KR102378152B1 - 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1-h-피롤리딘-2,4-디온 유도체들의 제조 방법 - Google Patents

시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1-h-피롤리딘-2,4-디온 유도체들의 제조 방법 Download PDF

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KR102378152B1 KR1020187034723A KR20187034723A KR102378152B1 KR 102378152 B1 KR102378152 B1 KR 102378152B1 KR 1020187034723 A KR1020187034723 A KR 1020187034723A KR 20187034723 A KR20187034723 A KR 20187034723A KR 102378152 B1 KR102378152 B1 KR 102378152B1
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Abstract

본 발명은 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1-H-피롤리딘-2,4-디온 유도체들의 신규한 제조 방법 및 본 발명에 따른 방법에서 사용되는 신규한 중간체 또는 출발 화합물에 관한 것이다.

Description

시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1-H-피롤리딘-2,4-디온 유도체들의 제조 방법
본 발명은 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1-H-피롤리딘-2,4-디온 유도체들의 신규한 제조 방법 및 또한 본 발명에 따른 방법을 거쳐 가거나 또는 그에 사용되는 신규한 중간체 및 출발 화합물에 관한 것이다.
알콕시-치환된 스피로시클릭 1-H-피롤리딘-2,4-디온 유도체들의 다단계 반응이 공지되어 있다 (WO 98/05638, WO 04/007448).
최근까지의 방법의 단점은 중간체가 분리되어야 한다는 점이다. 중간체의 분리는 해당 방법을 기술적으로 매우 번잡하게 만들고, 수율의 손실을 유도한다. 어렵게 제거될 수 밖에 없는 폐수가 워크업에서 비롯된다.
본 발명의 목적은 화학식 I 의 화합물을 제조하기 위한 신규하며 경제적이고, 생태학적으로 더욱 지속가능한 방법을 제공하는 것으로 이루어진다.
본 발명의 방법을 수단으로, 놀랍게도 시스-알콕시-치환된 스피로시클릭 1-H-피롤리딘-2,4-디온 유도체들 (화학식 I 의 화합물) 이 화학식 II 의 화합물로부터 출발하여 상대적으로 높은 순도 및 더 나은 수율로, 중간체의 분리 없이도 원-팟 (one-pot) 공정에서 더욱 단순한 방식으로 제조될 수 있다. 원-팟 방법을 이용함으로써, 염기 (산 결합제) 의 양 및 폐수의 양이 또한 줄어들 수 있다.
이제 화학식 I 의 화합물이:
Figure 112018119599614-pct00001
[식 중,
X 는 C1-C6-알킬, 할로겐, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-할로알콕시이고,
Y 는 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, 할로겐, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-할로알콕시이며, 여기서 라디칼 X 또는 Y 중 오직 하나가 C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-할로알콕시일 수 있으며,
A 는 C1-C6-알킬이고,
G 는 하기의 기임:
Figure 112018119599614-pct00002
[식 중,
R' 은 각 경우 할로겐으로 임의치환되는 C1-C20-알킬, C2-C20-알케닐, C1-C8-알콕시-C2-C8-알킬 또는 폴리-C1-C8-알콕시-C2-C8-알킬이거나,
할로겐, C1-C6-알킬 또는 C1-C6-알콕시로 임의치환되는 C3-C8-시클로알킬이거나, 또는
각 경우 할로겐, 시아노, 니트로, C1-C6-알킬, C1-C6-알콕시, C1-C6-할로알킬 또는 C1-C6-할로알콕시로 임의치환되는 페닐 또는 벤질임]],
먼저 화학식 II 의 화합물을:
Figure 112018119599614-pct00003
[식 중, X, Y 및 A 는 상기 정의된 바와 같고,
R" 는 C1-C6-알킬임],
염기의 존재 하에 그리고 용매의 존재 하에 환화시켜 화학식 III 의 화합물을 제공하고:
Figure 112018119599614-pct00004
[식 중, X, Y 및 A 는 상기 정의된 바와 같고,
M 은 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속의 이온 등가물, 알루미늄의 이온 등가물 또는 전이 금속의 이온 등가물이거나, 또는 추가로
임의로는 수소 원자들의 1 개, 2 개, 3 개 또는 4 개 전부가 각 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록시로 1 회 이상 치환될 수 있거나 또는 하나 이상의 산소 또는 황 원자로 개재될 수 있는 C1-C5-알킬, C1-C5-이소알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 기들 유래의 상동이거나 또는 상이한 라디칼로 대체될 수 있는 암모늄 이온이거나, 또는 추가로
고리형 2 차 또는 3 차 지방족 또는 헤테로지방족 암모늄 이온, 예를 들어 모르폴리늄, 티오모르폴리늄, 피페리디늄, 피롤리디늄이거나, 또는 각 경우 양성자화된 1,4-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO) 또는 1,5-디아자바이시클로[4.3.0]운데스-7-엔 (DBU) 이거나, 또는 추가로
복소환 암모늄 양이온, 예를 들어 각 경우 양성자화된 피리딘, 2-메틸피리딘, 3-메틸피리딘, 4-메틸피리딘, 2,4-디메틸피리딘, 2,5-디메틸피리딘, 2,6-디메틸피리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘, 피롤, 이미다졸, 퀴놀린, 퀴녹살린, 1,2-디메틸이미다졸, 1,3-디메틸이미다졸륨 메틸 설페이트이거나, 또는 추가로
술포늄 이온이거나, 또는 추가로
마그네슘 할로겐 양이온이며,
m 은 수 1, 2 또는 3 이고,
n 은 수 1, 2 또는 3 임]
화학식 IV 의 화합물과:
Figure 112018119599614-pct00005
[식 중,
R' 은 C1-C6-알킬이고,
q 는 수 0 또는 1 이고,
Hal 은 할로겐을 나타냄],
임의로는 용매 존재 하에, 임의로는 산 결합제 존재 하에, 임의로는 상전이 촉매 존재 하에 반응시켜 수득될 수 있음을 발견했다.
상기 언급된 방법에서, 화학식 I 의 화합물의 화학식 III 의 화합물로의 재해리가 일어날 수 있는데, 이는 화학식 IV 의 화합물과의:
Figure 112018119599614-pct00006
[식 중, R` 및 q 는 상기 정의된 바와 같고,
Hal 은 할로겐을 나타냄],
임의로는 용매 존재 하의, 임의로는 산 결합제의 존재 하의 반응에 의해 재순환되어 화학식 I 의 화합물을 제공한다 (재순환, recycling).
