CN114805162A - 一种美罗培南侧链关键中间体o粉的连续化生产方法及装置 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法及装置。其中生产方法包括：以对硝基苄醇和酰化剂为起始原料，依次经过酯化管式反应器、酯化后处理单元和酰胺化管式反应器先后进行酯化反应、酯化后处理和酰胺化反应，酰胺化后处理得所述中间体O粉。本发明的生产方法采用了动态管式反应器提高了反应物的传热与传质的效果，大大缩短了反应时间，同时提高了反应的选择性和物料有效转化率，降低了原料的单位摩尔用量，抑制了副反应的发生，从而提高了产品收率与质量；同时搭配连续混合器和液‑液分离器的组合使用，实现了洗涤与萃取等化工单元操作的密闭化与连续化生产，减少了操作工序，简化了后处理流程，降低了三废的排放。

Description

一种美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法及装置
技术领域
本发明属于精细化工产品的绿色合成技术领域，具体涉及一种美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法及装置。
背景技术
O粉((4-硝基苄氧)羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸)是合成美罗培南侧链关键性中间体，而美罗培南是一种有非常广泛抗菌性及可供注射的抗生素，用于治疗多种不同的感染，包括脑膜炎及肺炎。
O粉：中文名为(4-硝基苄氧)羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸；分子量为310.262；沸点为496.9±75.0℃at760mmHg；密度为1.37±0.2g/cm3；；化学结构为：
Figure BDA0003616602050000011
目前中外文献/专利所报道的关于美罗培南侧链关键中间体(O粉)的合成均以反式L-羟基脯氨酸与氯甲酸对硝基苄酯(对氯甲酸对硝基苄酯)为起始原料发生酯化反应合成最终产品(O粉)。但目前精细化工生产中均是以釜式生产的方式合成产品，而其中用到酰化剂Q是一类非常活泼的亲电子试剂，容易水解，其释放的气体是剧烈窒息性毒气，有剧毒，高浓吸入可致肺水肿甚至死亡；因而采用釜式反应合成氯甲酸对硝基苄酯(氯甲酸对硝基苄酯)是不符合绿色化学生产；且在L-羟基脯氨酸与氯甲酸对硝基苄酯在釜式反应器中发生酰胺化反应时，原料的有效转化率偏低，导致反应的最终收率偏低，生产成本增加；另外，釜式反应又存在的传热传质效率低下而导致反应时间长，带来了上述分析的安全、环保、产品质量、产品收率与成本等各类问题，也是不符合绿色化学生产的要求。
发明内容
本发明针对现有生产技术的不足，提供了一种美罗培南侧链关键中间体O粉的全封闭的、动态管式化反应的、安全可靠的绿色化工生产工艺。由于动态管式反应器具有良好的传热与传质效果，不但大大缩短了反应时间，还大大抑制了副反应发生及反应中间物的降解、从而降低了反应原料(如：对硝基苄醇、酰化剂)的投料比，提高了产品收率，有效降低了生产成本。另外，洗涤与萃取等化工单元操作在传统的生产中很难实现全密闭和连续化的操作，本发明采用了动态混合器(连续混合器)和液-液分离器的组合使用，实现了洗涤与萃取等化工单元操作的密闭化与连续化的生产，减少了污染物排放，简化了操作过程。
本发明还提供一种实现上述连续化生产方法的连续化生产装置。
一种美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法，包括：
以对硝基苄醇和酰化剂为起始原料，依次经过酯化管式反应器、酯化后处理单元和酰胺化管式反应器先后进行酯化反应、酯化后处理和酰胺化反应，酰胺化后处理得所述中间体O粉。
作为优选，上述连续化生产方法具体包括以下步骤：
酯化管式反应器中，以卤代烷为反应溶剂，在催化剂存在下，对硝基苄醇与酰化剂发生酯化反应，得到含有氯甲酸对硝基苄酯的酯化反应液；
在酯化后处理单元中，酯化反应液经过后处理得到氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液；
