JPH08512302A - ５‐クロロ‐４‐ヒドロキシピリミジンの製造方法、この方法の中間生成物としての２‐クロロエナミンおよびその使用方法 - Google Patents

５‐クロロ‐４‐ヒドロキシピリミジンの製造方法、この方法の中間生成物としての２‐クロロエナミンおよびその使用方法

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JPH08512302A JP7503831A JP50383195A JPH08512302A JP H08512302 A JPH08512302 A JP H08512302A JP 7503831 A JP7503831 A JP 7503831A JP 50383195 A JP50383195 A JP 50383195A JP H08512302 A JPH08512302 A JP H08512302A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ1は場合によっては置換された、アルキル、シクロアルキル、アリールまたはベンジルを意味する）で表わされる化合物の製造方法において、クロロ酢酸エステルをアンモニアまたはアンモニウム塩を用いて対応するクロロエナミンに変換し、そして後者を塩基の存在下にホルムアミドと縮合せしめることを特徴とする方法に関する。本発明は、更に上記方法の中間生成物としての２-クロロエナミンにも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ５-クロロ-４-ヒドロキシピリミジンの製造方法、この方法の中間生成物とし ての２-クロロエナミンおよびその使用方法 ５-クロロ-４-ヒドロキシピリミジンは、例えば、ＰＣＴ／ＥＰ９３／００５ ３６において提案されているように、植物保護剤および医薬を製造するための重 要な中間生成物である。 ５-クロロ-４-ヒドロキシピリミジンは、また５-クロロ-４-ピリミドンまたは ５-クロロ-４-ピリミジノールとも呼ばれる。それらは、一般に４-ヒドロキシピ リミジンの５-位における塩素化によって製造される。その際、塩素化剤として は、例えば、Ｎ-クロロスクシンイミド、次亜塩素酸ナトリウム、塩化チオニル 〔ブラウン編「複素環化合物の化学、ピリミジン類（１９６２年）、(D.J．Brow n，The Chemistry of Heterocyclic Compounds，The Pyrimidines(1962))；同書 「ピリミジン類補遺Ｉ（１９７０年）（The Pyrimidines Supplement I(1970)） ；同書「ピリミジン類補遺II（１９８５年）（The Pyrimidines Supplement II( 1985)）；いずれもジョン・ウィリー社（John Wiley & Sons Inc.，New York） 刊 参照〕または塩素ガス（日本特開８２／２２０７０参照）が使用される。こ れらの場合には、収量は、工業的方法にとって不利な程度にまで悪い。出発物質 として必要な４-ヒドロキシビリミジンは、入手し難いということもまた欠点で ある。 ４-ヒドロキシピリミジンを得るための従来公知の方法を以下に詳細に記載す る。 第一の場合には、β-ケト酸エステルをチオ尿素と縮合して対応する２-チオウ ラシルを得、そして次にラネーニッケルを用いて脱硫する〔ホスター、シュナイ ダー「オーガニック・シンセシス・コレクション、第IV巻第６３８頁(H.M.Foste r，H.R．Snyder，0rg．Synth．Coll．Vol．IV．638)参照〕。しかしながら、こ の脱硫法は、工業的方法にとって実際的ではない。 ４-ヒドロキシピリミジンを製造するためのもう一つの方法としては、β-ケト 酸エステルとホルムアミジンアセテートとの縮合反応が記載されている〔バター ズの論文(M．