CN211420027U - 培南类化合物连续化后处理装置 - Google Patents

Abstract

本实用新型提供了一种培南类化合物连续化后处理装置。该装置包括连续萃取分液单元、连续压滤单元、连续pH调节单元以及连续析晶单元。该装置是连续化集成的后处理装置，利用其对培南类化合物的反应粗产物进行后处理时具有处理速度快、效率高的优势，且处理过程中物料性质稳定，变质率低，对目标产物的收率和纯度具有更好地控制能力。尤其是该装置能够很好地契合培南类化合物的性质，在降低产品变质率，提升处理效果、产品收率方面有更强的针对性。

Description

培南类化合物连续化后处理装置

技术领域

本实用新型涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种培南类化合物连续化后处理装置。

背景技术

当前医药化工领域中，反应完体系的后处理是永远无法避免的研究之一。通常后处理的单元操作主要包括：萃取分液、压滤、干燥、PH调节、结晶、离心。当前国内化工医药行业主要是以批次后处理为主，也就是单项后处理操作单元的间歇式进行，优点是单批处理量大。缺点为耗时耗力，自动化程度低，若后处理的体系随时间延长而发生变质，则批次后处理将会损失很多产品，常用培南类抗生素就属于这种易变质类型(比如专利CN207845524U中提供的后处理方法就存在这些问题)。

具体地，当前行业中，针对培南类大批量反应体系的后处理技术比较单一。就萃取分液来说车间生产常用大釜批次处理分液，单项操作单元的耗费时间为6小时，经萃取分离处理的含产品的水相中，溶剂残留(NEP、TMG、异戊醇)均较大。有机相中溶解的产品残留能达到0.3％，经常会进行二次萃取分液操作。可以说传统批次萃取分液操作耗时费力，分离效果也不是非常好。而且，培南类后处理流程中的pH调节阶段，批次调节pH的缺点是乙酸的反复加入再搅拌静置，这会导致耗时较长。单批400L处理量批次调节pH阶段的时间能达到5～6小时，且一旦调过了，损失则是非常大的。这也意味着调节pH期间培南类产品变质率提高(通常pH调节段之前，产品每小时的变质率约0.2％，调酸之后产品的变质率为每小时约1.3％。当前业内对于厄他培南的后处理均为批次工艺，处理时间长导致产品变质率高，收率较低)，损失增加，产品收率、产品的纯度上都会受到很大影响，这都是处理方式本身的局限性造成的结果。另外，大批量的处理反应体系，带来的风险隐患也是非常多的。比如说放热、气体排出、物料泄漏，比如培南类产品在混合压滤段、析晶段都会有不同程度的放热情况。批次处理量越大，带来的潜在危险也会越多，若处理的物料性质较为恶劣时，则维护费成本会大幅提高。批次后处理占地面积大，人力资源及能耗成本都非常高。

针对这种情况亟需开发出一种后处理速度快、处理效率高、物料性质稳定的后处理技术。

实用新型内容

本实用新型的主要目的在于提供一种培南类化合物连续化后处理装置，以解决现有技术中采用批次处理培南类化合物粗产物过程中存在的处理速度低、效率低、物料变质率高的问题。

为了实现上述目的，根据本实用新型的一个方面，提供了一种培南类化合物连续化后处理装置，其包括：连续萃取分液单元，设置有培南类化合物粗产物进口、萃取剂进口、萃取重相出口和萃取轻相出口，连续萃取分液单元用于对培南类化合物的反应粗产物进行连续化萃取；连续压滤单元，设置有压滤液进口、固相出口和液相出口，压滤液进口与萃取重相出口相连，连续压滤单元用于对萃取重相出口排出的萃取重相进行连续化固液分离；连续pH调节单元，设置有液相进口、pH调节剂进口及调节液出口，液相进口与液相出口相连，连续pH 调节单元用于对液相出口排出的液体进行连续化pH调节；以及连续析晶单元，设置有调节液进口、第一析晶溶剂进口和析晶浆液出口，调节液进口与调节液出口相连，连续析晶单元用于对调节液出口排出的pH调节液进行连续化析晶。

