CN114773248A - 一种美罗培南侧链的连续化生产方法及装置 - Google Patents
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- C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
Landscapes
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Abstract
本发明提供一种美罗培南侧链的连续化生产方法及装置，其中生产方法包括以O粉和活化剂为原料，依次经过第一连续反应器、酯化后处理单元、第二连续反应器、硫化后处理单元、第三连续反应器和第四连续反应器，先后进行活化反应、酯化反应、酯化后处理、硫化反应、硫化后处理、环合反应和酯胺解反应，酯胺解后处理得所述美罗培南侧链；其中，第一连续反应器设有进行活化反应的一级反应器和进行酯化反应的二级反应器。本发明的连续化生产方法，采用动态管道反应器，提高了反应物的传热与传质的效果，有效降低了反应时间和副反应的发生，从而降低了原料投入量，提高了产品收率与质量，简化了后处理流程。同时，降低了三废的排放量，对环境友好。
Description
技术领域
本发明属于精细化工产品的连续化绿色合成技术领域，具体涉及一种美罗培南侧链的连续化生产方法及装置。
背景技术
美罗培南侧链是合成美罗培南的关键性中间体，美罗培南是一种有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎。
美罗培南侧链的CAS号为：96034-64-9，分子式为：C15H19N3O5S，分子量为353.40，密度为：1.36.0±0.1g/cm；化学结构式为：
O粉的中文名为(4-硝基苄氧)羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸，分子式为： C13H14N2O7，分子量为310.262，密度为1.37±0.2g/cm3，化学结构式为：
目前美罗培南侧链工业化普遍采用的合成方法如下所示，该方案在文献《JAntibiotics》(1990.43(5)：519-532)、文献《Heterocycles》(1995.41 (1)：147-159)和公开号为CN105541864A的专利文献中都有详细的报道。文献提供了以羟基脯氨酸为起始原料，经过PNZ-Cl氨基保护、MsCl 羟基和羧酸酯化、二甲胺氨化反应、硫代乙酸硫化、氢氧化钠水解等工序，得到产品～美罗培南侧链。该方法同样用到昂贵试剂，同时在最后使用到氢氧化钠水解，易造成中间体分解和氧化反应，导致最终的产品纯度低，难以纯化，收率不高，综合成本较大。
公开号为CN105541864A的专利文献中提供了以羟基脯氨酸未起始原料，经氨基保护、羧基活化、羟基酰化、硫化成环和氨解等工序，得到产品～美罗培南侧链。该方法反应条件温和，安全，对环境污染小，适合工业化生产；但采用釜式工艺，其中间体硫内酯的稳定性不高，易分解，造成最终的产品收率偏低，纯度不高等问题。
以上合成方案均在传统的釜式反应器中进行，无法实现连续化生产；又因釜式反应器存在的传热传质效率低下而导致反应时间长，带来了上述分析的安全环保、辅料配比过大、产品质量、产品收率与成本等各类问题。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，本发明提供一种全封闭的、管道化的、连续化的、安全可靠的美罗培南侧链的连续化生产方法及装置。
一种美罗培南侧链的连续化生产方法，包括以下步骤：
以O粉和活化剂为原料，依次经过第一连续反应器、酯化后处理单元、第二连续反应器、硫化后处理单元、第三连续反应器和第四连续反应器，先后进行活化反应、酯化反应、酯化后处理、硫化反应、硫化后处理、环合反应和酯胺解反应，酯胺解后处理得所述美罗培南侧链；
其中，第一连续反应器设有进行活化反应的一级反应器和进行酯化反应的二级反应器。
作为优选，一种美罗培南侧链的连续化生产方法，包括以下步骤：
在一级反应器中，缚酸剂存在下，O粉的卤代烷溶液和活化剂进行活化反应；
在二级反应器中，缚酸剂存在下，活化反应液直接与甲磺酰氯进行酯化反应，反应结束后，酯化反应液经酯化后处理单元处理，得酯化液；