나아가, DMAC 를 포함하는 폐수 처리가 높은 비용과 연관되어 있기 때문에, 원-팟 반응은 또한 DMAC (디메틸아세트아미드) 부재 용매에서 수행될 수 있고, 이는 추가적인 방법 개선을 나타낸다. 특히, 상기 방법은 통상적인 용매를 이용해 수행되는 것을 의도로 한다. 톨루엔, 자일렌, 알칸, 예를 들어 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 할로겐화된 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 디클로로에탄을 사용하는 것이 가능하다. 톨루엔 또는 자일렌을 사용하는 것이 바람직하다. 자일렌을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
화학식 I, II, III 및 IV 에서
X 는 바람직하게는 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 디플루오로메톡시 또는 트리플루오로메톡시이고,
Y 는 바람직하게는 수소, 염소, 브롬, 메톡시, 메틸, 에틸, 프로필, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며, 여기서 라디칼 X 또는 Y 중 오직 하나만 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시일 수 있고,
A 는 바람직하게는 C1-C6-알킬이고,
Hal 은 바람직하게는 염소, 브롬, 염소, 요오드이고,
R' 은 바람직하게는 C1-C6-알킬이고,
R" 는 바람직하게는 C1-C6-알킬이고,
q 는 바람직하게는 숫자 0 또는 1 이고,
X 는 특히 바람직하게는 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 또는 디플루오로메톡시이고,
Y 는 특히 바람직하게는 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고, 여기서 라디칼 X 또는 Y 중 오직 하나만 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시일 수 있고,
A 는 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬이고,
Hal 은 특히 바람직하게는 염소, 브롬 또는 불소이고,
R' 은 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬이고,
R" 은 특히 바람직하게는 C1-C4-알킬이고,
q 는 특히 바람직하게는 숫자 0 또는 1 이고,
X 는 특히 바람직하게는 염소, 브롬, 메틸 또는 트리플루오로메틸 (특히, 염소, 브롬 또는 메틸) 이고,
Y 는 특히 바람직하게는 염소, 브롬 또는 메틸 (특히 메틸) 이고,
A 는 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸 (특히 메틸 또는 에틸) 이고,
Hal 은 특히 바람직하게는 염소 또는 브롬이고,
R' 은 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸이고,
R" 은 특히 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 또는 이소부틸이고,
q 는 특히 바람직하게는 숫자 0 또는 1 이고,
X 는 특히 메틸이고,
Y 는 특히 메틸이고,
A 는 특히 메틸이고,
Hal 은 특히 염소이고,
R' 은 특히 에틸이고,
R" 은 특히 메틸이고,
q 는 특히 숫자 0 또는 1 이다.
화학식 III 에서
M 은 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘 또는 암모늄 이온이며, 여기서 임의로는 4 개의 수소 원자들 중 하나, 둘, 셋 또는 넷 전부가 C1-C5-알킬, C1-C5-이소알킬 또는 C3-C7-시클로알킬 (이들은 각 경우 불소, 염소, 브롬, 시아노, 히드록시로 1 회 이상 치환될 수 있음) 기들 유래의 상동이거나 또는 상이한 라디칼로 대체될 수 있고, m 은 숫자 1 또는 2 이고, n 은 숫자 1 또는 2 이고,
M 은 특히 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘이고, m 은 숫자 1 또는 2 이고, n 은 숫자 1 또는 2 이고,
M 은 특히 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘이고, m 은 숫자 1 이고, n 은 숫자 1 이고,
M 은 특히 나트륨이고, m 은 숫자 1 이고, n 은 숫자 1 이다.
화학식 I-1 의 화합물이 특히 바람직하다:
Figure 112018119599614-pct00007
화학식 II-1 의 화합물이 특히 바람직하다:
Figure 112018119599614-pct00008
화학식 III-1 의 화합물이 특히 바람직하다:
Figure 112018119599614-pct00009
상기 열거된 일반적인 라디칼 정의 및 설명 또는 바람직한 범위로 열거한 것들은 서로 임의적으로 조합될 수 있으며, 달리 말하면 각 범위 및 바람직한 범위 사이의 조합을 포함한다. 이는 최종 생성물 및 그에 대응하는 전구체 및 중간체에 모두 적용된다.
상기 화학식에 제공된 기호들의 정의에서는, 하기 치환기들을 일반적으로 대표하는 집합적인 용어들이 사용되었다:
할로겐: 불소, 염소, 브롬 및 요오드
알킬: 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가진 포화 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌 라디칼, 예를 들어 C1-C6-알킬, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸-1-메틸프로필 및 1-에틸-2-메틸프로필; 헵틸, 옥틸.
할로알킬: 1 내지 8 개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로서, 그러한 기들의 수소 일부 또는 전부가 상기 언급된 바와 같이 할로겐으로 대체되어 있을 수 있는 기, 예를 들어 C1-C3-할로알킬, 예를 들어 클로로메틸, 브로모메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로디플루오로메틸, 1-클로로에틸, 1-브로모에틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-클로로-2-플루오로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 2,2-디클로로-2-플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 펜타플루오로에틸 및 1,1,1-트리플루오로프로프-2-일.
화학식 I 의 화합물은 공지되어 있는 것이거나 (WO 98/05638, WO 04/007448), 또는 그곳에 기재된 방법으로 제조될 수 있는 것이다.
화학식 II 의 화합물은 공지되어 있는 것이거나 (WO 98/05638, WO 04/007448, WO 13/144101) 또는 그곳에 기재된 방법으로 제조될 수 있는 것이다.
화학식 III 의 화합물은 신규하며, 본 발명의 대상체이다.
화학식 IV 의 화합물은 시판하여 입수가능하다.
반응식 1: 재순환에 의한 원-팟 반응
본 발명에 따른 방법의 과정은 하기 반응식으로 나타내어진다:
Figure 112018119599614-pct00010
제조 방법에 사용되는 화학식 II 의 화합물들의 시스/트란스 이성질체 비율로 인해, 화학식 I 및 III 의 화합물들은 시스/트란스 이성질체 혼합물의 형태로 수득되며, 여기서 시스 이성질체가 주로 본 발명에 따른 방법에서 형성된다.
상기 방법은 시스 이성질체 비율이 높은 화학식 II 의 화합물이 염기 및 용매의 존재 하에 상응하는 화학식 III 의 화합물로 환화되는 것을 특징으로 한다. 화학식 III 의 화합물은 후속하여, 용매의 존재 하에 임의로는 산 결합제의 존재 하에 임의로는 상전이 촉매의 존재 하에 화학식 IV 의 화합물과 반응하여 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
화학식 III 의 화합물 제조를 위한 반응 온도는 본 발명에 따른 방법 수행에서 가변적일 수 있다. 일반적으로, 20℃ 내지 110℃, 바람직하게는 60℃ 내지 90℃ 의 온도가 채용된다.