进一步地，装置还包括：PFR反应器，设置在压滤液进口与萃取重相出口相连的管路上，且PFR反应器还设置有第二析晶溶剂进口。

进一步地，PFR反应器为夹套盘管反应器，其包括盘管反应器和设置在盘管反应器外部的第一控温夹套。

进一步地，连续pH调节单元为管式pH调节装置，连续析晶单元为管式析晶装置。

进一步地，装置还包括：pH值检测装置，设置在调节液进口与调节液出口相连的管路上，用于检测pH调节液的pH值。

进一步地，连续萃取分液单元包括依次串联设置的多级连续萃取分液装置，各连续萃取分液装置均具有进液口、萃取剂进口、萃取轻相出口和萃取重相出口，且位于最上游的连续萃取分液装置的进液口为培南类化合物粗产物进口，位于最下游的连续萃取分液装置的萃取重相出口与压滤液进口相连，相邻两个连续萃取分液装置中，位于上游的一级的萃取重相出口和位于下游的一级的进液口相连。

进一步地，连续压滤单元包括并联设置的多级压滤装置，各多级压滤装置均设置有压滤液进口、固相出口和液相出口。

进一步地，装置还包括：萃取轻相接收装置，与萃取轻相出口相连；萃取重相接收装置，设置在萃取重相出口与PFR反应器相连的管路上；液相接收装置，设置在液相进口与液相出口相连的管路上；以及析晶浆液接收装置，与析晶浆液出口相连。

进一步地，装置还包括：第一质量流量计，设置在萃取重相接收装置与PFR反应器相连的管路上；第二质量流量计，设置在液相接收装置与液相进口相连的管路上；且装置还包括控制单元，控制单元与pH值检测装置、第一质量流量计及第二质量流量计均电连接。

进一步地，培南类化合物粗产物进口、萃取剂进口、pH调节剂进口、液相进口、第一析晶溶剂进口、调节液进口、第二析晶溶剂进口及PFR反应器用于通入萃取重相的进口所在的管路上均设置有物料输送泵。

进一步地，连续萃取分液单元、连续压滤单元、连续pH调节单元及连续析晶单元均设置有控温单元，且萃取重相接收装置设置有第二控温夹套，液相接收装置设置有第三控温夹套，析晶浆液接收装置设置有第四控温夹套，控制单元还与控温单元、第二控温夹套、第三控温夹套及第四控温夹套电连接。

进一步地，培南类化合物连续化后处理装置为培南类化合物合成后处理装置。

本实用新型提供的培南类化合物连续化后处理装置是连续化集成的后处理装置，利用其对培南类化合物的反应粗产物进行后处理时具有处理速度快、效率高的优势，且处理过程中物料性质稳定，变质率低，对目标产物的收率和纯度具有更好地控制能力。尤其是该装置能够很好地契合培南类化合物的性质，在降低产品变质率，提升处理效果、产品收率方面有更强的针对性。

附图说明

构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本实用新型的进一步理解，本实用新型的示意性实施例及其说明用于解释本实用新型，并不构成对本实用新型的不当限定。在附图中：

图1示出了根据本实用新型一种实施例的培南类化合物连续化后处理装置的结构示意图。

其中，上述附图包括以下附图标记：

10、连续萃取分液单元；11、连续萃取分液装置；20、连续压滤单元；21、压滤装置；30、连续pH调节单元；40、连续析晶单元；50、PFR反应器；60、pH值检测装置；70、萃取轻相接收装置；80、萃取重相接收装置；90、液相接收装置；100、析晶浆液接收装置；110、第一质量流量计；120、第二质量流量计；130、物料输送泵。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本实用新型。

正如背景技术部分所描述的，现有技术中采用批次处理培南类化合物粗产物时，存在处理速度低、效率低、物料变质率高等问题。

为了解决这一问题，本实用新型提供了一种培南类化合物连续化后处理装置，如图1所示，该装置包括连续萃取分液单元10、连续压滤单元20、连续pH调节单元30、连续析晶单元40，连续萃取分液单元10设置有培南类化合物粗产物进口、萃取剂进口、萃取重相出口和萃取轻相出口，连续萃取分液单元10用于对培南类化合物的反应粗产物进行连续化萃取；连续压滤单元20设置有压滤液进口、固相出口和液相出口，压滤液进口与萃取重相出口相连，连续压滤单元20用于对萃取重相出口排出的萃取重相进行连续化固液分离；连续pH调节单元30设置有液相进口、pH调节剂进口及调节液出口，液相进口与液相出口相连，连续pH调节单元30用于对液相出口排出的液体进行连续化pH调节；连续析晶单元40设置有调节液进口、第一析晶溶剂进口和析晶浆液出口，调节液进口与调节液出口相连，连续析晶单元40用于对调节液出口排出的pH调节液进行连续化析晶。

