CN101087751A - 制备3－(2－羟基－5－甲基苯基)－n,n－二异丙基－3－苯基丙胺的方法 - Google Patents
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Abstract
一种从3，4－二氢－6－甲基－4－苯基－2－苯并吡喃－2－酮制备3－(2－羟基－5－甲基苯基)－N，N－二异丙基－3－苯基丙胺的新方法，其特征在于中间体如3－(2－羟基－5－甲基苯基)－3－苯基丙醇及其磺酸衍生物和在碘化钠存在下的胺化。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，并涉及制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的一种新颖有效的合成方法，其特征在于容易获得的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇作为关键中间体。
背景技术
已经公开了用于制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的若干合成方法。现有技术描述了外消旋和对映体纯产物的制备，所述纯产物通过在最后步骤中拆分对映体或者手性合成而获得。
EP325571公开了一种用于制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的多步法，其从4-(-甲氧基-5-甲基苯基)-6-甲基-3，4-苯并二氢吡喃酮作为第一中间体开始。在碱性介质中的内酯环开环以及同时进行羧基的酯化和苯酚羟基的醚化产生3，3-二苯基丙酸酯。随后还原所述丙酸酯中间体、甲苯磺酰化醇部分、以二异丙胺取代和将苯酚基脱保护而得到3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺。使用(+)-L-酒石酸通过分级结晶而实现所述对映体的拆分，得到纯手性结晶酒石酸盐(tartarate)。此外WO03/01460也公开了上述方法。
根据WO04/078700，通过在含水HBr和乙酸的混合物中加热而从苯酚部分断开甲基醚保护基团，容易生成3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺二聚物。
US5922914教导了使用3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-醇作为关键中间体的四反应步骤法。在升高的压力和氢气存在下用二异丙胺进行胺化。
已知存在对映选择性合成3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的对映体的若干种方法。
如US6310248公开的，制备富含对映体的(+)-R-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的多步法依赖于富含对映体的3，4-(二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮的合成。富含对映体的苯并吡喃-2-酮中间体通过从对映选择性还原3-甲基-3-苯基-1-茚-1-酮(3-methyl-3-phenyl-1-inden-1-on)的羰基开始、之后进行σ移位重排和Bayer-Villiger氧化的3步法制备。
US6410746公开了将双过渡金属(铑)催化剂应用于制备富含对映体的偕二芳烷基衍生物中的插入反应。
3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的对映体的不对称合成公开于J.Organic Chem.，1998，63，8067，其包括芳基格氏试剂的铜辅助不对称共轭加成至用作手性助剂的噁唑烷酮的苯基丙烯酰衍生物。另一种方法公开于Organic Process Research and Development(2002，6，379)。WO01/49649公开了3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-苯并吡喃-2-酮，CZ293791公开了其在合成目标化合物中的用途。尽管描述了若干制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的方法，但仍然需要时间较短、价格较低廉和在较温和条件下进行的更适于工业应用的方法。
也就是说，由3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2H-吡喃酮制备的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基3-苯基丙胺是制备托特罗定(+)-(R)-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的关键起始化合物，一般将其作为㈩-L-酒石酸盐出售，它是一种重要的泌尿药物，其充当一种非亚型选择性毒蕈碱受体拮抗剂。其用于制造治疗显示尿频、尿急或尿失禁病征的膀胱过度活动的病人的药物，并可以治疗哮喘、CODP和过敏性鼻炎。此外，其代谢产物5-羟甲基显示了抗毒蕈碱(antimuscarinic)活性。
发明内容
一方面本发明是一种从3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺或其盐的新方法，其通过新型中间体进行，其中第一中间体是3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇。本方法使用的那些中间体为具有下式的化合物：
其中Y可以是：H，或Y可以是：COR，其中R选自C1-C3烷基，或Y可以是：P(OR)2，其中R选自C1-C3烷基；或Y可以是：PX(Z)2，其中X选自O、N-SO2-C6H4-Me、NPh；和Z选自OPh、NMe2；或Y可以是：Ar-SO2，其中Ar是R′-C6H4，其中R′选自H、卤素、NO2；或Y可以是：R″-SO2-，其中R″选自C2-C4烷基、氟代C1-C4烷基、卤素、NR2(CH2)，其中R各自独立选自C1-C3烷基，和NMe3(CH2)+；和所述丙基链上的取代基A可以是OY；或A可以是I或Br；
或A可以是NR1R2，其中R1和R2可以是相同或不同的并选自H或C1-C3烷基，前提是如果Y是H，那么R1和R2必须总共含有少于三个碳原子。
因此一方面本发明是一种方法，其特征在于3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇被转化成具有下式的化合物：
其中Y和A如上描述的，优选A是OY，另外其特征在于取代基A随后转化成I或Br；和转化成N(i-Pr)2。具体地一方面，从3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇，以及具体地一方面，在所述步骤之一中，优选在最后步骤中，拆分3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的对映体混合物。
本发明所示的方法包括下列步骤：
a)将3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮还原内酯环开环以得到3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇；
b)使用相同的试剂转化前一步骤中得到的化合物的两个羟基以形成二-O-取代衍生物，其特征在于在丙基链上的-O-取代基比在芳环上的-O-取代基更容易与二异丙胺反应；
c)使用卤素取代前一步骤中得到的化合物的丙基链上的-O-取代基；
d)使用胺取代前一步骤中得到的化合物的丙基链上的卤素；
e)水解前一步骤中得到的化合物以将残留-O-取代基转化成羟基取代基；和
f)任选地光学拆分在前述任何步骤中得到的对映体混合物。
在一个具体的实施方案中，本方法包括以下步骤片列：
a)将3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮还原内酯环开环以得到3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇；
b)使用相同的酸或酸衍生物酯化两个羟基，以使得各-O-氧取代基为酯基，特征在于在丙基链上形成的酯基比在芳环上的酯基更容易与二异丙胺反应；
c)使用碘取代丙基键上的酯基；
d)使用为二异丙胺的胺取代丙基链上为碘的卤素；
e)水解所述残留酯基，和
f)任选地光学拆分在所述任何步骤中得到的对映体的混合物，其中步骤c)和d)作为合并步骤进行，或者步骤b)至d)以单罐(single pot)方式进行。
在本方法的另一具体方面，使用选自以下的酸或者酸的卤化物或酐酯化3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇的所述羟基：苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-硝基苯磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、三氟甲磺酸、2，2，2-三氟乙磺酸、九氟丁磺酸和氟磺酸，优选苯磺酸或乙磺酸，在有机碱、优选吡啶、取代吡啶或叔胺存在下。
在本方法的另一具体方面，在卤化物、优选碘化钠存在下使用胺取代所得化合物的丙基链上的-O-取代基。
本发明的具体实施方案是从根据任何所述方法得到的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺制备化合物㈩-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺酒石酸氢盐(hydrogen tartrate)，以及包含所述化合物的药物组合物。
具有下式的新型化合物代表了本发明的具体实施方案：
其中Y可以是：H，或Y可以是：COR，其中R选自C1-C3烷基；或Y可以是：P(OR)2，其中R选自C1-C3烷基；或Y可以是：PX(Z)2，其中X选自O、N-SO2-C6H4-Me、NPh；和Z选自OPh、NMe2；或Y可以是：Ar-SO2，其中Ar是R′-C6H4，其中R′选自H、卤素、NO2；或Y可以是：R″-SO2-，其中R″选自C2-C4烷基、氟代C1-C4烷基、卤素、NMe3(CH2)+；
和A是OY或者A是I或Br；或A是NR1R2，其中R1和R2可以是相同或不同的并选自H或C1-C3烷基，条件是如果Y是H，那么R1和R2必须总共含有少于三个碳原子。
本发明的优选具体实施方案是(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-对苯磺酸酯；3-(2-乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-乙磺酸醋；N，N-二异丙基-3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，N，N-二异丙基-3-(2-乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘，以及3-(2-乙磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘，以及3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘和溴，和3-(2-乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘和溴。
那些化合物可以在制备用于治疗膀胱过度活动的药物的方法中使用。
本发明的优选具体方面是在制备N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的过程中使用碘化钠，优选地其在制备具有下式的中间体化合物中使用，
其中Y可以是：COR，其中R选自C1-C3烷基；或Y可以是：P(OR)2，其中R选自C1-C3烷基；或Y可以是：PX(Z)2，其中X选自O、N-SO2-C6H4-Me、NPh；和Z选自OPh、NMe2；或Y可以是：Ar-SO2，其中Ar是R′-C6H4，其中R′选自H、卤素、NO2；或Y可以是：R″-SO2-，其中R″选自C2-C4烷基、氟代C1-C4烷基、卤素、NMe3(CH2)+；和A是NR1R2，其中R1和R2可以是相同或不同的并选自H或C1-C3烷基。
发明详述
以流程图描述了本发明的方法，并且其包括以下步骤：
a)将式I的任选取代化合物的内酯环还原内酯环开环，得到由式II代表的化合物2-羟基苯基丙醇衍生物，其可以被任选取代，优选地将3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮还原内酯环开环以得到3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇；
b)使用相同的试剂转化式II化合物的两个羟基以形成二-O-取代衍生物，其通过使用同时活化所述醇部分和保护所述苯酚部分的试剂处理而进行。所述转化的特征是在丙基链上的-O-取代基比在芳环上的-O-取代基更容易与二异丙胺反应而得到式III的任选取代化合物；
c)使用卤素、优选碘取代丙基链上的-O-取代基，得到在芳环上具有-O-取代基和在烷基链上具有碘取代基的式IV中间体化合物；和
d)使用胺、优选二异丙胺取代丙基链上的卤素，得到式V的任选取代化合物或其类似物；
e)水解所述残留-O-取代基，得到式VI的任选取代化合物或其类似物；和
f)任选地光学拆分在任何步骤、优选前一步骤中得到的对映体混合物。如果在步骤d)中使用的胺化剂不同于二异丙胺，那么所形成的式V的任选取代化合物的类似物可以在中间或最后步骤中任选转化成另外的胺，优选二异丙胺。
在优选实kj施方案中，本方法包括以下步骤：
a)将3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮还原内酯环开环以得到3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇；
b)使用酸衍生物酯化两个羟基，所述酸衍生物与所述羟基形成连接至丙基链上的可易于取代的基团如烷基羧基、芳基羧基、磺酰氧基、磷酰氧基(phosphoryloxy)；
c)在NaI存在下使用二异丙胺取代丙基链上的所述基团；
d)水解所述残留结合的基团，得到3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺；
e)任选地光学拆分所得对映体的混合物。
式III的中间体通常是那些具有以下特点的化合物：其中Y可以是COR，其中R选自C1-C4烷基，完全或部分氟代的C1-C3烷基，或Y可以是：P(OR)2，其中R选自C1-C3烷基；或Y可以是：PX(Z)2，其中X选自O、NTs、NPh；和Z选自OPh、NMe2；或Y可以是：Ar-SO2，其中Ar是R′-C6H4，其中R′选自H、卤素、NO2；或Y可以是：R″-SO2-，其中R″选自C2-C4烷基，优选C4H9；完全或部分氟代的C1-C4烷基，优选CF3或C4F9或CF3-CH2；卤素，优选F；NMe3(CH2)；其优选选自：3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-苯磺酸酯、3-(2-(对硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-对硝基苯磺酸酯；3-(2-(对溴苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-对溴苯磺酸酯；3-(2-三氟甲磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-三氟甲磺酸酯、3-(2-(2，2，2-三氟乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-2，2，2-三氟乙磺酸酯、3-(2-九氟丁磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-九氟丁磺酸酯、3-(2-三氟磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-三氟磺酸酯、3-(10-樟脑磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-10-樟脑磺酸酯、3-(2-乙酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基醋酸酯、3-(2-三氟乙酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基三氟醋酸酯、3-(2-(二苯基磷酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-二苯基磷酸酯、3-(2-(二乙基亚磷酸酯基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-二乙基亚磷酸酯(3-(2-(diethylphosphito)-5-methylphenyl)-3-phenylpropyl-diethylphosphite)。
