ES2865284T3 - Derivados de 3-tetrazolil-benceno-1,2-sulfonamida como inhibidores de metalo-beta-lactamasas - Google Patents

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Jinlong Jiang
Alexander Pasternak
Shuzhi Dong
Xin Gu
Jack Scott
Haiqun Tang
Zhiqiang Zhao
Yuhua Huang
Dexi Yang
Katherine Young
Li Xiao
Zhibo Zhang
Jianmin Fu
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: X1 es N o CH; X2 es N o CH; Z es tetrazolilo, estando Z unido, a través de un enlace carbono a carbono, al anillo central de seis miembros que tiene X1 y X2; RA es -(CH2)n-AryA1, -(CH2)n-HetA1, -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6 o -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6, en donde dichos - (CH2)n-cicloalquilo C4-C6 y -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -F y -NRaC(O)alquilo C1-C6, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -CF3,-NRaRb y -ORa; R1 es 1) -NH2; 2) -NRa-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre: -F, -CF3, alquilo C1-C6, -CH(NH2)C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -(CH2)1-2NH2, -NRa(CH2)2-3NH2, -NRaRb, - N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa y -O(CH2)2-3NH2; 3) -NRaC(O)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre: -F, -CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa y -O(CH2)2-3NH2; 4) -NRa(CH2)n-cicloalquilo C3-C6, en donde el cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con -CH2OH o - NH2; 5) un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros unido a nitrógeno con 0, 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo adicionales, seleccionados independientemente entre N, O y S, o un heterocicloalquilo bicíclico de 6 a miembros unido a nitrógeno con 0, 1, 2 o 3 átomos de anillo heteroátomo adicionales, seleccionados entre N, O y S, en donde el anillo bicíclico puede ser puenteado, condensado o espirocíclico, en donde el heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros y el heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre: -F, -NRaRb, oxo, -(CH2)1-2OH, -CH2NH2, -SO2CH3 y alquilo C1-C6 y en donde un átomo de azufre del anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos oxo; 6) -NRa-(alquil C1-C3)n-AryB1, en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con -NH2; y 7) -NRa-(alquil C1-C3)n-HetB1; AryA1 es un sistema de anillo aromático seleccionado entre: 1) un anillo monocíclico de 5-6 miembros con 0, 1, 2 o 3 átomos de anillo heteroátomo independientemente seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: a) halógeno, b) -alquilo C1-C6, c) -CN, d) -CH2OH, e) -C(O)NRaRb, f) -C(O)NH(CH2)2-4NH2 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb y -(CH2)nORa, g) -C(O)ORa, h) -(CH2)pNHRa opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb u -ORa, i) -(CH2)pNRaC(=NH)NH2, j) -NRaC(O)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb u -ORa, k) -NRaSO2-alquilo C1-C6, l) -NRaSO2-ciclopropilo, m) -ORa, n) oxo, o) -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb u -ORa; p) -SO2Ra, q) -SO2NRaRb, r) -SO2NH-ciclopropilo, s) -AryA2, t) -(CH2)nNRaAryA2, u) -C(O)NRaHetA2 y v) -HetA2, y 2) un anillo bicíclico de 8 a 10 miembros con 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo heteroátomo seleccionados entre N, O y S, en donde un átomo de S tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes oxo y un átomo de N está opcionalmente en forma de un N-óxido, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre a) halógeno; b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb, -F y -ORa; c) -(CH2)nCF3; d) -C(=NH)NH2; e) -CN; f) -C(O)CF3; g) -C(O)NRaRb; h) -C(O)NHCH2C(O)ORa; i) -C(O)NH-alquil C2-C4-NH2, j) -C(O)ORa; k) -NRaRb; l) -NHCH2SO3H; m) -(CH2)nNHC(=NH)NH2; n) -NHC(O)alquilo C1-C6; o) -NHC(O)NH2; p) -NHC(O)ORa; q) -NHSO2CH3; r) -ORa; s) oxo; t) -SO2Ra, u) -CH2-fenil-OCH3; y v) -HetA2; HetA1 es dihidrotiopiranilo o tetrahidropiranilo; AryA2 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros con 1, 2 o 3 átomos de anillo heteroátomo seleccionados independientemente entre N, N como una sal cuaternaria y S o 4 átomos de N del anillo, opcionalmente sustituidos con -CH2OH, -COOH, -CONH2, -C(O)Oalquilo C1-C6 y -(CH2)pNHRa opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb y -ORa; HetA2 es un anillo monocíclico saturado de 4-6 miembros con 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el S está opcionalmente sustituido con dos grupos oxo y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, - CN, -OH y oxo; AryB1 es un anillo aromático seleccionado entre: 1) un anillo aromático monocíclico de 5-6 con 0, 1, 2 o 3 átomos de N del anillo, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre -CF3, alquilo C1-C6, -(CH2)nNH2 y -OCH3; o 2) un anillo bicíclico de 9 miembros con 2 átomos de N del anillo; HetB1 es un anillo saturado seleccionado entre: 1) un anillo monocíclico saturado de 4-6 miembros con 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo independientemente seleccionados entre N, O y S, en donde un átomo de N del anillo esta opcionalmente en forma de una amina cuaternaria, en donde el S está sustituido con dos grupos oxo y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, -C(O)ORa, - (CH2)kNRaRb, -ORa y oxo; o 2) un anillo bicíclico de 6-10 miembros con 1 o 2 átomos de heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, opcionalmente sustituido con -OH o -NH2, en donde el anillo bicíclico está puenteado o condensado; Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C6; k es 0, 1, 2, 3 o 4; cada n es independientemente 0 o 1; y cada p es independientemente 0, 1, 2 o 3.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de 3-tetrazolil-benceno-1,2-sulfonamida como inhibidores de metalo-beta-lactamasas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de metalo-p-lactamasas y sus usos. Un uso preferido de los inhibidores de metalo-p-lactamasas es para reducir la resistencia bacteriana a antibióticos betalactámicos.
Antecedentes de la invención
La resistencia bacteriana a los antibióticos se ha convertido en una de las amenazas más graves para la atención sanitaria moderna. Las infecciones provocadas por bacterias resistentes con frecuencia dan como resultado estadías hospitalarias más prolongadas, una mayor mortalidad y un costo aumentado del tratamiento. Véase, por ejemplo, Cohen, Science 1992, 257:1051-1055. La necesidad de nuevos antibióticos seguirá aumentando debido a que las bacterias tienen una capacidad notable para desarrollar resistencia a nuevos agentes, haciéndolos rápidamente ineficaces. Véase, por ejemplo, Neu, Science 1992, 257: 1064-1073. La propagación de la resistencia a los antibióticos se ha denominado pandemia. Una solución a la creciente amenaza para la salud pública precisará un enfoque interdisciplinario. Véase, por ejemplo, Anderson, Nature America 1999, 5: 147-149. Véanse también Bush et al., Nature Reviews in Microbiology 2011, 9: 894-896; Levy y Marshall, Nature Medicine 2004, 10: S122-S129; Livermore, Clinical Infectious Diseases 2003, 36: S11-S23; y Roberts et al., Clinical Infectious Diseases 2009, 49: 1175-1184.
La crisis actual ha dado lugar diversos esfuerzos para dilucidar los mecanismos responsables de la resistencia bacteriana. El uso generalizado de penicilinas y cefalosporinas ha dado como resultado la aparición de p-lactamasas, una familia de enzimas bacterianas que catalizan la hidrólisis del anillo p-lactámico común a numerosos antibióticos utilizados actualmente. Véase, Coulton et al., Progress in Medicinal Chemistry 1994, 31: 297-349. Esta familia de plactamasas bacterianas se divide a su vez en cuatro subfamilias: las familias A, C y D, que comprenden p-lactamasas que tienen una serina en el sitio activo que cataliza la hidrólisis de los antibióticos p-lactámicos, y la familia B, que comprende p-lactamasas que son metaloenzimas de zinc. La resistencia mediada por p-lactamasas es un aspecto fundamental en el núcleo del desarrollo de la resistencia bacteriana a los antibióticos. Véase, Dudley, Pharmacotherapy 1995, 15: 9S-14S. El ácido clavulánico, que es un metabolito de Streptomyces clavuligerus, y dos inhibidores semisintéticos, sulbactam y tazobactam, son productos semisintéticos o naturales inhibidores de plactamasas disponibles en la actualidad. Además, se han descrito inhibidores sintéticos de la p-lactamasa. Véase, las patentes de Estados Unidos n.° 5.698.577; 5.510.343; 6.472.406; Hubschwerlen et al., J. Med. Chem. 1998, 41: 3961; y Livermore et al., J. Med. Chem. 1997, 40: 335-343. Poole (Cell. Mol. Life Sci. 2004, 61: 2200-2223) proporcionan una revisión de la resistencia de patógenos bacterianos a los antibióticos p-lactámicos y enfoques para superar la resistencia. Para una revisión de los inhibidores de las metalo p-lactamasas, véase Fast y Sutton, Biochimica et Biophysica Acta - Proteins and Proteomics 2013, 1834(8): 1648-1659.
La Publicación de Solicitud de Patente de Estados Unidos N.° US 2003/0199541 divulga determinados compuestos azabicíclicos que incluyen determinadas 7-oxo-6-diazabiciclo[3.2.1]octano-2-carboxamidas y su uso como agentes antibacterianos. La publicación de solicitud de patente de Estados Unidos N.° US 2004/0157826 divulga compuestos heterobicíclicos que incluyen diversos derivados de diazepincarboxamida y diazepincarboxilato y su uso como antibacterianos e inhibidores de p-lactamasas. La publicación de solicitud de patente internacional N.° WO 2008/039420 divulga 7-oxo-2,6-diazabiciclo[3.2.0]heptano-6-sulfooxi-2-carboxamidas y su uso como inhibidoras de p-lactamasas.
Zheng et al. (PLOS One 2013, 8(5), e62955) divulgan 2,5-bis-tetrazolilmetil-tiofenos sustituidos y su uso como inhibidores de p-lactamasa. La publicación de solicitud de patente china N.° CN103130686 A divulga N,N'-diaril-ureas y su uso como inhibidoras de metalo-p-lactamasas. La publicación de solicitud de patente china N.° CN103191091 A divulga arilsulfonamidas sustituidas y su uso como inhibidoras de metalo-p-lactamasas.
las patentes de Estados Unidos n.° 4.786.311; 4.746.353; 4.838.925; las publicaciones de solicitud de patente europea N.° EP204513; EP244166; y la publicación de solicitud de patente china n.° CN1095549A divulgan 2-(1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamidas y su uso como herbicidas.
La publicación de solicitud de patente internacional n.° WO 2015/112441 divulga compuestos de 1H- y 2H-tetrazol-5-il sulfonamida como inhibidores de metalo p-lactamasas.
Sumario de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos de 1H- y 2H-tetrazol-5-il sulfonamida sustituidos y compuestos relacionados que son inhibidores de la metalo-p-lactamasas. Los compuestos y sus sales farmacéuticamente aceptables son útiles, por ejemplo, en combinación con antibióticos p-lactámicos y, opcionalmente, inhibidores de serina p-lactamasa, para el tratamiento de infecciones bacterianas, en particular infecciones bacterianas resistentes a antibióticos. Más particularmente, la presente invención incluye compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
na sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde:
X1 es N o CH;
X2 es N o CH;
Z es tetrazolilo, en donde Z está unido a través de un enlace carbono a carbono al anillo central de seis miembros que tiene X1 y X2;
RA es -(CH2)n-AryA1, -(CH2)n-HetA1, -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6 o -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6, en donde dicho -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6 y -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6 están opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -NH2 , -OH, -F y -NRaC(O)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -CF3 , -NRaRb y -ORa;
R1 es
1) -NH2 ;
2 ) -NRa-alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -CF3 , Cr alquilo C6, -CH(NH2)C(O)NH2 , -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -(CH2K 2NH2 , -NRa(CH2)2-3NH2, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3, -ORa y -O(CH2)2-3NH2;
3) -NRaC(O)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -CF3 , -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3 , -ORa y -O(CH2)2-3NH2;
4) -NRa(CH2)n-cicloalquilo C3-C6 , en donde el cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con -CH2OH o -NH2;
5) un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros unido a nitrógeno con 0, 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S o un heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 10 miembros unido a nitrógeno con 0, 1, 2 o 3 átomos de anillo heteroátomo adicionales seleccionados entre N, O y S en donde el anillo bicíclico puede ser puenteado, condensado o espirocíclico, en donde el heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros y el heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre: -F, -NRaRb, oxo, -(CH2)1-2OH, -CH2NH2, -SO2CH3 y alquilo C1-C6 y en donde un átomo de azufre del anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos oxo;
6) -NRa-(alquil C1-C3)n-AryB1, en donde el alquilo C1-C3está opcionalmente sustituido con -NH2 ; y
7) -NRa-(alquil C1-C3)n-HetB1;
AryA1 es un sistema de anillo aromático seleccionado entre:
1) un anillo monocíclico de 5-6 miembros con 0, 1, 2 o 3 átomos de anillo heteroátomo independientemente seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
a) halógeno,
b) -alquilo C1-C6,
c) -CN,
d) -CH2OH,
e) -C(O)NRaRb,
f) -C(O)NH(CH2)2-4NH2 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb y -(CH2)nORa,
g) -C(O)ORa,
h) -(CH2)pNHRa opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb u -ORa,
i) -(CH2)pNRaC(=NH)NH2,
j) -NRaC(O)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb u -ORa,
k) -NRaSO2-alquilo C1-C6 ,
l) -NRaSO2-ciclopropilo,
m) -ORa,
n) oxo,
o) -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb u -ORa;
p) -SO2Ra,
q) -SO2NRaRb,
r) -SO2NH-ciclopropilo,
s) -AryA2,
t) -(CH2)nNRaAryA2,
u) -C(O)NRaHetA2 y
v) -HetA2, y
2) un anillo bicíclico de 8 a 10 miembros con 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo heteroátomo seleccionados entre N, 0 y S, en donde un átomo de S tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes oxo y un átomo de N está opcionalmente en forma de un N-óxido, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
a) halógeno;
b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb, -F y -ORa;
c) -(CH2)nCFa;
d) -C(=NH)NH2;
e) -CN;
f) -C(O)CFa;
g) -C(O)NRaRb;
h) -C(O)NHCH2C(O)ORa;
i) -C(O)NH-alquil C2-C4-NH2 ,
j) -C(O)ORa;
k) -NRaRb;
l) -NHCH2SO3H;
m) -(CH2)nNHC(=NH)NH2;
n) -NHC(O)alquilo Ci-Ca;
o) -NHC(O)NH2;
p) -NHC(O)ORa;
q) -NHSO2CH3 ;
r) -ORa;
s) oxo;
t) -SO2Ra,
u) -CH2-fenil-OCH3 ; y
v) -HetA2;
HetA1 es dihidrotiopiranilo o tetrahidropiranilo;
AryA2 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros con 1,2 o 3 átomos de anillo heteroátomo seleccionados independientemente entre N, N como una sal cuaternaria y S o 4 átomos de N del anillo, opcionalmente sustituido con -CH2OH, -COOH, -CONH2, -C(O)Oalquilo C1-C6 y -(CH2 )pNHRa opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb y -ORa;
HetA2 es un anillo monocíclico saturado de 4-6 miembros con 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el S está opcionalmente sustituido con dos grupos oxo y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, -CN, -OH y oxo;
AryB1 es un anillo aromático seleccionado entre:
1) un anillo aromático monocíclico de 5-6 con 0, 1, 2 o 3 átomos de N del anillo, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre -CF3 , alquilo C1-C6 , -(CH2)nNH2 y -OCH3 ; o
2) un anillo bicíclico de 9 miembros con 2 átomos de N del anillo;
HetB1 es un anillo saturado seleccionado entre:
1) un anillo monocíclico saturado de 4-6 miembros con 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo independientemente seleccionados entre N, O y S, en donde un átomo de N del anillo esta opcionalmente en forma de una amina cuaternaria, en donde el S está sustituido con dos grupos oxo y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, alquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, -C(O)ORa, -(CH2 )kNRaRb, -ORa y oxo; o
2) un anillo bicíclico de 6-10 miembros con 1 o 2 átomos de heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, opcionalmente sustituido con -OH o -NH2 , en donde el anillo bicíclico está puenteado o condensado;
Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C6;
k es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada n es independientemente 0 o 1; y
cada p es independientemente 0, 1, 2 o 3.
Los compuestos de Fórmula I inhiben las metalo-p lactamasas y pueden sinergizar los efectos antibacterianos de los antibióticos p-lactámicos (por ejemplo, imipenem, ceftazidima, ceftolozano y piperacilina) contra microorganismos normalmente resistentes a los antibióticos p lactámicos como resultado de la presencia de metalo-p lactamasas. Los compuestos de la presente invención son eficaces contra las metalo-p lactamasas y su combinación con un antibiótico p-lactámico, tal como imipenem, ceftazidima, ceftolozano o piperacilina, puede proporcionar un tratamiento eficaz de las infecciones bacterianas provocadas por microorganismos productores de metalo-p lactamasa. Por consiguiente, en determinadas realizaciones, la presente invención proporciona composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula I, IA o IB con un antibiótico p-lactámico y, opcionalmente, uno o más inhibidores de p-lactamasas adicionales, adecuada para su uso contra bacterias productoras de metalo-p lactamasa tales como Pseudomonas spp. y Klebsiella spp. En algunas realizaciones, el uno o más inhibidores de p-lactamasas adicionales es un inhibidor de serina plactamasa (Clase A, C y D). La invención también incluye composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula I, IA o IB o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La invención incluye además un compuesto de Fórmula I, IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, IA o IB o su sal y un vehículo farmacéuticamente aceptable, para su uso en métodos para el tratamiento de infecciones bacterianas. Además, se divulgan métodos para la inhibición del crecimiento bacteriano mediante la administración de un compuesto de Fórmula I, IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que lo necesite, o mediante la administración de una composición farmacéutica que comprenda un compuesto de Fórmula I, IA o IB o su sal y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las realizaciones, subrealizaciones, aspectos y características de la presente invención se describen adicionalmente o serán evidentes a partir de la siguiente descripción, ejemplos y reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada de la invención
Como se ha indicado anteriormente, la presente invención incluye compuestos de Fórmula I, IA y IB, en donde los compuestos son inhibidores de metalo-p-lactamasas adecuados para uso en combinación con antibióticos plactámicos y opcionalmente inhibidores de p-lactamasas de clase A, C y/o D para el tratamiento de infecciones bacterianas.
La invención se basa, en parte, en presencia de un enlazador de azufre en la posición 6 del anillo central como una sulfonamida. La presencia de un azufre en esta posición da como resultado una potencia enzimática mejorada en comparación con cuando el enlazador es carbono, y también proporciona una actividad mejorada en cepas bacterianas de Pseudomonas difíciles de penetrar. La actividad mejorada para pseudomonas se debe probablemente a una disminución de la expulsión (efflux) de las células como resultado del enlazador de sulfonamida.
En cada una de las diversas realizaciones de los compuestos de la invención descritos en el presente documento, cada variable, incluidas las de las Fórmulas I, IA y IB, y las diversas realizaciones de los mismos, se selecciona independientemente de las otras variables, a menos que se indique otra cosa.
La presente invención abarca para cada una de las diversas realizaciones de los compuestos de la invención descritos en el presente documento, incluyendo los de las Fórmulas (I), IA y IB, y las diversas realizaciones de los mismos y los compuestos de los ejemplos, todas las formas de los compuestos tales como, por ejemplo, cualquiera de los solvatos, hidratos, estereoisómeros y tautómeros de dichos compuestos, y de cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables, a menos que se indique otra cosa. Adicionalmente, en los ejemplos descritos en el presente documento, los compuestos de la invención pueden representarse en forma de sal. En tales casos, debe entenderse que los compuestos de la invención incluyen las formas de ácido libre o base libre de tales sales, y cualquier sal farmacéuticamente aceptable de dichas formas de ácido libre o base libre. Además, en los casos en que un grupo ácido tal como tetrazol y un grupo básico tal como una amina estén presentes dentro del mismo compuesto, por conveniencia estos compuestos pueden ilustrarse en el presente documento como las formas de ácido y base libres, pero debe entenderse que estos también pueden representarse alternativamente en sus formas zwitteriónicas en las que el tetrazol porta una carga negativa y la amina porta una carga positiva, las que también se incluyen como compuestos de la invención.
Los compuestos de Fórmula (I):
En un aspecto, la presente invención incluye compuestos de Fórmula I:
Figure imgf000006_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde X1, X2 , Z, RA y R1 son como se definen en el presente documento para los compuestos de Fórmula (I) (es decir, como se define en el Sumario de la Invención); en donde los compuestos pueden ser adecuados para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas.
Una primera realización de la invención (Realización E1) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1, X2 , Z, RAy R1 son como se definen en la Fórmula (I) en el Sumario de la Invención. Una segunda realización (Realización E2) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es CH, y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una tercera realización (Realización E3) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 es N, y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una cuarta realización (Realización E4) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 es CH, y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una quinta realización (Realización E5) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 es N, y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una sexta realización (Realización E6) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X 1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es -(CH2)n-AryA1 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una séptima realización (Realización E7) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X 1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es -(CH2)n-HetA1 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una octava realización (Realización E8) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es -(CH2)ncicloalquilo C4-C6, en donde dicho -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6 está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre - NH2, -OH, -F y -NRaC(O)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -CF3, -NRaRb y -ORa y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
En una subrealización de la realización E8, -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6 está sin sustituir. En otra subrealización de la realización E8, -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6 está sustituido con 1 sustituyente. En otra subrealización de la realización E8, -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6 está sustituido con 2 sustituyentes. En otra subrealización de la realización E8, -(CH2)ncicloalquilo C4-C6 está sustituido con 3 sustituyentes.
En otra subrealización de la Realización E8 -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6 está sustituido con al menos una aparición de NH2.
En una subrealización adicional de la Realización E8 -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6 está sustituido con al menos una aparición de -OH.
Aún en otra subrealización de la Realización E8 -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6está sustituido con al menos una aparición de -F.
En una subrealización de la Realización E8 -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6está sustituido con al menos una aparición de -NRaC(O)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -CF3,-NRaRby -ORa.
Una novena realización (Realización E9) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es -(CH2)ncicloalquenilo C4-C6, en donde -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -F y -NRaC(O)alquilo Ci-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -CF3, -NRaRb y -ORa y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
En una subrealización de la realización E9, -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6 está sin sustituir. En otra subrealización de la realización E9, -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6 está sustituido con 1 sustituyente. En otra subrealización de la realización E9, -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6 está sustituido con 2 sustituyentes. En otra subrealización de la realización E9, -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6 está sustituido con 3 sustituyentes.
En otra subrealización de la Realización E9 -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6 está sustituido con al menos una aparición de NH2.
En una subrealización adicional de la Realización E9 -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6 está sustituido con al menos una aparición de -OH.
Aún en otra subrealización de la Realización E9 -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6está sustituido con al menos una aparición de -F.
En una subrealización de la Realización E9 -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6está sustituido con al menos una aparición de -NRaC(O)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -CF3,-NRaRby -ORa.
Una décima realización (Realización E10) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es AryA1 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una undécima realización (Realización E11) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es cicloalquilo C4-C6 opcionalmente sustituido con -NH2 o NHC(O)(CH2)1-3NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una duodécima realización (Realización E12) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X 1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es cicloalquenilo C4-C6 opcionalmente sustituido con -NH2 o NHC(O)(CH2)1-3NH2 , y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una decimotercera realización (Realización E13) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es HetA1 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una decimocuarta realización (Realización E14) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es: seleccionada entre el grupo que consiste en:
Figure imgf000007_0001
RD es F, -alquilo C1-C6, -CONH-alquil C2-C4-NH2, -NHRa o -(CH2)xNHRa cada x es independientemente 0, 1 o 2, n es 0 o 1, y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una decimoquinta realización (Realización E15) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la Realización E4 o E5 RA es:
Figure imgf000008_0001
RD es F, -alquilo C1-C6, -CONH-alquil C2-C4-NH2, -NHRa o -(CH2)xNHRa cada x es independientemente 0, 1 o 2, y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una decimosexta realización (Realización E16) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es:
Figure imgf000008_0002
RD es F-alquilo C1-C6, -CONH-alquil C2-C4-NH2, -NHRa o -(CH2)xNHRa cada x es independientemente 0, 1 o 2, y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una decimoséptima realización (Realización E17) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es:
Figure imgf000008_0003
RD es -F, -alquilo C1-C6, -CONH-alquil C2-C4-NH2 , -NHRa o -(CH2)xNHRa, x es 0, 1 o 2, n es 0 o 1, y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una decimoctava realización (Realización E18) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es:
Figure imgf000008_0004
RD es F, -alquilo C1-C6 , -CONH-alquil C2-C4-NH2, -NHRa o -(CH2)xNHRa x es 0, 1 o 2, n es 0 o 1, y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
En subrealizaciones de las realizaciones E17 y E18, n es 0.
En otras subrealizaciones de las realizaciones E17 y E18, al menos una aparición de RD es NH2. En otras subrealizaciones de la realización E17 y E18, al menos una aparición de RD es -(CH2)xNHRa. En subrealizaciones adicionales de las Realizaciones E17 y E18, al menos una aparición de RD es metilo. Aún en otras subrealizaciones de las Realizaciones E17 y E18, al menos una aparición de RD es -CH2NH2. En subrealizaciones adicionales de las Realizaciones E17 y E18, al menos una aparición de RD es -F. Aún en subrealizaciones adicionales de las Realizaciones E17 y E18, al menos una aparición de RD es -CONH-alquil C2-C4-NH2. En otras subrealizaciones de las realizaciones E17 y E18, al menos una aparición de RD es -alquilo C1-C6.
Una decimonovena realización (Realización E19) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es:
Figure imgf000009_0001
RD es F-alquilo C1-C6, -CONH-alquil C2-C4-NH2, -NHRa o -(CH2)xNHRa cada x es independientemente 0, 1 o 2, y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una vigésima realización (Realización E20) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Xi se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es:
Figure imgf000009_0002
RD es F, -alquilo C1-C6 , -CONH-alquil C2-C4-NH2, -NHRa o -(CH2)xNHRa cada x es independientemente 0, 1 o 2, y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una vigésimo primera realización (Realización E21) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es:
Figure imgf000009_0003
y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una vigésimo segunda realización (Realización E22) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros con 0, 1, 2 o 3 átomos de heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente entre N, O y S, opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, -alquilo C1-C6, -CN, -CH2OH, -C(O)NRaRb, -C(O)NH(CH2)2-4NH2 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb y -(CH2)nORa, -C(O)ORa, -(CH2)pNHRa opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb u -ORa, -(CH2)pNRaC(=NH)NH2, -NRaC(O)C1-C6 alquilo opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb u -ORa, -NRaSO2-alquilo C1-C6, -NRaSO2-ciclopropilo, -ORa, oxo, -Salquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb u -ORa; -SO2 Ra, -SO2 NRaRb, -SO2 NH-ciclopropilo, -AryA2, -(CH2)nNRaAryA2, -C(O)NRaHetA2 y -HetA2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una vigésimo tercera realización (Realización E23) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización e2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es un sistema de anillo aromático bicíclico de 8 a 10 miembros con 1,2, 3 o 4 átomos de anillo heteroátomo seleccionados entre N, O y S, en donde un átomo de S tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes oxo y un átomo de N está opcionalmente en la forma de un N-óxido, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb, -F y -ORa; -(CH2)nCF3 ; -C(-NH)NH2 ; -CN; C(O)CF3 ; -C(O)NRaRb; -C(O)NHCH2C(O)ORa; -C(O)NH-alquil C2-C4-NH2, -C(O)ORa -NRaRb -NHCH2SO3H; -(CH2 )nNHC(=NH)NH2 ; -NHC(O)alquilo C1-C6 ; -NHC(O)NH2; -NHC(O)ORa; -NHSO2CH3; -ORa; oxo; -SO2Ra, -CH2-fenil-OCH3 ; y -HetA2; y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una vigésimo cuarta realización (Realización E24) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es dihidrotiopiranilo y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una vigésimo quinta realización (Realización E25) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA es tetrahidropiranilo y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una vigésimo sexta realización (Realización E26) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6-E25, R1 es NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una vigésimo séptima realización (Realización E27) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es -NRa-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -CF3 , alquilo C1-C6, -CH(NH2)C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -(CH2K 2NH2 , -NRa(CH2)2-3NH2, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3 , -ORa y -O(CH2)M NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una vigésimo octava realización (Realización E28) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es - NRaC(O)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre - F, -CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3 , -ORa y -O(CH2)2-3NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una vigésimo novena realización (Realización E29) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización e2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es - NRa(CH2 )n-cicloalquilo C3-C6, en donde el cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con -CH2OH o -NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una trigésima realización (Realización E30) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros unido a nitrógeno con 0, 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S o un heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 10 miembros unido a nitrógeno con 0, 1, 2 o 3 átomos de anillo heteroátomo adicionales seleccionados entre N, O y S en donde el anillo bicíclico puede ser puenteado, condensado o espirocíclico, en donde el heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros y el heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre: -F, -NRaRb, oxo, -(CH2 )1-2OH, -CH2NH2 , -SO2CH3 y alquilo C1-C6 y en donde un átomo de azufre del anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos oxo y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una trigésimo primera realización (Realización E31) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización e2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es -NRa-(alquil C1-C3)n-AryB1, en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con -NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
En una subrealización de la realización E31, Raes H y AryB1 es un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros con 0, 1, 2 o 3 átomos de N del anillo, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre -CF3, alquilo C1-C6, -(CH2 )nNH2 y -OCH3.
En una subrealización adicional de la Realización E31, Ra es H y AryB1 es un sistema de anillo aromático bicíclico de 9 miembros con 2 átomos de N del anillo.
Una trigésimo segunda realización (Realización E32) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es -NRa-(alquil C1-C3)n-HetB 1 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
En una subrealización de la realización E32, Ra es H y HetBI es un anillo monocíclico saturado de 4-6 miembros con 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo independientemente seleccionado entre N, O y S, en donde un átomo de N del anillo esta opcionalmente en forma de una amina cuaternaria, en donde el S está sustituido con dos grupos oxo y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, alquilo C-i-Ca, hidroxialquilo C-i-Ca, -C(O)ORa, -(CH2 )kNRaRb, -ORa y oxo.
En otra subrealización de la realización E32, Ra es H y HetBI es un anillo bicíclico saturado de 6-10 miembros con 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo independientemente seleccionado entre N y O, opcionalmente sustituido con -OH o -NH2 , en donde el anillo bicíclico está puenteado o condensado.
En otra subrealización de la realización E32, Ra es H y HetB1 es:
Figure imgf000011_0001
y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una trigésimo tercera realización (Realización E33) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es -NH-HetB1 opcionalmente sustituido con NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una trigésimo cuarta realización (Realización E34) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es NH-alquil C1-C3NH2, opcionalmente sustituido con -CH3 , -OH o -NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una trigésimo quinta realización (Realización E35) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es NH-HetB1, en donde HetB1 es un anillo monocíclico saturado de 4-6 miembros con 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo independientemente seleccionado entre N y O, opcionalmente sustituido con -NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una trigésimo sexta realización (Realización E36) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es - NH(CH2 )2NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una trigésimo séptima realización (Realización E37) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es - NHCH(CH2NH2)CH2NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una trigésimo octava realización (Realización E38) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es - NHCH2CH(OH)CH2NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una trigésimo novena realización (Realización E39) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización e 2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es - NHCH2CH(NH2)CH2NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una cuadragésima realización (Realización E40) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es - NHCH(CH2OH)CH2NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una cuadragésimo primera realización (Realización E41) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6- E25, R1 es - NHCH(CH3 )CH2NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una cuadragésimo segunda realización (Realización E42) es un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X 1 se define en la Realización E2 o E3, X2 se define en la realización E4 o E5, RA se define en cualquiera de las Realizaciones E6 - E25, R1 es -NH2, anillo bicíclico saturado -NH-HetB1 opcionalmente sustituido con -NH2 o -NH-alquil C2-C3NH2, opcionalmente sustituido con -CH3, -OH o -NH2 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una cuadragésimo tercera realización (Realización E43) es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula IA:
Figure imgf000012_0001
en donde:
RA es AryA1, cicloalquilo C4-C6 o cicloalquenilo C4-C6, en donde dicho cicloalquilo C4-C6 y cicloalquenilo C4-C6 están opcionalmente sustituidos con -NH2 o NHC(O)(CH2)1-3NH2;
AryA1 es un sistema de anillo aromático seleccionado entre:
1) un anillo monocíclico de 5-6 miembros con 0, 1, 2 átomos heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
a) F,
b) -alquilo C1-C6,
c) -CN,
d) -CH2OH,
e) -C(O)NRaRb,
f) -C(O)NH(CH2)2-4NH2,
g) -C(O)ORa,
h) -(CH2)nNHRa,
i) -NHC(=NH)NH2;
j) -NHC(O)CH3;
k) -NRaSO2-alquilo C1-C6 ,
l) -NHSO2-ciclopropilo,
m) -ORa,
n) -SO2 NRaRb,
o) -Salquilo C1-C6,
p) -SO2NH-ciclopropilo,
q) -AryA2,
r) -(CH2)nNRaAryA2,
s) -C(O)NRaHetA2 y
t) -HetA2 y
2) un anillo bicíclico de 8 a 10 miembros con 1,2, 3 o 4 átomos de anillo heteroátomo seleccionados entre N, O y S, en donde un átomo de S está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes oxo y un átomo de N está opcionalmente en forma de un N-óxido, y donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo Ci-C6, -CH2CF3, - CF2CH2NH2, -CF3, -C(=NH)NH2, -CH(NH2)CH3, -CN, -C(O)CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)NHCH2C(O)ORa, -C(O)ORa, -(CH2)0-2NRaRb, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)ORa, -NHCH2SO3H, -NHSO2CH3 , -ORa, oxo, -CH2-fenil-OCH3 y -HetA2; en donde todas las demás variables se definen en la Realización E1.
Una cuadragésimo cuarta realización (Realización E44) es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula IB:
Figure imgf000013_0001
en donde:
AryA1 es un sistema de anillo aromático seleccionado entre:
1) un anillo monocíclico de 5-6 miembros con 0 o 1 átomo de N del anillo sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -alquilo Ci-C6, -CONH-alquil C2-4-NH2 o -NHRa; o
2) un anillo bicíclico de 9 miembros con 2 átomos heteroátomos en el anillo seleccionados entre N y S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo C1-C6 y -(CH2)xNRaRb;
R1 es
1) -NH2 ;
2 ) -NR-alquilo C i-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes F y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CF3, -CH(NH2)c (o )NH2; -C(O)NRaRb; -C(O)OH; -NRa(CH2)2-sNHz, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3 , -ORa y -O(CH2)2-3NH2;
3) -NRa(CH2)n-cicloalquilo C3-C6, en donde el cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con -CH2OH o -NH2 ;
4) -NRa-(alquil C1-C3)n-AryB1; y
5) NRa-(alquil C1-C3)n-HetB1;
Ra y Rb son H o -CH3 ; x es 0, 1 o 2 y todas las demás variables se definen en la Realización E1.
Una cuadragésimo quinta realización (Realización E45) es un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula (IB):
Figure imgf000013_0002
en donde:
AryA1 es un sistema de anillo aromático seleccionado entre:
1) un anillo monocíclico de 5-6 miembros con 0 o 1 átomos de N del anillo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -alquilo C1-C6 , -CONH-alquil C2-4-NH2 o -NHRa; o
2) un anillo bicíclico de 9 miembros con 2 átomos heteroátomos en el anillo seleccionados entre N y S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo C1-C6 y -(CH2)0-2NRaRb;
R1 es
1) -NH2 ;
2 ) -NRa-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes F y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CF3 , -CH(NH2)C(O)NH2 ; -C(O)NRaRb; -C(O)OH; -NRaRb, -N+RaRbCH3, -ORa y -O(CH2)1-2NH2;
3) -NRa(CH2)0-1-cicloalquilo C3-6, en donde el cicloalquilo C3-6 está opcionalmente sustituido con -CH2OH o -NH2;
4) -NRa-alquil C0-3-AryB1; y
5) -NRa-alquil C^-HetB 1;
HetBI es:
1) un anillo monocíclico saturado de 4-6 miembros con 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo independientemente seleccionados entre N, O y S, en donde el S está sustituido con dos grupos oxo, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo Ci-C6, hidroxialquilo C1-C6, -NRaRb, -OH, alcoxi C1-6, -C(O)ORa y oxo; o
2 ) un anillo bicíclico de 6 - 8 miembros con 1 o 2 átomos de heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, opcionalmente sustituido con -OH o -NH2 , en donde el anillo bicíclico está puenteado o condensado;
Ra y Rb son H o -CH3 y todas las demás variables son como se definen en la Realización E1.
Una cuadragésimo sexta realización de la invención (Realización E46) es: (1) un compuesto que tiene una estructura de cualquiera de los compuestos numerados del 1 al 500 en los Ejemplos del presente documento, (2) la forma de ácido libre o base libre (cuando está presente un grupo amina básico) de cualquier compuesto numerado del 1 al 500 que se representa como una sal, (3) la forma zwitteriónica de cualquiera de los compuestos 1-500 que contiene un grupo amina básico, en donde el tetrazol tiene una carga negativa y el grupo amina tiene una carga positiva, o (4) una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos descritos en (1), (2) y/o (3).
Una cuadragésimo séptima realización de la invención (Realización E47) es un compuesto que tiene la estructura:
Figure imgf000014_0001
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Otras realizaciones de la presente invención incluyen lo siguiente:
(a) Una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, IA o IB, como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
(b) La composición farmacéutica de (a), que comprende además una cantidad eficaz de un antibiótico p-lactámico y opcionalmente que comprende además una cantidad eficaz de un compuesto que es un inhibidor de plactamasas de clase A, un inhibidor de p-lactamasas de clase C y/o un inhibidor de p-lactamasas de clase D. (c) La composición farmacéutica de (b), en donde el antibiótico p-lactámico se selecciona del grupo que consiste en imipenem, ertapenem, meropenem, doripenem, biapenem, panipenem, ticarcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina, ticarcilina, cefoperazona, cefotaxima, ceftriaxona, cefipime, ceftolozano y ceftazidima, y el inhibidor de p-lactamasas de clase A, C y D se selecciona del grupo que consiste en relebactam, avibactam, vaborbactam, tazobactam, sulbactam, ácido clavulánico o CB-618.
(d) La composición farmacéutica de (b), en donde el antibiótico p-lactámico es imipenem.
(e) La composición farmacéutica de (b), en donde el antibiótico p-lactámico es ceftazidima.
(f) La composición farmacéutica de (b), en donde el antibiótico p-lactámico es ceftolozano.
(g) La composición farmacéutica de (b), en donde el antibiótico p-lactámico es piperacilina.
(h) La composición farmacéutica de (a), que comprende además un compuesto que es un inhibidor de plactamasas de clase A, un inhibidor de p-lactamasas de clase C y/o un inhibidor de p-lactamasas de clase D. (i) La composición farmacéutica de cualquiera de (b) -(h), en donde el compuesto inhibidor de p-lactamasas es relebactam.
(j) La composición farmacéutica de cualquiera de (b) -(h), en donde el compuesto inhibidor de p-lactamasas es tazobactam.
(k) La composición farmacéutica de (a), que comprende además cantidades eficaces de un antibiótico p-lactámico, un inhibidor de la deshidropeptidasa (DHP) renal y, opcionalmente, un inhibidor de p-lactamasas de clase A, C y D.
(l) La composición farmacéutica de (k), en donde el antibiótico p-lactámico es imipenem, el inhibidor de la DHP es cilastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de p-lactamasas de clase A, C y D es el relebactam.
(m) Una combinación de cantidades eficaces de un compuesto de Fórmula I como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de un antibiótico p-lactámico y, opcionalmente, de un inhibidor de plactamasas de clase A, C y/o D.
(n) La combinación de (j), en donde el antibiótico p-lactámico se selecciona del grupo que consiste en imipenem, ertapenem, meropenem, doripenem, biapenem, panipenem, ticarcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina, ticarcilina, cefoperazona, cefotaxima, ceftriaxona, cefipime, ceftolozano y ceftazidima.
(o) La combinación de (n), en donde el antibiótico p-lactámico es imipenem, opcionalmente en combinación con cilistatina, y el inhibidor de p-lactamasas de clase A, C, D es relebactam.
(p) La combinación de (n), en donde el antibiótico p-lactámico es ceftazidima y el inhibidor de p-lactamasas de clase A, C, D es avibactam.
