CN114450270A - 砜吡草唑的制备方法和中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种方法，所述方法包括使吡唑硫甲基化的步骤以在吡唑环的4位生成R2‑C(O)‑S‑CH2‑官能团。该方法可用于制备砜吡草唑。本发明还提供式(III)的中间体。
Description
砜吡草唑(pyroxasulfone)是一种强效萌芽前除草剂，其属于3-([(杂)芳基]甲磺酰基)-4,5-二氢-1,2-噁唑类。它具有如下化学结构：
砜吡草唑[化学名：3-([5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲磺酰基)-5,5-二甲基-4,5-二氢-1,2-噁唑]首次记载于WO 2002/062770(≡EP 1364946)中。其作为水分散颗粒和悬浮浓缩剂市售可得。
砜吡草唑的一种有用的前体是式I的相应硫化物：
式I的硫化物经氧化要么直接转化为砜吡草唑，要么通过相应亚砜转化为砜吡草唑。式I的硫化物的合成报告于WO 2004/013106(≡EP1541561)中，其中使用硫脲将硫化物官能团结合到分子中。硫脲和4-溴甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑的反应使溴置换，然后生成2-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)-异硫脲的氢溴酸盐形式(EP 1541561的实施例10)。然后，在碱的存在下，该盐与3-氯-5,5-二甲基-2-异噁唑啉结合，得到式I的硫化物(EP 1541561的参考实施例1)。
从上述化学结构中可发现，式I的硫化物由两个关键片段组成，异噁唑和吡唑环，这两个片段通过-S-CH2-桥接在一起。发明人当前发现了一种短且简练的合成路径来制备式I的硫化物；实际上，该新型合成路径可用于更广泛的式I的硫化物类别：
其中R1是C1-C3烷基。如上文所指出，R1优选为甲基。式I的硫化物(R1为甲基)的化学名称为3-[[[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]硫代]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑}。
式I的硫化物可通过一类式III的硫酯中间体通过合成获得：
其中R1是C1-C3烷基，R2是含α氢的基团(例如，Y2Y1H*C*-，其中α碳和α氢标记有星号，例如，R2是-CH3或-CH2C6H5)，并且R3选自氢和可直接转化成-CHF2的C1基团，如下文详述。
特别优选其中R2是甲基且R3是氢的式III的硫酯，即其中R1也是甲基的式3的硫代乙酸酯：
式I的硫化物的合成路径如下详述：
方案A
通用合成路径缩减为下列优选的方案(即，R1＝R2＝甲基；R3＝H)：
可看出该合成路径包含两个备选路线：
II→III→IV→I(例如，2→3→4→1)；或
II→III→VI→I(例如，2→3→6→1)
在方案A示出的连续反应中，每个独立步骤都在下文详述。应当注意，上述结构意图包括酮-烯醇互变异构(在适当的情况下)。
II→III→IV→I(例如，2→3→4→1)
II→III(例如，2→3)
本发明的一个主要方面是一种方法，所述方法包括使式II的吡唑硫甲基化的步骤以在吡唑环的4位产生R2-C(O)-S-CH2-官能团，从而得到且优选分离出式III的硫酯：
其中R1是C1-C3烷基；
R2是含α氢的基团[例如，Y2Y1H*C*-，使R2优选为C1-C3烷基(Y1和Y2独立选自氢和C1-C2烷基)或R2是苄基，(即，Y1是氢且Y2是-C6H5)；以及
R3是氢或可转化为F2HC-的C1基团，所述C1基团为Y3Y4HC-，其中Y3和Y4选自卤素(当然Y3＝Y4＝F除外)、烷氧基，或者所述Y3和Y4一起为＝O(使得所述C1基团是甲酰基)。
因此，在其最通用形式下，式III的硫酯是硫代乙酸酯(Y1和Y2均为氢，从而R2是甲基)，或α取代的硫代乙酸酯(Y1和Y2中至少一个不是氢)。
