 h). Az ammónia maradványait nitrogénnel történő átfüvatás és vákuum rövid idejű rákapcsolása útján távolítjuk el. Ezt követően 140 ml formamid hozzáadása után az oldatot 472 ml 30 tömeg%-os, metanolban készített NaOMe-oldathoz csepegtetjük 50 °C hőmérsékleten. Az elegyet 4 órán át 50 °C hőmérsékleten tartjuk, majd a 14. példában ismertetett módon feldolgozzuk, ennek során 114,4 g cím szerinti terméket kapunk (kitermelés: 82%). Olvadáspont: 153-155 °C.

Claims (8)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására - amely képletben R1 jelentése 1 -6 szénatomos alkilcsoport -, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - amely képletben
    R1 jelentése a tárgyi körben megadott, és
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, -40-80 °C hőmérsékleten protikus vagy aprotikus poláros oldószerben ammóniával vagy ammóniumsóval (III) általános képletű vegyületté - amely képletben Rl és R2 jelentése a fenti - alakítunk, majd a kapott vegyületet - adott esetben izolálást követően - 20-80 °C hőmérsékleten poláros protikus oldószerben 1 mól enaminra számítva 1-2,2 mól bázis jelenlétében
    1,5-3,5 mól formamiddal (I) általános képletű vegyületté kondenzáltatjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (III) általános képletű köztitermék izolálása nélkül folytatjuk le.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben R1 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, azzaljellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben R1 jelentése metil- vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
  5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amely képletben R* jelentése etilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metil-, etil- vagy terc-butil-csoport.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében R2 jelentése metilcsoport.
  8. 8. (III) általános képletű vegyületek, amely képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport, a 3-amino-2-klór-krotonsav-etilészter kivételével.
HU9503766A 1993-07-10 1994-07-08 Eljárás 5-klór-4-hidroxi-pirimidinek előállítására, valamint ezen eljárás köztitermékeként alkalmazható 2-klór-enaminok HU216351B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4323180A DE4323180A1 (de) 1993-07-10 1993-07-10 Verfahren zur Herstellung von 5-Chlor-4-hydroxypyrimidinen, 2-Chlorenamine als Zwischenprodukte dieses Verfahrens und deren Verwendung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9503766D0 HU9503766D0 (en) 1996-02-28
HUT75196A HUT75196A (en) 1997-04-28
HU216351B true HU216351B (hu) 1999-06-28

Family

ID=6492528

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9503766A HU216351B (hu) 1993-07-10 1994-07-08 Eljárás 5-klór-4-hidroxi-pirimidinek előállítására, valamint ezen eljárás köztitermékeként alkalmazható 2-klór-enaminok

Country Status (13)

Country Link
US (1) US5523404A (hu)
EP (1) EP0708758B1 (hu)
JP (1) JPH08512302A (hu)
KR (1) KR960703869A (hu)
AT (1) ATE163009T1 (hu)
AU (1) AU698232B2 (hu)
BR (1) BR9406939A (hu)
CA (1) CA2166897A1 (hu)
DE (2) DE4323180A1 (hu)
HU (1) HU216351B (hu)
IL (1) IL110260A0 (hu)
WO (1) WO1995001963A1 (hu)
ZA (1) ZA944951B (hu)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100676222B1 (ko) 1999-08-18 2007-01-30 바이엘 악티엔게젤샤프트 4,6-디클로로-5-플루오로피리미딘의 제조방법
US11028056B2 (en) 2017-05-31 2021-06-08 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing 3-arylpropionamide compound and 3-arylpropionic acid ester compound

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4199600A (en) * 1978-08-17 1980-04-22 Givaudan Corporation Preservation of aqueous systems with α-halo-β-aminocrotonic acid esters
US4935516A (en) * 1988-01-29 1990-06-19 Ube Industries, Ltd. Process for preparing 4-hydroxypyrimidine
US4977264A (en) * 1988-11-21 1990-12-11 Lonza Ltd. Process for the production of 4,5-dichloro-6-ethylpyrimidine
BR9301666A (pt) * 1992-04-28 1993-11-03 Sumitomo Chemical Co Composto,composto intermediario,composicao herbicida,processo para exterminar ervas daninhas indesejadas,uso do dito composto e processo para produzi-lo

Also Published As

Publication number Publication date
US5523404A (en) 1996-06-04
KR960703869A (ko) 1996-08-31
EP0708758B1 (de) 1998-02-04
HU9503766D0 (en) 1996-02-28
AU698232B2 (en) 1998-10-29
DE4323180A1 (de) 1995-01-19
EP0708758A1 (de) 1996-05-01
DE59405238D1 (de) 1998-03-12
IL110260A0 (en) 1994-10-21
WO1995001963A1 (de) 1995-01-19
BR9406939A (pt) 1996-09-10
ATE163009T1 (de) 1998-02-15
HUT75196A (en) 1997-04-28
ZA944951B (en) 1995-02-10
JPH08512302A (ja) 1996-12-24
AU7491794A (en) 1995-02-06
CA2166897A1 (en) 1995-01-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100443182B1 (ko) 디할로아졸로피리미딘의제조방법
US6136971A (en) Preparation of sulfonamides
JP3713724B2 (ja) イミダゾピリジン誘導体の製造方法
CA2397258C (en) Preparation of sulfonamides
US20090137803A1 (en) 5-protected aminopyrimidine compound, production method thereof and intermediate therefor
JP3192783B2 (ja) ６−トリフルオロメチル−１，３，５トリアジン誘導体の製造方法
US6187926B1 (en) Process for producing quinolone derivatives
KR20030036821A (ko) 2-알콕시-6-트리플루오로메틸-Ｎ-([1,2,4]트리아졸로[1,5-ｃ]피리미딘-2-일)벤젠설폰아미드의 제조방법
HU216351B (hu) Eljárás 5-klór-4-hidroxi-pirimidinek előállítására, valamint ezen eljárás köztitermékeként alkalmazható 2-klór-enaminok
KR20080031910A (ko) １-[시아노(４-하이드록시페닐)메틸]사이클로헥사놀화합물의 제조 방법
US5266697A (en) Process for the production of 2-substituted 4,6-dialkoxypyrimidines
FI101535B (fi) Menetelmä (4-amino-3,5-dikloori-6-fluori-2-pyridinyylioksi)etikkahapon esterin valmistamiseksi
US20130060031A1 (en) Process for the preparation of highly pure ambrisentan
US20050004400A1 (en) Method for producing deoxybenzoins
US20130109865A1 (en) Methods of preparing 1-(4-((1r,2s,3r)-1,2,3,4-tetrahydroxybutyl)-1h-imidazol-2-yl)ethanone
JP2991832B2 (ja) ピリミジン誘導体の製造方法
KR20200088570A (ko) 피마살탄 및 그의 제조 중간체의 제조방법
JP4356111B2 (ja) Ｎ−（２−アミノ−１，２−ジシアノビニル）ホルムアミジンの製造方法
EP0066440B1 (en) Chemical process
JP2936741B2 (ja) ヒドロキシイミノヘプタン酸エステル類及びその製造方法
JP3716435B2 (ja) ２−置換−５−クロロイミダゾール−４−カルバルデヒドの製造方法
EP0441371A1 (en) Process for preparing haloketo acid derivatives
JP2000327652A (ja) フタロニトリル誘導体およびその製造方法
JPS59130278A (ja) ２−アルキルチオメチル−４−ヒドロキシピリミジンの製造方法
SK41297A3 (en) Method for preparing nitrobenzene derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee