JP2008525360A - 3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−n,n−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンの製造プロセス - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物である。
の化合物に変換することを特徴とし、その後、置換基AをIまたはBrに、およびN(i−Pr)2に変換することをさらに特徴とするプロセスである。具体的には、1つの態様では、3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノールは、3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−フェニル−2−ベンゾピラン−2−オンから調製し、ならびに具体的には、1つの態様では、段階のうちの1つにおいて、3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンのエナンチオマーの混合物を、好ましくは、最終段階において3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンのエナンチオマーの混合物を分割する。
b)プロピル鎖上のO−置換基が、芳香族環上のO−置換基よりずっと容易にジイソプロピルアミンと反応することを特徴とする、前段階で得られた化合物の両方のヒドロキシ基を同じ試薬で変換して、O−二置換誘導体を形成する段階;
c)前段階で得られた化合物のプロピル鎖上のO−置換基をハロゲンで置換する段階;
d)前段階で得られた化合物のプロピル鎖上のハロゲンをアミンで置換する段階;
e)前段階で得られた化合物を加水分解して、残りのO−置換基をヒドロキシ置換基に変換する段階;および
f)前記段階のいずれかにおいて得られたエナンチオマーの混合物を、場合により、光学分割する段階。
a)3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−フェニル−2−ベンゾピラン−2−オンのラクトン環を還元開環して、3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノールを生じさせる段階;
b)プロピル鎖上に形成されるエステル基が、芳香族環上のエステル基よりずっと容易にジイソプロピルアミンと反応することを特徴とする、各O−置換基がエステル基になるように両方のヒドロキシ基を同じ酸または酸誘導体でエステル化する段階;
c)プロピル鎖上のエステル基をヨウ素で置換する段階;
d)プロピル鎖上の(ヨウ素である)ハロゲンを(ジイソプロピルアミンである)アミンで置換する段階;
e)残りのエステル基を加水分解する段階;および
f)前記段階のいずれかにおいて得られたエナンチオマーの混合物を、場合により、光学分割する段階
を含み、この場合、段階C)およびd)を1つの組み合わされた段階として行うか、段階b)からd)を単一ポットで行う。
の新規化合物は、本発明の特定の実施形態といえる。
の中間体化合物の製造におけるこの使用である。
b)アルコール部分の活性化とフェノール部分の保護を同時に行う試薬で処理することによって行う、式IIの化合物の両方のヒドロキシ基を同じ試薬で変換して、O−二置換誘導体を形成する段階(この変換は、プロピル鎖上のO−置換基が、芳香族環上のO−置換基よりずっと容易にジイソプロピルアミンと反応して、場合により置換されている式IIIの化合物を生じさせることを特徴とする);
c)プロピル鎖上のO−置換基をハロゲン、好ましくはヨウ素、で置換して、芳香族環上にO置換基を有し、アルキル鎖上にヨウ素置換基を有する式IVの中間体化合物を生じさせる段階;
d)プロパン鎖上のハロゲンをアミン、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、で置換して、場合により置換されている式Vの化合物またはこの類似体を生じさせる段階;
e)残りのO−置換基を加水分解して、場合により置換されている式VIの化合物またはこの類似体を得る段階;および
f)いずれかの段階、好ましくは前の段階、で得られたエナンチオマーの混合物を、場合により、光学分割する段階。段階d)において使用するアミノ化剤が、ジイソプロピルアミンとは異なる場合、形成された、場合により置換されている式Vの化合物の類似体は、中間または最終段階において別のアミン、好ましくはジイソプロピルアミンに、場合により転化させることができる。
を有することもでき、好ましくは、N,N−ジイソプロピル−3−(2−(ベンゼンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、N,N−ジイソプロピル−3−(2−(p−ニトロベンゼンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、N,N−ジイソプロピル−3−(2−(p−ブロモベンゼンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、N,N−ジイソプロピル−3−(2−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、N,N−ジイソプロピル−3−(2,2,2−トリフルオロエタンスルホニルオキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、N