上述培南类化合物连续化后处理装置是连续化集成的后处理装置，利用其对培南类化合物的反应粗产物进行后处理时具有处理速度快、效率高的优势，且处理过程中物料性质稳定，变质率低，对目标产物的收率和纯度具有更好地控制能力。尤其是该装置能够很好地契合培南类化合物的性质，在降低产品变质率，提升处理效果、产品收率方面有更强的针对性。

具体地，就培南类产品的后处理过程，在萃取分液阶段，本实用新型采用的连续化萃取分液要比间歇式批次后处理缩短50％以上的时间，处理效果远远优于批次处理。压滤阶段，单位时间放热远远低于批次后处理，这意味着节约了更多的能量，产品的稳定性得到了保障。调节pH阶段已处理完的体系立即进入析晶阶段，停留时间大幅缩短，这意味着产品变质率大幅降低。析晶阶段，连续化处理不仅攻克了批次后处理效率低的问题。同时，析晶体系较之批次处理体系在后期的晶形筛选方面有更好的优势。

在一种优选的实施方式中，如图1所示，上述装置还包括：PFR反应器50(平推流反应器)，设置在压滤液进口与萃取重相出口相连的管路上，且PFR反应器50还设置有第二析晶溶剂进口。这样，在萃取重相进入压滤阶段之前，预先和一部分析晶溶剂混合，一方面有利于粗产物体系中催化剂固相长大，从而有利于压滤阶段的固液分离，另一方面，少量的析晶溶剂加入还有利于稳定产品在溶液体系的稳定(少量析晶溶剂不会造成产品析出，析晶阶段大量加入析晶溶液会使产物因溶解度问题被逼晶析出)，对产物的液相体系起到缓冲稳定的作用，从而有利于防止后续管式pH调节过程的堵塞，使连续化处理过程更稳定。

在一种优选的实施方式中，PFR反应器50为夹套盘管反应器，其包括盘管反应器和设置在盘管反应器外部的第一控温夹套。利用控温的夹套盘管反应器更有利于萃取重相与少量析晶溶剂的混合，使催化剂更充分地析出，且通过温度控制也能够进一步保证体系的稳定性，防止变质。于此同时，采用夹套盘管反应器还有利于避免局部放热大破坏产品的风险。

为了进一步提高处理过程的连续性，在一种优选的实施方式中，连续pH调节单元30为管式pH调节装置，连续析晶单元40为管式析晶装置。采用管式设备，随物料在管式设备中的前进，物料混合更加均匀，从处理效率和效果方面更有优势。更优选地，连续pH调节单元 30为平推流式或全混流式，连续析晶单元40为平推流式。

在一种优选的实施方式中，上述装置还包括：pH值检测装置60，设置在调节液进口与调节液出口相连的管路上，用于检测pH调节液的pH值。本实用新型采用该pH前置反馈调节形式，通过实时监测调节液的pH值状态，便于及时调整pH调节剂的相对加入量(可通过调整pH调节剂的加入量和/或产品相的加入量调节)。

在一种优选的实施方式中，连续萃取分液单元10包括依次串联设置的多级连续萃取分液装置11，各连续萃取分液装置11均具有进液口、萃取剂进口、萃取轻相出口和萃取重相出口，且位于最上游的连续萃取分液装置11的进液口为培南类化合物粗产物进口，位于最下游的连续萃取分液装置11的萃取重相出口与压滤液进口相连，相邻两个连续萃取分液装置11中，位于上游的一级的萃取重相出口和位于下游的一级的进液口相连。这样，待处理的培南类化合物反应粗产物在第一级连续萃取分液装置11中进行萃取分离后，两相连续被分出，轻相可进行溶剂回收，重相进入下一级连续萃取分液装置11进一步萃取分离。在实际的处理过程中，可以根据粗产物的处理量和产品浓度选择具体的连续萃取分液装置11的级数，也可以根据萃取分离的难易程度确定分离级数，处理时间、处理量分离效果较批次工艺具有很大优势。

同样地，可以根据处理量的大小选择连续压滤单元20的规模，在一种优选的实施方式中，连续压滤单元20包括并联设置的多级压滤装置21，各多级压滤装置21均设置有压滤液进口、固相出口和液相出口。因压滤过程为高压处理过程，利用并联设置的多级压滤装置21处理压滤液，更有利于缓解各压滤装置的处理状况。