在第二连续反应器中，酯化液与硫化剂发生硫化反应，反应结束后，硫化反应液经硫化后处理单元处理，得硫化液；
在第三连续反应器中，硫化液发生环合反应；
在第四连续反应器中，还原剂存在下，环合反应液与二甲胺发生酯胺解反应，酯胺解后处理得所述美罗培南侧链。
作为进一步优选，O粉、一级反应器中缚酸剂、活化剂、二级反应器中缚酸剂、甲磺酰氯、硫化剂、二甲胺、还原剂的投料当量比为100： (100～200)：(100～150)：(100～250)：(100～150)：(100～180)：(100～300)： (0～10)。
作为更进一步优选，O粉、一级反应器中缚酸剂、活化剂、二级反应器中缚酸剂、甲磺酰氯、硫化剂、二甲胺、还原剂的投料当量比为100：(105～110)：(101～105)：(110～120)：(101～103)：(115～120)：(105～110)： (0～3)。
作为进一步优选，O粉的卤代烷溶液中O粉与卤代烷的质量比为100： (200～2000)。更进一步优选为1：(800～1500)。
作为进一步优选，硫化剂以其水溶液的形式进行硫化反应，其中硫化剂与水的质量比为100：(200～1500)。更进一步优选为100：(250～500)。
作为进一步优选，所述卤代烷为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二溴甲烷中的任一种或几种的组合。更进一步优选为二氯甲烷。
作为进一步优选，所述活化剂为氯甲酸异丙酯、氯甲酸丙烯酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸叔丁酯中的任一种或几种的组合。更进一步优选为氯甲酸异丙酯。
作为进一步优选，所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、二乙基异丙基胺中的任一种或几种的组合。更进一步优选为三乙胺。
作为进一步优选，所述硫化剂优选为硫化钠、硫氢化钠、硫化氢、硫化钾、硫化锌、四硫化钠、硫化镁、硫氢化镁、硫化铁中的任一种或几种的组合。更进一步优选为硫化钠、硫氢化钠中的一种或二者的混合。
作为进一步优选，所述还原剂为三丁基磷、三苯基膦、三丙基磷、三乙基膦、三甲基膦、三异丁基磷中的任一种或几种的组合。更进一步优选为三丁基磷。进一步优选为三正丁基磷。
作为优选，所述酯化后处理单元包括固液分离器和酯化液暂存罐；
所述酯化后处理过程为：由二级反应器流出的酯化反应液先经固液分离器进行固液分离，分离后的滤液进入酯化液暂存罐，得所述酯化液。
其中，所述酯化后处理单元设有多个，多个酯化后处理单元交替工作，实现酯化反应液固液分离和酯化液暂存。经固液分离后的滤饼用适量的卤代烷淋洗、压干后转给回收缚酸剂岗位，洗涤液并入酯化液暂存罐。
作为优选，所述硫化后处理单元包括依次连通的液-液分离器、第一洗涤器和硫化液暂存罐；
所述硫化后处理过程为：由第二连续反应器流出的硫化反应液先经液 -液分离器进行油水分离，分离出的有机相进入第一洗涤器经盐水洗涤和二次油水分离，二次分离出的有机相进入硫化液暂存罐，得硫化液。
作为进一步优选，液-液分离器为静态液-液分离器、组合式液-液分离器、高速离心机中的任一种或几种的组合。更进一步优选为高速离心机。
作为进一步优选，第一洗涤器为静态液-液分离器、组合式液-液分离器、高速离心机中的任一种或几种的组合。更进一步优选为组合式液-液分离器。
作为进一步优选，通入一级反应器中的O粉与通入第一洗涤器中的盐水的质量比为100：(50～5000)。
作为进一步优选，所述盐水的质量浓度为5％。
作为优选，所述一级反应器的内温为-20～40℃，压为0.1～0.3MPa。进一步优选为-5～15℃。
作为优选，所述二级反应器的内温为-10～50℃，内压为0～0.3MPa。
进一步优选为-5～15℃。
作为优选，所述第二连续反应器的内温为-10～60℃，内压为0～0.2MPa。进一步优选为-5～10℃。
作为优选，所述第三连续反应器的内温为30～50℃，内压为0～0.4MPa。进一步优选为40～45℃。
作为优选，所述第四连续反应器的内温为-30～50℃，内压为0～0.4MPa。进一步优选为5～25℃。