在式IV的一般中间体中，Y定义如上，然而碘通常可以被另外的卤素替换。优选地它们选自：3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘、3-(2-(对硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘；3-(2-(对溴苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘；3-(2-三氟甲磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘、3-(2-(2，2，2-三氟乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘、3-(2-九氟丁磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘、3-(2-三氟磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-三氟磺酸酯(3-(2-triflourosulphonyloxy-5-methylphenyl)-3-phenylpropyl-trifluorosulphonate)、3-(10-樟脑磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-碘、3-(2-乙酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘、3-(2-三氟乙酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘、3-(2-(二苯基磷酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘、3-(2-(二乙基亚磷酸酯基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘或相应的溴化物。
式V的中间体通常也可以具有以下结构：
其中Y定义如上以及R1和R2可以是相同或不同的并选自H或任选取代的C1-C4烷基，优选地R1和R2相同以及为i-Pr，或当Y是H时，R1可以是H或C1-C2烷基，R2可以是H或C1-C4烷基，优选选自：N，N-二异丙基-3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺、N，N-二异丙基-3-(2-(对硝基苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺、N，N-二异丙基-3-(2-(对溴苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺、N，N-二异丙基-3-(2-(三氟甲磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺、N，N-二异丙基-3-(2，2，2-三氟乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺、N，N-二异丙基-3-(2-九氟丁磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺、N，N-二异丙基-3-(2-(10-樟脑磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺、N，N-二异丙基-3-(2-(乙酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺、N，N-二异丙基-3-(2-三氟乙酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺、N，N-二异丙基-3-(2-二苯基磷酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺、N，N-二异丙基-3-(2-二乙基亚磷酸酯基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。
最优选的中间体是：3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基苯磺酸酯；3-(2-乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基乙磺酸酯；3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-1-碘丙烷；3-(2-甲磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基-1-碘丙烷；3-(2-乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基-1-碘丙烷；N，N-二异丙基-3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺和N，N-二异丙基-3-(2-乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺。
3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮(式I化合物)是容易获得的原料。我们惊讶地发现通过更迅速和更方便的合成方法使用比过去已知价格更低和危险性更低的化学品可以将其转化成3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺(式VI化合物)。本发明公开了在温和的反应条件下进行的简短方法，因此适合于大规模生产。
可以使用适合于将酯还原成醇基的不同还原剂和和反应条件使得式I化合物和那些任选取代化合物的内酯环进行还原内酯环开环。优选地使用络合金属氢化物例如和优选选自氢化铝锂和硼氢化钠、以及氢化铝钙或硼氢化锂，在存在或不存在增强反应性的添加剂如LiBr、CoCl2、ZnCl2、AlCl3的条件下，在有机溶剂中于-10℃至150℃下进行所述方法15分钟～24小时。在优选实施方案中，使用氢化铝锂在有机溶剂、优选在醚或芳烃、例如四氢呋喃、乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚(monoglyme)、二甘醇二甲醚(diglyme)、二噁烷、苯、甲苯和其混合物中进行所述反应30分钟至8小时，甚至更优选在四氢呋喃溶液中于-5℃至30℃下进行。在一个替换实施方案中，在如上所述的有机溶剂或选自醇、多元醇或甘醇二甲醚类(glymes)的有机溶剂中在存在或不存在增强反应性的添加剂的条件下用硼氢化钠处理式I的任选取代化合物，优选反应时间为2小时至8小时和温度为20℃至100℃。在适当处理和纯化后，得到2-羟基苯基丙醇衍生物(式II化合物)并将其用于下一步骤。