在一种优选的实施方式中，上述装置还包括：萃取轻相接收装置70，与萃取轻相出口相连；萃取重相接收装置80，设置在萃取重相出口与PFR反应器50相连的管路上；液相接收装置90，设置在液相进口与液相出口相连的管路上；析晶浆液接收装置100，与析晶浆液出口相连。利用各接收装置，能够为各阶段的进料提供缓冲装置，从而方便各阶段进料流量的调整。更优选地，上述装置还包括：第一质量流量计110，设置在萃取重相接收装置80与PFR 反应器50相连的管路上；第二质量流量计120，设置在液相接收装置90与液相进口相连的管路上；且装置还包括控制单元，控制单元与pH值检测装置60、第一质量流量计110及第二质量流量计120均电连接。这样，通过控制单元能够更便捷地调整各阶段的进料情况，同时也可以实时监控各阶段的运行状况，使处理过程更为稳定，从而进一步减少产品变质几率，提高处理效率。

在一种优选的实施方式中，如图1所示，培南类化合物粗产物进口、萃取剂进口、pH调节剂进口、液相进口、第一析晶溶剂进口、调节液进口、第二析晶溶剂进口及PFR反应器50用于通入萃取重相的进口所在的管路上均设置有物料输送泵130。需说明的是，在析晶阶段，随着调节液和大量析晶溶剂在管式析晶装置中混合，目标产物被逼晶析出，析晶浆液为固液两相的混合体系。采用物料输送泵130进行物料驱动输送，使调节液与析晶溶剂能够达到非常良好的混合湍动，其析晶效果及效率优于批次处理方式。更优选地，上述连续析晶单元40 为管式平推流式析晶装置，这更有利于提高析晶效果。此外，该装置中单一体系质点在pH调节完毕后停留时间极短，这样更有利于提高析晶效果。

在实际操作过程中，可以在调节液进入之前，通过物料输送泵130预先连续定量化进料将析晶溶剂充满管式析晶装置中，然后再将调节液通过物料输送泵130通入，进行析晶处理。物料输送泵130大流量耐高压的振荡装置连续不断地向管式析晶装置中输送能量，使得析晶后的固液混合的浆料在管式析晶装置中也不会堵塞，浆状的体系进入析晶浆液接收装置100 中低温暂存，此时的体系已经非常稳定，不随时间变化而变质，静置一段时间后进入固液分离装置便可得到合格产品。

在一种优选的实施方式中，连续萃取分液单元10、连续压滤单元20、连续pH调节单元 30及连续析晶单元40均设置有控温单元，且萃取重相接收装置80设置有第二控温夹套，液相接收装置90设置有第三控温夹套，析晶浆液接收装置100设置有第四控温夹套，控制单元还与控温单元、第二控温夹套、第三控温夹套及第四控温夹套电连接。这样，可以针对每个阶段进行更精准地控温，从而进一步改善后处理各阶段的稳定性。更优选地，上述连续萃取分液单元10、连续压滤单元20、连续pH调节单元30、连续析晶单元40、第一控温夹套、第二控温夹套、第三控温夹套、第四控温夹套中均设置有温度铂电阻，其用于将所测温度反馈至控制单元，且上述装置还包括报警单元，控制单元与报警单元电连接。这样，通过温度铂电阻可以将所测温度及时反馈至控制单元，针对各温度铂电阻可以设置标准范围，超出标准范围并维持非正常范围超过10s则会报警联动跳停。这样更有利于维持后处理各阶段的稳定性，及时调整各阶段的温度状态。

培南类产品对温度都比较敏感，温度越高产品的变质速率越快。因此整个连续后处理装置都有严格的控温措施，所有含产品的接收装置都设置有控温夹套，所有的操作单元装置也设有控温夹套。重要的输送管路例如调节pH后调节液的输送段也安装控温夹套并保温。

在一种优选的实施方式中，上述装置还包括压力检测单元，用于检测连续压滤单元20、连续pH调节单元30、连续析晶单元40、PFR反应器50、各接收装置内部的压力，且该压力检测单元与控制单元电连接。这样可以实时检测各阶段的运行压力，及时反馈各压力单元中是否产生堵塞等现象，维持体系的运行稳定。压力检测单元的压力检测点可以设置在上述装置的进口处。更优选地，上述连续压滤单元20、连续pH调节单元30、连续析晶单元40、PFR 反应器50中均设置有尾气排放管路。这样可以防止憋压，同时也能够避免尾气积聚。