一种用于式II的吡唑的硫甲基化的方法包括在甲醛源的存在下，优选在碱性环境下，与式M-S-C(O)-R2的化合物反应，其中M是氢或金属阳离子，例如碱金属阳离子，并且R2如上文所定义。
关于式II的吡唑起始材料，可商购获得，或可通过本领域已知的方法制备，例如记载于WO 2004/013106(≡EP 1541561)，由甲基肼和4,4,4-三氟-3-氧代丁酸乙酯的闭环反应制备。示例性步骤可在US 2013/015804和US 7,488,831中找到。
关于M-S-C(O)-R2化合物，硫代乙酸和α-取代的硫代乙酸(例如，R2分别是-CH3或-CH2C6H5)可用于反应，最方便地以其盐形式使用(例如，硫代乙酸钾)。硫代乙酸和α-取代的硫代乙酸的盐可商购获得，它们的制备方法是众所周知的[例如，Org.Synth 32，101(1952)]。通常，M-S-C(O)-R2化合物和式II的吡唑的摩尔比近似为化学计量比。可使用稍微过量的M-S-C(O)-R2，例如最高达约1.5:1，例如1.1:1至1.3:1，其中最优选约1.2:1的比例。
甲醛源包括甲醛水溶液和多聚甲醛。多聚甲醛(式HOCH2(OCH2)n-2OCH2OH的聚合物)在碱性环境中缓慢溶解，经历解聚得到甲醛，所述甲醛参与反应。例如，粉末/片状/颗粒状的聚合度(n)在8-100之间的多聚甲醛可用于该方法中。另一种可在原位提供多聚甲醛的化合物是1,3,5-三噁烷。相对于吡唑起始材料稍微摩尔过量的甲醛在反应中经常是有利的，即最高达1.2:1。
碱性环境(例如，pH范围9至11)尽管不是强制性的，但非常有利于反应。在反应混合物用于产生碱性环境的合适的碱包括碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醇盐、碱金属氢化物、碱金属磷酸盐，以及在适用的情况下相应的碱土金属碱。碱试剂可以以固体或浓缩水溶液形式加入反应容器。可使用有机碱，即吡啶衍生物和烷基胺代替无机碱。碱相对于吡唑起始材料的量在5:100-300:100之间。
硫甲基化反应包括使用HCHO/M-S-C(O)-R2对，所述反应在水或有机溶剂中进行，所述有机溶剂即质子溶剂、极性非质子溶剂，包括卤代烃和芳族溶剂及其混合物。发现特别有利的是水性溶剂，即单独的水以及由水和与水可互溶的有机溶剂(特别是极性非质子溶剂，例如乙腈、二甲基甲酰胺)组成的溶剂混合物。其他类的有机溶剂也是合适的，例如低级烷醇或醚的水性混合物。所述混合物(例如水/乙腈)可用于将式II的吡唑以溶液的形式提供至反应容器，以帮助反应物进料至反应容器。因此，合适比例的反应介质由9:1-1:9重量比的水/有机溶剂组成。经常优选大致等比的溶剂混合物或稍微以水为主。
反应物和试剂可依序加入反应容器；同时加入两种或更多种反应物也可行。加入的顺序没有特别要求，除了吡唑起始材料在反应容器内在碱性环境中与甲醛源接触，或在至少一部分预先已加入反应容器的M-S-C(O)-R2化合物的存在下与甲醛源接触。
为了满足这个要求，可采用依序添加，其中式II的吡唑是最后加入的反应物。例如，下面报告的实验结果表明，硫甲基化反应通过向反应容器缓慢加入式II的吡唑(优选溶解于水、有机溶剂或其混合物)有效地进行，所述反应容器预先已经装入式M-S-C(O)-R2化合物、甲醛源和碱。例如在实验室规模下，添加速率可根据工艺调整，其中吡唑在30分钟至10小时的时间内加入。
因此，本发明的一个具体方面是一种方法，该方法包括向反应容器中装入水、有机溶剂或其混合物，在碱性环境(通过添加碱产生)中溶解式M-S-C(O)-R2化合物和多聚甲醇，逐渐进料式II的吡唑，即以由吡唑溶解于水、溶解于所述有机溶剂或溶解于其混合物组成的液体流的形式，使反应完全，然后获得式III的反应产物(例如，化合物3)。
反应在搅拌下在-20至80℃的温度、最方便在0至25℃，例如在约15℃下通过逐渐加入吡唑进行，然后在加入阶段结束时基本上达到完全反应。反应混合物可在搅拌下保持额外一段时间。然后，对所述反应混合物进行后处理得到式III的产物，例如通过除去有机溶剂(如果存在)，然后使用无机酸或有机酸(例如，乙酸)酸化水性介质来沉淀式III的反应产物，然后所述式III的反应产物从液相中分离(例如通过过滤)，用水清洗，并且干燥。
