CN101321522B - 环氧丁醇中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种制备式(I)化合物的方法，其中Hal表示氟或者氯，和R1和R2彼此独立地表示氢或者Hal；在所述方法中，将式(II)化合物转化成对应的烷基、氟代烷基或芳基磺酸酯，其之后在极性非亲核溶剂中、于-10℃～50℃的温度和于适当的冠醚存在下与碱金属亚硝基盐反应，以得到式(I)化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种(2R，3R)-3-(卤代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇衍生物的制造方法，所述衍生物可用于合成唑类抗真菌化合物，例如(1R，2R)-4-[2-[2-(2，4-二氟代苯基)-2-羟基-1-甲基-3-[1，2，4]-三唑-1-基-丙基]-噻唑-4-基]苄腈，或者，特别地，(1R，2R)-4-[2-[2-(2，5-二氟代苯基)-2-羟基-1-甲基-3-[1，2，4]-三唑-1-基-丙基]-噻唑-4-基]苄腈(BAL 4815)，以及涉及一种采用前述制造方法制备所述唑类抗真菌化合物的方法。
背景技术
用来制备(2R，3R)-3-(卤代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇衍生物的方法是本领域已知的。该已知的方法通常以相当昂贵的R-乳酸或者D-(-)-乳酸作为起始原料。例如，US 2003/0236419 A1公开了一种制造(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇的方法，其中将D-乳酸甲酯转化为(2R)-2’，4’-二氟-2-羟基-苯基乙基酮，其随后与三甲基氧代溴化锍/氢化钠反应以得到(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇与对应的(2R，3S)-化合物的12∶1的混合物。类似的反应在WO99/45008中被描述用于制造(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇。
WO9952840A1，另一方面，公开了使用比较便宜的S-乳酸(L-(+)-乳酸)代替R-乳酸作为用于(2R，3R)-3-(2’，4’-二卤代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇衍生物的基本起始原料。然而，为了在所述碳原子处得到所需的R构型，在所述工艺过程中必须改变所述丁醇骨架上的碳原子2的构型。根据WO9952840 A1，这通过公知的Mitsunobu反应来实现，其中将中间体(2S，3R)-3-(2’，4’-二卤代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇衍生物在存在三苯基膦和偶氮二羧酸二乙基酯(DEAD)的情况下与对硝基苯甲酸反应，以得到(2R，3R)-3-(2’，4’-二卤代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇对硝基苯甲酸酯，其随后被皂化成对应的丁醇衍生物。
然而，所述Mitsunobu反应步骤具有若干缺点，特别是如果以工业级应用。其只能提供所需(2R，3R)衍生物的不令人满意的产率，产生不可接受量的废物，并且所述方法步骤难以提升规模，如果进行的话，因为与产物提纯有关的实质性问题会在较大规模时出现。
特别地，如果将在WO 9952840 A1中公开的关于制备(2R，3R)-3-(2’，4’-二氟代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇的经典Mitsunobu条件应用于相应的2’，5’-二氟代类似物，可以得到仅仅约50％的不令人满意的产率。此外，观察到的对映体过量只有约90％，因此没有实现完全的转化反转。
然而，现在已经发现，在制造(2R，3R)-3-(卤代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇中使用Mitsunobo步骤的特定备选方案可以实现显著更好的产率，并且不具有与上述反应步骤相关的缺点。
发明内容
因此，本发明的第一个目的是一种制备下列式(I)化合物的方法：
其中，
Hal表示氟或者氯，和
R1和R2彼此独立地表示氢，或者具有Hal的含义之一；
在所述方法中，将下列式(II)化合物
转化成对应的烷基、氟代烷基或芳基磺酸酯，其之后在极性非亲核溶剂中、于-10℃～50℃的温度和于适当的冠醚存在下与碱金属亚硝基盐反应，以得到式(I)化合物。
适合的烷基或芳基磺酸酯包括例如对甲苯磺酸酯、甲基磺酸酯和特别地三氟甲基磺酸酯。式(II)化合物向对应的烷基或芳基磺酸酯的转化可以通过本身公知的方式来实现，例如通过在碱(如吡啶)存在下、优选地于-10℃～50℃、更优选-10℃～10℃的温度(例如0℃)下、在非极性溶剂(如二氯甲烷)中，将式(II)化合物与烷基或芳基磺酰卤(如磺酰氯)、或优选地所述酸酐反应来实现。烷基或芳基磺酸衍生物、例如相应的磺酰卤或酸酐、特别是三氟甲磺酸酐与式(II)化合物的比率优选为1∶1～3∶1，更优选在1.5∶1～2.5∶1之间。所述碱(例如吡啶)的用量与所述烷基或芳基磺酸衍生物的用量大致相同。适合的反应时间为约15分钟至数小时(例如10小时)，优选1～3小时。
在任选提纯所述反应产物和/或除去所述溶剂之后，将式(II)化合物的烷基、氟代烷基或芳基磺酸酯溶解在极性非亲核溶剂例如二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷或甲酰胺中，并在适当的冠醚作为催化剂存在下与过量的碱金属亚硝酸盐，例如亚硝酸钠、钾或铯反应。
优选使用二至十倍过量的所述碱金属亚硝酸盐、更优选四至六倍过量。主要取决于使用的碱金属亚硝酸盐，本领域的那些熟练技术人员可以容易地选择适合的冠醚，所述冠醚包括18-冠-6醚、15-冠-5醚、12-冠-4醚。特别优选18-冠-6醚，特别是当使用亚硝酸钾时。正如所提到的，其以催化量使用，例如以所述碱金属亚硝酸盐的摩尔量的千分之一至十分之一的量。所述反应优选在约10℃～30℃下、更优选约15℃～25℃、例如室温下进行。
在反应完成之后，优选用稀释的氢氧化钠水溶液处理该混合物，优选处理约一个小时的时间。随后优选用适当的溶剂或溶剂混合物萃取所述化合物。所用的溶剂包括例如乙酸乙酯、线形或支化的C5-8烷烃、乙酸甲酯、乙酸乙酯(其是特别优选的)、乙酸丙酯、以及对称或不对称的二烷基醚，其烷基基团包含1～5个碳原子。在萃取和适当的洗涤(盐水)之后，化合物(I)可以原样直接使用，而不需要进一步的提纯。
根据本发明的方法的特别优选的实施方式因此包括如上所述的方法，其中将式(II)化合物转化成所述三氟甲基磺酸酯，和然后再进一步处理。另外优选的是本发明的方法，其中所述碱金属亚硝酸盐是亚硝酸钠，或者更优选地，亚硝酸钾，以及本发明的方法，其中当使用亚硝酸钾时，所述冠醚是18-冠-6醚，当使用亚硝酸钠时，所述冠醚是15-冠-5醚。在上述方法的另一优选实施方式中，使用二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷或甲酰胺、特别是DMF作为所述极性非亲核溶剂、或者所述溶剂的合适混合物。
另一优选的实施方式是一种用于制备式(I)化合物的本发明的方法，其中Hal表示氟，R1和R2之一表示氢而另一个表示氟，特别地，如果R1表示氟，则R2表示氢。作为示范，如果制备(2R，3R)-3-(2’，5’-二氟代苯基)-3，4-环氧基-2-丁醇，通过本发明的方法可以实现约80％和更大的产率，并且未检测到其它的非对映异构体，而标准的Mitsunobu反应如上所述其产率只有约50％。
通常，式(II)化合物可以根据下面的反应方案1来得到：
式(VI)的化合物可以例如通过以下方式制备：将式(V)化合物(其中，Hal表示氟或氯，更优选地氟，R1和R2彼此独立地表示氢或氟或氯，更优选地氟，和X为碘或更优选地溴)在适当的有机溶剂(如THF)中以本身公知的方式，与镁反应而形成式(V)化合物的溴化镁，即其中X表示MgBr的所述化合物。该化合物然后进一步与式(III)化合物反应，其中PrG表示羟基保护集团，如苄基、三苯甲基、甲氧基甲基、1-乙氧基-乙氧基、甲氧基乙氧基甲基、SiMe3、SiEt3、SiMe2tBu、SiPh2Me、COMe、COEt、COiPr、COBu、COsecBu、COtBu、或者特别地、2-四氢吡喃基，R3表示甲基或乙基，和R4表示甲基、乙基或甲氧基(Weinreb酰胺)，或者R3和R4与它们连接的氮原子一起表示不具有或具有一个或两个选自氮或氧的另外杂原子的4～6元杂环基团；例如，如吡咯烷、咪唑烷、吡唑烷、哌嗪、或者特别地、吗啉残基。式(III)的优选化合物为(2S)-1-吗啉-4-基-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙-1-酮(其可以例如如Chem.Pharm.Bull.41，1035，1993中所述的方式得到)。该反应优选在-10℃至室温(即20℃～25℃)的温度下进行约1～10小时、优选3～8小时。用于该反应的一种优选溶剂为THF。
式(VI)化合物可以例如通过以下方式被转化成式(VII)化合物：将式(VI)化合物与甲基三苯基溴化磷鎓和双(三甲基硅烷基)氨基锂，在合适的溶剂(如THF、二烷基醚、二氧杂环己烷、DMF或DMSO)中，优选地以每摩尔式(VI)化合物计1～2摩尔当量的量进行反应。合适的反应温度为约-70℃～50℃。反应时间通常为1～24小时，优选为1～15小时。