酰胺化管式反应器中，氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液与L-羟基脯氨酸在碱存在下发生酰胺化反应，酰胺化后处理的所述中间体O粉。
作为进一步优选，酰化剂为光气、双光气、三光气中的任意一种或多种的混合物。
作为进一步优选，卤代烷为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、四氯乙烷中的任意一种或多种的混合物。
作为进一步优选，催化剂为三乙胺、三丙基胺、三异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶中的任意一种或多种的混合物。
作为进一步优选，碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、DIPEA中的任意一种或多种的混合物。
作为进一步优选，对硝基苄醇、酰化剂、催化剂、L-羟基脯氨酸、碱的投料当量比为(100～150)：(100～200)：(0～100)：100：(100～300)。更进一步优选为(105～110)：(105～120)：(0～30)：100：(120～200)。
作为进一步优选，酯化反应中，对硝基苄醇与卤代烷的质量比为1：(5～15)。更进一步优选为1：(8～10)。
作为进一步优选，碱以其水溶液的形式投入至酰胺化管式反应器中，其中碱与水的质量比为1：(10～25)。
作为进一步优选，酯化管式反应器内的反应温度为-5～50℃、料液停留时间为0.5～3小时。作为更进一步优选，反应温度为18～25℃、料液停留时间为1～1.5小时。
作为进一步优选，酰胺化管式反应器内的反应温度为-5～50℃、料液停留时间0.5～3小时。作为更进一步优选，反应温度为10～20℃、料液停留时间为1～1.5小时。
作为进一步优选，酰胺化管式反应器的出料端pH为8～12。更进一步优选为9～10。
作为优选，所述酯化后处理单元包括依次连接的水解管式反应器、第一液-液分离器、闪蒸罐、连续混合器、第二液-液分离器和暂存罐；
酯化反应液的后处理过程如下：
酯化反应液先由酯化管式反应器流入水解管式反应器中，经碱性盐水洗涤、水解，后进入第一液-液分离器进行油水分离，有机相流入闪蒸罐进行闪蒸；
闪蒸后的高浓度有机相流入连续混合器中，先后经卤代烷溶清、碱性盐水洗涤后进入第二液-液分离器进行二次油水分离，二次分离后的有机相进入暂存罐，得氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液。
作为进一步优选，卤代烷由连续混合器的进料端连续投入，碱性盐水由连续混合器的中部投入；闪蒸后的高浓度有机相由连续混合器的进料端向其出料端移动过程中先被投入的卤代烷溶清，由续混合器中部投入的碱性盐水对溶清后的有机相进行洗涤。
作为进一步优选，水解管式反应器内的反应温度为5～50℃、料液停留时间为10～30分钟。更进一步优选为反应温度20～25℃、料液停留时间为10～15分钟。
作为进一步优选，投入水解管式反应器中的碱性盐水的pH值为6～9，其投料流量满足使水解管式反应器出料端pH为1～6。作为更进一步优选，水解管式反应器出料端pH为3～4。
作为进一步优选，投入连续混合器中的碱性盐水的pH值为6～9，其投料流量满足使连续混合器出料端pH为3～7。作为更进一步优选，连续混合器出料端pH为4～5。
作为进一步优选，暂存罐内氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液的量达到设定值时，再向酰胺化管式反应器中输送氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液；其中，氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液的流量满足使暂存罐内液位波动不超过1％，使暂存罐中的料液达到动态平衡，提高第二液-液分离器的油水分离效果。
作为更进一步优选，所述设定值为暂存罐有效容积的50％～60％。