알콕시드는 염기로서 고체로 및 용액으로 모두 사용될 수 있다. 예를 들어, 고체 NaOMe 또는 메탄올 중 용액으로서, 고체 NaOEt 또는 용액으로서의 NaOEt, 탄산수소나트륨, 나트륨 또는 칼륨 수산화물, 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들어 수산화칼슘, 알칼리 금속 카르보네이트 또는 알콕시드, 예를 들어 나트륨 또는 칼륨 카르보네이트, 나트륨 또는 칼륨 tert-부톡시드를 사용할 수 있다. 언급한 염기들에서, 나트륨은 칼륨으로 대체될 수 있다. 고체 나트륨 메톡시드 또는 메탄올 중 30% 나트륨 메톡시드를 사용하는 것이 바람직하다. 메탄올 중 30% 나트륨 메톡시드를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
사용되는 용매는 DMAC, DMF, 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴, 알칸, 예를 들어 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 아니솔, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 디클로로에탄일 수 있으며, 여기서 극성 용매 또는 극성 및 무극성 용매의 혼합물이 용매로 사용될 수 있다. DMAC, DMF, 아세토니트릴, 에테르, 예를 들어 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 케톤, 예를 들어 아세톤을 사용하는 것이 바람직하다. DMAC 를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
화학식 I 의 화합물 제조를 위한 반응 온도는 본 발명에 따른 방법 수행에서 가변적일 수 있다. 일반적으로, 20℃ 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 내지 70℃ 의 온도가 채용된다.
사용되는 용매는 DMAC, DMF, 톨루엔, 자일렌, 아세토니트릴, 알칸, 예를 들어 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 에테르, 예를 들어 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디부틸 에테르, 아니솔, 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 케톤, 예를 들어 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소프로필 케톤 또는 메틸 이소부틸 케톤 (MIBK), 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 디클로로에탄일 수 있으며, 여기서 극성 용매 또는 극성 및 무극성 용매들의 혼합물이 용매로서 사용될 수 있다. DMAC, DMF, 아세토니트릴, 에테르, 예를 들어 메틸 tert-부틸 에테르, 메틸 tert-아밀 에테르, 글리콜 디메틸 에테르, 디글리콜 디메틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산, 케톤, 예를 들어 아세톤을 사용하는 것이 바람직하다. DMAC 을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
산 결합제로서 유용한 것은 모든 통상적인 산 수용체이다. 하기의 것을 사용하는 것이 바람직할 수 있다: 3 차 아민, 예를 들어 트리에틸아민, 디메틸벤질아민, 피리딘, 디아자바이시클로옥탄 (DABCO), 디아자바이시클로운데센 (DBU), 디아자바이시클로노넨 (DBN), H
Figure 112018119599614-pct00011
nig 염기 및 N,N-디메틸아닐린, 나아가 알칼리 토금속 옥시드, 예를 들어 마그네슘 옥시드 및 칼슘 옥시드, 나아가 알칼리 금속 카르보네이트 및 알칼리 토금속 카르보네이트, 예를 들어 나트륨 카르보네이트, 칼륨 카르보네이트 및 칼슘 카르보네이트, 및 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화나트륨 및 수산화 칼륨, 및 탄산수소나트륨. 트리에틸아민을 사용하는 것이 바람직하다. 디메틸벤질아민을 사용하는 것이 또한 바람직하다.
사용되는 상전이 촉매는 Aliquat 336, 4 차 암모늄 염, 예를 들어 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, Adogen 464 (메틸트리알킬 (C8-C10)암모늄 클로라이드) 또는 TDA 1 (트리스(메톡시에톡시에틸)아민) 및 또한 4 차 포스포늄 염, 예를 들어 테트라부틸포스포늄 브로마이드일 수 있다. Aliquat 336 을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 방법 수행 시, 화학식 II 의 반응 구성요소들은 일반적으로 동몰 내지 동몰의 약 2 배의 양으로 사용된다.
바람직한 방법에서, 화학식 II 의 화합물을 DMAC 중의 NaOCH3 (고체 또는 메탄올 중의 용액) 와 반응시켜 화학식 III 의 화합물의 나트륨 염을 제공한다. 결과로서 수득한 메탄올은 반드시 증류 제거하여 후속 단계에서 2 차적인 요소들을 피하도록 해야 한다. 이어서, 화학식 IV 의 산 염화물과의 후속 반응은 촉매성 산 결합제 첨가 (예를 들어, 트리에틸아민) 하에 일어난다. 후속하여, 용매를 감압 하에 거의 완전히 증류 제거할 수 있다. 증류 조건에 따라서는, 화학식 I 의 화합물이 화학식 III 의 화합물로 재해리할 수 있다.
특히 바람직한 방법에서, 용매 증류 후, 소량의 산 결합제 (예를 들어, 트리에틸아민) 를 바닥에 첨가하고, 화학식 IV 의 산 클로라이드를 이용해 재순환되어 화학식 I 의 화합물을 제공한다. 이러한 방법 변형예를 이용하면, 화학식 II 의 화합물로부터 출발하여 화학식 I 의 화합물의 실제 정량적 수율이 달성된다 (>95%).
화학식 III 의 화합물을 제공하는, 염기 존재 하 및 용매 존재 하의 화학식 II 의 화합물의 반응, 및 화학식 I 의 화합물을 제공하는, 임의로 용매 및 임의로 산 결합제 및 임의로 상전이 촉매 존재 하의 화학식 IV 의 화합물과의 후속 반응이, 화학식 III 의 화합물과 화학식 IV 의 화합물과의 반응이 물 존재 하에 수행되는 경우, 놀랍게도 무극성 용매 (예를 들어, 톨루엔, 자일렌, 알칸, 예를 들어 n-헥산, n-헵탄, n-옥탄, 탄화수소, 예를 들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 시클로헥산, 메틸시클로헥산, 벤젠, 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로벤젠, o-디클로로벤젠, 디클로로에탄; 바람직하게는 톨루엔 또는 자일렌, 특히 바람직하게는 자일렌을 이용) 에서도 수행될 수 있다. 상기의 경우, 아실화 단계 (화학식 IV 의 화합물과의 반응) 에서 적합한 pH (바람직하게는 pH 3 내지 12, 특히 바람직하게는 pH 8 내지 10) 를 주목해 봐야하는데, 여기서 화학식 III 의 화합물의 반응성은 여전히 충분히 높으나, 동시에 화학식 I 의 생성물 및 화학식 IV 의 화합물의 산 클로라이드의 안정성은 알칼리성 비누화반응에 대해 보호된 채로 남아있다. pH 는 예를 들어 염기 (예를 들어, MOH 또는 M(OH)2 또는 M(OH)3, 여기서 M 은 상기 정의된 바와 같음) 의 연속 첨가에 의해 조정될 수 있다. 수산화나트륨 수용액이 바람직하다. 반응은 촉매량의 상전이 촉매의 첨가에 의해 보조될 수 있다. 바람직한 방법 변형예에서, 산 결합제는 상전이 촉매로 완전히 또는 부분적으로 대체될 수 있다. 화학식 III 의 화합물을 제공하는 화학식 II 의 화합물의 반응은 보조용매의 첨가에 의해 보조될 수 있다. 알코올, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올이 보조용매로 사용될 수 있으며, 메탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
제조예:
실시예 1: 화학식 I-1 의 화합물 제조를 위한 DMAC 중에서의 원-팟 방법 (DMAC 증류 후 재순환 없음)
807.69 g 인 화학식 II-1 의 화합물 (0.81 mol) 용액을 먼저 DMAC 에 충전했다. 내부 온도 60 내지 65℃ 에서, 159.04 g 의 메탄올 중 30% 나트륨 메톡시드 용액 (0.88 mol) 을 약 2.5 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. 후속하여, 메탄올을 감압 하에 증류 제거했다. 반응 용액을 50℃ 로 냉각시키고, 9.62 g 의 트리에틸아민을 그곳에 계량해 넣었다. 후속하여, 101.54 g 의 에틸 클로로포르메이트 (0.94 mol) 를 52 및 56℃ 사이에서 약 2.5 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. 이어서, 혼합물을 반시간 동안 추가 교반하고, 이어서 일부 DMAC 를 증류 제거했다.