式(VII-a)化合物可以通过在0℃至60℃、优选30℃的温度下，将式(VII)化合物与以每摩尔式(VII)化合物计约0.1～1摩尔的吡啶鎓对甲苯磺酸酯在作为溶剂的醇类、优选地甲醇、乙醇或丙醇中反应约1～24小时，优选1～10小时。
式(II)化合物可通过公知的沙尔普列斯环氧化路线(SharplessEpoxidation route)由式(VII-a)化合物对映体选择性地得到，即在以每摩尔式(VII-a)化合物计约0.1～1、优选约0.5摩尔的异丙氧基钛(IV)(TIPO)和0.1～1、优选0.3摩尔的L(+)-酒石酸二烷基酯、优选L(+)-酒石酸二乙基酯存在下，式(VII-a)化合物与以每摩尔式(VII-a)化合物计约1～5摩尔的叔丁基过氧化氢(TBHP)反应。用于所述反应的优选溶剂包括氯仿和特别地二氯甲烷，向其中加入分子筛粉末(约3～4埃)。合适的反应温度为-30℃至室温(20℃～25℃)，优选约-25℃～约10℃，合适的反应时间为5～20小时，例如8～15小时。
在另一方面中，本发明还涉及一种用于制备下列式(IV-a)化合物的方法，
其中，PrG表示羟基保护基团，
在上述方法中，在碱存在下将1，4-二氟代苯与下列式(III-a)化合物反应，
其中，PrG具有与式(IV-a)中相同的含义，
R3表示甲基或乙基，和
R4表示甲基、乙基或甲氧基，或者
R3和R4与它们连接的氮原子一起表示不具有或具有一个或两个选自氮或氧的另外杂原子的4～6元杂环基团。
PrG、R3和R4优选具有与如上已经所述的相同的含义，最优选的PrG表示四氢吡喃-2-基残基，R3和R4与它们连接的氮原子一起表示吗啉-4-基基团。
用于所述反应中的合适的碱包括强碱，例如胺基碱，如六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)、六甲基二硅基胺基钠(NaHMDS)或六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、二异丙基胺基锂(LDA)、丁基锂(BuLi)或者叔丁醇钠(KOtBu)等、以及它们的混合物，最优选的碱为LDA。
合适的溶剂通常为疏质子的惰性溶剂，如THF或二氧杂环己烷。
在所述方法中，优选在相对低的温度下添加式(III)化合物，并且所述反应温度优选为-78℃～15℃。特别合适的反应温度为约10℃。
上述方法特别适合用于制备具有式(II-b，根据下面的反应方案1-a)的(2S，3R)-3-(2’，5’-二氟)-3，4-环氧基-2-丁醇，这允许以1，4-二氟代苯作为起始原料，其不必如当采用上文所述的格利雅路线那样预先被转化成1-溴-2，5-二氟代苯。
1，3-二氟代苯作为起始原料时不能采用该反应，因为对于该化合物，烷基化反应几乎定量地发生在2-位置处，即在两个氟取代基之间。
对于合成唑类抗真菌化合物，如(1R，2R)-4-[2-[2-(2，4-二氟代苯基)-2-羟基-1-甲基-3-[1，2，4]三唑-1-基丙基]-噻唑-4-基]-苄腈，或者，特别地，(1R，2R)-4-[2-[2-(2，5-二氟代苯基)-2-羟基-1-甲基-3-[1，2，4]三唑-1-基丙基]噻唑-4-基]-苄腈来说，需要对式(I)中间体进行进一步处理。
在根据本发明方法的一个特别的实施方式中，如在权利要求1所述方法中得到的式(I)化合物因此在碱存在下与1，2，4-三唑反应而得到下列式(VIII)化合物，
其中，Hal、R1和R2具有与式(I)中相同的含义，并且所述化合物之后被转化成下列式(IX)化合物：
其中，Hal、R1和R2具有与式(I)中相同的含义。
例如在WO 99/45008中描述了该反应。例如式(I)化合物在碱(如氢化钠)的存在下、在干燥的合适溶剂(如DMF或DMSO)中、于50℃～100℃的温度下，与2～5倍过量的1，2，4-三唑反应约1～12小时，优选2～5小时。任选地，将得到的式(VIII)化合物进行提纯，和然后在适当的溶剂(如二氯甲烷)中、在有机碱(如吡啶或三甲胺)存在下、于-10℃～10℃的温度(例如约0℃)下与甲基氯化锍(methylsulfoniumchloride)反应0.5～5小时。之后，加入碱，如NaOH或NaOMe以形成环氧环，并且优选地提纯所述环氧产物。
在本发明方法的一个特别优选的实施方式中，式(IX)化合物进一步被转化成下列式(X)化合物，
其中，Hal、R1和R2具有与式(IX)中相同的含义，并且将所述式(X)化合物随后与二硫代磷酸-O，O-二乙基酯或硫化铵反应，以得到下列式(XI)化合物：
其中，Hal、R1和R2具有与式(X)中相同的含义，其随后与2-溴-4’-氰基苯乙酮反应，以得到下列式(XII)化合物：
其中，Hal、R1和R2具有与式(XI)中相同的含义。