作为进一步优选，闪蒸罐的闪蒸温度为10～50℃。更进一步优选为20～25℃。
作为进一步优选，所述酯化管式反应器、水解管式反应器和酰胺化管式反应器均为动态管式反应器。其中，动态管式反应器即带有搅拌功能的管式反应器。
作为优选，所述酰胺化后处理包括：
酰胺化反应液进入第三液-液分离器进行油水分离，含有酰胺化反应产物的水相直接进入酸化结晶器中酸化结晶，结晶后的悬浊液进入三合一设备中冷却、养晶，后压滤至干、洗涤、干燥，得所述中间体O粉。
其中，三合一设备E设有多个，多个三合一设备E交替接料和养晶；即，当一个三合一设备料液达到设定量时，切换阀门使酸化结晶器的出料口连通另一个三合一设备E的进料口，使酸化结晶器中后续流出的悬浊液进入该另一个三合一设备E中，至其内料液达到设定量，再更换下一个三合一设备E进行接料。
作为进一步优选，第三液-液分离器分离出的含有卤代烷的有机相可经薄膜蒸发器回收卤代烷再利用；其中，薄膜蒸发器设有顶部进料口、上部出料口和底部出料口，其中顶部进料口与第三液-液分离器的有机相出料口连通。
作为进一步优选，结晶用酸化剂为盐酸、硫酸、磷酸中的一种或多种的混合物；
作为进一步优选，酸化剂的投料量满足使酸化结晶器出料端pH为1～7。作为更进一步优选，酸化结晶器出料端pH为3～4。
作为进一步优选，酸化结晶温度为5～20℃。
作为进一步优选，三合一设备的温度设定为5～70℃。
作为优选，酯化管式反应器、水解管式反应器和酰胺化管式反应器均具有动态混合、反应、热交换等功能；第一、第二、第三液-液分离器均具有液液连续分离功能。
作为优选，闪蒸罐为具有连续减压浓缩功能的降膜蒸发器。
作为优选，连续混合器具有动态连续的两相混合功能。
作为优选，三合一设备具有固液分离、烘干等功能。
作为具体优选，一种美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法，包括以下步骤：
1)将动态管式反应器B1和配料釜A1、A2、A3和A4的夹套层事先通上循环媒体，控温在设定温度。
2)通过计量泵G2按照比例将卤代烷K(或回收的卤代烷K)计量泵入配料釜A1、A2、A3和A4中，再向对硝基苄醇配料釜A1和A2(其中A1与A2交替配料和送料)中加入催化剂L1和对硝基苄醇，在设定温度下搅拌溶清；向酰化剂配料釜A3和A4(其中A3与A4交替配料和送料)中加入酰化剂Q，在设定温度下搅拌溶清。
3)将酰化剂Q的卤代烷K溶液和催化剂L1、对硝基苄醇的卤代烷K溶液通过计量泵G3和G4分别连续计量泵入动态管式反应器B1进行酯化反应，在动态管式反应器B1的出料口得到含中间体氯甲酸对硝基苄酯的酯化反应液。其中，酯化反应的反应式如下：
Figure BDA0003616602050000061
4)将配料釜A5和A6的夹套层事先通上循环媒体，控温在设定温度；动态管式反应器B2的夹套层事先通上循环媒体，控温在设定温度
5)通过计量泵G1将纯水分别送入碱性溶液配料釜A5和A6(其中A5与A6交替配料和送料)中，控制温度在设定温度，再投入氯化钠，搅拌溶清后，用氢氧化钠溶液调节pH，并控制温度在设定温度，制备碱性盐水。
6)动态管式反应器B1的出料口与动态管式反应器B2的其中一个进料口相连通，酯化反应液连续进入动态管式反应器B2，同时开启计量泵G5将制备的碱性盐水由另一进料口计量泵入动态管式反应器B2。
7)动态管式反应器B2的出料口与液-液分离器C1的进料口相连通，由动态管式反应器B2流出的混合料液连续流入液-液分离器C1中进行油水分离。其上层盐水水相H1(由水相出料口流出)进入三废处理池，液-液分离器C1的下料出口(有机相出料口)与闪蒸罐的进口相连通，下层卤代烷料液有机相进入连续浓缩的闪蒸罐D中。
8)闪蒸罐D夹套层事先通上循环媒体，控温在设定温度；连续混合器A7夹套层事先通上循环媒体，控温在设定温度。
9)在闪蒸罐D中闪蒸出含有卤代烷的有机相K1进入溶剂处理工序，回收卤代烷K；同时得到含有酯化产物的高浓度有机相。
10)闪蒸罐D的出料口与连续混合器A7顶部的第一进料口相连通，高浓度有机相进入连续混合器A7中；同时通过计量泵G6由连续混合器A7顶部的第二进料口将卤代烷K泵入连续混合器A7中，将高浓度有机相溶清；通过计量泵G7将碱性盐水由设于连续混合器A7中部的第三进料口送入连续混合器A7中，对溶清后的有机相进行洗涤。