作为优选，所述环合反应结束后环合反应液经换热器降温至0～20℃后再进入第四连续反应器中进行酯胺解反应。
作为优选，所述酯胺解反应结束后进行如下后处理：
由第四连续反应器流出的酯胺解反应液先进入第二洗涤器中，经稀酸盐水进行中和、洗涤、油水分离；分离后的有机相进入第三洗涤器经盐水洗涤和二次油水分离；二次分离后的有机相进入降膜蒸发器进行减压脱溶，得高浓度有机相；高浓度有机相进入接收罐经第一有机溶剂溶清，后进入通有第二有机溶剂的结晶器中结晶，得悬浊液；悬浊液进入三合一设备中养晶、压滤、干燥得所述美罗培南侧链。
其中，三合一设备设有多个，多个三合一设备交替接料和养晶；即，当一个三合一设备料液达到设定量时，切换阀门使结晶器的出料口连通另一个三合一设备的进料口，使结晶器中后续流出的悬浊液进入该另一个三合一设备中，至其内料液达到设定量，再更换下一个三合一设备进行接料。
作为进一步优选，所述稀酸盐水的投料量满足使第二洗涤器有机相出料口的pH为6～8。更进一步优选为6.5～7。
作为进一步优选，所述稀酸盐水为2N无机酸的5％氯化钠水溶液。
作为更进一步优选，所述无机酸为35％的盐酸。
作为进一步优选，通入一级反应器中的O粉与通入第三洗涤器中的盐水的质量比为100：(50～5000)。
作为进一步优选，所述盐水的质量浓度为5％。
作为进一步优选，所述降膜蒸发器的工作温度为10～70℃，其内真空度为0.05～0.095MPa。更进一步优选为工作温度为25～35℃，真空度为 0.085～0.095MPa。
作为进一步优选，所述接收罐的溶解温度为10～60℃。进一步优选为 30～50℃。
作为进一步优选，所述结晶器的养晶温度为-10～10℃。进一步优选为 -5～5℃。
作为进一步优选，通入一级反应器中的O粉与通入接收罐中的第一有机溶剂的质量比为100：(50～500)。更进一步优选为100：(100～300)。
作为进一步优选，第一有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的任一种或几种的组合；更进一步优选为乙酸乙酯。
作为进一步优选，通入一级反应器中的O粉与通入结晶器中的第二有机溶剂的质量比为100：(50～1200)。更进一步优选为100：(100～800)。
作为进一步优选，第二有机溶剂为正己烷、环己烷、石油醚中的任一种或几种的组合。进一步优选为正己烷。
作为优选，第一连续反应器为微通反应器、管道反应器、动态管道反应器中的一种。进一步优选为动态管道反应器。
作为优选，第二连续反应器为微通反应器、管道反应器、动态管道反应器中的一种。进一步优选为动态管道反应器。
作为优选，第三连续反应器为微通反应器、管道反应器、动态管道反应器中的一种。进一步优选为动态管道反应器。
作为优选，第四连续反应器为微通反应器、管道反应器、动态管道反应器中的一种。进一步优选为动态管道反应器。
以上所说的动态管道反应器为带有搅拌功能的管道反应器。
作为进一步优选，第二洗涤器为静态液-液分离器、组合式液-液分离器、高速离心机中的任一种或几种的组合。更进一步优选为静态液-液分离器。
作为进一步优选，第三洗涤器为静态液-液分离器、组合式液-液分离器、高速离心机中的任一种或几种的组合。更进一步优选为组合式液-液分离器。
作为具体优选，一种美罗培南侧链的连续化生产方法，包括以下步骤：
1)事先配制O粉的卤代烷溶液、5％盐水、2N无机酸的5％盐水溶液、硫化剂水溶液，转入各自专用暂存罐，待用；事先将其他原辅料转入各自的暂存罐，待用。
2)同时开启O粉卤代烷溶液计量泵B1、第一缚酸剂计量泵B2和活化剂计量泵B3，将前述3种物料连续输送至连续反应器R1(第一连续反应器)的一级反应器中进行活化反应。
3)活化反应液出连续反应器R1的一级反应器的出料口后、立即进入连续反应器R1的二级反应器泵；与此同时，开启第二缚酸剂计量泵B4 和甲磺酰氯计量泵B5，将缚酸剂和甲磺酰氯连续输送至连续反应器R1的二级反应器中进行酯化反应。
4)酯化反应液出连续反应器R1的二级反应器的出料口后，进入两个固液分离器S1和S2(S1、S2交替工作)中的其中一个进行固液分离，分离后的滤液进入两个酯化液暂存罐V1和V2(V1、V2交替工作)中的其中一个。滤饼用适量的卤代烷淋洗、压干后转给回收缚酸剂岗位，洗涤液并入酯化液暂存罐，得酯化液。