例如在WO 99/45008中更加详细地描述了用于上述反应步骤的合适参数。将式(X)化合物与二硫代磷酸-O，O-二乙基酯和水或者二硫代磷酸-O，O-二乙基酯、水和异丙醇，例如于90℃～150℃的温度下反应4～8小时，以得到式(XI)化合物，之后将所述化合物在室温至约80℃的温度范围内、在乙腈、乙醇或甲醇中与所述2-溴-4’-氰基苯乙酮反应，例如约2～24小时，以得到式(XII)化合物。如果需要，之后可以通过已知的过程成盐。也可以得到与药学上可接受的溶剂(如乙醇)的溶剂合物或者水合物，例如在结晶过程中。
本发明的一个优选的特定实施方式是根据本发明的方法在制备下列式(XII-a)化合物或者其药学上可以接受的盐、其水合物或溶剂合物中的用途。
实施方式
实施例1
(2S)-1-(2，5-二氟代-苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙-1-酮
将1，4-二氟代苯(1.8g；15.8mmol)和(2S)-1-吗啉-4-基-2-(四氢吡喃-2-基-氧基)-丙-1-酮(3g；10.5mmol)溶解在干燥THF(15ml)中。将该混合物冷却到0℃，随后在20分钟的时间内逐滴加入二异丙胺基锂(7.9ml在THF/庚烷中的2M溶液；15.8mmol)。将该混合物在0℃下再搅拌2小时。随后用饱和氯化铵溶液将该反应淬灭。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物。用水和盐水洗涤有机相，随后在硫酸镁上干燥。过滤除去所述固体，和在降低的压力下除去所述溶剂。将粗产物在硅胶上进行色层分离(洗提液：石油醚/乙酸乙酯50∶1～30∶1)。得到1.31g HPLC纯度为96.2％的黄色结晶物质(产率44.8％)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：7.53-7.47(m；1H)；7.24-7.16(m；1H)；7.15-7.07(m；1H)；5.10(qd；J＝7.2Hz；2.0Hz；1/2H)；4.85(q；J＝7.2Hz；1/2H)；4.74(m；1/2H)；4.64(m；1/2H)；3.89(m；1/2H)；3.71(m；1/2H)；3.51(m；1/2H)；3.34(m；1/2H)；1.90-1.48(m；6H)；1.47(d；J＝7.2Hz；1.5H)；1.42(d；J＝7.2Hz；1.5H)。
实施例2
1(S)-[2-(2，5-二氟代-苯基)-1-甲基-烯丙氧基]-四氢吡喃
将甲基三苯基碘化磷鎓(11.1g；27.7mmol)悬浮在干燥THF(100ml)中。将所述反应混合物在冰浴中冷却。以这样的速率加入双(三甲基硅烷基)氨基钠溶液(30ml的1M THF溶液)从而将温度保持在低于20℃。将所述反应混合物在15℃下搅拌3小时，然后在-78℃下冷却。随后以这样的速率向前面的混合物中加入(2S)-1-(2，5-二氟代-苯基)-2-(四氢吡喃-2-基氧基)-丙-1-酮(5.0g；15.7mmol，在TH F中的20ml溶液)，从而将温度保持在低于-70℃。在该温度下搅拌该混合物5分钟，然后在10℃下搅拌17小时。
之后加入乙酸乙酯(5ml)和己烷(350ml)。将所述悬浮液搅拌15分钟(三苯基氧化膦的沉淀)。过滤除去所述固体。用己烷(60ml)洗涤滤饼。用1∶1的水和甲醇的混合物(2次100ml)和盐水(100ml)两者洗涤所述滤液。在硫酸镁上干燥有机相。过滤除去所述固体，和在降低的压力下除去所述溶剂。将粗产物在硅胶上进行色层分离(洗提液：石油醚/乙酸乙酯20∶1～10∶1)。得到3.45g HPLC纯度为99.9％、ee为99.2％的无色油状物(产率69％)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：7.02-6.94(m；3H)；5.58(s；1H)；5.23(s；1H)；4.76(m；1H)；4.66(q；J＝7.2Hz；1H)；3.94(m；1H)；3.55(m；1H)；1.90-1.48(m；6H)；1.27(d；J＝7.2Hz；3H)。
实施例3
2(S)-3-(2，5-二氟代-苯基)-丁-3-烯-2-醇
将1(S)-[2-(2，5-二氟代-苯基)-1-甲基-烯丙氧基]-四氢吡喃(5.79g；20.4mmol)溶解在甲醇(40ml)中。加入吡啶鎓甲苯磺酸盐(Pyridinium toluenesulfonate)(2.61g；10.4mmol)，并在35℃下搅拌该混合物12小时。在降低的压力下除去所述溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(40ml)中，并过滤除去所述固体。将粗产物在硅胶上进行色层分离(洗提液：石油酮/乙酸乙酯200∶1～50∶1)。得到3.45g HPLC纯度为99.9％、ee：99.2％的黄色油状物(产率81.4％)。