更优选地，上述装置还包括压力报警系统，其与压力检测单元电连接。这样连续后处理装置所有的的测压点都可以设置压力标准范围，一旦超压或有负压的情况出现则会立即报警联动跳停。

上述各装置和单元、管道等的材质可以根据所处理的物料的性质进行设计，比如可以采用钛制、四氟、304、316、哈式合金等化学性质、耐温、耐压的材料。整个流程管道及设备间的连接方式主要是以法兰式为主，多种其他连接方式包括：焊接、快速接头、卡套连接件等并存的模式。

优选地，连续萃取分液装置11的串联形式为溢流式串联，即前一级萃取重相通过溢流形式进入下一级进一步萃取。连续萃取分液装置11的具体类型优选采用离心萃取机，当然，也可以采用转盘萃取塔或者膜分离萃取装置等。

优选地，上述压滤装置21内部采用膜堆或填料。

本实用新型提供的上述后处理装置更适用于产品性质恶劣，易变质的产品后处理，在一种优选的实施方式中，上述培南类化合物连续化后处理装置为培南类化合物合成后处理装置。具体的培南类化合物包括但不限于有厄他培南、亚胺培南、美罗培南、比阿培南、帕尼培南等。本实用新型已成功应用于这些培南类粗产物连续后处理小试到中试的生产。

此外，本实用新型提供的上述装置是高度自动化的处理装置，根据设备的处理量可随时对进料速度、温度等进行调整，整体的处理时间可以精确控制。每个单项的操作单元通过自动化控制程序连接成一个整体，每个单元操作之间同过反馈式的质量流量计实现精确连接，让原本间歇的操作流程实现了连续连续化，根据处理体系不同，操作单元可增可减。在安全性方面，通过安装压力、温度、危险气体报警等装置同时联动设置超压、超温、危险气体过量报警进行调控，大幅降低事故潜在风险。在面对突发情况的时候可切断所有进料口将产品损失及风险等级控制在最低范围。本实用新型还能够大幅降低设备占用面积、劳动人力资源、及生产能耗。较之传统批次后处理技术还大大降低了投资成本。

根据本实用新型的另一方面，还提供了一种培南类化合物连续化后处理方法，其包括以下步骤：S1，将培南类化合物的反应粗产物进行连续化萃取，得到萃取重相和萃取轻相；S2，对萃取重相进行连续化固液分离，得到液相分离物；S3，对液相分离物进行连续化pH调节至其pH值为6.1～6.3，得到pH调节液；S4，采用第一析晶溶剂将pH调节液进行连续化析晶处理，得到培南类化合物的产品。

本实用新型提供的是培南类化合物的连续化集成的后处理方法，采用该方法对培南类化合物的反应粗产物进行后处理时具有处理速度快、效率高的优势，且处理过程中物料性质稳定，变质率低，对目标产物的收率和纯度具有更好地控制能力。尤其是该方法能够很好地契合培南类化合物的性质，在降低产品变质率，提升处理效果、产品收率方面有更强的针对性。

具体地，在萃取分液阶段，本实用新型采用的连续化萃取分液要比间歇式批次后处理缩短50％以上的时间，处理效果远远优于批次处理。在压滤阶段，单位时间放热远远低于批次后处理，这意味着节约了更多的能量，产品的稳定性得到了保障。调节pH阶段已处理完的体系立即进入析晶阶段，停留时间大幅缩短，这意味着产品变质率大幅降低。析晶阶段，连续化处理不仅攻克了批次后处理效率低的问题。同时，析晶体系较之批次处理体系在后期的晶形筛选方面有更好的优势。

在一种优选的实施方式中，在对萃取重相进行连续化固液分离之前，步骤S2还包括在萃取重相中加入第二析晶溶剂并使二者在PFR反应器中混合的步骤；且第二析晶溶剂的加入量为萃取重相重量的50～80％，控制PFR反应器的温度为-7～3℃。这样，在萃取重相进入压滤阶段之前，预先和一部分析晶溶剂混合，一方面有利于粗产物体系中催化剂固相长大，从而有利于压滤阶段的固液分离，另一方面，少量的析晶溶剂加入还有利于稳定产品在溶液体系的稳定(少量析晶溶剂不会造成产品析出，析晶阶段大量加入析晶溶液会使产物因溶解度问题被逼晶析出)，对产物的液相体系起到缓冲稳定的作用，从而有利于防止后续pH调节过程的堵塞，使连续化处理过程更稳定。