5)同时开启硫化剂水溶液计量泵B6和酯化液的计量泵B7，将酯化液和硫化剂水溶液连续输送至连续反应器R2(第二连续反应器)进行硫化反应。
硫化反应液出连续反应器R2的出料口后、立即进入液-液分离器L1 进行油水分离，油相出液-液分离器L1有机相出料口后立即进入洗涤器 L2(第一洗涤器)，水相由液-液分离器L1水相出料口流出进入废水处理池；与此同时开启第一个盐水计量泵B8将5％盐水泵入洗涤器L2进行洗涤和油水分离，油水分离后的油相由洗涤器L2的有机相出料口流出进入硫化液暂存罐V3，得硫化液；水相由洗涤器L2的水相出料口流出进入废水处理池。
6)开启硫化液的计量泵B9，将硫化液泵入连续反应器R3(第三连续反应器)进行环合反应。
环合反应液出连续反应器R3出料口、经换热器E1降温后，立即进入连续反应器R4(第四连续反应器)、与此同时开启还原剂计量泵B10和二甲胺计量泵B11将还原剂和二甲胺泵入连续反应器R4进行酯胺解反应。
7)酯胺解反应液出连续反应器R4的出料口后、立即进入洗涤器L3 (第二洗涤器)，与此同时，开启稀酸盐水计量泵B12将2N无机酸的5％氯化钠水溶液泵入洗涤器L3进行中和、洗涤和油水分离；得到的油相由洗涤器L3的有机相出料口流出进入洗涤器L4(第三洗涤器)；水相由洗涤器L3的水相出料口流出进入废水处理池。
与此同时，开启第二个盐水计量泵B13将5％氯化钠水溶液泵入洗涤器L4进行洗涤和二次油水分离；二次分离后得到的油相由洗涤器L4的有机相出料口流出立即进入降膜蒸发器E2或E3(E2、E3交替工作)进行减压脱溶回收卤代烷，脱溶后的浓缩物(高浓度有机相)进入接收罐F1 或F2(F2、F3交替工作)；水相由洗涤器L4的水相出料口流出进入废水处理池。
8)开启第一有机溶剂计量泵B14向接收罐F1或F2中泵入第一有机溶剂，后开启F1或F2搅拌与加热，将高浓度有机相溶清；溶清后的混合溶液连续进入结晶器C中，同时开启计量泵B15连续将第二有机溶剂泵入结晶器C中，使产物结晶，结晶完成后；结晶后得到的悬浊液转入三合一D1或D2(D2、D3交替工作)中进行养晶、压滤和真空干燥，得到美罗培南侧链成品。
本发明公开了一种美罗培南侧链的连续化生产方法，在催化剂Ⅰ的存在下，将O粉((4-硝基苄氧)羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸盐)的卤代烷溶液与活化剂和甲磺酰氯的卤代烷溶液依次连续泵入连续反应器R1中进行活化与酯化反应，经过连续固液分离，得到酯化液；该酯化液与硫化剂水溶液连续泵入连续反应器R2中进行硫化反应后，硫化反应液进行连续液- 液分离、洗涤，得到硫化液；该硫化液连续进入连续反应器R3中进行环合反应，环合反应液经过降温后与二甲胺连续送入连续反应器R4中进行酯胺解反应后，经连续的水洗、浓缩、结晶、固液分离和干燥，得到终产品美罗培南侧链。特别需要说明的是，上述连续化生产方法中所涉及的缚酸剂、活化剂和甲磺酰氯等原料不局限于纯品进料，也包括其与卤代烷配制成各种浓度的溶液进料；所述的硫化剂和二甲胺等原料不局限于纯品进料，也包括其与水、DMF中的任一种、或2种的组合配制成各种浓度的溶液进料；所述的二甲胺不局限于二甲胺气体，还包括二甲胺的各种盐。
另外，各原料的投料量根据设计产能而定，不局限于某一特定流量。
一种美罗培南侧链的连续化生产装置，包括依次连通的第一连续反应器、酯化后处理单元、第二连续反应器、硫化后处理单元、第三连续反应器和第四连续反应器；
其中，第一连续反应器包括对O粉和活化剂进行活化反应的一级反应器和对活化反应液和甲磺酰氯进行酯化反应的二级反应器；
第二连续反应器对经酯化后处理单元处理后的酯化反应液和硫化剂进行硫化反应；
第三连续反应器对经硫化后处理单元处理后的硫化反应液进行环合反应；第四连续反应器对环合反应液和二甲胺进行酯胺解反应。
作为优选，所述酯化后处理单元设有多个，每个酯化后处理单元包括相互连通的固液分离器和酯化液暂存罐；
多个酯化后处理单元的固液分离器进料口通过阀门控制分别与二级反应器的出料口连交替通，酯化液暂存罐的出料口通过阀门控制分别与第二连续反应器的进料口交替连通，实现多个酯化后处理单元交替对酯化反应液进行后处理。