在继续进行的步骤中，通过使用同时活化在丙基链上形成易于取代的基团(充当活化基团)的所述醇部分(在丙基链上的羟基)和保护所述苯酚基团(充当保护基团)的试剂处理而将具有两个羟基部分的式II化合物转化。所述优选的反应为酯化。适当的试剂优选为一种酸或其衍生物，它可以选自酸、卤化酸或酸酐，生成氧取代基如烷基羧基、芳基羧基、磺酰氧基、磷酰氧基，优选磺酰氧基，优选未被取代和取代的(C1-C6)-烷基磺酰氧基、10-樟脑磺酰氧基和芳烃磺酰氧基，然而更优选为三氟甲磺酰氧基和C2-C4磺酰氧基，最优选苯磺酰氧基或乙磺酰氧基基团。在优选实施方案中，将2-羟基苯基丙醇衍生物(式II化合物)与至少两当量的乙磺酰氯或苯磺酰氯或酸酐在至少两当量的有机碱、优选叔胺或吡啶衍生物、优选三乙胺的存在下反应。优选搅拌所述反应混合物直到完成所述反应。所述溶剂的选择不是关键的，并且适当的溶剂包括但不限于氯化溶剂如二氯甲烷、氯仿或甲苯，或者在某些情况下甚至是含水溶剂。所述反应通常在约-20℃至40℃，优选-5℃至30℃，更优选-20℃至10℃下进行。也可以升高所述反应温度以提高反应速率。
式III化合物可以在分离和纯化的情况下用于下一步骤。作为选择，式III的化合物可以在无需纯化的情况下用于下一步骤，即设计从式II化合物单罐合成至V或从III单罐合成至V。如果不分离和纯化那些中间体和/或随后的中间体，有利的是制备和使用较低反应性的化合物，如苯磺酰氧基或乙磺酰氧基或丙基磺酰氧基或丁磺酰氧基，或羧基或磷酰基，即其中式III中Y代表：R″-SO2-，其中R″选自C2-C4烷基，优选C2H5或C4H9；完全或部分氟代的C1-C4烷基，优选CF3或C4F9或CF3-CH2；卤素，优选F；NMe3(CH2)；或Y代表R′-C6H4-SO2；其中R′是H、或Br、Cl，或Y是R-CO，其中R是烷基的那些。
连接至式III化合物的丙基链上的基团可以进一步被式NHR1R2的胺选择性取代，其中R1和R2可以是相同或不同的并选自H或任选取代的C1-C4烷基；优选二异丙胺，得到式V化合物。然而，如果所述胺是空间受阻的如二异丙胺，其对于取代活化的酯基而言显示弱亲核性。因此，可以使用非质子极性溶剂、升高的温度和压力来提高所述反应速率。优选的是式III化合物和二异丙胺之间的反应在极性非质子溶剂如乙腈、DMA、DMF、THF、DMSO、1-甲基吡咯烷酮、优选乙腈中进行。作为选择，所述反应可以在有机溶剂中进行，所述有机溶剂不与水混合例如氯化溶剂或芳族熔剂，任选地使用相转移催化。所述反应可以在高于50℃、优选高于70℃、更优选约80℃的温度下于升高的压力下、优选在高于常压的压力瓶(avtoclave)中、优选低于20atm、最优选在约3atm下进行多达2周、优选4-8天。
然而，如果连接至式III化合物的丙基链上的基团首先转化成卤化衍生物，得到式IV化合物，其中卤素是碘，和仅在随后的反应步骤中转化为胺衍生物，两个反应的反应时间与如上所述的那些相比显著更短(即多达一天，优选多达6小时)。作为选择，通过式IV化合物从式III化合物得到式V化合物的步骤可以作为合并步骤进行，即以单罐合成进行。另外在那种情况下总反应时间显著更短。
因此优选在下一步骤中将式III化合物与卤素源反应，所述卤素源优选碘化钠或溴化钠，优选在压力下(under pressure)，优选在合适的溶剂如乙腈、DMF、DMA中进行。在该反应中，使用卤素取代丙基链上的-O-取代基。所述反应可以在温度高于50℃、但优选低于200℃、优选高于70℃、更优选高于80℃下、最优选在约115℃下进行；持续时间为数分钟至约半天，优选2至6小时。形成的其中Y如上述定义的式IV化合物可以用于随后的反应步骤中而无需彻底纯化。
式IV化合物上的卤素取代基现在可以进一步被式NHR1R2的胺选择性取代，其中R1和R2可以是相同或不同的并选自H或任选取代的C1-C4烷基；优选二异丙胺，得到式V化合物。优选的是式IV化合物和胺之间的反应在极性非质子溶剂如乙腈、DMA、DMF、THF、DMSO、1-甲基吡咯烷酮、优选乙腈中进行，或者作为选择，所述反应可以在有机溶剂中进行，该有机溶剂如上所述不与水混合。所述反应可以在温度高于50℃、但优选低于200℃、优选高于70℃、更优选高于80℃下、最优选在约115℃下，于升高的压力下、优选在高于常压的压力瓶(avtoclave)中、优选低于20atm、最优选在约3atm下进行多达数小时，优选2至6小时。得到式V的化合物通常(和优选在叔胺的情况下)可以通过酸-碱(acido-basic)萃取而纯化。
如果式III化合物到式V化合物的反应步骤通过在碘化钠存在下进行与胺的反应而合并，那么碘化钠的摩尔量可以(和优选为)低于式III起始化合物的摩尔量。所述反应条件可以与在胺化式IV化合物时采用的相同。
尽管更高反应性的酯如甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基可提供更快的反应时间，特别是在不存在碘化钠的情况下进行所述反应时，但是由于形成较少和更低量的副产物，因此使用较低反应性的酯如苯磺酰氧基或乙基磺酰氧基是有利的。
从式V的任选取代化合物或其类似物断开-O-取代基如烷基羰基、磺酰基、膦酰基(phosphonyl)或磷酰基(phosphoryl)酯基得到式VI的任选取代的标题化合物。在优选实施方案中，该化合物是3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺。通常可以通过本领域公知的任何方法例如使用合适的碱或酸进行水解实现这种断裂。在优选实施方案中，所述碱可以是在至少一种醇、醚、酰胺、酮或极性非质子溶剂或水或其混合物的溶液中的金属醇盐或金属氢氧化物。合适的碱包括但不限于钠或钾的氢氧化物、甲醇盐、乙醇盐、丙醇盐、异丙醇盐、叔丁醇盐和叔戊醇盐，优选叔醇盐。合适的溶剂包括但不局限于醇类如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇或叔戊醇；非质子溶剂如四氢呋喃、二噁烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或水或其混合物。优选在醇盐和溶剂醇中使用相同的烷基以防止所述基团的交换，例如在叔丁醇中的叔丁醇钾。优选地所述反应在加入数当量水的于叔丁醇中的叔丁醇盐溶液中进行。从室温至高达所述溶剂沸点的温度下进行所述反应，优选从约40℃至约100℃，最佳的是约50℃至约70℃，通过所用溶剂的沸点确定所述最高温度。所述反应混合物维持在所需的温度上直到该反应基本上完成，通常为1至12小时，然后将其冷却到室温。
可以使用下列处理用于分离产物：将水添加至所述反应混合物，将其进一步搅拌一段时间。使用(与水)不混溶的有机溶剂萃取该产物。用水洗涤所述有机级分，用干燥剂干燥，在真空下蒸发以形成3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺(式V化合物)，其可以进一步用(+)-L-酒石酸处理以实现所述对映体的拆分。然而，对映体的拆分也包括任何其它常用的方法。提供下面实施例阐述本发明，但其不旨在以任何方式限制或定义本发明。
3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(式II化合物)的制备
将7-甲基-4-苯基-3，4-苯并二氢吡喃酮(式I化合物)(9.52g，40.0mmol)在干燥四氢呋喃(50ml)中的溶液滴加到氢化铝锂(3.04g，80mmol)在100ml干燥四氢呋喃中的冷却的(0℃)悬浮液。将所述反应混合物在室温下于惰性气氛中搅拌1小时，然后通过小心加入50ml四氢呋喃和水混合物和水(1∶1)淬灭反应，之后用1mol/l盐酸溶液(150ml)酸化。用乙酸乙酯萃取产物。用水和盐水洗涤合并的有机相，在无水硫酸镁上干燥。除去溶剂后得到产率为97％(9.68g)的式Il化合物。用二异丙基醚使其重结晶生成白色粉末状产物；mp＝112-115。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]＝2.08-2.17(5H，m，CH3，CH2)，3.29-3.31(2H，m，CH2)，4.38，4.42(2H，2xt，CH，OH)，6.63(1H，d，J＝8.0Hz，1H-Ar)，6.76(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz，1H-Ar)，7.00(1H，d，J＝1.7Hz，1H-Ar)，7.08-7.13(2H，m，1H-Ph)，7.20-7.28(3H，m，4H-Ph)，9.04(1H，s，OH)
13C NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ[ppm]20.5，37.6，39.1，59.3，115.0，125.6，127.0，127.3，127.9，128.0，130.9，145.3，152.4.