후속하여, 잔류 DMAC 를 완전히 증류 제거했다.
403.85 g 의 자일렌 첨가 후, 반응기 내용물을 56℃ 로 냉각시켰다.
후속하여, 자일렌 용액을 약 80℃ 로 가열시키고, 173.08 g 의 1.6% 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 수상을 분리했다. 후속하여, 혼합물을 각각 107.69 g 의 물로 2 회 세척했다.
세척된 자일렌 상을 감압 하에 증류하고 농축했다 (307.69 g 의 자일렌). 후속하여, 148.08 g 의 메틸시클로헥산을 첨가하고, 혼합물을 약 78℃ 에서 23℃ 로 냉각시켰다.
현탁액을 23 내지 25℃ 에서 여과했다. 촉촉한 필터 케이크를 메틸시클로헥산으로 세척하고 건조시켰다.
수율은 이론상 90% 였다.
실시예 2: 화학식 I-1 의 화합물 제조를 위한 DMAC 에서의 원-팟 방법 (DMAC 증류 후 재순환)
807.69 g 인 화학식 II-1 의 화합물 (0.81 mol) 용액을 먼저 DMAC 에 충전했다. 내부 온도 60 내지 65℃ 에서, 159.04 g 인 메탄올 중 30% 나트륨 메톡시드 용액 (0.88 mol) 을 약 2.5 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. 후속하여, 메탄올을 감압 하에 증류 제거했다. 반응 용액을 50℃ 로 냉각시키고, 9.62 g 의 트리에틸아민을 그곳에 계량해 넣었다. 후속하여, 101.54 g 의 에틸 클로로포르메이트 (0.94 mol) 를 52 내지 56℃ 에서 약 2.5 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. 이어서, 혼합물을 반 시간 동안 더 교반한 후, 일부의 DMAC 를 증류 제거했다.
후속하여, 잔류 DMAC 를 완전히 증류 제거했다.
403.85 g 의 자일렌 첨가 후, 반응기 내용물을 56℃ 로 냉각시켰다.
재순환: 3.85 g 의 트리에틸아민 및 9.62 g 의 에틸 클로로포르메이트 (0.09 mol) 를 추가로 계량해 넣었다.
후속하여, 자일렌 용액을 약 80℃ 로 가열하고, 173.08 g 의 1.6% 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 수상을 분리했다. 후속하여, 혼합물을 각각 107.69 g 의 물로 2 회 세척했다.
세척된 자일렌 상을 감압 하에 증류하고 농축했다 (307.69 g 의 자일렌). 후속하여, 148.08 g 의 메틸시클로헥산을 첨가하고, 혼합물을 약 78℃ 에서 23℃ 로 냉각시켰다.
현탁액을 23 내지 25℃ 에서 여과했다. 촉촉한 필터 케이크를 메틸시클로헥산으로 세척하고 건조시켰다.
수율은 이론상 95% 였다.
실시예 3: 화학식 I-1 의 화합물의 제조
537.8 g 의 화학식 II-1 의 화합물을 먼저 자일렌/메탄올 (0.500 mol, 약 31%) 에 충전했다. 메탄올을 대기압에서 증류 제거했다. 메탄올 중 105 g 의 Na 메톡시드 (0.583 mol, 30%) 를 85℃ 에서 1 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. Na 메톡시드의 계량 첨가 동안, 메탄올을 85℃ 에서 증류 제거했다. 계량 첨가 종료시, 혼합물을 4 시간 동안 85℃ 에서 교반했다. 85℃ 의 온도를 유지하기 위해, 메탄올을 가끔씩 증류했다. 4 시간 후, 반응이 완료되었다. 반응을 위해 반응 혼합물을 80℃ 로 냉각했다.
118.1 g 의 2% HCl (0.06 mol) 를 먼저 실온에서 충전했다. 상기 충전물에, 자일렌/메탄올 중의 437.8 g 의 화학식 III-1 의 화합물 (34%, 0.495 mol) 을 첨가했다. 후속하여, 메탄올이 없어질 때까지 혼합물을 감압 하에 증류했다. 혼합물을 50℃ 로 냉각시키고, 150 g 의 자일렌 및 15.3 g 의 트리에틸아민 (0.150 mol) 을 첨가했다. 후속하여, 76.74 g 의 에틸 클로로아세테이트 (0.700 mol, 99 %) 를 50℃ 에서 2 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. 32% 수산화나트륨 수용액을 병행해 계량해 넣음으로써, pH 를 9.5 내지 10 으로 유지했다. 이어서, 혼합물을 50℃ 에서 ½ 시간 동안 교반했다. 18% 염산 용액을 이용해 pH 를 2 로 조정하고, 물을 첨가했다. 상 분리를 위해 혼합물을 75℃ 로 가열했고, pH 는 수산화나트륨 수용액을 이용해 재조정했으며, 후속하여 상을 분리했다. 150 g 의 2% 탄산수소나트륨 용액을 75℃ 에서 첨가하고, 상이 분리되었다. pH 는 약 8 이었다. 유기상을 탈수하고, 약 75 mbar 및 60 내지 70℃ 에서 농축했다. 90.6 g 의 메틸시클로헥산을 75℃ 에서 첨가하니, 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 가 석출되었다. 반응 혼합물을 109℃ (환류) 로 가열하고, 20℃ 로 냉각하고, 분리했다. 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 를 MCH 를 이용한 치환 세정 (displacement wash) 으로 세척하고, 후속하여 건조시켰다. 화학식 II-1 의 화합물 기준으로 이론상 분리 수율은 92 내지 93% 였다.
실시예 4: 화학식 I-1 의 화합물의 제조
537.8 g 의 화학식 II-1 의 화합물을 먼저 자일렌/메탄올 (0.500 mol, 약 31%) 에 충전시켰다. 메탄올을 대기압에서 증류 제거했다. 메탄올 중 105 g 의 Na 메톡시드 (0.583 mol, 30%) 를 85℃ 에서 1 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. Na 메톡시드의 계량 첨가 동안, 메탄올을 85℃ 에서 증류제거했다. 계량 첨가 종료시, 혼합물을 4 시간 동안 85℃ 에서 교반했다. 85℃ 의 온도를 유지하기 위해, 메탄올을 가끔씩 증류했다. 4 시간 후, 반응이 완료되었다. 추가 반응을 위해 반응 혼합물을 70℃ 로 냉각했다.