作为优选，所述硫化后处理单元，包括：
进料口与第二连续反应器连通的液-液分离器，所述液-液分离器上设有水相出料口和有机相出料口；
进料口与液-液分离器有机相出料口连通的第一洗涤器，所述第一洗涤器上设有水相出料口和有机相出料口；
进料口与洗涤器有机相出料口连通的硫化液暂存罐，硫化液暂存罐的出料口与第三连续反应器的进料口连通。
作为优选，所述连续化生产装置还包设于第三连续反应器和第四连续反应器之间，用于对环合反应液进行降温的换热器。
作为优选，所述连续化生产装置还包括酯胺解后处理单元，所述酯胺解后处理单元包括：
进料口与第四连续反应器的出料口连通的第二洗涤器，第二洗涤器上设有水相出料口和有机相出料口；
进料口与第二洗涤器有机相出料口连通的第三洗涤器，第三洗涤器上设有水相出料口和有机相出料口；
多个蒸发单元，每个蒸发单元包括相互连通的降膜蒸发器和接收罐，多个蒸发单元的降膜蒸发器的进料口通过阀门控制分别与第二洗涤器有机相出料口交替连通；
结晶器，所述结晶器的进料口通过阀门控制交替与多个蒸发单元的接收罐的出料口连通；
多个三合一设备，多个三合一设备的进料口交替与结晶器的出料口连通。
作为优选，所述第一连续反应器的一级反应器和二级反应器分别设有三个进料口；一级反应器的三个进料口分别用于通入O粉的卤代烷溶液、缚酸剂和活化剂；二级反应器的三个进料口分别用于通入酯化液、缚酸剂和甲磺酰氯。
作为优选，第二连续反应器设有两个进料口和一个出料口，一个进料口与酯化液暂存罐的出料口连通，另一个进料口用于通入硫化剂。
作为优选，第一洗涤器设有两个进料口，其中一个进料口与液-液分离器的有机相出料口连通，另一个进料口用于通入盐水。
作为优选，第四连续反应器设有三个进料口，分别用于通入还原剂、环合反应液和二甲胺。
作为优选，所述第二和第三洗涤器分别设有两个进料口；
第二洗涤器的一个进料口与第四连续反应器的出料口连通；另一个进料口用于通入稀酸盐水；
第三洗涤器的一个进料口与第二洗涤器的出料口连通，另一个进料口用于通入盐水。
作为优选，所述接收罐设有两个进料口，一个进料口与降膜蒸发器的出料口连通，另一个进料口用于通入第一有机溶剂。
作为优选，所述结晶器设有两个进料口，一个进料口与接收罐的出料口连通，另一个进料口用于通入第二有机溶剂。
作为优选，所述连续反应器R1、R2、R3、R4分别各自独立地选自微通反应器、管道反应器、动态管道反应器等可用于连续化生产的反应设备中的任一种或几种的组合。进一步优选为动态管道反应器。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)本发明的美罗培南侧链的连续化生产过程全程在全封闭的系统内完成，大幅度降低VOC的排放，对环境友好；且单位时间内实际参与反应的物料量较釜式生产的大幅度减少，从而大大降低了生产安全风险；且连续化生产过程中洗涤用水量大大降低，减少了废水的排放；
2)本发明的连续化生产方法，各反应阶段均采用动态管道反应器、管道反应器或微通道反应器，提高了反应物的传热与传质的效果，提高了反应的选择性，并有效降低了反应时间和副反应的发生，从而降低了原辅料投入量，提高了产品收率与质量，简化了后处理流程；
3)本发明的连续化生产方法，采取了对酯化反应悬浊液进行固液分离，实现了副产物(缚酸剂盐)的回收(进而回收缚酸剂)、并循环使用，大幅度降低了三废的排放量，对环境的伤害大大地减少。
附图说明
图1为本发明实施例的流程示意图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种美罗培南侧链的连续化生产方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例
本实施例的缚酸剂采用三乙胺，活化剂采用氯甲酸异丙酯，还原剂采用三正丁基磷，结晶有机溶剂采用乙酸乙酯和正己烷。
事先将100.0Kg的O粉溶于1300Kg二氯甲烷中，冷却到3～5℃，得到溶液A(O粉的二氯甲烷溶液)，转入溶液A暂存罐，氮气保护与保温下，待用；
将200Kg精制氯化钠溶于3800Kg纯化水中，冷却到0～3℃，得到溶液B(5％盐水)，转入溶液B暂存罐，保温，待用；