Butters，J．Heterocycl．Chem．29，1369(1992)参照〕。しかし ながら、この反応の収量は、極めて低くそして形成される塩の量は、比較的多く 、更にホルムアミジンアセテートは、比較的高価な縮合剤なので、この方法は、 工業的方法ではない。 ４-ヒドロキシピリミジンのもう一つの製造方法は、β-ケトエステルから製造 されたエナミンとホルムアミドとの反応である（ヨーロッパ特許出願公開第０３ ２６３８９号参照）。この合成法は、工業的方法としてはそれ自体好適であるが 、５-位において置換されていない４-ヒドロキシピリミジン、特に短鎖アルキル 基を有するものが、５-位において塩素で置換されている対応する代表例に比較 して水に対する溶解度が高いので、処理がかなり困難であるという欠点がある。 これらの処理上の損失ならびに次の５-位の塩素化における上述した損失のため に、この方法は、工業的な合成の目的にとっては不利な反応経路である。 それに対して、５-クロロ-４-ヒドロキシピリミジンが直接に形成される縮合 反応を実施することが極めて好ましい。 ２-クロロ-β-ケト酸エステルをホルムアミジン塩と反応せしめて５-クロロ- ４-ヒドロキシピリミジンを直接に得るというこの型の方法がすでに記載されて いる（ヨーロッパ特許出願公開第０３７０３９１号参照）。しかしながら、この 方法は、ホルムアミジンアセテートに比較的高価な縮合剤を使用するということ に左右されるという欠点を有する。更に、廃棄物における問題がないわけではな く、望ましくない化学量論的量は、不可避的に過剰に使用されたホルムアミジン アセテートの部分における重合をもたらし、従って、それは回収され得ない。更 に、ホルムアミジンをその塩から遊離させるために大過剰の塩基が必要になり、 そのことは塩の取扱い上の負担を大きくする。 従って、本発明の解決すべき課題は、安価な縮合剤を使用して工業的規模で実 施でき、しかも環境を汚染しない（生成される塩が少量である）という、５-ク ロロ-４-ヒドロキシピリミジンの製造方法を見出すことであった。 本発明による上記の課題は、驚くべきことには、２-クロロ-β-ケトエステル をアンモニアまたはアンモニウム塩を用いて対応するエナミンに変換せしめ、そ れを次にホルムアミドと縮合せしめて５-クロロ-４-ヒドロキシピリミジンを得 ることによって達成される。そのために中間生成物として使用されるエナミ ンのうち、３-アミノ-２-クロロ-クロトン酸エチルエステルは、すでにアンナー ル・ド・シミー（パリ）第２４巻（Ann．Chim．(Paris)24 〔1890〕p.64）参照 〕から知られている。 従って、本発明は、一般式Ｉ で表される５-クロロ-４-ヒドロキシピリミジンの製造方法において、一般式II で表される２-クロロ-β-ケトエステルをアンモニアまたはアンモニウム塩、好 ましくは有機酸のアンモニウム塩と反応せしめて一般式III で表される２-クロロエナミンを得（この反応は、極性、プロトン性の、または 非プロトン性溶媒中で、または溶媒を用いずに実施されうる）、そして次に極性 プロトン性溶媒中で塩基の存在下にホルムアミドと縮合せしめて一般式Ｉで表さ れる化合物を得ることを特徴とする上記５-クロロ-４-ヒドロキシピリミジンの 製造方法に関する。 本発明による方法は、好ましくは、式IIIで表される２-クロロエナミンを単離 することなく（“ワン-ポット反応”として）実施される。 すなわち、例えば、得られた式Ｉの生成物を、それ自体公知の方法でＰＯＣｌ3 と反応せしめて、一般式IVで表される４，５-ジクロロピリミジンを得ることが できる： 上記の式Ｉ−IVにおいて、 Ｒ1は場合によっては置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールまたはベ ンジルを意味し、 Ｒ2はアルキル、ベンジルまたはその他のカルボキシ保護基を意味する。 