(q) La combinación de (n), en donde el antibiótico p-lactámico es ceftolozano y el inhibidor de p-lactamasas de clase A, C, D es avibactam o relebactam.
(r) La combinación de (n), en donde el antibiótico p-lactámico es piperacilina.
(s) Una combinación de cantidades eficaces de un compuesto de Fórmula I, IA o IB como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un inhibidor de p-lactamasas de clase A, C y/o D.
(t) Una combinación de cantidades eficaces de un compuesto de Fórmula I, IA o IB como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un antibiótico p-lactámico, un inhibidor de la DHP y, opcionalmente, un Inhibidor de p-lactamasas de clase A, C y/o D.
(u) La combinación de (t), en donde el antibiótico p-lactámico es imipenem, el inhibidor de la DHP es cilastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y el inhibidor de p-lactamasas de clase A, C y D es el relebactam.
(v) Un compuesto de Fórmula I, IA o IB como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un antibiótico p-lactámico y opcionalmente en combinación con un inhibidor de plactamasas de clase A, C y D, para su uso en un método para el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto.
(w) Un compuesto de Fórmula I, IA o IB como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un antibiótico p-lactámico y un inhibidor de la DHP, y opcionalmente en combinación con un inhibidor de p-lactamasas de clase A, C y D, para su uso en un método para el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto.
(x) Una composición de (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (h), (i), (j), (k) o (1) para su uso en un método para el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto.
(y) Una combinación de (m), (n), (o), (p), (q), (r), (s), (t) o (u) para su uso en un método para el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto.
(z) Un compuesto para su uso como se expone en (v), (w), (x), (y) o (z), en donde la infección bacteriana se debe a Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichi spp.a, Morganella spp., Citrobacter spp., Serratia, spp. o Acintetobacter spp.
La presente invención también incluye un compuesto de Fórmula I, IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (i) para su uso en, o (ii) para su uso como medicamento para, el tratamiento de una infección bacteriana. Además, se divulga un compuesto de Fórmula I, IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (i) para su uso en la inhibición de la actividad de beta-lactamasa, (ii) para su uso como un medicamento para la inhibición de la actividad de beta-lactamasa, o (iii) para su uso en la preparación (o fabricación) de un medicamento para la inhibición de la actividad de beta-lactamasa o el tratamiento de una infección bacteriana.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse opcionalmente en combinación con uno o más antibióticos p-lactámicos y, además, pueden emplearse en combinación con un inhibidor de serina p-lactamasas de clase A, C y/o D, y/o uno o más inhibidores de la DHP.
Realizaciones adicionales de la invención incluyen las composiciones farmacéuticas, las combinaciones y los usos expuestos anteriormente en (a)-(z), y los usos expuestos en el párrafo anterior, en donde el compuesto de la presente invención empleado en los mismos es un compuesto de una de las realizaciones, subrealizaciones, clases o subclases descritas anteriormente. El compuesto puede utilizarse en estas realizaciones opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Además, el compuesto puede utilizarse opcionalmente en forma de un profármaco que libera el compuesto activo original después de la dosificación por administración intravenosa u oral.
En las realizaciones de los compuestos y sales proporcionados anteriormente, debe entenderse que cada realización puede combinarse con una o más de otras realizaciones, en la medida en que tal combinación proporcione un compuesto o sal estable y sea congruente con la descripción de las realizaciones. Debe entenderse además que se entiende que las realizaciones de las composiciones y usos proporcionados anteriormente como (a) a (z) incluyen todas las realizaciones de los compuestos y/o sales, incluyendo tales realizaciones como resultado de combinaciones de realizaciones.
Las realizaciones adicionales de la presente invención incluyen cada una de las composiciones farmacéuticas, combinaciones y usos expuestos en los párrafos anteriores, en donde el compuesto de la presente invención o su sal empleada en los mismos está substancialmente puro. Con respecto a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, IA o IB o su sal y un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente uno o más excipientes, se entiende que la expresión "substancialmente puro" es en referencia a un compuesto de Fórmula I, IA o IB o su sal en sí; es decir, la pureza del principio activo en la composición.
Definiciones y abreviaturas:
La expresión "inhibidor de p-lactamasa" se refiere a un compuesto que es capaz de inhibir la actividad enzimática de las p-lactamasas. Como se usa en el presente documento, inhibir la actividad de p-lactamasas significa inhibir la actividad de una p-lactamasa de clase A, C y/o D. Para aplicaciones antimicrobianas, la inhibición a una concentración inhibidora del 50 % se logra preferentemente en o por debajo de aproximadamente 100 microgramos/ml, o en o por debajo de aproximadamente 50 microgramos/ml, o en o por debajo de aproximadamente 25 microgramos/ml. Las expresiones p-lactamasas de "clase A", "clase B", "clase C" y "clase D" son comprendidas por los expertos en la materia y se describen en S. G. Waley, p-lactamase: mechanisms of action, en The Chemistry of p-Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman y Hall, Londres, (1992) 198-228.
La expresión "inhibidor de metalo-p-lactamasa" se refiere a un compuesto que es capaz de inhibir la actividad de metalo-p-lactamasas. Como se usa en el presente documento, inhibir la actividad de metalo-p-lactamasas significa inhibir la actividad de una metalo-p-lactamasa de clase B. Para aplicaciones antimicrobianas, la inhibición a una concentración inhibidora del 50 % se logra preferentemente en o por debajo de aproximadamente 100 pg/ml, o en o por debajo de aproximadamente 50 pg/ml, o en o por debajo de aproximadamente 25 pg/ml.
La expresión "metalo-p-lactamasa" indica una metaloproteína capaz de inactivar un antibiótico p-lactámico. La plactamasa puede ser una enzima que cataliza la hidrólisis del anillo p-lactámico de un antibiótico p-lactámico. Las metalo-p-lactamasas microbianas son de particular interés en el presente documento. La metalo-p-lactamasa puede ser, por ejemplo, una metalo-p-lactamasa de zinc. Las p-lactamasas de interés incluyen las divulgadas en, por ejemplo, S. G. Waley, p-lactamase: mechanisms of action, en The Chemistry of p-Lactams, M. I. Page, Ed.; Chapman y Hall, Londres, (1992) 198-228. Las p-lactamasas de particular interés en el presente documento incluyen metalo-plactamasas de Escherichia coli (tales como la metalo-b-lactamasa de Nueva Delhi, NDM, forma siglada de New Delhi Metallo-b-lactamase), de Serratia marcescens (tales como IMP), de Klebsiella spp. (tales como la metalo-p-lactamasa codificada por el integrón de Verona, VIM, forma siglada de Verona integron-encoded metallo-p-lactamase) y de Pseudomonas spp. (tales como la metalo-p-lactamasa codificada por el integrón Verona, VlM)). Las metalo-plactamasas adicionales de interés en el presente documento incluyen enzimas de tipo SPM, GIM, SIM, KHM, AIM, DIM, SMB, TMB y FIM.
El término "antibiótico" se refiere a un compuesto o composición que disminuye la viabilidad de un microorganismo o que inhibe el crecimiento o la proliferación de un microorganismo. La expresión "inhibe el crecimiento o la proliferación" significa aumentar el tiempo de generación (es decir, el tiempo necesario para que la célula bacteriana se divida o que la población se duplique) en al menos aproximadamente 2 veces. Los antibióticos preferidos son los que pueden aumentar el tiempo de generación en al menos aproximadamente 10 veces o más (por ejemplo, al menos aproximadamente 100 veces o, incluso, indefinidamente, como en la muerte celular total). Como se usa en la presente divulgación, un antibiótico está destinado además a incluir un agente antimicrobiano, bacteriostático o bactericida. Los ejemplos de antibióticos adecuados para su uso con respecto a la presente invención incluyen penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos.
La expresión "antibiótico p-lactámico" se refiere a un compuesto con propiedades antibióticas que contiene una funcionalidad de lactama p. Los ejemplos no limitantes de antibióticos p-lactámicos útiles con respecto a la invención incluyen penicilinas, cefalosporinas, penémicos, carbapenémicos y monobactamas.
El término "aproximadamente", cuando modifica la cantidad (por ejemplo, kg, l o equivalentes) de una sustancia o composición, o el valor de una propiedad física, o el valor de un parámetro que caracteriza una etapa de un procedimiento (por ejemplo, la temperatura a la que se lleva a cabo una etapa de un procedimiento), o similares, se refiere a la variación en la cantidad numérica que puede producirse, por ejemplo, a través de procedimientos típicos de medición, manipulación y muestreo implicados en la preparación, caracterización y/o el uso de la sustancia o composición; a través de errores inadvertidos en estos procedimientos; a través de diferencias en la fabricación, fuente o pureza de los ingredientes empleados para fabricar o utilizar las composiciones o llevar a cabo los procedimientos; y similares. En determinadas realizaciones, "aproximadamente" puede significar una variación de ± 0,1, 0,2, 0,3, 0,4, 0,5, 1,0, 2,0, 3,0, 4,0 o 5,0 de la unidad apropiada. En determinadas realizaciones, "aproximadamente" puede significar una variación de ± 1 %, 2 %, 3 %, 4 %, 5 %, 10 % o 20 %.
Otra realización de la presente invención es un compuesto de Fórmula I, IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido originalmente o se ha definido en cualquiera de las anteriores realizaciones, subrealizaciones, aspectos, clases o subclases, en donde el compuesto o su sal está en una forma sustancialmente pura. Como se usa en el presente documento, "sustancialmente puro" significa adecuadamente al menos aproximadamente el 60 % en peso, normalmente al menos aproximadamente el 70 % en peso, preferentemente al menos aproximadamente el 80 % en peso, más preferentemente al menos aproximadamente el 90 % en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 90 % en peso a aproximadamente el 99 % en peso), incluso más preferentemente al menos aproximadamente el 95 % en peso (por ejemplo, de aproximadamente el 95 % en peso a aproximadamente el 99% en peso, o de aproximadamente el 98% en peso al 100% en peso), y muy preferentemente al menos aproximadamente el 99 % en peso (por ejemplo, el 100 % en peso) de un producto que contiene un compuesto de Fórmula I, IA o IB, o su sal (por ejemplo, el producto aislado de una mezcla de reacción que proporciona el compuesto o la sal) consiste en el compuesto o la sal. El nivel de pureza de los compuestos y sales puede determinarse utilizando un método convencional de análisis, tal como cromatografía de capa fina, electroforesis en gel, cromatografía líquida de alto rendimiento y/o espectrometría de masas. Si se emplea más de un método de análisis y los métodos proporcionan diferencias experimentalmente significativas en el nivel de pureza determinado, entonces rige el método que proporciona el nivel de pureza más alto. Un compuesto o sal con una pureza del 100 % es uno que está exento de impurezas detectables según se determina por un método de análisis convencional.
Con respecto a un compuesto de la invención que tiene uno o más centros asimétricos y que puede aparecer como mezclas de estereoisómeros, un compuesto sustancialmente puro puede ser una mezcla sustancialmente pura de los estereoisómeros o un enantiómero o diastereómero individual sustancialmente puro, a menos que se represente expresamente otra cosa. La presente invención abarca todas las formas estereoisoméricas de los compuestos de Fórmula I, IA y el IB. A menos que se indique una estereoquímica específica, la presente invención tiene por objeto comprender todas dichas formas isoméricas de estos compuestos. Los centros de asimetría que están presentes en los compuestos de Fórmula I, IA y IB pueden, independientemente entre sí, tener una configuración (R) o una configuración (S). Cuando los enlaces hacia el carbono quiral se representen como líneas rectas en las Fórmulas estructurales de la invención, se entiende que ambas configuraciones (R) y (S) del carbono quiral y, por tanto, ambos enantiómeros y mezclas de los mismos, están abarcados por la Fórmula. De forma similar, cuando se recita el nombre de un compuesto sin una designación quiral para un carbono quiral, se entiende que ambas configuraciones (R) y (S) del carbono quiral y, por tanto, los enantiómeros individuales, los diastereoisómeros, y mezclas de los mismos, están incluidos por el nombre. La producción de estereoisómeros específicos o mezclas de los mismos puede identificarse en los Ejemplos en que se obtuvieron tales estereoisómeros o mezclas, pero esto de ninguna manera limita la inclusión de todos los estereoisómeros y mezclas de los mismos dentro del ámbito de la presente invención.
La invención incluye todos los posibles enantiómeros y diastereómeros y mezclas de dos o más estereoisómeros, por ejemplo, mezclas de enantiómeros y/o diastereómeros, en todas las relaciones. Por tanto, los enantiómeros son un objeto de la invención en forma enantioméricamente pura, tanto en la antípoda levógira como la dextrógira, en forma de racematos y en forma de mezclas de los dos enantiómeros en todas las relaciones. En el caso de una isomería cis/trans, la invención incluye tanto la forma cis como la forma trans, así como mezclas de estas formas en todas las relaciones. La preparación de estereoisómeros individuales se puede llevar a cabo, si se desea, por separación de una mezcla por métodos habituales, por ejemplo, mediante cromatografía o cristalización, mediante el uso de materiales de partida estereoquímicamente uniformes para la síntesis o mediante síntesis estereoselectiva. Opcionalmente, puede llevarse a cabo una derivatización antes de una separación de estereoisómeros. La separación de una mezcla de estereoisómeros puede llevarse a cabo en una etapa intermedia durante la síntesis de un compuesto de Fórmula I, IA y IB, o puede realizarse en un producto racémico final. La estereoquímica absoluta puede determinarse mediante cristalografía de rayos X de productos cristalinos o intermedios cristalinos que se derivatizan, si es necesario, con un reactivo que contiene un centro estereogénico de configuración conocida. A menos que se indique un isómero, sal, solvato (incluidos los hidratos) o sal solvatada particular de tal racemato, enantiómero o diastereómero, la presente invención incluye todos tales isómeros, así como sales, solvatos (incluidos los hidratos) y sales solvatadas de tales racematos, enantiómeros, diastereómeros y mezclas de los mismos.
"Alquilo" significa cadenas de carbono saturadas que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas, a menos que la cadena de carbono se defina de otro modo. Otros grupos que tienen el prefijo "alq/c", tales como alcoxi y alcanoílo, también pueden ser lineales o ramificados, o combinaciones de los mismos, a menos que la cadena de carbono se defina de otro modo. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y similares.
"Aminoalquilo" significa cadenas de carbono saturadas que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas que están sustituidas con un grupo amino que puede ser terminal (-NH2) o interno (-NH-).
"Hidroxialquilo" significa cadenas de carbono saturadas que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas que están sustituidas con un grupo hidroxilo (-OH).
"Diaminoalquilo" significa cadenas de carbono saturadas que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas que están sustituidas con dos grupos amino (-NH2 ).
"Dihidroxialquilo" significa cadenas de carbono saturadas que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas que están sustituidas con dos grupos hidroxilo (-OH).
"Hidroxiaminoalquilo" significa cadenas de carbono saturadas que pueden ser lineales o ramificadas o combinaciones de las mismas que están sustituidas con un grupo hidroxilo (-OH) y un grupo amino (-NH2).
"Alquenilo" significa cadenas de carbono que contienen al menos un doble enlace carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de los mismos, a menos que se defina lo contrario. Los ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo y similares.
"Sistema de anillo aromático": anillo aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico o sistema de anillo que contiene 5-14 átomos en el anillo, en donde al menos uno de los anillos es aromático. El término se puede usar para describir un anillo carbocíclico condensado a un grupo arilo. Por ejemplo, un cicloalquilo de 5-7 miembros se puede condensar a través de dos átomos de anillo adyacentes a un heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 átomos de heteroátomo del anillo seleccionados entre N, O y S. En otro ejemplo, un anillo heteromonocíclico se condensa a través de dos átomos del anillo con un fenilo o heteroarilo de 5-6 miembros que contiene 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados entre N, O y S. En el caso de un anillo heteromonocíclico que contiene uno o más átomos de N, el N puede estar en forma de amina cuaternaria. En ciertas realizaciones, un átomo de N del anillo puede estar en forma de un N-óxido.
"Arilo" significa un anillo o sistema anular carbocíclico aromático monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene 5-14 átomos de carbono, en donde al menos uno de los anillos es aromático. Los ejemplos de arilo incluyen fenilo y naftilo. En una realización de la presente invención, arilo es fenilo.
"Cicloalquilo "significa un anillo carbocíclico saturado monocíclico, bicíclico o puenteado, que tiene un número especificado de átomos de carbono. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo y similares. En una realización de la presente invención, cicloalquilo se selecciona de: ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano y ciclohexano.
"Cicloalquenilo" significa un anillo carbocíclico monocíclico o bicíclico no aromático que contiene al menos un doble enlace. Ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooxtenilo y similares.
"Cicloheteroalquilo" o "heterocicloalquilo" significa un anillo o sistema de anillo carbocíclico puenteado, monocíclico, bicíclico (incluyendo espirocíclico), saturado o parcialmente insaturado, no aromático, que comprende de 3 a aproximadamente 11 átomos en el anillo, que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entre N, S y O y el resto de los átomos del anillo son átomos de carbono. El átomo de nitrógeno o de azufre del heterocicloalquilo puede estar opcionalmente oxidado al correspondiente N-óxido, S-óxido o S-dióxido. Un grupo heterocicloalquilo se puede unir mediante un carbono del anillo o un átomo de nitrógeno del anillo, a menos que se especifique lo contrario. El anillo cicloheteroalquilo puede sustituirse en los carbonos del anillo y/o en los nitrógenos de los anillos. En una realización, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 átomos en el anillo (un grupo "heterocicloalquilo monocíclico de 3 a 7 miembros"). En otra realización, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene de aproximadamente 4 a aproximadamente 7 átomos en el anillo (un grupo "heterocicloalquilo monocíclico de 4 a 7 miembros"). En otras realizaciones, el grupo heterocicloalquilo es bicíclico y tiene 7-10 átomos en el anillo, 8-10 átomos en el anillo o 9 o 10 átomos en el anillo (un grupo "heterocicloalquilo bicíclico de 9 o 10 miembros"). En otra realización más, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico y tiene 5 o 6 átomos en el anillo. En una realización, un grupo heterocicloalquilo es monocíclico. En otra realización, un grupo heterocicloalquilo es bicíclico. No hay ningún átomo de oxígeno y/o azufre adyacente presente en el sistema de anillo. Los ejemplos de cicloheteroalquilo incluyen tetrahidrofurano, piperazina, piperidina, morfolina, oxetano, tetrahidropirano, indolinilo, isoindolinilo, azabiciclooctano, hexahidrofuro[3,2-b]furano, y 2,3,3a,5,6,6ahexahidrofuro[3,2-b]furano. Cuando el anillo o el sistema de anillos contiene uno o más átomos de N, el N puede estar en forma de amina cuaternaria.
Como se usa en el presente documento, un "heterocicloalquilo ligado a nitrógeno" se refiere a un heterocicloalquilo que contiene nitrógeno que está ligado al resto del compuesto a través de un enlace azufre-nitrógeno a un engarce SO2, que está conectado al anillo central de 6 miembros que contiene X1 y X2. Por ejemplo, los siguientes compuestos de la invención contienen un heterocicloalquilo unido a nitrógeno:
Figure imgf000020_0001
Un heterocicloalquilo unido a nitrógeno puede ser un anillo monocíclico de 4-6 miembros, que puede contener 0, 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo adicionales seleccionados independientemente entre N, O y S o un anillo bicíclico de 7 a 10 miembros con 0, 1, 2 o 3 átomos de anillo de heteroátomo adicionales seleccionados entre N, O y S. Un heterocicloalquilo bicíclico unido a nitrógeno puede estar puenteado, condensado o espirocíclico. Un heterocicloalquilo unido a nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes como se define en el presente documento.
"Heteroarilo" significa un anillo o sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene 5-14 átomos de carbono y que contiene al menos un heteroátomo de anillo seleccionado entre N, S (incluyendo SO y SO2) y O, en donde al menos uno de los anillos que contienen heteroátomos es aromático. En el caso de un sistema de anillo heteroarilo donde uno o más de los anillos están saturados y contienen uno o más átomos de N, el N puede estar en forma de amina cuaternaria. Los ejemplos de heteroarilo incluyen pirrolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, piridilo, oxazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furanilo, triazinilo, tienilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo (incluyendo S-óxido y dióxido), benzotriazolilo, furo(2,3-b)piridilo, quinolilo, indolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, dibenzofuranilo, y similares. Los ejemplos de anillos heteroarilo bicíclicos incluyen:
Figure imgf000020_0002
"Halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo.
"Oxo" significa un átomo de oxígeno conectado a otro átomo por un doble enlace y se puede representar como "=O". Cuando está presente cualquier amina en el compuesto, el átomo de N puede estar opcionalmente en forma de una amina cuaternaria que tiene una o más sustituciones adicionales apropiadas, como se describe adicionalmente en el presente documento.
Cuando cualquier átomo del anillo se especifica como opcionalmente sustituido con, o en una forma especificada, por ejemplo, S sustituido con grupos oxo, o N en forma de N-óxido, esto no excluye la sustitución de cualquier átomo del anillo con los otros sustituyentes opcionales enumerados cuando no están sustituidos con grupos oxo o en forma de N-óxido.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, n, Ra, Rb, etc.) tiene lugar más de una vez en cualquier constituyente o en la Fórmula I, IA o IB, su definición en cada caso es independiente de su definición en cualquier otro caso. Además, solo se permiten las combinaciones de sustituyentes y/o variables en caso de que dichas combinaciones den como resultado compuestos estables.
Una línea ondulada 'AAAAAA _ como se usa en el presente documento, indica un punto de unión al resto del compuesto. Líneas dibujadas en un sistema de anillos, por ejemplo:
Figure imgf000020_0003
indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos del anillo sustituibles.
Bajo la nomenclatura estándar usada a lo largo de esta divulgación, la porción terminal de la cadena lateral designada se describe en último lugar, precedida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión.
Al elegir los compuestos de la presente invención, un experto habitual en la técnica reconocerá que los diversos sustituyentes, es decir, R1, RA, etc., deben elegirse de conformidad con los principios bien conocidos de conectividad y estabilidad de la estructura química.
Se considerará que el término "sustituido" incluye múltiples grados de sustitución por un sustituto nombrado. Cuando se desvelan o reivindican múltiples fracciones sustituyentes, el compuesto sustituido puede sustituirse independientemente con una o más de las fracciones sustituyentes desveladas o reivindicadas, en singular o en plural. Por sustitución independiente, se entiende que los (dos o más) sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
En los compuestos de Fórmula I, IA o IB, los átomos pueden mostrar sus abundancias isotópicas naturales o uno o más de los átomos pueden estar artificialmente enriquecidos en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra predominantemente en la naturaleza. La presente invención pretende incluir todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de Fórmula I, IA o IB. Por ejemplo, las diferentes formas isotópicas del hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H o D). El protio es el isótopo del hidrógeno predominante en la naturaleza. El enriquecimiento en deuterio puede proporcionar como resultado determinadas ventajas terapéuticas, tal como una mayor semivida in vivo o una reducción en los requisitos de dosificación, o puede proporcionar un compuesto útil como patrón para caracterizar muestras biológicas. Compuestos enriquecidos isotópicamente dentro de la Fórmula I, IA o IB, pueden prepararse sin una experimentación excesiva mediante técnicas convencionales bien conocidas de los expertos en la materia o mediante procesos análogos a los descritos en los Esquemas y Ejemplos del presente documento usando reactivos y compuestos intermedios isotópicamente enriquecidos apropiados.
A menos que se indique expresamente lo contrario en un contexto particular, cualquiera de los diversos anillos cíclicos y variables o sustituyentes del sistema de anillos descritos en este documento puede unirse al resto del compuesto en cualquier átomo del anillo (es decir, cualquier átomo de carbono o cualquier heteroátomo) siempre que resulte un compuesto estable.
A menos que se indique expresamente lo contrario, todos los intervalos citados en el presente documento son inclusivos. Por ejemplo, un anillo heteroaromático descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos" significa que el anillo puede contener 1, 2, 3 o 4 heteroátomos. También debe entenderse que cualquier intervalo citado en el presente documento incluyen dentro de su alcance todos los subintervalos dentro de dicho intervalo. Por lo tanto, por ejemplo, un anillo heterocíclico descrito como que contiene de "1 a 4 heteroátomos" pretende incluir como aspectos del mismo, anillos heterocíclicos que contiene de 2 a 4 heteroátomos, 3 o 4 heteroátomos, de 1 a 3 heteroátomos, 2 o 3 heteroátomos, 1 o 2 heteroátomos, 1 heteroátomo, 2 heteroátomos, 3 heteroátomos y 4 heteroátomos. De forma análoga, C1-C6 cuando se usa con una cadena, por ejemplo una cadena de alquilo, significa que la cadena puede contener 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono. También incluye todos los rangos contenidos en el mismo, incluidos C1-C5 , C1-C4 , C1-C3, C1-C2, C2-C6 , C3-C6 , C4-C6, C5-C6 y todas las demás combinaciones posibles.
Un compuesto "estable" es un compuesto que se puede preparar y aislar y cuya estructura y propiedades permanecen o se puede hacer que permanezcan esencialmente sin cambios durante un período de tiempo suficiente para permitir el uso del compuesto para los fines descritos en este documento (por ejemplo, administración terapéutica a un sujeto). Los compuestos de la presente invención se limitan a compuestos estables abarcados por las Fórmulas I, el IA y el IB.
El término "compuesto" se refiere al compuesto y, en determinadas realizaciones, en la medida en que sean estables, cualquier hidrato o solvato del mismo. Un hidrato es el compuesto que forma un complejo con agua y un solvato es el compuesto que forma un complejo con un disolvente orgánico.
Como se ha indicado anteriormente, los compuestos de la presente invención se pueden emplear en forma de sales farmacéuticamente aceptables. Los expertos en la materia reconocerán aquellos casos en los que compuestos de la invención pueden formar sales. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a una sal (incluida una sal interna como un zwitterión) que posee una eficacia similar a la del compuesto original y que no es biológica o de otro modo indeseable (por ejemplo, no es tóxica ni perjudicial para el receptor de la misma). Por lo tanto, una realización de la invención proporciona sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención. El término "sal" o "sales", como se emplea en el presente documento, representa cualquiera de las siguientes: sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos, así como sales básicas formadas con bases inorgánicas y/u orgánicas. Las sales de los compuestos de la invención se pueden formar por métodos conocidos por los expertos en la materia, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la invención con una cantidad de un ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.
Las sales de adición de ácido de ejemplo incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metanosulfonatos ("mesilatos"), naftalenosulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartaratos, tiocianatos, toluenosulfonatos (también conocidos como tosilatos) y similares. Adicionalmente, los ácidos que, en general, se consideran adecuados para la formación de sales farmacéuticamente útiles a partir de compuestos farmacéuticos básicos se analizan, por ejemplo, en P. Stahl et al., Camille G. (eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use. (2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al., Journal of Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics (1986) 33 201-217; Anderson et al., The Practice of Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, Nueva York; y en The Orange Book (Administración de Alimentos y Fármacos, Washington, D. C. en su sitio web).
Las sales básicas de ejemplo incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y sales de potasio, sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y de magnesio, sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como diciclohexilamina, t-butil amina, colina, y sales con aminoácidos tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contienen nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferiores (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, de dietilo y de dibutilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros.
Se pretende que la totalidad de dichas sales de ácidos y sales de bases sean sales farmacéuticamente aceptables dentro del alcance de la invención y todas las sales de ácidos y de bases se consideran equivalentes a las formas libres de los compuestos correspondientes para los fines de la invención.
Además, cuando un compuesto de la invención contiene un resto básico, tal como, pero sin limitarse a una amina alifática primaria, secundaria, terciaria o cíclica, una aromática o heteroarilamina, piridina o imidazol, y un resto ácido, tal como, pero sin limitación tetrazol o ácido carboxílico, se pueden formar zwitteriones ("sales internas") y se incluyen dentro de los términos "sal(es)" como se usa en el presente documento. Se entiende que ciertos compuestos de la invención pueden existir en forma zwitteriónica, teniendo centros tanto aniónicos como catiónicos dentro del mismo compuesto y una carga neta neutra. Tales zwitteriones están incluidos dentro de la invención.
Los compuestos de Fórmula I, IA e IB pueden existir como tautómeros que se interconvierten rápidamente con diferentes puntos de unión de hidrógeno acompañados de uno o más cambios de doble enlace. Los tautómeros individuales, así como las mezclas de los mismos, están incluidos en la presente invención. La relación entre las formas tautoméricas variará dependiendo de las condiciones. Como es bien conocido por un experto en la materia, tales compuestos se pueden dibujar y nombrar de diferentes formas. Por ejemplo, las siguientes estructuras que se muestran a continuación muestran diferentes formas en que se puede dibujar un compuesto ilustrativo de la invención:
Figure imgf000022_0001
Se entiende que todas las posibles formas tautoméricas de los compuestos de Fórmula I, IA y IB se contemplan dentro del alcance de la presente invención, así como las mezclas de los mismos. Se entiende además que, aunque en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas solo se puede representar una de dichas formas tautoméricas de cada compuesto de ejemplo y realización de la invención, tal representación incluye la referencia a todas las formas tautoméricas de dichos compuestos, que se incluyen dentro del ámbito de la invención.
Como expone anteriormente, la presente invención incluye composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I, IA o IB de la presente invención, opcionalmente, uno o más de otros componentes activos (por ejemplo, un antibiótico p-lactámico) y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Las características del vehículo dependerán de la vía de administración. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que los ingredientes de la composición farmacéutica deben ser compatibles entre sí, no interferir con la eficacia del principio activo (o principios activos) y no son nocivos (por ejemplo, tóxicos) para el receptor de los mismos. Por tanto, las composiciones de acuerdo con la invención pueden, además del inhibidor, contienen diluyentes, cargas, sales, tampones, estabilizantes, solubilizantes y otros materiales bien conocidos en la técnica.
Como también se expone anteriormente, la presente invención incluye un compuesto de Fórmula I, IA o IB, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un antibiótico p-lactámico y opcionalmente un inhibidor de la DHP, para su uso en un método para el tratamiento de una infección bacteriana en un sujeto. El término "sujeto" (o, como alternativa, "paciente") como se usa en el presente documento se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, y en particular un ser humano o un animal no humano, incluidos animales de ganado y animales domésticos, incluidos, pero sin limitación, ganado vacuno, caballos, ovejas, cerdos, cabras, conejos, gatos, perros y otros mamíferos que necesiten tratamiento. En una realización seleccionada, el sujeto es un ser humano. En realizaciones seleccionadas, el sujeto ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación. El término "administración" y variantes del mismo (por ejemplo, "administrar" un compuesto) en referencia a un compuesto de Fórmula I, IA o IB, significa proporcionar el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, al individuo que necesita tratamiento. Cuando se proporciona un compuesto o una sal del mismo en combinación con uno o más de otros agentes activos (por ejemplo, un antibiótico carbapenémico o un inhibidor de DHP, o ambos), se entiende que "administración" y sus variantes incluyen cada uno la proporción del compuesto o su sal y los otros agentes al mismo tiempo o en momentos distintos. Cuando los agentes de una combinación se administran al mismo tiempo, pueden administrarse juntos en una composición única o pueden administrarse por separado. Se entiende que una "combinación" de agentes activos puede ser una única composición que contenga todos los agentes activos o múltiples composiciones que contengan cada una uno o más de los agentes activos. En el caso de dos agentes activos, una combinación puede ser una única composición que comprenda ambos agentes o dos composiciones distintas que comprendan cada una uno de los agentes; en el caso de tres agentes activos, una combinación puede ser una única composición que comprenda los tres agentes, tres composiciones distintas, cada una de las cuales comprende uno de los agentes, o dos composiciones, una de las cuales comprende dos de los agentes y la otra comprende el tercer agente; y etcétera.
Las composiciones y combinaciones de la presente invención se administran adecuadamente en cantidades eficaces. La expresión "cantidad eficaz", cuando se utiliza con un inhibidor de p-lactamasas (incluido un inhibidor de DHP), significa la cantidad de compuesto activo suficiente para inhibir la p-lactamasa y, de ese modo, suscitar la respuesta que se busca (es decir, una "cantidad eficaz de inhibición") en una célula, tejido, sistema, animal o ser humano. En una realización, la cantidad eficaz es una "cantidad terapéuticamente eficaz" para el alivio de los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando (por ejemplo, la curación de afecciones asociadas con una infección bacteriana y/o la resistencia bacteriana a fármacos) en combinación con un antibiótico p-lactámico. En otra realización, la cantidad eficaz es una "cantidad profilácticamente eficaz" para la profilaxis de los síntomas de la enfermedad o afección que se está previniendo. Cuando el compuesto activo (es decir, el principio activo) se administra como la sal, las referencias a la cantidad de principio activo son a la forma de ácido libre o de base libre del compuesto. Una "cantidad eficaz" de un antibiótico p-lactámico es una cantidad suficiente para aliviar los síntomas de la enfermedad o afección que se está tratando (por ejemplo, la curación de afecciones asociadas con una infección bacteriana y/o una resistencia bacteriana a fármacos).
La administración de una composición de la presente invención es, adecuadamente, parenteral, oral, sublingual, transdérmica, tópica, intranasal, intratraqueal, intraocular o intrarrectal, en donde la composición se formula adecuadamente para la administración por la vía seleccionada utilizando métodos de formulación bien conocidos en la técnica, incluyendo, por ejemplo, los métodos para preparar y administrar formulaciones descritos en los capítulos 39, 41, 42, 44 y 45 de Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2006. En una realización, los compuestos de la invención se administran por vía intravenosa en el ámbito hospitalario. En otra realización, la administración es oral en forma de comprimido o cápsula, o similar. Cuando se administra por vía sistémica, una composición terapéutica se administra adecuadamente, por ejemplo, a una dosis suficiente para alcanzar un nivel de inhibidor en sangre de al menos aproximadamente 1 pg/ml, y en una realización adicional al menos aproximadamente de 10 pg/ml y al menos aproximadamente de 25 pg/ml. Para la administración localizada, pueden ser eficaces concentraciones mucho más bajas que ésta y pueden tolerarse concentraciones mucho más altas.
La administración intravenosa de un compuesto de la invención puede realizarse reconstituyendo una forma en polvo del compuesto con un disolvente aceptable. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, soluciones salinas (por ejemplo, inyección de cloruro de sodio al 0,9 %) y agua esterilizada (por ejemplo, agua estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección con metilparabeno y propilparabeno, o agua bacteriostática para inyección con alcohol bencílico al 0,9 %). La forma en polvo del compuesto puede obtenerse mediante irradiación gamma del compuesto o mediante liofilización de una solución del compuesto, después de lo cual el polvo se puede almacenar (por ejemplo, en un vial sellado) a temperatura ambiente o por debajo de ella hasta que se reconstituya. La concentración del compuesto en la solución i.v. reconstituida puede estar, por ejemplo, en un intervalo de aproximadamente 0,1 mg/ml a aproximadamente 20 mg/ml.
Además, se divulga un método para la inhibición del crecimiento bacteriano que comprende administrar a un cultivo de células bacterianas, o a un cultivo celular, tejido u organismo infectado con bacterias, una cantidad eficaz para la inhibición de un compuesto de Fórmula I. Además, se divulga el método de inhibición del crecimiento bacteriano que se acaba de describir, en donde el compuesto de la presente invención empleado en el mismo es un compuesto de una de las realizaciones, subrealizaciones o clases descritas anteriormente. El compuesto puede utilizarse opcionalmente en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El método puede implicar la administración de un compuesto de Fórmula I, IA o IB a un cultivo celular experimental in vitro para prevenir el crecimiento de bacterias resistentes a p-lactámicos. El método puede, alternativamente, implicar la administración de un compuesto de Fórmula I, IA o IB a un animal, incluyendo un ser humano, para prevenir el crecimiento de bacterias resistentes a p-lactámicos in vivo. En estos casos, el compuesto de Fórmula I, IA o IB se coadministra normalmente con un antibiótico p-lactámico.
Los compuestos de la invención pueden emplearse para el tratamiento, profilaxis o inhibición del crecimiento bacteriano o de infecciones debidas a bacterias que son resistentes a antibióticos p-lactámicos en combinación con un antibiótico p-lactámico. Más particularmente, las bacterias pueden ser cepas positivas para metalo-p-lactamasa que son altamente resistentes a antibióticos p-lactámicos. Los expertos en la materia entienden bien las expresiones "ligeramente resistentes" y "altamente resistentes" (véase, por ejemplo, Payne et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 38:767-772 (1994); Hanaki et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy 30:11.20-11.26 (1995)). Para los fines de la presente invención, las cepas bacterianas que son altamente resistentes al imipenem son aquellas contra las que la CIM de imipenem es >16 pg/ml, y las cepas bacterianas que son ligeramente resistentes al imipenem son aquellas contra las que la CIM de imipenem es > 4 pg/ml.
Los compuestos de la invención pueden utilizarse en combinación con agentes antibióticos para el tratamiento de infecciones provocadas por cepas productoras de p-lactamasa de clase B, además de las infecciones que están incluidas dentro del espectro antibacteriano del agente antibiótico. Los ejemplos de bacterias productoras de metalop-lactamasas de clase B son Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Escherichia coli, Serratia marcescens, Enterobacter aerogenes, Enterobacter asburiae, Citrobacter freundii, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Providencia rettgeri y Acinetobacter baumannii.
Generalmente, es ventajoso utilizar un compuesto de Fórmula I, IA o IB en mezcla o junto con un carbapenémico, penicilina, cefalosporina, u otro antibiótico p-lactámico, o un profármaco de los mismos. Es ventajoso utilizar un compuesto de Fórmula I, IA o IB en combinación con uno o más antibióticos p-lactámicos debido a las propiedades inhibidoras de p-lactamasas de clase B de los compuestos. Además, es ventajoso utilizar un compuesto de Fórmula I, IA o IB en combinación con uno o más inhibidores de p-lactamasas de Clase A, C y D para limitar adicionalmente la susceptibilidad de los p-lactámicos. Como ya se señaló, el compuesto de Fórmula I, IA o IB, y el antibiótico p-lactámico pueden administrarse por separado (al mismo tiempo o en momentos distintos) o en forma de una única composición que contenga ambos principios activos.
Los carbapenémicos, penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos p-lactámicos adecuados para su uso en la presente invención incluyen los que se sabe que muestran inestabilidad o que son susceptibles de otra manera a las p-lactamasas de clase B.
Cuando los compuestos de Fórmula I, IA o IB se combinan con un antibiótico carbapenémico, también se puede combinar un inhibidor de la deshidropeptidasa (DHP). Muchos carbapenémicos son susceptibles al ataque de una enzima renal conocida como DHP. Este ataque o degradación puede reducir la eficacia del agente antibacteriano carbapenémico. Los inhibidores de DHP y su uso con carbapenémicos se divulgan en, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 4.539.208; 4.616.038; 4.880.793; y 5.071.843. Un inhibidor de DHP preferido es el ácido 7-(L-2-amino-2-carboxietiltio)-2-(2,2-dimetilciclopropanecarboxamidi)-2-heptenoico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los carbapenémicos adecuados para la coadministración con compuestos de la presente invención incluyen imipenem, ertapenem, meropenem, biapenem, ácido (4R, 5S, 6S)-3-[3S, 5S)-5-(3-carboxifenil-carbamoil)pirrolidin-3-iltio]-6-(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, cloruro de (1S, 5R, 6s )-2-(4-(2-(((carbamoilmetil)-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]oct-1-il)-etil(1,8-naftosultam)metil)-6-[1(R)-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-eno-3-carboxilato, BMS181139 (ácido [4R-[4a,5p,6p(R*)]]-4-[2-[(aminoiminometil)amino]etil]-3-[(2-cianoetil)tio]-6-(1-hidroxietil)-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico), BO2727 (ácido [4R-3[3S*,5S*(R*)], 4a,5p,6p(R*)]]-6-(1-hidroxietil)-3-[[5-[1-hidroxi-3-(metilamino)propil]-3-pirrolidinil]tio]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico monoclorhidrato), E1010 (ácido (1 R, 5S, 6S)-6-[1(R)-hidroximetil]-2-[2(S)-[1(R)-hidroxi-1-[pirrolidin-3(R)-il] metil]pirrolidin-4(S)-ilsulfanil]-1-metil-1-carba-2-penem-3-carboxylic clorhidrato) y S4661 (ácido (1R,5S,6S)-2-[(3S,5S)-5-(sulfamoilaminometil) pirrolidin-3-il]tio-6-[(1R)-1-hidroxietil]-1-metilcarbapen-2-em-3-carboxílico), cloruro de (1S,5R,6S)-1-metil-2-{7-[4-(aminocarbonilmetil)-1,4-diazoniabiciclo(2.2.2)octan-1il]-metil-fluoren-9-on-3-il}-6-(1R-hidroxietil)-carbapen-2-eno-3 carboxilato.