在实际操作过程中，因采用了PFR反应器进行混合，萃取重相在PFR反应器中是连续流动的过程，一边流动一边与第二析晶溶剂混合，停留时间较短。为了进一步提高混合效果，在一种优选的实施方式中，萃取重相在PFR反应器中的停留时间为2～8min。

在一种优选的实施方式中，步骤S1中，连续化萃取过程包括依次进行的N次，N≥2，且第M次连续化萃取过程分离出的重相进入第M+1次连续化萃取过程，1≤M≤(N-1)，将第N次连续化萃取过程分离出的重相作为步骤S2中的萃取重相；优选地，N＝2。这样，待处理的培南类化合物反应粗产物在进行第一次连续萃取分离后，两相连续被分出，轻相可进行溶剂回收，重相进入下一次连续萃取过程。在实际的处理过程中，可以根据粗产物的处理量和产品浓度选择具体的处理次数，也可以根据萃取分离的难易程度确定分离级数，处理时间、处理量分离效果较批次工艺具有很大优势。更优选地，连续化萃取过程中，培南类化合物的反应粗产物的停留时间为1～7min，处理温度为-7～3℃。

在一种优选的实施方式中，连续化固液分离的过程中，将萃取重相分为多部分，多部分萃取重相分别一一对应地进入不同的压滤装置进行处理，且各压滤装置的处理通量为1～2L/min，萃取重相的停留时间为2～11min。因压滤过程为高压处理过程，利用多级压滤装置处理压滤液，更有利于缓解各压滤装置的处理状况。

在一种优选的实施方式中，第一析晶溶剂为甲醇和/或正丙醇，第二析晶溶剂为甲醇和/或正丙醇。更优选地，连续化析晶处理过程中，pH调节液的停留时间为2～11min，处理温度为 -22～-12℃。

为了进一步提高pH调节的效率，并防止pH调节过程中的析出，在一种优选的实施方式中，上述步骤S3中，调节液相分离物pH值的试剂为甲醇和乙酸的混合液，优选其pH值为3～4。更优选地，调节液相分离物pH值的过程中，液相分离物的停留时间为2～11min，处理温度为-7～3℃。

以下结合具体实施例对本申请作进一步详细描述，这些实施例不能理解为限制本申请所要求保护的范围。

实施例1

小试试验：采用图1所示的装置对4L厄他培南粗产物体系进行后处理，厄他培南粗产物体包括厄他培南、TMG(四甲基胍)、NEP(N-乙基吡咯烷酮)、异戊醇、钯碳催化剂、水。

连续萃取分液段，厄他培南粗产物体系进行二级萃取分液，体系经自动化连续定量化进料，同时一级萃取剂(异戊醇、水、NaHCO₃磷酸二苯酯混合溶液)经自动化连续定量进料。在第一级离心萃取机中进行第一级自动化萃取分液，轻相报废体系进接收装置中收集，重相直接溢流至第二级离心萃取机，同时第二级萃取剂(异戊醇)连续定量输送至第二级离心萃取机，同样的分离出报废的轻相进入接收装置。重相连续化进入萃取重相接收装置，缓存接收再进入下一操作单元。其中，萃取分液阶段的温度控制在-5～0℃。

连续混合压滤阶段，使用质量流量计和物料输送泵反馈调节，以连续定量化输送萃取重相至夹套盘管反应器，同时自动化连续定量输送少量甲醇作为稀释溶剂(与后续析晶溶剂相同)与萃取重相在盘管反应器中混合稀释，稀释后的体系直接进入并联的压滤装置，过滤掉其中的少量固体杂质。澄清的体系进入接收装置，再进下一操作单元。其中，连续混合压滤阶段的温度控制在-5～0℃。

连续调节pH阶段，压滤后的体系经质量流量计和物料输送泵反馈调节，以连续定量化输送至管式平推流式pH调节装置，同时用于输送pH调节剂(乙酸/甲醇)的物料输送泵在线接收pH值检测装置的测量结果，并根据此反馈调节pH调节剂的进料量，实现精确进料。两股物料在pH调节装置中充分混合，经过pH值检测装置处再次设置pH监测点，且pH值检测装置是有一定的体积缓冲能力的，调酸合格体系直接连续定量进入下一处理阶段。其中，连续调节pH阶段的温度控制在-10～-5℃。