Ｒ1は好ましくは、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)-ハロアルキル、(Ｃ1-Ｃ4)- アルコキシ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルまたは（Ｃ1-Ｃ4)-アルキルチオ-(Ｃ1-Ｃ4)-ア ルキル、特にメチルまたはエチルのような(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルまたはメトキシメ チルを意味し、殊に好ましくはエチルである。 Ｒ2は好ましくは、(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、ベンジルまたはその他のカルボキシ保 護基、特にメチル、エチルまたは第三-ブチルのような(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、ベ ンジルまたは改質ベンジルを意味し、殊に好ましくはメチルである。 特定の場合に、個々に規定しない限りアルキルは、直鎖状または分枝鎖状であ り、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、第三-ブチ ル、ペンチル、ヘキシルのような(Ｃ1-Ｃ6)-アルキルである。同様なことは、ア ルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキルのようなそれから誘導された基にも同様 に当てはまる。 シクロアルキルは、好ましくは３ないし８個のＣ-原子を有し、そしてシクロ ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような基を表す。 アリールは、好ましくは６ないし１２個のＣ-原子を有し、そして例えば、フ エニル、ナフチル、ビフエニリルを表し、好ましくはフエニルである。 置換されたアルキル、シクロアルキル、アリールまたはベンジルは、好ましく は、１ないし３個の、本発明による方法の条件下では不活性であり、同一または 相異なる基であって、そしてハロゲン、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキシ、(Ｃ1-Ｃ4)-アル キルからなる群から選択された基によって置換されている。 ハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくはフッ素または塩 素を意味する。 ハロアルキルは、水素原子のうちの１個、複数または全部が同一かまたは相異 なるハロゲン原子によって置換されている前記のアルキル基である。 カルボシル保護基は、例えば、「フブーフ編コンタクテ・メルク」３／７９、 第１４頁および第１０頁以下（Hubbuch，Kontakte Merck 3/79，pp．14and 19ff ）に記載されている。しばしば使用されるものは、メチル、エチル、ベンジルお よび第三-ブチルならびにｐ-クロロベンジル、ｐ-ニトロベンジルおよびｐ-メト キシベンジルのような改質ベンジル基である。 本発明は、また式IIにおいてＲ1およびＲ2が前記のように定義されている２- クロロエナミンにも関するが、ただし３-アミノ-２-クロロ-クロトン酸エチルエ ステルは除かれる。 式Ｉで表される２-クロロ-β-ケトエステルは、対応するβ-ケトエステルを塩 化スルフリルを用いて、選択的に非プロトン性溶媒を用いるかまたは溶媒を用い ずに、公知の方法で塩素化することによって〔ベーメの論文（W.R．Boehme，Org ．Synth．Coll．Vol.IV，590(1963)参照〕ならびに塩素化剤として塩素ガスを用 いて製造される。 