Las penicilinas adecuadas para la coadministración con compuestos de la presente invención incluyen bencilpenicilina, fenoximetilpenicilina, carbenicilina, azidocilina, propicilina, ampicilina, amoxicilina, epicilina, ticarcilina, ciclacilina, pirbenicilina, azlocilina, mezlocilina, sulbenicilina, piperacilina y otras penicilinas conocidas. Las penicilinas pueden utilizarse en forma de profármacos de las mismas; por ejemplo como ésteres hidrolizables in vivo, por ejemplo el acetoximetilo, pivaloiloximetilo, a-etoxicarboniloxi-etil y ftalidil ésteres de ampicilina, bencilpenicilina y amoxicilina; como aductos de aldehido o cetona de penicilinas que contienen una cadena lateral de 6 -a-aminoacetamido (por ejemplo, hetacilina, metampicilina y derivados análogos de amoxicilina); y como ésteres de carbenicilina y ticarcilina, por ejemplo, los fenil e indanil a-ésteres.
Las cefalosporinas adecuadas para la coadministración con un compuesto de la presente invención incluyen cefatrizina, cefaloridina, cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefacetrilo, cefapirina, nafato de cefamandol, cefradina, 4-hidroxicefalexina, cefaloglicina, cefoperazona, cefsulodina, ceftolozano, ceftazidima, cefuroxima, cefmetazol, cefotaxima, ceftriaxona, cefipima y otras cefalosporinas conocidas, todas los cuales pueden utilizarse en forma de profármacos de las mismas.
Los antibióticos de p-lactámicos distintos de las penicilinas y cefalosporinas que pueden coadministrarse con compuestos de la presente invención incluyen aztreonam, latamoxef (MOXALACTAM) y otros antibióticos p-lactámicos conocidos, tales como carbapenémicos como imipenem, ertapenem, meropenem o ácido (4R, 5S, 6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-carboxifenilcarbamoil)pirrolidin-3-iltio]-6-(1R)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico, todas los cuales pueden utilizarse en forma de profármacos de las mismas.
En una realización, el antibiótico coadministrado con un compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en imipenem, ertapenem, meropenem y ácido (4R, 5S, 6S)-3-[(3S,5S)-5-(3-carboxifenilcarbamoil)pirrolidin-3-iltio]-6-(lR)-1-hidroxietil]-4-metil-7-oxo-1-azabiciclo[3.2.0]hept-2-eno-2-carboxílico.
En otra realización, el antibiótico coadministrado con un compuesto de la presente invención se selecciona del grupo de las penicilinas que consiste en ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina y ticarcilina. Dichas penicilinas pueden utilizarse opcionalmente en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sus sales de sodio. Alternativamente, puede emplearse ampicilina o amoxicilina en forma de partículas finas de la forma zwitteriónica (generalmente como trihidrato de ampicilina o trihidrato de amoxicilina) para su uso en una suspensión inyectable o infundible. En un aspecto de esta realización, la penicilina coadministrada con un compuesto de la presente invención es amoxicilina, opcionalmente en forma de su sal de sodio o trihidrato.
En otra realización, el antibiótico coadministrado con un compuesto de la presente invención se selecciona del grupo de las cefalosporinas que consiste en cefotaxima, ceftriaxona, cefipime y ceftazidima, que opcionalmente se utilizan en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, sus sales de sodio.
En determinadas realizaciones de la invención, los compuestos de la invención en combinación con inhibidores de serina p-lactamasas (que pueden inhibir beta lactamasas de clase A, C, D) además de antibióticos p-lactámicos. Los inhibidores de serina p-lactamasas incluyen, pero sin limitación, avibactam, vaborbactam, relebactam, tazobactam y ácido clavulánico.
Cuando se coadministra con un antibiótico p-lactámico y, opcionalmente, un inhibidor de p-lactamasa, la combinación del compuesto de la invención y el antibiótico puede proporcionar un efecto sinérgico. Las expresiones "efecto sinérgico" y "sinergia" indican que el efecto producido cuando se coadministran dos o más fármacos es mayor de lo que se predeciría basándose en el efecto producido cuando los compuestos se administran individualmente. Aunque sin desear quedar ligados a teoría alguna, se cree que los compuestos de la presente invención son inhibidores de plactamasas que actúan para prevenir la degradación de los antibióticos p-lactámicos, potenciando así su eficacia y produciendo un efecto sinérgico.
Las abreviaturas empleadas en el presente documento incluyen las siguientes: Ac = acetilo = CH3C(=O); AcOH = ácido acético; ACN = MeCN = acetonitrilo; ac. = acuoso; BH3 DMS = borano dimetil sulfuro; BINAP = (2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo); BLI = inhibidor de p-lactamasa; Bn = bencilo; BOC (o Boc) = ferc-butiloxicarbonilo; Boc anhídrido = Boc2O = dicarbonato de di-ferc-butilo; precatalizador BrettPhos de 3a generación = metanosulfonato de [(2-di-ciclohexilfosfino-3,6-dimetoxi-2',4',6'- triisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II); BPBD = N,N'-{bis(piridin-2-il)bencilideno}butano-1,4-diamina; CBZ (o Cbz) = carbobenzoxi (como alternativa, benciloxicarbonilo); CH3CN = acetonitrilo; CELITE = tierra de diatomeas; conc. = concentrado; DBU = 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno; DCM = diclorometano; DEAD = dietil azodicarboxilato; DIAD = diisopropil azodicarboxilato; DIBAL-H = hidruro de diisobutilaluminio; DIEA = N,N-Diisopropiletilamina; DIPEA = diisopropiletilamina (o base de Hunig); DMA = dimetilacetamida; DMAP = 4-dimetilaminopiridina o N,N-dimetilaminopiridina; DME = 1,2-dimetoxietano; DMF = N,N-dimetilformamida; DMSO = dimetilsulfóxido; DPPA = difenilfosforilazida; EA = AcOEt = EtOAc = acetato de etilo; EDC = 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; Et = etilo; EtOH = etanol; HATU = 3-óxido de hexafluorofosfato de (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio); hex = hexano; HOAt = 1-Hidroxi-7-azabenzotriazol; HPLC = cromatografía líquida de alto rendimiento; h = horas; i-Pr = alcohol isopropílico; KOAc = acetato potásico; CLEM = CL-EM = cromatografía líquida/espectrometría de masas; LDA = diisopropilamida de litio; mCPBA = ácido metacloroperoxibenzoico; Me = metilo; MeCN = acetonitrilo; MeOH = metanol; MIC = concentración mínima inhibitoria; min = minutos; MPLC = cromatografía líquida de media presión; Ms = metanosulfonilo; MsCI = cloruro de metanosulfonilo; n-BuLi = n-butillitio; NCS = N-Clorosuccinimida; NIS = N-Yodosuccinimida; NMP = N-Metil-2-pirrolidona; RMN = resonancia magnética nuclear; PCy3 Pd G2 = precatalizador PCy3 de 2a generación = Cloro[(triciclohexilfosfina)-2-(2'-aminobifenil)]paladio (II); Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II); PE = Pet. éter = éter de petróleo; Ph = fenilo; PMB = p-Metoxibencilo; precatalizador PPh3 de 2a generación = precatalizador PPh3 de 2a = Cloro(trifenilfosfina) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II); HPLC prep. = HPLC preparativa; RBF = matraz de fondo redondo; RPLC = cromatografía líquida de fase inversa; TA = temp. ambiente = temperatura ambiente; SFC = cromatografía de fluidos supercríticos; MP = material de partida; TBAF = fluoruro de tetrabutilamonio; precatalizador tBuXPhos de 3 a generación = metanosulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-2',4',6'-tiiisopropil-1,1'-bifenil)-2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II); TEA = trietilamina; TFA = ácido trifluoroacético; THF = tetrahidrofurano; TLC = cromatografía de capa fina; TMS = trimetilsilano; TMSN3 = azidotrimetilsilano; XPhos-Pd-2G o precatalizador XPHOS Pd G2 o precatalizador Xphos de 2a generación = Cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II), precatalizador de cloruro de aminobifenil paladio X-Phos.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas de reacción y ejemplos, o modificaciones de los mismos, usando materiales de partida fácilmente disponibles, reactivos y procedimientos de síntesis convencionales. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes conocidas. Otros métodos para preparar compuestos de la invención serán fácilmente evidentes para el experto en la materia a la luz de los siguientes esquemas de reacción y ejemplos.
Esquema I:
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Los compuestos de sulfonamida de la presente invención, ID, se pueden preparar de acuerdo con el Esquema general I. De acuerdo con el Esquema, los intermedios de bromuro 1a y 1b se pueden hacer reaccionar selectivamente en la posición bromo con 2(trimetilsilil)etanotiol en presencia de una base (tal como carbonato de cesio) para producir los sulfuros 2a y 2b. La oxidación, por ejemplo, usando ácido metacloroperoxibenzoico da sulfonas 3a y 3b. El tratamiento con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF) da los correspondientes ácidos sulfínicos 4a y 4b. Los ácidos sulfínicos se pueden convertir en los correspondientes cloruros de sulfonilo de diversas formas, por ejemplo mediante tratamiento con N-clorosuccinimida. El tratamiento de los cloruros de sulfonilo 5a y 5b resultantes con una amina en presencia de una base tal como trietilamina proporciona las sulfonamidas 6a y 6b. Como alternativa, los ácidos sulfínicos 4a y 4b pueden convertirse directamente en un recipiente en las sulfonamidas 6a y 6b por reacción con N-clorosuccinimida en presencia del reactivo amina. El acoplamiento mediado por metales, por ejemplo usando catalizadores de paladio, con ácidos alquil, aril, heteroaril o vinil borónicos, ésteres borónicos, organoestannanos, organocobre u organocinc, proporciona los intermedios 7a y 7b. La retirada final del grupo protector de PMB se puede lograr en condiciones ácidas tales como usando TFA en la presencia opcional de un eliminador de carbocatión, tal como anisol o trietilsilano, proporcionando los compuestos diana ID.
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Como alternativa, los compuestos de sulfonamida ID pueden prepararse de acuerdo con el Esquema II. De acuerdo con el Esquema, los intermedios de yodo 3a y 3b están sujetos a un acoplamiento mediado por metales, por ejemplo usando catalizadores de paladio, con alquilo, arilo, heteroarilo o ácidos vinil borónicos, ésteres borónicos, organoestannanos, reactivos de organocobre u organocinc para dar los intermedios 8a y 8b. Cuando R 'contiene grupos NH activos, estos pueden protegerse opcionalmente como terc-butoxicarbamatos usando anhídrido Boc y una base tal como 4-dimetilaminopiridina, proporcionando 9a y 9b. La conversión de las trimetilsililetanosulfonas en los correspondientes cloruros de sulfonilo se puede realizar en dos etapas (como se describe en el Esquema I) para dar 11a y 11b. El acoplamiento de los cloruros de sulfonilo con aminas se puede lograr en presencia de una base (como trimetilamina), dando 12a y 12b. La retirada final del grupo protector de PMB en condiciones ácidas, como mediante el uso de TFA en presencia opcional de un eliminador de carbocatión, como anisol o trietilsilano, proporciona los compuestos diana ID. De nuevo, cuando los intermedios 12a y 12b contienen un grupo protector lábil a los ácidos (como terc-butoxicarbonilo), la retirada simultánea de este grupo protector se produce en la eliminación ácida final de los grupos PMB. Esto se puede hacer en un paso, o de manera gradual mediante tratamiento con TFA a temperatura ambiente para eliminar un grupo como el terc-butoxicarbonilo, después calentando con TFA y anisol o tioanisol para retirar el grupo PMB.
Esquema III:
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Los intermedios 1a y 1b se pueden preparar de acuerdo con el Esquema III. De acuerdo con el Esquema, el fluoruro de arilo 13 disponible comercialmente se puede convertir en el ácido carboxílico 14 mediante tratamiento con LDA, seguido de hielo seco. La funcionalidad ácido carboxílico se puede transformar en el correspondiente nitrilo 15 de numerosas formas conocidas en la técnica. Un enfoque implica la conversión al cloruro de ácido, por ejemplo usando cloruro de oxalilo, seguido de tratamiento con hidróxido de amonio para producir la carboxamida, y finalmente, deshidratación, por ejemplo usando tricloro-1,3,5-triazina, para dar el nitrilo 15. La sustitución aromática nucleófila del fluoruro usando bencilmercaptano y una base, tal como hidruro sódico proporciona el sulfuro 16. El nitrilo presente en 16 se puede convertir en el tetrazol 17 usando uno de varios métodos, por ejemplo mediante tratamiento con trimetilsilil azida y óxido de dibutilestaño. La conversión del sulfuro de bencilo en cloruro de sulfonilo se puede lograr de varias formas, por ejemplo, mediante tratamiento con N-cloro succinimida en ácido acético. El tratamiento con hidróxido de amonio proporcionó después la sulfonamida 18. La protección concomitante del tetrazol y la sulfonamida para producir la mezcla de isómeros posicionales 1a y 1b se puede lograr mediante tratamiento con un exceso de cloruro de para-metoxibencilo en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, y cloruro de NaI y tetrabutil amonio como catalizadores. Normalmente 1a y 1b se usan como una mezcla de regioisómeros, pero los isómeros pueden opcionalmente separarse y usarse individualmente del misma modo. En los ejemplos a continuación, debe entenderse que la mezcla de regioisómeros o los regioisómeros individuales se pueden usar indistintamente (ocasionalmente solo se muestra un isómero en aras de la simplicidad).
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
6-bromo-3-yodo-2-(1-(4-metoxibencil)-1 H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida y 6-bromo-3-yodo-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
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Etapa A: ácido 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzoico
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 2000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se puso una solución de (i-Pr)2NH (40,4 g, 400,00 mmol, 1,20 equiv.) en THF (400 ml). Esto fue seguido de la adición de n-butillitio (146 ml, 1,10 equiv.) gota a gota con agitación a -20 °C durante 30 minutos. A esto se le añadió una solución de 1-bromo-2-fluoro-4-yodobenceno (100 g, 332,34 mmol, 1,00 equiv.) en THF (600 ml) gota a gota con agitación a -78 °C. La solución resultante se agitó durante 90 minutos a -78 °C. Después, la mezcla de reacción se vertió en 1,5 l de hielo seco. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con 2000 ml de hidróxido sódico ac. (4 M), después se lavó con 2 x 800 ml de éter. La solución ac. se ajustó a pH 2 con HCl (2 M), después se extrajo con 3 x 800 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 3 x 500 ml de agua, se secaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B: cloruro de 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzoílo
En un matraz de fondo redondo de 3000 ml se puso ácido 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzoico (235 g, 681,35 mmol, 1.00 equiv.) y cloruro de tionilo (1175 ml). La solución resultante se agitó durante 2 horas a 80 °C en un baño de aceite. La mezcla resultante se enfrió y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C: 3-bromo-2-fluoro-6-vodobenzamida
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10000 ml se puso una solución de NH4OH (840 g) en THF (2000 ml), seguido de la adición de una solución de cloruro de 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzoílo (223 g, 614 mmol, 1,00 equiv.) en THF (2460 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. Los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar el compuesto del título.
Etapa D: 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzon¡tr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10000 ml se puso una solución de 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzamida (223 g, 648 mmol, 1,00 equiv.) en N,N-dimetilformamida (4460 ml), tricloro-1,3,5-triazina (840 g, 4,56 mol, 7,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en 10 l de bicarbonato sódico ac. Los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar el compuesto del título.
Etapa E: 2-(benc¡lsulfan¡l)-3-bromo-6-vodobenzon¡tr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5000 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se puso una solución de hidruro sódico (14,8 g, 617 mmol, 1,20 equiv.) en 1,4-dioxano (1000 ml). Una solución de fenilmetanotiol (38,1 g, 306,76 mmol, 1,00 equiv.) en 1,4-dioxano (100 ml) se añadió gota a gota con agitación a 0 °C durante 20 minutos. A esto se le añadió una solución de 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo (100 g, 306,84 mmol, 1.00 equiv.) en 1,4-dioxano (400 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente y durante un adicional de 60 minutos a 60 °C. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 750 ml de HCl (1 M). La solución resultante se diluyó con 3 l de agua, después se extrajo con 3x1 l de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó sen columna sobre gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:4) para proporcionar el compuesto del título.
Etapa F: 5-[2-(bencilsulfanil)-3-bromo-6-yodofenil]-1H-1,2,3,4-tetrazol
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 3000 ml se puso una solución de 2-(bencilsulfanil)-3-bromo-6-yodobenzonitrilo (54,0 g, 126 mmol, 1,00 equiv.) en tolueno (750 ml), TMSN3 (43,4 g, 3,00 equiv.) y óxido de dibutilestaño (6,3 g, 0,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 48 horas a 105 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 3 l de hidróxido sódico ac., después se extrajo con acetato de etilo. La capa acuosa se ajustó a pH 3 con HCl (2 M), después se extrajo con 2x1 l de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con 2x1 l de agua, se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Etapa G: 5-[2-(bencilsulfanil)-3-bromo-6-yodofenil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-1,2,3,4-tetrazol and 5-[2-(bencilsulfanil)-3-bromo-6-yodofenil]-2-[(4-metoxifenil)metil]-2H-1,2,3,4-tetrazol
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 3000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se puso una solución de 5-[2-(bencilsulfanil)-3-bromo-6-yodofenil]-1H-1,2,3,4-tetrazol (84,4 g, 178 mmol, 1,00 equiv.) en cloroformo (700 ml), una solución de carbonato potásico (49,0 g, 355 mmol, 2,00 equiv.) en agua (520 ml) y cloruro de tetrabutilamonio (10,2 g, 0,20 equiv.). Este fue seguido de la adición de cloruro de para-metoxibencilo (42,2 g, 1,50 equiv.) gota a gota con agitación a 15 °C. La solución resultante se agitó durante 180 min a 50 °C en un baño de aceite. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con 200 ml de agua, después se extrajo con 2x200 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron al vacío. El residuo se aplicó en una columna de gel de sílice y eluyó con acetato de etilo/éter de petróleo (1:2), dando como resultado el compuesto del título como una mezcla de dos isómeros.
Etapa H: cloruro de 6-bromo-3-yodo-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)benceno-1-sulfonilo y cloruro de 6-bromo-3-yodo-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1-sulfonilo
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se puso mezcla de 5-[2-(bencilsulfanil)-3-bromo-6-yodofenil]-1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-1,2,3,4-tetrazol y 5-[2-(bencilsulfanil)-3-bromo-6-yodofenil]-2-[(4-metoxifenil)metil]-2H-1,2,3,4-tetrazol (50,0 g, 84,3 mmol, 1,00 equiv, 60 %), Dc M (750 ml), AcOH (12,7 g, 211 mmol, 2,50 equivalentes) y agua (3,8 g, 2,5 equiv.). Después, se añadió gota a gota SO2Cl2 (28,3 g, 2,50 equivalentes) con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para producir la mezcla de isómeros del compuesto del título.
Etapa I: 6-bromo-3-yodo-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida y 6-bromo-3-yodo-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se puso una solución de cloruro de 6-bromo-3-yodo-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)benceno-1-sulfonilo y cloruro de 6-bromo-3-yodo-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1-sulfonilo (mezcla de isómeros, 50,0 g, 52,7 mmol, 1,00 equiv, 60 %) en THF (300 ml) y una solución de NH4OH (200 ml) en THF (200 ml). La solución resultante se agitó durante 60 minutos a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 3x150 ml de acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron con sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó con HPLC prep. ultrarrápida en las siguientes condiciones: Columna, gel de sílice C18; fase móvil, H2O: MeCN = 25 aumentando a H2O: MeCN = 55 dentro de 30 min; Detector, UV 210 nm, para proporcionar el compuesto del título. RMN H (DMSO-d6 , 300 MHz, ppm): 53,727-3,748 (3H, d), 5,001-5,068 (0,78H, m), 5,428-5,477 (0,75H, m), 5,941 (0,5H, m), 6,823-6,958 (2H, m), 7,148-7,363 (2H, m), 7,732-7,864 (1,6H, m), 7,993-8,117 (3H, m). EJEMPLO DE REFERENCIA 2
6-bromo-3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida y 6-bromo-3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000030_0001
Etapa A: ácido 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzoico
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se pusieron bis(propan-2-il)amina (121,2 g, 1,20 mol, 1,20 equiv.) y THF (1000 ml). Esto fue seguido de la adición de n-butillitio (440 ml, 2,5 M en hexanos, 1,10 mol, 1,10 equiv.) gota a gota con agitación a -78 °C durante 20 minutos. Después de 60 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1-bromo-2-fluoro-4-yodobenceno (300 g, 997 mmol, 1,00 equiv.) en THF (2000 ml) con agitación a -78 °C durante 30 minutos. La solución resultante se agitó durante 2 horas a -78 °C en un baño de nitrógeno líquido. El progresó de la reacción se controló por CLEM. Después, la reacción se interrumpió vertiéndola en 5000 g de hielo seco. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 3000 ml de una solución acuosa 4 M de hidróxido sódico. La solución resultante se extrajo con 2x1000 ml de éter. El valor del pH de la solución acuosa se ajustó a 2-3 con una solución acuosa de cloruro de hidrógeno (1 M). La solución resultante se extrajo con 4x1000 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por recristalización en hexanos para proporcionar el compuesto del título.
Etapa B: cloruro de 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzoílo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas de 5000 ml, purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se pusieron ácido 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzoico (273 g, 791,5 mmol, 1,00 equiv.), THF (2730 ml) y N,N-dimetilformamida (27,3 ml). Esto fue seguido de la adición de cloruro de oxalilo (110,9 g, 873,7 mmol, 1,10 equiv.) gota a gota con agitación a 20 °C durante 20 minutos. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temp. ambiente. El progresó de la reacción se controló por CLEM. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Etapa C: 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzamida
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se puso NH4OH (1200 g). Esto fue seguido de la adición de una solución de cloruro de 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzoílo (280 g, 771 mmol, 1,00 equiv.) en THF (2800 ml) gota a gota con agitación a 0 °C durante 30 minutos. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El progresó de la reacción se controló por CLEM. La mezcla resultante se concentró al vacío. Los sólidos se recogieron por filtración, y se lavaron con H2O para proporcionar el compuesto del título.
Etapa D: 3-bromo-2-fluoro-6-vodobenzonitr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 10000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se pusieron 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzamida (270 g, 785,1 mmol, 1,00equiv.), WA-dimetilformamida (5400 ml). Esto fue seguido de la adición de tric loro-l^^-triazina (1014 g, 5,50 mol, 7,00 equiv.) en porciones a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El progresó de la reacción se controló por CLEM. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de 15000 ml de una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar el compuesto del título.
Etapa E: 2-(benc¡lsulfan¡l)-3-bromo-6-vodobenzon¡tr¡lo
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 5000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se pusieron hidruro sódico (34 g, dispersión al 60 % en aceite mineral, 850 mmol, 1,20 equiv.) y 1,4-dioxano (700 ml). Esto fue seguido de la adición de una solución de fenilmetanotiol (88,7 g, 714,2 mmol, 1,00 equiv.) en 1,4-dioxano (950 ml) gota a gota con agitación a 10 °C durante 15 minutos. Después de 30 minutos, a esta mezcla de reacción se le añadió una solución de 3-bromo-2-fluoro-6-yodobenzonitrilo (230 g, 705,7 mmol, 1,00 equiv.) en 1,4-dioxano (1800 ml) gota a gota con agitación a 10 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Después, la reacción se interrumpió vertiéndola en 5000 ml de agua/hielo. La solución resultante se extrajo con 5x1000 ml de acetato de etilo y las capas orgánicas se combinaron. Las capas orgánicas se lavaron con 2x1000 ml de agua y 2x1000 ml de una solución saturada de bicarbonato sódico y 2x1000 ml de salmuera. La mezcla resultante se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por recristalización en éter para proporcionar el compuesto del título.
Etapa F: 5-^2-(benc¡lsulfan¡l)-3-bromo-6-vodofen¡ll-1H-1,2,3,4-tetrazol
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2000 ml, se pusieron 2-(benc¡lsulfan¡l)-3-bromo-6-yodobenzon¡tr¡lo (66 g, 153,5 mmol, 1,00 equiv.), tolueno (660 ml), azidotrimetilsilano (44,2 g, 383,6 mmol, 2,50 equiv.) y dibutilestannanona (7,7 g, 30,93 mmol, 0,20 equiv.). La solución resultante se agitó durante 48 horas a 105 °C en un baño de aceite. El progresó de la reacción se controló por CLEM. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con tetrahidrofurano:PE (100:1) como eluyente para proporcionar el compuesto del título.
Etapa G: cloruro de 6-bromo-3-vodo-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-¡l)benceno-1-sulfon¡lo
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 2000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se pusieron 5-[2-(benc¡lsulfan¡l)-3-bromo-6-yodofen¡l]-1H-1,2,3,4-tetrazol (100 g, 211,4 mmol, 1,00 equiv.), ácido acético (1000 ml) y agua (100 ml). Esto fue seguido de la adición de NCS (70,7 g, 529,5 mmol, 2,50 equiv.), en porciones usando un baño de hielo/agua para contener las exotermas que se producen al añadir NCS, y manteniendo la temperatura interna aproximadamente entre 20-30 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente usando un baño de hielo/agua según fuera necesario para mantener la temperatura después de la adición de NCS, que es exotérmica. El progresó de la reacción se controló por CLEM. La mezcla resultante se concentró al vacío y luego se diluyó con 2000 ml de EtOAc. La mezcla resultante se lavó con 2x1000 ml de agua y 2x1000 ml de salmuera. La mezcla se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Etapa H: 6-bromo-3-vodo-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-¡l)benceno-1-sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 3000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se pusieron NH4OH (1180 ml) y THF (290 ml). Esto fue seguido de la adición de una solución de cloruro de 6-bromo-3-yodo-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)benceno-1-sulfonilo (118 g, 262,5 mmol, 1,00 equiv.) en THF (300 ml) gota a gota con agitación a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 0-25 °C en una baño de hielo/sal (calentando lentamente a temperatura ambiente). El progresó de la reacción se controló por CLEM. La mezcla resultante se concentró al vacío y se diluyó con 500 ml de éter. Después de agitar durante 30 minutos, los sólidos se recogieron por filtración para proporcionar el compuesto del título.
Etapa I: 6-bromo-3-vodo-M.M-b¡s^(4-metox¡fen¡l)met¡l1-2-^1-í(4-metox¡fen¡l)met¡l1-1H-1.2.3.4-tetrazol-5-¡l1benceno-1-sulfonamida y 6-bromo-3-vodo-M,M-b¡s^(4-metox¡fen¡l)met¡ll-2-^2-^(4-metox¡fen¡l)met¡ll-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-illbenceno-1-sulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 4 bocas de 3000 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno, se pusieron 6-bromo-3-yodo-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)benceno-1-sulfonamida (105 g, 244,2 mmol, 1,00 equiv.), cloroformo (1050 ml), carbonato potásico (168,9 g, 1,22 mol, 5,00 equiv.), agua (525 ml), Nal (11 g, 73,4 mmol, 0,30 equiv.), cloruro de tetrabutilamonio (20,4 g, 73,4 mmol, 0,30 equiv.), y 1-(clorometil)-4-metoxibenceno (230 g, 1,47 mol, 6,00 equiv.). La solución resultante se agitó durante una noche a 50 °C en un baño de aceite. El progresó de la reacción se controló por CLEM. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La solución resultante se extrajo con 2x1000 ml de DCM. Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar los compuestos del título. RMN 1H: (300 MHz, CDCl3, ppm): 57,956-7,928 (m, 0,5H), 7,852-7,824 (m, 1H), 7,656-7,612 (m, 1.5H), 7,323-7,282 (m, 1.5H), 7,195-7,224 (m, 2H), 6,944-6,908 (m, 6H), 6,822-6,760 (m, 9H), 5,791 (m, 1H), 5,570-5,521 (m, 1H), 5,149-5,100 (m, 1H), 4,769-4,718 (m, 2H), 4,232-4,221 (m, 2H), 3,900-3,848 (m, 2H), 3,789-3,742 (m, 14H).
En los procedimientos experimentales a continuación, el compuesto del EJEMPLO DE REFERENCIA 2 puede usarse como una mezcla de regioisómeros de 4-metoxilbenciltetrazol. Como alternativa, los dos regioisómeros pueden separarse y cada uno puede usarse como se describe a continuación del mismo modo. En algunos EJEMPLOS DE REFERENCIA y EJEMPLOS a continuación, ambos regioisómeros se usan explícitamente; sin embargo, en otros casos, en beneficio de la simplicidad, solo se muestra un regioisómero. Debe entenderse que en estos casos se usó normalmente la mezcla de regioisómeros.
EJEMPLO DE REFERENCIA 3
3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida y 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida
Figure imgf000032_0001
Etapa______________ A ______________ 3-vodo-N.N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-(2-(trimetilsilil)etiltio)bencenosulfonamida y 3-vodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)tio)bencenosulfonamida
Disponible comercialmente (por ejemplo, de Sigma-Aldrich orden n.° 364681), conocido (Canadian Journal of Chemistry, 1994, 72(2), 325; Journal of Organic Chemistry, 2005, 70(14), 5611) 2-(trimetilsilil)etanotiol (21,24 g, 158 mmol) se añadió a una mezcla de NaH (7,59 g, dispersión al 60 % en aceite mineral, 190 mmol) en DMF (350 ml). La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Después de eso, se añadieron 6-bromo-3-yodo-N,N-bis[(4-metoxifenil)metil]-2-[1-[(4-metoxifenil)metil]-1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il]benceno-1-sulfonamida y 6-bromo-3-yodo-N,N-bis[(4-metoxifenil)metil]-2-[2-[(4-metoxifenil)metil]-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il]benceno-1-sulfonamida (50 g, 63,4 mmol) en porciones. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se controló por CLEM, y se interrumpió con agua (500 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (2x300 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 844.
Etapa______________ B______________ 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-(2-(trimetilsilil)etilsulfonil)bencenosulfonamida y 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-N)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida
Se añadió m-CPBA (654 g, 379 mmol) a una solución de 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-(2-(trimetilsilil)etiltio)bencenosulfonamida y 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)tio)bencenosulfonamida (160 g, 190 mmol) en DCM (2000 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche en una atmósfera de nitrógeno. La reacción se controló por CLEM. La mezcla resultante se inactivó con una solución saturada de Na2S2O3 (150 ml) y se lavó con una solución saturada de Na2CO3 (1 l) y agua (1 l). La capa orgánica se recogió y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EtOAc/PE (1/2) como eluyente para proporcionar el compuesto del título: : CLEM (IEN) cal. para C36H42 lN3O7S2Si [M H]+: 876, encontrado 876; RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 58,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,69-7,68 (m, 0.5H), 7,56-7,53 (m, 0.5H), 7,27-7,20 (m, 2H), 6,91-6,79 (m, 12H), 5,44-5,39 (m, 1H), 5,20-5,15 (m, 1H), 4,58-4,53 (m, 2H), 3,98-3,79 (m, 2H), 3,75-3,66 (m, 9H), 2,50-2,48 (m, 2H), 1,19-1,03 (m, 1H), 0,83-0,82 (m, 1H), 0,01 (s, 9H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 4
ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico y ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)- 1H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
Figure imgf000033_0001
A una solución de 3-yodo-N,N-b¡ s(4-metox¡benc¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida and 3-yodo-N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)-2-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)-6-((2-(trimet¡ls¡l¡l)et¡l)sulfon¡l)bencenosulfonam¡da (2,0 g, 2,28 mmol) en THF (23 ml) se le añad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o (5,02 ml, 1,0 M en THF, 5,02 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente en atmósfera de N2 durante 30 m¡nutos. La mezcla resultante se d¡luyó con acetato de et¡lo, se lavó con una soluc¡ón acuosa saturada de KHSO4, se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío para proporc¡onar el producto en bruto en forma de un sól¡do. El material en bruto se usó d¡rectamente para preparar compuestos de la ¡nvenc¡ón: CLEM [M H]+: 776.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5
cloruro de 2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfon¡lo y cloruro de 2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1 -(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfon¡lo
Figure imgf000033_0002
Se enfrió ác¡do 2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfín¡co (800 mg, 1,031 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. Se añad¡ó 1-clorop¡rrol¡d¡n-2,5-d¡ona (275 mg, 2 , 0 6 3 mmol) en THF (2 ml) durante 5 m¡nutos. La mezcla se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos, después se d¡luyó con acetato de et¡lo, se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró para proporc¡onar el producto en bruto: CLEM (IEN) [M H]+: 810.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6
(4-(3-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(clorosulfon¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)benzo[cf]t¡azol-2-¡l)(ferc-butox¡carbon¡l)carbamato de fe/c-but¡lo
Figure imgf000033_0003
Etapa_____________ A ______________ 3-yodo-N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-6-((2-(trimetilsilil)etil)tio)bencenosulfonamida
Una suspens¡ón de 6-bromo-3-yodo-N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfonam¡da (10 g, 12,65 mmol), carbonato de ces¡o (8,24 g, 25,3 mmol) y 2-(tr¡met¡ls¡l¡l)etanot¡ol (6,08 ml, 38,0 mmol) en DMF (100 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se d¡luyó con éter y se lavó con salmuera. La capa orgán¡ca se secó (MgSO4) y se concentró para dar 3-yodo-N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡l)t¡o)bencenosulfonam¡da en bruto, que se usó d¡rectamente en la s¡gu¡ente etapa. CLEM [M+1]: 844,63.
Etapa_____________ B_______________3-yodo-N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida
La 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)tio)bencenosulfonamida en bruto (10,5 g, 12,5 mmol) se disolvió en DCM (100 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió m-CPBA (10,92 g, 63,3 mmol) en porciones. La mezcla se agitó durante una noche. El precipitado se retiró por filtración a través de un lecho de CELITE y el filtrado se diluyó con DCM (100 ml), se lavó con NaOH 1 N y salmuera. La capa orgánica se secó y se concentró. El residuo se purificó por Is Co (120 g, EtOAc al 0-50 % en hexano, el hexano al 50 %). CLEM [M+1]: 876,49.
Etapa C: 3-(2-aminobenzo[d1tiazol-4-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida
Una suspensión de 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (9 g, 10,28 mmol), ácido (2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)borónico (3,99 g, 20,55 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (1,187 g, 1,028 mmol) y carbonato sódico (3,27 g, 30,8 mmol) en dioxano (75 ml) y agua (25 ml), se desgasificó y se calentó a 80 °C durante 3 h. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por ISCO (220 g, 0-50 % después EtOAc al 50 % en hexano. CLEM: 898,74.
Etapa_______ D ______________(4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencir)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencN)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)benzo[dltiazol-2 -il)(ferc-butoxicarbonil)carbamato de terc-butilo
A una mezcla de 3-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (7 g, 7,79 mmol), dicarbonato de di-terc-butilo (5,95 g, 27,3 mmol) y t Ea (3,80 ml, 27,3 mmol) en DCM (80 ml) se le añadió DMAP (0,952 g, 7,79 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con éter, se lavó con k Hs 04, acuoso saturado y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se purificó por ISCO (120 g, 0-30 % después EtOAc al 30 % en hexano). CLEM [M+1]: 1098,56.
Etapa E: ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(N.N-bis(terc-butoxicarbonil)amido)benzo[d1tiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
Una solución de (4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)benzo[d]tiazol-2 -il)(terc-butoxicarbonil)carbamato de terc-butilo (6,9 g, 6,28 mmol) en t Hf (100 ml) se agitó con fluoruro de tetrabutilamonio (25,1 ml, 25,1 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 0,5 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó con KHSO4, acuoso saturado, después se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se purificó por ISCO (0-50% después EtOH al 50 %-EtOAc (1:3) en hexano. CLEM [M+1]: 998,51.
Etapa_______ F_______ (4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(clorosulfonil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)benzo[d1tiazol-2 -il)(terc-butoxicarbonil)carbamato de terc-butilo
Una mezcla de acetato sódico (0,789 g, 9,62 mmol), ácido acético (0,551 ml, 9,62 mmol) y ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(N,N-bis(terc-butoxicarbonil)amido)benzo[d]tiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (3,2 g, 3,21 mmol) en THF (75 ml) se enfrió a 0 °C. Se añadió Nc S sólido (0,856 g, 6,41 mmol). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos, se diluyó con Et2O, se lavó con KHSO4 y salmuera, después se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se purificó por ISCO, EtOAc al 0-30 %, después EtOAc al 30 % en hexano). CLEM [M+1]: 1032,67. El material aislado contenía una pequeña cantidad de compuesto mono-Boc. CLEM [M+1]: 932,57.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7
ácido 2-amino-7-metilbenzo[d]tiazol-4-ilborónico
Figure imgf000034_0001
Etapa A: N-((2-bromo-5-metilfenil)carbamotioil)benzamida
Se añado 2-bromo-5-metilbenzenamina (10 g, 54 mmol) en la solución de tioanhidruro ciánico benzoico (8 , 8 g, 54 mmol) en acetona (100 ml) a temperatura ambiente y se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución de reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se lavó con EA y se secó para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM (IEN) [M 1]+ 349; RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHZ): 512,54 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,60-7,54 (m, 3H), 7,20 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H).
Etapa B: 1-(2-bromo-5-met¡lfen¡l)t¡ourea
Una solución de W-((2-bromo-5-met¡lfen¡l)carbamot¡o¡l)benzam¡da (5 g, 14 mmol) y NaOH (5,6 g, 140 mmol) en agua (100 ml) y MeOH (100 ml) se ag¡tó a 80 °C durante 3 hora. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua (80 ml) y se extrajo con DCM (3 x 80 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (3 x 10 ml) y salmuera (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM (IEN): [M 1]+ 245; RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHZ): 6 9,20 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,53 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 1,2 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H).
Etapa C: 4-bromo-7-met¡lbenzo[d]t¡azol-2-am¡na
Se añad¡ó Br2 (4,20 ml, 82 mmol) en cloroformo (50 ml) en gotas a una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de 1-(2-bromo-5-met¡lfen¡l)t¡ourea (3,1 g, 13 mmol) en cloroformo (200 ml) en un baño de h¡elo y después se ag¡tó a 80 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y se lavó con EA (3 x 30 ml). La mezcla se f¡ltró y la torta de f¡ltro se secó para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do. CLe M (IEN): [M 1]+ 243; RMN 1H (DMSO-d6 , 300 MHZ): 6 7,81 (s, 2H), 7,34 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H).
Etapa D: ác¡do (2-am¡no-7-met¡lbenzo[d1t¡azol-4-¡l)borón¡co
Una soluc¡ón de 4-bromo-7-met¡lbenzo[d]t¡azol-2-am¡na (2,0 g, 8,3 mmol), 5,5,5',5'-tetramet¡l-2,2'-b¡(1,3,2-d¡oxabor¡nane) (2,79 g, 12,3 mmol), PCy3 Pd G2 (0,972 g, 1,645 mmol) y acetato potás¡co (2,422 g, 24,7 mmol) en 1,4-d¡oxano (40 ml) se ag¡tó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el sól¡do se d¡solv¡ó con EA (300 ml). La soluc¡ón se lavó con agua (NaOH al 15 %) y la fase acuosa se ajustó a pH 3 con HCl 2 M y después se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgán¡cas se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do. CLEM (IEN): [M 1]+ 209; RMN 1H (DMSO-d6 , 300 MHZ): 6 7,84 (s, 2H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 8
ác¡do 2-am¡nobenzo[d]oxazol-4-¡lborón¡co
Figure imgf000035_0001
Etapa A: 4-bromobenzo[d1oxazol-2-am¡na
Una mezcla de 2-am¡no-3-bromofenol (5 g, 26,6 mmol) y bromuro c¡án¡co (1,673 ml, 31,9 mmol) en DCM (25 ml) y MeOH (50 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La mezcla resultante se ¡nact¡vó con h¡drogenocarbonato sód¡co ac. (500 ml), se d¡luyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (3 x 10 ml) y salmuera (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do. CLEM (IEN): [M 1]+ 213; RMN 1H (DMSO-d6 , 400 MHZ): 7,70 (s, 2H), 7,35 (s, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (s, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93-6,89 (m, 1H).