NMR：(DMSO D6；400MHz)：7.27-7.13(m；3H)；5.50(sbr；1H)；5.14(sbr；1H)；5.12(d；J＝4.8Hz；OH)；4.51(m；1H)；1.06(d；J＝6.8Hz；3H)。
实施例4
1(R)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-环氧乙烷基]-乙醇
在-30℃下将L-(+)-酒石酸二乙基酯(7.9g；38.2mmol)溶解在干燥二氯甲烷(250ml)中，并添加分子筛4A(8g)。向该混合物中加入四异丙氧基钛(TIPO)(10.8g；36.5mmol)。在-30℃下搅拌该混合物1小时。随后缓慢地加入溶解在干燥二氯甲烷(50ml)中的2(S)-3-(2，5-二氟代-苯基)-丁-3-烯-2-醇(7g；33.2mmol)。在-30℃下搅拌该混合物1小时。随后在-25℃下逐滴加入叔丁基过氧化氢(TBHP)(13.2ml的在癸烷中的5.5M溶液；73.1mmol)。在-25℃下搅拌该混合物。将该反应混合物加热直到10℃，并添加硫酸亚铁(18g)和酒石酸(18g)在水(300ml)中的溶液。在10℃下搅拌该混合物30分钟。分离各相，用二氯甲烷萃取水相3次(3次250ml)。向合并的有机相中加入氢氧化钠的1M水溶液(100ml)，并搅拌该混合物1小时。分离各相，并用二氯甲烷萃取水相2次(2次50ml)。在硫酸镁上干燥有机相。过滤除去所述固体，和在降低的压力下除去所述溶剂。将粗产物在硅胶上进行色层分离(洗提液：石油醚/乙酸乙酯20∶1)。得到6.55g HPLC纯度为82％的浅黄色油状物(产率82％)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：7.12-7.10(m；1H)；7.09-6.98(m；2H)；4.12(m(br)；1H)；3.28(d；J＝4.8Hz；1H)；2.91(d；J＝4.8Hz；1H)；2.28(d(br)；OH)；1.23(d；J＝6.5Hz；3H)。
实施例5
1(S)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-环氧乙烷基]-乙醇
将1(R)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-环氧乙烷基]-乙醇(500mg；2.34mmol；HPLC纯度93％)溶解在干燥二氯甲烷(25ml)中。加入干燥吡啶(0.38ml；4.67mmol)，并将所述反应混合物冷却到0℃。随后逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.88ml；5.14mmol)。将该反应混合物在0℃下搅拌15分钟。随后加入5滴5％的硫酸水溶液和水(5ml)，分离各相。用乙酸乙酯萃取水层3次(3次20ml)。合并的有机相首先用2M的盐酸水溶液(20ml)洗涤，用饱和碳酸氢溶液(20ml)洗涤，最后用盐水(20ml)洗涤。在硫酸镁上干燥有机相。过滤除去所述固体，和在降低的压力下除去所述溶剂。
得到的粗油状物(0.766g)用于下面的转换。
将先前制备的三氟甲磺酸酯(766mg；2.31mmol)溶解在DMF(20ml，使用前被蒸馏)中。加入亚硝酸钾(981mg；11.5mmol)和18-冠-6(37mg；0.41mmol)，并在18℃下搅拌该混合物半小时。用乙醇(5ml)稀释所述反应混合物。加入氢氧化钠(138mg；3.46mmol)和水(5ml)。在18℃下搅拌该混合物1小时。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物3次(3次20ml)。首先用盐水(10ml)洗涤合并的有机相。在硫酸镁上干燥有机相。过滤除去所述固体，和在降低的压力下除去所述溶剂。将残余物在硅胶上进行色层分离(洗提液：石油醚/乙酸乙酯：20∶1)。得到305mg浅黄色油状物(产率：65％)。
NMR：(CDCl3；400MHz)：7.16-7.12(m；1H)；7.05-6.97(m；2H)；4.17(m(br)；1H)；3.33(d；J＝4.8Hz；1H)；2.80(d；J＝4.8Hz；1H)；1.87(d(br)；OH)；1.17(d；J＝6.5Hz；3H)。
实施例6
(2R，3R)-2-(2，5-二氟代-苯基)-1-[1，2，4]-三唑-1-基-丁烷-2，3-二醇