式IIの２-クロロエナミンを製造するためには、溶媒およびガスを除去した後 の第１段階からの粗生成物を使用することができる。この反応は、無溶媒でＮＨ3 ガスを用いるか、アルコールまたはホルムアミドのような極性プロトン性溶媒 中で、または例えばジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリ ルのような極性の非プロトン性溶媒中で実施されうる。ＮＨ3の代りにアンモニ ア供与体としてアンモニウム塩を使用することもできる。アルコールとしては、 メタノール、エタノール、イソプロパノールまたはブタノールのような低級アル コールが使用される。アンモニウム塩を使用する場合には、ポリエチレングリコ ールを添加することによって収量の増大が達成される。 反応は、−４０ないし８０℃、好ましくは２０ないし７８℃の温度において実 施されうる。アンモニウム塩としては、好ましくは、ギ酸、酢酸、シュウ酸のよ うなカルボン酸または炭酸のアンモニウム塩が使用される。精製は、好ましくは 、溶媒を減圧下に除去しそして次に物質をジイソプロピルエーテルまたはメチル イソブチルケトンのような非プロトン性溶媒中に溶解しそして過剰のアンモニウ ム塩を濾過によって除去することによって無水の条件下に実施される。回収され たアンモニウム塩は、再び使用されうる。 縮合反応のためには、好ましくは、水、メタノール、エタノール、ｉ-プロパ ノールまたはブタノールのような極性のプロトン性溶媒が使用される。当該のエ ステルに対応するアルコール、すなわちメタノールまたはエタノールを使用する ことが好ましい。共沸的操作においては、所望の量の同伴剤例えば、トルエンを 添加することが有利である。 塩基としては、アルカリ金属アルコレート、アルカリ金属水酸化物、アルカリ 金属炭酸塩またはアルカリ金属炭酸水素塩が使用される。好ましい手法によれば 、対応するアルコールにおいてアルカリ金属アルコレートが使用される。この場 合には、場合によっては、反応中に遊離された水を結合させるために、乾燥剤、 例えば硫酸マグネシウムまたは３０ｎｍの分子フルイを添加することが可能であ る。反応温度は、２０ないし８０℃である。理論的に必要とされるホルムアミド の１．５ないし３．５ｍｏｌ過剰量を使用することが好ましい。ホルムアミドの 過剰量の一部は、反応中に使用されることなく、蒸留後に再使用されうる。使用 される式IIの２-クロロエナミン１ｍｏｌについて塩基１ないし２．２ｍｏｌが 必要とされる。反応が終了した後に、製造された式IIIの５-クロロ-４-ヒドロキ シピリミジンは、水に溶解された後に、３−７のｐＨにおいて極性溶媒を用いて 抽出することによって抽出されうる。若干の誘導体の場合には、５-クロロピ リミジンは、上記のｐＨにおいて水から析出するので、それは吸引濾別されうる 。 しかしながら、粗生成物をｐＨ３−７まで酸性化し、溶媒を減圧下に除去し、 ＰＯＣｌ3を用いて更に精製することなく対応する４，５-ジクロロピリミジンを 得ることも可能である。 以下の例は、本発明をそれらに限定することなく例示するものである。 例１ ３-アミノ-２-クロロペンテン-（２）酸メチルエステル ２-クロロ-３-オキソ吉草酸メチルエステル４８．９ｇ（０．３０ｍｏｌ）に ７０℃において乾燥ＮＨ3ガスを２時間にわたって導入する。揮発性成分を減圧 下に除去した後に、粗生成物をジイソプロピルエーテル中に溶解し、そして少量 の氷水で洗う。ＭｇＳＯ4上で乾燥した後に、溶媒を減圧下に除去する。 収率：８０．０％〔ＧＣ〕。 例２ ３-アミノ-２-クロロ-ペンテン-（２）酸メチルエステル メタノール１．２リットル中、２-クロロ-３-オキソ吉草酸メチルエステル５ ７６．１ｇ（３．５ｍｏｌ）および酢酸アンモニウム６７４．５ｇ（８．７５ｍ ｏｌ）の溶液を攪拌下に６５℃に４時間にわたって加熱する。