상기 혼합물 (자일렌/메탄올 중 화학식 III-1 의 화합물 (34%, 0.495 mol)) 에, 118.1 g 의 2% HCl (0.06 mol) 를 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 70℃ 에서 교반하고, 후속하여 메탄올이 없어질 때까지 350 내지 250 mbar 의 감압 하에 50 내지 70℃ 에서 증류시켰다. 바닥은 이중상이었다. 혼합물을 50℃ 로 냉각시키고, 150 g 의 자일렌 및 15.3 g 의 트리에틸아민 (0.150 mol) 을 첨가했다. 후속하여, 76.74 g 의 에틸 클로로아세테이트 (0.700 mol, 99%) 를 50℃ 에서 2 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. 32% 수산화나트륨 수용액을 병행해 계량해 넣음으로써, pH 를 9.5 내지 10 으로 유지했다. 이어서, 혼합물을 50℃ 에서 ½ 시간 동안 교반했다. 18% 염산 용액을 이용해 pH 를 2 로 조정하고 물을 첨가했다. 상 분리를 위해 혼합물을 75℃ 로 가열하고, 수산화나트륨 수용액을 이용해 pH 를 재조정했으며, 후속하여 상을 분리하였다. 150 g 의 2% 탄산수소나트륨 용액을 75℃ 에서 첨가하고, 상이 분리되었다. pH 는 약 8 이었다. 유기상을 탈수하고 약 75 mbar 및 60 내지 70℃ 에서 농축했다. 90.6 g 의 메틸시클로헥산을 75℃ 에서 첨가하니, 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 가 석출되었다. 반응 혼합물을 109℃ (환류) 로 가열하고, 20℃ 로 냉각시키고 분리했다. 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 를 MCH 를 이용한 치환 세정으로 세척하고, 후속하여 건조시켰다.
화학식 II-1 의 화합물 기준으로 이론상 분리 수율은 96 내지 98% 였다.
실시예 5: 화학식 I-1 의 화합물의 제조
537.8 g 의 화학식 II-1 의 화합물을 먼저 자일렌/메탄올 (0.500 mol, 약 31%) 에 충전시켰다. 메탄올을 대기압에서 증류 제거했다. 메탄올 중 105 g 의 Na 메톡시드 (0.583 mol, 30%) 를 85℃ 에서 1 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. Na 메톡시드의 계량 첨가 동안, 메탄올을 85℃ 에서 증류 제거했다. 계량 첨가 종료시, 혼합물을 4 시간 동안 85℃ 에서 교반했다. 85℃ 의 온도를 유지하기 위해, 메탄올을 때때로 증류했다. 4 시간 후, 반응이 완료되었다. 추가 반응을 위해 반응 혼합물을 80℃ 로 냉각시켰다.
80 g 의 물을 먼저 실온에서 충전시켰다. 상기 충전물에, 자일렌/메탄올 중의 437.8 g 의 화학식 III-1 의 화합물 (34%, 0.495 mol) 을 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 70℃ 에서 교반하고, 후속하여 메탄올이 없어질 때까지 350 내지 250 mbar 에서의 감압 하에 50 내지 70℃ 에서 증류했다. 혼합물을 50℃ 로 냉각시키고, 150 g 의 자일렌 및 15.3 g 의 트리에틸아민 (0.150 mol) 을 첨가했다. 후속하여, 76.74 g 의 에틸 클로로아세테이트 (0.700 mol, 99%) 를 50℃ 에서 2 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. 32% 수산화나트륨 수용액을 병행해 계량해 넣음으로써, pH 를 9.5 내지 10 으로 유지했다. 이어서, 혼합물을 50℃ 에서 ½ 시간 동안 교반했다. 18% 염산 용액을 이용해 pH 를 2 로 조정하고, 물을 첨가했다. 상 분리를 위해 혼합물을 75℃ 로 가열하고, 수산화나트륨 수용액을 이용해 pH 를 재조정하고, 후속하여 상을 분리하였다. 150 g 의 2% 탄산수소나트륨 용액을 75℃ 에서 첨가하고, 상이 분리되었다. pH 는 약 8 이었다.
유기상을 탈수하고, 약 75 mbar 및 60 내지 70℃ 에서 농축했다. 90.6 g 의 메틸시클로헥산을 75℃ 에서 첨가하니, 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 가 석출되었다. 반응 혼합물을 109℃ (환류) 로 가열하고, 20℃ 로 냉각시키고 분리했다. 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 를 MCH 를 이용한 치환 세정으로 세척하고, 후속하여 건조시켰다.
화학식 II-1 의 화합물 기준으로 이론상 분리 수율은 96 내지 98% 였다.
실시예 6: 화학식 I-1 의 화합물의 제조
537.8 g 의 화학식 II-1 의 화합물을 먼저 자일렌/메탄올 (0.500 mol, 약 31%) 에 충전시켰다. 메탄올을 대기압에서 증류 제거했다. 메탄올 중 105 g 의 Na 메톡시드 (0.583 mol, 30%) 를 85℃ 에서 1 시간에 걸쳐 계량했다. Na 메톡시드의 계량 첨가 동안, 메탄올을 85℃ 에서 증류 제거했다. 계량 첨가 종료시, 혼합물을 4 시간 동안 85℃ 에서 교반했다. 85℃ 의 온도를 유지하기 위해, 메탄올을 가끔씩 증류했다. 4 시간 후, 반응이 완료되었다. 추가 반응을 위해 반응 혼합물을 80℃ 로 냉각시켰다.
상기 반응 혼합물 (자일렌/메탄올 중 437.8 g 의 화학식 III-1 의 화합물 (34%, 0.495 mol)) 에, 80 g 의 물을 첨가했다 (MeOH 및 NaCl 이 형성됨). 혼합물을 15 분 동안 70℃ 에서 교반하고, 후속하여 메탄올이 없어질 때까지 350 내지 250 mbar 에서의 감압 하에 50 내지 70℃ 에서 증류했다. 바닥은 이중상이었다. 혼합물을 50℃ 로 냉각시키고, 150 g 의 자일렌 및 15.3 g 의 트리에틸아민 (0.150 mol) 을 첨가했다. 후속하여, 76.74 g 의 에틸 클로로아세테이트 (0.700 mol, 99%) 를 50℃ 에서 2 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. 32% 수산화나트륨 수용액을 병행해 계량해 넣음으로써, pH 를 9.5 내지 10 으로 유지했다. 이어서 반응 혼합물을 50℃ 에서½ 시간 동안 교반했다. pH 를 18% 염산 용액을 이용해 2 로 조정하고, 물을 첨가했다. 상 분리를 위해 혼합물을 75℃ 로 가열하고, pH 를 수산화나트륨 수용액으로 재조정하고, 후속하여 상을 분리했다.
150 g 의 2% 탄산수소나트륨 용액을 75℃ 에서 첨가하고, 상이 분리되었다. pH 는 약 8 이었다.
유기상을 탈수하고, 약 75 mbar 및 60 내지 70℃ 에서 농축했다. 90.6 g 의 메틸시클로헥산을 75℃ 에서 첨가하자, 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 가 석출되었다. 반응 혼합물을 109℃ (환류) 로 가열하고, 20℃ 로 냉각시키고 분리했다. 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 를 MCH 를 이용한 치환 세정으로 세척하고, 후속하여 건조시켰다.