Etapa B: ác¡do 2-am¡nobenzo[d1oxazol-4-¡lborón¡co
Una soluc¡ón de 4-bromobenzo[d]oxazol-2-am¡na (1,00 g, 4,69 mmol), Pd(dppf)Ch.CH2Ch (0,686 g, 0,939 mmol), b¡s(neopent¡lgl¡colato)d¡boro (1,060 g, 4,69 mmol) y acetato potás¡co (0,921 g, 9,39 mmol) en 1,4-d¡oxano (30 ml) se ag¡tó a 80 °C durante 24 horas en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se concentró a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna, Sunf¡re C 18, 19 x 150 mm; fase móv¡l: agua (TFA al 0,05 %) y aceton¡tr¡lo (T¡empo de grad¡ente: 7 m¡n. % de B: 10 % - 2 0 %); Detector, UV 220 y 254 nm. Las fracc¡ones recog¡das se comb¡naron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do. CLEM (IEN): [M 1]+179.
EJEMPLO DE REFERENCIA 9
ác¡do (2 -am¡noqu¡nol¡n-8 -¡l)borón¡co
Figure imgf000036_0001
hcT b " oh
Una solución de 8-bromoquinolin-2-amina (500 mg, 2,241 mmol), Pd(dppf)Cl2 (328 mg, 0,448 mmol), bis(pinacolato)diboro (1138 mg, 4,48 mmol) y acetato potásico (440 mg, 4,48 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por columna C18 eluyendo con acetonitrilo/agua con TFA al 0,05 % (15/85). Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM (IEN) [M H]+: 189; RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 58,32 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,20­ 8,10 (m, 1H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 10
ácido 2-aminobenzo[cf]tiazol-7-ilborónico
Figure imgf000036_0002
Una mezcla de 4-bromobenzo[d]tiazol-2-amina (disponible comercialmente, 2000 mg, 8,73 mmol) y bispinacolatodiboro (6651 mg, 26,2 mmol), acetato potásico (2570 mg, 26,2 mmol) y PCy3 Pd G2 (516 mg, 0,873 mmol) en dioxano seco (80 ml) se desgasificó y se calentó a 80 °C durante 48 horas. La mezcla se concentró y el residuo se disolvió en ácido clorhídrico (2 N, 100 ml). El acuoso se lavó con acetato de etilo (60 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en metanol (50 ml). El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró para dar un sólido que se usó directamente. CLEM (M+1 ): 195,12.
Los EJEMPLOS DE REFERENCIA 11-12 en la Tabla inmediatamente a continuación, se prepararon de un modo análogo como se describe para ácido 2-aminobenzo[d]tiazol-7-ilborónico (EJEMPLO DE REFERENCIA 10) a partir de los materiales de partida de bromuro de arilo (MP) indicados.
Figure imgf000036_0004
EJEMPLO DE REFERENCIA 13
ácido (2-amino-1 H-benzo[cf]imidazol-4-il)borónico
Figure imgf000036_0003
Una mezcla de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (5,59 g, 24,7 mmol), KOAc (4,86 g, 49,5 mmol) y disponible comercialmente (por ejemplo, de Sigma-Aldrich orden n.° ARK379288552), conocido (Sol. Int. PCT WO 2015177367) 4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (3,50 g, 16,5 mmol) en 1,4-dioxano (82 ml) se desgasificó con N2 antes de la adición de cloro(trifenilfosfina) [2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio (II) (945 mg, 1,65 mmol). La mezcla resultante se calentó a 80 °C durante una noche en atmósfera de N2. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE, y se enjuagó con MeOH. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa (columna ISCO RediSep Rf Gold 150 g HP C18) eluyendo con MeCN al 0-100 %/agua (aditivo no ácido) para proporcionar el compuesto del título. CL/EM [M+1]+: 178,38. EJEMPLO DE REFERENCIA 14
ácido 2-amino-1-metil-1 H-benzo[cdimidazol-4-ilborónico
Figure imgf000037_0001
Etapa A: 3-bromo-N-metil-2-nitrobenzenamina
Una solución de 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenceno (10 g, 45,6 mmol) en NH2CH3 en THF (2 M, 100 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 3-bromo-N-metil-2-nitrobenzenamina. CLEM (IEN) [M 1]+: 231, RMN 1H (CDCls, 400 MHZ): 7,21-7,16 (m, 1H), 6,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 2,94 (s, 3H).
Etapa B: 3-bromo-N1-metilbenceno-1,2-diamina
Se añadió HCl (12 M) en gotas en una solución en agitación de 3-bromo-N-metil-2-nitrobenzenamina (10,1 g, 44 mmol) y polvo de Zn (14 g, 0,2 mmol) en metanol (200 ml) a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar 3-bromo-N1-metilbenceno-1,2-diamina. CLEM (IEN) [M 1]+: 201, RMN 1H (DMSO, 400 MHZ): 6,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,70 (s, 3H).
Etapa C: 4-bromo-1-metil-1H-benzor[d]imidazol-2-amina
Una solución de 3-bromo-N1-metilbenceno-1,2-diamina (3,2 g, 16 mmol) y BrCN (1,68 g, 16 mmol) en metanol (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada de NaHCO3 y se filtró. La torta de filtro se secó para dar 4-bromo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina. CLEM (IEN) [M 1]+: 226, RMN 1H (DMSO, 400 MHZ): 7,14-7,11 (m, 2H), 6,83-6,79 (m, 1H), 6,71 (s, 1H), 4,99 (s, 2H), 3,49 (s, 3H).
Etapa D: ácido 2-amino-1-metil-1H-benzofd1imidazol-4-ilborónico
Una mezcla de 4-bromo-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (3,5 g, 15,5 mmol), bis(pinacolato)diboro (4,7 g, 18,6 mmol) y acetato potásico (4,5 g, 46,5 mmol) en 1,4-dioxano ( 100 ml) se agitó a 80 °C durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el producto en bruto. El producto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna, Sunfire C 18, 19 x 150 mm; fase móvil: agua (TFA al 0,05 %) y acetonitrilo (Tiempo de gradiente: 7 min. % de B: 10 %-20 %); Detector, UV 220 y 254 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar ácido 2-amino-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-ilborónico. CLEM (IEN) [M 1]+: 192.
EJEMPLO DE REFERENCIA 15
ácido (2-amino-6-fluoro-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico.
Figure imgf000037_0002
A un RBF de 200 ml se le cargó una solución de 3-bromo-5-fluorobenceno-1,2-diamina (5 g, 24,39 mmol) en etanol (100 ml), seguido de la adición de bromuro ciánico (5,17 g, 48,8 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró al vacío, después se purificó por cromatografía en columna (ISCO, 80 g, MeOH al 0-20 % en DCM) para dar 4-bromo-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (4,2 g, 18,26 mmol), CL-EM [M+H]+: 230,08. El intermedio se disolvió en 50 ml de etanol anhidro, seguido de la adición de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (7,86 g, 34,8 mmol), acetato potásico (3,41 g, 34,8 mmol), PCy3 Pd G2 (2,054 g, 3,48 mmol) y etanol anhidro (50 ml). La mezcla se desgasificó durante 20 minutos y después se calentó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1,0 M a - pH 4, después se lavó con EtOAc. El producto en bruto se cromatografió sobre columna C18 para dar el producto deseado ácido (2-amino-6-fluoro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico. CL/EM (M+H)+: 196,07.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 16A y 16B
Figure imgf000038_0001
Se separó 3-amino-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo racémico en los enantiómeros individuales A y B mediante SFC (Columna: AD-H 50x250 mm, Detección UV: 210 nm, Disolvente: EtOH al 25 % (con DIPA al 0,2 %) en CO2 , Flujo 230 g CO2/min 12 MPa (120 bar)). No se confirmó la estereoquímica absoluta para los dos enantiómeros puros. Ambos enantiómeros fueron útiles para preparar inhibidores de metalo-P-lactamasa.
EJEMPLOS DE REFERENCIA 17 A y 17 B
Figure imgf000038_0002
Boc Boc Boc enantiómero A enantiómero B
El 6-amino-2-azabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de tere-butilo racémico comercialmente disponible se separó en enantiómeros individuales A y B mediante SFC (columna: AD-H 50x250 mm, Detección UV: 210 nm, Disolvente: EtOH al 15% (con DIPA al 0,2%) en CO2 , Flujo 230 g CO2/min 12 MPa (120 bar)). No se confirmó la estereoquímica absoluta para los dos enantiómeros puros. Ambos enantiómeros fueron útiles para preparar inhibidores de metalo-P-lactamasa.
EJEMPLO DE REFERENCIA 18
ácido 2-(W,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[c(]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
Figure imgf000038_0003
Etapa A: 3-(2-am¡no-1H-benzo[d1¡m¡dazol-4-¡l)-N,N-bis(4-metox¡benc¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-6-((2-(tr¡metils¡l¡l)et¡l)sulfon¡l)bencenosulfonam¡da
La mezcla de 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (5,0 g, 5,71 mmol), ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (2,02 g, 11,42 mmol), Na2CO3 (1,82 g, 17,13 mmol) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) diclorometano (0,699 g, 0,856 mmol) en dioxano (60 ml) y agua (15 ml) se desgasificó con N2 durante 5 minutos. La mezcla resultante se calentó a 90 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 220 g, eluyendo con EtOAc/isohexano (0 -100 % en 45 min) para dar un sólido. CL/EM [M+H]+: 881.
Etapa___________B__________ (4-(3-(N,N-bis(4-metoxibenc N )sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibenci r )-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsili r )etil)sulfonil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de ferc-butilo
A 3-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (6,22 g, 7,06 mmol) en dCm (60 ml) a temperatura ambiente, se le añadieron BOC-Anhidruro (1,69 g, 7,77 mmol), TEA (2,46 ml, 17,65 mmol) y DMAP (0,86 g, 7,1 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con éter, se lavó con KHSO4 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 220 g, eluyendo con EtOAc al 0-80 % en hexano para proporcionar un producto puro. CL/EM [M+H]: 981.
Etapa C: ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencN)sulfamoN)-4-(2-((ferc-butoxicarbonN)amino)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
Se añadió TBAF (10,1 ml, 10,1 mmol) a una solución en agitación de (4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de ferc-butilo (4,5 g, 4. 6 mmol) en THF (50 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó con KHSO4 acuoso saturado (3 * 60 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para conseguir el producto en bruto en forma de un sólido después de la concentración. El material en bruto se usó directamente durante la siguiente etapa. CL/EM [M+H]+: 881.
EJEMPLO DE REFERENCIA 19
ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
Figure imgf000039_0001
Etapa________ A:________ 3-(2-aminopiridin-3-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida
Se añadieron 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (EJEMPLO DE REFERENCIA 3; 2,69 g, 3,07 mmol), N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida (1,610 g, 6,14 mmol), Na2CO3 (0,977 g, 9,21 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) diclorometano (0,376 g, 0,461 mmol) a un matraz de fondo redondo de 100 ml en dioxano (12 ml) y agua (3 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla se filtró, se lavó con EtOAc, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron (MgSO4) y se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 40 g, eluyendo con EtOAc/isohexano para dar el producto en forma de una espuma después de la concentración. CL/EM [M+H]+: 842
Etapa___________B:___________(3-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)piridin-2 -il)carbamato de ferc-butilo
Se añadieron Boc-anhídrido (0,31 ml, 1,33 mmol) y DMAP (0,148 g, 1,211 mmol) a una solución en agitación del material de partida 3-(2-aminopiridin-3-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (1 , 02 g, 1 , 211 mmol) en DCM ( 10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 24 g, eluyendo con EtOAc/isohexano para dar una espuma después de la concentración. CL/EM [M+H]+: 942
Etapa C: ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
Una solución de (3-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)piridin-2-il)carbamato de ferc-butilo (0,92 g, 0,97 mmol) en THF (9 ml) se agitó con T bA f (2,153 ml, 2,153 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó con KHSO4 acuoso saturado (3 * 50 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar el producto en bruto en forma de un sólido. El material en bruto se usó directamente durante la siguiente etapa.
EJEMPLO DE REFERENCIA 20
Etapa A: 3-am¡no-2-(((benc¡loxi)carbon¡l)am¡no)propanoato de (S)-metilo
A una solución de ácido (S)-3-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoico ( 6 g, 25,2 mmol) en MeOH (60 ml) se le añadió SOCh (9,19 ml, 126 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se inactivó con agua (300 ml) y se extrajo con EA (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar producto en bruto 3-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoato de (S)-metilo en forma de un sólido, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: Cl/EM [M 1 ]+: 253.
Etapa B: (S)-metil-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)propanoato
A una solución de (S)-metil-3-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoato (4,0 g, 13,85 mmol) en MeOH (50 ml) se añadieron (Boc)2O (6,4 ml, 27,70 mmol) y TEA (7,7 ml, 55,40 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla resultante se inactivó con agua (200 ml), y después se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 70 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (S)-metil-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)propanoato en forma de un aceite: CL/EM [M 1]+: 353.
Etapa C: (3-h¡drox¡propano-12-d¡¡l)d¡carbamato de (S)-bencil-ferc-butilo
A una solución de (S)-metil-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)propanoato (4,3 g, 12,2 mmol) en THF (45 ml) se le añadió LiBH4 (0,8 g, 36,6 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con NH4Cl acuosa saturada (200 ml) y se extrajo con EA (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 60 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (S)-bencil-ferc-butil(3-hidroxipropano -1,2-diil)dicarbamato en forma de un aceite. CL/EM [M 1]+: 325.
Etapa D: metanosulfonato de (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)propilo
A una solución de (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencil-ferc-butilo (4,0 g, 12,33 mmol) en DCM (40 ml) se le añadieron MsCl (1,9 ml, 24,66 mmol), TEA (5,2 ml, 37,0 mmol) y DMAP (0,301 g, 2,47 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con agua (200 ml), y después se extrajo con EA (3 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 60 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar metanosulfonato de (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3- ((ferc-butoxicarbonil)amino)propilo en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 403.
Etapa E: Í3-Í1.3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)propano-1.2-d¡¡l)d¡carbamato de íS)-bencil-terc-butilo
A una solución de metanosulfonato de (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)propilo (3,8 g, 9,44 mmol) en DMF (60 ml) se le añadió 1,3-dioxoisoindolin-2-ida potásica (3,5 g, 18,88 mmol) a temp. ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se inactivó con agua (200 ml), y después se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 60 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar ferc-butil (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencilo en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 454.
Etapa F: Í3-am¡nopropano-1.2-d¡¡l)d¡carbamato de (ffl-bencil-ferc-butilo
A una solución de (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencil-ferc-butilo (3,0 g, 6,62 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadió N2H4H2O (80 %, 0,99 g, 19,85 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se inactivó con agua (200 ml), y después se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 30 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar terc-butil (3-aminopropano-1,2-diil)dicarbamato de (R)-bencilo en forma de un sólido: CL/EM [M 1]+: 324.
EJEMPLO DE REFERENCIA 21
clorhidrato de (1-amino-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de (R)-bencilo
Figure imgf000041_0001
Se añadió HCl (4 ml, 1,25 M en dioxano, 5,00 mmol) a una solución en agitación del material de partida terc-butil (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (R)-bencilo (1,0 g, 3,08 mmol) en DCM (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró. El producto se usó como tal. CL/EM [M+H]+: 225.
EJEMPLO DE REFERENCIA 22
(R)-(2-amino-3-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000041_0002
A una solución de terc-butil (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (R)-bencilo (1,05 g, 3,24 mmol) en MeOH (20 ml) en un RBF a temperatura ambiente en atmósfera de N2, se añadió Pd-C (10 % en peso/peso, 0,689 g, 0,65 mmol) y se hidrogenó a 1 atm. (presión de globo) durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE y se lavó con EtOAc (3^50 ml). El filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se usó como tal. CL/EM [M+H] : 191.
EJEMPLO DE REFERENCIA 23
(R)-(3-amino-2-hidroxipropil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000041_0003
A una solución del epóxido (oxiran-2-ilmetil)carbamato de (S)-terc-butilo (2,0 g, 11,55 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió hidróxido de amonio (20 ml, 114 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (40 ml), se secó (MgSO4) y se concentró al vacío. El producto en bruto se cromatografió sobre gel de sílice (40 g), eluyendo con MeOH al 0-10% en DCM para dar el producto deseado. CL/EM [M+H]+: 191.
EJEMPLO DE REFERENCIA 24
ácido (3-(5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)borónico
Figure imgf000041_0004
Se añadieron acetato potásico (1,232 g, 12,55 mmol) y PCy3 Pd G2 (0,371 g, 0,627 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,124 g, 8,37 mmol), a una solución en agitación de 3-(3-bromofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (1,0 g, 4,18 mmol) en dimetilsulfóxido (15 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa sobre gel de sílice de 240 g C18, eluyendo con acetonitrilo/agua, 0 - 100 % en 45 minutos para dar el producto deseado en forma de un sólido después de la concentración. CL/EM [M+H]+: 205.
EJEMPLO DE REFERENCIA 25
(3R,4S)-3-amino-4-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000042_0001
Etapa A: (3S,4S)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 3-amino-4-h¡drox¡p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de (3S,4S)-tere-butilo (1000 mg, 4,94 mmol) en dioxano (12,4 ml) y agua (12,4 ml) se le añadieron carbonato sódico (629 mg, 5,93 mmol) y Cbz-Cl (0,847 ml, 5,93 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se añadió EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó. se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM como eluyente) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 337,38.
Etapa B: (3S,4S)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
A la solución de 3-(((benc¡loxi)carbon¡l)am¡no)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (3S,4S)-tere-butilo (1200 mg, 3,57 mmol) en DCM (17,8 ml) se le añadieron trietilamina (0,796 ml, 5,71 mmol) y MsCl (0,445 ml, 5,71 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de la evaporación, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (40 g de columna gold, MeOH al 0-10 %/DCM como eluyente) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 415,38.
Etapa C: (3R,4S)-3-az¡do-4-(((bencilox¡)carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A la solución de 3-(((benc¡lox¡)carbonil)am¡no)-4-((met¡lsulfon¡l)ox¡)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (3S,4S)-tere-butilo (1470 mg, 3,55 mmol) en DMF (17,7 ml) se le añadió azida sódica (922 mg, 14,19 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 100 °C durante 4 horas. Se añadieron EtOAc (20 ml) y agua (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera, se secó, se filtró y se concentró a presión reducida para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 362,44.
Etapa D: (3R,4S)-3-amino-4-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
A la solución de 3-azido-4-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (3R,4S)-tere-butilo (1200 mg, 3,32 mmol) en THF (15,1 ml) y agua (1,51 ml) se le añadió trifenilfosfina (1045 mg, 3,98 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se agitó a 60 °C durante una noche. Después de concentración a presión reducida, el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (MeOH al 0-10 %/DCM como eluyente) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 336,36.
EJEMPLO DE REFERENCIA 26
(3S,4R)-3-amino-4-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000042_0002
El compuesto del título se preparó de un modo análogo al intermedio anterior (EJEMPLO DE REFERENCIA 25) usando 3-amino-4-h¡drox¡p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de (3R,4R)-tere-butilo. CL/EM [M+H]+: 336,42.
EJEMPLO DE REFERENCIA 27
ácido (1H-benzo[cfj[1,2,3jtriazol-4-¡l)borón¡co
Figure imgf000042_0003
Una mezcla de 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-d¡oxabor¡nane) (1027 mg, 4,54 mmol), acetato potásico (446 mg, 4,54 mmol) y 4-bromo-1H-benzo[cfj[1,2,3jtriazol (300 mg, 1,515 mmol) en dioxano (7,6 ml) se desgasificó con nitrógeno antes de la adición de doro(trifenilfosfina) [2-(2'-amino-1,1'bifenil)]paladio (II) (130 mg, 0,227 mmol). La mezcla resultante se desgasificó además mediante nitrógeno y se calentó a 80 °C durante una noche. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE y se enjuagó con EtOAc. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna C18 de fase inversa eluyendo con MeCN al 0­ 100 %/agua (aditivo no ácido) para proporcionar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 164,05.
EJEMPLO DE REFERENCIA 28
ácido benzo[c][1,2,5]oxadiazol-4-ilborónico
Figure imgf000043_0001
El compuesto del título se preparó de un modo análogo al EJEMPLO DE REFERENCIA 27 usando 4-clorobenzo[c][1,2,5]oxadiazol. CL/EM [M+H]+: 165,20.
EJEMPLO DE REFERENCIA 29
(3-aminopropano-1,2-diil)dicarbamato de (R)-bencil-terc-butilo
C b z H N ^ Y ^ N H 2
NHBoc
Etapa A: (S)-3 -(((bencil)oxi)carbonil))amino)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (isobutil carbónico) anhídrido A una solución en agitación de ácido (S)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-((terc-butoxicarbonil) amino) propanoico (20 g, 59 mmol) en THF (200 ml) se le añadieron carbonoclorhidrato de isobutilo (9,60 g, 71 mmol) y 4-metilmorfolina (7,20 g, 71 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a 0 °C. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (S)-3-(((benciloxi)carbonil) amino)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoico (isobutil carbónico) anhídrido en forma de un aceite. El producto en bruto se usó directamente en la etapa siguiente sin purificación adicional.
Etapa B: (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencilo terc-butilo
A una solución en agitación de (S)-3-(((benciloxi)carbonil)amino) -2-((terc-butoxicarbonil) amino)propanoico (isobutil carbónico) anhídrido (15 g, 34 mmol) en THF (100 ml) se le añadió NaBH4 (5,0 g, 136 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se inactivó con agua (500 ml) y después se extrajo con EA (3 x 800 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 500 ml) y salmuera (3 x 500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y eluyendo con MeOH al 5 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar terc-butil (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencilo en forma de un aceite: CLEM (Ie N) cal. para Ci 6 H24N2O5 [M 1]+: 325, encontrado 325.
Etapa C: metanosulfonato de (S)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propilo
A una solución en agitación de terc-butil (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencilo (8,20 g, 25 mmol) en DCM (100 ml) se le añadieron TEA (10,4 ml, 75 mmol) y MsCl (2,38 ml, 30 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se inactivó con agua (500 ml), y después se extrajo con EA (3 x 800 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 500 ml) y salmuera (3 x 500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y eluyendo con MeOH al 5 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar metanosulfonato de (S)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-2((terc-butoxicarbonil)amino)propilo en forma de un aceite: CLEM [M 1]+: 403.
Etapa D: (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencil-terc-butilo
A una solución de metanosulfonato de (S)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propilo (2,00 g, 4,97 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió 1,3-dioxoisoindolin-2-ida potásica (1,38 g, 7,45 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencil-terc-butilo en forma de un sólido: CL/EM [M 1]+: 454.
Etapa E: terc-butil (3-aminopropano-1,2-diil)dicarbamato de (ft)-bencilo
A una solución de terc-butil (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencilo (1,80 g, 3,97 mmol) en EtOH (2 ml) se le añadió N2 H4H2O (80 %, 5 ml, 3,97 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2sO 4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10 % y NH3 acuoso al 1 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (3-aminopropano-1,2-diil)dicarbamato de (R)-bencil-terc-butilo en forma de un sólido: CL/EM [M 1]+: 323.
EJEMPLO DE REFERENCIA 30
(2-aminopropano-1,3-diil)dicarbamato de di-terc-butilo
NH2
B o c H N ^ ^ ^ N H B o c
Etapa A: (2-hidroxipropano-1,3-diil)dicarbamato de di-terc-butilo
A una solución de 1,3-diaminopropan-2-ol (10,0 g, 11 mmol) y KOH (16,0 g, 28 mmol) en THF (50 ml) y agua (50 ml) se le añadió (Boc)2O (64 ml, 28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml), se extrajo con EA (2 x 300 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 30 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (2-hidroxipropano-1,3-diil)dicarbamato de di-terc-butilo en forma de un aceite: CL/EM [M 1]+: 291.
Etapa B: metanosulfonato de 2.2.12,12-tetrametil-4,10-dioxo-3,11-dioxa-5,9-diazatridecan-7-ilo
A una solución de (2-hidroxipropano-1,3-diil)dicarbamato de di-terc-butilo (20,0 g, 68,9 mmol) en DCM (200 ml) se le añadió MsCl (8,1 ml, 103 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con EA (400 ml), y después, se lavó con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 150 ml). La capa orgánica recogida se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar metanosulfonato de 2.2.12,12-tetrametil-4,10-dioxo-3,11-dioxa-5,9-diazatridecan-7-ilo en forma de un aceite, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: CL/EM [M 1]+: 369. Etapa C: (2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-terc-butilo
A una solución de metanosulfonato de 2.2.12,12-tetrametil-4,10-dioxo-3,11-dioxa-5,9-diazatridecan-7-ilo (20,0 g, 54,3 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió 1,3-dioxoisoindolin-2-ida potásica (10,0 g, 54,3 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (300 ml). La capa acuosa se extrajo con EA (3 x 100 ml), y después las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar di-terc-butil(2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-diil)dicarbamato en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: CL/EM [M 1]+: 420.
Etapa D: (2-aminopropano-1,3-diil)dicarbamato de di-terc-butilo
A una solución de (2-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-terc-butilo (14,0 g, 33,4 mmol) en EtOH (100 ml) se le añadió N2 H4H2O (80 %, 6,7 g, 167 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se dejó calentar a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con EtOH (2 x 50 ml). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se volvió a cristalizar con EA/PE (1 : 2) para proporcionar di-terc-butil(2-aminopropano-1,3-diil)dicarbamato en forma de un sólido: CL/EM [M 1]+: 290.
EJEMPLO DE REFERENCIA 31
(3 -a m in o p ro p a n o -1 ,2 -d iil)d ic a rb a m a to de (R )-d i- te rc -b u tilo
BocH N ^ ^ Y ^ N ^
NHBOC
E tapa A : (3 -h id ro x ip ro p a n o -1 ,2 -d iil)d ica rb a m a to de (S )-d i-te rc -b u tilo
A una solución de 2,3-bis((ferc-butoxicarbonil)amino)propanoato de (S)-metilo (disponibles comercialmente o preparado como se describe en el documento WO 2006076706, 1,5 g, 4,71 mmol) en THF (15 ml) se le añadió LiAlH4 (0,27 g, 7,07 mmol) en varias porciones a 5 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó durante 2 horas a 5 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (30 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 30 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-di-terc-butilo en forma de un líquido: CL/EM / [M 1]+: 291. Etapa B: metanosulfonato de (S)-2,3-bis((ferc-butoxicarbonil)amino)propilo
A una solución de (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-di-terc-butilo (0,8 g, 2,76 mmol) y TEA (0,84 g, 8,27 mmol) en DCM ( 8 ml) se le añadió MsCl (0,47 g, 4,13 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar metanosulfonato de (S)-2,3-bis((ferc-butoxicarbonil)amino)propilo en forma de un sólido, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CL/EM [M 1 ]+: 369.
Etapa C: (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-di-ferc-butilo
A una solución de metanosulfonato de (S)-2,3-bis((ferc-butoxicarbonil)amino)propilo (1,1 g, 2,99 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió 1,3-dioxoisoindolin-2-ida potásica (0,83 g, 4,48 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 30 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido: CL/EM [M 1]+: 420.
Etapa D: (3-aminopropano-1,2-diil)dicarbamato de (ft)-di-ferc-butilo
A una solución de (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-di-terc-butilo (0,5 g, 1,19 mmol) en EtOH (5 ml) se le añadió N2H4H2O (80 %, 0,12 g, 3,58 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se dejó calentar a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con EtOH (2 x 50 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (3-aminopropano-1,2-diil)dicarbamato de (R)-di-terc-butilo en forma de un sólido, el cual se usó directamente durante la siguiente etapa sin purificación adicional: Cl/EM [M 1 ]+: 290.
EJEMPLO DE REFERENCIA 32
(3-aminopropano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencil-ferc-butilo
BocH N ^ N ^ ^ N H 2
ÑHCbz
Etapa A: metano sulfonato de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)propilo
A una solución de (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (R)-bencil-terc-butilo (2 g, 6,17 mmol) en DCM (20 ml) se le añadieron TEA (2,6 ml, 18,50 mmol), MsCl (0,96 ml, 12,33 mmol) y DMAP (0,15 g, 1,23 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un producto en bruto en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CL/Em [M 1 ]+ : 403.
Etapa B: terc-butil (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,2-diil)dicarbamato de (R)-bencilo
A una solución de metanosulfonato de (R)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)propilo (3,0 g, 7,45 mmol) en DMF (50 ml) se le añadió 1,3-dioxoisoindolin-2-ida potásica (2,76 g, 14,90 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y eluyendo con EA al 60 % en PE para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido: CL/EM [M 1]+: 454.
E tapa C: te rc -b u til (3 -a m in o p ro p a n o -1 ,2 -d iil)d ica rb a m a to de (S )-be nc ilo
A una solución de (R)-bencil-terc-butil(3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,2-diil)dicarbamato (3,0 g, 6,62 mmol) en EtOH (50 ml), se le añadió N2H4 H2O (80 %, 0,99 g, 19,85 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. La reacción resultante se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2sO 4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 30 % en PE para proporcionar (S)-bencil-terc-butil(3-aminopropano-1,2-diil)dicarbamato en forma de un sólido: CL/EM [M 1]+: 324.
EJEMPLO DE REFERENCIA 33
2-(aminometil)piperazin-1,4-dicarboxilato de (S)-di-terc-butilo
Figure imgf000046_0001
Etapa A: 2-metil piperazin-1,2,4-tricarboxilato de (R)-1,4-di-terc-butilo
A una solución de 2-metil piperazin-1,2-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo (2,00 g, 8,19 mmol) y TEA (3,42 ml, 24,57 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió (Boc)2O (2,28 ml, 9,83 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con EA (3 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite: CL/EM [M 1]+: 345.
Etapa B: 2-(hidroximetil)piperazin-1,4-dicarboxilato de (R)-di-terc-butilo
A una solución de 2-metil piperazin-1,2,4-tricarboxilato de (R)-1,4-di-terc-butilo (2,00 g, 5,81 mmol) en THF (30 ml) se le añadió LiAlH4 (0,44 g, 11,61 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con NaOH (1 M, 50 ml) y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 70 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y eluyendo con EA al 40 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite: CL/EM [M 1]+: 317.
Etapa C: (S)-di-terc-butil2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato
A una solución de (R)-di-terc-butil2-(hidroximetil)piperazin-1,4-dicarboxilato (1,00 g, 3,16 mmol), trifenilfosfina (0,83 g, 3,16 mmol) e isoindolin-1,3-diona (0,47 g, 3,16 mmol) en THF (20 ml) se le añadió DIAD (0,62 ml, 3,16 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml), y después se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 70 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 40 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido: CL/EM [M 1]+: 446.
Etapa D: 2-(aminometil)piperazin-1,4-dicarboxilato de (S)-di-terc-butilo
A una solución de 2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato de (S)-di-terc-butilo (1,30 g, 2,92 mmol) en EtOH (30 ml) se le añadió N2H4 H2O (80 %, 0,58 g, 14,59 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EA (100 ml), se lavó con salmuera (3 x 80 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CL/EM [M 1]+: 316.
EJEMPLO DE REFERENCIA 34
2 -(a m in o m e til)p ip e ra z in -1 ,4 -d ic a rb o x ila to de (R )-d i-te rc -b u tilo
Figure imgf000047_0001
Etapa A: (S)-1,4-di-terc-butil-2-metil-piperazin-1,2,4-tricarboxilato
A una solución de (S)-1-te/'c-butil-2-metil-piperazin-1,2-dicarboxilato (2,0 g, 8,19 mmol) y TEA (2,28 ml, 16,37 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió (Boc)2O (2,85 ml, 12,28 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla resultante se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite: CL/EM [M 1]+: 345.
Etapa B: (S)-di-terc-butil-2-(hidroximetil)piperazin-1,4-dicarboxilato
A una solución de (S)-1,4-di-fe/'c-butil-2-met¡l -piperazin-1,2,4-tricarboxilato (1,50 g, 4,36 mmol) en THF (20 ml) se le añadió LiAlH4 (0,33 g, 8,71 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con NaOH (1 M, 40 ml) y después se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 70 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 40 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (S)-di-te/c-butil-2-(hidroximetil)piperazin-1,4-dicarboxilato en forma de un aceite: CL/EM [M 1]+: 317.
Etapa C: (ft)-di-ferc-butil-2-((1.3-dioxoisoindolin-2-il)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato
A una solución de (S)-di-te/'c-butil-2-(hidroximetil)piperazin-1,4-dicarboxilato (1,10 g, 3,48 mmol), trifenilfosfina (1,82 g, 6,95 mmol) e isoindolin-1,3-diona (1,02 g, 6,95 mmol) en THF (15 ml) se le añadió DIAD (1,35 ml, 6,95 mmol) a 0 °C. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 70 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 40 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite: CL/EM / [M 1]+: 446.
Etapa D: (ft)-di-terc-butil-2-(aminometiDpiperazin-1,4-dicarboxilato
A una solución de (R)-di-te/'c-butil-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)piperazin-1,4- dicarboxilato (1,20 g, 2,69 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió N2H4 H2O (0,26 g, 8,08 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 1 hora. Se enfrió la mezcla hasta la temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y la filtración se evaporó al vacío. El residuo se diluyó con EA (100 ml), se lavó con salmuera (3 x 80 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CL/EM [M 1]+: 316.
EJEMPLO DE REFERENCIA 35
2,2,2-trifluoroacetato de (3-aminobutil)carbamato de(S)-bencilo
Figure imgf000047_0002
Etapa A: (4-hidroxibutan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
A una solución de ácido (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)butanoico (5,0 g, 24,60 mmol) en THF (30 ml) se le añadió BF3 THF (49 ml, 49 mmol, 1 M) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml), y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y eluyendo con EA al 25 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite: CL/EM [M 1]+: 190.
E tapa B: m e ta n o su lfo n a to de (S )-3 -(( te rc -b u to x ica rb o n il)a m in o )b u tilo
A una solución de (S)-terc-butil(4-hidroxibutan-2-il)carbamato (2,5 g, 13,21 mmol) y TEA (5,5 ml, 39,60 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió MsCl (1,5 ml, 19,81 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con EA (100 ml), se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CL/Em [M 1 ]+: 268.
Etapa C: (4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
A una solución de (S)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)butilmetanosulfonato (3,0 g, 11,22 mmol) en DMF (40 ml) se le añadió 1,3-dioxoisoindolin-2-ida potásica (3,0 g, 16,83 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se inactivó con agua (100 ml), y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y eluyendo con EA al 20 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido: CL/EM [M 1]+: 319.
Etapa D: (4-aminobutan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
A una solución de (4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (2,7 g, 8,48 mmol) en EtOH (50 ml) se le añadió N2H4 H2O (80 %, 0,85 g, 16,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (4-aminobutan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CL/EM [M 1]+: 189.
Etapa E: terc-butil butano-1,3-diildicarbamato de (S)-bencilo
A una solución de (S)-terc-butil(4-aminobutan-2-il)carbamato (1,4 g, 7,44 mmol) en DCM (15 ml) se le añadieron TEA (1,5 g, 14,87 mmol) y CbzCl (1,5 g, 8,55 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 hora. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EA (100 ml), se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CL/EM [M 1]+: 323.
Etapa F: 2,2,2-trifluoroacetato de (3-aminobutil)carbamato de(S)-bencilo
Una solución de terc-butil butano-1,3-diildicarbamato de (S)-bencilo (1 g, 3,1 mmol) en TFA ( 8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de (3-aminobutil)carbamato de (S)-bencilo en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CL/EM [M 1-TFA]+: 223
EJEMPLO DE REFERENCIA 36
(3-aminopropano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-di-terc-butilo
Figure imgf000048_0001
Etapa A: metanosulfonato de (ft)-23-bis((terc-butoxicarbonil)amino)propilo
Se añadió MsCl (0,59 g, 5,16) a (3-hidroxipropano-1,2-diil)(R)-dicarbamato de di-terc-butilo (J. Med. Chem. 2010, 53(8), 3198-3213; 1,0 g, 3,44 mmol) y TEA (1,0 g, 10,34 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml) y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: c L/EM [M 1 ]+: 369.
Etapa B: (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,2-diil)dicarbamato de (ft)-di-terc-butilo
A una solución de metanosulfonato de (R)-2,3-bis((terc-butoxicarbonil)amino)propilo (1,4 g, 0,38 mmol) en DMF (15 ml) se le añadió 1,3-dioxoisoindolin-2-ida potásica (1,41 g, 7,60 mmol) a temperatura ambiente. Después, la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 h. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml), y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 30 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido: CL/EM [M 1]+: 420.
E tapa C: (3 -a m in o p ro p a n o -1 ,2 -d iil)d ica rb a m a to de (S )-d i-te rc -b u tilo
A una solución de (3-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)propano-1,2-diil)dicarbamato de (R)-di-terc-butilo (1,0 g, 2,38 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió N2 H4H2O (80 %, 0,36 g, 7,15 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta el compuesto deseado en forma de un sólido, que se usó para preparar compuestos de la invención sin purificación adicional: CL/EM [M 1]+: 290.
EJEMPLO DE REFERENCIA 37
clorhidrato de (2-aminobutil)carbamato de (R)-bencilo
Figure imgf000049_0001
Etapa A: (1-amino-1-oxobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo
Se añadieron TEA (13,7 ml, 98 mmol) y BoC2O (15,8 g, 72,2 mmol) a una solución de clorhidrato de (R)-2-aminobutanamida (5,0 g, 36,1 mmol) en MeOH ( 1 00 ml). La mezcla se agitó a temp. ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl acuoso (1 M, 2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CL/EM [M 1]+: 203.
Etapa B: (1-aminobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo
Se añadió gota a gota BH3 DMS (9,39 g, 124 mmol) a una solución en agitación de (1-amino-1-oxobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (5,0 g, 24,72 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con NaOH acuoso (1 M, 150 ml) y después se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: Cl/e M [M 1 ]+: 189.
Etapa C: terc-butil butano-1,2-diildicarbamato de (R)-bencilo
Se añadieron carbonoclorhidrato de (R)-bencilo (8,16 g, 47,8 mmol) y TEA (10 ml, 71,7 mmol) a una solución de (1-aminobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (4,50 g, 23,90 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (200 ml), y después se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 20 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CL/EM [M 1]+: 323.
Etapa D: clorhidrato de (2-aminobutil)carbamato de (R)-bencilo
Una solución de terc-butil butano-1,2-diildicarbamato de (R)-bencilo (1,0 g, 3,10 mmol) en HCl (1 M en dioxano) (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de (2-aminobutil)carbamato de (R)-bencilo en bruto en forma de un sólido, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CL/EM [M 1 - HCl]+: 223.
EJEMPLO DE REFERENCIA 38
(S)-terc-butil(2-(3-aminopirrolidin-1-il)etil)carbamato
Figure imgf000049_0002
Etapa A: (S)-(1-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)pirrolidin-3-il)carbamato de bencilo
Se añadieron (2-bromoetil)carbamato de terc-butilo (4,5 g, 20 mmol) y Na2CO3 (2,9 g, 27 mmol) a una solución de (S)-bencilpirrolidin-3-ilcarbamato (3 g, 13,5 mmol) en d Mf (15 ml). La mezcla se agitó durante 10 horas a temp. ambiente. Después, la mezcla se vertió en agua (60 ml). La fase acuosa se extrajo con EA (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: CL/EM [M 1]+: 364.
Etapa B: (S)-ferc-butil(2-(3-aminopirrolidin-1-il)etil)carbamato
A una solución de (S)-(1-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)pirrolidin-3-il)carbamato de bencilo (4,8 g, 13mmol) en MeOH (15 ml) se le añadió Pd(OH)2/C (Pd al 20 %, 2 g). La mezcla se desgasificó con hidrógeno tres veces. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. La mezcla resultante se filtró a través de CELITE. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CL/EM [M 1 -100]+: 130.
EJEMPLO DE REFERENCIA 39
(R)-ferc-butil(2-(3-aminopirrolidin-1-il)etil)carbamato
Figure imgf000050_0001
Etapa A: (R)-(2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-il)etil)carbamato de ferc-butilo
Se añadió (2-bromoetil)carbamato de ferc-butilo (4,48 g, 19,98 mmol) a una mezcla de (R)-bencilpirrolidin-3-ilcarbamato (2,2 g, 9,99 mmol) y K2CO3 (4,14 g, 30,0 mmol) en DMF (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto deseado: CL/EM [M 1]+: 364.
Etapa B: (2-(3-aminopirrolidin-1-il)etil)carbamato de (R)-ferc-butilo
Se añadió Pd(OH)2/C (Pd al 20%, 0,30 g, 2,14 mmol) a una solución de (R)-(2-(3-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-il)etil)carbamato de ferc-butilo (2,96 g, 8,14 mmol) en MeOH (30 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con hidrógeno tres veces y se agitó durante 6 horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 1,5 atm.). La solución resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH (3 x 100 ml). El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CL/EM [M 1]+: 230.