连续结晶阶段，待析晶体系进入析晶装置之前，通过物料输送泵预先连续定量化进料将析晶溶剂充满管式平推流式析晶装置。由于物料输送泵大流量耐高压的振荡装置连续不断的向管式析晶装置中输送能量，使得析晶后的固液混合的两相在其中不会堵塞，浆状的体系进入接收装置低温暂存，此时的体系已经非常稳定，不随时间变化而变质，静置一段时间后进入固液分离装置拿到合格产品。其中，连续结晶阶段的温度控制在-20～-15℃。

结果见表1。

对比例1

采用批次处理方式对4L厄他培南粗产物体系进行后处理，结果见表1。

表1

实施例2

将实施例1中的4L小试试验放大为400L中试试验，采用的设备和试剂同实施例1相同，不同之处在于：

连续萃取分液段：将厄他培南粗产物体系连续化进料至总保留体积为5L的二级离心萃取机中，进行连续化萃取分离，体系停留时间仅为3～5min。

连续混合压滤阶段，萃取重相和少量甲醇(甲醇为萃取重相重量的60％)采用3～8L夹套盘管反应器进行连续混合，稳定快速的连续化进料，体系混合段的停留时间仅3～5min。随即进入二级并联的过滤装置膜堆快速过滤，膜堆的处理通量为1L～2L/min，匹配上游混合的进料速度。

连续调节pH阶段，连续化PH调节采用在线PH计，实现自动反馈调节，采用20L连续搅拌反应装置，调节合格体系经8L溢流管路快速转移至下游操作。调节时，体系的停留时间仅为5～8min，很大程度上缩短了产品的变质率。

连续析晶阶段，采用振荡流管式析晶装置，保留体积6L，体系与逼晶溶剂在该装置中均匀混合逼晶，析出的晶体晶形较为稳定，体系保留时间为5～8min。

结果见表2。

对比例2

采用批次处理方式对4L厄他培南粗产物体系进行后处理，具体如下：

萃取分液段：采用3000L釜进行批次的萃取分液操作，体系在此阶段的停留时间6.5h，萃取效果较差。

混合过滤段：批次操作，采用3000L釜进行体系与甲醇的混合操作，混合过程会有放热情况，批次操作会有局部放热量大破会产品的风险。

调节pH阶段：批次操作，采用3000L釜进行操作，上游体系的PH值为7.2～9.5，调节时往釜中逐次加pH为3～4的甲醇/乙酸体系，每加一次需要搅拌静置取样检测，直至体系PH达到工艺要求。此阶段产品变质速率很快因此需要快速进行，而批次操作体系的停留时间较长，导致变质率较高。

析晶阶段：批次操作，在3000L釜中进行，操作时分批多次向釜中加入甲醇/正丙醇，分批多次的目的是逐渐诱导晶核析出，这样操作有两个隐患，其一是局部逼晶溶剂浓度过高，导致析出的晶体晶形不稳定，另外釜内其他未接触到逼晶溶剂的区域产品依旧处于快速变质的状态。该阶段操作体系停留时间同样较长，产品变质率依旧较高。

结果见表2.

表2

结果发现：对于厄他培南后处理体系400L中试规模来说，连续化集成的后处理方式总处理时间比批次后处理缩短76.25％。产品纯度上将提升4％～6％，产品收率上提升约5％。设备占地面积降低60％，操作人力资源降低80％。

由以上数据可知：

1、培南类产品连续化集成的后处理装置，改善了培南类产品的传统后处理方式。众所周知，待处理的培南类产品体系是非常容易变质的，就厄他培南来说，调pH前体系每小时的变质速率为0.3％，调pH之后每小时的变质速率为1.2％(这是固有损失，无法改变)，只能通过压缩处理时间，来减少这个损失量。

2、传统的批次后处理培南类产品因变质的损失量为6％～10％。主要是因为各操作单元的处理的时间太长。连续化集成的后处理缩短所有操作单元的处理时间。调节PH之前的萃取分液、混合压滤的操作时间。在同样的400L处理量下，批次需要12小时产品损失4％，连续只需要4小时产品损失1％。

3、连续化集成培南类后处理装置的优势在pH调节段能大幅体现。连续化后处理时，调完PH的体系单个质点的停留时间为8min,而批次单个质点的停留时间为4h。直接减少了约5％的损失。

4、培南类产品后处处理有机三废量是非常大的(产品体系:三废＝1:5；体积比)，批次处理会在短时间内积聚大量有机三废，潜在风险系数较高。而连续化集成的后处理模式，能有效控制单位时间内三废的产出量降低了潜在风险系数。

