CN111116456A - 一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种4,4‑二氟哌啶盐酸盐的制备方法。该方法以N‑Boc 哌啶酮为原料，用三氟硫基吗啉做氟化试剂，得到二氟化合物后，用氯化氢脱除Boc保护基，一锅法生成4,4‑二氟哌啶盐酸盐。本发明的有益效果体现在：三氟硫基吗啉做氟化试剂，氟化反应收率较高，且经过简单处理即可把副产品即单氟的消除产物完全除去，得到的产品直接用作下一步反应。将脱Boc保护基和成盐在同一反应釜做，提高了反应的效率。整个方法中不需要重结晶或蒸馏来提纯产品。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法。
背景技术
4,4-二氟哌啶盐酸盐是一种有机化合物，分子式为C5H10ClF2N。其作为一种医药中间体，需求量很大。它也是新型组胺-3受体拮抗剂的重要片段。目前，传统的合成4,4-二氟哌啶盐酸盐的方法是采用SF4/HF`或者二乙胺基三氟化硫(DAST)做氟化试剂，但这两种方法都存在第一步反应产率不高，副产品消除产物生成比较多的缺点，大量生产时成本很高。而且第一种方法对反应釜要求加高，又进一步增加了成本。三氟硫基吗啉为一种新型的氟化试剂，其与DAST相比，性质更加稳定，使用更加安全，方便。三氟硫基吗啉虽然市场上价格比DAST要高，但是本公司采用新的方法制备三氟硫基吗啉，成本比较低。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法。
本发明的目的通过以下技术方案来实现：
一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，以N-Boc 哌啶酮为原料，用三氟硫基吗啉做氟化试剂，得到二氟化合物后，用氯化氢脱除Boc保护基，同时生成4,4-二氟哌啶盐酸盐，所述流程结构式如下：
优选地，以上所述的一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法中A1制得A3包括如下步骤，
S1、在四口瓶中加入二氯甲烷，并一次性加入原料N-Boc 哌啶酮，瓶内温度维持在25-28℃；
S2、用冰水浴将反应体系降温至15-20℃, 将反应体系用氩气保护；
S3、滴加入氟化试剂三氟硫基吗啉，加入时间为240分钟，加料过程放热放气但相对比较平缓；
S4、在10-30℃下，搅拌；
S5、用冰水浴将反应体系降至 0℃，滴加方式加入饱和碳酸氢钠水溶液，分液,有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次,分液,将有机相旋干,得到粗品。
优选地，还包括如下步骤，
S6、粗品用乙酸乙酯溶解后,加入水,加入50%，H2O2，通过GC确认消去杂质小于1% ，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，分液，有机相5L水，硫代硫酸钠固体洗涤后，有机相旋干，得到淡黄色固体。
优选地，由A3制得A4包括如下步骤，
S7、往四口瓶中一次性加入二氯甲烷，接着一次性加入甲醇, 再一次性加入A3，将反应体系用氩气保护；其中内温为20℃，加入时间10分钟，之后通入氯化氢气，通入时间为600分钟；
S8、将反应液直接旋干，得到黄色固体，用丙酮分散打浆后过滤，抽干, 得到白色固体A4。
具体实施方法
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规的方法，本领域的普通技术人员在本发明公开内容的基础上可以选择本领域其他常用的方法来代替说明书具体。
本发明揭示了一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，以N-Boc 哌啶酮为原料，用三氟硫基吗啉做氟化试剂，得到二氟化合物后，用氯化氢脱除Boc保护基，一锅法生成4,4-二氟哌啶盐酸盐，所述流程结构式如下：
下面结合实施对本发明做进一步的作详细说明。
具体的，往50 L干燥四口瓶中一次性加入20Kg二氯甲烷，之后一次性加入2Kg A1，此时内温为25℃，加入时间10分钟，加料过程中内温不变，之后降温至15-20℃, 将反应体系置换成氩气。滴加方式加入2.2Kg三氟硫基吗啉，加入时间为240分钟，加料过程放热放气但相对比较平缓，保持内温低于30℃，之后于25-30℃，搅拌10 h, 搅拌过程容易。反应中控，用TLC 监测反应 (PE: EA= 3:1), 用茚三酮做显色剂，显示原料反应完全，有新的产品点生成。经GC显示产物含量为95%，消除产物含量为2%。
后处理：
用冰水浴将反应体系降温至 0℃，滴加加入饱和碳酸氢钠水溶液，(碳酸氢钠为1.2Kg)，加入时间为240分钟，加料过程升温明显，放气明显，之后分液,有机相再用饱和碳酸氢钠水溶液5L洗涤一次，分液，有机相旋干，得到粗品2.2 Kg。
粗品用7.5 Kg乙酸乙酯溶解后,加入5L水,加入50%H2O2，GC确认消除杂质含量小于1% ，过滤，滤饼用2L乙酸乙酯洗涤后，分液，有机相5L水, 500g硫代硫酸钠固体洗涤后，有机相旋干，得到淡黄色固体2.1Kg，GC纯度为98.5%，直接投入下一步，收率为90 %。当然，以上乙酸乙酯溶剂也可以采用石油醚，正己烷，甲苯中的一种。
往20 L干燥四口瓶中一次性加入5Kg二氯甲烷，后一次性加入3Kg甲醇，之后一次性加入1.2Kg A3，将反应体系置换成氩气。此时内温为20℃，加入时间10分钟，加料过程不升温，不放气，之后通入氯化氢气, 通入时间为600分钟，加料过程升温, 放气不剧烈，反应用TLC监测，(PE: EA= 10:1), 显色剂为茚三酮，原料Rf= 0.5，产品Rf= 0.1，原料反应完全。
后处理：
将反应液直接旋干，得到黄色固体用1.2Kg, 后用5L丙酮分散打浆后过滤，抽干，得到白色固体0.9Kg A4。
取部分产品游离后做GC，显示纯度为98.6%。核磁显示为纯品。1H NMR (400M Hz,CDCl3)，δ(ppm)：9.97(br，2H, 3.39-3.41 (m，4H)，2.38-2.44（m，4 H）。