EJEMPLO DE REFERENCIA 40
clorhidrato de (R)-bencil(3-aminobutil)carbamato
Figure imgf000050_0002
Etapa A: (4-hidroxibutan-2-il)carbamato de (R)-ferc-butilo
Se añadió gota a gota BF3 THF (84 ml, 84,0 mmol, 1 M) a 0 °C a una solución de ácido (R)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)butanoico (8,5 g, 41,8 mmol) en THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml), y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 30 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un aceite: CL/EM [M 1 - 56]+: 134. Etapa B: metanosulfonato de (R)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)butilo
Se añadieron TEA (7,0 g, 69,7 mmol) y MsCl (2,7 ml, 34,9 mmol) a una solución de (4-hidroxibutan-2-il)carbamato de (R)-ferc-butilo (4,4 g, 23,3 mmol) en DCm ( 100 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EA (300 ml), se lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 10 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar metanosulfonato de (R)-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)butilo en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 2 6 8.
E tapa C: (4 -(1 ,3 -d io x o is o in d o lin -2 - il)b u ta n -2 - il)c a rb a m a to de (R )-te rc -b u tilo
Se añadió 1,3-dioxoisoindolin-2-ida potásica (5,7 g, 30,0 mmol) a una solución de metanosulfoanato de (R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)butilo (5,5 g, 20,0 mmol) en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas, se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CL/EM [M 1]+: 319.
Etapa D: (4-aminobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo
Se añadió N2H4 H2O (1,44 g, 28,30 mmol) a una solución de (4-(1,3-dioxoisoindolin-2-il)butan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (4,5 g, 14,10 mmol) en EtOH (2 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar (4-aminobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo en forma de un aceite, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 189.
Etapa E: terc-butil butano-1,3-diildicarbamato de (R)-bencilo
Se añadieron TEA (4,4 ml, 31,90 mmol) y CbzCl (1,7 ml, 12,20 mmol) a una solución de (4-aminobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (2,0 g, 10,60 mmol) en THF (10 ml) y agua (10 ml) a 0 °C durante 5 minutos. La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 30 ml), NaHCO3 acuoso saturado (3 x 30 ml) y salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar terc-butil butano-1,3-diildicarbamato de (R)-bencilo en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: CLEM [M 1 ]+: 323.
Etapa F: clorhidrato de (3-aminobutil)carbamato de (R)-bencilo
A una solución de terc-butil butano-1,3-diildicarbamato de (R)-bencilo (1,0 g, 3,10 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió HCl concentrado (1 ml, 12 M). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar clorhidrato de (3-aminobutil)carbamato de (R)-bencilo en forma de un aceite, que se usó en la preparación de los compuestos finales sin purificación adicional: CLEM [M 1 - HCl]+: 223. EJEMPLOS DE REFERENCIA 41 y 42
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H,N" .L
Í^ N Boc
Figure imgf000051_0001
41 42
(R)-y (S)-terc-butil-3-amino-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato
Se separó 3-amino-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (2,0 g, 9,29 mmol), preparado siguiendo los detalles descritos en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17, 1181-1184), por Hp LC prep. quiral con las siguientes condiciones: Columna: Chiralpak AD-H, 2 x 25 cm; Fase móvil A: CO2 (70 %), Fase móvil B: MeOH (NH3 2 mmol/l/MeOH): 30 %; Caudal: 40 ml/min; Detector: 210 nm; Tiempo de retención: TR1: 2,27 min; TR2 : 3,30 min; Temperatura: 25 °C. El enantiómero 41 que eluyó más rápido se obtuvo 3-amino-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo a 2,27 min en forma de un aceite: CLEM (IEN) cal. para C i 0H2 i N3O2 [M 1]+: 216, encontrado 216. El enantiómero 42 que eluyó más lento se obtuvo 3-amino-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo a 3,30 min en forma de un aceite: CLEM (IEN) cal. para C i 0H2 i N3O2 [M 1]+: 216, encontrado 216.
EJEMPLO DE REFERENCIA 43
(S)-terc-butil-(3-amino-2-hidroxipropil)carbamato
Figure imgf000051_0002
Se añadió NH3 H2O al 25 % (20 ml) a una solución en agitación de (R)-terc-butil-(oxiran-2-ilmetil)carbamato (1,50 g, 8,70 mmol) en EtOH (5 ml) a 0 °C. La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temp. ambiente, después se concentró al vacío para proporcionar (S)-terc-butil-(3-amino-2-hidroxipropil)carbamato en forma de un sólido, que se usó para preparar los compuestos finales de la invención sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 191.
EJEMPLO DE REFERENCIA 44
(3S,4R)-terc-butil-amino-4-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato
Figure imgf000052_0001
Boc
Etapa A: (3R,4R)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Se añadió gota a gota Cbz-Cl (10,12 g, 59,3 mmol) a una mezcla de (3R,4R)-terc-butil 3-amino-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato (10 , 0 g, 49,40 mmol) y Na2C o 3 (6,29 g, 59,30 mmol) en 1,4-dioxano ( 1 0 0 ml) y agua ( 10 0 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se extrajo con EA (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con NaOH acuoso (1 M, 2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto deseado: CLEM [M 23]+: 359.
Etapa B: (3R,4R)-terc-butil-3-(((benciloxi)carbonN)amino)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidina -1-carboxilato
Se añadió gota a gota MsCl (10,9 g, 95 mmol) a una solución de (3R,4RJ-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (16,0 g, 47,6 mmol) y TEA (13,2 ml, 95 mmol) en DCM (200 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 32 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (3R,4R)-terc-butil-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-((metilsulfonil)oxi) pirrolidin-1 -carboxilato en forma de un sólido: Cl Em [M 23]+: 437.
Etapa C: 3-azido-4-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-terc-butilo
Se añadió NaN3 (12,8 g, 198 mmol) a una solución de (3R,4RJ-terc-butil-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-((metilsulfonil)oxi)pirrolidin-1-carboxilato (20,5 g, 49,5 mmol) en DMF (200 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se inactivó con agua (200 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (3S,4R)-terc-butil-3-azido -4-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato en forma de un aceite, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: CLEM [M 23]+: 384.
Etapa D: 3-amino-4-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-terc-butilo
A una solución de (3S,4R)-terc-butil-3-azido-4-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato (17,8 g, 49,30 mmol) en THF (200 ml) y agua (20 ml) se le añadió trifenilfosfina (15,5 g, 59,10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite: CLEM [M 23]+: 358.
EJEMPLO DE REFERENCIA 45
(S)-terc-butil(1-amino-3-h¡drox¡propan-2-¡l)carbamato
Figure imgf000052_0002
Se añadió Pd(OH)2/C (20 % Pd, 0,46 g) a una solución de (S)-bencil-terc-butil(3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato (2,10 g, 6,47 mmol) en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (1,5 atm). La mezcla resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con MeOH (3 x 20 ml). El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y eluyó con MeOH al 45 % y NH3 H2O al 5 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar metil-2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,T-bifenil]-3-carboxilato en forma de un sólido: CLEM [M 1 ]+: 191.
EJEMPLO DE REFERENCIA 46
(2-amino-3-hidroxipropil)carbamato 2,2,2-trifluoroacetato de S)-bencilo
Figure imgf000053_0001
Se añadió TFA (3,3 ml) a una solución en agitación de (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencil-ferc-butilo (1,20 g, 3,70 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C. La solución de reacción se agitó durante 2 horas a 0 °C. La solución se concentró al vacío para proporcionar 2,2,2-trifluoroacetato de (2-amino-3-hidroxipropil)carbamato de (S)-bencilo en forma de un sólido, que se usó para preparar los compuestos finales de la invención directamente sin purificación adicional: CLEM [M 1 - TFA]+: 225.
EJEMPLO DE REFERENCIA 47
2,2,2-trifluoroacetato de (2-aminopropil)carbamato de (R)-bencilo
TFA
H2N NHCbz
y
Etapa A: (1-amino-1-oxopropan-2-il)carbamato de (R)-ferc-butilo
A una suspensión de clorhidrato de (R)-2-aminopropanamida (100 g, 0,80 mmol) en MeOH (1000 ml) se le añadieron TEA (244 g, 2,41 mol) y (Boc)2O (263 g, 1,20 mol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (1 l) y se extrajo con EA (3 x 1,5 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 2 l), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 189.
Etapa B: (1-aminopropan-2-il)carbamato de (R)-ferc-butilo
Se añadió BH3-DMS (128 ml, 1,28 mol, 10 M) a una suspensión de (R)-ferc-butil(1-amino-1-oxopropan-2-il)carbamato (120 g, 0,64 mol) en THF (200 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 45 °C. La mezcla resultante se inactivó con NaOH acuoso (1,0 M, 1,0 l) y se extrajo con EA (3 x 1 l). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 2 l), se secó sobre Na1,sSO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (1-aminopropan-2-il)carbamato de (R)-ferc-butilo en forma de un aceite, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 175.
Etapa C: (R)-bencil-ferc-butilpropano-1,2-diildicarbamato
Se añadieron TEA (7,20 ml, 51,70 mmol) y Cbz-Cl (5,87 g, 34,4 mmol) a una solución de (1-aminopropan-2-il)carbamato de (R)-ferc-butilo (3 g, 17,2 mmol) en DCM (40 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con EA al 20 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar propano-1,2-diildicarbamato de (R)-bencil-ferc-butilo en forma de un sólido; CLEM [M 1]+: 309.
Etapa D: 222-trifluoroacetato de (2-aminopropil)carbamato de (R)-bencilo
Una solución de (R)-bencil-fe/'c-butil-propano-1,2-diildicarbamato (1,10 g, 3,57 mmol) en TFA (15,0 ml, 214 mmol) y DCM (15,0 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó para preparar los compuestos finales de la invención sin purificación adicional: CLEM [M - TFA 1]+: 209.
EJEMPLO DE REFERENCIA 48
clorhidrato de (2-aminobutil)carbamato de (R)-bencilo
Figure imgf000054_0001
Etapa A: (1-amino-1-oxobutan-2-iDcarbamato de (R)-terc-butilo
Se añadieron (Boc)2O (15,8 g, 72,20 mmol) y TEA (13,7 ml, 98,00 mmol) a una solución de clorhidrato de (R)-2-aminobutanamida (5,0 g, 36,10 mmol) en MeOH (50 ml). La mezcla se agitó a temp. ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se inactivó con H2O (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl (1 M, 2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 203.
Etapa B: (1-aminobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo
Se añadió gota a gota BH3 -Me2S (9,39 g, 124,0 mmol, 10 M) a una solución de (R)-terc-butil(1-amino-1-oxobutan-2-il)carbamato (5,0 g, 24,7 mmol) en THF (50 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se inactivó con NaOH acuoso (1 M, 150 ml) y después se extrajo con EA (3 x 1 00 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 2 x 50 ml), se secaron sobre Na2sO 4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (R)-terc-butil(1-aminobutan-2-il)carbamato en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 189.
Etapa C: terc-butil butano-1,2-diildicarbamato de (R)-bencilo
Se añadieron CbzCl (8,16 g, 47,80 mmol) y TEA (7,26 g, 71,70 mmol) a una solución de (1-aminobutan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (4,5 g, 23,90 mmol) en DCM (50 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml), y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 10 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 20 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar terc-butil butano-1,2-diildicarbamato de (R)-bencilo en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 323.
Etapa D: clorhidrato de (R)-bencil(2-aminobutil)carbamato
Una solución de (R)-bencil-terc-butilbutano-1,2-diildicarbamato (1,0 g, 3,10 mmol) en HCl (1 M en dioxano) (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1 - HCl]+: 223.
EJEMPLO DE REFERENCIA 49
clorhidrato de (S)-bencil(2-aminobutl)carbamato
Figure imgf000054_0002
Etapa A: (S)-terc-butil(1-amino-1-oxobutan-2-il)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO DE REFERENCIA 48, etapa A usando clorhidrato de (S)-2-aminobutanamida (10 g, 65,50 mmol): CLEM [M 1]+: 203.
Etapa B: (1-aminobutan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO DE REFERENCIA 48, etapa B usando (S)-terc-butil(1-amino-1-oxobutan-2-il)carbamato (3 g, 14,83 mmol): CLEM [M 1]+: 189.
Etapa C: terc-butilbutano-1,2-diildicarbamato de (S)-bencilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO DE REFERENCIA 48, etapa C usando (S)-terc-butil(1-aminobutan-2-il)carbamato (1,0 g, 5,31 mmol): CLEM [M 1]+: 323.
Etapa D: clorhidrato de (2-aminobutil)carbamato de (S)-bencilo
El compuesto del título se preparó como se describe en el EJEMPLO DE REFERENCIA 48, etapa D usando terc-butil butano-1,2-diildicarbamato de (S)-bencilo (1 g, 3,10 mmol): CLEM [M 1 - HCl]+: 223.
EJEMPLO DE REFERENCIA 50
3-amino-4-((fe/'c-butox¡carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (3R, 4S)-ferc-butilo
Figure imgf000055_0001
Etapa A: (3R,4S)-ferc-but¡l-3-(((benc¡lox¡)carbonN)am¡no)-4-((ferc-butox¡carbonN)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato Se añadieron TEA (1,02 g, 10,10 mmol) y (BOC)2O (1,76 g, 8,07 mmol) a una solución en agitación de (3S,4R)-fercbut¡l-3-am¡no-4-(((bencilox¡)carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato (EJEMPLO DE REFERENCIA 44, 2,3 g, 6,72 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (15 ml) en un baño de hielo. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua ( 1 00 ml) y se extrajo con Et2O (3 x 2 0 0 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3 acuoso saturado ( 2 x 100 ml) y salmuera ( 2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 436.
Etapa B: (3-amino-4-((ferc-butoxicarbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de 3R,4S)-ferc-butilo
Se añadió Pd(OH)2/C (Pd al 20 %, 0,35 g, 0,50 mmol) a una solución de (3R, 4S)-ferc-butil-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)amino)-4-((fe/'c-butox¡carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato (2,20 g, 4,95 mmol) en MeOH (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (1,5 atm). La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (3R, 4S)-fe/'c-butil-3-am¡no-4-((fe/'c-butox¡carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carboxilato en forma de un sólido, que se usó para preparar compuestos de la invención sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 302.
EJEMPLO DE REFERENCIA 51
ácido (2-carbamoil-1 H-benzo[dj¡m¡dazol-4-¡l)borónico
Figure imgf000055_0002
Etapa A: 4-Bromo-2-(tr¡cloromet¡l)-1H-benzo[d1¡m¡dazol
Se añadió 2,2,2-tricloroacetimidato de bencilo (13,50 g, 53,50 mmol) a una solución en agitación de 3-bromobenceno-1,2-diamina (10,0 g, 53,50 mmol) en AcOH (50 ml) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a temp. ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se vertió en agua (300 ml) y el sólido se precipitó. La mezcla resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (3 x 50 ml) y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: Cl Em [M 1 ]+: 315. Etapa B: 4-Bromo-1H-benzo[d1¡midazol-2-carbon¡tr¡lo
Se añadió 4-bromo-2-(triclorometil) -1H-benzo[dj¡m¡dazol (10,00 g, 31,80 mmol) a una solución de NH3 líquido (20 ml) a -78 °C. La mezcla se agitó a -78 °C durante 20 min. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de que se evaporara el amoniaco, el residuo se disolvió en EA (300 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 30 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 4-bromo-1H-benzo[djimidazol-2-carbonitrilo en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 222, 224.
Etapa C: 4-Bromo-1H-benzo[dlimidazol-2-carboxamida
Se añadieron H2O2 al 30% (0,3 ml, 2,25 mmol) y KOH (0,63 g, 11,26 mmol) a una solución de 4-bromo-1H-benzo[d]im¡dazol-2-carbon¡trilo (0,50 g, 2,25 mmol) en MeOH (10 ml) y agua (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 4 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10% en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 240,242.
Etapa D: ácido (2-carbamoil-1H-benzofcflimidazol-4-iDborónico
Se añadieron KOAc (1,23 g, 12,50 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,51 g, 0,63 mmol) y 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinane) (2,12 g, 9,37 mmol) a una solución de 4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxamida (0,75 g, 3,12 mmol) en 1,4-dioxano ( 6 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó durante 16 h a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por RPLC con las siguientes condiciones: Columna: C18; fase móvil: ACN/agua (TFA al 0,5 %); Caudal: 60 ml/min; Gradiente: ACN al 5 %-30 % en agua en 30 min; Tiempo de retención: 20 min; Detector: UV 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido (2 -carbamoil-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 206.
EJEMPLO DE REFERENCIA 52
(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-benzo[cf][1,2,3]triazol-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000056_0001
Se añadió nitrito sódico (1,7 g, 25,0 mmol) en varias porciones a una solución de 3-bromobenceno-1,2-diamina (2,3 g, 12,5 mmol) en AcOH (10 ml) y agua (4 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 4 h. La mezcla resultante se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar 4-bromo-1H-benzo[cd[1,2,3]triazol en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: c Le M [M 1]+: 198, 200.
Etapa B: (2-(4-bromo-2H-benzo[d1[1,2,31triazol-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
Se añadió Na2CO3 (2,6 g, 25 mmol) a una solución de 4-bromo-1H-benzo[cd[1,2,3]triazol (2 g, 10 mmol) y (2-bromoetil)carbamato de tere-butilo (3,4 g, 15 mmol) en DMF (15 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 80 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 15% en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 341,343.
Etapa C: (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-benzo[dl[1,2,31triazol-2-il)etil)carbamato de tere-butilo
Se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5' -octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,47 g, 17,58 mmol), KOAc (0,86 g, 8,79 mmol) y aducto de Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (0,48 g, 0,59 mmol) a una solución de tere-butil(2-(4-bromo-2H-benzo[cf][1,2,3]triazol-2-il)etil)carbamato (1,0 g, 2,93 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y eluyendo con EA al 20 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-il)etil)carbamato de tere-butilo en forma de un aceite: CLEM [M 1]+: 389.
EJEMPLO DE REFERENCIA 53
ácido 2-amino-7-metil-1 H-benzo[d]imidazol-4-ilborónico
Figure imgf000056_0002
Etapa A: 4-Metilbenzo[c1[1,2,51tiadiazol
Se añadió gota a gota, muy lentamente, SOCI2 (18 ml, 246 mmol) a una solución de 3-metilbenceno-1,2-diamina (10,0 g, 82 mmol) y TEA (45,6 ml, 327 mmol) en DCM (200 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con agua (700 ml) y después se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, y eluyendo con EA al 1 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 4-metilbenzo[c][1,2,5]tiad¡azol en forma de un aceite: CLEM [M 1]+: 151.
Etapa B: 4-Bromo-7-metilbenzo[c1[1,2,51tiadiazol
Se añadió Br2 (7,6 ml, 146 mmol) a una solución de 4-metilbenzo[c1[1,2,5]tiadiazol (11 g, 73,2 mmol) en HBr acuoso al 48 % (120 ml, 1,06 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua ( 2 x 2 0 0 ml) y salmuera ( 2 x 2 0 0 ml), se secaron sobre MgsO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 229, 231.
Etapa C: 3-Bromo-6-metilbenceno-1,2-diamina
Se añadieron NaBH4 (1,3 g, 34,90 mmol) y hexahidrato de cloruro de cobalto (II) (0,4 g, 1,75 mmol) a una solución de 4-bromo-7-metilbenzo[c1[1,2,5]tiadiazol (4,0 g, 17,46 mmol) en MeOH (80 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 3 horas. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, y después se filtró para retirar el sólido. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 20 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-bromo-6-metilbenceno-1,2-diamina en forma de un aceite: CLEM [M 1]+: 201,203.
Etapa D: 4-Bromo-7-metil-1H-benzo[d1imidazol-2-amina
Se añadió BrCN (1,05 g, 9,95 mmol) a una solución de 3-bromo-6-metilbenceno-1,2-diamina (2,00 g, 9,95 mmol) en MeOH (20 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 min. La mezcla de reacción se vertió en NaHCO3 acuoso saturado (50 ml). El sólido se precipitó y se filtró. La torta de filtro se secó al vacío para proporcionar el producto deseado, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 226, 228.
Etapa E: ácido 2-amino-7-metil-1H-benzofcflimidazol-4-ilborónico
Se añadieron 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinane) (4,50 g, 19,91 mmol), precatalizador PPh3 de 2a generación (0,69 g, 1,19 mmol) y KOAc (2,3 g, 23,90 mmol) a una solución de 4-bromo-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (1,80 g, 7,96 mmol) en 1,4-dioxano (18 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por RPLC con las siguientes condiciones: Columna: C18; fase móvil: ACN/agua (TFA al 0,5 %); Caudal: 60 ml/min; Gradiente: ACN al 5 %-30 % en agua en 30 min; Tiempo de retención: 20 min; Detector: 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título ácido en forma de un sólido: CLEM [M 1192.
EJEMPLO DE REFERENCIA 54
ferc-butil(4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)carbamato
Figure imgf000057_0001
Etapa A: (4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)carbamato de terc-butilo
A una solución de 2-bromo-1-(3-bromofenil)etanona (3 g, 10,79 mmol) en DMF (30 ml) se le añadió terc-butil-N-carbamimidoilcarbamato (3,5 g, 21,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (60 ml) y después se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 15 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)carbamato de tere-butilo en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 338, 340.
Etapa B: terc-butil( 4-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-N)carbamato
A una solución de (4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)carbamato de tere-butilo (1,5 g, 4,44 mmol) en 1,4-dioxano ( 20 ml) se le añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,3 g, 8,87 mmol), aducto de Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (0 , 6 g, 0 , 68 mmol) y KOAc (1,3 g, 13,31 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas en atmósfera de nitrógeno a 80 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 386. EJEMPLO DE REFERENCIA 55
ácido (1 H-pirrolo[3,2-6)]piridin-6-il)borónico
Figure imgf000058_0001
Se añadieron KOAc (1,5 g, 15,20 mmol), precatalizador XPhos de 2a generación (1,2 g, 1,52 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,6 g, 10,15 mmol) a una solución de 6-bromo-1H-pirrolo[3,2-6]piridina (1 , 0 g, 5,08 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con EA(30 ml) y después se extrajo con NaOH acuoso (2 N, 2 x 100 ml). Las capas acuosas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se agitó en MeOH/DCM (1/10, 100 ml) durante 20 min. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: [M 1]+: 163.
EJEMPLO DE REFERENCIA 56
5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-amina
Figure imgf000058_0002
Se añadió gota a gota 3-bromoanilina (3,50 ml, 32,1 mmol) a una solución de isotiocianato de benzoílo (5,81 g, 35,7 mmol) en acetona (50 ml) a 70 °C. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 hora. La solución resultante se vertió en agua enfriada con hielo (100 ml), se agitó durante 10 minutos, y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua ( 10 ml) y se secó al vacío para proporcionar el producto deseado en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: Cl Em [M 1 ]+: 335, 337.
Etapa B: 1-(3-Bromofenil)tiourea
Se añadió N-((3-bromofenil)carbamotioil)benzamida (10,0 g, 29,8 mmol) a una solución de NaOH (10,0 g, 250 mmol) en agua ( 1 0 0 ml) a 80 °C. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se vertió en HCl acuoso con hielo ( 6 M, 30 ml) y se agitó durante 10 minutos. El valor del pH se ajustó a 10 con NH3 H2O al 25 %. El sólido se precipitó y se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (10 ml) y se secó al vacío. El sólido en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con eA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 1-(3-bromofenil)tiourea en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 231,233.
Etapa C: 5-Bromobenzofcfltiazol-2-amina
Una solución de bromo (0,86 ml, 16,79 mmol) en AcOH (17,5 ml) se añadió gota a gota a 0 °C a una solución de 1-(3-bromofenil)tiourea (4,00 g, 17,31 mmol) en ACN (350 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con EA (10 ml) y se secó al vacío para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Select CSH Prep C18 OBD Column 19 x 150 mm, 5 pm, 13 nm, Fase A: agua con TFA al 0,05 %, Fase B: MeOH; Caudal: 20; Volumen de inyección: 200 pl; Gradiente: 30-100 % de B; Tiempo de retención: 28 min (pico más rápido). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 5-bromobenzo[d]tiazol-2-amina en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 229, 231.
Etapa D: 5-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzo[d]tiazol-2-amina
Se añadieron KOAc (5,27 g, 53,70 mmol) y precatalizador PCy3 de 2a generación (2,11 g, 3,58 mmol) a una solución de 5-bromobenzo[d]tiazol-2-amina (4,10 g, 17,90 mmol) y 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (9,09 g, 35,80 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 277.
EJEMPLO DE REFERENCIA 57
2-Metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-2H-benzo[d1[1,2,3]triazol
Figure imgf000059_0001
Etapa A: 4-Bromo-2-met¡l-2H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol
Se añadió yodometano (2,87 g, 20,20 mmol) a una mezcla de 4-bromo-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (4,0 g, 20,20 mmol) y carbonato potásico (5,58 g, 40,40 mmol) en DMF (40 ml) a temperatura ambiente durante 2 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 7 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 4-bromo-2-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 212, 214.
Etapa B: 2-Met¡l-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)-2H-benzo[d1[1.2.31tr¡azol
Se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,72 g, 6,79 mmol), KOAc (1,67 g, 16,98 mmol) y aducto de Pd(dppf)Ch CH2Ch (0,46 g, 0,57 mmol) a una solución de 4-bromo-2-metil-2H-benzo[d][1,2,3]triazol (1,20 g, 5,66 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 10 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite: CLEM [M 1]+: 260.
EJEMPLO DE REFERENCIA 58
ácido 3-oxociclohex-1-enilborónico
Figure imgf000059_0002
Etapa A: 3-Oxoc¡clohex-1-en¡l-tr¡fluorometanosulfonato
Se añadieron TEA (9,03 g, 89,4 mmol) y Tf2O (15,1 g, 53,6 mmol) a una solución de ciclohexano-1,3-diona (5,00 g, 44,6 mmol) en DCM (50 ml) a -78 °C durante 10 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con NaHCO3 acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 10 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 3-oxociclohex-1-eniltrifluorometanosulfonato en forma de un aceite: Cl Em [M 1]+: 245.
Etapa B: ácido 3-oxociclohex-1-enilborónico
Se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'- bi(1,3,2-dioxaborolano) (15,2 g, 60 mmol), KOAc (8,80 g, 90 mmol), aducto de Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (2,50 g, 3,0 mmol) a una solución de 3-oxociclohex-1-enil-trifluorometanosulfonato (7,30 g, 30 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con EA (100 ml) y se extrajo con NaOH acuoso (2 M, 3 x 50 ml). Las capas acuosas combinadas se concentraron al vacío. El residuo se purificó por RPLC con las siguientes condiciones: Columna: C18; fase móvil: ACN/agua (TFA al 1%o); Caudal: 60 ml/min; Gradiente: ACN al 10 %-40 % en agua en 30 min; Tiempo de retención: 23 min; Detector: 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido 3-oxociclohex-1-enilborónico en forma de un aceite: CLEM [M 1]+: 141.
EJEMPLO DE REFERENCIA 59
2-((2-((3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)tiazol-4-il)metil)isoindolin-1,3-diona
Figure imgf000060_0001
Etapa A: 2-((2-((3-Bromofenil)amino)tiazol-4-il)metil)isoindolin-1,3-diona
Se añadió 1,3-dibromopropan-2-ona (2,2 g, 10 mmol) a una solución en agitación de 1-(3-bromofenil)tiourea (2,3 g, 10 mmol) en NMP (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se añadieron isoindolin-1,3-diona (2,2 g, 14,9 mmol) y K2CO3 (2,8 g, 19,9 mmol) a temperatura ambiente a la solución de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 70 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 2-((2-((3-bromofenil)amino)tiazol-4-il) metil)isoindolin-1,3-diona en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 414, 416.
Etapa B: 2-((2-((3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)tiazol-4-il) metil)isoindolin-1,3 -diona Se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,5 g, 9,66 mmol), KOAc (1,4 g, 14,5 mmol) y precatalizador PPh3 de 2 a generación (0,57 g, 0,97 mmol) a una solución en agitación de 2-((2-((3-bromofenil)amino)tiazol-4-il)metil) isoindolin-1,3-diona (2,0 g, 4,83 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar ((2-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)tiazol-4-il)metil)isoindolin-1,3-diona en forma de un sólido: c Le M [M 1]+: 462.
EJEMPLO DE REFERENCIA 60
ácido imidazo[1 ,2 -a]piridin-8 -ilborónico
Figure imgf000061_0001
Etapa A: 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina
Se añadieron Pd2(dba)3 (2,10 g, 2,30 mmol), 3-bromopiridin-2-amina (2,00 g, 11,56 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (5,87 g, 23,12 mmol) y KOAc (3,40 g, 34,7 mmol) a una solución de triciclohexilfosfina (1,10 g, 4,10 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) a temp. ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 95 °C durante 16 h. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 139.
Etapa B: ácido imidazo[1,2-a1piridin-8-ilborónico
Se añadió 2-cloroacetaldehído (13,7 g, 68,20 mmol) a una solución de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (1,00 g, 4,54 mmol) en EtOH (15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EA (100 ml) y se extrajo con HCl acuoso (1 N, 3 x 30 ml). Las capas acuosas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: Cl Em [M 1]+: 163.
EJEMPLO DE REFERENCIA 61
((4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-benzo[d]imidazol -2-il)metil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000061_0002
Etapa A: (2-((2-amino-3-bromofenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo
Se añadieron ácido 2-((tere-butoxicarbon¡l)amino)acét¡co (94 g, 535 mmol), HATU (610 g, 1,6 mol) y TEA (223 ml, 1,6 mol) a una solución de 3-bromobenceno-1,2-diamina (100 g, 535 mmol) en THF (1 l) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EA (3 x 600 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 500 ml) y salmuera (3 x 500 ml), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 60 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar tere-butil(2-((2-amino-3-bromofenil) amino)-2-oxoetil)carbamato en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 344, 346.
Etapa B: ((4-bromo-1H-benzofcflimidazol-2-il)metil(carbamato de tere-butilo
Una solución de (2-((2-amino-3-bromofenil)amino)-2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (180 g, 523 mmol) en AcOH (250 ml) se agitó durante 0,5 h a 60 °C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en EA/PE (50 : 1,200 ml). El sólido se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar ((4-bromo-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 326, 328.
Etapa C: terc-butil((4-(5.5-dimetil-1.3.2-dioxaborinan-2-il)-1 H-benzo[dlimidazol-2-il)metil)carbamato
A una solución de fere-butil((4-bromo-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato (70,0 g, 215 mmol) en 1,4-dioxano (350 ml) se le añadieron cloro(trifenilfosfina)[2-(2'-amino-1,1 -bifenil)]paladio (II) (24,6 g, 42,9 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (72,7 g, 322 mmol) y KOAc (63,2 g, 644 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla resultante se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con EA (3 x 400 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 800 ml) y salmuera (3 x 500 ml), se secaron sobre Na2S04 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 60 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar tere-butil((4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-benzo [d]¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)carbamato: CLEM [M 1]+: 360.
EJEMPLO DE REFERENCIA 62
(2-(4-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-¡l)-1H-benzo[cf][1,2,3]triazoM-¡l)et¡l)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000062_0001
Etapa A: (2-((3-bromo-2-nitrofenil)amino)etil)carbamato de tere-butilo
Se añadieron (2-aminoetil)carbamato de tere-butilo (3,3 g, 21 mmol) y Na2CO3 (2,9 g, 27 mmol) a una solución de 1-bromo-3-fluoro-2-nitrobenceno (3,0 g, 14 mmol) en Dm F (15 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua ( 200 ml) y después se extrajo con eA (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 150 ml) y salmuera (3 x 150 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar ^-(^-bromo^-nitrofeniOamino^tiOcarbamato de terebutilo en forma de un aceite, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLe M [M 1 ]+: 360, 362 (1 : 1 ).
Etapa B: (2-((2-amino-3-bromofenil)amino)etil)carbamato de tere-butilo
Se añadió lentamente polvo de Zn (5,9 g, 84,0 mmol) en varias porciones a una solución de tere-butil(2-((3-bromo-2-nitrofeniOamino^tiOcarbamato (5,5 g, 14,0 mmol) en HCl concentrado y MeOH (1 : 4, 30 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 50 °C. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar N 1 -(2-am¡noet¡l)-3-bromobenceno-1,2-d¡am¡na en bruto en forma de un aceite, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional. A la solución de la N1-(2-am¡noet¡l)-3-bromobenceno-1,2-d¡am¡na en bruto en DCM (50 ml) se le añadió (Boc)2O (4,5 g, 21 mmol) y TEA (2,8 g, 28 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con DCM (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 250 ml) y salmuera (3 x 1 00 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar (2-((2-amino-3-bromofenil)amino)etil)carbamato de tere-butilo en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1 - 100]+: 230, 232.
Etapa C: (2-(4-bromo-1H-benzo[dl[1,2,31triazol-1-il)etil)carbamato de tere-butilo
Se añadió NaNO2 (1,9 g, 28,0 mmol) a una solución de tere-butil^-^-amino^-bromofeniOamino^tiOcarbamato (5,0 g, 14,0 mmol) en AcOH y H2O (1 : 3, 15 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con EA(3 x 200 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 10 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar tere-but¡l(2-(4-bromo-1H-benzo[cf][1,2,3]tr¡azol-1-¡l)et¡l)carbamato en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 341,343.
Etapa D: tere-butil(2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-1-il)etil)carbamato
Se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,5 g, 17,70 mmol), aducto de Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (0,5 g, 0 , 60 mmol) y KOAc (0,8 g, 8,70 mmol) a una solución de tere-butil(2-(4-bromo-1 H-benzo[cd[1,2,3]triazol-1-il)etil)carbamato (1,0 g, 2,90 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml). La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 30 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-1-¡l)et¡l)carbamato de tere-butilo en forma de un aceite: CLEM [M 1]+: 389.
EJEMPLO DE REFERENCIA 63
(2-((2-Am¡no-5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)am¡no)et¡l)carbamato
Figure imgf000063_0001
Etapa A: (2-((5-bromo-2-nitrofeniDamino)etN)carbamato de tere-butilo
Se añadieron Cs2CÜ3 (22,2 g, 68,2 mmol) y tere-butil(2-aminoetil)carbamato (8,74 g, 54,5 mmol) a una solución en agitación de 4-bromo-2-fluoro-1-nitrobenceno (10 g, 45,5 mmol) en NMP (35 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (200 ml) y después se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 2 0 0 ml) y salmuera (3 x 2 0 0 ml), se secaron sobre Na2Sü4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 30 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (2-((5-bromo-2-nitrofenil)amino)etil)carbamato de tere-butilo en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 360, 362.
Etapa B: terc-butil(2-((2-nitro-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)etil)carbamato
Se añadieron Pd(dppf)Cl2 (1,22 g, 1,67 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,23 g, 16,70 mmol) y KOAc (2,45 g, 25,00 mmol) a una solución en agitación de tere-butil(2-((5-bromo-2-nitrofenil)amino)etil)carbamato (3,0 g, 8,33 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 30 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (2-((2-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)etil)carbamato de tere-butilo en forma de un aceite: Cl Em [M 1]+: 408.
Etapa C: tere-butil(2-((2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)feniDamino)etN)carbamato
Se añadió Pd/C (10% en peso, 0,3 g, 0,28 mmol) a una solución de tere-butil(2-((2-nitro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil)amino)etil)carbamato (3 g, 7,37 mmol) en MeÜH (30 ml) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se desgasificó con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas en atmósfera de hidrógeno (1,5 atm). El sólido se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite, que se usó para preparar compuestos de la invención sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 378.
EJEMPLO DE REFERENCIA 64
ácido (2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)borónico
Figure imgf000063_0002
Se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (4,43 g, 17,46 mmol), KOAc (2,84 g, 28,90 mmol) y precatalizador PCy3 de 2a generación (1,03 g, 1,75 mmol) a una solución de 4-bromobenzo[d]tiazol-2-amina (2,0 g, 8 , 8 mmol) comercialmente disponible, en 1,4-dioxano (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 90 °C durante 24 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 300 ml) y salmuera (3 x 300 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por RPLC con las siguientes condiciones: Columna: cromatografía en columna C18; Caudal: 60 ml/min; Gradiente: ACN al 25 %-30 % en agua con TFA al 0,5 % en 20 min; Detector: 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido (2 -aminobenzo[cf]tiazol-4-il)borónico en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 195.
EJEMPLO DE REFERENCIA 65
((5-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000064_0001
Etapa A: (ferc-butoxicarbonil)glicinato de 2-(3-bromofenil)-2-oxoetilo
A una solución de ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)acético (1,26 g, 7,20 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió Cs2CO3 (1,17 g, 3,60 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró al vacío para proporcionar una sal de cesio. A una solución de 2-bromo-1-(3-bromofenil)etanona (1,98 g, 7,20 mmol) en Dm F ( 20 ml) se le añadió la sal de cesio. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temp. ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 26 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 372, 374.
Etapa B: ((4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo
A una solución del (ferc-butoxicarbonil)glicinato de 2-(3-bromofenil)-2-oxoetilo (2 g, 5,37 mmol) en tolueno (20 ml) se le añadió acetato amónico (4,14 g, 53,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 16 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temp. ambiente y después se diluyó con EA (50 ml). La solución resultante se lavó con NaHCO3 acuoso (5 % P/V) (3 x 30 ml) y salmuera (3 x 30 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 40 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 352, 354.
Etapa C: ferc-butil((5-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1 H-imidazol-2-il)metil)carbamato
A una solución de ferc-butil((4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)metil)carbamato (1 g, 2,84 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) se le añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,44 g, 5,68 mmol), precatalizador PCy3 de 2a generación (0,50 g, 0,85 mmol) y KOAc (0,84 g, 8,52 mmol) a temp. ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 8 0 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 40 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar ((5-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)metil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 400.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6 6
ácido (2-(metilamino)-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico
Figure imgf000064_0002
Etapa A: 7-Bromo-N-metil-1H-benzo[cflimidazol-2-amina
A una solución de 7-bromo-2-cloro-1H-benzo[cf]imidazol (0,50 g, 2,16 mmol) comercialmente disponible, en THF (10 ml) se le añadió metanamina (2 M en THF, 5,40 ml, 10,80 mmol). La solución de reacción se agitó durante 24 horas a 80 °C. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 2 % en EA. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 7-bromo-N-metil-1H-benzo[cf]imidazol-2-amina en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 226, 228.
Etapa B: ácido (2-(metilamino)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)borónico
A una solución de 7-bromo-N-metil-1H-benzo[d]imidazol-2-amina (0,30 g, 1,33 mmol) en dioxano (4 ml) se le añadieron precatalizador PPh3 de 2a (76 mg, 0,13 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (0,45 g, 1,99 mmol) y KOAc (0,39 g, 3,98 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se purificó por RPLC con las siguientes condiciones: Columna: C18; Fase móvil: agua (TFA al 0,5 %)/ACN; Gradiente: ACN al 5 %-30 % en agua en 25 min; Tiempo de retención: 18 min; Caudal: 60 ml/min; Detector: 254 nm y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar ácido (2-(metilamino)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 192.
EJEMPLO DE REFERENCIA 67
(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo y (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000065_0001
A una solución de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico y ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1 H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (3 g, 3,87 mmol) en THF (38,7 ml) se le añadieron (2-aminoetil)carbamato de tere-butilo (1,239 g, 7,74 mmol), trietilamina (1,078 ml, 7,74 mmol) y NCS (1,033 g, 7,74 mmol) en secuencia a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de NaHCO3 y salmuera. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se evaporó, y el producto en bruto se purificó por columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %/hex para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 934,53.
EJEMPLO DE REFERENCIA 68
(R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000065_0002
A una solución de una mezcla de cloruro de 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1-sulfonilo y cloruro de 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)benceno-1-sulfonilo (0,46 g, 0,48 mmol) en THF (10 ml) se le añadió 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (R)-tere-butilo (90 mg, 0,48 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EA (3 x 20 ml), se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó en cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1 : 50 a 1 : 1) para dar el compuesto del título: CLEM [M 1]+ 960; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 58,52 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 2H), 6,83-6,69 (m, 10H), 5,95 (s a, 1H), 5,55-5,50 (m, 0.5H), 5,24-5,19 (m, 0.5H), 4,58-4,53 (m, 1H), 4,05-3,81 (m, 5H), 3,85 (s, 9H), 3,48-3,35 (m, 4H), 2,02-1,82 (m, 2H), 1,44 (s, 9H).