将100Kg精制氯化钠溶于1520Kg纯化水中，再加入380Kg的35％精制盐酸，混合均匀、冷却到0～3℃，得到溶液C(酸性盐水)，转入溶液 C暂存罐，保温，待用；
将27.0Kg无水硫氢化钠溶于110Kg纯化水中，冷却到0～3℃，得到溶液D(硫化剂水溶液)，转入溶液D暂存罐，氮气保护与保温下，待用。
先将动态管道反应器R1的一级反应器和二级反应器的温度都设定为 0±1℃，动态管道反应器R2的温度设定为5±1℃，动态管道反应器R3 的温度设定为42±1℃，动态管道反应器R4的温度设定为10±1℃、压力设定为0.15±0.02MPa，降膜蒸发器E的温度设定为30±2℃、真空度设定为0.092～0.095MPa，接收罐F的溶解温度设定为45±2℃，结晶器C中的养晶温度设定为1±2℃。
如图1所示，待上述的温度、压力和真空度全部稳定后，先将溶液A 的计量泵B1调节为70Kg/h、三乙胺计量泵B2调节为1.75Kg/h、氯甲酸异丙酯计量泵B3调节为2.00Kg/h，同时开启B1、B2和B3，将溶液A、三乙胺和氯甲酸异丙酯分别由动态管道反应器R1的三个进料口连续输送至动态管道反应器R1的一级反应器中进行活化反应，得活化反应液。
事先调节三乙胺计量泵B4的流量为1.88Kg/h、甲磺酰氯计量泵B5 的流量为1.88Kg/h。活化反应液出动态管道反应器R1的一级反应器的出料口后、立即由二级反应器的一个进料口进入动态管道反应器R1的二级反应器，与此同时，开启计量泵B4和B5，将前述2种物料(三乙胺和甲磺酰氯)分别由二级反应器的另外两个进料口连续泵入动态管道反应器 R1的二级反应器中进行酯化反应，得酯化反应液。
酯化反应液出动态管道反应器R1的二级反应器的出料口后，进入固液分离器S1或S2(S1、S2交替工作)进行固液分离，分离后的滤液进入酯化液暂存罐V1或V2(V1、V2交替使用)，得酯化液。经固液分离后的滤饼用适量的卤代烷淋洗、压干后转给回收缚酸剂岗位，洗涤液并入酯化液暂存罐。
事先调节溶液D计量泵B6的流量为5.41Kg/h、溶液B计量泵B8的流量为10.0Kg/h。同时开启B6和酯化液的计量泵B7，将酯化液和溶液D 通过动态管道反应器R2的两个进料口连续输送入动态管道反应器R2进行硫化反应，得硫化反应液。硫化反应液出动态管道反应器R2的出料口后立即进入液-液分离器L1进行连续的油水分离，分离后的油相出液-液分离器L1的有机相出料口流出后立即由洗涤器L2的一个进料口进入洗涤器 L2；分离出的水相由液-液分离器L1的水相出料口流出进入废水处理池；与此同时开启B8将溶液B由洗涤器L2的另一个进料口泵入洗涤器L2进行洗涤和二次油水分离，二次分离后得到的油相由洗涤器L2的有机相出料口流出，进入硫化液暂存罐V3，得硫化液；水相由洗涤器L2的水相出料口流出进入废水处理池。
事先调节二甲胺计量泵B11的流量为0.79Kg/h、三正丁基磷计量泵 B10的流量为0.05Kg/h。开启硫化液的计量泵B9，将硫化液泵入动态管道反应器R3进行环合反应，得环合反应液。环合反应液出动态管道反应器R3出料口、经换热器E1降温到10℃±1℃后，立即通过动态管道反应器R4的第一进料口进入动态管道反应器R4；与此同时开启B10和B11，将二甲胺和三正丁基磷分别通过动态管道反应器R4的第二和第三进料口泵入动态管道反应器R4进行酯胺解反应，得酯胺解反应液。
事先调节溶液B计量泵B13的流量为10.0Kg/h。酯胺解反应液出动态管道反应器R4的出料口后立即通过洗涤器L3的一个进料口进入洗涤器 L3，与此同时，开启稀酸盐水(溶液C)计量泵B12将2N无机酸的5％氯化钠水溶液(溶液C)通过洗涤器L3的另一个进料口泵入洗涤器L3、进行中和、洗涤和油水分离；稀酸盐水(溶液C)计量泵B12的流量由洗涤器L3末端(水相相出料口)的pH值来控制(要求pH＝6.5～7.0)。
经洗涤器L3油水分离得到的油相由洗涤器L3的有机相出料口流出，通过洗涤器L4的一个进料口进入洗涤器L4，水相由洗涤器L3的水相出料口流出进入废水处理池；与此同时，开启计量泵B13将溶液B(流量 10.0Kg/h)通过洗涤器L4的另一个进料口泵入洗涤器L4进行洗涤、二次油水分离；二次分离后得到的油相由洗涤器L4的有机相出料口流出，立即进入降膜蒸发器E2或E3(E2、E3交替工作)进行减压脱溶回收卤代烷，脱溶后得到的浓缩物(高浓度有机相)通过接收罐F1或F2的一个进料口进入接收罐F1或F2(F1、F2交替工作)。