借助于HCHO/M-S-C(O)-R2对使式II的吡唑硫甲基化需要相当简单的后处理步骤来收集固态的反应产物，表现出高产量。反应产物，即式III化合物、特别是式3的硫代乙酸S-(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基-甲基)酯构成本发明的另外一个方面。它可不经进一步提纯用于连续反应的下一步骤，或可例如通过结晶、研磨等进行提纯。
应当注意，为了完成硫甲基化反应，本发明进一步考虑使用其他二元试剂系统：
H2C(OR4)2/M-S-C(O)-R2对(R4是烷基、全氟烷基或芳基)；
H2C(CO2R4)2/M-S-C(O)-R2对(R4是烷基，全氟烷基或芳基)；和
CH2＝NR5/M-S-C(O)-R2(R5是烷基、全氟烷基、芳基、-SO2R'或-C(O)R'(R'是烷基、全氟烷基、烷基或芳基)。
作为基于使用HCHO/M-S-C(O)-R2对进行硫甲基化反应的替代方案，式II的吡唑可借助于式X-CH2-S-C(O)-R2或其盐的单一试剂直接进行硫甲基化，其中R2如上文定义(例如，-CH3、-CH2C6H5)，X是羟基或离去基团，优选卤素(如氯或溴)、-O-SO2R'(R'是烷基、全氟烷基或芳基)、-O-C(O)R'(R'是烷基、全氟烷基或芳基)，-N+R'3(R'是氢和烷基；季铵离子可为环系统的一部分)。式X-CH2-S-C(O)-R2的试剂按相对于式II的吡唑以摩尔过量使用，例如，摩尔过量最高达50％。示例性的试剂包括：
HO-CH2-S-C(O)-CH3(S-羟基甲基硫代乙酸酯；记载于Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，9891)；
Br-CH2-S-C(O)-CH3(S-溴甲基硫代乙酸酯，记载于Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，9891)；和
反应可使用不同类型的溶剂，例如，醚类(包括环醚，例如四氢呋喃和二噁烷)、脂肪族醇、卤代烃和极性非质子溶剂(例如二甲基甲酰胺)及任选地其水性混合物。反应优选在惰性气氛下进行，任选在加热下。
例如，式II的吡唑使用S-溴甲基硫代乙酸酯或S-(1-哌啶基甲基)硫代乙酸酯盐酸盐于二噁烷中，在50℃至回流温度的温度下进行硫甲基化。反应混合物然后进行提取后处理和层析法来获得式III的化合物。
III→IV(例如，3→4)
式III的硫酯(其中R3是氢)在吡唑环的5位经历醇官能团的二氟甲基化，生成相应的式IV的醚化硫酯，
其中R1和R2如前文定义；具体而言，3的二氟甲基化得到4：
为此，在有机溶剂中通常在碱的存在下，式III的硫酯(其中R3是氢)与二氟甲基化试剂反应。可用的二氟甲基化试剂记载于例如Hu等人的Chem.Commun.2009，第7465-7478页。
最方便地，借助于式F2X'C-L1化合物，将F2HC-引入醇官能团中，其中X'是氢或卤素(Cl、Br)，并且L1是离去基团。L1优选为氯、溴或碘。L1还可为：
-COOR”，其中R”是烷基，例如甲基或乙基，或相应的碱金属，例如，可使用诸如ClCF2COOMe、ClCF2COONa和BrCF2COOEt试剂；
-C(O)R”'，其中R”'是烷基或苯基；例如，可使用诸如ClCF2C(O)Ph的试剂；
-P(O)(O-烷基)2，例如，可使用诸如BrCF2PO(OEt)2的试剂。
优选的试剂为F2HC-L1，特别是氯二氟甲烷。F2HC-L1中的L1在强碱性条件下通过式III硫酯的作用的置换可在不同溶剂中[极性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈和二甲基亚砜、环碳酸酯(碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯)，并且通常优选NMP]在碱的存在下(碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醇盐、碱金属氢化物、碱金属磷酸盐、含氮有机碱(即，三烷基胺和吡啶衍生物))进行或用钠金属处理。二氟甲基化试剂、例如F2HC-L1优选过量使用。引入反应容器的碱的量优选为相对于1当量式III的硫酯1至10当量。