,N−ジイソプロピル−3−(2−ノナフルオロブタンスルホニルオキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、N,N−ジイソプロピル−3−(2−(10−カンフルスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、N,N−ジイソプロピル−3−(2−アセチルオキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、N,N−ジイソプロピル−3−(2−トリフルオロアセチルオキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、N,N−ジイソプロピル−3−(2−ジフェニルホスホリルオキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン、N,N−ジイソプロピル−3−(2−ジエチルホスファイト−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミンから選択される。
乾燥テトラヒドロフラン(50mL)中の7−メチル−4−フェニル−3,4−ジヒドロクマリン(式Iの化合物)(9.52g、40.0mmol)の溶液を、100mLの乾燥テトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム(3.04g、80mmol)の冷却(0℃)懸濁液に1滴ずつ添加する。この反応混合物を1時間、室温、不活性雰囲気下で攪拌し、その後、テトラヒドロフランと水(1:1)の50mLの混合物を注意深く添加することにより反応を停止させ、その後、1mol/Lの塩酸溶液(150mL)で酸性化する。この生成物を酢酸エチルで抽出する。併せた有機相を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒除去後、式IIの化合物を、収率97%で得る(9.68g)。これをジイソプロピルエーテルから再結晶させて、生成物を白色の粉末として得る;融点=112から115。
13C NMR(300MHz,DMSO−d6):δ[ppm] 20.5,37.6,39.1,59.3,115.0,125.6,127.0,127.3,127.9,128.0,130.9,145.3,152.4。
水素化ホウ素ナトリウム(0.76g、20mmol)を、20mLのメタノール中の7−メチル−4−フェニル−3,4−ジヒドロクマリン(式Iの化合物)(0.48g、2mmol)の冷却溶液に少しずつ添加する。この反応混合物を1時間、0℃で攪拌し、4時間、室温で攪拌する。この反応混合物を1mol/Lの塩酸溶液(120mL)に注入し、酢酸エチル(3×70mL)で抽出する。併せた有機画分を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を収率70%で得る(0.49g)。
3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノール(1.15g、5.0mmol)を20mLのジクロロメタンに懸濁させ、4.20mLのトリエチルアミン(30mmol)を添加し、この混合物を0℃に冷却する。塩化p−トルエンスルホニル(3.81g、20mmol)の添加後、この反応混合物を2時間、0℃で攪拌し、放置してゆっくりと室温に温め、さらに2時間攪拌する。この反応混合物を氷冷水(100mL)、2mol/Lの冷塩酸溶液(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、油性残留物を得る。溶離剤としてヘキサン:エーテル=2:1の混合物を使用するカラムクロマトグラフィーでの精製後、生成物を収率85%で得る(2.20g)。
ESIマススペクトル:551[M + H+]。
3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノール(1.15g、4.8mmol)を20mLのジクロロメタンに懸濁させ、4.2mLのトリエチルアミン(30mmol)を添加する。この溶液を−5℃に冷却し、塩化メタンスルホニル(1.55mL、20mmol)を1滴ずつ添加する。この反応混合物を2時間、0℃で攪拌し、氷冷水(100mL)、2mol/Lの冷塩酸溶液(2×50mL)およびブライン(50mL)で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、帯黄色の油性残留物を得る。溶離剤としてジクロロメタン使用するカラムクロマトグラフィーでの精製後、生成物を収率82%で得る(1.56g)。
ESIマススペクトル:399[M + H+]。
室温で20mLのジクロロメタン中の3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノール(4.84g、20mmol)および1,4−ジアザ−ビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO、5.61g、50mmol)のよく攪拌した溶液に、塩化ベンゼンスルホニル(5.6mL、44mmol)をゆっくりと添加する。得られた混合物を2時間、還流させる。その後、この反応混合物を室温に冷却し、t−ブチルメチルエーテル(MTBE、100mL)を添加する。この混合物を1mol/Lの塩酸溶液(2×50mL)、5%炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、生成物を定量収率で無色または僅かに黄色の油として得る(10.4g)。