以上所述仅为本实用新型的优选实施例而已，并不用于限制本实用新型，对于本领域的技术人员来说，本实用新型可以有各种更改和变化。凡在本实用新型的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本实用新型的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种培南类化合物连续化后处理装置，其特征在于，包括：

连续萃取分液单元(10)，设置有培南类化合物粗产物进口、萃取剂进口、萃取重相出口和萃取轻相出口，所述连续萃取分液单元(10)用于对培南类化合物的反应粗产物进行连续化萃取；

连续压滤单元(20)，设置有压滤液进口、固相出口和液相出口，所述压滤液进口与所述萃取重相出口相连，所述连续压滤单元(20)用于对所述萃取重相出口排出的萃取重相进行连续化固液分离；

连续pH调节单元(30)，设置有液相进口、pH调节剂进口及调节液出口，所述液相进口与所述液相出口相连，所述连续pH调节单元(30)用于对所述液相出口排出的液体进行连续化pH调节；以及

连续析晶单元(40)，设置有调节液进口、第一析晶溶剂进口和析晶浆液出口，所述调节液进口与所述调节液出口相连，所述连续析晶单元(40)用于对所述调节液出口排出的进行连续化析晶。

2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述装置还包括：

PFR反应器(50)，设置在所述压滤液进口与所述萃取重相出口相连的管路上，且所述PFR反应器(50)还设置有第二析晶溶剂进口。

3.根据权利要求2所述的装置，其特征在于，所述PFR反应器(50)为夹套盘管反应器，其包括盘管反应器和设置在所述盘管反应器外部的第一控温夹套。

4.根据权利要求1所述的装置，其特征在于，所述连续pH调节单元(30)为管式pH调节装置，所述连续析晶单元(40)为管式析晶装置。

5.根据权利要求2所述的装置，其特征在于，所述装置还包括：pH值检测装置(60)，设置在所述调节液进口与所述调节液出口相连的管路上，用于检测所述pH调节液的pH值。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其特征在于，所述连续萃取分液单元(10)包括依次串联设置的多级连续萃取分液装置(11)，各所述连续萃取分液装置(11)均具有进液口、所述萃取剂进口、所述萃取轻相出口和所述萃取重相出口，且位于最上游的所述连续萃取分液装置(11)的所述进液口为所述培南类化合物粗产物进口，位于最下游的所述连续萃取分液装置(11)的所述萃取重相出口与所述压滤液进口相连，相邻两个所述连续萃取分液装置(11)中，位于上游的一级的所述萃取重相出口和位于下游的一级的所述进液口相连。

7.根据权利要求1至5中任一项所述的装置，其特征在于，所述连续压滤单元(20)包括并联设置的多级压滤装置(21)，各所述多级压滤装置(21)均设置有所述压滤液进口、所述固相出口和所述液相出口。

8.根据权利要求5所述的装置，其特征在于，所述装置还包括：

萃取轻相接收装置(70)，与所述萃取轻相出口相连；

萃取重相接收装置(80)，设置在所述萃取重相出口与所述PFR反应器(50)相连的管路上；

液相接收装置(90)，设置在所述液相进口与所述液相出口相连的管路上；以及

析晶浆液接收装置(100)，与所述析晶浆液出口相连。

9.根据权利要求8所述的装置，其特征在于，所述装置还包括：

第一质量流量计(110)，设置在所述萃取重相接收装置(80)与所述PFR反应器(50)相连的管路上；

第二质量流量计(120)，设置在所述液相接收装置(90)与所述液相进口相连的管路上；

且所述装置还包括控制单元，所述控制单元与所述pH值检测装置(60)、所述第一质量流量计(110)及所述第二质量流量计(120)均电连接。

10.根据权利要求2、3或5所述的装置，其特征在于，所述培南类化合物粗产物进口、所述萃取剂进口、所述pH调节剂进口、所述液相进口、所述第一析晶溶剂进口、所述调节液进口、所述第二析晶溶剂进口及所述PFR反应器(50)用于通入所述萃取重相的进口所在的管路上均设置有物料输送泵(130)。

11.根据权利要求9所述的装置，其特征在于，所述连续萃取分液单元(10)、所述连续压滤单元(20)、所述连续pH调节单元(30)及所述连续析晶单元(40)均设置有控温单元，且所述萃取重相接收装置(80)设置有第二控温夹套，所述液相接收装置(90)设置有第三控温夹套，所述析晶浆液接收装置(100)设置有第四控温夹套，所述控制单元还与所述控温单元、所述第二控温夹套、所述第三控温夹套及所述第四控温夹套电连接。

Images