수율: 화학식 II-1 의 화합물 기준으로 이론상 수율은 94% 였다.
실시예 7: 화학식 I-1 의 화합물의 제조
537.8 g 의 화학식 II-1 의 화합물을 먼저 자일렌/메탄올 (0.500 mol, 약 31%) 에 충전시켰다. 메탄올을 대기압에서 증류 제거했다. 메탄올 중 20.69 g 의 Na 메톡시드 (0.15 mol, 98%) 를 85℃ 에서 1 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. 계량 첨가 동안, 메탄올을 85℃ 에서 증류 제거했다. 계량 첨가 종료시, 혼합물을 4 시간 동안 85℃ 에서 교반했다. 85℃ 의 온도를 유지하기 위해, 메탄올을 가끔씩 증류했다. 4 시간 후, 반응이 완료되었다. 추가 반응을 위해 반응 혼합물을 80℃ 로 냉각시켰다.
118.1 g 의 2% HCl (0.06 mol) 를 먼저 실온에서 충전시켰다. 상기 충전물에, 자일렌/메탄올 중의 437.8 g 의 화학식 III-1 의 화합물 (34%, 0.495 mol) 을 첨가했다 (MeOH 및 NaCl 가 형성됨). 혼합물을 15 분 동안 70℃ 에서 교반하고, 후속하여 메탄올이 없어질 때까지 350 내지 250 mbar 의 감압 하에 50 내지 70℃ 에서 증류했다. 혼합물을 50℃ 로 냉각시키고, 150 g 의 자일렌 및 20.69 g 의 디메틸벤질아민 (0.150 mol) 을 첨가했다. 후속하여, 76.74 g 의 에틸 클로로아세테이트 (0.700 mol, 99 %) 를 50℃ 에서 2 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. 32% 수산화나트륨 수용액을 병행해 계량해 넣음으로써, pH 를 9.5 내지 10 에서 유지했다. 이어서, 혼합물을 50℃ 에서 ½ 시간 동안 교반했다. 18% 염산 용액을 이용해 pH 를 2 로 조정하고 물을 첨가했다. 상 분리를 위해 혼합물을 75℃ 로 가열하고, 수산화나트륨 수용액을 이용해 pH 를 재조정하고, 후속하여 상을 분리하였다.
150 g 의 2% 탄산수소나트륨 용액을 75℃ 에서 첨가하고, 상이 분리되었다. pH 는 약 8 이었다. 유기상을 탈수하고, 약 75 mbar 및 60 내지 70℃ 에서 농축했다. 90.6 g 의 메틸시클로헥산을 75℃ 에서 첨가하자, 고체 (화학식 I 의 화합물) 가 석출되었다. 반응 혼합물을 109℃ (환류) 로 가열하고, 20℃ 로 냉각시키고, 분리했다. 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 를 MCH 를 이용한 치환 세정으로 세척하고 후속하여 건조시켰다.
수율: 화학식 II-1 의 화합물 기준으로 이론상 83%.
실시예 8: 화학식 I-1 의 화합물의 제조
537.8 g 의 화학식 II-1 의 화합물을 먼저 자일렌/메탄올 (0.500 mol, 약 31%) 에 충전시켰다. 메탄올을 대기압에서 증류 제거했다. 메탄올 중 105 g 의 Na 메톡시드 (0.583 mol, 30%) 를 85℃ 에서 1 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. Na 메톡시드의 계량 첨가 동안, 메탄올을 85℃ 에서 증류 제거했다. 계량 첨가 종료시, 혼합물을 4 시간 동안 85℃ 에서 교반했다. 85℃ 의 온도를 유지하기 위해, 메탄올을 가끔씩 증류했다. 4 시간 후, 반응이 완료되었다. 반응을 위해 반응 혼합물을 80℃ 로 냉각시켜 활성 성분을 제공했다.
118.1 g 의 2% HCl (0.06 mol) 를 먼저 실온에서 충전했다. 상기 충전물에, 자일렌/메탄올 중 437.8 g 의 화학식 III-1 의 화합물 (34%, 0.495 mol) 을 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 70℃ 에서 교반하고, 후속하여 메탄올이 없어질 때까지 350 내지 250 mbar 에서의 감압 및 50 내지 70℃ 에서 증류했다. 혼합물을 50℃ 로 냉각시키고, 150 g 의 자일렌 및 15.3 g 의 트리에틸아민 (0.150 mol) 을 첨가했다. 후속하여, 76.74 g 의 에틸 클로로아세테이트 (0.700 mol, 99%) 를 50℃ 에서 2 시간에 걸쳐 계량해 넣었다. 32% 수산화나트륨 수용액을 병행해 계량해 넣음으로써, pH 를 9.5 내지 10 으로 유지했다. 이어서, 혼합물을 50℃ 에서 ½ 시간 동안 교반했다. 18% 염산 용액을 이용해 pH 를 2 로 조정하고 물을 첨가했다. 상 분리를 위해 혼합물을 75℃ 로 가열하고, 수산화나트륨 수용액을 이용해 pH 를 재조정하고, 후속하여 상을 분리하였다.
150 g 의 2% 탄산수소나트륨 용액을 75℃ 에서 첨가하고, 상이 분리되었다. pH 는 약 8 이었다.
유기상을 약 75 mbar 및 60 내지 70℃ 에서 탈수했다. 반응 혼합물을 109℃ (환류) 로 가열하고, 0℃ 로 냉각시키고 분리했다. 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 를 자일렌을 이용한 치환 세정으로 세척하고 후속하여 건조시켰다.
수율: 화학식 II-1 의 화합물 기준으로 이론상 95%.
실시예 9: 화학식 I-1 의 화합물의 제조
537.8 g 의 화학식 II-1 의 화합물을 먼저 자일렌/메탄올 (0.500 mol, 약 31%) 에 충전시켰다. 메탄올을 대기압에서 증류 제거했다. 메탄올 중 105 g 의 Na 메톡시드 (0.583 mol, 30%) 를 85℃ 에서 1 시간에 걸쳐 계량했다. Na 메톡시드의 계량 첨가 동안, 메탄올을 85℃ 에서 증류 제거했다. 계량 첨가 종료시, 혼합물을 4 시간 동안 85℃ 에서 교반했다. 85℃ 의 온도를 유지하기 위해, 메탄올을 가끔씩 증류했다. 4 시간 후, 반응이 완료되었다. 추가 반응을 위해 반응 혼합물을 80℃ 로 냉각시켰다.