式IV的醚化硫酯的生成通常在加热下进行，即40-100℃。可通过添加催化剂促进反应，例如含有卤素抗衡离子的季铵盐，例如四烷基溴化铵或碘化铵(例如，四正丁基溴化铵或碘化铵)和无机碘盐。这些化合物可使用的催化有效量为0.01:1-10:1，相对于式III的硫酯。
尽管在开放式反应器中在使氯二氟甲烷连续或间歇喷射通过液体反应混合物下形成式IV的醚化硫酯是非常令人满意的，但是优选一种更有效的在高压釜中在压力下的反应，该反应使用前文定义的F2HC-L1(例如氯二氟甲烷)作为加压剂，或另外地，还使用惰性气体增加反应容器中的压力。因此，在吡唑环的5位的醇的二氟甲基化可在环境压力或更高压力下进行。
本发明特别提供一种方法，该方法包括将有机溶剂、式III的硫酯和碱装入压力室/高压釜，使用二氟甲基化试剂(例如，F2HC-L1)加压高压釜(使内部压力达到例如1.5至100个大气压)，在加热和任选地搅拌下进行反应，并由反应混合物得到式IV的醚化硫酯。该方法不限制任何特定的反应物/试剂加入顺序。对于式III的硫酯在高温高压下进行的二氟甲基化反应的变体，所选择的溶剂是二甲基甲酰胺，该溶剂示出了良好的结果，尤其是与碱金属碳酸盐(例如，碳酸钠)或碱金属磷酸盐碱(例如，磷酸三钾)结合使用。
在冷却反应容器并降低压力后，通过常规技术得到式IV的醚化硫酯，具体而言
例如，使反应混合物浓缩，然后用水和与水不互溶的有机溶剂的混合物处理残余物，以使式IV的中间体分配进入有机溶剂，然后蒸发有机层，获得粗产物。粗制的式IV的醚可进行下一步，或可通过标准技术(例如层析法和/或结晶)纯化以收集经纯化的固体中间体。
式III的硫酯的二氟甲基化反应使用前文定义的F2HC-L1(例如氯二氟甲烷)作为装有有机溶剂和碱的压力反应器中的加压剂，在室温/低于室温下(例如低于10℃)令人满意地进行。适用于本发明该变体的溶剂除上文提及的极性非质子溶剂外，还包括其水性混合物，和低级烷醇C1-C3。特别合适的极性非质子溶剂是腈类溶剂，例如乙腈，而优选的碱是碱金属氢氧化物。发明人已发现，该组合(腈溶剂和碱金属氢氧化物)适用于室温/低于室温的二氟甲基化反应的变体中。
例如，将式III的硫酯加入预先已装有溶剂(例如乙腈)和碱金属氢氧化物(例如KOH)的压力反应器中。将反应混合物冷却至约-5至15℃，例如约5℃，然后加入硫酯。将二氟甲基化试剂(例如，氯二氟甲烷)逐渐进料至反应器。在实验室规模下，氯二氟甲烷的添加速率为0.1当量每分钟至0.005当量每分钟，相对于式III的硫酯。反应混合物在搅拌下在稍微高的温度下(但仍然低于室温，例如最高至20)保持例如几个小时，然后达到反应完全。使用下文说明的常规技术，将反应产物从反应混合物中分离。
式III的硫酯(其中R3不是氢，即，R3是式Y3Y4HC-的C1基团，其中Y3和Y4均为卤素或均为烷氧基)可用含氟试剂(即亲核氟源，例如四正丁基氟化铵，吡啶·HF络合物或氟化铯)转化为二氟甲基部分。当R3是甲酰基时，其可通过常规脱氧氟化方法，使用四氟化硫或氟硫络合物转化为二氟甲基部分。
式IV的醚(例如硫代乙酸S-(5-二氟甲氧基-1-烷基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)酯，特别是硫代乙酸S-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)酯(上述化合物4))形成本发明的另外的方面。
应当注意，高温下压力反应器中化合物3转化为4(例如在碱金属碳酸盐或磷酸盐碱的存在下以DMF作为溶剂)，以及环境/低温下化合物3转化为4(例如，在碱金属氢氧化物碱的存在下以乙腈作为溶剂)形成本发明的另外的独立的方面。
IV→I(例如，4→1)
接下来，本发明的方法包括式IV的醚化硫酯与式V的4,5-二氢异噁唑反应的步骤，
其中L2是离去基团，如先前在不同上下文中提及的，具体而言卤素(例如氯或溴)，
以得到式I的硫化物，即优选的反应如下：
这步反应包括向反应容器中装入有机溶剂(例如低级烷醇，例如MeOH、EtOH和异丙醇；或极性非质子溶剂，例如乙腈和二甲基甲酰胺；或这些溶剂的混合物)、式IV反应物(例如，4)和式V反应物(例如，5)、碱(碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属醇盐、碱金属氢化物、碱金属磷酸盐、含氮有机碱(即三烷基胺和吡啶衍生物))，在(任选地)搅拌和加热下进行反应，例如在回流的烷醇(例如甲醇)中。反应进程可通过传统的色谱法跟踪。