冷却した後、溶媒 を減圧下に除去し、残渣をジイソプロピルエーテル２．５リットル中に吸収させ 、そして固形物を除去する。この固形物を少量の水に溶解し、そして次に酢酸エ ステルで抽出する。有機留分を一緒にし、ＭｇＳＯ4上で乾燥しそして減圧下に 蒸発濃縮する。 収率：９４．７％〔ＧＣ〕 例３ ３-アミノ-２-クロロペンテン-（２）酸メチルエステル エタノール８００ｍｌ中、ギ酸アンモニウム４７．５ｇ（０．７５ｍｏｌ）お よび２-クロロ-３-オキソ吉草酸メチルエステル４９．０ｇ（０．３ｍｏｌ）の 溶液を例２と同様に反応せしめそして精製する。 収率：７２．０％〔ＧＣ〕 例４ ３-アミノ-２-クロロペンテン-（２）酸メチルエステル メタノール１００ｍｌ中、２-クロロ-３-オキソ吉草酸メチルエステル３７６ ．３ｇ（２．０６４ｍｏｌ）の溶液に６５℃において攪拌下に乾燥ＮＨ3ガスを ３時間にわたって導入する。溶媒を減圧下に除去し、残渣をジイソプロピルエー テル中に吸収せしめ、海砂を通して濾過しそして溶媒を蒸発濃縮する。 収率：８７．６％〔ＧＣ〕 例５ ３-アミノ-２-クロロブテン-（２）-酸メチルエステル ２-クロロアセト酢酸メチルエステル５０ｇ（０．３３ｍｏｌ）をメタノール １００ｍｌ中、酢酸アンモニウム６４ｇ（０．８３ｍｏｌ）と例２と同様に反応 せしめそして精製する。 収率：６３．９％〔ＧＣ〕 例６ ３-アミノ-２-クロロヘキセン-（２）-酸エチルエステル ２-クロロ-３-オキソヘキサン酸エチル６１．５ｇ（０．３２ｍｏｌ）をメタ ノール１２０ｍｌ中の酢酸アンモニウム６１．５ｇ（０．８０ｍｏｌ）と例２と 同様に反応せしめそして精製する。 収率：９５．５％〔ＧＣ〕 例７ ３-アミノ-２-クロロ-４-メチルペンテン-（２）-酸エチルエステル ２-クロロ-４-メチル-３-オキソペンタン酸エチルエステル５９．５ｇ（０． ３１ｍｏｌ）を例２と同様にメタノール１２０ｍｌ中の酢酸アンモニウム５９． ８ｇ（０．７８ｍｏｌ）と反応せしめそして精製する。 収率：８８．０％〔ＧＣ〕 例８ ３-アミノ-２-クロロ-３-フエニルプロペン酸エチルエステル ２-クロロベンゾイル酢酸エチルエステル５８．２５ｇ（０．２６ｍｏｌ）を １００ｍｌ中の酢酸アンモニウム４９．５２ｇ（０．６４ｍｏｌ）と例２と同様 に反応せしめそして精製する。 収率：９１．６％〔ＧＣ〕 例９ ５-クロロ-６-エチル-４-ヒドロキシピリミジン ３-アミノ-２-２-クロロペンテン-（２）-酸メチルエステル１６３．６ｇ（１ ．０ｍｏｌ）、ホルムアミド９０．８ｇ（２．０ｍｏｌ）およびメタノール１５ ０ｍｌの混合物を攪拌下に室温においてメタノール中の３０％のＮａＯＭｅの溶 液４８５．８ｍｌに滴加する。次に還流温度まで３時間内に徐々に加熱し、そし てこの温度において更に１２時間攪拌する。反応混合物を濃縮した後、少量の水 の中でＨＣｌを用いて３．８のｐＨに調整しそして酢酸エステルで抽出する。Ｍ ｇＳＯ4上で乾燥し、蒸発すると粗生成物１７７．５ｇが得られ、それを次に水 から再結晶させる。 収量：１３０．４ｇ（８２％） 例１０ ３-クロロ-６-エチル-４-ヒドロキシピリミジン メタノール１５０ｍｌ中、３-アミノ-２-クロロペンテン-(２)-酸メチルエス テル３５．５ｇ（０．２ｍｏｌ）およびホルムアミド３１．５ｇ（０．７ｍｏｌ ）の溶液を、メタノール中の３０％のナトリウムメチレート溶液９０．３ｍｌに 、２個の滴下漏斗を用いて攪拌下に室温において同時に滴加する。還流温度まで 徐々に加熱し、そしてそこに１０時間維持する。この混合物を冷却した後に、こ の溶液にｐＨ３になるまで乾燥ＨＣｌガスを通す。溶媒を蒸発した後に、ブタノ ールを用いて抽出し、乾燥しそして回転式蒸発器で蒸発する。 収率：８７％〔ＨＰＬＣ〕 例１１ ５-クロロ-４-ヒドロキシ-６-メチルピリミジン ３-アミノ-２-クロロ-ブテン-(２)-酸メチルエステル２５．