11)暂存罐A8夹套层事先通上循环媒体，控温在设定温度。
12)连续混合器A7中经溶清洗涤后的混合料液通过计量泵G8连续计量泵入液-液分离器C2中，进行油水分离。其上层盐水水层H2(由水相出料口流出)进入三废处理池；下层有机相(由有机相出料口流出)进入暂存罐A8；得到最终中间体氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液。
其中，下层有机相进入暂存罐A8中的量达到暂存罐A8有效容积的50％～60％时，再开启计量泵G9将暂存罐A8中的料液连续计量泵入动态管式反应器B3中；暂存罐A8中的料液的流量由暂存罐A8的液位控制，保障暂存罐A8内的液位波动不超过1％，使暂存罐A8中的料液达到动态平衡。
13)配料釜A9和A10夹套层事先通上循环媒体，控温在设定温度；动态管式反应器B3夹套层事先通上循环媒体，控温在设定温度。
14)通过计量泵G1将纯水分别送入L-羟基脯氨酸配料釜A9和A10(其中A9与A10交替配料和送料)中，控制温度在设定温度；再投入碱L2，搅拌溶清、控制温度在设定温度；最后投入L-羟基脯氨酸，搅拌溶清、控制温度在设定温度，得L-羟基脯氨酸、纯水、碱L2的混合溶液。
15)将暂存罐8A中的卤代烷氯甲酸对硝基苄酯料液和L-羟基脯氨酸、纯水、碱L2的混合溶液分别通过计量泵G9与G10连续计量泵入动态管式反应器B3中进行反应，得到O粉盐—((4-硝基苄氧)羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸盐)。其中，动态管式反应器B3的出料口与液-液分离器C3进料口相连。
16)薄膜蒸发器F夹套层事先通上循环媒体，控温在设定温度；酸化结晶器A11夹套层事先通上循环媒体，控温在设定温度。
17)液-液分离器C3分离得到的含有卤代烷的有机溶液通过其下出料口(有机相出料口)连续进入薄膜蒸发器F中，闪蒸得到卤代烷K2由薄膜蒸发器F的上部出料口流出回用，其余有机废料H3由薄膜蒸发器F的下端出口(底部出料口)流出进入三废处理池。
18)液-液分离器C3通过上出料口(水相出料口)将分离得到最终碱液料液(含有O粉盐的水相)连续送入酸化结晶器A11内；同时，将酸化剂L3通过计量泵G11连续计量泵入A11中进行酸化结晶，得到产品固液相O粉—((4-硝基苄氧)羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸)固液混合料(悬浊液)。酰胺化及酸化养晶反应式如下：
Figure BDA0003616602050000081
19)三合一设备E的夹套层事先通上循环媒体，控温在设定温度。
20)酸化结晶器A11中得到的悬浊液由其出料口直接进入三合一设备E设备中。当该三合一设备E的料液达到设定量后，开三合一设备E的搅拌和循环媒体，控制温度在设定温度；开三合一设备E的氮气进口阀，依次进行养晶、压滤、洗涤、烘干操作，得成品中间体O粉Y，翻转搅拌、进行自动出料和包装；滤液H4转入回收卤代烷储罐，经静置分水、蒸馏纯化后可循环使用。
其中，三合一设备E设有多个，多个三合一设备E交替接料和养晶；即，当一个三合一设备料液达到设定量时，切换阀门使酸化结晶器A11的出料口连通另一个三合一设备E的进料口，使酸化结晶器A11中后续流出的悬浊液进入该另一个三合一设备E中，至其内料液达到设定量，再更换下一个三合一设备E进行接料。
特别需要说明的是，本发明的连续化生产方法所涉及的各动态管式反应器的实际容积大小，根据设计的产能和上述工艺参数中的反应溶液的停留时间，进行综合考虑；各动态管式反应器上都装有至少一个的温度传感器、压力传感器和pH传感器。
一种美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产装置，包括依次连接的酯化管式反应器、酯化后处理单元和酰胺化管式反应器；
其中，酯化管式反应器对对硝基苄醇和酰化剂进行酯化反应；
酯化后处理单元对酯化反应液进行后处理，得氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液；