将等摩尔量的醚化硫酯VI和4,5-二氢异噁唑V，或4,5-二氢异噁唑V过量(例如最高至50％摩尔比过量)加入反应容器。碱的量可在1至3当量变化。
在反应完全后，反应混合物可进行后处理，以收集式I的硫化物，例如，除去反应溶剂，然后使用水/与水不互溶的溶剂(例如乙酸乙酯)的混合物重复萃取步骤。合并有机萃取物，并洗涤。接下来相分离并除去挥发性组分，收集油状的式I硫化物。
II→III→VI→I(例如，2→3→6→1)
如上文指出的，本发明提供一种得到式I的硫化物的替代方法，该方法调换了吡唑环的5位的二氟甲基化步骤和将4,5-二氢异噁唑结合至分子的步骤。
III→VI(例如，3→6)
式III的硫酯与式V的4,5-二氢异噁唑的反应，具体而言，3与5的反应在上文设定用于步骤IV→I(例如，4→1)的条件下进行，例如在回流乙醇中30分钟：
后处理包括使用水性无机酸对反应物质进行酸化，然后进行上文所述的萃取步骤，并在下文实施例中说明。
VI→I(例如，6→1)
VI的二氟甲基化反应生成I的条件如上文针对于步骤III→IV(例如，3→4)所描述的。
最后，式I的硫化物经受氧化得到除草活性化合物，即砜吡草唑。氧化反应通过本领域已知的方法完成，使用氧化剂例如有机和无机过氧化物；可用的氧化剂包括过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧乙酸、过氧苯甲酸、单过氧邻苯二甲酸镁、过氧单硫酸钾、高锰酸钾和高碘酸钠。作为硫化物官能团直接转化为砜-SO2的一个替代方案，技术人员可考虑通过相应的亚砜(-SO)进行氧化反应，即，分离亚砜并随后氧化成砜。氧化反应在有机溶剂中或在有机溶剂和水的混合物中进行，有机溶剂例如卤代烃(卤代脂肪烃(例如二氯甲烷和氯仿)和卤代芳烃(例如氯苯))；醚，例如二噁烷、四氢呋喃(THF)和乙醚；C1-C4烷醇；酮；和酰胺。示例性的步骤可在WO 2004/013106(≡EP 1541561)中找到。
实施例
方法
NMR光谱使用Bruker 400MHz光谱仪记录。
熔点使用Büchi B-545熔点仪测定。
实施例1
硫代乙酸S-(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)酯的制备
将硫代乙酸钾(31.8g，0.278mol，1.05当量)溶于水(300g)和乙腈(100g)，然后加入多聚甲醛(10.0g，0.333mol，1.26当量)和氢氧化钾(1.56g，0.0278mol，0.10当量)。搅拌溶液直到多聚甲醛完全溶解，然后将1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇(2，44.0g，0.265mol，1.0当量)于乙腈(200g)和水(40g)中的溶液在3h内加入。在30℃下在真空中除去乙腈，然后缓慢加入氢氯酸(4M，130g)。搅拌混合物(15min)，然后过滤。粗产物在水(200g)中再悬浮，然后搅拌混合物(0.5h)，然后过滤，并在25℃下在真空中干燥，得到标题化合物3(64g，91％)；熔点(m.p.)85-87℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)9.10(1H，s)，3.88(2H，s)，3.68(3H，s)，2.42(3H，s)；13C NMR(100MHz，CDCl3)204.1(s)，151.0(s)，137.6(q，JC-F 37)，121.5(q，JC-F270)，96.7(s)，34.3(s)，30.5(s)，22.2(s)；19F NMR(376MHz，CDCl3)-62.3(3F，s)。
实施例2
硫代乙酸S-(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)酯的制备
S-羟基甲基硫代乙酸酯(1.92g，18.1mmol，1.5当量；合成参照文献Z.Sofer，J.Luxa，D.