ESI质谱：243[M+H+]
3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(式II化合物)的制备
将硼氢化钠(0.76g，20mmol)以数小部分加入7-甲基-4-苯基-3，4-苯并二氢吡喃酮(式I化合物)(0.48g，2mmol)在20ml甲醇的冷却的溶液中。将所述反应混合物在0℃下搅拌1小时，并在室温下搅拌4小时。将所述反应混合物倒入1mol/l盐酸溶液(120ml)中，并用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。合并的有机级分用无水硫酸镁干燥，蒸发溶剂得到70％产率(0.49g)的产物。
3-(2-(对甲苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-对甲苯磺酸酯(式IIIa
化合物)的制备
将3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(1.15g，5.0mmol)悬浮在20ml二氯甲烷中，加入4.20ml三乙胺(30mmol)，将该混合物冷却至0℃。加入对甲苯磺酰氯(3.81g，20mmol)后，在0℃下搅拌所述反应混合物2小时，然后缓慢加热至室温并再搅拌2小时。用冰冷的水(100ml)、2mol/l冷盐酸溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤所述反应混合物。在无水硫酸镁上干燥有机相，蒸发溶剂得到油状残留物。在通过柱色谱法使用己烷∶乙醚＝2∶1的混合物作为洗脱液纯化后，得到85％产率的产物(2.20g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.12-2.32(5H，m，CH3，CH2)，2.45，2.47(6H，2xs，2xCH3)，3.79-3.98(2H，m，2xCH)，4.20(1H，dd，J＝9.2，6.7Hz，CH)，6.91-7.00(5H，m，Ph)，7.14-7.20(3H，m，Ar)，7.31，7.35(4H，2xd，J＝8.6Hz，4H-Ts)，7.73，7.77(4H，2xd，J＝8.2Hz，4H-Ts).
13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝21.0，21.5，21.6，33.7，39.4，68.3，121.7，126.5，127.8，128.1，128.3，128.4，128.6，129.7，129.9，132.7，132.8，136.0，136.9，141.3，144.6，145.2，145.4.
ESI质谱：551[M+H+]
3-(2-甲磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-对甲磺酸酯(式IIIb化合物)
的制备
将3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(1.15g，4.8mmol)悬浮在20ml二氯甲烷中，加入4.2ml三乙胺(30mmol)。将所述溶液冷却至-5℃，滴加甲磺酰氯(1.55ml，20mmol)。在0℃下搅拌所述反应混合物2小时，用冰冷的水(100ml)、2mol/l冷盐酸溶液(2×50ml)和盐水(50ml)洗涤。在无水硫酸镁上干燥有机相，蒸发溶剂得到浅黄色油状残留物。在通过柱色谱法使用二氯甲烷作为洗脱液纯化后，得到82％产率的产物(1.56g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.34(3H，s，CH3)，2.48(2H，dd，J＝14.4，6.4Hz，CH2)，2.95，3.01(6H，2xs，2xCH3)，4.17-4.22(2H，m，CH2)，4.57(1H，t，J＝7.94Hz，CH)，7.06(H，dd，J＝8.3，2.3Hz，H-Ar)，7.13(1H，d，J＝2.0Hz，1H-Ar)，7.21-7.36(6H，m，5H-Ph，1H-Ar).
13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝21.1，34.3，37.2，37.9，39.8，67.9，121.6，126.9，128.0，128.7，128.8，129.2，135.7，137.3，141.8，145.0
ESI质谱：399[M+H+]
3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-苯基磺酸酯(式IIIc化合物)
的制备
在室温下向搅拌充分的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(4.84g，20mmol)和1，4-二氮杂-二环[2.2.2]辛烷(DABCO，5.61g，50mmol)在20ml二氯甲烷中的溶液中，缓慢加入苯磺酰氯(5.6ml，44mmol)。将所得混合物回流2小时。然后将所述反应混合物冷却至室温，加入叔丁基甲基醚(MTBE，100ml)。用1mol/l盐酸溶液(2×50ml)、5％碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤该混合物。在无水硫酸镁上干燥有机相，过滤并在真空下蒸发得到定量产率的无色或浅黄色油状产物(10.4g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.12-2.36(2H，m，CH2)，2.25(3H，s，CH3)，3.80-3.89(1H，m，CH)，3.92-4.02(1H，m，CH)，4.21(1H，dd，J＝9.1，6.7Hz)，6.83-7.02(5H，m，Ph)，7.09-7.23(4H，m，4H-Ar)，7.47-7.73(6H，m，6H-Ar)，7.81-7.99(3H，m，3H-Ar).
3-(2-(乙磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-乙磺酸酯(式IIId化合物)的
制备
将3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇(4.84g，20mmol)悬浮在20ml二氯甲烷中。加入三乙胺(7.0ml，50mmol)，将所得的澄清溶液冷却至0℃。缓慢滴加乙基磺酰氯(4.2ml，44mmol)后在0℃下搅拌该混合物15分钟。加入叔丁基甲基醚(MTBE，100ml)。用1mol/l盐酸溶液(2×50ml)、5％碳酸氢钠溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤该混合物。在无水硫酸镁上干燥有机相，过滤并在真空下蒸发得到定量产率的棕色油状产物(8.5g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.37(3H，t，J＝7.5Hz，CH2CH3)，1.53(3H，t，J＝7.5Hz，CH2CH3)，2.32(3H，s，CH3)，2.43-2.53(2H，m，CH2)，3.07(2H，q，J＝7.5Hz，CH2CH3)，3.28(2H，dq，J＝7.5，1.4Hz，CH2CH3)，4.22-4.37(2H，m，CH2)，4.60(1H，t，J＝7.9Hz，CH)，7.02-7.07(1H，m，1H-Ar)，7.09-7.13(1H，m，1H-Ar)，7.19-7.35(6H，m，1H-Ar，Ph).