3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノール(4.84g、20mmol)を20mLのジクロロメタンに懸濁させる。トリエチルアミン(7.0mL、50mmol)を添加し、得られた透明な溶液を0℃に冷却する。塩化エタンスルホニル(4.2mL、44mmol)をゆっくりと添加した後、この混合物を15分間、0℃で攪拌する。t−ブチルメチルエーテル(MTBE、100mL)を添加する。この混合物を1mol/Lの塩酸溶液(2×50mL)、5%炭酸水素ナトリウム溶液(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄する。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、生成物を定量収率で褐色の油として得る(8.5g)。
20mLのアセトニトリル中の3−(2−(ベンゼンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピル−ベンゼンスルホネート(5.22g、10mmol)とヨウ化ナトリウム(1.88g、12.5mmol)の混合物を、加圧びんの中で6時間、115℃で加熱する。冷却後、この混合物を真空中で蒸発させる。残留物を激しく攪拌しながら50mLのMTBEおよび50mLの1mol/L 水酸化ナトリウム溶液に溶解する。相を分離し、水相を50mLのMTBEでもう1度抽出する。有機抽出物を併せ、50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、淡黄色の固体(融点=112.5から115.7℃)を収率92%で得る(4.5g)。
40mLのアセトニトリル中の3−(2−(エタンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピル−エタンスルホネート(8.5g、20mmol)とヨウ化ナトリウム(3.75g、25mmol)の混合物を、加圧びんの中で2時間、115℃で加熱する。冷却後、この混合物を真空中で蒸発させる。残留物を激しく攪拌しながら50mLのMTBEおよび50mLの1mol/L 水酸化ナトリウム溶液に溶解する。相を分離し、水相を50mLのMTBEでもう1度抽出する。有機抽出物を併せ、50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、褐色の油を収率99%で得る(8.8g)。
10mLのアセトニトリル中の3−(2−(p−トルエンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピル−p−トルエンスルホネート(2.06g、3.74mmol)およびジイソプロピルアミン(5.2mL、37.4mmol)の混合物を、加圧びんの中で4から6日間、80℃で加熱する。この反応混合物を冷却した後、揮発成分を蒸発させ、残留物を50mLの2mol/L 水酸化ナトリウム溶液で処理し、エーテル(3×50mL)で抽出する。
2.99(2H,m,CH2),4.16(1H,t,J=7.5 Hz,CH),6.89(2H,s,2H−Ar),7.10−7.27(6H,m,5H−Ph,1H−Ar),7.32(2H,d,J=8.7 Hz,Ts),7.78(2H,d,J=8.4 Hz,Ts)。
11mLのアセトニトリル中の3−(2−メタンスルホニルオキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピル−p−メタンスルホネート(1.66g、4.2mmol)およびジイソプロピルアミン(5.9mL)の混合物を、加圧びんの中で4から6日間、80℃で加熱する。揮発成分を蒸発させ、残留物を50mLの2mol/L 水酸化ナトリウム溶液で処理し、エーテル(3×50mL)で抽出する。
24mLのアセトニトリル中の3−(2−(ベンゼンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピル−ベンゼンスルホネート(5.22g、10mmol)、ジイソプロピルアミン(8.6mL、60mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.75g、5mmol)の混合物を、加圧びんの中で6時間、115℃で加熱する。冷却後、この混合物を真空中で蒸発させる。残留物を、激しく攪拌しながら、25mLのMTBEおよび25mLの2mol/L 水酸化ナトリウム溶液に溶解する。相を分離し、水相を25mLのMTBEでもう1度抽出する。有機抽出物を併せ、25mLの水で洗浄し、2mol/Lの塩酸溶液(2×25mL)で抽出する。MTBE相を廃棄する。酸性相を併せ、4mol/Lの水酸化ナトリウム溶液でpH=13に塩基性化する。この混合物をMTBE(2×25mL)で抽出する。有機相を併せ、25mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、生成物を褐色の油として収率75%で得る(3.5g)。