酰胺化管式反应器对氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液与L-羟基脯氨酸进行酰胺化反应。
作为优选，所述酯化后处理单元包括：
水解管式反应器，设有出料口和与酯化管式反应器的出料口连通的进料口；
进料口与水解管式反应器的出料口连接的第一液-液分离器，第一液-液分离器还设有水相出料口和有机相出料口；
进料口与第一液-液分离器的有机相出料口连通的闪蒸罐，闪蒸罐还设有上部出料口和底部出料口；
连续混合器，其顶部设有第一进料口和第二进料口，中部设有第三进料口，底部设有出料口；其中，第一进料口与闪蒸罐的底部出料口连通；
进料口与连续混合器的出料口连通的第二液-液分离器，第二液-液分离器还设有水相出料口和有机相出料口；
进料口与第二液-液分离器的有机相出料口连通的暂存罐，暂存罐的出料口与酰胺化管式反应器的进料口连通。
作为优选，所述连续化生产装置还包括酰胺化后处理单元，所述酰胺化后处理单元包括：
进料口与酰胺化管式反应器出料口连通的第三液-液分离器，第三液-液分离器还设有水相出料口和有机相出料口；
进料口与第三液-液分离器水相出料口连通的酸化结晶器；
多个三合一设备，多个三合一设备的进料口通过阀门控制分别与酸化结晶器的出料口交替连通；其中，每个三合一设备还设有固体出口和液体出口。
作为进一步优选，所述酰胺化后处理单元还包括进料口与第三液-液分离器的有机相出料口连通的薄膜蒸发器，所述薄膜蒸发器还设有上部出料口和底部出料口。
作为优选，所述连续化生产装置还包括：
多个交替配料和送料的对硝基苄醇配料釜，多个对硝基苄醇配料釜的出料口通过阀门控制交替与酯化管式反应器的进料口连通；
多个交替配料和送料的酰化剂配料釜，多个酰化剂配料釜的出料口通过阀门控制交替与酯化管式反应器的进料口连通；
多个交替配料和送料的碱性盐水配料釜，多个碱性盐水配料釜的出料口通过阀门控制交替与水解管式反应器的进料口连通；
多个交替配料和送料的L-羟基脯氨酸配料釜，多个L-羟基脯氨酸配料釜的出料口通过阀门控制交替与酰胺化管式反应器的进料口连通；
以及对第三液-液分离器分离出的有机相进行后处理回收卤代烷的薄膜蒸发器，薄膜蒸发器设有一个与第三液-液分离器出料口连通的进料口和两个出料口；蒸发出的卤代烷由其中一个出料口流出，蒸发剩余的有机相则由另一出料口流出进入三废处理池。
作为进一步优选，酯化管式反应器设有两个进料口，两个进料口分别与对硝基苄醇配料釜的出料口和酰化剂配料釜的出料口连通。
作为进一步优选，水解管式反应器设有两个进料口，其中一个进料口与酯化管式反应器的出口连通，另一个进料口与碱性盐水配料釜的出料口连通。
作为进一步优选，酰胺化管式反应器设有两个进料口，其中一个进料口与暂存罐的出口连通，另一个进料口与L-羟基脯氨酸配料釜的出料口连通。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
1)本发明的连续化生产制造全程在全封闭的系统内完成，并实现了危险反应的动态管式化反应，大幅度降低VOC的排放，对环境友好；
2)本发明的连续化生产方法中酰化剂Q的在线物料量少，安全系数大幅度提高；
3)本发明采用了动态管式反应器提高了反应物的传热与传质的效果，大大缩短了反应时间，同时提高了反应的选择性和物料有效转化率，降低了原料的单位摩尔用量，抑制了副反应的发生，从而提高了产品收率与质量；同时搭配连续混合器和液-液分离器的组合使用，实现了洗涤与萃取等化工单元操作的密闭化与连续化生产，减少了操作工序，简化了后处理流程，降低了三废的排放(尤其是废气和废液的排放)。
附图说明
图1为本发明实施例的生产流程示意图。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，以下结合实施例对本发明提供的一种美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法进行详细描述，但不能将其理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1：