118.1 g 의 2% HCl (0.06 mol) 를 먼저 실온에서 충전시켰다. 상기 충전물에, 자일렌/메탄올 중의 437.8 g 의 화학식 III-1 의 화합물 (34%, 0.495 mol) 을 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 70℃ 에서 교반하고, 후속하여 메탄올이 없어질 때까지 350 내지 250 mbar 에서의 감압 하에 50 내지 70℃ 에서 증류했다. 혼합물을 50℃ 로 냉각시키고, 150 g 의 자일렌 및 4.06 g 의 Aliquat 336 (0.01 mol) 을 첨가했다. 후속하여, 76.74 g 의 에틸 클로로아세테이트 (0.700 mol, 99 %) 를 50℃ 에서 2 시간에 걸쳐 계량했다. 32% 수산화나트륨 수용액을 병행해 계량해 넣음으로써, pH 를 9.5 내지 10 으로 유지했다. 이어서, 혼합물을 50℃ 에서 ½ 시간 동안 교반했다. 18% 염산 용액을 이용해 pH 를 2 로 조정하고, 물을 첨가했다. 상 분리를 위해 혼합물을 75℃ 로 가열하고, 수산화나트륨 수용액을 이용해 pH 를 재조정하고, 후속하여 상을 분리하였다.
150 g 의 2% 탄산수소나트륨 용액을 75℃ 에서 첨가하고, 상이 분리되었다. pH 는 약 8 이었다.
유기상을 탈수하고, 약 75 mbar 및 60 내지 70℃ 에서 농축했다. 90.6 g 의 메틸시클로헥산을 75℃ 에서 첨가하자, 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 가 석출되었다. 반응 혼합물을 109℃ (환류) 로 가열하고, 20℃ 로 냉각시키고 분리했다. 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 를 MCH 를 이용한 치환 세정으로 세척하고, 후속하여 건조시켰다.
수율: 화학식 II-1 의 화합물 기준으로 이론상 85%.
실시예 10: 화학식 I-1 의 화합물의 제조
537.8 g 의 화학식 II-1 의 화합물을 먼저 자일렌/메탄올 (0.500 mol, 약 31%) 에 충전시켰다. 메탄올을 대기압에서 증류 제거했다. 메탄올 중 105 g 의 Na 메톡시드 (0.583 mol, 30%) 를 85℃ 에서 1 시간에 걸쳐 계량했다. Na 메톡시드의 계량 첨가 동안, 메탄올을 85℃ 에서 증류 제거했다. 계량 첨가 종료시, 혼합물을 4 시간 동안 85℃ 에서 교반했다. 85℃ 의 온도를 유지하기 위해, 메탄올을 가끔씩 증류했다. 4 시간 후, 반응이 완료되었다. 추가 반응을 위해 반응 혼합물을 80℃ 로 냉각했다.
118.1 g 의 2% HCl (0.06 mol) 를 먼저 실온에서 충전시켰다. 상기 충전물에, 자일렌/메탄올 중 437.8 g 의 화학식 III-1 의 화합물 (34%, 0.495 mol) 을 첨가했다. 혼합물을 15 분 동안 70℃ 에서 교반하고, 후속하여 메탄올이 없어질 때까지 350 내지 250 mbar 에서의 감압 하에 50 내지 70℃ 에서 증류했다. 혼합물을 50℃ 로 냉각시키고, 150 g 의 자일렌, 6.12 g 의 트리에틸아민 (0.150 mol) 및 4.06 g 의 Aliquat 336 (0.01 mol) 을 첨가했다. 후속하여, 76.74 g 의 에틸 클로로아세테이트 (0.700 mol, 99%) 를 50℃ 에서 2 시간에 걸쳐 계량했다. 32% 수산화나트륨 수용액을 병행해 계량해 넣음으로써, pH 를 9.5 내지 10 으로 유지했다. 이어서, 혼합물을 50℃ 에서 ½ 시간 동안 교반했다. 18% 염산 용액을 이용해 pH 를 2 로 조정하고, 물을 첨가했다. 상 분리를 위해 혼합물을 75℃ 로 가열하고, 수산화나트륨 수용액을 이용해 pH 를 재조정하고 후속하여 상을 분리하였다.
150 g 의 2% 탄산수소나트륨 용액을 75℃ 에서 첨가하고 상이 분리되었다. pH 는 약 8 이었다.
유기상을 탈수시키고, 약 75 mbar 및 60 내지 70℃ 에서 농축했다. 90.6 g 의 메틸시클로헥산을 75℃ 에서 첨가하자, 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 가 석출되었다. 반응 혼합물을 109℃ (환류) 로 가열하고, 20℃ 로 냉각시키고 분리했다. 고체 (화학식 I-1 의 화합물) 를 MCH 를 이용한 치환 세정으로 세척하고, 후속하여 건조시켰다.
수율: 화학식 II-1 의 화합물 기준으로 이론상 86%.
실시예 11: 화학식 I-1 의 화합물의 제조
537.8 g 의 화학식 II-1 의 화합물을 먼저 자일렌/메탄올 (0.500 mol, 약 31%) 에 충전시켰다. 메탄올을 대기압에서 증류 제거했다. 메탄올 중 105 g 의 Na 메톡시드 (0.583 mol, 30%) 를 85℃ 에서 1 시간에 걸쳐 계량했다. Na 메톡시드의 계량 첨가 동안, 메탄올을 85℃ 에서 증류 제거했다. 계량 첨가 종료시, 혼합물을 4 시간 동안 85℃ 에서 교반했다. 85℃ 의 온도를 유지하기 위해, 메탄올을 가끔씩증류했다. 4 시간 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 60℃ 로 냉각시키고, 물을 첨가했다. 상을 분리하고, 유기상을 제거했다.
메탄올이 없어질 때까지 350 내지 250 mbar 에서의 감압 하에 50 내지 70℃ 에서 수성 에놀상을 증류했다. 혼합물을 65℃ 로 냉각시키고, 염산을 첨가하고, 후속하여 고체 탄산수소나트륨을 첨가했다. 상기 혼합물에 67.11 g 의 에틸 클로로아세테이트 (0.600 mol, 97%) 를 65℃ 에서 2 시간에 걸쳐 계량했다. 혼합물을 75℃ 에서 3 시간 더 교반했다. 변환 (화학식 I-1 의 화합물) 은 85% (HPLC) 로 결정되었다.
실시예 12: 화학식 I-1 의 화합물의 제조
537.8 g 의 화학식 II-1 의 화합물을 먼저 자일렌/메탄올 (0.500 mol, 약 31%) 에 충전시켰다. 메탄올을 대기압에서 증류 제거했다. 메탄올 중 105 g 의 Na 메톡시드 (0.583 mol, 30%) 를 85℃ 에서 1 시간에 걸쳐 계량했다. Na 메톡시드의 계량 첨가 동안, 메탄올을 85℃ 에서 증류 제거했다. 계량 첨가 종료시, 혼합물을 4 시간 동안 85℃ 에서 교반했다. 85℃ 의 온도를 유지하기 위해, 메탄올을 가끔씩 증류했다. 4 시간 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 60℃ 로 냉각시키고, 물을 첨가했다. 상들을 분리하고, 유기상을 제거했다.