12mLのアセトニトリル中の2−(3−ヨード−1−フェニルプロピル)−4−メチルフェニルベンゼンスルホネート(4.38g、8.9mmol)、ジイソプロピルアミン(4.3mL、30mmol)の混合物を、加圧びんの中で6時間、115℃で加熱する。冷却後、この混合物を真空中で蒸発させる。残留物を、激しく攪拌しながら、25mLのMTBEおよび25mLの2mol/L 水酸化ナトリウム溶液に溶解する。相を分離し、水相を25mLのMTBEでもう1度抽出する。有機抽出物を併せ、25mLの水で洗浄し、2mol/Lの塩酸溶液(2×25mL)で抽出する。MTBE相を廃棄する。酸性相を併せ、4mol/Lの水酸化ナトリウム溶液でpH=13に塩基性化する。この混合物をMTBE(2×25mL)で抽出する。有機相を併せ、25mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、生成物を褐色の油として収率77%で得る(3.2g)。
48mLのアセトニトリル中の3−(2−(エタンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピル−ベンゼンスルホネート(8.53g、20mmol)、ジイソプロピルアミン(17mL、120mmol)およびヨウ化ナトリウム(1.5g、10mmol)の混合物を、加圧びんの中で6時間、115℃で加熱する。冷却後、この混合物を真空中で蒸発させる。残留物を、激しく攪拌しながら、50mLのMTBEおよび50mLの2mol/L 水酸化ナトリウム溶液に溶解する。相を分離し、水相を50mLのMTBEでもう1度抽出する。有機抽出物を併せ、50mLの水で洗浄し、2mol/Lの塩酸溶液(2×50mL)で抽出する。MTBE相を廃棄する。酸性相を併せ、4mol/Lの水酸化ナトリウム溶液でpH=13に塩基性化する。この混合物をMTBE(2×50mL)で抽出する。有機相を併せ、50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、生成物を褐色の油として収率91%で得る(7.6g)。
24mLのアセトニトリル中の2−(3−ヨード−1−フェニルプロピル)−4−メチルフェニルエタンスルホネート(8.8g、19.8mmol)、ジイソプロピルアミン(8.6mL、60mmol)の混合物を、加圧びんの中で6時間、115℃で加熱する。冷却後、この混合物を真空中で蒸発させる。残留物を、激しく攪拌しながら、50mLのMTBEおよび50mLの2mol/L 水酸化ナトリウム溶液に溶解する。相を分離し、水相を50mLのMTBEでもう1度抽出する。有機抽出物を併せ、50mLの水で洗浄し、2mol/Lの塩酸溶液(2×50mL)で抽出する。MTBE相を廃棄する。酸性相を併せ、4mol/Lの水酸化ナトリウム溶液でpH=13に塩基性化する。この混合物をMTBE(2×50mL)で抽出する。有機相を併せ、50mLのブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させて、生成物を褐色の油として収率90%で得る(7.5g)。
N,N−ジイソプロピル−3−(2−(p−トルエンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン(式IVaの化合物)(1.05g、1.91mmol)に、27mLの(t−ブタノール中1mol/Lのカリウムt−ブトキシド脱酸素溶液)および0.65mLの脱酸素化脱イオン水を添加する。この反応は、窒素流下で行う。この反応混合物を65℃に加熱し、この温度で3.5時間、攪拌する。室温に冷却後、150mLの脱イオン水をこの反応混合物に添加し、1時間攪拌する。生成物をエーテル(3×100mL)で抽出する。併せた抽出物を水(100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、生成物を油性残留物として収率95%で得る(0.59g)。
N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン(式Vの化合物)(0.49g、1.5mmol)を5mLの高温96%エタノールに溶解し、5mLの96%エタノール中の(+)−L−酒石酸(0.23g、1.5mmol)の高温溶液に添加する。この混合物を沸点に加熱し、濾過する。濾液を5℃に冷却し、この温度で24時間保持する。生成した白色沈殿を濾過して除去し、エタノールで洗浄する。この沈殿をエタノールから再結晶させて、酒石酸水素(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミンを収率36%で得る(0.26g)。
Claims (26)
- N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミンまたはこの塩の調整プロセスであり、
式:
Yは、Hであってもよく、または
Yは、COR(Rは、C1−C3アルキルから選択される)であってもよく、または
Yは、P(OR)2(Rは、C1−C3アルキルから選択される)であってもよく、または
Yは、PX(Z)2(Xは、O、N−SO2−C6H4−Me、NPhから選択され、およびZは、OPh、NMe2から選択される)であってもよく、または
Yは、Ar−SO2(Arは、R’−C6H4であり、この場合のR’は、H、ハロゲン、NO2から選択される)であってもよく、または
Yは、R’’−SO2−(R’’は、C2−C4アルキル、フッ素化C1−C4アルキル、ハロゲン、NR’’’2(CH2)から選択され、この場合、各R’’’は、C1−C3アルキルおよびNMe3(CH2)+から独立して選択される)であってもよく;ならびに
Aは、OYであってもよく、または
Aは、IもしくはBrであってもよく、または
Aは、NR1R2(R1およびR2は、同じであってよいし、異なっていてもよく、HもしくはC1−C3アルキルから選択されるが、但し、Yが、Hである場合には、R1およびR2は、一緒に3個未満の炭素原子を含有しなければならないことを条件とする)であってもよい]
