CN110372572A - 一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法 - Google Patents

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马东旭
汪家喜
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Abstract

本发明一种4,4‑二氟哌啶‑1‑甲酰氯的合成方法，包括以下步骤：第一步：化合物I苄基哌啶酮与氟试剂在第一反应溶剂中进行脱氧氟化得到化合物II 1‑苄基‑4,4‑二氟哌啶；第二步：化合物II在第二反应溶剂中、催化剂存在下脱去苄基得到化合物III 4,4‑二氟哌啶；第三步：化合物III在第三反应溶剂中且在碱作用下与碳酸三氯甲基酯反应得到化合物IV 4,4‑二氟哌啶‑1‑甲酰氯。本发明提供的4,4‑二氟哌啶‑1‑甲酰氯的合成方法，以价格便宜的苄基哌啶酮为原料，经脱氧氟化、脱氨基保护基、氯甲酰化得到目标产物，原料价廉易得，原子经济性好，总收率高，反应简单，后处理简便，可操作性强，非常适合工业化生产。

Description

一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法
技术领域
本发明属于医药、化工技术领域，具体涉及一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法。
背景技术
4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯是医药和化工领域一种重要的结构单元，广泛存在于众多药物和化工中间体中，可进一步与醇、胺类化合物反应制备含氟类的酯、酰胺。目前，化合物4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法较少，基本都是以叔丁氧羰基哌啶酮为起始原料，经脱氧氟化、酸脱保护接着用碳酰氯进行氯甲酰基化反应。上述方法中，叔丁氧羰基哌啶酮在脱氧氟化和后处理过程中原料和产物都不稳定，有脱叔丁氧羰基的副产物生成，给后处理造成困难，反应收率低；酸脱保护过程中会用到大量的酸，对环境造成很大压力，在最后一步还用到了剧毒的碳酰氯，对人和环境都有很大危害。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术存在的不足，提供一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，包括以下反应步骤：
具体为：第一步：化合物I苄基哌啶酮与氟试剂进行脱氧氟化得到化合物II 1-苄基-4,4-二氟哌啶；
第二步：化合物II脱去苄基得到化合物III 4,4-二氟哌啶；
第三步：化合物III与碳酸三氯甲基酯反应得到化合物IV 4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯；
。
进一步的，通过以下步骤制备4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯：
第一步：化合物I苄基哌啶酮与氟试剂在第一反应溶剂中进行脱氧氟化得到化合物II1-苄基-4,4-二氟哌啶；
第二步：化合物II在第二反应溶剂中、催化剂存在下脱去苄基得到化合物III 4,4-二氟哌啶；
第三步：化合物III在第三反应溶剂中且在碱作用下与碳酸三氯甲基酯反应得到化合物IV 4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯。
进一步的，第一步中，所述第一反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，反应温度为-5℃-25℃，所述化合物I与氟试剂的摩尔比为1:1-3，所述氟试剂为BAST、DAST中的一种或几种。
进一步的，第二步中，所述催化剂为Pd(OH)2/C、Pd/C的一种或几种，与化合物II的重量比为0.05-0.2:1；第二反应溶剂为EA、MeOH、EtOH、DMF中的一种或几种，反应温度为40-60℃。
进一步的，第三步中，所述第三反应溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、EA、toluene、DCM中的一种或几种，所述化合物III与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1: 0.4-1.8。