2-(3-碘-1-苯基丙基)-4-甲基苯基-苯磺酸酯(式化合物IVc)的制备
在压力瓶中、115℃下加热3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-苯磺酸酯(5.22g，10mmol)和碘化钠(1.88g，12.5mmol)在20ml乙腈中的混合物6小时。冷却后在真空下蒸发该混合物。强烈搅拌残留物使之溶解在50mlMTBE和50ml1mol/l的氢氧化钠溶液中。分离所述相，再一次用50mlMTBE萃取水相。合并有机萃取物，用50ml盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥、滤液并在真空下蒸发得到92％产率的浅黄色固体产物(4.5g)(m.p.＝112.5-115.7℃)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝2.28-2.40(1H，m，CH)，2.30(3H，s，CH3)，2.46-2.59(1H，m，CH)，2.84-2.94(1H，m，CH)，3.00-3.09(1H，m，CH)，4.21(1H，dd，J＝8.7，6.7Hz)，6.94-6.96(2H，m，2H-Ar)，7.03-7.06(1H，m，1H-Ar)，7.11-7.30(5H，m，5H-Ar)，7.52-7.61(2H，m，2H-Ar)，7.67-7.75(1H，m，1H-Ar)，7.91-7.93(1H，m，1H-Ar)，7.93-7.96(1H，m，1H-Ar).
2-(3-碘-1-苯基丙基-4-甲基苯基乙磺酸酯(式化合物IVd)的制备
在压力瓶中、115℃下加热3-(2-(乙磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-乙磺酸酯(8.5g，20mmol)和碘化钠(3.75g，25mmol)在40ml乙腈中的混合物2小时。冷却后在真空下蒸发该混合物。强烈搅拌残留物使之溶解在50mlMTBE和50ml1mol/l的氢氧化钠溶液中。分离所述相，再一次用50mlMTBE萃取水相。合并有机萃取物，用50ml盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥、滤液并在真空下蒸发得到99％产率的棕色油状物产物(8.8g)
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝1.53(3H，t，J＝7.5Hz，CH2CH3)，2.33(3H，s，CH3)，2.48-2.61(2H，m，CH2)，3.02-3.34(4H，m，2xCH2)，4.53(1H，t，J＝7.6Hz，CH)，7.02-7.07(1H，m，1H-Ar)，7.11-7.13(1H，m，1H-Ar)，7.19-7.35(6H，m，1H-Ar，Ph).
N，N-二异丙基-3-(2-(对甲苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(式Va
化合物)的制备
在压力瓶中、80℃下加热3-(2-(对甲苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-对甲苯磺酸酯(2.06g，3.74mmol)和二异丙胺(5.2ml，37.4mmol)在10ml乙腈中的混合物4-6天。冷却所述混合物后蒸发所述挥发性组分，用50ml2mol/氢氧化钠溶液处理残留物并用乙醚(3×50ml)萃取。用水洗涤合并的萃取物，并用2mol/l盐酸溶液(3×50ml)萃取。
向合并的萃取物中加入30％氢氧化钠水溶液直到pH调节为13-14。用乙醚(3×50ml)萃取产物，用盐水(70ml)洗涤合并的萃取物，在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂并得到73％产率的作为油状残留物的产物(1.31g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝0.93(12H，d，J＝6.3Hz，4xCH3)，2.00-2.09(2H，m，2xCH)，2.24-2.27(5H，m，CH3，CH2)，2.45(3H，s，CH3)，2.93-2.99(2H，m，CH2)，4.16(1H，t，J＝7.5Hz，CH)，6.89(2H，s，2H-Ar)，7.10-7.27(6H，m，5H-Ph，1H-Ar)，7.32(2H，d，J＝8.7Hz，Ts)，7.78(2H，d，J＝8.4Hz，Ts)13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝20.3，20.5，20.9，21.5，37.2，41.6，43.7，48.8，121.2，126.0，127.5，128.0，128.1，128.2，128.9，129.6，133.3，136.5，137.6，143.2，145.0，145.5.
ESI质谱：480[M+H+]
N，N-二异丙基-3-(2-(甲磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(式Vb化合
物)的制备
在压力瓶中、80℃下加热3-(2-(甲磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-对甲磺酸酯(1.66g，4.2mmol)和二异丙胺(5.9ml)在11ml乙腈中的混合物4-6天。蒸发挥发性组分，用50ml2mol/l氢氧化钠溶液处理残留物并用乙醚(3×50ml)萃取。用水(2×30ml)洗涤合并的萃取物和用2mol/l盐酸溶液(3×50ml)萃取。合并所述水萃取物并用乙醚(2×30ml)萃取，加入30％氢氧化钠水溶液直到pH调节为13-14。用乙醚萃取产物，用盐水洗涤合并的萃取物，在无水硫酸镁上干燥。蒸发溶剂并得到67％产率的作为油状残留物的产物(1.12g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝0.95(12H，d，J＝6.4Hz，4xCH3)，2.14-2.18(2H，m，2xCH)，2.35-2.40(5H，m，CH3，CH2)，2.79(3H，s，CH3)，2.95-3.03(2H，m，CH2)，4.34(1H，t，J＝7.6Hz，CH)，7.03(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz，1H-Ar)，7.16-7.29(7H，m，5H-Ph，2H-Ar).
13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝20.3，20.5，20.9，37.0，37.2，41.7，43.5，48.6，120.7，126.1，127.8，128.0，128.3，129.2，136.7，136.9，143.7，145.4.
ESI质谱：404[M+H+]
N，N-二异丙基-3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(式Vc化合
物)的制备
在压力瓶中、115℃下加热3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-苯磺酸酯(5.22g，10mmol)、二异丙胺(8.6ml，60mmol)和碘化钠(0.75g，5mmol)在24ml乙腈中的混合物6小时。冷却后在真空下蒸发该混合物。强烈搅拌残留物使之溶解在25mlMTBE和25ml2mol/l的氢氧化钠溶液中。分离所述相，再一次用25mlMTBE萃取水相。合并有机萃取物，用25ml水洗涤，并用2mol/l盐酸溶液(2×25ml)萃取。排出MTBE相。合并酸性相，用4mol/l氢氧化钠溶液使其碱化至pH＝13。用MTBE(2×25ml)萃取该混合物。合并有机相，用25ml盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂得到75％产率的棕色油状产物(3.5g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3，CD3OD)：δ[ppm]＝0.78(12H，d，J＝6.4Hz，4xCH3)，1.82-2.03(2H，m，CH2)，2.07(3H，s，CH3)，2.07-2.19(2H，m，CH2)，2.76-2.88(2H，m，2xCH)，3.92(1H，t，J＝7.6Hz)，6.57-6.61(1H，m，1H-Ar)，6.68-6.72(1H，m，1H-Ar)，6.87-7.09(6H，m，6H-Ar)，7.33-7.42(2H，m，2H-Ar)，7.49-7.57(1H，m，1H-Ar)，7.66-7.72(2H，m，2H-Ar).