EJEMPLO DE REFERENCIA 69
(R )-(2 -((2 -(N ,N -b is (4 -m e to x ib e n c il)s u lfa m o il)-4 -y o d o -3 -(1 -(4 -m e to x ib e n c il)-1 H -te tra z o l-5 -il) fe n il)s u lfo n a m id o )p ro p il)c a rb a m a to de te re -b u tilo y (R )-(2 -((2 -(N ,N -b is (4 -m e to x ib e n c il)s u lfa m o il)-4 -y o d o -3 -(2 -(4 -m e to x ib e n c il)-2 H -te tra z o l-5 - il) fe n il)s u lfo n a m id o )p ro p il)c a rb a m a to de te re -b u tilo
Figure imgf000066_0001
A una solución de ácido 2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico y ác¡do 2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1 H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfín¡co (1,0 g, 1,289 mmol) en DCM (20 ml) se le añad¡eron (2-am¡noprop¡l)carbamato de (R)-ferc-but¡lo (0,337 g, 1,934 mmol), tr¡et¡lam¡na (0,261 g, 2,58 mmol) y NCS (0,344 g, 2,58 mmol) en secuenc¡a a 0 °C en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se lavó con 10 ml de NaHCO3 ac. sat. La fase orgán¡ca se secó sobre MgSO4, se concentró y el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 0-10 % en DCM para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 948,48.
EJEMPLO DE REFERENCIA 70
(3S,4R)-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-4-((2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo y (3S,4R)-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-4-((2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo
Figure imgf000066_0002
El compuesto del título se preparó de un modo análogo al EJEMPLO DE REFERENCIA 67 usando (3R,4S)-3-am¡no-4-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo. CL/EM [M+H]+: 1109,80.
EJEMPLO DE REFERENCIA 71
(3R,4S)-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-4-((2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo y (3R,4S)-3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-4-((2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo
Figure imgf000066_0003
El compuesto del título se preparó de un modo análogo al EJEMPLO DE REFERENCIA 67 usando (3S,4R)-3-am¡no-4-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo. CL/EM [M+H]+: 1109,8.
Los EJEMPLOS DE REFERENCIA 68 (preparac¡ón alternat¡va) y 72-84 en la Tabla a cont¡nuac¡ón, se prepararon de manera s¡m¡lar de un modo análogo al que se ha descr¡to para el EJEMPLO DE REFERENCIA 67 usando ác¡do 2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfín¡co (como una mezcla de dos reg¡o¡sómeros de tetrazol-PMB) y las am¡nas correspondentes, que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban d¡spon¡bles de fuentes comerc¡ales. Aunque por s¡mpl¡c¡dad se muestra un ún¡co reg¡o¡sómero del tetrazol proteg¡do con PMB, debe entenderse que los ¡ntermed¡os preparados aquí son de hecho mezclas de ambos pos¡bles tetrazoles reg¡o¡somér¡cos sust¡tu¡dos con PMB.
Figure imgf000067_0001
continuación
Figure imgf000068_0001
continuación
Figure imgf000069_0003
EJEMPLO DE REFERENCIA 86
(S)-(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propil)carbamato de tere-butilo y (S)-(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000069_0001
Los compuestos del título se prepararon del mismo modo como el EJEMPLO DE REFERENCIA 69 usando (S)-(2-aminopropil)carbamato de tere-butilo. CL/EM [M+H]+: 948,45.
EJEMPLO DE REFERENCIA 87
(S)-(2-amino-3-hidroxipropil)carbamato de tere-butilo
Figure imgf000069_0002
A una solución de tere-butil (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencilo (1,5 g, 4,62 mmol) en 20 ml de etanol, se le añadió Pd/C (0,325 g, 0,231 mmol). La mezcla se agitó a 0,31 MPa (45 psi) de H2 durante 4 horas. El volátil se retiró al vacío y el residuo se disolvió en 10 ml de EtOAc, después se concentró de nuevo para dar el producto deseado en forma de un polvo. CL/EM [M+H]+: 191,22.
EJEMPLO DE REFERENCIA 88
(S )-(2 -((2 -(N ,N -b is (4 -m e to x ib e n c il)s u lfa m o il)-4 -y o d o -3 -(1 -(4 -m e to x ib e n c il)-1 H -te tra z o l-5 - il) fe n il)s u lfo n a m id o )-3 -h id ro x ip ro p il)ca rb a m a to de te re -b u tilo y (S )-(2 -((2 -(N ,N -b is (4 -m e to x ib e n c il)s u lfa m o il)-4 -y o d o -3 -(2 -(4 -m e to x ib e n c il)-2 H -te tra z o l-5 - il) fe n il)s u lfo n a m id o )-3 -h id ro x ip ro p il)c a rb a m a to de te re -b u tilo
Figure imgf000070_0001
Los compuestos del título se prepararon del mismo modo como el EJEMPLO DE REFERENCIA 69 usando (S)-(2-amino-3-hidroxipropil)carbamato de tere-butilo. CL/EM [M+H]+: 964,58.
EJEMPLO DE REFERENCIA 89
(2S,4R)-4-((2-(N,N-b¡s(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de tere-but¡lo y (2S,4R)-4-((2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Figure imgf000070_0002
Los compuestos del título se prepararon del mismo modo como el EJEMPLO DE REFERENCIA 69 usando (2S,4R)-4-amino-2-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carboxilato de tere-butilo comercialmente disponible. CL/EM [M+H]+: 990,31. EJEMPLO DE REFERENCIA 90
ácido 2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(6-((tere-butox¡carbonil)am¡no)p¡rid¡n-3-¡l)-3-(2-(4-metox¡benál)-2H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfín¡co
Figure imgf000070_0003
Etapa__________ A.___________(5-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)piridin-2-il)carbamato de tere-butilo
Se añadieron ácido (6-((tere-butox¡carbon¡l)am¡no)p¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co (0,707 g, 2,97 mmol) y carbonato sódico (0,726 g, 6,85 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,373 g, 0,457 mmol) a una solución en agitación del material de partida 3-yodo-N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)-2-(2-(4-metox¡bencil)-2H-tetrazol-5-¡l)-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡l)sulfon¡l)bencenosulfonam¡da (2,0 g, 2,283 mmol) en dioxano (16 ml) y agua (4 ml) a temp. ambiente y la mezcla se desgasificó durante 5 minutos y después se agitó at 90 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 120 g, eluyendo con EtOAc/isohexano, 0 - 40 % en 30 minutos para dar el producto en forma de una espuma. CL/EM [M+H]+: 942. Etapa B. ácido 2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoN)-4-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-N)-3-(2-(4-metoxibencN)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
Una solución de (5-(3-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-4-((2-(tr¡met¡lsil¡l)et¡l)sulfon¡l)fen¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)carbamato de itere-butilo (1,76 g, 1,87 mmol) en THF (16 ml) se agitó con TbA f (4,11 ml, 4,11 mmol) a TA en atmósfera de N2 durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con KHSO4 acuoso (3X), se secó sobre MgSO4y se concentró para dar el producto. CL/EM [M+H]+: 842.
EJEMPLO DE REFERENCIA 91
ácido 3'-(5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfínico
Figure imgf000071_0001
Etapa A. ácido (3-(5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)borónico
Se añadieron acetato potásico (1,232 g, 12,55 mmol) y PCy3 Pd G2 (0,371 g, 0,627 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,124 g, 8,37 mmol), a una solución en agitación del material de partida 3-(3-bromofenil)-1H-1,2,4-triazol-5-amina (1,0 g, 4,18 mmol) en dimetilsulfóxido (15 ml) a temp. ambiente y la mezcla se agitó a 90 °C durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de CELITE, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). El residuo se purificó por cromatografía en columna CL de fase inversa sobre gel de sílice de 240 g C18, eluyendo con Acetonitrilo/Agua, 0 - 100 % en 45 minutos para dar el producto deseado. CL/EM [M+H]+: 205.
Etapa B. 3'-(5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil1-3-sulfonamida
La mezcla de 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (1,0 g, 1,142 mmol), ácido (3-(5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)borónico (0,419 g, 2,055 mmol), Na2CO3 (0,363 g, 3,43 mmol) y un complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (ii) diclorometano (0,140 g, 0,171 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (2 ml) se desgasificó con N2 durante 5 minutos. La mezcla resultante se agitó a 95 °C durante 16 horas. Esta reacción se filtró y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml), la fase orgánica se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 40 g, eluyendo con EtOAc/isohexano, B = 0 -100 % en 45 min para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 909. Etapa C. ácido 3'-(5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-sulfínico
Se añadió TBAF (2,0 ml, 2,0 mmol) a una solución en agitación del material de partida 3'-(5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-sulfonamida (855 mg, 0,941 mmol) en THF a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con KHSO4 (saturado, 3 x 40 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). La fase orgánica se concentró para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 809.
EJEMPLO DE REFERENCIA 92
terc-butil (3-aminopropano-1,2-diil)(S)-dicarbamato de bencilo
Figure imgf000071_0002
Este intermedio se preparó de un modo análogo a terc-butil (3-aminopropano-1,2-diil)dicarbamato de (R)-bencilo (EJEMPLO DE REFERENCIA 20) usando terc-butil (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (R)-bencilo. CL/EM [M+H]+: 324,42.
EJEMPLO DE REFERENCIA 93
te rc -b u til (3 -((2 -(N ,N -b is (4 -m e to x ib e n c il)s u lfa m o il)-4 -y o d o -3 -(1 -(4 -m e to x ib e n c il)-1 H -te tra z o l-5 -il) fe n il)su lfo n a m id o )p ro p a n o -1 ,2 -d iil) (R )-d ica rb a m a to de benc ilo y te rc -b u til (3 -((2 -(N ,Ñ -b is (4 -m e to x ib e n c il)su lfa m o il)-4 -yo d o -3 -(2 -(4 -m e to x ib e n c il)-2 H -te tra z o l-5 - il) fe n il)s u lfo n a m id o )p ro p a n o -1 ,2 -d iil) (R )-d ic a rb a m a to de benc ilo
Figure imgf000072_0001
Los compuestos del título se prepararon de un modo análogo al EJEMPLO DE REFERENCIA 69 usando terc-butil (3-aminopropano-1,2-diil)(S)-dicarbamato de bencilo. CL/EM [M+H]+: 1097,98.
EJEMPLO DE REFERENCIA 94
(3S,4R)-3-((2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-but¡lo y (3S,4R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Figure imgf000072_0002
Los compuestos del título se prepararon de un modo análogo al EJEMPLO DE REFERENCIA 69 usando (3S,4R)-3-amino-4-hidroxipirrolidin-l-carboxilato de terc-butilo comercialmente disponible. CL/EM [M+H]+: 976,30.
EJEMPLO DE REFERENCIA 95
(3R,4S)-3-((2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo y (3R,4S)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡l)sulfonam¡do)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Figure imgf000072_0003
Los compuestos del título se prepararon de un modo análogo al EJEMPLO DE REFERENCIA 69 usando (3S,4R)-3-amino-4-h¡drox¡p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de terc-butilo comercialmente disponible. CL/EM [M+H]+: 976,44.
EJEMPLO DE REFERENCIA 96
(3-((2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1 H-tetrazol-5-¡l)fenil)sulfonamido)prop¡l)carbamato de terc-butilo y (3-((2-(N,N-bis(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-1 H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonam¡do)prop¡l)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000072_0004
Los compuestos del título se prepararon de un modo análogo al EJEMPLO DE REFERENCIA 69 usando (3-aminopropil)carbamato de terc-butilo. CL/EM [M+H]+: 948,45.
EJEMPLO DE REFERENCIA 97
(RH1-((2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)propan-2-il)carbamato de tere- but¡lo y (R)-(1-((2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)propan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo
Figure imgf000073_0001
Los compuestos del título se prepararon de un modo análogo al EJEMPLO DE REFERENCIA 69 usando (R)-(1-am¡nopropan-2-¡l)carbamato de tere-butilo. CL/EM [M+H]+: 948,49.
EJEMPLO DE REFERENCIA 98
(S)-(1-((2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)propan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo y (S)-(1-((2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)propan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo
Figure imgf000073_0002
Los compuestos del título se prepararon de un modo análogo al EJEMPLO DE REFERENCIA 69 usando (S)-(1-am¡nopropan-2-¡l)carbamato de terc-but¡lo. CL/EM [M+H]+: 948,37.
EJEMPLO DE REFERENCIA 99
(3R,4R)-3-(((2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulf¡n¡l)am¡no)-4-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo y (3R,4R)-3-(((2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-lH-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulf¡n¡l)am¡no)-4-((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000073_0003
Los compuestos del título se prepararon de un modo análogo al EJEMPLO DE REFERENCIA 69 usando ((3R,4R)-4-am¡no-1-benc¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)carbamato de terc-but¡lo comerc¡almente d¡spon¡ble. CL/EM [M+H]+: 1065,77.
EJEMPLO DE REFERENCIA 100
(2S,4R)-4-am¡no-2-((1,3-d¡oxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Figure imgf000073_0004
Etapa A: (2S■4R)-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-but¡lo
A una solución de 4-amino-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-ferc-butilo (2,0 g, 9,25 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (20 ml) se le añadió carbonato sódico (1,176 g, 11,10 mmol) y Cbz-Cl (1,584 ml, 11,10 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a temp. ambiente durante 2 horas. Se añadió EtOAc (20 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-100 %/hexanos para dar el compuesto del título. CL-EM:
[M+H-56]+: 295,28.
Etapa B: (2S,4R)-4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo A una solución de 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-ferc-butilo (2,67 g, 7,62 mmol), PPh3 (2 , 6 0 g, 9,91 mmol) e isoindolin-1,3-diona (1,345 g, 9,14 mmol) en THF (40 ml) se le añadió DeAD (2,062 ml, 9,91 mmol) a 0 °C gota a gota. La reacción se completó en 30 min. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0-60 % en hexanos para dar el producto deseado 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-ferc-butilo. CL-EM: [M+H]+: 480,29.
Etapa C: (2S,4R)-4-amino-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de 4-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de (2S,4R)-ferc-butilo (3,0 g, 6,26 mmol) en 20 ml de etanol se le añadió Pd/C (0,44 g, 0,313 mmol), la mezcla se agitó a 0,31 MPa (45 psi) de H2 durante 8 horas. El catalizador se retiró filtrándolo a través de un lecho de CELITE. El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-20 % en DCM para dar el producto deseado. CL-EM [M+H]+: 346,41.
EJEMPLO DE REFERENCIA 101
(2S,4R)-4-(((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfinil)amino)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirrolidin-1 -carboxilato de ferc-butilo y (2S,4R)-4-(((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfinil)amino)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Figure imgf000074_0001
Este intermedio se preparó de un modo análogo al EJEMPLO DE REFERENCIA 69 usando (2S,4R)-4-amino-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo. CL/EM [M+H]+: 1120,07.
EJEMPLO DE REFERENCIA 102
ácido (3-(2-amino-1 H-imidazol-4-il)fenil)borónico
Figure imgf000074_0002
Etapa A: N-(4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-il)acetamida
Se agitó 2-bromo-1-(3-bromofenil)etanona (3000 mg, 10,79 mmol) con N-carbamimidoilacetamida (3274 mg, 32,4 mmol) en DMF (8995 ^l) a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NH4Cl y salmuera. La capa orgánica se separó y se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc al 0-100 %/hexano) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 280,1,282,1.
Etapa B: 4-(3-Bromofenil)-1H-imidazol-2-amina
Se disolvió N-(4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-il)acetamida (1,2 g, 4,28 mmol) en MeOH (8 ml) y se añadieron HCl en dioxano (4 N, 8 ml) y agua (8 ml). La mezcla se calentó a 100 °C en una botella cerrada herméticamente durante 1 hora. La CL-EM mostró que el grupo acilo se retiró. La reacción se enfrió y se concentró para retirar los disolventes. El residuo resultante se disolvió en MeOH, y se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con hexano al 100 % a EtOAc al 100 %/EtOH (3/1) a hexano) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 238,1,240,1
Etapa C: ácido (3-(2-amino-1H-imidazol-4-il)fenil)borónico
Se pusieron 4-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-amina (561 mg, 2,356 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinane) (1331 mg, 5,89 mmol), Ph3PPdG2 (202 mg, 0,353 mmol) y acetato potásico (925 mg, 9,43 mmol) en un vial, se añadió dioxano (3927 ^l). La reacción se desgasificó durante 20 min, después se calentó a 90 °C durante 1 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró. Los filtrados se concentraron y el residuo se purificó con columna C18 inversa eluyendo con CH3CN al 0-60 %/agua. Las fracciones correctas se combinaron y se liofilizaron. CL/EM [M+H]+: 204,2.
EJEMPLO DE REFERENCIA 103
ácido (3-(2-amino-5-(etoxicarbonil)tiazol-4-il)fenil)borónico
Figure imgf000075_0001
Etapa A: 2-bromo-3-(3-bromofenil)-3-oxopropanoato de etilo
Se disolvió 3-(3-bromofenil)-3-oxopropanoato de etilo (3,72 g, 13,72 mmol) en DCM (35,4 ml) y se añadió 1-bromopirrolidin-2,5-diona (2,93 g, 16,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 6 horas. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y una solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa orgánica se separó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna (eluyendo con EtOAc al 0­ 20 %/hexano) para dar el compuesto del título. Cl/EM [M+H]+: 351,2.
Etapa B: 2-amino-4-(3-bromofenil)tiazol-5-carboxilato de etilo
Se calentaron 2-bromo-3-(3-bromofenil)-3-oxopropanoato de etilo (3,26 g, 9,31 mmol) y tiourea (0,723 g, 9,50 mmol) en etanol (74,5 ml) a 75 °C durante 1 h. La CL-e M mostró la formación del producto deseado. La mezcla de reacción se concentró y se repartió entre DCM y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera y se concentró para proporcionar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 327,2, 329,2.
Etapa C: ácido (3-(2-amino-5-(etoxicarbonil)tiazol-4-il)fenil)borónico
Se pusieron 2-amino-4-(3-bromofenil)tiazol-5-carboxilato de etilo (250 mg, 0,764 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (431 mg, 1,910 mmol), Ph3PPdG2 (65,6 mg, 0,115 mmol) y acetato potásico (300 mg, 3,06 mmol) en un vial de reacción. se añadió dioxano (5458 ^l). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a 90° durante 1 hora 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y el producto se usó en bruto para la siguiente etapa. CL/EM [M+H]+: 293,2.
EJEMPLO DE REFERENCIA 104
ácido (3-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-5-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-4-il)fenil)borónico
Figure imgf000075_0002
Etapa A: 4-(3-bromofenil)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)tiazol-5-carboxilato de etilo
Se suspendió 2-amino-4-(3-bromofenil)tiazol-5-carboxilato de etilo (Etapa B, Intermedio 103) (2 g, 6,11 mmol) en THF (30,6 ml). Se añadió Dm Ap (0,075 g, 0,611 mmol) seguido de BOC-anhídrido (3,12 ml, 13,45 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 1 h. La CL-EM mostró que la reacción estaba completada. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano al 100 % a EtOAc al 25 %/Hexano) para dar el compuesto del título. CL/Em [M+H]+: 427,3, 429,3.
Etapa B: (4-(3-bromofenil)-5-(hidroximetil)tiazol-2-il)carbamato de tere-butilo
Se suspendió 4-(3-bromofenil)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)tiazol-5-carboxilato de etilo (1,17 g, 2,74 mmol) en DCM (21,06 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota DIBa L-H (8,21 ml, 8,21 mmol) (1,0 M en tolueno) en atmósfera de N2. La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante 12 horas. La CL-EM mostró aproximadamente 1/3 del material de partida restante. La reacción se enfrió a -78 °C, se añadieron otros 1,5 equiv. de DIBAL (4 ml, 1,0 M en tolueno). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 1 hora y después el baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con EtOAc y MeOH. La mezcla resultante se agitó con CELITE y se filtró. La torta de filtro se lavó con MeOH. Los filtrados se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna (hexano al 100 % a EtOAc al 40 %/Hexano) para dar el producto. CL/EM [M+H]+: 385,3, 387,3.
Etapa C: (5-(azidometil)-4-(3-bromofenil)tiazol-2-il)carbamato de tere-butilo
Se trató (4-(3-bromofenil)-5-(hidroximetil)tiazol-2-il)carbamato de tere-butilo (450 mg, 1,168 mmol) en DCM (1,17E+04 pl) con DIEA (306 pl, 1,752 mmol) y se enfrió a -78 °C. Se añadió Ms-Cl (109 pl, 1,402 mmol) en atmósfera de N2. Después de agitarse a -78 °C durante 5 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta a temperatura ambiente y se agitó a temp. ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró y se volvió a disolver en DMF (4 ml). Se añadió azida sódica (228 mg, 3,50 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 20 minutos y se continuó agitando a temperatura ambiente durante 12 horas. La CL-EM mostró que la mayoría del material de partida se convirtió en el producto. La reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano al 100% a EtOAc al 45% después al 80 %/Hexano) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 410,2, 412,2.
Etapa D: ((4-(3-bromofenil)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)tiazol-5-il)metil)carbamato de tere-butilo
Se disolvió (5-(azidometil)-4-(3-bromofenil)tiazol-2-il)carbamato de tere-butilo (195 mg, 0,475 mmol) en THF (1584 pl). Se añadieron trifenilfosfina (249 mg, 0,951 mmol) y agua (1 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 12 horas en atmósfera de N2. La CL-EM mostró la masa deseada. Se añadieron BOC-Anhidruro (221 pl, 0,951 mmol) y 1 ml de solución acuosa saturada de NaHCO3. La reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 1 hora. La CL-EM mostró la formación del producto deseado. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se separó y se concentró y el residuo resultante se purificó por cromatografía en columna (hexano al 100 % a EtOAc al 100 %/EtOH (3/1)) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 484,4, 486,4
Etapa E: ácido (3-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)-5-(((terc-butoxicarbonil)amino)metil)tiazol-4-il)fenil)borónico.
Se pusieron ((4-(3-bromofenil)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)tiazol-5-il)metil)carbamato de tere-butilo (148 mg, 0,306 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (173 mg, 0,764 mmol), Ph3PPdG2 (26,2 mg, 0,046 mmol) y acetato potásico (120 mg, 1,222 mmol) en un vial de reacción. Se añadió dioxano (2182 pl). La reacción se desgasificó y se calentó a 90° durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temp. ambiente y se usó directamente en la siguiente reacción. CL/EM [M+H]+: 450,5.
EJEMPLO DE REFERENCIA 105
ácido (3-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)-5-(((2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)amino)metil)tiazol-4-il)fenil)borónico
Figure imgf000076_0001
Etapa A: (4-(3-bromofenil)-5-(((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)amino)metil) tiazol-2-il)carbamato de tere-butilo Se enfrió (4-(3-bromofenil)-5-(hidroximetil)tiazol-2-il)carbamato de tere-butilo (Etapa B del EJEMPLO DE REFERENCIA 104) (320 mg, 0,831 mmol) en DCM (8306 pl) a -78 °C y se trató con trietilamina (109 mg, 1,080 mmol) y se añadió Ms-Cl (78 pl, 0,997 mmol) en atmósfera de N2. Después de agitar a -78 °C durante 20 minutos, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente. Después, se añadió (2-aminoetil)carbamato de tere-butilo (266 mg, 1,661 mmol). Después de la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 min, la CL-EM mostró la masa deseada y el producto principal fue el intermedio reactivo. Se añadió una cantidad en exceso de (2-aminoetil)carbamato de tere-butilo. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en atmósfera de N2 durante 40 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna dos veces (hexano al 100 % a EtOAc al 50 %/Hexano) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 527,4, 529,4.
Etapa B: ácido (3-(2-((tere-butoxicarbonN)amino)-5-(((2-((tere-butoxicarbonN)amino)etil)amino)metN)tiazol-4-il)fenil)borónico
Se pusieron (4-(3-bromofenil)-5-(((2-((tere-butox¡carbon¡l)am¡no)et¡l)am¡no)met¡l)t¡azol-2-¡l)carbamato de tere-butilo (135 mg, 0,256 mmol), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (145 mg, 0,640 mmol), Ph3PPdG2 (21,97 mg, 0,038 mmol) y acetato potásico (100 mg, 1,024 mmol) en un vial de reacción. Se añadió dioxano (1828 ^l). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a 90° durante 45 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se usó directamente en la siguiente reacción. CL/EM [M+H]+: 493,5.
EJEMPLO DE REFERENCIA 106
4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-2-(bis(tere-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[cf]imidazol-1-carboxilato de tere-butilo y 4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-2-(bis(terebutoxicarbonil)amino)-1 H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tere-butilo
Figure imgf000077_0001
Etapa A: 3-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-N)-N.N-bis(4-metoxibencil)-2-(1-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida y 3-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida
Una suspensión de 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida y 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (2,0 g, 2,283 mmol), ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (0,808 g, 4,57 mmol), PdCl2 (dppf) (0,251 g, 0,343 mmol) y carbonato sódico (0,726 g, 6,85 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (6 ml) se desgasificó y se calentó a 100 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con 20 ml de EtOAc, después se filtró a través de un lecho de CELITE. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-20 % en DCM para dar el producto deseado. CL/EM [M+H]+: 881,53.
Etapa___________ B__________ 4-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonN)fenN)-2-(bis(terc-butoxicarbonN)amino)-1H-benzofcflimidazol-1-carboxilato de tere-butilo y 4-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-2-(bis(terc-butoxicarbonilamino)-1H-benzofcflimidazol-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 3-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida y 3-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (1,4 g, 1,589 mmol) en Dc M (20 ml) se le añadieron N.N-dimetilpiridin-4-amina (0,582 g, 4,77 mmol) y dicarbonato de di-tere-butilo (1,040 g, 4,77 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 30 minutos. La RMN mostró la conversión al producto deseado. El volátil se retiró y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc al 0­ 100 % en hexanos para dar los producto deseados. [M+H]+: 1181,87.
EJEMPLO DE REFERENCIA 107
2-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)tiazol-4-carboxilato
Figure imgf000078_0001
Etapa A: 2-((3-bromofenil)amino)tiazol-4-carboxilato de metilo
A una solución de 3-bromo-2-oxopropanoato de metilo (3,96 g, 21,89 mmol) en MeOH (200 ml) se le añadió 1-(3-bromofenil)tiourea (4,6 g, 19,90 mmol) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó a 70 °C durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se disolvió en EA (200 ml). La capa orgánica se lavó con NaHCO3 acuoso saturado (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 313, 315.
Etapa B: 2-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)tiazol-4-carboxilato de metilo
A una solución de 2-((3-bromofenil)amino)tiazol-4-carboxilato de metilo (2 g, 6,38 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se le añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (3,24 g, 12,8 mmol), acetato potásico (1,88 g, 19,2 mmol) y precatalizador PCy3 de 2 a generación (0,75 g, 1,278 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 75 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 361.
EJEMPLO DE REFERENCIA 108
(2-((3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)tiazol -4-il)metanol
Figure imgf000078_0002
Etapa A: ácido 2-((3-bromofenil)amino)tiazol-4-carboxílico
A la solución de 2-((3-bromofenil)amino)tiazol-4-carboxilato de metilo (4,5 g, 14,37 mmol) en MeOH (50 ml) y THF (50 ml) se le añadió NaOH acuoso (2 N, 28,7 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 16 horas. El disolvente orgánico se evaporó al vacío. La fase acuosa restante se ajustó a pH 5 con HCl 1 N y un sólido se precipitó. El sólido se filtró. La torta de filtro se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó en un horno para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 299, 301 (1 : 1); RMN 1H (400 MHz, Dm SO-cÍ6): 512,80 (s, 1H), 10,64 (s a, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,59-7,51 (m, 1H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16-7,11 (m, 1H). Etapa B: (2-((3-Bromofenil)amino)tiazol-4-il)metanol
Una solución en agitación de ácido 2-((3-bromofenil)amino)tiazol-4-carboxílico (1,2 g, 4,01 mmol) en THF (10 ml) se desgasificó con nitrógeno tres veces. Después, se añadió gota a gota BH3.THF (20,06 ml, 1 M en THF) a la mezcla de reacción a 0 °C. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó mediante agua enfriada con hielo (100 ml). La solución acuosa NaOH (8 ml, 1 N) se añadió a la mezcla y se agitó durante 2 h. La mezcla resultante se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 285, 287 (1 : 1).
Etapa C: (2-((3-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)tiazol-4-il)metanol
A una solución de (2-((3-bromofenil)amino)tiazol-4-il)metanol (0,9 g, 3,16 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml) se le añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,6 g, 6,31 mmol), acetato potásico (0,93 g, 9,47 mmol) y precatalizador PPh3 de 2a generación (0,34 mg, 0,63 mmol) a temp. ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 75 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 333.
EJEMPLO DE REFERENCIA 109
N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-amina
Figure imgf000079_0001
Etapa A: 2,2-Dietoxi-N-(iminometileno)etanamina
A una solución en agitación de la 2,2-dietoxietanamina (2,5 g, 18,8 mmol) en Et2O (20 ml) y hexano (20 ml) se le añadió bromuro ciánico (2,0 g, 18,8 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 159; 1H NNM (400 MHz, CDCls): 54,59 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,66-3,53 (m, 2H), 3,18-3,15 (m, 2H), 1,23 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Etapa B: 1-(3-Bromofenil)-3-(22-dietoxietil)guanidina
A una solución de 3-bromoanilina (1 g, 5,81 mmol) en EtOH (16 ml) se le añadieron la solución of 2,2-dietoxi-N-(iminometileno)etanamina (1,8 g, 11,63 mmol) en Et2O (1,6 ml) y ácido metanosulfónico (1,1 g, 11,63 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 16 h. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. El producto en bruto se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 330, 332.
Etapa C: N-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-amina
Se disolvió 1-(3-bromofenil)-3-(2,2-dietoxietil)guanidina (0,8 g, 2,42 mmol) en HCl conc. (2 ml, 12,00 mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, se añadió una solución acuosa de NaOH (25%) hasta que se formó un precipitado (pH = 14). La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla resultante se vertió en una solución acuosa de NaOH (30 ml, 0,5 M), se extrajo con DCM (3 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column; Fase móvil A: agua (NH4HCO3 10 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 80 ml/min; Gradiente: B al 0 % a B al 30 % en 30 min; Detector: UC 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 238, 240.
Etapa D: N-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2- amina
A una solución de N-(3-bromofenil)-1H-imidazol-2-amina (0,6 g, 2,52 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) se le añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,3 g, 5,04 mmol), cloruro de PCy3 paladio (II) bifenil-2-amina (0,3 g, 0,50 mmol) y acetato potásico (0,05 g, 0,50 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó durante 16 horas a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 286
EJEMPLO DE REFERENCIA 110
ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(((ferc-butoxicarbonil)amino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
Figure imgf000080_0001
El compuesto del título se preparó de un modo análogo como se describe para ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (Ej EMp Lo DE REFERENCIA 90) partiendo de 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida y ((4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1 H-benzo[d]imidazol -2-il)metil)carbamato de terc-butilo (EJEMPLO DE REFERENCIA 61). CLEM [M 1]+: 895. EJEMPLO 1
4-(2-amino-3H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000080_0002
Etapa A: 5-yodo-N1,N1-bis(4-metoxibencil)-6-(2-(4-metoxibencN)-2H-tetrazol-5-N)benceno-1,2-disulfonamida y 5-yodo-N1,N1-bis(4-metoxibencil)-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
A una solución de cloruro de 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonilo y cloruro de 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonilo (síntesis descrita anteriormente, 400 mg, 0,741 mmol) en THF (10 ml) se le añadió hidróxido de amonio (78 mg, 2,222 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo durante 30 minutos a temp. ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida. Después, el residuo se aplicó en columna sobre gel de sílice con DCM/metanol (10:1) para conseguir el producto como una mezcla de regioisómeros en el p-metoxibencil tetrazol: CLEM [M h - 15]+: 791.
Etapa B: 5-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-N1,N1-bis(4-metoxibencil)-6-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida y 5-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-N)-N1,N1-bis(4-metoxibencil)-6-(1-(4-metoxibencil)-1 H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
A una solución de 5-yodo-Ní ,Ní-bis(4-metoxibencil)-6-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida and 5-yodo-Ní,Ní-bis(4-metoxibencil)-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (200 mg, 0,253 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml)/agua (0,2 ml) (5:1) se le añadieron ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (90 mg, 0,506 mmol), carbonato sódico (80 mg, 0,759 mmol) y precatalizador Xphos de 2a generación (39,8 mg, 0,051 mmol) a temperatura ambiente. El matraz se desgasificó con nitrógeno tres veces. Después, la mezcla se agitó durante 16 horas a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. El sólido se retiró por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas se combinaron y se concentraron a presión reducida. Después, el residuo se aplicó sobre columna de gel de sílice con DCM/metanol (10:1) para obtener el producto como una mezcla de regioisómeros de tetrazol protegidos con PMB: CLEM [M H]+: 796.
Etapa C: 4-(2-amino-3H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se disolvió 5-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1,N1-bis(4-metoxibencil)-6-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (100 mg, 0,126 mmol) en ácido trifluoroacético (3 ml) a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo a 80 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró a presión reducida para conseguir el producto en bruto. Después, el producto en bruto se aplicó en HPLC prep. con la condición (Columna: X Bridge RP C18, 19*150 mm, 5 ^M; Fase móvil A: agua/NH4HCO310 mM, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 10-35 % en 10 min; 254 nm; Tiempo de retención: 5,89 min) para conseguir el producto final: CLEM [M H]+: 436; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62-7,33 (m, 4H), 7,11-6,94 (m, 2H), 6,78 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H)
Los EJEMPLOS 2-7 en la tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo como se describe para el EJEMPLO 1, partiendo con 5-yodo-N1,N1-bis(4-metoxibencil)-6-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (Etapa A, o la N-metil sulfonamida correspondiente, 4-yodo-N2,N2-bis(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N1-metilbenceno-1,2-disulfonamida, preparada de un modo análogo) y acoplándose con ácidos borónicos o ésteres borónicos que se preparan como se describe en el presente documento o que están disponibles comercialmente.
Figure imgf000081_0001
continuación
Figure imgf000082_0002
EJEMPLO 8
ácido 4-(3,4-disulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxílico
Figure imgf000082_0001
Etapa A: 2',3'-diamino-N.N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil1-3-sulfonamida
En un RBF de 50 ml se puso 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,2-diamina (0,802 g, 3,43 mmol), 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (Síntesis descrita anteriormente, 2,0 g, 2,3 mmol), Pd(PPh3)4 (0,528 g, 0,457 mmol) y carbonato sódico (0,726 g, 6,85 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (1,500 ml). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno durante 3 veces y se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (300 ml) y se lavó con agua (250 ml). Después, la capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para dar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 856; RMN 1H (300 MHz, d-DMSO): 58,57-8,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92-7,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,06­ 6,73 (m, 13H), 6,52-6,39 (m, 1H), 6,23-6,10 (m, 1H), 4,79-4,45 (m, 2H), 4,30-4,11 (m, 2H), 4,08-3,88 (m, 4H), 3,724 (s, 12H), 1,09-0,80 (m, 2H), 0,029 (s, 9H).
Etapa B: N.N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-3-(2-(triclorometil)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil) bencenosulfonamida
En un RBF se puso 2',3'-diamino-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-sulfonamida (1,1 g, 1,285 mmol) y 2,2,2-tricloroacetimidato de bencilo (0,324 g, 1,285 mmol) en ácido acético (6 ml). Después, la mezcla se agitó a TA durante 6 horas. Después, la mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 982, 984, 985 (3: 4: 2).
Etapa___________ C:__________ 4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-1 H-benzofcflimidazol-2-carboxilato de metilo
En un RBF de 50 ml se puso N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-3-(2-(triclorometil)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (500 mg, 0,508 mmol) y carbonato sódico (162 mg, 1,525 mmol) en metanol (0,5 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante una noche, después el disolvente se retiró al vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (200 ml) y se lavó con cloruro de hidrógeno (1 mol) en agua (5*100 ml). La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (2/1) para dar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 924; RMN 1H (300 MHz, d-DMSO): 5 8,70-8,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14-8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,74-7,40 (m, 3H), 7,10-6,79 (m, 12H), 5,66 (s, 1H), 5,07­ 4,51 (m, 2H), 4,09-3,87 (m, 7H), 3,73 (s, 9H), 3,21-2,90 (m, 2H), 1,09-0,81 (m, 2H), 0,03 (s, 9H).
Etapa D: ácido 2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-(2-(metoxicarbonil)-1 H-benzo[d1imidazol-4-il)bencenosulfínico
A una solución de 4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de metilo (300 mg, 0,325 mmol) en THF (2 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,623 ml, 1,623 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico durante 2 horas y se concentró al vacío para dar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 824.
Etapa E: 4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-sulfamoilfenil)-1H-benzodlimidazol-2-carboxilato de metilo
En un RBF de 50 ml se puso ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-(2-(metoxicarbonil)-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)bencenosulfínico (300 mg, 0,364 mmol) y 1-cloropirrolidin-2,5-diona (72,9 mg, 0,546 mmol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se añadió amoniaco (0,350 ml, 0,699 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y se lavó con agua (50 ml). La capa orgánica se concentró al vacío. El residuo se aplicó sobre una columna de gel de sílice con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para dar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 479; RMN 1H (300 MHz, d-DMSO): 58,70-8,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,12-8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74-7,40 (m, 3H), 7,10-6,65 (m, 12H), 5,66 (s, 2H), 4,12-3,98 (m, 2H), 3,97-3,80 (m, 5H), 3,80-3,59 (m, 9H).
Etapa F: 4-(3,4-disulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-benzo[cf]imidazol-2-carboxilato de metilo
En un RBF de 50 ml se puso 4-(3-(N,N-bi s(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-sulfamoilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de metilo (90 mg, 0,107 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml). La mezcla se agitó a 60 °C durante 2 horas, después se concentró al vacío. Se ajustó el pH del residuo con carbonato sódico (50 mg). Después, se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre sílice con metanol/DCM (porcentaje de metanol: 5-60 % en 25 min) para dar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 465.
Etapa G: ácido 4-(3,4-disulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-benzo[cn¡midazol-2-carboxílico
A una solución de 4-(3,4-disulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-carboxilato de metilo (40 mg, 0,084 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió hidróxido sódico (13,38 mg, 0,334 mmol) en agua (0,500 ml). La mezcla se agitó a temp. ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. Se ajustó el pH del residuo con cloruro de hidrógeno (3 mol en metanol, 0,15 ml). La mezcla se disolvió en N,N-dimetilformamida y se purificó por HPLC prep. (condición: Columna: XSelect CSH Prep C18 OBD Column, 5 mM, 19* 150 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol, Fase móvil B: MeCN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 8 % a B al 35 % en 8 min; 254/220 nm) para dar el compuesto del título. CLEM [M H]+: 346; RMN 1H (300 MHz, d-DMSO): 58,59-8,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07-8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 2H), 7,51-7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,20-7,15 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,75-6,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 9
N1-(2-aminoetil)-4-(1H-indazol-7-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000083_0001
Etapa___________ A:__________ 2-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)etilcarbamato de tere-butilo
A una solución de cloruro de 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonilo y cloruro de 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonilo (síntesis descrita anteriormente, 1,4 g, 1,73 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron (2-aminoetil)carbamato de fere-butilo (0,554 g, 3,46 mmol) y trietilamina (0,525 g, 5,18 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un aceite. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 20 g, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (2/1) para proporcionar el compuesto del título (como una mezcla de regioisómeros de tetrazol protegidos): CLEM [M h ]+: 934.
Etapa______ B:______ 2-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(1H-indazol-7-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)etilcarbamato de fere-butilo
A una solución de (2-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-but¡lo (200 mg, 0,214 mmol) en d¡oxano (4 ml) y agua (1 ml) se le añad¡eron Na2CO3 (91 mg, 0,857 mmol) ác¡do (1H-¡ndazol-7-¡l)borón¡co (69,4 mg, 0,428 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (49,5 mg, 0,043 mmol) con ag¡tac¡ón a temp. amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có con n¡trógeno 3 veces. La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se ag¡tó durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 10 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporc¡onar un ace¡te. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce 12 g, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (2/1) para proporc¡onar el compuesto del título como una mezcla de reg¡o¡sómeros de tetrazol de PMB: CLEM [M H]+: 924.