进一步的，第三步反应中存在缚酸剂，所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、N-乙基二异丙胺的一种或几种，与化合物III的摩尔比为1.5-5.5:1，反应温度为0℃-25℃。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明公开了一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，通过以下步骤制备：第一步：化合物I苄基哌啶酮与氟试剂在第一反应溶剂中进行脱氧氟化得到化合物II 1-苄基-4,4-二氟哌啶；第二步：化合物II在第二反应溶剂中、催化剂存在下脱去苄基得到化合物III 4,4-二氟哌啶；第三步：化合物III在第三反应溶剂中且在碱作用下与碳酸三氯甲基酯反应得到化合物IV 4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯。本发明提供的4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，以价格便宜的苄基哌啶酮为原料，经脱氧氟化、脱氨基保护基、氯甲酰化得到目标产物，该路线原料价廉易得，原子经济性好，总收率高，反应简单，后处理简便，可操作性强，非常适合工业化生产。
具体实施方式
以下结合优选实施例对本发明进行详细说明，但本发明不仅限于以下实施例。
实施例1
一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，通过以下步骤制备：
第一步：室温下，将苄基哌啶酮（100.0g，528.4mmol）和二氯甲烷（1.0 L）加入三颈瓶中，随后在0±5℃下滴加DAST（85.2g，528.4mmol）。加完后温度升到室温并在室温下反应10-20小时；反应结束后用水淬灭（500mL），加入浓盐酸（50mL），分出水相，有机相用水洗（500mL）；合并水相，用碳酸钠碱化，随后用二氯甲烷（500mL×2）萃取，所得有机相经无水硫酸镁干燥，浓缩纯化得目标产品化合物II 1-苄基-4,4-二氟哌啶97.1g（收率87.0%，纯度98%）。
第二步：室温下，将第一步制备得到的1-苄基-4,4-二氟哌啶（98.0g，463.9mmol），MeOH（980.0mL）和20w% Pd(OH)2/C （4.9g，0.05w）加入三颈瓶中，用氮气置换三次，再用氢气置换三次，加热到40℃，在此温度下反应2-5小时，反应结束后用氮气置换三次，过滤，用乙酸乙酯（500mL）洗，浓缩纯化得目标产品化合物III 4,4-二氟哌啶56.2g（收率100%，纯度98 %）。
第三步：0-10℃下，将第二步得到的4,4-二氟哌啶（50.0g，412.8mmol）和N-乙基二异丙胺（80.0g，619.2mmol）的乙酸乙酯（250mL）溶液滴加到碳酸三氯甲基酯（49.0g，165.12mmol）的乙酸乙酯（250mL）溶液中，加完后在室温反应1-5小时，反应结束后，在反应混合物中加入水（300mL）并搅拌2-3小时。分出有机相，浓缩、硅胶柱色谱纯化得目标产品71.3g（收率94.0%，纯度99 %）。
采用核磁共振进行检测：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)
3.69-3.82 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 4H)。
实施例2
一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，通过以下步骤制备：
第一步：室温下，将苄基哌啶酮（100.0g，528.4mmol）和二氯甲烷（1.0 L）加入三颈瓶中，随后在0±5℃下滴加DAST（127.8g，792.6mmol），加完后温度升到室温并在室温下反应10-20小时，反应结束后用水淬灭（500mL），加入浓盐酸（50mL），分出水相，有机相用水洗（500mL），合并水相，用碳酸钠碱化，随后用二氯甲烷（500mL×2）萃取，所得有机相经无水硫酸镁干燥，浓缩纯化得目标产品98.2g（收率88.0%，纯度98 %）。
第二步：室温下，将第一步制备得到的1-苄基-4,4-二氟哌啶（98.0g，463.9mmol），乙酸乙酯（980.0mL）和20w% Pd(OH)2/C（9.8g，0.1w）加入三颈瓶中，用氮气置换三次，再用氢气置换三次。加热到50℃，在此温度下反应2-5小时，反应结束后用氮气置换三次，过滤，用乙酸乙酯（500mL）洗，浓缩纯化得目标产品56.2g（收率100%，纯度98 %）。
第三步：0-10℃下，将第二步制备得到的4,4-二氟哌啶（50.0g，412.8mmol）和三乙胺（83.5g，825.6mmol）的乙酸乙酯（250mL）溶液滴加到碳酸三氯甲基酯（61.0g，206.4mmol）的乙酸乙酯（250mL）溶液中，加完后在室温反应1-5小时，反应结束后，在反应混合物中加入水（300mL）并搅拌2-3小时。分出有机相，浓缩、硅胶柱色谱纯化得目标产品72.0g（收率95.0%，纯度99 %）。采用核磁共振进行检测：
1H NMR (400 MHz, CDCl3)3.69-3.82 (m, 4H), 1.97-2.04 (m, 4H)。
实施例3