将1，2，4-三唑(274mg；3.89mmol)溶解在DMSO(3ml)中。加入氢化钠(124mg；在石蜡中的60％悬浮液；3.24mmol)，并将所述反应混合物加热至70℃达1小时。将所述反应混合物冷却到室温，在10分钟的时间内缓慢加入溶解在DMSO(2ml)中的1(S)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-环氧乙烷基]-乙醇(275mg；1.3mmol)。随后将所述反应混合物加热到70℃达3个小时。蒸发所述溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(10ml)和水(5ml)中。分离各相。用乙酸乙酯萃取水层3次(3次5ml)。用水洗涤合并的有机相2次(2次5ml)。在硫酸钠上干燥有机相。过滤除去所述固体，和在降低的压力下除去所述溶剂。将粗产物溶解在乙酸乙酯(16ml)中。加入草酸(164mg；1.3mmol)，并将该溶液搅拌30分钟。将所述混合物在0℃下放置过夜。过滤出结晶的(2R，3R)-2-(2，5-二氟代苯基)-1-[1，2，4]三唑-1-基丁烷-2，3-二醇草酸酯盐。用己烷洗涤该晶体，并在真空下干燥。得到白色粉末状的所需化合物(337mg)；产率66.7％，光学纯度高于95％(在NMR中看不见其它异构体)。
NMR：(DMSO D6；400MHz)：8.32(s；1H)；7.61(s；1H)；7.13(m；1H)；7.07(m；1H)；6.93(m；1H)；5.55(s(br)；2H OH，NH)；4.70(s；2H)；4.22(m(br)；1H)；0.81(d；J＝6.5Hz；3H)。
实施例7
(2(R)，3(S))-1-[2-(2，5-二氟代苯基)-3-甲基-环氧乙烷基甲基]-1H-[1，2，4]三唑
将(2R，3R)-2-(2，5-二氟代-苯基)-1-[1，2，4]-三唑-1-基-丁烷-2，3-二醇(324mg；1.20mmol)溶解在二氯甲烷(13ml)中。向该反应混合物中加入三乙胺(0.59ml；4.2mmol)。将该反应混合物冷却到0℃，并加入溶解在二氯甲烷(4ml)中的甲磺酰氯(0.21ml；2.72mmol)。在0℃下搅拌该反应混合物4小时。随后加入6M的氢氧化钠水溶液(0.98ml)。在室温下将该反应混合物搅拌过夜。蒸发所述溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(15ml)和水(8ml)中。分离各相。用乙酸乙酯萃取水层3次(3次10ml)。用水洗涤合并的有机相2次(2次5ml)。在硫酸镁上干燥有机相。过滤除去所述固体，和在降低的压力下除去所述溶剂。将粗化合物进行色层分离(洗提液：乙酸乙酯/石油醚1∶2)，得到作为白色晶体的所需化合物(116mg)，产率38.5％。
HPLC纯度：99.5％
ee：99.99％
NMR：(CDCl3；400MHz)：7.98(s；1H)；7.73(s；1H)；7.00-6.88(m；2H)；6.77(m；1H)；4.97(d；J＝14.5Hz；1H)；4.41(d；J＝14.5Hz；1H)；3.19(q；J＝5.6Hz；1H)；1.64(d；J＝5.6Hz；3H)。
实施例8
1(S)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-环氧乙烷基]-乙醇
将DEAD(870mg；2mmol)和对硝基苯甲酸(337mg；2mmol)溶解在干燥THF(3ml)中，并将该溶液冷却到0℃。随后以这样的速率逐滴加入溶解在干燥THF(10ml)中的三苯基膦(524mg；2mmol)和1(R)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-环氧乙烷基]-乙醇(100mg；0.5mmol)，以将温度保持在低于10℃。随后将该混合物在20℃下反应20小时至完全。在降低的压力下除去一半溶剂。用二乙醚(80ml)稀释所述反应混合物，并用饱和氯化铵水溶液洗涤。在硫酸镁上干燥有机相。过滤除去所述固体，和在降低的压力下除去所述溶剂。将残余物溶解在甲醇(25ml)中，并用碳酸钾(450mg)处理。将所述反应混合物用饱和氯化铵水溶液(30ml)稀释。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物(2次20ml)。用水(2次30ml)和盐水(2次30ml)洗涤合并的有机相。在硫酸镁上干燥有机相。过滤除去所述固体，和在降低的压力下除去所述溶剂。将粗残余物通过色层分离法进行提纯(石油醚/乙酸乙酯20∶1)。得到53mg(产率：53％)所需的无色油状的1(S)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-环氧乙烷基]-乙醇。HPLC纯度为76％。
为了确定所述反应的对映体特征，将小部分转化成所述三唑-二醇衍生物。
实施例9
(2R，3R)-2-(2，5-二氟代-苯基)-1-[1，2，4]三唑-1-基丁烷-2，3-二醇