N，N-二异丙基-3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(式Vc化合
物)的制备
在压力瓶中、115℃下加热2-(3-碘-1-苯基丙基)-4-甲基苯基苯磺酸酯(4.38g，8.9mmol)、二异丙胺(4.3ml，30mmol)在12ml乙腈中的混合物6小时。冷却后在真空下蒸发该混合物。强烈搅拌残留物使之溶解在25mlMTBE和25ml2mol/l的氢氧化钠溶液中。分离所述所述相，再一次用25mlMTBE萃取水相。合并有机萃取物，用25ml水洗涤，用2mol/l盐酸溶液(2×25ml)萃取。排出MTBE相。合并酸性相，用4mol/l氢氧化钠溶液使其碱化至pH＝13。用MTBE(2×25ml)萃取该混合物。合并有机相，用25ml盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂得到77％产率的棕色油状产物(3.2g)。
N，N-二异丙基-3-(2-(乙磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(式Vd化合
物)的制备
在压力瓶中、115℃下加热3-(2-(乙磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-乙磺酸酯(8.53g，20mmol)、二异丙胺(17ml，120mmol)和碘化钠(1.5g，10mmol)在48ml乙腈中的混合物6小时。冷却后在真空下蒸发该混合物。强烈搅拌残留物使之溶解在50mlMTBE和50ml2mol/l的氢氧化钠溶液中。分离所述相，再一次用50mlMTBE萃取水相。合并有机萃取物，用50ml水洗涤，用2mol/l盐酸溶液(2×50ml)萃取。排出MTBE相。合并酸性相，用4mol/l氢氧化钠溶液使其碱化至pH＝13。用MTBE(2×50ml)萃取该混合物。合并有机相，用50ml盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂得到91％产率的棕色油状产物(7.6g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ[ppm]＝0.95(12H，d，J＝6.4Hz，4xCH3)，1.48(3H，t，J＝7.4Hz，CH2CH3)，2.09-2.22(2H，m，CH2)，2.33(3H，s，GH3)，2.34-2.43(2H，m，CH2)，2.92-3.06(2H，m，2xCH)，3.07-3.24(2H，m，CH2)4.38(1H，t，J＝7.6Hz)，6.98-7.03(1H，m，1H-Ar)，7.14-7.23(3H，m，3H-Ar)，7.24-7.33(4H，m，4H-Ar)，6.87-7.09(6H，m，6H-Ar)，7.33-7.42(2H，m，2H-Ar)，7.49-7.57(1H，m，1H-Ar)，7.66-7.72(2H，m，2H-Ar).
N，N-二异丙基-3-(2-(乙磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(式Vd化合
物)的制备
在压力瓶中、115℃下加热2-(3-碘-1-苯基丙基)-4-甲基苯基乙磺酸酯(8,8g，19.8mmol)、二异丙胺(8.6ml，60mmol)在24ml乙腈中的混合物6小时。冷却后在真空下蒸发该混合物。强烈搅拌残留物使之溶解在50mlMTBE和50ml2mol/l的氢氧化钠溶液中。分离所述相，再一次用50mlMTBE萃取水相。合并有机萃取物，用50ml水洗涤，用2mol/l盐酸溶液(2×50ml)萃取。排出MTBE相。合并酸性相，用4mol/l氢氧化钠溶液使其碱化至pH＝13。用MTBE(2×25ml)萃取该混合物。合并有机相，用50ml盐水洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并蒸发溶剂得到90％产率的棕色油状产物(7.5g)。
N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(式VI化合物)的制备
向N，N-二异丙基-3-(2-(对甲苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(式IVa化合物)(1.05g，1.91mmol)中加入27ml脱氧的在叔丁醇中的1mol/l叔丁醇钾溶液和0.65ml脱氧的去离子水。在氮气流下进行所述反应。加热反应混合物至65℃，并在该温度下搅拌3.5小时。冷却至室温后，将150ml去离子水加入到反应混合物中并搅拌1小时。用乙醚(3×100ml)萃取产物。用水(100ml)洗涤合并的萃取物，在无水硫酸镁上干燥，蒸发溶剂得到95％产率的作为油状残留物的产物(0.59g)。
N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(式VI化合物)的对映
体拆分
将N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺(式V化合物)(0.49g，1.5mmol)溶于5ml热96％乙醇中，加入到㈩-L-酒石酸(0.23g，1.5mmol)在5ml96％乙醇的热溶液中。加热该混合物至沸点并过滤。将滤液冷却至5℃，保持在该温度24小时。滤出生成的白色沉淀并用乙醇洗涤。从乙醇中使沉淀物重结晶，得到36％产率的(+)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺酒石酸氢盐(0.26g)。
Claims (26)
1.一种制备N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺或其盐的方法，其特征在于使用具有下式的化合物：
其中Y可以是：H，
或Y可以是：COR，其中
R选自C1-C3烷基；
或Y可以是：P(OR)2，其中
R选自C1-C3烷基；
或Y可以是：PX(Z)2，其中
X选自O、N-SO2-C6H4-Me、NPh；和Z选自OPh、NMe2；
或Y可以是：Ar-SO2，其中Ar是R′-C6H4，其中
R′选自H、卤素、NO2；
或Y可以是：R″-SO2-，其中
R″选自C2-C4烷基、氟代C1-C4烷基、卤素、NR2(CH2)，其中R
各自独立地选自C1-C3烷基，和NMe3(CH2)+；
和A可以是OY；
或A可以是I或Br；
或A可以是NR1R2，其中R1和R2可以是相同或不同的并选自H或C1-C3烷基，条件是如果Y是H，那么R1和R2必须总共含有少于三个碳原子。
2.根据前述权利要求的方法，其中Y可以是C6H5-SO2或C2H5-SO2和A是OY或I或Br或N(i-Pr)2。
3.一种制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺或其盐的方法，其特征在于将3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇转化为下式的化合物：
其中Y可以是：H，
或Y可以是：COR，其中
R选自C1-C3烷基；
或Y可以是：P(OR)2，其中
R选自C1-C3烷基；
或Y可以是：PX(Z)2，其中
X选自O、N-SO2-C6H4-Me、NPh；和Z选自OPh、NMe2；