Etapa C: N1-(2-am¡noet¡l)-4-(1H-¡ndazol-7-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1-2-d¡sulfonam¡da
A una soluc¡ón de (2-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(1H-¡ndazol-7-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo (120 mg, 0,130 mmol) en DCM (3 ml) se le añad¡ó TFA (0,100 ml, 1,299 mmol) con ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se calentó a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante 1 hora. El res¡duo se concentró para proporc¡onar N1-(2-am¡noet¡l)-4-(1H-¡ndazol-7-¡l)-N2-(4-metox¡benc¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da en forma de un ace¡te. La soluc¡ón de N1-(2-am¡noet¡l)-4-(1H-¡ndazol-7-¡l)-N2-(4-metox¡benc¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da (80 mg, 0,114 mmol) en TFA (0,876 ml, 11,37 mmol) se ag¡tó a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se calentó a 80 °C y se ag¡tó durante 2 horas. El producto se purificó por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna: XBr¡dge C18 OBD Column Prep, 100 Á, 5 ^m, 19 mm X 250 mm; Fase móv¡l A: agua con NH4HCO310 mmol, Fase móv¡l B: MeCN; Caudal: 15 ml/m¡n; Grad¡ente: B al 10 % a B al 35 % en 8 m¡n; 254/220 nm. Las fracc¡ones recog¡das se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 464; RMN 1H (300 MHz, DMSO): 58,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,91-7,89 (m, 6H), 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,16-3,14 (m, 2H), 3,05-3,01 (m, 2H).
Los EJEMPLOS 10-12 en la Tabla a cont¡nuac¡ón se prepararon de un modo análogo como se describe para el EJEMPLO 9 part¡endo de 2-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)et¡lcarbamato de ferc-but¡lo y ác¡dos borón¡cos o ésteres borón¡cos preparados como se describe en el presente documento o d¡spon¡bles de fuentes comerc¡ales.
Figure imgf000084_0001
EJEMPLO 13
ácido 4-(4-(N-(2-am¡noet¡l)sulfamo¡l)-3-sulfamo¡l-2-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-2-carboxíl¡co
Figure imgf000085_0001
Etapa A: 4-bromobenzofd1oxazol-2-carboxilato de etilo
Se añadió 2-amino-3-bromofenol (1,0 g, 5,3 mmol) a 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (1,1 g, 8,0 mmol) en 1,4-dioxano (12,0 ml) a temperatura ambiente. La solución de reacción se agitó durante 1 hora a 150 °C en microondas, se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 /10). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 270 / 272. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 57,64 (dd, J = 8,4 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 4,60­ 4,55 (m, 2H), 1,51-1,37 (m, 3H).
Etapa B: ácido (2-(etox¡carbon¡l)benzo[d]oxazol-4-il)borón¡co
Se añadió acetato potásico (0,36 g, 3,7 mmol) se añadió a una mezcla en agitación de 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (1,9 g, 7,4 mmol), 4-bromobenzo[d]oxazol-2-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,7 mmol) y PdCl2(dppf) (0,54 g, 0,74 mmol) en 1,4-dioxano (15,0 ml) a temperatura ambiente en condiciones de Ar. La mezcla de reacción se agitó 1 hora a 80 °C, se controló por CLEM para encontrar el producto. La mezcla de reacción se inactivó con agua (25,0 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). El producto se purificó por MPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna, C-18, 120 g, fase móvil: agua (TFA al 0,05 %) y acetonitrilo; Detector, UV 210 y 254 nm. Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 236. RMN 1H (400 MHz, DMSO de) 88,27 (s a,2 H),7,95 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 7,6 Hz, 1H), 4,49-4,41 (m, 2H), 1,41-1,35 (m, 1H).
Etapa_____ C:_____4-(3-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(N-(2-((tere-butox¡carbon¡l)am¡no)et¡l)sulfamo¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-2-carboxilato de etilo
Se añadió Na2CO3 ( 68 mg, 0,64 mmol) a una mezcla en agitación de (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)etil)carbamato de tere-butilo (200 mg, 0,21 mmol), ácido (2-(etoxicarbonil)benzo[d]oxazol-4-¡l)borón¡co (100 mg, 0,42 mmol) y Pd(PPh3)4 (5 mg, 0,004 mmol) indioxano (10,0 ml) a temp. ambiente en condiciones de Ar. La mezcla de reacción se agitó durante 13 horas a 80 °C. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con EA (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EP/AE (3/1). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 997; RMN 1H (400 MHz, CDCls) 58,45 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70-7,65 (m, 2H), 7,53-7,34 (m, 5H), 7,05­ 6,91 (m, 4H), 6,81 (dd, J = 8 , 8 Hz, 3H), 6,70 (dd, J = 8 , 8 Hz, 2H), 6,67-6,46 (m, 1H), 5,43-5,40 (m, 1H), 5,10-4,90 (m, 1H), 4,50-4,40 (m, 2H), 4,30-4,20 (m, 2H), 4,15-4,10 (m, 2 H), 3,78 (s a, 9H), 3,40-3,10 (m, 3 H), 1,47 (s a, 9H), 1,38­ 1,24 (m, 3 H).
Etapa D: 4-(4-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3-sulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)benzo[d1oxazol-2-carboxilato de etilo Se añadió TFA (2,0 ml) gota a gota a una solución en agitación de 4-(3-(N,N-bis(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-(N-(2-((tere-butox¡carbon¡l)am¡no)et¡l)sulfamo¡l)-2-(2-(4-metox¡bencil)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)benzo[d]oxazol-2-carbox¡lato de etilo (160 mg, 0,16 mmol) en CH2Cl2 (2,0 ml) a 0 °C. La solución de reacción se agitó durante 1 hora a temp. ambiente, después se concentró para proporcionar 4-(4-(N-(2-aminoet¡l)sulfamo¡l)-2-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-3-(N-(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)fenil)benzo[d]oxazol-2 -carbox¡lato de etilo, 2 0 0 mg (en bruto) en forma de un aceite. Se añadió TFA (1,5 ml) a una solución en agitación de 4-(4-(N-(2-aminoet¡l)sulfamo¡l)-2-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-3-(N-(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)fenil)benzo[d]oxazol-2-carbox¡lato de etilo (160 mg, en bruto) a 0 °C. La solución de reacción se agitó durante 2 horas a 80 °C, después se concentró para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M+]+: 537. Etapa E: ácido 4-(4-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3-sulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)benzo[d] oxazol-2-carboxílico.
Se añadió NaOH (54 mg, 1,3 mmol) a una solución en agitación de 4-(4-(W-(2-aminoetil)sulfamoil)-3-sulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)benzo[d]oxazol-2-carboxilato de etilo (120 mg, 0,224 mmol) en MeOH (1,5 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, se ajustó a pH = 6,0 con HCl (~1 M ac.). El producto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna, Xbridge C 18, 19*150 mm; fase móvil: agua (NH4HCO3 al 0,05 %) y acetonitrilo (mantener acetonitrilo al 34 % durante 8 min, mantener al 100 % durante 2 min, descender al 34 % en 2 min); Detector, UV 220 y 254 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 509; RMN 1H (400 MHz, DMSO de) 88,28-8,20 (m, 1H), 7,93 (dd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 7,2 Hz, 1H),3,25-3,21 (m, 2H), 2,96-2,92 (m, 2H).
EJEMPLOS 14-84
Procedimiento general para la preparación paralela de sulfonamida Ejemplos 14-84:
Figure imgf000086_0001
A un conjunto de viales que contenían cada uno la amina requerida comercialmente disponible o conocida (0,13 mmol) se le añadió una solución del cloruro de sulfonilo (45 mg, 0,044 mmol) seguido de EtaN (0,018 ml, 0,13 mmol). Los viales se taparon y las mezclas se agitaron a TA durante 5 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió TFA (0,5 ml) y la mezclas se agitaron a TA durante 1,5 horas. Después de ese tiempo, se añadió tolueno (1 ml) a cada vial y la mezclas se concentraron al vacío. Después, a cada vial se le añadieron TFA (1,0 ml) y anisol (0,019 ml, 0,17 mmol). Los viales se taparon y las mezclas de reacción se calentaron a 80 °C con agitación durante 45 minutos. Después de ese tiempo, las mezclas de reacción se concentraron al vacío. Después, los residuos en bruto se disolvieron en DMSO (1,0 ml) y se filtraron. Los productos brutos se purificaron mediante HPLC preparativa activada en masa [columna Waters Sunfire C18, 5 pm, 19x100 mm, usando un intervalo de gradiente del 8-10 % inicial al 21-36% final de MeCN (TFA al 0,1 %) en agua (TFA al 0,1 %), 25 ml/min, 8-12 min de tiempo de ejecución para proporcionar los EJEMPLOS 14-84.
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EJEMPLOS 85-127
Procedimiento general para la preparación paralela de sulfonamidas ejemplos 85-127:
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A un conjunto de viales que contenían cada uno la amina necesaria (disponible comercialmente, conocida o preparada como se describe en el presente documento, se le añadieron 0,13 mmol una solución del cloruro de sulfonilo (45 mg, 0,044 mmol) seguido de Et3N (0,018 ml, 0,13 mmol). Los viales se taparon y las mezclas se agitaron a TA durante 5 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió TFA (0,5 ml) y la mezclas se agitaron a TA durante 1,5 horas. Después de ese tiempo, se añadió tolueno (1 ml) a cada vial y la mezclas se concentraron al vacío. Después, a cada vial se le añadieron TFA (1,0 ml) y anisol (0,019 ml, 0,17 mmol). Los viales se taparon y las mezclas de reacción se calentaron a 80 °C con agitación durante 45 minutos. Después de ese tiempo, las mezclas de reacción se concentraron al vacío. Después, los residuos en bruto se disolvieron en DMSO (1,0 ml) y se filtraron. Los productos brutos se purificaron mediante HPLC preparativa activada en masa [columna Waters Sunfire C18, 5 pm, 19x100 mm, usando un intervalo de gradiente del 8 % inicial al 30 % final de MeCN (TFA al 0,1 %) en agua (TFA al 0,1 %), 25 ml/min, 8 min de tiempo de ejecución]. Los productos aislados se disolvieron cada uno en MeOH (1 ml) y se cargaron en un cartucho de intercambio iónico [Agilent Bond Elut SCX (2 gramos)]. El TFA se eluyó de la columna con MeOH (20 ml). Después, se eluyeron los productos usando una solución de NH3 en MeOH (7 N, 20 ml). Después, esta fracción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1:1 de MeCN:agua destilada (2 ml). Después, estas fracciones se congelaron y se liofilizaron durante una noche para proporcionar los Ejemplos 85-127.
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EJEMPLO 128
(2R,4ft)-4-((4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-2-carboxilato de metilo
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Se disolvió (4R)-4-({[4-(2-amino-1,3-benzotiazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(1H-tetrazol-5-il)fenil]sulfonil}amino)-D-prolina (sal TFA) en MeOH (1 ml) y se cargó en un cartucho de intercambio iónico [Agilent Bond Elut SCX (2 gramos)]. El TFA se eluyó de la columna con MeOH (20 ml). Después, se eluyó el producto usando una solución de NH3 en MeOH (7 N, 20 ml). Después, esta fracción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1:1 de MeCN:agua destilada (2 ml). Después, estas fracciones se congelaron y se liofilizaron durante una noche. El producto bruto se purificó mediante HPLC activada en masa [columna Waters Sunfire C18, 5 |jm, 19x100 mm, usando un intervalo de gradiente del 10 % inicial al 40 % final de MeCN (TFA al 0,1 %) en agua (TFA al 0,1 %), 25 ml/min, 12 min de tiempo de ejecución] para proporcionar el compuesto del título. CL/EM m/e [M+H]+ 579,9.
EJEMPLOS 129-141
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Procedimiento general para la preparación paralela de los Ejemplos 129-141: A un conjunto de viales que contenían cada uno el ácido/éster borónico requerido (disponible comercialmente, conocido o preparado como se describe en el presente, 0,31 mmol) se le añadió Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 (8,5 mg, 0,010 mmol). Los viales se taparon y se transfirieron a una caja de guantes en una atmósfera de nitrógeno. Después, se añadió a cada vial una solución del yoduro (100 mg, 0,104 mol) en dioxano (1 ml). Después, a cada vial se le añadió una solución de Na2CO3 (1 M, 0,156 ml, 0,313 mmol). Los viales se taparon y se colocaron en un bloque calefactor precalentado a 80 °C. Las mezclas de reacción se agitaron a esa temperatura durante una noche. Las mezclas se sacaron de la guantera y se dejaron enfriar a TA. A cada vial se le añadió agua (2 ml) seguido de DCM (2 ml). Las mezclas se transfirieron a un conjunto de filtros de barril fritados y las capas orgánicas se drenaron en un conjunto de viales.
A cada mezcla se le añadió DCM adicional (1 ml). Las capas orgánicas se volvieron a drenar en los viales para combinar los extractos. Después, las mezclas de reacción se concentraron al vacío. Las mezclas de reacción se disolvieron en DMSO (1,0 ml) y se filtraron. Los intermedios en bruto se purificaron mediante HPLC preparativa activada en masa [columna Waters XBridge C18, 5 |jm, 19 x100 mm, el gradiente varía del 50-55 % inicial al 80-90 % de MeCN (NH4OH al 0,1 %) en agua (NH4OH al 0,1 %) 25 ml/min, 8 min de tiempo de ejecución] para proporcionar los intermedios necesarios. A un conjunto de viales que contenían los intermedios se añadió TFA (1 , 0 ml) y las mezclas se agitaron a TA durante 1 hora. Después de ese tiempo, la mezclas se concentraron al vacío. Después, a cada vial se le añadieron TFA (1,0 ml) y anisol (0,055 ml, 0,50 mmol). Los viales se taparon y las mezclas de reacción se calentaron a 80 °C con agitación durante 1 hora. Después de ese tiempo, las mezclas de reacción se concentraron al vacío. Después, los residuos en bruto se disolvieron en DMSO (1,0 ml) y se filtraron. Los productos brutos se purificaron mediante HPLC preparativa activada en masa [columna Waters Sunfire C18, 5 |jm, 19x100 mm, usando un intervalo de gradiente desde un intervalo del 5-8 % inicial al 15-35 % final de MeCN (TFA al 0,1 %) en agua (TFA al 0,1 %), 25 ml/min, 8 min de tiempo de ejecución] para proporcionar los Ejemplos 129-141
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EJEMPLO 142
3-(2-Aminobenzo[cf]t¡azol-4-¡l)-6-(p¡peraz¡n-1-¡lsulfon¡l)-2-(2H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfonam¡da
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Etapa A: 4-((2-(N.N-b¡s(4-metox¡bencN)sulfamo¡l)-4-(2-(N.N-b¡s(terc-butox¡carbonN)am¡do)benzo[cf]t¡azol-4-N)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-N)fenN)sulfon¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo
Una solución de piperazin-1-carboxilato de bencilo (1,14 ml, 5,81 mmol)) y (4-(3-(N,N-bis(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-(clorosulfon¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)benzo[c(]t¡azol-2-¡l)(terc-butox¡carbon¡l)carbamato de terc-butilo (1,5 g, 1,45 mmol) en DCM (25 ml) se agitó a ta durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (50 ml), se lavó con KHSO4 acuoso saturado, se secó (MgSO4) y se concentró. CLEM [M+1]: 1216,71.
Etapa B: 3-(2-aminobenzo[dltiazol-4-il)-6-(piperazin-1-ilsulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
El 4-((2-(N,N-b¡s(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-(2-(N,N-b¡s(terc-butox¡carbon¡l)am¡do)benzo[d]t¡azol-4-¡l)-3-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfon¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de bencilo en bruto se disolvió en DCM (10 ml), se agitó a ta durante 2 h con TFA (3 ml) y unas gotas de anisol. La mezcla se concentró, y el residuo se calentó a 80 °C en 2 ml de TFA durante 40 minutos. El TFA se retiró, y el material en bruto se purificó por RP-HPLC (ACN al 7-42 % en agua con TFA al 0,1 %). CLEM [M+1]: 522,28.
Los siguientes EJEMPLOS 143-154 se prepararon de acuerdo con el procedimiento representativo descrito anteriormente para el EJEMPLO 142 a partir de (4-(3-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamoil)-4-(clorosulfon¡l)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)benzo[d]t¡azol-2-¡l)(terc-butox¡carbon¡l)carbamato de terc-butilo y las aminas correspondientes. Las aminas pueden protegerse opcionalmente como sus carbamatos de terc-butoxicarbonilo que se retiran de manera similar en las condiciones de desprotección final con TFA. Lo mismo ocurre cuando los carboxilatos están presentes y están protegidos como ésteres terc-butílicos.
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EJEMPLO 155
4-(6-Aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1.2-disulfonamida
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Etapa A: 5-yodo-N1.N1-bis(4-metoxibencil)-6-(2-(4-metoxibenciD-2H-tetrazol-5-il)benceno-1.2-disulfonamida
En atmósfera de N2 , se añadió TBAF (9.13 ml. 9.13 mmol) a una solución de 3-yodo-N.N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (2.0 g. 2.283 mmol) en THF (40 ml). La mezcla se agitó a temp. ambiente durante 1 hora en atmósfera de N2. Se añadió acetato sódico (1.873 g.
22.83 mmol) en agua (10 ml) seguido de ácido (aminooxi)sulfónico sólido (2.58 g. 22.83 mmol). La mezcla resultante se agitó a temp. ambiente en atmósfera de N2 durante 3 días. No se consumió el 30 % del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc. se lavó con salmuera. se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por ISCO (EtOAc al 0-100 % en hexano) para dar 5-yodo-N1.N1-bis(4-metoxibencil)-6-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1.2-disulfonamida. CLEM [M+1]: 791.57.
Etapa B: 5-(6-aminopiridin-3-iD-N1.N1-bis(4-metoxibencil)-6-(2-(4-metoxibencN)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1.2-disulfonamida
Una suspensión de 5-yodo-N1.N1-bis(4-metoxibencil)-6-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1.2-disulfonamida (0.1 g. 0.126 mmol). ácido (6-aminopiridin-3-il)borónico (0.035 g. 0.253 mmol). tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.015 g. 0.013 mmol) y carbonato sódico (0.040 g. 0.379 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0.6 ml) se calentó a 80 °C durante 17 horas en atmósfera de N2. La mezcla se filtró a través de un lecho de CELITE. El filtrado se concentró. y el residuo se disolvió en EtOAc (30 ml). se lavó con salmuera. se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto se usó directamente durante la siguiente desprotección. CLEM [M+1]: 757.80. Etapa C: 4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1.2-disulfonamida
Se calentó 5-(6-aminopiridin-3-il)-N.N-bis(4-metoxibencil)-6-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1.2-disulfonamida (0.08 g. 0.106 mmol) a 80 °C en 2 ml de TFA durante 40 minutos. Se evaporó TFA al vacío. y el material en bruto se purificó por HPLC de fase inversa (acetonitrilo al 2-30 % en agua con TFA al 0.05 %). CLEM [M+1]: 397.23. EJEMPLO 156
3-(2-(Metilsulfonamido)benzo[d]tiazol-4-il)-6-(piperazin-1-ilsulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
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Se disolvió 4-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(N,N-bis(terc-butoxicarbonil)amido)benzo[d]tiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-carboxilato de bencilo (0.185 g. 0.116) en d Cm (30 ml). y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas con 3 ml de TFA y unas gotas de anisol. La mezcla se concentró. A una mezcla del residuo obtenido anteriormente y cloruro de metanosulfonilo (0.018 ml. 0.232 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió hidruro sódico (4.64 mg. 0.116 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. se inactivó con agua y se diluyó con éter. La capa orgánica se separó. se lavó con salmuera. se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se calentó en 5 ml de TFA a 80 °C durante 40 minutos. Se evaporó el TFA al vacío. y el residuo se purificó con HPLC de fase inversa (agua al 10-75 % en AcCN con TFA al 0.1 %. CLEM [M+1]: 600.28. EJEMPLO 157
3-(2-amino-3H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-(piperazin-1-ilsulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
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Etapa A: 4-((2-(N,N-bis( 4-metoxibencil)sulfamoil)-4-vodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de cloruro de 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1-sulfonilo (1,8 g, 2,222 mmol) en THF (34 ml) se le añadieron piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (0,828 g, 4,44 mmol) y Et3N (0,619 ml, 4,44 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se mantuvo durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EA (300 ml), se lavó con salmuera (3 x 100 ml), se secó y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó en cromatografía en columna sobre gel de sílice con acetato de etilo / éter de petróleo (1:1) para dar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 960; RMN 1H (400 MHz, RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 8,15-8,13 (m, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,03-6,95 (m, 6H), 6,89-6,82 (m, 2H), 6,81-4,71 (m, 4H), 4,54-4,45 (m, 2H), 4,15-4,09 (m, 4H), 3,88-3,77 (m, 9H), 3,61-3,45 (m, 8H), 1,46­ 1,45 (m, 9H).
Etapa B: 4-((4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-7-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de 4-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,208 mmol) en dioxano (1,2 ml)/agua (0,300 ml) (4:1) se le añadieron ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-7-il)borónico (11,06 mg, 0,063 mmol), Na2CO3 (66,3 mg, 0,625 mmol) y Pd(Ph3P)4 (72,2 mg, 0,063 mmol) a temperatura ambiente. El matraz se desgasificó con nitrógeno tres veces. Después, la mezcla se agitó durante 16 h a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (1 x 15 ml) y salmuera (1 x 15 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó en cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2 / MeOH (1:10) para dar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 965.
Etapa C: 3-(2-amino-3H-benzo[dlimidazol-4-il)-6-(piperazin-1-ilsulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
En un RBF de dos bocas de 10 ml se pusieron una solución de 4-((4-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-7-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (200 mg, 0,207 mmol) en DCM (3 ml) y TFA (1 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se añadió a TFA agitado, enfriado (4 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por HpLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge RP18, 19 x 150 mm, 5 ^m; Fase móvil A: agua (NH4HCO3 al 0,05 %), Fase móvil B: MeCN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 57 % a B al 92 % en 10 min; Detección: UV 254 nm. Las fracciones recogidas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M - H]+: 503; RMN 1H (400 MHz, DMSO): 58,09 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 7,93-7,91 (m, 1H), 7,58 (s a, 2H), 6,94­ 6,91 (m, 1H), 6,576,53 (m, 1H), 6,47 (s a, 2H), 6,12-6,11 (m, 1H), 3,45-3,42 (m, 4H), 3,16-3,13 (m, 4H).
Los EJEMPLOS en la Tabla a continuación se prepararon en un modo análogo como se describe para 3-(2-amino-3H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-(piperazin-1-ilsulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida (EJEMPLO 157) partiendo de 4-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (EJEMPLO 157, Etapa A) y los ácidos borónicos o ésteres borónicos apropiados que se prepararon como se describe en el presente documento o que están disponibles comercialmente.
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EJEMPLO 161
4-(2-am¡no-1H-benzo[d1¡midazol-4-¡l)-N1-((R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
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Etapa_________ A ________ (R)-3-((2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo y (R)-3-((2-(N.N-bis(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
A una solución de los regioisómeros ácido 2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico y ácido 2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡bencil)-1H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (EJEMPLO DE REFERENCIA 4, 0,45 g, 0,58 mmol) en THF (30 ml) se le añadió una solución de NCS (0,16 g, 1,2 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 0,5 hora. A la mezcla resultante se le añadieron 3-aminopirrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-ferc-butilo (90 mg, 0,48 mmol) y TEA (0,16 ml, 1,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 0,5 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/PE (1/1). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 960.
Etapa B: (R)-3-((4-(2-am¡no-1H-benzo[d1¡m¡dazol-4-¡ r )-2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo y (R)-3-((4-(2-am¡no-1H-benzo[d1¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
A una solución de los regioisómeros (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1carboxilato de tere-butilo (0,20 g, 0,21 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (0,5 ml) se le añadieron ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (92 mg, 0,52 mmol), Na2CO3 ( 66 mg, 0,63 mmol) y Pd(PPh3)4 (48 mg, 0,04 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó tres veces con argón. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH/DCM (1/10). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título: Cl Em [M 1]+: 965.
Etapa C: 4-(2-amino-1H-benzo[dlmidazol-4-il)-N1-((^)-pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfoamida
Una solución de los regioisómeros (R)-3-((4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y (R)-3-(4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,10 mmol) en TFA (2 ml) se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró a presión reducida. El residuo se coevaporó con anisol (3 x 10 ml) a presión reducida. El residuo se disolvió en TFA (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua (50 ml). La fase acuosa se lavó con EtOAc (2 x 30 ml). La fase acuosa se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa con las siguientes condiciones: Columna: XSelect CSH Prep C18 OBD, 5 ^m, 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 33 % en 8 min; Detector: UV 254/220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 505; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,18 (s a, 2H), 6,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,29-3,04 (m, 4H), 2,15-2,04 (m, 1H), 1,94-1,85 (m, 1H).
Los EJEMPLOS en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo descrito para (R)-4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (EJEMPLO 16 1 ) partiendo de (R)-tere-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (Etapa A o la pirolidina enantimérica correspondiente, preparada del mismo modo) y los ácidos borónicos o ésteres borónicos apropiados que se prepararon como se describe en el presente documento o que están disponibles comercialmente.
Figure imgf000132_0001
EJEMPLO 165
4-(4-aminociclohexil)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000133_0001
Etapa A: (3'-(N.N-bis(4-metoxibencN)sulfamoil)-2'-(1-(4-metoxibencN)-1H-tetrazol-5-il)-4'-sulfamoil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,1'-bifenil1-4-il)carbamato de ferc-butilo
Se añadieron (4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ciclohex-3-en-1-il)carbamato de ferc-butilo (82 mg, 0,25 mmol) y carbonato sódico (26,8 mg, 0,253 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (17,5 mg, 0,015 mmol) a una solución en agitación de los regioisómeros de material de partida 5-yodo-N1,N1-bis(4-metoxibencil)-6-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida y 5-yodo-N1,N1-bis(4-metoxibencil)-6-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (Ejemplo 1, Etapa A; 100 mg, 0,126 mmol) en dioxano a temp. ambiente y la mezcla se desgasificó con N2 durante 10 minutos, después se agitó a 80 °C durante una noche. Después de que la reacción se enfriase a temp. ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de CELITE. El líquido se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (12 g) y eluyendo con EtOEt/hexano para dar el producto deseado.
Etapa____________ B____________ (4-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-4-sulfamoilfenil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo
Se añadió óxido de platino (IV) (46,5 mg, 0,205 mmol) a una solución en agitación del material de partida (3'-(N,N-bis(4-metoxibendl)sulfamoil)-2'-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-4'-sulfamoil-2,3,4,5-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-il)carbamato de ferc-butilo (176 mg, 0,205 mmol) en EtOAc(2 ml) y MeOH (0,5 ml) a TA. La solución se desgasificó por presión reducida, después se hidrogenó (usando un globo pequeño) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de c El ITE y se lavó con MeOH, se concentró y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 12 g, eluyendo con EtOAc/isohexano para dar en forma de un sólido.
Etapa C: 4-(4-aminociclohexil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se añadieron TFA (1,5 ml, 19,47 mmol) y anisol (1 ml, 9,15 mmol) a una solución en agitación del material de partida (4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-4-sulfamoilfenil)ciclohexil)carbamato de ferc-butilo (160 mg, 0,186 mmol) en d Cm a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en EtOAc (3 ml) y tolueno (5 ml). La mezcla se concentró de nuevo y este procedimiento se repitió dos veces más. El residuo se puso a alto vacío durante 3 horas y se usó como tal durante la siguiente etapa.
Etapa D: 4-(4-aminociclohexil)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se añadieron TFA (2 ml, 26,0 mmol) y anisol (1 ml, 9,15 mmol) al material de partida 4-(4-aminociclohexil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HpLC preparativa de fase inversa (C-18), eluyendo con Acetonitrilo/agua TFA al 0,1 % para dar para dar el compuesto del título. CLEM: 402,35 [M+H]+
EJEMPLOS 166 y 167
(S)-5-(6-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(N-(1,1-dimetilpirrolidin-1-io-3-il)sulfamoil)-2-sulfamoilfenil)tetrazol-2-ida y (S)-5-(6-(2-amino-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(N(1,1-dimetilpirrolidin-1-io-3-il)sulfamoil)-2-sulfamoilfenil)tetrazol-2-ida
Figure imgf000134_0001
Etapa A: 2,2,2-trifluoroacetato de (S)-3-((4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencN)-2H-tetrazo1-5-il)-2-(N-(4-metoxibencN)sulfamoil)fenN)sulfonamido)-1,1-dimetilpirrolidin-1-io_____y_____ (S)-3-((4-(2-amino-1-metil-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-3-(2-(4 metoxibenci r )-2H-tetrazol-5-il)-2-(N-(4-metoxibencil)sulfamoil)fenil)sulfonamido)-1,1-dimetilpirrolidin-1-io
Se añadió TFA (23,5 g, 206 mmol) a una mezcla de 3-(4-(2-amino-1H-benzo[c(1imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (a partir de la síntesis del EJEMPLO 162, Etapa B, de acuerdo con los procedimientos para preparar el EJEMPLO 161; 1,99 g, 2,06 mmol) en DCM (10,3 ml) y anisol (1,13 g, 10,29 mmol) y se enfrió en un baño de hielo mientras que se burbujeaba una corriente de nitrógeno a través de la solución. Cuando la adición se completó, la mezcla se agitó durante 1 hora. Los productos volátiles se eliminaron a presión reducida. Al material en bruto resultante (0,4 g, 0,27 mmol) en THF (1 ml) se le añadió CH3I (114 mg, 0,8 mmol) seguido de Cs2CO3 (175 mg, 0,54 mmol) y se agitó a 50 °C durante 30 minutos. Después de enfriarse, la mezcla de reacción se filtró y el filtrado resultante se retiró un disolvente a presión reducida para dar la mezcla de productos. CL/EM [M+H]+: 773,55 y 787,57
Etapa B: (S)-5-(6-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-3-(N-(1,1-dimetilpirrolidin-1-io-3 - il)sulfamoil)-2-sulfamoilfenil)tetrazol-2-ide and (S)-5-(6-(2-amino-1-metil-1H-benzo[cf1imidazol-4-il)-3-(N-(1,1-dimetilpirrolidin-1-io-3-il)sulfamoil)-2-sulfamoilfenil)tetrazol-2-ida
Los productos obtenidos en la Etapa A (anterior) se trataron con TFA a 80 °C y el producto de reacción en bruto se purificó por HPLC de fase inversa usando un gradiente de acetonitrilo (que contenía TFA al 0,1 %) en agua (que contenía TFA al 0,1 %) para dar los compuestos del título. CL/EM [M+H]+: 533,4 y 547,36
EJEMPLO 168
4-(2-amino-1H-benzo[c(limidazol-4-il)-N1-((3S,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000134_0002
Etapa A: 3-(2-amino-1H-benzo[cf1imidazol-4-il)-N.N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-bencenosulfonamida
Una suspensión de 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (2,0 g, 2,283 mmol), ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (0,808 g, 4,57 mmol), [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio (II) (0,251 g, 0,343 mmol) y carbonato sódico (0,726 g, 6,85 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (6 ml) se desgasificó y se calentó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatografió a través de gel de sílice (ISCO, columna de 80 g, MeOH al 0-20 % en DCM) para dar el producto deseado. CL/EM (M+H)+: 881,53.
Etapa___________ B__________ 4-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonN)fenil)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[cf1imidazol-1-carboxilato de ferc-butilo.
A una solución del producto de acoplamiento de Suzuki 3-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-bencenosulfonamida (1,4 g, 1,59 mmol) en DCM (20,00 ml), se le añadieron W,A/-d¡met¡lpind¡n-4-am¡na (0,582 g, 4,77 mmol) y dicarbonato de di-fere-butilo (1,04 g, 4,77 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 30 minutos. Los volátiles se retiraron al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ISCO 80 g, EtOAc al 0-100% en hexanos) para dar el compuesto del título. CL/EM (M+H)+: 1181,87.
Etapa C: tere-but¡l4-(3-(A/.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(N-((3S,4ffl-1-(tere-butox¡carbon¡l)-4-l'l¡drox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l)sulfamo¡l)-2-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)-2-((tere-butox¡carbon¡l)am¡no)-1H-benzo^d]¡m¡dazol-1-carboxilato
A una solución del intermedio tri-Boc 4-(3-(W,A/-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-2-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡l)sulfon¡l)fen¡l)-2-((tere-butox¡carbon¡l)am¡no)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-carbox¡lato de tere-butilo (0,2 g, 0,169 mmol) en THF (10 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (1,0 M en THF, 0,372 ml, 0,372 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2. Tras agitar durante 1 hora, la mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de EtOAc, se lavó secuencialmente con 5 ml de KHSO4 ac. sat., 5 ml de salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se disolvió en 20 ml de DCM, se enfrió a 0 °C, después a la mezcla de reacción se le añadieron 3-am¡no-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carboxilato de (3S,4R)-tere-butilo (0,034 g, 0,169 mmol), tyW-dimetilpiridin^-amina (0,021 g, 0,169 mmol) y 1-cloropirrolidin-2,5-diona (0,045 g, 0,339 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Después de retirar el volátil al vacío, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice (ISCO, 40 g, EtOAc al 0-20 % en hexanos) para dar el producto deseado. CL/EM (M+H)+: 1281,50.
Etapa D: 4-í2-am¡no-1H-benzo^dl¡m¡dazol-4-¡l)-N1-íí3S.4ffl-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-í1H-tetrazol-5-¡l)benceno-1.2-disulfonamida
Una solución de 4-(3-(A/,W-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(W-((3S,4R)-1-(tere-butox¡carbon¡l)-4-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-3-¡l)sulfamo¡l)-2-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)-2-((tere-butox¡carbon¡l)am¡no)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-1-carboxilato de fere-butilo (400 mg, 3,70 mmol) en DCM (200 pl) se concentró al vacío. El residuo se disolvió en anisol (400 mg, 3,7 mmol) y TFA (1000 mg, 8,77 mmol) a 0 °C. Después de agitar a ta durante 0,5 h, el volátil se retiró al vacío. El residuo se disolvió en 2 ml de TFA y se agitó a 80 °C durante 1,0 hora. Después de retirar el volátil, el residuo se disolvió en 4 ml de DMSO y se purificó por HPLC de fase inversa directamente (acetonitrilo al 3-60 % en agua) para dar el producto. CL/EM (M+2H)2+: 261,28.
Los siguientes EJEMPLOS 169-177 se prepararon de acuerdo con el procedimiento general descrito anteriormente para el EJEMPLO 168 usando derivados de pirrolidina que están disponibles comercialmente, conocidos o preparados como se describen en el presente documento. Tenga en cuenta que todos los restos de amina están normalmente protegidos con un grupo fere-butoxicarbonilo, que se retiran simultáneamente en la etapa final de desprotección de PMB con TFA y anisol. Como alternativa, una amina protegida con Boc se puede desproteger mediante tratamiento con TFA a temperatura ambiente, seguido de desprotección del grupo PMB con calentamiento como se describe en el presente documento.
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
EJEMPLO 178
(R)-4-(2-am¡no-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-N1-(p¡per¡d¡n-3-¡l)-3-(1H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000139_0001
Etapa___________ A ___________3-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)piperidin-1-carboxilato de (R)-ferc-but¡lo
A una soluc¡ón de 3-yodo-N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-6-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡l)sulfon¡l)bencenosulfonam¡da (1,0 g, 1,142 mmol) en THF (10 ml) se le añad¡ó fluoruro de tetrabut¡lamon¡o (1,0 M en THF, 2,51 ml, 2,51 mmol) a 0 °C en atmósfera de N2. Tras ag¡tar durante 1 hora, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 20 ml de EtOAc, se lavó secuenc¡almente con 5 ml de KHSO4 ac. sat., 5 ml de salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en 20 ml de DCM y se enfr¡ó a 0 °C. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron 3-am¡nop¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-ferc-bufilo (0,343 g, 1,713 mmol) y N,N-d¡met¡lp¡r¡d¡n-4-am¡na (0,209 g, 1,713 mmol), segu¡do de 1-clorop¡rrol¡d¡n-2,5-d¡ona (0,305 g, 2,283 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas. Después de ret¡rar el volát¡l al vacío, el res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce (ISCO, 40 g, EtOAc al 0-20 % en hexanos) para dar el producto deseado. CL/EM (M+H)+: 974,53.
Etapa B: 3-(4-(2-am¡no-1H-benzo[cfl¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)piperidin-1-carboxilato de (R)-ferc-but¡lo
Una suspens¡ón de (R)-ferc-but¡l3-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato (935 mg, 0,960 mmol), ác¡do (2-am¡no-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)borón¡co (340 mg, 1,920 mmol), [1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno]d¡cloroPd(N) (0,157 g, 0,192 mmol) y carbonato sód¡co (0,305 g, 2,88 mmol) en d¡oxano (10,00 ml) y agua (2 ml) se desgas¡f¡có y se calentó a 120 °C durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc, después se lavó con salmuera. La capa orgán¡ca se secó (MgSO4) y se concentró. El producto en bruto se cromatograf¡ó a través de gel de síl¡ce (ISCO, columna de 40 g, MeOH al 0-20 % en DCM) para dar el producto deseado. CL/EM (M+H)+: 979,73.
Etapa C: (R)-4-(2-am¡no-1H-benzor[cfl¡m¡dazol-4-N)-N1-(p¡per¡d¡n-3-¡r)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da Una soluc¡ón de 3-(4-(2-am¡no-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N,N b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-ferc-bufilo (520 mg, 0,531 mmol) en DCM (200 ^l) se concentró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en an¡sol (400 mg, 3,7 mmol) y TFA (1000 mg, 8,77 mmol) a 0 °C. Después de ag¡tar a temp. amb¡ente durante 0,5 horas, el volát¡l se ret¡ró al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en 2 ml de TFA y se ag¡tó a 80 °C durante 1,0 hora. Después de ret¡rar el volát¡l, el res¡duo se d¡solv¡ó en 4 ml de DMSO y se purificó por HPLC de fase ¡nversa d¡rectamente (aceton¡tr¡lo al 3-60 % en agua) para dar el producto. CL/EM (M+2h )2+: 260,20. Los s¡gu¡entes EJEMPLOS 179-181 se prepararon de acuerdo con el proced¡m¡ento general descrito anteriormente para el EJEMPLO 178 usando am¡nas que están d¡spon¡bles comerc¡almente, conoc¡das o preparadas como se describe en el presente documento. Se usó ác¡do (2-am¡no-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)borón¡co o ác¡do (2-am¡no-6-fluoro-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)borón¡co para las reacc¡ones de acoplam¡ento de Suzuk¡. Tenga en cuenta que todos los restos de am¡na están normalmente proteg¡dos con un grupo terc-butox¡carbon¡lo, que se ret¡ran s¡multáneamente en la etapa f¡nal de desprotecc¡ón de PMB con TFA y an¡sol. Como alternat¡va, una am¡na proteg¡da con Boc se puede desproteger med¡ante tratam¡ento con TFA a temperatura amb¡ente, segu¡do de desprotecc¡ón del grupo PMB con calentamiento como se descr¡be en el presente documento.
Figure imgf000139_0002
continuación
Figure imgf000140_0002
EJEMPLO 182
4-(2-amino-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-N1-(3-am¡noprop¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000140_0001
Etapa______A _____ ferc-butil-(3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-fenilsulfonamido)propil)carbamato
A una soluc¡ón de cloruro de 2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1-sulfon¡lo (1,50 g, 1,48 mmol) en THF (10 ml) se le añad¡ó 3-am¡noprop¡lcarbamato de ferc-bufilo (0,52 g, 2,96 mmol) a temp. amb¡ente. La soluc¡ón resultante se ag¡tó a 25 °C durante 30 m¡nutos y después se concentró al vacío. El res¡duo se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se apl¡có en cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce con acetato de et¡lo/éter de petróleo (1:50 a 1:1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do: CLEM [M 1]+ 948; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 58,57-8,52 (m, 1H), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,35-7,21 (m, 2H), 6,99-6,81 (m, 10H), 5,99 (s a, 1H), 5,45-5,09 (m, 1H), 4,95-4,52 (m, 2H), 4,29-4,12 (m, 1H), 3,96-3,92 (m, 2H), 3,83-3,79 (m, 9H), 2,95-2,91 (m, 4H), 1,61-1,55 (m, 2H), 1,34 (s, 9H).
Etapa B: (3-(4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N■N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propilcarbamato de ferc-butilo.