将1，2，4-三唑(7mg；0.1mmol)溶解在DMF(0.5ml)中。加入氢化钠(4.4mg；在石蜡中的60％悬浮液；0.1mmol)，并将所述反应混合物加热至70℃达1小时。将所述反应混合物冷却到室温，并缓慢加入溶解在DMF(0.5ml)中的1(S)-[2(S)-(2，5-二氟代-苯基)-环氧乙烷基]-乙醇(5mg；0.025mmol，来自实施例8)。随后将该反应混合物加热至70℃达3小时。蒸发所述溶剂。将残余物溶解在乙酸乙酯(5ml)和水(3ml)中。分离各相。用乙酸乙酯萃取水层3次(3次5ml)。用水洗涤合并的有机相2次(2次5ml)。在硫酸镁上干燥有机相。过滤除去所述固体，和在降低的压力下除去所述溶剂。得到浅黄色油状物的5mg(2R，3R)-2-(2，5-二氟代-苯基)-1-[1，2，4]-三唑-1-基-丁烷-2，3-二醇。
该化合物通过手性HPLC分析。非对映异构体过量确定为94％。
Claims (14)
1.一种制备下列式(I)化合物的方法：
其中，
Hal表示氟或者氯，和
R1和R2彼此独立地表示氢或者Hal的含义之一；
在所述方法中，将下列式(II)化合物
转化成对应的氟代烷基磺酸酯，其之后在极性非亲核溶剂中、于-10℃～50℃的温度和在18-冠-6醚的存在下与亚硝酸钾反应或者在15-冠-5醚的存在下与亚硝酸钠反应，以得到式(I)化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中使用选自二甲亚砜(DMSO)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、甲酰胺和它们的混合物的溶剂作为所述极性非亲核溶剂。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中在式(I)中Hal表示氟，R1和R2之一表示氢和另一个表示氟。
4.如权利要求3所述的方法，其中R1表示氟和R2表示氢。
5.如权利要求4所述的方法，其中式(II)化合物通过包括以下的方法得到：在碱的存在下，将1，4-二氟代苯与下列式(III)化合物反应，
其中，PrG表示羟基保护基团，
R3表示甲基或乙基，和
R4表示甲基、乙基或甲氧基，或者
R3和R4与它们连接的氮原子一起表示不具有或具有一个或两个选自氮或氧的另外杂原子的4～6元杂环基团；
以得到下列式(IV)化合物
其中，PrG具有与式(III)中相同的含义。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中下列式(V)化合物首先与镁反应，
其中，Hal表示氟或氯，
X表示碘或溴，和
R1和R2彼此独立地表示氢、氟或氯；
得到的产物与下列式(III)化合物反应，
其中，PrG表示羟基保护基团，
R3表示甲基或乙基，和
R4表示甲基、乙基或甲氧基，或者
R3和R4与它们连接的氮原子一起表示不具有或具有一个或两个选自氮或氧的另外杂原子的4～6元杂环基团；
以得到下列式(VI)化合物
其中，
PrG具有与式(III)中相同的含义，和
R1和R2具有与式(V)中相同的含义。
7.如权利要求5所述的方法，其中R3和R4与它们连接的氮原子一起表示吗啉-4-基残基。
8.如权利要求6所述的方法，其中R3和R4与它们连接的氮原子一起表示吗啉-4-基残基。
9.如权利要求1或2所述的方法，其包括下列工艺步骤，其中下列式(VI)化合物
其中，Hal、R1和R2具有如权利要求1中定义的含义之一，和
PrG表示羟基保护基团，
被转化成下列式(VII)化合物
其中，
Hal、R1和R2具有与式(VI)中相同的含义，和
R6表示PrG或氢。
10.如权利要求9所述的方法，其中当R6表示羟基保护基团PrG时，将式(VII)化合物脱保护，和/或通过沙尔普列斯环氧化反应将其转化成式(II)化合物：
其中，Hal、R1和R2具有与式(VI)中相同的含义。
11.一种制备下述式(IX)化合物的方法，
其中将如权利要求1获得的式(I)化合物在碱存在下与1，2，4-三唑反应，以得到下列式(VIII)化合物
所述化合物之后被转化成式(IX)化合物：
其中在式(I)、(VIII)和(IX)中，Hal表示氟或者氯，和
R1和R2彼此独立地表示氢或者Hal的含义之一。
12.如权利要求11所述的方法，其中进一步处理式(IX)化合物以生成式(X)化合物
其中，Hal、R1和R2具有与式(IX)中相同的含义，
所述式(X)化合物与二硫代磷酸-O，O-二乙基酯或硫化铵反应，以得到下列式(XI)化合物：
其中，Hal、R1和R2具有与式(X)中相同的含义，以及的述式(XI)化合物进一步与2-溴-4’-氰基-苯乙酮反应，以得到下列式(XII)化合物：
其中，Hal、R1和R2具有与式(XI)中相同的含义。
13.如权利要求12所述的方法，其用于制备下列式(XII-a)化合物
14.如权利要求1-13任一所述的方法在制备下列式(XII-a)化合物、或其药学上可以接受的盐中的用途