一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，通过以下步骤制备：
第一步：室温下，将苄基哌啶酮（100.0g，528.4mmol）和N,N-二甲基甲酰胺（1.0 L）加入三颈瓶中，随后在0±5℃下滴加DAST（255.5g，1585.2mmol），加完后温度升到室温并在室温下反应10-20小时；反应结束后用水淬灭（500mL），加入浓盐酸（50mL），分出水相，有机相用水洗（500mL），合并水相，用碳酸钠碱化，随后用二氯甲烷（500mL×2）萃取，所得有机相经无水硫酸镁干燥，浓缩纯化得目标产品96.0g（收率86.0%，纯度98 %）。
第二步：室温下，将第一步得到的1-苄基-4,4-二氟哌啶（98.0g，463.9mmol），乙醇（980.0mL）和20w% Pd(OH)2/C （19.6g，0.2w）加入三颈瓶中，用氮气置换三次，再用氢气置换三次。加热到60℃，在此温度下反应2-5小时，反应结束后用氮气置换三次，过滤，用乙酸乙酯（500mL）洗，浓缩纯化得目标产品56.2g（收率100%，纯度98 %）。
第三步：0-10℃下，将第二步得到的4,4-二氟哌啶（50.0g，412.8mmol）和三乙胺（62.7g，2270.4mmol）的四氢呋喃（250mL）溶液滴加到碳酸三氯甲基酯（220.5g，743.0mmol）的乙酸乙酯（250mL）溶液中，加完后在室温反应1-5小时，反应结束后，在反应混合物中加入水（300mL）并搅拌2-3小时。分出有机相，浓缩、硅胶柱色谱纯化得目标产品71.6g（收率94.5%，纯度99 %）。采用核磁共振进行检测：1H NMR (400 MHz, CDCl3) 3.69-3.82 (m,4H), 1.97-2.04 (m, 4H)。
以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，本领域技术人员应当理解，对本发明在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，其特征在于，包括以下反应步骤：
具体为：第一步：化合物I苄基哌啶酮与氟试剂进行脱氧氟化得到化合物II 1-苄基-4,4-二氟哌啶；
第二步：化合物II脱去苄基得到化合物III 4,4-二氟哌啶；
第三步：化合物III与碳酸三氯甲基酯反应得到化合物IV 4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯；
。
2.如权利要求1所述的一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，其特征在于：通过以下步骤制备4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯：
第一步：化合物I苄基哌啶酮与氟试剂在第一反应溶剂中进行脱氧氟化得到化合物II1-苄基-4,4-二氟哌啶；
第二步：化合物II在第二反应溶剂中、催化剂存在下脱去苄基得到化合物III 4,4-二氟哌啶；
第三步：化合物III在第三反应溶剂中且在碱作用下与碳酸三氯甲基酯反应得到化合物IV 4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯。
3.如权利要求1或2所述的一种4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，其特征在于：第一步中，所述第一反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺中的一种或几种，反应温度为-5℃-25℃，所述化合物I与氟试剂的摩尔比为1:1-3，所述氟试剂为BAST、DAST中的一种或几种。
4.如权利要求1或2所述的4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，其特征在于：第二步中，所述催化剂为Pd(OH)2/C、Pd/C的一种或几种，与化合物II的重量比为0.05-0.2:1；第二反应溶剂为EA、MeOH、EtOH、DMF中的一种或几种，反应温度为40-60℃。
5.如权利要求1或2所述的4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，其特征在于：第三步中，所述第三反应溶剂选自DMF、DMSO、NMP、THF、EA、toluene、DCM中的一种或几种，所述化合物III与碳酸三氯甲基酯的摩尔比为1: 0.4-1.8。
6.如权利要求1或2所述的4,4-二氟哌啶-1-甲酰氯的合成方法，其特征在于：第三步反应中存在缚酸剂，所述缚酸剂选自三乙胺、碳酸钾、碳酸铯、N-乙基二异丙胺的一种或几种，与化合物III的摩尔比为1.5-5.5:1，反应温度为0℃-25℃。
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