の化合物を使用することを特徴とする、調製プロセス。 - Yが、C6H5−SO2またはC2H5−SO2であってもよく、およびAが、OYまたはIまたはBrまたはN(i−Pr)2である、請求項1に記載のプロセス。
- 3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンまたはこの塩のの調整プロセスであり、
3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノールを式:
Yは、Hであってもよく、または
Yは、COR(Rは、C1−C3アルキルから選択される)であってもよく、または
Yは、P(OR)2(Rは、C1−C3アルキルから選択される)であってもよく、または
Yは、PX(Z)2(Xは、O、N−SO2−C6H4−Me、NPhから選択され、およびZは、OPh、NMe2から選択される)であってもよく、または
Yは、Ar−SO2(Arは、R’−C6H4であり、この場合のR’は、H、ハロゲン、NO2から選択される)であってもよく、または
Yは、R’’−SO2−(R’’は、C2−C4アルキル、フッ素化C1−C4アルキル、ハロゲン、NMe3(CH2)+から選択される)であってもよく;ならびに
Aは、OYである]
の化合物に変換することを特徴とし、
その後、Aを、IまたはBrに、およびN(i−Pr)2に変換し、ならびに所望される場合には、得られた化合物を塩に転化させることをさらに特徴とする、調製プロセス。 - 3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−フェニル−2−ベンゾピラン−2−オンから調製される3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノールから調製されることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンの調製プロセス。
- 段階の1つにおいて、エナンチオマーの混合物を分割する、請求項1から4のいずれか一項に記載の3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンの調製プロセス。
- 以下の段階:
a)3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−フェニル−2−ベンゾピラン−2−オンのラクトン環を還元開環して、3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノールを生じさせる段階;
b)プロピル鎖上のO−置換基が、芳香族環上のO−置換基より容易にジイソプロピルアミンと反応することを特徴とする、前段階で得られた化合物の両方のヒドロキシ基を同じ試薬で変換して、O−二置換誘導体を形成する段階;
c)前段階で得られた化合物のプロピル鎖上のO−置換基をハロゲンで置換する段階;
d)前段階で得られた化合物のプロピル鎖上のハロゲンをアミンで置換する段階;
e)前段階で得られた化合物を加水分解して、残りのO−置換基をヒドロキシ置換基に変換する段階;および
f)前段階のいずれかにおいて得られたエナンチオマーの混合物を(場合により)光学分割する段階
から成るプロセス。 - a)3,4−ジヒドロ−6−メチル−4−フェニル−2−ベンゾピラン−2−オンのラクトン環を還元開環して、3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノールを生じさせる段階;
b)プロピル鎖上に形成されるエステル基が、芳香族環上のエステル基より容易にジイソプロピルアミンと反応することを特徴とする、両方のヒドロキシ基を同じ酸または酸誘導体でエステル化する段階;
c)プロピル鎖上のエステル基をヨウ素で置換する段階;
d)プロピル鎖上のヨウ素をジイソプロピルアミンであるアミンで置換する段階;
e)残りのエステル基を加水分解する段階;および
f)段階のいずれかにおいて得られたエナンチオマーの混合物を、場合により、光学分割する段階
を含む、請求項6に記載のプロセス。 - 段階c)およびd)が、1つの組み合わされた段階として行われる、請求項6から7の二項のいずれかに記載のプロセス。
- 段階b)からd)が、単一ポットで行われる、請求項6から8の三項のいずれかに記載のプロセス。
- ベンゼンスルホン酸、4−ブロモベンゼンスルホン酸、4−ニトロベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ブタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、2,2,2−トリフルオロエタンスルホン酸、ノナフルオロブタンスルホン酸およびフルオロスルホン酸から成る群より選択される酸または酸のハロゲン化物もしくは無水物で、3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノールのヒドロキシ基をエステル化する、請求項6から9の四項のいずれか一項に記載のプロセス。
- ベンゼンスルホン酸またはエタンスルホン酸から成る群より選択される酸のハロゲン化物または無水物を有機塩基の存在下で3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロパノールと反応させることにより、エステルを調製する、請求項10に記載のプロセス。