９ｇ（０．１７ｍ ｏｌ）を例９と同様にメタノール２０ｍｌ中のホルムアミド１１．７ｇ（０．２ ６ｍｏｌ）およびナトリウムメチレート溶液５１ｍｌと反応せしめ、そして精製 する（反応時間２０時間）。 収率：１６．６ｇ（６７．５％） 例１２ ５-クロロ-４-ヒドロキシ-６-プロピルピリミジン ３-アミノ-２-クロロヘキセン-(２)-酸エチルエステル５８．１ｇ（０．３０ ｍｏｌ）を例９と同様にメタノール１７５ｍｌ中のホルムアミド４７．７ｇ（１ ．１ｍｏｌ）およびナトリウムメチレート溶液１４０ｍｌと反応せしめそして精 製する（反応時間６時間）。 収量：４２．２ｇ（８１．５％） 例１３ ５-クロロ-４-ヒドロキシ-６-フエニルピリミジン ３-アミノ-２-クロロ-３-フエニルプロペン酸エチルエステル４５．７３ｇ（ ０．２０ｍｏｌ）を、例９と同様にメタノール１２０ｍｌ中のホルムアミド３１ ．９ｇ（０．７１ｍｌ）およびナトリウムメチレート溶液９３ｍｌと反応せしめ そして精製する（反応時間１６時間）。 収量：３２．９ｇ（７９．７％） 例１４ ５-クロロ-４-ヒドロキシ-６-イソプロピルピリミジン ３-アミノ-２-クロロ-４-メチルペンテン-(２)-酸エチルエステル４５．１ｇ （０．２４ｍｏｌ）を、例９と同様にホルムアミド３６．８ｇ（０．５９ｍｏｌ ）およびナトリウムメチレート溶液１０９ｍｌを反応せしめそして精製する。 収量：３４．５ｇ（８３．３％） 例１５ ５-クロロ-４-ヒドロキシ-６-エチルピリミジン（ワンポット法） メタノール１５０ｍｌ中に溶解された３-アミノ-２-クロロペンテン-(２)-酸 メチルエステル１３４．０ｇ（０．８２ｍｏｌ）およびホルムアミド１２５．３ ｇを同時に攪拌下に室温においてメタノール中の３０％ナトリウムメチレート溶 液３５７．８ｍｌに滴加する。還流温度まで５時間にわたって加熱し、そしてそ の温度に更に１０時間維持する。冷却後、３のｐＨ値に達するまで乾燥ＨＣｌ ガスを導入する。溶媒および過剰のホルムアミドを留去し、そして次にトルエン １００ｍｌを２回添加しそして留去する。混合物をＰＯＣｌ3 １４５．３ｍｌと 混合し、そして攪拌下に７０〜８０℃に５時間加熱する。次に過剰のＰＯＣｌ3 を留去し、氷水上に注ぎ、そしてＫ2ＣＯ3で中性化する。氷酢酸で抽出しそして 溶媒を蒸発濃縮した後に、残渣を１１０〜１１２℃、２５ｍｂａｒにおいて蒸留 する。 収量：１１４．０ｇ（７８．５％） 例１６ ５-クロロ-６-エチル-４-ヒドロキシピリミジン ホルムアミド１３０ｍｌ中、２-クロロ-３-オキソ吉草酸メチルエステル９９ ．７ｇ（０．６ｍｏｌ）の溶液に、冷却下に（最高５０℃）ＮＨ3ガスを、バッ チがＮＨ3をもはや吸収しなくなるまで導入する（約１時間）。アンモニアの残 渣を窒素を吹込みそして減圧することによって除去する。次いで反応溶液をメタ ノール中の３０％ＮａＯＭｅ溶液４５０ｍｌに５０℃において滴加する。ホルム アミド５０ｍｌを更に添加した後に、５０℃に３時間加熱する。揮発性部分を減 圧下に蒸発させ、次いで水に加えそしてＨＣｌでｐＨ６に調整する。酢酸エチル で抽出し、そして濃縮して粗生成物９１．２ｇを得、このものを冷アセトンから 再結晶せしめる。 収量：６６．３ｇ（７０％） 例１７ ５-クロロ-６-エチル-４-ヒドロキシピリミジン メタノール１００ｍｌ中、２-クロロ-３-オキソ吉草酸メチルエステル１５０ ｇ（０．８８ｍｏｌ）の溶液に、冷却下に（反応温度最高５０℃）乾燥ＮＨ3ガ スを、バッチがＮＨ3をもはや吸収しなくなるまで（２．５時間）導入する。残 渣のアンモニアをＮ2の吹込みおよび減圧の短時間の適用によって除去する。次 に、ホルムアミド１４０ｍｌを添加し、そしてメタノール中、３０％のＮａＯＭ ｅ溶液４７２ｍｌを５０℃において滴加する。５０℃に４時間加熱した後、例１ ６と同様に精製する。 