事先调节乙酸乙酯(第一有机溶剂)计量泵B14的流量为12.0Kg/h、正己烷(第二有机溶剂)计量泵B16的流量为40.0Kg/h。开启F1或F2 的搅拌与加热，打开计量泵B14，通过接收罐F1或F2的另一个进料口向接收罐F1或F2中泵入乙酸乙酯，高浓度有机相溶清后，开启计量泵B15 连续将溶清后的混合溶液通过结晶器C的一个进料口泵入结晶器C中，与此同时开启B16、将正己烷通过结晶器C的另一个进料口泵入结晶器C 中进行连续结晶，得悬浊液。结晶后的悬浊液出结晶器C后转入三合一 D1或D2(D1、D2交替工作)中进行养晶、压滤和真空干燥，得到美罗培南侧链成品。
本实施例中，美罗培南侧链成品的产能为5.5Kg/h。摩尔收率(以O粉计算)为96.6％，HPLC纯度为99.4％。
Claims (10)
1.一种美罗培南侧链的连续化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
以O粉和活化剂为原料，依次经过第一连续反应器、酯化后处理单元、第二连续反应器、硫化后处理单元、第三连续反应器和第四连续反应器，先后进行活化反应、酯化反应、酯化后处理、硫化反应、硫化后处理、环合反应和酯胺解反应，酯胺解后处理得所述美罗培南侧链；
其中，第一连续反应器设有进行活化反应的一级反应器和进行酯化反应的二级反应器。
2.根据权利要求1所述的美罗培南侧链的连续化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
在一级反应器中，缚酸剂存在下，O粉的卤代烷溶液和活化剂进行活化反应；
在二级反应器中，缚酸剂存在下，活化反应液直接与甲磺酰氯进行酯化反应，反应结束后，酯化反应液经酯化后处理单元处理，得酯化液；
在第二连续反应器中，酯化液与硫化剂发生硫化反应，反应结束后，硫化反应液经硫化后处理单元处理，得硫化液；
在第三连续反应器中，硫化液发生环合反应；
在第四连续反应器中，还原剂存在下，环合反应液与二甲胺发生酯胺解反应，酯胺解后处理得所述美罗培南侧链。
3.根据权利要求2所述的美罗培南侧链的连续化生产方法，其特征在于，O粉、一级反应器中缚酸剂、活化剂、二级反应器中缚酸剂、甲磺酰氯、硫化剂、二甲胺、还原剂的投料当量比为100：(100～200)：(100～150)：(100～250)：(100～150)：(100～180)：(100～300)：(0～10)；
O粉的卤代烷溶液中O粉与卤代烷的质量比为100：(200～2000)；
硫化剂以其水溶液的形式进行硫化反应，其中硫化剂与水的质量比为100：(200～1500)；
所述卤代烷为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二溴甲烷中的任一种或几种的组合；
所述活化剂为氯甲酸异丙酯、氯甲酸丙烯酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯甲酸丙酯、氯甲酸叔丁酯中的任一种或几种的组合；
所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、二乙基异丙基胺中的任一种或几种的组合；
所述硫化剂优选为硫化钠、硫氢化钠、硫化氢、硫化钾、硫化锌、四硫化钠、硫化镁、硫氢化镁、硫化铁中的任一种或几种的组合；
所述还原剂为三丁基磷、三苯基膦、三丙基磷、三乙基膦、三甲基膦、三异丁基磷中的任一种或几种的组合。
4.根据权利要求1所述的美罗培南侧链的连续化生产方法，其特征在于，所述酯化后处理单元包括固液分离器和酯化液暂存罐；
所述酯化后处理过程为：由二级反应器流出的酯化反应液先经固液分离器进行固液分离，分离后的滤液进入酯化液暂存罐，得所述酯化液；
所述硫化后处理单元包括依次连通的液-液分离器、第一洗涤器和硫化液暂存罐；
所述硫化后处理过程为：由第二连续反应器流出的硫化反应液先经液-液分离器进行油水分离，分离出的有机相进入第一洗涤器经盐水洗涤和二次油水分离，二次分离出的有机相进入硫化液暂存罐，得硫化液。
5.根据权利要求1所述的美罗培南侧链的连续化生产方法，其特征在于，所述一级反应器的内温为-20～40℃，压为0.1～0.3MPa；