如图1所示，1、将1000Kg二氯甲烷(DCM)通过计量泵G2输送至配料釜A1或A2(两个配料釜交替配料和送料)中，再投入115.0Kg对硝基苄醇和10.0Kg吡啶(催化剂L1)，控温30℃以下搅拌溶清，制得料液1，待用。
2、将145Kg二氯甲烷通过计量泵G2输送至配料釜A3或A4(两个配料釜交替配料和送料)中，再投入55.0kg双光气(酰化剂Q)，控温30℃以下搅拌均匀后，制得料液2，待用。
3、将1200Kg纯化水通过计量泵G1输送至配料釜A9或A10(两个配料釜交替配料和送料)中，再投入55.0Kg片碱(氢氧化钠)，搅拌溶清后并控温15℃以下，加入100.0Kg的L-羟基脯氨酸，继续搅拌至溶清，并冷却到15℃以下，氮气保护，制得料液3，待用。
4、将4000kg纯化水通过计量泵G1输送至配料釜A5或A6(两个配料釜交替配料和送料)中，再投入210.0kg氯化钠，搅拌溶清后，再用40％氢氧化钠溶液调节其pH＝8.0～8.5，降温至0～5℃，制得料液4(碱性盐水M)，待用。
5、先将动态管式反应器B1的内温设定为20.0～23.0℃，动态管式反应器B2的内温设定为23.0～24.0℃，动态管式反应器B3的内温设定为10.0～11.0℃，连续结晶器A11的内温设定为2.0～5.0℃。开启各动态管式反应器(B1、B2、B3)和连续结晶器A11的搅拌。
6、待各动态管式反应器的温度稳定后，开启计量泵G3和G4，将料液1的质量流量设定为36.0Kg/h，料液2的质量流量设定为8.7～8.8Kg/h，同时分别计量泵入动态管式反应器B1进行酯化反应，得到含有氯甲酸对硝基苄酯的酯化反应液。
酯化反应液出动态管式反应器B1后立即连续进入动态管式反应器B2，与此同时开启计量计量泵G5将料液4计量泵入动态管式反应器B2中进行水解反应，料液4的流量由动态管式反应器B2末端的pH值(控制在2.0～3.0之间)来自动调节。
水解反应液出动态管式反应器B2后，立即连续进入液-液分离器C1连续分出上层水相H1(由水相出料口流出)排污(进入三废处理池)，有机相从液-液分离器C1的下出口(有机相出料口)连续流出，进入降膜蒸发器D中进行负压闪蒸，并由降膜蒸发器D上部出料口回收含有二氯甲烷(DCM)的有机相K1并进入溶剂处理工序，回收二氯甲烷；其中，含有二氯甲烷的有机相K1包括大部分DCM及脱去过量的光气(双光气分解产物)和副产氯化氢。
7、事先开启连续混合器A7的搅拌和计量泵G6，控制新鲜DCM的流量为40～41Kg/h，由连续混合器A7的顶部第二进料口泵入连续混合器A7。闪蒸后得到的高浓度有机相由降膜蒸发器D底部出料口流出，经连续混合器A7顶部第一进料口转入连续混合器A7中；在连续混合器A7中高浓度有机相由上至下流动并在此过程中溶清；开启计量泵G7将碱性盐水M由连续混合器A7中部的第三进料口计量泵入连续混合器A7中，对溶清后的料液进行洗涤，其中，碱性盐水M的流量由连续混合器A7底部出料口的pH值控制，控制pH＝4.0～5.0。出连续混合器A7的料液再通过计量泵G8输送至液-液分离器C2进行连续分层，上层水相H2(由水相出料口流出)排污，下层有机相(由有机相出料口流出)转入暂存罐A8中，得到料液6(氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液)，于5℃以下暂存、待用。
8、待暂存罐A8中的料液体积达到暂存罐A8有效容积的50％～60％时，开启计量泵G9将料液6连续计量泵入动态管式反应器B3中，料液6的流量由暂存罐A8的液位控制，保障暂存罐A8内的液位波动不超过1％；与此同时，开启计量泵G10将A9或A10中的料液3以40.0Kg/h的流量连续泵入动态管式反应器B3中进行酰胺化反应，得含有O粉盐的酰胺化反应液。
酰胺化反应液出动态管式反应器B3后，连续进入液-液分离器C3进行连续分层，有机层从液-液分离器C3下端出料口(有机相出料口)流出，进入薄膜蒸发器F；薄膜蒸发器F对该有机层机进行蒸发由薄膜蒸发器F上部出料口回收DCM K2，蒸发掉DCM的有机相H3则由薄膜蒸发器F底部出料口流出进入三废处理池。含有O粉盐的水相从液-液分离器C3上出口(水相出料口)连续流出并立即转入酸化结晶器A11中；与此同时开启计量泵G11连续泵35％精制盐酸入酸化结晶器A11对O粉盐进行连续结晶，得悬浊液；精制盐酸的流量由酸化结晶器A11的出料口pH值控制，控制pH＝2.5～4.3。