메탄올이 없어질 때까지 350 내지 250 mbar 에서의 감압 하에 50 내지 70℃ 에서 수성 에놀상을 증류했다. 혼합물을 65℃ 로 냉각시키고, 염산을 첨가하고, 후속하여 고체 탄산수소나트륨을 넣었다. 상기 혼합물에 10 g (0.098 mol) 의 트리에틸아민 및 89.48 g 의 에틸 클로로아세테이트 (0.800 mol, 97%) 를 65℃ 에서 2 시간에 걸쳐 계량했다. 혼합물을 75℃ 에서 3 시간 더 교반했다. 변환 (화학식 I-1 의 화합물) 은 75% (HPLC) 로 결정되었다.
실시예 13: 화학식 I-1 의 화합물의 제조
537.8 g 의 화학식 II-1 의 화합물을 먼저 자일렌/메탄올 (0.500 mol, 약 31%) 에 충전시켰다. 메탄올을 대기압에서 증류 제거했다. 메탄올 중 105 g 의 Na 메톡시드 (0.583 mol, 30%) 를 85℃ 에서 1 시간에 걸쳐 계량했다. Na 메톡시드의 계량 첨가 동안, 메탄올을 85℃ 에서 증류 제거했다. 계량 첨가 종료시, 혼합물을 4 시간 동안 85℃ 에서 교반했다. 85℃ 의 온도를 유지하기 위해, 메탄올을 가끔씩 증류했다. 4 시간 후, 반응이 완료되었다. 반응 혼합물을 60℃ 로 냉각시키고, 물을 첨가했다. 상들을 분리하고, 유기상을 제거했다.
메탄올이 없어질 때까지 350 내지 250 mbar 에서의 감압 하에 50 내지 70℃ 에서 수성 에놀상을 증류했다. 혼합물을 55℃ 로 냉각시키고, 고체 탄산수소나트륨을 넣었다. 상기 혼합물에 72.70 g 의 에틸 클로로아세테이트 (0.650 mol, 97%) 를 65℃ 에서 2 시간에 걸쳐 계량했다. 혼합물을 55℃ 에서 3 시간 더 교반하고, 알코올이 없어질 때까지 증류했다. 150 ml 의 자일렌을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 로 가열했다. 결정형성을 목적으로, 혼합물을 20℃ 로 냉각시키고 여과했다. HPLC 에 의해 변환 (화학식 I-1 의 화합물) 은 약 79% 으로 결정되었다.
비교예: 화학식 III-1 의 화합물의 중간체 분리를 한 화학식 I-1 의 화합물의 제조 방법
807.69 g 의 화학식 II-1 의 화합물 (0.81 mol) 용액을 먼저 DMAC 에 충전시켰다. 내부 온도 60 내지 65℃ 에서, 메탄올 중 159.04 g 의 30% 나트륨 메톡시드 용액 (0.88 mol) 을 약 2.5 시간에 걸쳐 계량했다. 후속하여, 메탄올을 감압 하에 증류 제거했다.
후속하여, 440 g 의 물을 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 60.3 g 의 진한 염산 (37%) 을 이용해 pH 5.5 까지 산성화시켰다. 석출된 고체를 20℃ 에서의 석션으로 여과 제거하고, 각각 130 g 의 물을 이용해 2 회 세척하고, 감압 하에 건조시켰다. 98.0 g 의 화합물 III-1 을 내용물로 가진 159.9 g 의 고체의 수율은 94.5% 의 수율에 해당한다.
500 g 의 메틸시클로헥산, 28.4 g 의 트리에틸아민 (98%) 및 76.9 g 의 화학식 III-1 의 화합물 (98.0%) 의 혼합물에, 30.4 g 의 에틸 클로로포르메이트 (98%) 를 15 분에 걸쳐 비등 조건 하에 계량했다. 환류 하에 4 시간 교반 후, 혼합물을 80℃ 로 냉각시키고, 180 g 의 물을 첨가했다. 수상을 용해된 트리에틸아민 히드로클로라이드를 이용해 제거했다. 잔류하는 물을 공비증류로 유기상으로부터 제거하고, 활성 성분의 완전한 결정형성을 위해 10℃ 로 냉각시켰다.
석출된 고체를 석션으로 여과 제거하고, 100 g 의 메틸시클로헥산으로 세척하고, 감압 하에 건조시켰다.
수율: 스피로테트라매트 함량이 98.8% 인 88.6 g (화학식 I-1 의 화합물) 은 93.4% 의 수율에 해당한다.
화학식 II-1 의 화합물을 기준으로 두 단계에 걸친 수율은 이론상 88.3% 이다.

Claims (25)

  1. 화학식 I 의 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure 112021109736205-pct00012

    [식 중, X 가 메틸이고, Y 가 메틸이고, A 가 메틸이고,
    G 는 하기의 기임:
    Figure 112021109736205-pct00013

    [식 중, R' 은 에틸임]],
    먼저 화학식 II 의 화합물을:
    Figure 112021109736205-pct00014

    [식 중, X, Y 및 A 는 상기 정의된 바와 같고,
    R" 는 메틸임],
    염기의 존재 하에 그리고 용매의 존재 하에 환화시켜 화학식 III 의 화합물을 제공하고:
    Figure 112021109736205-pct00015

    [식 중, X, Y 및 A 는 상기 정의된 바와 같고,
    M 이 리튬, 나트륨, 칼륨 또는 세슘이고, m 이 수 1 이고, n 이 수 1 임]
    화학식 IV 의 화합물과:
    Figure 112021109736205-pct00016

    [식 중, R' 은 에틸이고, q 는 수 0 또는 1 이고, Hal 은 염소임],
    임의로는 용매 존재 하에, 임의로는 산 결합제 존재 하에, 임의로는 상전이 촉매 존재 하에 반응되는 것을 특징으로 하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, DMAC (디메틸아세트아미드) 가 용매로 사용되는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 나트륨 메톡시드가 염기로 사용되는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 트리에틸아민이 산 결합제로 사용되는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 디메틸벤질아민이 산 결합제로 사용되는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, Aliquat 336 이 상전이 촉매로 사용되는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 임의로는 용매 존재 하에, 그리고 임의로는 산 결합제의 존재 하에, 화학식 IV 의 화합물과의 반응에 의해 화학식 I 의 화합물의 재해리에서 형성되는 화학식 III 의 화합물이 재순환되어 화학식 I 의 화합물을 제공하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 화학식 III 의 화합물과 화학식 IV 의 화합물과의 반응이 물 존재 하에 수행되는 경우, 무극성 용매가 사용되는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 자일렌이 용매로 사용되는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  10. 제 8 항에 있어서, 메탄올이 화학식 II 의 화합물의 반응을 위한 보조용매로 사용되어 화학식 III 의 화합물을 제공하는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  11. 제 8 항에 있어서, 나트륨 메톡시드가 염기로 사용되는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  12. 제 8 항에 있어서, 트리에틸아민이 산 결합제로 사용되는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  13. 제 8 항에 있어서, 디메틸벤질아민이 산 결합제로 사용되는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  14. 제 8 항에 있어서, Aliquat 336 이 상전이 촉매로 사용되는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
  15. 제 8 항에 있어서, 수산화나트륨 수용액이 pH 조정용 염기로 사용되는 화학식 I 의 화합물의 제조 방법.
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