所述二级反应器的内温为-10～50℃，内压为0～0.3MPa；
所述第二连续反应器的内温为-10～60℃，内压为0～0.2MPa；
所述第三连续反应器的内温为30～50℃，内压为0～0.4MPa；
所述第四连续反应器的内温为-30～50℃，内压为0～0.4MPa；
第一连续反应器为微通反应器、管道反应器、动态管道反应器中的一种；
第二连续反应器为微通反应器、管道反应器、动态管道反应器中的一种；
第三连续反应器为微通反应器、管道反应器、动态管道反应器中的一种；
第四连续反应器为微通反应器、管道反应器、动态管道反应器中的一种。
6.根据权利要求1所述的美罗培南侧链的连续化生产方法，其特征在于，所述酯胺解反应结束后进行如下后处理：
由第四连续反应器流出的酯胺解反应液先进入第二洗涤器中，经稀酸盐水进行中和、洗涤、油水分离；分离后的有机相进入第三洗涤器经盐水洗涤和二次油水分离；二次分离后的有机相进入降膜蒸发器进行减压脱溶，得高浓度有机相；高浓度有机相进入接收罐经第一有机溶剂溶清，后进入通有第二有机溶剂的结晶器中结晶，得悬浊液；悬浊液进入三合一设备中养晶、压滤、干燥得所述美罗培南侧链。
7.根据权利要求6所述的美罗培南侧链的连续化生产方法，其特征在于，所述稀酸盐水的投料量满足使第二洗涤器有机相出料口的pH为6～8；
第一有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丙酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、丙酮、甲醇、乙醇中的任一种或几种的组合；
第二有机溶剂为正己烷、环己烷、石油醚中的任一种或几种的组合。
8.一种美罗培南侧链的连续化生产装置，其特征在于，包括依次连通的第一连续反应器、酯化后处理单元、第二连续反应器、硫化后处理单元、第三连续反应器和第四连续反应器；
其中，第一连续反应器包括对O粉和活化剂进行活化反应的一级反应器和对活化反应液和甲磺酰氯进行酯化反应的二级反应器；
第二连续反应器对经酯化后处理单元处理后的酯化反应液和硫化剂进行硫化反应；
第三连续反应器对经硫化后处理单元处理后的硫化反应液进行环合反应；第四连续反应器对环合反应液和二甲胺进行酯胺解反应。
9.根据权利要求8所述的美罗培南侧链的连续化生产装置，其特征在于，所述酯化后处理单元设有多个，每个酯化后处理单元包括相互连通的固液分离器和酯化液暂存罐；
多个酯化后处理单元的固液分离器进料口通过阀门控制分别与二级反应器的出料口交替连通，酯化液暂存罐的出料口通过阀门控制分别与第二连续反应器的进料口交替连通，实现多个酯化后处理单元交替对酯化反应液进行后处理；
所述硫化后处理单元，包括：
进料口与第二连续反应器连通的液-液分离器，所述液-液分离器上设有水相出料口和有机相出料口；
进料口与液-液分离器有机相出料口连通的第一洗涤器，所述第一洗涤器上设有水相出料口和有机相出料口；
进料口与洗涤器有机相出料口连通的硫化液暂存罐，硫化液暂存罐的出料口与第三连续反应器的进料口连通。
10.根据权利要求8所述的美罗培南侧链的连续化生产装置，其特征在于，还包括酯胺解后处理单元，所述酯胺解后处理单元包括：
进料口与第四连续反应器的出料口连通的第二洗涤器，第二洗涤器上设有水相出料口和有机相出料口；
进料口与第二洗涤器有机相出料口连通的第三洗涤器，第三洗涤器上设有水相出料口和有机相出料口；
多个蒸发单元，每个蒸发单元包括相互连通的降膜蒸发器和接收罐，多个蒸发单元的降膜蒸发器的进料口通过阀门控制分别与第二洗涤器有机相出料口交替连通；
结晶器，所述结晶器的进料口交替与多个蒸发单元的接收罐的出料口连通；
多个三合一设备，多个三合一设备的进料口交替与结晶器的出料口连通。
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| CN102002069A (zh) * | 2010-11-12 | 2011-04-06 | 上海巴迪生物医药科技有限公司 | 一种合成培南类侧链的双环中间体的制备方法及其应用 |
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