D.
P.Lazar，T.Hartman，H.Hardtdegen，M.Pumera，Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，9891的步骤)溶解于水(200g)中，然后在3h内加入1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇(2，2.0g，12.0mmol，1.0当量)于DMF(10g)中的溶液。使用盐酸(4M)将pH调节至2，然后加入盐水(50mL)。产物使用(3×50mL)萃取。在真空中除去挥发性组分得到化合物3(3.78g，82％)。
实施例3
硫代乙酸S-(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)酯的制备
将S-溴甲基硫代乙酸酯(2.34g，13.8mmol，1.15当量；合成参照文献Z.Sofer，J.Luxa，D.
D.
P.Lazar，T.Hartman，H.Hardtdegen，M.Pumera，Angew.Chem.Int.Ed.2017，56，9891中的步骤)溶解于氧化铝干燥的二噁烷(50g)，然后加入1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇(2，2.0g，12.0mmol，1.0当量)。溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌(2h)，然后浓缩至约10mL，然后加入水(100g)。使用盐酸(4M)将pH调节至2，然后加入盐水(50mL)。产物使用iPrOH/CH2Cl2:1/9萃取(3×50mL)。在真空中除去挥发性组分得到化合物3(2.26g，64％)。
实施例4
硫代乙酸S-(5-羟基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)酯的制备
将S-(1-哌啶基甲基)硫代乙酸酯盐酸盐(2.67g，12.7mmol，1.06当量；合成参照文献Edward E.Smissman and John R.J.Sorenson，The Journal of Organic Chemistry1965 30(1)，300-301的步骤)溶解于氧化铝干燥的二噁烷(50g)，然后加入1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇(2，2.0g，12.0mmol，1.0当量)。溶液在氮气气氛下在80℃下搅拌(2h)，然后浓缩至约10mL，然后加入水(100g)。使用盐酸(4M)将pH调节至2，然后加入盐水(50mL)。产物使用iPrOH/CH2Cl2:1/9萃取(3×50mL)。在真空中除去挥发性组分得到化合物3(2.14g，66％)。
实施例5
硫代乙酸S-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)酯的制备
将化合物3(4.0g，0.016mol，1.0当量)溶于DMF(80g)中，然后加入碳酸钠(5.0g，0.047mol，3.0当量)。混合物在400mL高压釜中在搅拌下使用氯二氟甲烷加压至压力达到2.5个大气压。混合物在搅拌下(3h)加热至80℃。停止加热，继续搅拌反应，降温至环境温度。高压釜通气至大气压，然后混合物在真空中浓缩至重量约为12g。加入水(50g)和己烷(50g)，然后剧烈搅拌混合物(15min)。使混合物分层，然后使己烷层在真空中浓缩，得到化合物4的粗样品，为橙色油状(3.63g，76％)，其可不经进一步提纯使用。分析性样品4通过硅胶快速柱色谱获得，用EtOAc/己烷:1/4洗脱；熔点33-35℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)6.68(1H，t，JH-F 72)，4.04(2H，s，CH2)，3.81(3H，s，CH3)，2.35(3H，s，CH3)；13C NMR(100MHz，CDCl3)194.7(s)，142.8(s)，139.0(q，JC-F 37)，120.9(q，JC-F270)，115.6(t，JC-F 270)，104.9(s)，35.8(s)，30.1(s)，20.1(s)；19F NMR(376MHz，CDCl3)-62.3(3F，s)，-81.6(2F，d，JH-F 72)。
实施例6
硫代乙酸S-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)酯的制备