9、出酸化结晶器A11的悬浊液连续进入若干个三合一设备E中的一个，待该三合一设备E中的料液累积到设定体积后，开E搅拌和夹套冷媒，于0～5℃养晶1h后，压滤至干，再用纯水洗涤至洗出液的pH＝5～6后，真空干燥4～6h，得固体产品O粉Y并由三合一设备E的固体出料口自动出料。其中滤液H4由三合一设备的液体出口流出转入回收卤代烷储罐，经静置分水、蒸馏纯化后可循环使用。
当一个设备E中料液累积到设定体积后，则切换阀门使酸化结晶器A11的出料口与另一个三合一设备E的进料口连通，使后续酸化结晶器A11连续输出的料液进入另一三合一设备E中继续累积，多个三合一设备E如此交替接料和养晶，实现连续养晶。
10、本实施例所用生产装置的产能为6.60Kg/h的O粉成品。由上述生产方法得到的O粉成品的性状为白色至微黄色结晶性粉末状，HPLC纯度99.2％，摩尔收率为94.4％。
实施例2：
按照实施例1的方式，作以下工艺参数的变换：
1>用80kg光气替换实施例1中的料液2中的55.0KG双光气，直接以2.35Kg/h的流量进料。
2>实施例1中的料液1的配制原料吡啶的用量改为2.0Kg，进料流量不变，仍然为36Kg/h。
3>实施例1中的料液4的pH值调节为7.0～7.5。
4>实施例1中的料液3的配制原料片碱的用量改为60.0Kg，进料流量不变，仍然为40Kg/h。
本实施例所用生产装置的产能为6.76Kg/h的O粉成品。生产的O粉成品的性状为白色至微黄色结晶性粉末状，HPLC纯度99.4％，摩尔收率为97.2％。

Claims (10)

1.一种美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法，其特征在于，包括：
以对硝基苄醇和酰化剂为起始原料，依次经过酯化管式反应器、酯化后处理单元和酰胺化管式反应器先后进行酯化反应、酯化后处理和酰胺化反应，酰胺化后处理得所述中间体O粉。
2.根据权利要求1所述的美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
酯化管式反应器中，以卤代烷为反应溶剂，在催化剂存在下，对硝基苄醇与酰化剂发生酯化反应，得到含有氯甲酸对硝基苄酯的酯化反应液；
在酯化后处理单元中，酯化反应液经过后处理得到氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液；
酰胺化管式反应器中，氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液与L-羟基脯氨酸在碱存在下发生酰胺化反应，酰胺化后处理得到所述中间体O粉。
3.根据权利要求2所述的美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法，其特征在于，酰化剂为光气、双光气、三光气中的任意一种或多种的混合物；
卤代烷为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷中的任意一种或多种的混合物；
催化剂为三乙胺、三丙基胺、三异丙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶、2-甲基吡啶中的任意一种或多种的混合物；
碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、吡啶、DIPEA中的任意一种或多种的混合物；
对硝基苄醇、酰化剂、催化剂、L-羟基脯氨酸、碱的投料当量比为(100～150)：(100～200)：(0～100)：100：(100～300)；
酯化反应中，对硝基苄醇与卤代烷的质量比为1：(5～15)；
碱以其水溶液的形式投入至酰胺化管式反应器中，其中碱与水的质量比为1：(10～25)。