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| KR20220164784A (ko) | 2020-04-06 | 2022-12-13 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 1'-시아노 치환된 카르바뉴클레오시드 유사체의 흡입 제형 |
| TW202203941A (zh) | 2020-05-29 | 2022-02-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 瑞德西韋之治療方法 |
| CR20220675A (es) | 2020-06-24 | 2023-02-15 | Gilead Sciences Inc | Análogos de nucleósido de 1´- ciano y usos de los mismos |
| KR20230057411A (ko) | 2020-08-27 | 2023-04-28 | 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 | 바이러스 감염 치료를 위한 화합물 및 방법 |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999045008A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity |
| WO1999052840A1 (en) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Asymmetric synthesis of 2-aryl-1-substituted butan-2,3-diols |
| EP1083175A2 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-14 | Sankyo Company Limited | Triazole derivatives having antifungal activity |
| EP1535914A1 (en) * | 2002-06-20 | 2005-06-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Processes for producing epoxytriazole derivative and intermediate therefor |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3452213B2 (ja) * | 1994-07-05 | 2003-09-29 | エーザイ株式会社 | 抗真菌剤及びその製造方法 |
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999045008A1 (en) * | 1998-03-06 | 1999-09-10 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 3-[4-(4-cyanophenyl)thiazol-2-y)]-1-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)-butan-2-ol derivatives having antifungal activity |
| WO1999052840A1 (en) * | 1998-04-15 | 1999-10-21 | Naeja Pharmaceutical Inc. | Asymmetric synthesis of 2-aryl-1-substituted butan-2,3-diols |
| EP1083175A2 (en) * | 1999-09-09 | 2001-03-14 | Sankyo Company Limited | Triazole derivatives having antifungal activity |
| EP1535914A1 (en) * | 2002-06-20 | 2005-06-01 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Processes for producing epoxytriazole derivative and intermediate therefor |
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| GR01 | Patent grant |