収量：１１４．４ｇ（８２％）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＵ， ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＺ，ＦＩ，ＨＵ，ＪＰ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＬＫ，ＭＧ，ＭＮ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ ，ＲＵ，ＳＫ，ＵＡ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．一般式Ｉ （上式中、Ｒ1はアルキル、シクロアルキル、アリールまたはベンジルを意味 し、これらはすべて場合によっては置換されている）で表される化合物を製造す る方法において、一般式II （上式中、Ｒ１は上記の意味を有し、そしてＲ2はアルキル、ベンジルまたは その他のカルボキシル保護基を意味する）で表される化合物をアンモニアまたは アンモニウム塩と反応せしめて、一般式III で表される化合物を得、それを次に極性のプロトン性溶媒中で塩基の存在下に ホルムアミドと縮合せしめて一般式Ｉの化合物を得ることを特徴とする上記一般 式Ｉで表される化合物の製造方法。 ２．式IIIで表される中間生成物を単離することなく操作することを特徴とする 請求の範囲１による方法。 ３．Ｒ1が(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、(Ｃ1-Ｃ4)-ハロアルキル、(Ｃ1-Ｃ4)-アルコキ シ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルまたは(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルチオ-(Ｃ1-Ｃ4)-アルキルを意 味する式Ｉで表される化合物を製造することを特徴とする請求の範囲１または２ による方法。 ４．Ｒ1が（Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、好ましくはメチルまたはエチルまたはメトキシ メチルを意味する式Ｉで表される化合物を製造することを特徴とする請求の範囲 １ないし３のうちのいずれか一つによる方法。 ５．Ｒ1がエチルを意味する式Ｉで表される化合物を製造することを特徴とする 請求の範囲１ないし４のうちのいずれか一つによる方法。 ６．Ｒ2が（Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、ベンジルまたはその他のカルボキシル保護基を 意味する式IIで表される化合物から出発することを特徴とする請求の範囲１ない し５のうちのいずれか一つによる方法。 ７．Ｒ2が(Ｃ1-Ｃ4)-アルキル、好ましくはメチル、エチルまたは第三-ブチル、 ベンジルまたは変性されたベンジルを意味する式IIで表される化合物から出発す ることを特徴とする請求の範囲１ないし６のうちのいずれか一つによる方法。 ８．Ｒ2がメチルを意味する式IIで表される化合物から出発することを特徴とす る請求の範囲１ないし７のうちのいずれか一つによる方法。 ９．Ｒ1およびＲ2が上記の請求の範囲のうちのいずれか一つに定義された意味を 有する請求の範囲１による式IIIで表される化合物、ただし３-アミノ-２-クロロ クロトンIIIエチルエステルを除く。 １０．式IV （式中、Ｒ1は請求の範囲１および３ないし８において定義された意味を有す る）で表される化合物を製造する際に、請求の範囲１による式Ｉで表される化合 物を使用する方法。
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