当然本发明尚有多种具体的实施方法，在此就不一一列举。凡采用等同替换或者等效变换而形成的所有技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。
Claims (7)
1.一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：以N-Boc 哌啶酮为原料，用三氟硫基吗啉做氟化试剂，得到二氟化合物后，用氯化氢脱除Boc保护基，一锅法生成4,4-二氟哌啶盐酸盐, 所述流程结构式如下：
2.如权利要求1所述的一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：由A1制得A3包括如下步骤，
S1、在四口瓶中加入二氯甲烷，和原料N-Boc 哌啶酮，瓶内温度维持在25-28℃；
S2、加料过程中内温有所升高，用冰水浴将体系降温至15-20℃, 将反应体系氩气保护；
S3、滴加入氟化试剂三氟硫基吗啉；
S4、在10-30℃下，搅拌；
S5、用冰水浴将反应体系降至 0℃，以滴加方式加入饱和碳酸氢钠水溶液，分液, 有机相用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次，分液，将有机相旋干，得到粗品。
3.如权利要求2所述的一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：还包括如下步骤，
S6、粗品用溶剂溶解后,加入水,加入50%，H2O2，GC确认消去副产品消除产物含量小于1%，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤后，分液，有机相水，硫代硫酸钠固体洗涤后，有机相旋干，得到淡黄色固体A3。
4.如权利要求3所述的一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：由A3制得A4包括如下步骤，
S7、往四口瓶中一次性加入二氯甲烷，接着一次性加入甲醇, 再一次性加入A3，将反应体系用氩气保护；其中内温为20℃，之后通入氯化氢气；
S8、将反应液直接旋干，得到黄色固体，用丙酮分散打浆后过滤，抽干, 得到白色固体A4。
5.如权利要求2所述的一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述S3中氟化试剂的用量为原料的0.8-4当量。
6.如权利要求3所述的一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述S6中加入的溶剂为乙酸乙酯，石油醚，正己烷，甲苯中的一种。
7.如权利要求4所述的一种4,4-二氟哌啶盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述S8中用来打浆的溶剂为丙酮，甲醇，乙醇，二氯甲烷中的一种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 226000 room 611-20, building 1, No. 51, Zhongyang Road, development zone, Nantong City, Jiangsu Province Applicant after: Nantong Huaxiang Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Address before: 226100 100 Dongting Lake Road, Linjiang Town, Haimen, Nantong, Jiangsu Applicant before: BTC PHARMACEUTICALS TECHNOLOGY Co.,Ltd. |
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| CB02 | Change of applicant information | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A preparation method of 4,4-difluoriperidine hydrochloride Effective date of registration: 20230201 Granted publication date: 20220128 Pledgee: Jiangsu Nantong Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Zhadong Sub branch Pledgor: Nantong Huaxiang Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023980031899 |
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| PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |
Granted publication date: 20220128 Pledgee: Jiangsu Nantong Rural Commercial Bank Co.,Ltd. Zhadong Sub branch Pledgor: Nantong Huaxiang Pharmaceutical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023980031899 |
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| PC01 | Cancellation of the registration of the contract for pledge of patent right |