将化合物3(7.30g，28.7mmol，1.0当量)加入DMF(70g)和磷酸三钾(11.9g，86.1mmol，3.0当量)中。混合物在400mL高压釜中在搅拌下使用氯二氟甲烷加压至压力达到5个大气压。将混合物在搅拌下(3h)加热至80℃。停止加热，搅拌反应，冷却至室温。高压釜通气至大气压，然后将混合物排入水(300g)和己烷(300g)的混合物中。剧烈搅拌混合物(15分钟)。使混合物分离。收集有机层(上层)，然后使用己烷(50g)洗涤下层(水层)。该己烷洗涤液和先前收集的有机相层(上层)合并，然后合并的己烷部分使用水(100mL)洗涤，然后在真空下浓缩，得到橙色油状的化合物4(8.71g，80纯度，79％产量)，其不经进一步提纯而使用。
实施例7
硫代乙酸S-(5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基甲基)酯的制备
在压力容器中装入氢氧化钾(13.3g，0.24mol，2.0当量)和乙腈(100mL)，然后冷却至5℃。在5℃下加入化合物3(30g，0.12mol，1.0当量)，然后浆料搅拌15分钟。在5℃下在3小时内，向反应混合物中持续装入氯二氟甲烷(30.6g，0.35mol，3.0当量)。使反应混合物升温至10℃，然后在此温度下搅拌5小时。加入乙酸乙酯(100mL)和水(200mL)，然后在10℃下再搅拌20分钟。停止搅拌，使混合物分离为有机层和水层，水层使用乙酸乙酯(100mL)萃取，然后将乙酸乙酯萃取物和反应混合物的有机层合并，并用水(2×100mL)洗涤。混合物的挥发性组分在真空中除去，得到化合物4(32.3g，90％纯度，81％)。
实施例8
3-[[[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]硫代]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制备
将化合物4(1.31g，80％纯度，3.4mmol，1.0当量)溶于甲醇(20g)中，并加入3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(5，0.63g，4.7mmol，1.4当量)，然后加入碳酸钠(1.37g，13mmol，3.8当量)。将混合物在搅拌下加热至50℃(6h)。在真空下除去甲醇(10mL)，然后加入水(100g)。混合物用乙酸乙酯萃取(2×30g)。合并的乙酸乙酯萃取物用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，然后将挥发性组分在真空下除去，得到黄色油状的1(1.62g，59％纯度，78％产率)。
实施例9
3-[[[5-(羟基)-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基]硫代]-4,5-二氢-5,5-二甲基异噁唑的制备
将化合物3(0.50g，2.0mmol，1.0当量)溶解于乙醇(10g)中，并加入3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑(5，0.30g，2.2mmol，1.1当量)，然后加入碳酸钾(0.54g，3.9mmol，2.0当量)。混合物在搅拌下加热回流(16h)。用1M HCl将混合物酸化至pH 3。然后，所得混合物用乙酸乙酯萃取(2×50g)。合并的乙酸乙酯萃取物用盐酸(1M，100mL)、盐水(50mL)洗涤，在真空中除去挥发性组分，得到黄色油状的6(385mg，79％纯度，50％产率)。
Claims (26)
1.一种方法，所述方法包括使式II的吡唑硫甲基化的步骤以在吡唑环的4位产生R2-C(O)-S-CH2-官能团，从而获得并任选地分离出式III的硫酯：
其中
R1是C1-C3烷基；
R2是含α氢的基团Y2Y1H*C*-，其中α碳和α氢标记有星号，其中Y1和Y2独立地选自氢、C1-C2烷基和-C6H5；并且
R3是氢或可转化为F2HC-的C1基团，所述C1基团是Y3Y4HC-，其中Y3和Y4为卤素或烷氧基，或所述Y3和Y4一起为＝O。
2.根据权利要求1所述的方法，其中R2是-CH3且R3是氢。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其包括将式II的吡唑与式M-S-C(O)-R2化合物在碱性环境中在甲醛源的存在下反应，其中M是氢或金属阳离子，并且R2如权利要求1或2中所限定。
4.根据权利要求3所述的方法，其中在反应容器中创造碱性环境或在至少一部分预先装入反应容器的M-S-C(O)-R2化合物的存在下，然后使式II的吡唑与反应容器中的甲醛源接触。