4.根据权利要求1所述的美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法，其特征在于，所述酯化后处理单元包括依次连接的水解管式反应器、第一液-液分离器、闪蒸罐、连续混合器、第二液-液分离器和暂存罐；
酯化反应液的后处理过程如下：
酯化反应液先由酯化管式反应器流入水解管式反应器中，经碱性盐水洗涤、水解，后进入第一液-液分离器进行油水分离，有机相流入闪蒸罐进行闪蒸；
闪蒸后的高浓度有机相流入连续混合器中，先后经卤代烷溶清、碱性盐水洗涤后进入第二液-液分离器进行二次油水分离，二次分离后的有机相进入暂存罐，得氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液。
5.根据权利要求4所述的美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法，其特征在于，水解管式反应器内的反应温度为5～50℃、料液停留时间为10～30分钟；
投入水解管式反应器中的碱性盐水的pH值为6～9，其投料流量满足使水解管式反应器出料端pH为1～6；
投入连续混合器中的碱性盐水的pH值为6～9，其投料流量满足使连续混合器出料端pH为3～7；
所述酯化管式反应器、水解管式反应器和酰胺化管式反应器均为动态管式反应器。
6.根据权利要求1所述的美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法，其特征在于，所述酰胺化后处理包括：
酰胺化反应液进入第三液-液分离器进行油水分离，含有酰胺化反应产物的水相直接进入酸化结晶器中酸化结晶，结晶后的悬浊液进入三合一设备中冷却、养晶，后压滤至干、洗涤、干燥，得所述中间体O粉。
7.根据权利要求1所述的美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产方法，其特征在于，酯化管式反应器内的反应温度为-5～50℃、料液停留时间为0.5～3小时；
酰胺化管式反应器内的反应温度为-5～50℃、料液停留时间0.5～3小时。
8.一种美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产装置，其特征在于，包括依次连接的酯化管式反应器、酯化后处理单元和酰胺化管式反应器；
其中，酯化管式反应器对对硝基苄醇和酰化剂进行酯化反应；
酯化后处理单元对酯化反应液进行后处理，得氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液；
酰胺化管式反应器对氯甲酸对硝基苄酯卤代烷溶液与L-羟基脯氨酸进行酰胺化反应。
9.根据权利要求8所述的美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产装置，其特征在于，所述酯化后处理单元包括：
水解管式反应器，设有出料口和与酯化管式反应器的出料口连通的进料口；
进料口与水解管式反应器的出料口连接的第一液-液分离器，第一液-液分离器还设有水相出料口和有机相出料口；
进料口与第一液-液分离器的有机相出料口连通的闪蒸罐，闪蒸罐还设有上部出料口和底部出料口；
连续混合器，其顶部设有第一进料口和第二进料口，中部设有第三进料口，底部设有出料口；其中，第一进料口与闪蒸罐的底部出料口连通；
进料口与连续混合器的出料口连通的第二液-液分离器，第二液-液分离器还设有水相出料口和有机相出料口；
进料口与第二液-液分离器的有机相出料口连通的暂存罐，暂存罐的出料口与酰胺化管式反应器的进料口连通。
10.根据权利要求8所述的美罗培南侧链关键中间体O粉的连续化生产装置，其特征在于，所述连续化生产装置还包括酰胺化后处理单元，所述酰胺化后处理单元包括：
进料口与酰胺化管式反应器出料口连通的第三液-液分离器，第三液-液分离器还设有水相出料口和有机相出料口；
进料口与第三液-液分离器水相出料口连通的酸化结晶器；
多个三合一设备，多个三合一设备的进料口通过阀门控制分别与酸化结晶器的出料口交替连通；其中，每个三合一设备还设有固体出口和液体出口。
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