或Y可以是：Ar-SO2，其中Ar是R′-C6H4，其中
R′选自H、卤素、NO2；
或Y可以是：R″-SO2-，其中
R″选自C2-C4烷基、氟代C1-C4烷基、卤素、NMe3(CH2)+；
和A是OY；
进一步特征在于将A随后转化成I或Br；和转化成N(i-Pr)2，和如果需要，将得到的化合物转化成盐。
4.根据前述权利要求任一项的制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的方法，其特征在于其由3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇制备，所述3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇由3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮制备。
5.根据前述权利要求任一项的制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的方法，其中在所述步骤之一中拆分所述对映体的混合物。
6.包括下列步骤的方法：
a)将3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮还原内酯环开环以得到3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇；
b)使用相同的试剂转化前一步骤中得到的化合物的两个羟基以形成二-O-取代衍生物，其特征在于在丙基链上的-O-取代基比在芳环上的-O-取代基更容易与二异丙胺反应；
c)使用卤素取代前一步骤中得到的化合物的丙基链上的-O-取代基；
d)使用胺取代前一步骤中得到的化合物的丙基链上的卤素；
e)水解前一步骤中得到的化合物以将残留-O-取代基转化成羟基取代基；和
f)(任选地)光学拆分在前述任何步骤中得到的对映体混合物。
7.根据前述权利要求的方法，包括以下步骤：
a)将3，4-二氢-6-甲基-4-苯基-2-苯并吡喃-2-酮还原内酯环开环以得到3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇；
b)使用相同的酸或酸衍生物酯化两个羟基，其特征在于在丙基链上形成的酯基比在芳环上的酯基更容易与二异丙胺反应；
c)使用碘取代丙基链上的酯基；
d)使用为二异丙胺的胺取代丙基链上的碘；
e)水解所述残留酯基，和
f)任选地光学拆分在所述任何步骤中得到的对映体的混合物。
8.根据前述两项权利要求任一项的方法，其中步骤c)和d)作为合并步骤进行。
9.根据前述三项权利要求任一项的方法，其中步骤b)至d)以单罐方式进行。
10.根据前述四项权利要求任一项的方法，其中使用选自以下的酸或者酸的卤化物或酐酯化3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇的羟基：苯磺酸、4-溴苯磺酸、4-硝基苯磺酸、乙磺酸、丙磺酸、丁磺酸、三氟甲磺酸、2，2，2-三氟乙磺酸、九氟丁磺酸和氟磺酸。
11.根据前述权利要求的方法，其中通过在有机碱存在下将选自以下的酸的卤化物或酐与3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙醇反应制备酯：苯磺酸或乙磺酸。
12.根据前述权利要求的方法，其中有机碱是吡啶、取代吡啶或叔胺。
13.根据权利要求3-12中任一项的方法，其特征在于在卤化物存在下使用胺进行取代丙基链上的取代基。
14.一种制备3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺的方法，其特征在于在所述步骤之一中将下式化合物：
其中Y可以是：COR，其中
R选自C1-C3烷基；
或Y可以是：P(OR)2，其中
R选自C1-C3烷基；
或Y可以是：PX(Z)2，其中
X选自O、N-SO2-C6H4-Me、NPh；和Z选自OPh、NMe2；
或Y可以是：Ar-SO2，其中Ar是R′-C6H4，其中
R′选自H、卤素、NO2；
或Y可以是：R″-SO2-，其中
R″选自C2-C4烷基、氟代C1-C4烷基、卤素、NMe3(CH2)+；
在卤化物存在下与胺反应。
15.根据前述两项权利要求任一项的方法，其中所述卤化物是碘化钠。
16.根据权利要求3-15中任一项的方法，其中在极性非质子溶剂中使用胺进行取代丙基链上的取代基。
17.根据前述权利要求的方法，其中所述极性非质子溶剂是乙腈。
18.根据权利要求3-17中任一项的方法，其特征在于所述与胺的反应在温度高于70℃下进行。
19.根据权利要求3-18中任一项的方法，其特征在于所述与胺的反应在压力高于1atm下进行。
20.由根据前述权利要求任一项的方法得到的3-(2-羟基-5-甲基苯基)-N，N-二异丙基-3-苯基丙胺制备的(+)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺酒石酸氢盐。
21.一种药物组合物，其包含前述权利要求的(+)-N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺酒石酸盐。
22.一种具有下式的化合物：
其中Y可以是：H，
或Y可以是：COR，其中
R选自C1-C3烷基；
或Y可以是：P(OR)2，其中
R选自C1-C3烷基；
或Y可以是：PX(Z)2，其中
X选自O、N-SO2-C6H4-Me、NPh；和Z选自OPh、NMe2；
或Y可以是：Ar-SO2，其中Ar是R′-C6H4，其中
R′选自H、卤素、NO2；
或Y可以是：R″-SO2-，其中
R″选自C2-C4烷基、氟代C1-C4烷基、卤素、NMe3(CH2)+；和A是OY；
或AI或Br；
或A是NR1R2，其中R1和R2可以是相同或不同的并选自H或C1-C3烷基，条件是如果Y是H，那么R1和R2必须总共含有少于三个碳原子。
23.根据前述权利要求的化合物，其选自：3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-对苯磺酸酯；3-(2-乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基-乙磺酸酯；N，N-二异丙基-3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，N，N-二异丙基-3-(2-乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘和3-(2-乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘。
24.3-(2-(苯磺酰氧基)-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘和3-(2-乙磺酰氧基-5-甲基苯基)-3-苯基丙基碘。
25.根据前述三项权利要求任一项的化合物在制备用于治疗膀胱过度活动的药物中的用途。
26.碘化钠在制备N，N-二异丙基-3-(2-羟基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺的方法中的用途。
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