- 有機塩基が、ピリジン、置換ピリジンまたは第三アミンである、請求項11に記載のプロセス。
- ハロゲン化物の存在下で行われるアミンでのプロピル鎖上の置換基の置換を特徴とする、請求項3から12のいずれかに記載のプロセス。
- 3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンの調整プロセスであり、
段階の1つにおいて、式:
Yは、COR(Rは、C1−C3アルキルから選択される)であってもよく、または
Yは、P(OR)2(Rは、C1−C3アルキルから選択される)であってもよく、または
Yは、PX(Z)2(Xは、O、N−SO2−C6H4−Me、NPhから選択され、およびZは、OPh、NMe2から選択される)であってもよく、または
Yは、Ar−SO2(Arは、R’−C6H4であり、この場合のR’は、H、ハロゲン、NO2から選択される)であってもよく、または
Yは、R’’−SO2−(R’’は、C2−C4アルキル、フッ素化C1−C4アルキル、ハロゲン、NMe3(CH2)+から選択される)であってもよい]
の化合物をハロゲン化物の存在下でアミンと反応させることを特徴とする、調製プロセス。 - ハロゲン化物が、ヨウ化ナトリウムであることを特徴とする、請求項13から14の二項のいずれかに記載のプロセス。
- アミンでのプロピル鎖上の置換基の置換が、極性非プロトン性溶媒中で行われる、請求項3から15のいずれか一項に記載のプロセス。
- 極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリルである、請求項16に記載のプロセス。
- アミンとの反応が、70℃を超える温度で行われることを特徴とする、請求項3から17のいずれかに記載のプロセス。
- アミンとの反応が、1気圧を超える圧力で行われることを特徴とする、請求項3から18のいずれかに記載のプロセス。
- 請求項1から19のいずれかのプロセスに従って得られた3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−N,N−ジイソプロピル−3−フェニルプロピルアミンから調製される、酒石酸水素(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン。
- 請求項20に記載の酒石酸(+)−N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミンを含む医薬組成物。
- 式:
Yは、Hであってもよく、または
Yは、COR(Rは、C1−C3アルキルから選択される)であってもよく、または
Yは、P(OR)2(Rは、C1−C3アルキルから選択される)であってもよく、または
Yは、PX(Z)2(Xは、O、N−SO2−C6H4−Me、NPhから選択され、およびZは、OPh、NMe2から選択される)であってもよく、または
Yは、Ar−SO2(Arは、R’−C6H4であり、この場合のR’は、H、ハロゲン、NO2から選択される)であってもよく、または
Yは、R’’−SO2−(R’’は、C2−C4アルキル、フッ素化C1−C4アルキル、ハロゲン、NMe3(CH2)+から選択される)であってもよく;ならびに
Aは、OYであり、または
Aは、IもしくはBrであり、または
Aは、NR1R2(R1およびR2は、同じであってよいし、異なっていてもよく、HもしくはC1−C3アルキルから選択されるが、但し、Yが、Hである場合には、R1およびR2は、一緒に3個未満の炭素原子を含有しなければならないことを条件とする)であってもよい]
の化合物。 - 3−(2−(ベンゼンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピル−p−ベンゼンスルホネート;3−(2−エタンスルホニルオキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピル−エタンスルホネート;N,N−ジイソプロピル−3−(2−(ベンゼンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン;N,N−ジイソプロピル−3−(2−エタンスルホニルオキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミン;3−(2−(ベンゼンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピル・ヨージド;および3−(2−エタンスルホニルオキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピル・ヨージドから選択される、請求項22に記載の化合物。
- 3−(2−(ベンゼンスルホニルオキシ)−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピル・ヨージド、および3−(2−エタンスルホニルオキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピル・ヨージド。
- 過活動性膀胱を治療するための医薬品を調製するプロセスにおける、請求項22から24の三項のいずれかに記載の化合物の使用。
- N,N−ジイソプロピル−3−(2−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−3−フェニルプロピルアミンの調製プロセスにおけるヨウ化ナトリウムの使用。
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