5.根据权利要求4所述的方法，其包括向反应容器中装入水或有机溶剂或其混合物，添加M-S-C(O)-R2化合物，然后将多聚甲醛溶解于通过加入碱而生成的碱性环境中，逐渐进料式II的吡唑，优选作为由所述吡唑溶解于水、或溶解于有机溶剂、或溶解于其混合物组成的液体流进料，使反应完全，然后收集式III的反应产物。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中式II的吡唑借助于式X-CH2-S-C(O)-R2或其盐的试剂进行硫甲基化，其中R2如上述限定，X是离去基团或羟基。
7.根据权利要求6所述的方法，其中式X-CH2-S-C(O)-R2的试剂选自：
HO-CH2-S-C(O)-CH3；
Br-CH2-S-C(O)-CH3；和
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中式II的吡唑是：
并且，式III的硫酯是：
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其还包括将R3为氢的式III的硫酯与二氟甲基化试剂反应的步骤，从而生成并任选地分离出相应的式IV的醚化硫酯
其中R1和R2如前述限定。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述二氟甲基化试剂是F2X'C-L1，其中X'是氢或卤素(Cl、Br)，且L1是离去基团。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述二氟甲基化试剂是式F2HC-L1化合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其包括向高压釜装入有机溶剂、式III的硫酯和碱，用F2HC-L1加压高压釜，在加热和任选地搅拌下进行反应，然后由反应混合物得到式IV的醚化硫酯。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述有机溶剂是二甲基甲酰胺，所述碱是碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐。
14.根据权利要求11所述的方法，其包括向高压釜装入有机溶剂、式III的硫酯和碱，用F2HC-L1加压高压釜，其中反应温度为室温至低于室温，然后由反应混合物得到式IV的醚化硫酯。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述有机溶剂是乙腈，且所述碱是碱金属氢氧化物，然后将反应混合物冷却至低于10℃。
16.根据权利要求9至15任一项所述的方法，其中式III的硫酯是：
并且式IV的醚化硫酯是：
17.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其还包括使其中R3是可转化为F2HC-的C1基团的式III的硫酯与含氟试剂反应，从而生成并任选地分离出相应的式IV的醚化硫酯，
其中R1和R2如前述限定。
18.根据权利要求9至17中任一项所述的方法，其还包括使式IV的醚化硫酯和式V的4,5-二氢异噁唑反应的步骤，以生成式I的硫化物：
其中L2是离去基团，优选氯或溴；
19.根据权利要求18所述的方法，其中反应是
20.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其还包括以下步骤：
使式III的硫酯与式V的4,5-二氢异噁唑反应得到式VI的化合物：
其中L2是离去基团，特别是卤素，例如氯或溴；
使式VI的化合物与二氟甲基化试剂反应得到式I化合物：
21.根据权利要求18至20任一项所述的方法，其还包括使式I的化合物氧化为相应的亚砜或砜。
22.根据权利要求21所述的方法，其中氧化得到砜吡草唑：
23.式III的化合物：
其中：
R1是C1-C3烷基；
R2是含α氢的基团Y2Y1H*C*-，其中α碳和α氢标记有星号，其中Y1和Y2独立选自氢、C1-C2烷基和-C6H5；并且
R3是氢或可转化为F2HC-的C1基团，所述C1基团为Y3Y4HC-，其中Y3和Y4为卤素或烷氧基，或所述Y3和Y4一起为＝O。
24.根据权利要求23所述的化合物，其为：
25.式IV的化合物：
其中
R1是C1-C3烷基；
R2是含α氢的基团Y2Y1H*C*-，其中α碳和α氢标记有星号，其中Y1和Y2独立选自氢、C1-C2烷基和-C6H5。
26.根据权利要求25所述的化合物，其为：
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