Una soluc¡ón de (3-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)prop¡l)carbamato de ferc-bufilo (0,30 g, 0,32 mmol), ác¡do (2-am¡no-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)borón¡co (0,14 g, 0,79 mmol), Na2CO3 (0,10 g, 0,95 mmol) y pd(PPh3)4 (73 mg, 0,06 mmol) en 1,4-d¡oxano (3 ml) y agua (0,5 ml) se ag¡tó a 80 °C durante 3 horas en una atmósfera de argón. La mezcla resultante se d¡luyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 70 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 70 ml), se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se purificó por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con metanol/DCM (1/10). Las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do: CLEM [M 1]+ 953; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 10,82 (s, 1H), 8,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,09-6,80 (m, 12H), 6,77-6,75 (m, 2H), 6,45-6,42 (m, 1H), 6,35 (s, 2H), 5,76 (s a, 1H), 5,70 (s a, 1H), 4,70-4,52 (m, 2H), 4,10-4,08 (m, 4H), 3,73 (s, 6H), 3,70 (s, 3H), 3,02-2,98 (m, 4H), 1,63-1,61 (m, 2H), 1,36 (s, 9H).
Etapa C: 4-(2-amino-1H-benzor[dlimidazol-4-il)-N1-(3-aminopropil)-^2,N2-bis(4-metoxibencil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1 H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Una mezcla de ferc-but¡l-(3-(4-(2-am¡no-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)-sulfamo¡l)-3-(1-(4 metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato (0,16 g, 0,17 mmol) en TFA (2 ml) se agitó a 25 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+ 733.
Etapa D: 4-(2-amino-1H-benzo[cflimidazol-4-il)-N1-(3-aminopropil)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida Una mezcla de 4-(2-amino-1H-benzo[dl¡midazol-4-il)-N1-(3-aminopropil)-N2,N2-bis(4-metoxibencil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (0,10 g, 0,09 mmol) en TFA (2 ml) se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por HPLC prep. Columna, Xbridge C18, 19 x 150 mm; fase móvil: acetonitrilo en agua (NH4 HCO3 al 0,05 %), 5 %-40 % en 8 min; Detector, UV 254 nm. TR: 5,5 min. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+ 493; RMN 1H (300 MHz, DMSO-de) 58,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,16-3,12 (m, 2H), 2,85 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,88-1,83 (m, 2H).
EJEMPLO 183
4-(2-amino-1-metil-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-N1-(3-aminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000141_0001
Etapa A: (3-(4-(2-amino-1-metil-1H-benzor[dlimidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato de ferc-butilo
Una solución de (3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato de ferc-butilo (100 mg, 0,106 mmol), ácido (2-amino-1-metil-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)borónico (60,5 mg, 0,317 mmol), Pd(PPh3)4 (24,38 mg, 0,021 mmol) y Na2CO3 (22,36 mg, 0,211 mmol) en 1,4-dioxano (1 ml) y agua (0,3 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas en una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/DCM (10/90). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 967; RMN 1H (CDCl3, 400 MHZ):
Etapa B: 4-(2-amino-1-metil-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-(3-aminopropil)-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida.
Una solución de (3-(4-(2-amino-1-metil-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato de ferc-butilo (70 mg, 0,072 mmol) y TFA (1 ml, 12,98 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite: CLEM [M 1]+: 967;
Etapa_____ C _____4-(2-amino-1-metil-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-(3-aminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida.
Una solución de 4-(2-amino-1-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(3-aminopropil)-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (40 mg, 0,054 mmol) en TFA (5 ml, 64,9 mmol) se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un producto en bruto. El producto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge Prep C18 OBD Column 19 x 150 mm 5 ^M 13nm; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 30 % en 8 min; 254/220 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 507; RMN 1H (DMSO-de, 400 MHz): 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70-7,20 (m, 3H), 6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (s a, 2H), 6,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,12 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,80-1,76 (m, 2H).
EJEMPLO 184
4-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-N1-((S)-2-aminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000142_0001
Etapa A: (S)-terc-butil(1-amino-1-oxopropan-2-il)carbamato
En un RBF de 250 ml, se añadió gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (13,14 g, 60,2 mmol) a una mezcla en agitación de trietilamina (12,18 g, 120 mmol), clorhidrato de (S)-2-aminopropanamida (5,00 g, 40,1 mmol) en DCM (150 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/20) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 189. RMN 1H (300 MHz, DMSO-CÍ6): 7,20 (s a, 1H), 6,90 (s a, 1H), 6,70 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 3,90-3,85 (m, 1H), 1,40 (s, 9 H), 1,18 (d, J = 7,2 Hz, 3H)
Etapa B: (S)-terc-butil(1-aminopropan-2-il)carbamato
En un RBF de 250, se añadió gota a gota borano (6 ml, 60,0 mmol) a una mezcla en agitación de (1-amino-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (6,50 g, 34,5 mmol) en THF (100 ml) a temperatura ambiente. Después de la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 4 horas, Se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con agua/hielo (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 40 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) para dar el compuesto del título en forma de un aceite. CLEM [M H]+: 175. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 4,97 (s, 1H), 3,46 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,39 (s, 9H), 1,28 (s, 6H). CLEM [M H]+: 189. RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 7,22 (s a, 1H), 6,93 (s a, 1H), 6,58 (d, J = 1,2 Hz, 1H, 3,88-3,81 (m, 1H), 2,48 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,16 (d, J = 5,7 Hz, 3H).
Etapa_____ C:_____ (S)-terc-butil(1-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato.
En un RBF de 50 ml, se añadió 1-cloropirrolidin-2,5-diona (0,15 g, 1,160 mmol) a una mezcla en agitación de regioisómeros ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico y ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1 H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (EJEMPLO DE REFERENCIA 4; 0,45 g, 0,580 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. Después de la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió (1-aminopropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,15 g, 0,870 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 948. RMN 1H (300 MHz, CDCls): 8,23-8,12 (m, 6H), 7,33-7,26 (m, 4H), 6,96-6,86 (m, 4H), 5,80 (s, 2H), 4,10­ 3,70 (m, 4H), 3,79 (s, 9H), 3,70-3,68 (m, 3H), 1,47 (s, 9H), 1,16 (d, J = 3,0 Hz, 3H).
Etapa D: (S)-terc-butil(1-(4-(2-amino-1 H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato
En un RBF de tres bocas de 50, se añadió [1,1'-bis(difenilfosfinano)ferroceno]dicloropaladio (II) (46,20 mg, 0,063 mmol) a una mezcla en agitación de carbonato sódico (0,10 g, 0,947 mmol), (S)-terc-butil1-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-ilcarbamato (0,30 g, 0,316 mmol), ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (0,112 g, 0,632 mmol) en dioxano/agua((1:1)4/1) (12 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 953 RMN 1H (300 MHz, MeOD): 58,32-(d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45-7,40 (m, 4H), 7,29-7,22 (m, 6H), 6,87-6,64 (m, 4H), 5,75-5,12 (m, 2H), 4,73-4,68 (m, 2H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,94-3,73 (m, 1H), 3,76 (s, 9 H), 3,73 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 0,85 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Etapa E: 4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-((S)-2-aminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida.
En un RBF de 50 ml, se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (2 ml) a una mezcla en agitación de (S)-terc-butil(1-(4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato (80.00 mg, 0.083 mmol) en DCM (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora y después se concentró al vacío para dar el residuo (en bruto) que se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna. Xbridge C18, 19 x 150 mm; fase móvil: Fase A: agua con NH4HCO310 mmol. Fase B: MeCN durante 11 min, mantener del 80 % al 85 % en 11 min); Detector. UV 220 y 254 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. CLe M [M H]+: 493. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8,38 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7,87 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7,00 (d. J = 7.8 Hz. 1H).
6,74-6,69 (m. 1H). 6.41 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 3,44-3,28 (m. 2H). 3,09-3,03 (m. 1H). 1,13 (d. J = 6.6 Hz. 3H).
EJEMPLO 185
4-(2-amino-1H-benzo[cdimidazol-4-il)-N1-((R)-2-aminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1.2-disulfonamida
Figure imgf000143_0001
Etapa A: (1-amino-1-oxopropan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo
En un RBF de 250 ml. se añadió gota a gota dicarbonato de di-terc-butilo (35,0 g. 161 mmol) a una mezcla en agitación de trietilamina (16.25 g. 161 mmol). clorhidrato de (S)-2-aminopropanamida en MeOH (150 ml). Después de la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml). se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/20) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 189. RMN 1H (300 MHz. DMSO-ds): 7.21 (s a. 1H). 6,89 (s a. 1H). 6,74 (d. J = 6.4 Hz. 1H). 3,89-3,84 (m. 1H). 1,39 (s. 9 H). 1,18 (d. J = 7.2 Hz. 3H).
Etapa B: (1-aminopropan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo
En un RBF de 500 ml. se añadió gota a gota borano (20 ml. 200 mmol) a una mezcla en agitación de (1-amino-1-oxopropan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (15,00 g. 80 mmol) en THF (150 ml) a temp. ambiente. Después de la mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 4 horas. se enfrió a temp. ambiente. se inactivó con hidróxido sódico (1 N) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 40 ml). se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para dar el compuesto del título en forma de un aceite. CLEM [M H]+: 175. RMN 1H (300 MHz. DMSO-cf6): 3,88-3,79 (m. 2H).
2,66-2,62 (m. 1H). 1,49 (s. 9H). 1,16 (d. J = 5.7 Hz. 3H).
Etapa___________C:__________ (1-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo
En un RBF de 50 ml. se añadió 1-cloropirrolidin-2,5-diona (172 mg. 1,289 mmol) a una mezcla en agitación de ácido 2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (500 mg.
0,645 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió 1-aminopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (0.17 g. 1,289 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 60 ml). se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 948. RMN 1H (300 MHz. CDCh): 8,42-8,24 (m. 4H). 7,33-7,26 (m. 4H). 6,96-6,86 (m. 6H). 5,80 (s. 2H). 4,10-3,70 (m. 4H). 3,79 (s. 9H). 3,70-3,68 (m.
3H). 1,47 (s. 9H). 1,16 (d. J = 3.0 Hz. 3H).
Etapa D: (1-(4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo
En un RBF de tres bocas de 50 ml, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (36,60 mg, 0,032 mmol) a una mezcla en agitación de carbonato sódico (0,10 g, 0,950 mmol), (1-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (0,40 g, 0,422 mmol), ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (0,11 g, 0,633 mmol) en dioxano/agua (4/1) (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/DCM (1/10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 57,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 6,94-6,90 (m, 4H), 6,82-6,75 (m, 6H), 5,75-5,12 (m, 1H), 4,73-4,68 (m, 2H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,76 (s, 9 H), 3,73 (s, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,26 (s, 6H).
Etapa E: (ft)-4-(2-amino-1 H-benzo[d1imidazol-4-il)-N1-(2-aminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida.
En un RBF de 50 ml, se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (5 ml, 0,168 mmol) a una mezcla en agitación de (1-(4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il) carbamato de (R)-ferc-butilo (0,16 g, 0,168 mmol) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente. Después de la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró al vacío para dar el residuo. Después, se añadieron 3 ml de CF3Co Oh al residuo y la solución resultante se agitó durante 1 hora a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: Columna Atlantis Prep T3 OBD 19 x 150 mm 5 ^M 10nm; Fase móvil A: agua con NH4HCO350 mmol, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 28 % en 10 min; 254 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 493. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,10 (s a, 4H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,50-6,45 (m, 1H), 6,11-6,00 (m, 3H), 3,36-3,32 (m, 12H), 3,09-3,03 (m, 2H), 1,17 (d, J = 5,4 Hz, 3H).
EJEMPLO 186
4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-((S)-1-aminopropan-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000144_0001
Etapa A: terc-butil propano-1,2-diil(S)-dicarbamato de bencilo
En un RBF de 100 ml, se añadió gota a gota carbonoclorhidrato de bencilo (2,94 g, 17,22 mmol) a una mezcla en agitación de trietilamina (1,16 g, 11,48 mmol) y (S)-(1-aminopropan-2-il)carbamato de terc-butilo (1,00 g, 5,74 mmol) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 25 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo(1/10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 309. RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 7,29-7,21 (m, 5H), 5,03 (s, 2H), 4,63-4,55 (m, 1H), 3,69-3,51 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 1,35 (s, 8H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz 3 H).
Etapa B: 2,2,2-trifluoroacetato de (2-aminopropil)carbamato de (S)-bencilo.
En un RBF de 50 ml, se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (2 ml, 1,621 mmol) a una mezcla en agitación de terc-butil propano-1,2-diil(S)-dicarbamato de bencilo (0,50 g, 1,621 mmol) en DCM (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío para dar el compuesto del título. CLEM [M H]+: 209.
Etapa_________C ________ (S)-(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propil)carbamato de bencilo.
En un RBF de 50 ml, se añadió 1-cloropirrolidin-2,5-diona (0,15 g, 1,160 mmol) a una mezcla en agitación de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (0,45 g, 0,580 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron trietimina (2 ml), 2,2,2-trifluoroacetato de (2-aminopropil)carbamato de (S)-bencilo (0,15 g, 0,870 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 2 horas y después, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 982; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 58,40-7,91 (m, 7H), 7,34-7,28 (m, 6 H), 6,98-6,71 (m, 6 H), 5,91 (s, 2H), 5,19-5,12 (m, 2H), 4,21­ 4,13 (m, 2H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,77 (s, 9 H), 3,68-3,51 (m, 2H), 3,31-3,28 (m, 2H), 0,91 (d, J = 6 , 6 Hz, 3H).
Etapa D: (S)-2-(4-(2-amino-1H-benzo[cflimidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibenciDsulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propilcarbamato de bencilo.
En un RBF de tres bocas de 50, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,259 g, 0,224 mmol) a una mezcla en agitación de carbonato sódico (23,75 mg, 0,224 mmol), (S)-(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propil)carbamato de bencilo (0,22 g, 0,224 mmol), ácido (2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (39,70 mg, 0,224 mmol) en dioxano/agua (4/1) (12 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. Los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/DCM (1/20) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 987; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 58,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,48-7,42 (m, 1H), 7,32-7,26 (m, 5H), 6,94­ 6,90 (m, 5H), 6,82-6,75 (m, 6 H), 5,75-5,12 (m, 2H), 5,56-5,41 (m, 2H), 5,21-4,40 (m, 2H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,76 (s, 9 H), 3,73 (s, 2H), 1,24 (d, J = 7,2 Hz, 3H).
Etapa_____ E_____(S)-4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N-(1-aminopropan-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida.
En un RBF de 50 ml, se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (49,80 mg, 0,071 mmol) a una mezcla en agitación de (S)-2-(4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propilcarbamato de bencilo (0,14 g, 0,14 mmol) en MeOH (3 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche en atmósfera de hidrógeno (2 atm). El sólido se retiró por filtración y el filtrado se concentró al vacío para dar el residuo. Se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (2 ml, 0,094 mmol) al residuo y la mezcla resultante se agitó a 80 °C. Después de agitarse durante 1 hora, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge Shield RP18 OBD, 5 ^M, 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 0 % a B al 15 % en 15 min; 254/220 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 493. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8,41 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 6,43-6,40 (m, 1H), 3,69-3,64 (m, 1H), 2,86-2,78 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
EJEMPLO 187
4-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-N1-((R)-1-aminopropan-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000145_0001
Etapa A: terc-butil propano-1,2-diildicarbamato de (ft)-bencilo
En un RBF de 100 ml, se añadió gota a gota carbonoclorhidrato de bencilo (5,87 g, 34,4 mmol) a una mezcla en agitación de trietilamina (5,23 g, 51,7 mmol), 1-aminopropan-2-ilcarbamato de (fl)-terc-butilo (4,00 g,22,00 mmol) en DCM (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 25 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 309. RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 7,41-715 (m, 5H), 5,04 (s, 2H), 4,63-4,55 (m, 1H), 3,69-3,51 (m, 1H), 3,25-3,18 (m, 1H), 1,35 (s, 8 H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz 3 H).
Etapa B: 2,2,2-trifluoroacetato de (2-aminopropil)carbamato de (R)-bencilo
En un RBF de 50 ml, se añadió ácido 2,2,2-trifluoroacético (2 ml) a una mezcla en agitación de ferc-butil propano-1,2-diildicarbamato de (R)-bencilo (1,2 g,3,8 mmol) en DCM (1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró al vacío hasta el compuesto del título en forma de un aceite. CLEM [M H]+: 209.
Etapa_________C _________(R)-(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propil)carbamato de bencilo
En un RBF de 50 ml, se añadió 1-cloropirrolidin-2,5-diona (0,15 g, 1,160 mmol) a una mezcla en agitación de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (0,45 g, 0,580 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron trietimina (2 ml), 2,2,2-trifluoroacetato de (2-aminopropil)carbamato de (R)-bencilo (0,15 g, 0,870 mmol) a la mezcla de reacción a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/5) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 982; RMN 1H (300 MHz, CDCls): 58,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,48-7,42 (m, 4H), 7,32-7,26 (m, 1H), 6,95-6,85 (m, 4H), 6,76-6,74 (m, 4H), 5,81 (s, 2H), 5,21-5,12 (m, 2H), 4,21-4,13 (m, 2H), 3,94-3,89 (m, 1H), 3,68-3,51 (m, 2H), 3,76 (s, 9 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Etapa D: (R)-(2-((4-(2-amino-1H-benzo[cflimidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propil)carbamato de bencilo
En un RBF de tres bocas de 50 ml, se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,25 g, 0,224 mmol) a una mezcla en agitación de carbonato sódico (23,75 mg, 0,224 mmol), (R)-(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propil)carbamato de bencilo (0,22 g, 0,224 mmol), ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (39,70 mg, 0,224 mmol) en 12 ml de dioxano/agua (4/1) a temperatura ambiente. Después de la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno, los sólidos se retiraron por filtración. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/DCM (1/20) para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 987.
Etapa E: (R)-4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N-(1-aminopropan-2-il)-3-(2H-tetrazol-5 il)benceno-1,2-disulfonamida
En un RBF de 50 ml, se añadió HCl conc. (10 ml) a una mezcla en agitación de (R)-(2-((4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propil)carbamato de bencilo (0,16 g, 0,162 mmol) en 20 ml de MeOH a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante una noche y después se concentró al vacío para dar el residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna, Columna: XBridge Shield RP18 OBD, 5 ^M, 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua con 10 mmol de NH4HCO3, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 0 % a B al 15 % en 15 min; 254/220 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 493. RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 6,50-6,42 (m, 1H), 3,77-3,71 (m, 2H), 2,99-2,83 (m, 2H), 1,19 (d, J = 9,0 Hz, 3H).
EJEMPLO 188
(2R)-2-amino-3-(4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propanamida
Figure imgf000146_0001
Etapa_______ A:______ (1-amino-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-1-oxopropan-2-il(carbamato de (R)-ferc-butilo.
Una solución de ácido (R)-3-(2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)-2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)propanoico (preparado de modo análogo como se describe en el EJEMPLO 189, Etapa A partiendo de cloruro de 2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1-sulfonilo y ácido (R)-3-amino-2-((ferc-butoxicarbon¡l)am¡no)propano¡co; 300 mg, 0,307 mmol), clorhidrato de amoniaco (65,6 mg, 1,227 mmol), HATU (l75 mg, 0,460 mmol) y DiEa (0,107 ml, 0,614 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml), se diluyó con agua (70 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 10 ml) y salmuera (3 x 10 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 977.
Etapa B: (1-amino-3-(4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonam¡do)-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (R)-ferc-butilo
Una solución de (1 -amino-3-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡bencil)-2H-tetrazol-5-¡l)fenilsulfonamido)-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (R)-ferc-butilo (300 mg, en bruto), ácido (2-amino-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)borón¡co (36,2 mg, 0,205 mmol), Pd(Ph3P)4 (237 mg, 0,205 mmol) y Na2cO 3 (21,7 mg, 0,21 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (0,6 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un producto en bruto. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/DcM (10/90). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 982.
Etapa C: (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-1H-benzofcflimidazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(2H-tetrazol-5-il)-fenilsulfonamido)-propanamida.
Una solución de (1-amino-3-(4-(2-amino-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)-1-oxopropan-2-¡l)carbamato de (R)-ferc-butilo (200 mg, en bruto) y TFA (2 ml, 26,0 mmol) en d Mc (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar 150 mg de (R)-2-am¡no-3-(4-(2-amino-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)-2-(N-(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)fen¡lsulfonamido)propanam¡da en bruto en forma de un aceite: CLEM [M 1]+: 762. Este aceite se añadió a 20 ml de TFA y la solución resultante se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: Columna X-Bridge BEH130 Prep C18 OBD 19 * 150 mm 5 ^M 13nm; Fase móvil A: agua con 10 mmol de NH4HCO3, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 25 % en 8 min; 254 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido CLEM [M 1]+: 522. RMN 1H (D M S O -d ^O , 400 MHZ): 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59­ 6,55 (m, 1H), 6,13 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,64-3,53 (m, 1H), 3,35-3,30 (m, 1H), 3,21-3,16 (m, 1H).
EJEMPLO 189
(2S)-2-amino-3-(4-(2-am¡no-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-2-sulfamo¡l-3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)propanam¡da
Figure imgf000147_0001
Etapa A: ácido (S)-3-(2-(N.N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico
Una solución de cloruro de 2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1-sulfonilo (1,5 g, 1,85 mmol), ácido (S)-3-amino-2-((ferc-butoxicarbon¡l)am¡no)propano¡co (1,14 g, 5,56 mmol) y TEA (0,77 ml, 5,56 mmol) en Th F (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se inactivó con agua (40 ml), se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice y eluyendo con metanol/DCM (1/10). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 978; R (400 MHz, CDCl3): 58,27-8,16 (m, 2H), 6,94-6,65 (m, 12H), 5,85-5,65 (m, 2H), 5,60-5,48 (m, 1H), 4,5-3,5 (m, 15H), 1,44 (s, 9H).
Etapa B: (S)-ferc-butil(1-amino-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibenci r )sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-N)fenilsulfonamido)-1-oxopropan-2-N)carbamato
Una solución de ácido (S)-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)propanoico (300 mg, 0,3l mmol), clorhidrato de amoniaco (65,6 mg, 1,23 mmol), HATU (175 mg, 0,46 mmol) y DIEA (0,11 ml, 0,61 mmol) en DMF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se inactivó con agua (30 ml), se diluyó con agua (70 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 30 ml) y salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 977; RMN 1H (400 MHz, CDCls): 58,32-8,15 (m, 2H), 7,00-6,74 (m, 12H), 5,85­ 5,75 (m, 2H), 5,60-5,50 (m, 1H), 4,5-3,5 (m, 15H), 1,48 (s, 9H).
Etapa C: (S)-ferc-butil(1-amino-3-(4-(2-amino-1H-benzofcflimidazol-4-i r )-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-1-oxopropan-2-il)carbamato
Una solución de (1-amino-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (200 mg, 0,21 mmol), ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (36,2 mg, 0,205 mmol), Pd(Ph3P)4 (237 mg, 0,205 mmol) y Na2CO3 (21,70 mg, 0,205 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (0,6 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/DCM (10/90). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 982
Etapa____________D ___________ (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propanamida
Una solución de (1 -amino-3-(4-(2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-1-oxopropan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (160 mg, 0,163 mmol) y TFA (2 ml, 26,0 mmol) en d Cm (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un aceite. CLEM [M H]+: 762.
La solución de (S)-2-amino-3-(4-(2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-(N-(4-metoxibencil)sulfamoil)fenilsulfonamido)propanamida (120 mg, 0,158 mmol) en TFA (20 ml, 260 mmol) se agitó a 80 °C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para dar un producto en bruto. El producto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column 19 x 150 mm 5 ^M 13nm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 25 % en 8 min; 254 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CLEM [M H]+: 977; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,50 (s a, 1H), 6,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,66-3,64 (m, 1H), 3,36-3,31 (m, 1H), 3,18-3,13 (m, 1H).
EJEMPLO 190
4-(2-amino-1H-benzo[cdimidazol-4-il)-N1-((R)-2-amino-3-hidroxipropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000148_0001
Etapa_____ A:_____ (R)-ferc-butil(1-(2-(N.N-bis(4-metoxibencN)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato
Se añadió gota a gota TEA (248 mg, en 0,2 ml de THF) a una solución en agitación de ácido (R)-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-((fercbutoxicarbonil)amino)propanoico (800 mg, 0,82 mmol) y carbonoclorhidrato de ¡sobutilo (223 mg, 1,64 mmol) en 6,0 ml de THF a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y después, se añadió NaBH4 (93 mg, 2,45 mmol) a 0 °C. Después de la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyó con DCM/MeOH (20/1).
Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una espuma: CLEM [M 1]+: 964.
Etapa B: (R)-terc-butil(1-(4-(2-amino-1 H-benzo[cflimidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibenciD-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-iDcarbamato
Se añadió Pd(Ph3P)4 (27,0 mg, 0,023 mmol) a una mezcla en agitación de (1-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (210 mg, en bruto) y ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (83 mg, 0,47 mmol) y Na2CO3 (74,2 mg, 0,70 mmol) en 1,4-dioxano (3,0 ml)/agua (0,6 ml) a temperatura ambiente en condiciones de Ar. Después de la mezcla resultante se desgasificó dos veces, se calentó durante 12 horas a 80 °C. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM / MeOH = 20 / 1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 969.
Etapa C: (R)-4-(2-amino-1 H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1 -(2-amino-3-hidroxipropil)-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida.
Se añadió gota a gota TFA (1,0 ml) a una solución en agitación de (1-(4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (150 mg, en bruto) en 1,0 ml de DCM a 0°C. La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida para proporcionar 110 mg en bruto de (R)-4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(2-amino-3-hidroxipropil)-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida en forma de una espuma: CLEM [M 1]+: 749. Se añadieron 2,0 ml de TFA a espuma a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 horas a 80 °C y después se concentró a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna, Xbridge C18, 19 x 150 mm; fase móvil: agua (NH4HCO3 al 0,05 %) y acetonitrilo (mantener acetonitrilo al 30 % durante 8 min, mantener al 100% durante 2 min, descender al 30% en 2 min); Detector, UV 220 y 254 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 509. RMN1H (MDOD, 400 MHZ): 7,62 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,00-5,90 (m, 1H), 5,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,78-2,75 (m, 2H), 2,49-2,40 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H).
EJEMPLO 191
4-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-N1-((S)-2-amino-3-hidroxipropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000149_0001
Etapa A: terc-butil(3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencilo
Se añadió gota a gota TEA (4,1 ml) a una solución en agitación de ácido (S)-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanoico (5,0 g, 14,9 mmol) y carbonoclorhidrato de isobutilo (2,42 g, 17,7 mmol) en THF (50,0 ml) a 0 °C. La solución resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después, se enfrió a 0 °C y se añadió NaBH4 (1,12 g, 29,6 mmol). Después de la mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se inactivó con hielo/agua (100 ml), se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/MeOH (15/1). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una espuma: CLEM [M 1]+: 325. RMN 1H (400 MHz, CDCls): 57,67 (m, 5H), 5,53-5,33 (m, 2H), 4,07 (s a, 1H), 4,04-3,78 (m, 5H), 3,79-3,53 (m, 1H), 1,76 (s a, 9H), 1,38-1,16 (m, 1H).
Etapa B: (1-amino-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
A una mezcla en agitación de Pd(OH)2/C (0,46 g) en 20 ml de MeOH, se le añadió terc-butil (3-hidroxipropano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencilo (2,1 g, 6,47 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno 3 veces y se agitó en atmósfera de hidrógeno (1,5 atm) durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró. La torta de filtro se lavó con metanol (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con DCM/metanol (4/3). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una espuma: CLEM [M 1]+: 191. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 55,76-5,23 (m, 3H), 4,02-3,79 (m, 2H), 3,80 -3,63 (m, 1H), 3,39-3,17 (m, 1H), 1,44 (s a, 9H).
Etapa C: (1-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoN)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencN)-2H-tetrazol-5-N)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo
Se añadió por lotes 1-cloropirrolidin-2,5-diona (207 mg, 1,55 mmol) a una solución en agitación de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfmico (600 mg, 0,77 mmol) en THF (5,0 ml) a 0 °C. Después de la solución resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió (1-amino-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (294 mg, 1,55 mmol) y seguido de la adición de trietilamina (235 mg, 2,32 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con metanol/DcM (1 / 50). Las fracciones orgánicas combinadas se concentraron a presión reducida para dar el compuesto del título en forma de una espuma: CLEM [M 1]+: 963.
Etapa D: (1-(4-(2-amino-1H-benzo[cflimidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo
Se añadió Pd(PPh3)4 (73,1 mg, 0,06 mmol) a una mezcla en agitación de (1-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (610 mg, 0,633 mmol) y ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (224 mg, 1,27 mmol) y Na2CO3 (201 mg, 1,90 mmol) en 1,4-dioxano (5,0 ml)/agua (1,0 ml) a temperatura ambiente en condiciones de Ar. La mezcla resultante se calentó durante 12 horas a 80 °C y después se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por TLC prep. (DCM / MeüH = 20/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 969.
Etapa E: (S)-4-(2-amino-1 H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-(2-amino-3-hidroxipropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-benceno-1,2-disulfonamida.
Se añadió gota a gota TFA (2,0 ml) a una solución en agitación de (1-(4-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de (S)-ferc-butilo (300 mg, en bruto) en DCM (2,0 ml) a 0 °C. La solución de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, y después, se concentró para proporcionar (S)-4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(2-amino-3-hidroxipropil)-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida en bruto en forma de una espuma: CLEM [M 1]+: 749.
Se añadió TFA (2,0 ml) a esta espuma y la mezcla resultante se calentó durante 2 horas a 80 °C. Después de la mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna, Xbridge C18, 19 x 150 mm; fase móvil: agua (NH4HCO3 al 0,05 %) y acetonitrilo (mantener acetonitrilo al 34 % durante 8 min, mantener al 100 % durante 2 min, descender al 34 % en 2 min); Detector, UV 220 y 254 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 509. RMN 1H (CD3OD, 400 MHZ): 58,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,79 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,30 - 3,20 (m, 3H).
EJEMPLO 192
4-(3,4-disulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)benzo[d]tiazol-2-carboximidamida
Figure imgf000150_0001
Etapa A: 5-(2-aminobenzo[dltiazol-4-il)-N1,N1-bis(4-metoxibencil)-6-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
En un matraz de fondo redondo de 50 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de argón, se puso una solución de 5-vodo-N1.A/1-b¡sí4-metox¡benc¡l)-6-í2-í4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1.2-disulfonam¡da (1 g, 1,01 mmol), Pd(dppf)ChCH2Ch (0.16 g. 0.20 mmol) y ác¡do (2-am¡nobenzo[d]t¡azol-4-¡l)borón¡co (0.393 g.
2.024 mmol) en d¡oxano (10 ml). Esto fue segu¡do de la ad¡c¡ón de carbonato sód¡co (0.32 g. 3.04 mmol) en agua (1.5 ml) a temperatura amb¡ente. Después de la mezcla resultante se ag¡tó a 80 °C durante 16 horas en atmósfera de argón. se enfr¡ó a 20 °C y después se ¡nact¡vó con agua (50 ml). se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml). se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se evaporó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con EA/DCM (2/3) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do: CLEM [M H]+: 813.0; RMN 1H (400 MHz. DMSO-de) 88.55 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.99 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.61 (s. 2H). 7.53-7.51 (m. 3H). 6.93 (d. J = 8.4 Hz. 5H).
6.83 (d. J = 8.8 Hz. 5H). 6.76 (d. J = 7.6 Hz. 2H). 6.64 (a. 1H). 6.48 (a. 1H). 5.67 (s. 2H). 4.04-3.96 (m. 4H). 3.73 (s.
6H). 3.69 (s. 3H).
Etapa B: 5-(2-bromobenzo[d1t¡azol-4-¡l)-N1.N1-b¡s(4-metox¡benc¡l)-6-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1.2-d¡sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de argón. se puso una soluc¡ón de n¡tr¡to de terc-but¡lo (81 mg. 0.79 mmol) y bromuro de cobre (II) (0.13 g. 0.59 mmol) en aceton¡tr¡lo (2 ml). Esto fue segu¡do de la ad¡c¡ón de 5-(2-am¡nobenzo[d]t¡azol-4-¡l)-W1.W1-b¡s(4-metox¡benc¡l)-6-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1.2-d¡sulfonam¡da (0.40 g. 0.49 mmol) en aceton¡tr¡lo (5 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se ag¡tó a 0 °C durante 16 horas en atmósfera de argón. y después. la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua (30 ml) y se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 70 ml). se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se evaporó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con EA/PE (2/3) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do: CLEM [M H]+: 878; RMN 1H (400 MHz. CDCh) 88.72 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.88 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.54 (d. J = 8.0 Hz. 1H). 6.99 (d. J = 8.4 Hz. 7H). 6.82 (d. J = 8.8 Hz. 5H). 6.71 (d. J = 7.6 Hz. 2H). 5.99 (s. 2H). 5.47-05.45 (m. 2H). 4.31-4.05 (m. 4H). 3.77 (s. 6H). 3.75 (s. 3H).
Etapa C: 5-(2-c¡anobenzo[d1t¡azol-4-¡l)-N1.N1-b¡s(4-metox¡benc¡l)-6-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1.2-d¡sulfonam¡da
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de argón. se puso una soluc¡ón de 5-(2-bromobenzo[d]t¡azol-4-¡l)-A/1.W1-b¡s(4-metox¡benc¡l)-6-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1.2-d¡sulfonam¡da (0.40 g. 0.39 mmol) y c¡anuro de cobre (I) (0.10 g. 1.16 mmol) en DMSO (4 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a 100 °C durante 6 horas en una atmósfera de argón. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua (30 ml). se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 70 ml). se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se evaporó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce. eluyendo con EA/PE (2/3) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do: CLEM [M H]+: 823.0; RMN 1H (300 MHz. CDCla) 88.74 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.81 (d. J = 8.4 Hz. 1H). 7.68 (d. J = 8.1 Hz. 1H). 7.15-6.95 (m.
8H). 6.82-6.68 (m. 5H). 6.57-6.55 (m. 1H). 5.99-5.94 (m. 2H). 5.41 (s a. 2H). 4.31-4.05 (m. 4H). 3.77 (s. 6H). 3.74 (s.
3H).
Etapa D: 4-(3-(MA/-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-4-sulfamo¡lfen¡l)benzo[d1t¡azol-2-carbox¡m¡dam¡da
En un matraz de fondo redondo de 25 ml purgado y manten¡do con una atmósfera ¡nerte de argón. se puso una soluc¡ón de 5-(2-c¡anobenzo[d]t¡azol-4-¡l)-A/1.W1-b¡s(4-metox¡benc¡l)-6-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1.2-d¡sulfonam¡da (0.15 g. 0.18 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (0.5 ml). Esto fue segu¡do de la ad¡c¡ón de metanolato sód¡co (0.02 ml. 0.02 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ag¡tó a 20 °C durante 0.5 horas en atmósfera de argón. y después fue segu¡do de la ad¡c¡ón de NH4Cl (0.98 g. 1.82 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ag¡tó a 40 °C durante 16 horas en una atmósfera de argón. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 200 ml). se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se evaporó a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se pur¡f¡có por TLC prep.. eluyendo con EA/PE (5/1) para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do: CLEM [M 1]+: 840; RMN 1H (300 MHz. CDCta) 88.74 (d. J = 8.7 Hz. 1H). 7.88 (d. J = 7.5 Hz. 1H). 7.69 (d. J = 7.8 Hz. 1H). 7.05-6.88 (m. 9H).
6.79-6.76 (m. 5H). 6.70-6.67 (m. 2H). 6.52 (s a. 1H). 5.39 (s a. 2H). 4.85-4.61 (m. 1H). 4.25-4.23 (m. 3H). 3.77 (s. 6H).
3.74 (s. 3H). 3.73-3.65 (m. 2H).
Etapa E: 4-(3.4-d¡sulfamo¡l-2-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)benzo[d1t¡azol-2-carbox¡m¡dam¡da
En un matraz de fondo redondo de 25 ml. se puso una soluc¡ón de 4-(3-(A/.W-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-4-sulfamo¡lfen¡l)benzo[d]t¡azol-2-carbox¡m¡dam¡da (0.80 g. 0.10 mmol) en TFA (3 ml). La mezcla resultante se ag¡tó a 80 °C durante 1 hora. El d¡solvente se evaporó y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna: Columna: XBr¡dge BEH130 Prep C18 OBD Column 19 * 150 mm 5 pM 13nm; Fase móv¡l A: agua con 10 mmol de NH4HCO3. Fase móv¡l B: MeCN; Caudal: 20 ml/m¡n; Grad¡ente: B al 5 % a B al 15 % en 8 m¡n; TR: 5.0 m¡n; 254/220 nm. Las fracc¡ones recog¡das se comb¡naron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da para dar el compuesto del título en forma de un sól¡do: CLEM [M 1]+: 480.0; r Mn 1H (400 MHz. DMSO-d6) 5 9,47 (a, 3H), 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (a, 2H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (a, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H).
EJEMPLO 193
4-(1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-N1-((R)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000152_0001
Etapa A: (R)-3-((4-(1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡l)sulfonam¡do)p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de tere-butilo (300 mg, 0,349 mmol) en dioxano (6 ml) y agua (2 ml) se le añadieron Na2CO3 (148 mg, 1,396 mmol), ácido (1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)borón¡co (141 mg, 0,872 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (51,0 mg, 0,070 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante una noche. Después de la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 20 g, eluyendo con EtOAc/éter de petróleo (1/2) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 950.
Etapa B: (R)-4-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-1 Ní-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
A una solución de (R)-3-((4-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡l)sulfonam¡do)p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de tere-butilo en DCM (5 ml) se le añadió TFA (1 ml) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora, después se concentró al vacío para proporcionar un aceite. Al aceite se le añadió TFA (5 ml) con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 1 hora. La solución se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18 OBD Prep Column, 100 Á, 5 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con 10 mmol de NH4HCO3 , Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 30 % en 8 min; 254 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 490; RMN 1H (300 MHz, DMSO): 5 9,76 (s, 1H), 8,58-5,55 (m, 1H), 8,12-8,09 (m, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,44-7,41 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 4,16-4,11 (m, 1H), 3,41­ 3,14 (m, 4H), 2,21-1,94 (m, 2H).
EJEMPLO 194
(R)-4-(6-am¡nop¡r¡din-3-¡l)-N1-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000152_0002
Etapa_____A ____ 3-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-tere-butilo.
A una solución de 3-(2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de (R)-tere-butilo (250 mg, 0,260 mmol) en dioxano (2,7 ml)/agua (0,3 ml) se le añadieron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡din-2-am¡na (143 mg, 0,651 mmol), Na2CO3 (83 mg, 0,781 mmol) y PdCh(dppf) (57,2 mg, 0,078 mmol) a temperatura ambiente. El matraz se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se irradió con radiación de microondas a 130 °C durante 0,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó con agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 15 ml) y salmuera (3 x 15 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2 / MeOH (1:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido CLEM [M H]+: 926; Etapa B: (ft)-4-(6-aminopiridin-3-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida.
A una solución de 3-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (140 mg, 0,151 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (1,00 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió TFA (4 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por Hp LC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Select CSH Prep C18 OBD Column, 5 ^M, 19*150 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol, Fase móvil B: MeCN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 35 % en 8 min; 254/220 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M - H]+: 464. RMN 1H (400 MHz, MeOD): 58,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,03-8,00 (m, 1H), 7,74-7,71 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,91-6,81 (m, 1H), 4,29-4,23 (m, 1H), 3,45-3,40 (m, 2H), 3,33-3,30 (m, 2H), 2,30-2,21 (m, 1H), 2,03-1,98 (m, 1H).
EJEMPLO 195
(S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000153_0001
Etapa_____A:_____3-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo.
A una solución de 3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (EJEMPLO DE REFERENCIA 72, 2 g, 2,084 mmol) en dioxano (9 ml)/agua (3 ml) se le añadieron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,917 g, 4,17 mmol), Na2CO3 (0,663 g, 6,25 mmol) y PdCh(dppf) (0,305 g, 0,417 mmol) a temperatura ambiente. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó en cromatografía en columna sobre gel de sílice con CH2Cl2 / MeOH (1:10) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 926
Etapa B: (S)-4-(6-aminopiridin-3-il)-N-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida.
A una solución de 3-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N, N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (150 mg, 0,162 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (1,00 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió TFA (4 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por Hp LC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge BEH130 Prep C18 OBD Column 19* 150 mm 5 ^M 13nm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol, Fase móvil B: MeCN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 20 % en 8 min; 254 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M - H]+: 464. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 58,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,76­ 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 6,68-6,67 (m, 1H), 6,15-6,13 (m, 1H), 5,99-5,96 (s a, 2H), 4,08-4,02 (m, 1H), 3,30-3,22 (m, 2H), 3,19-3,10 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,89-1,80 (m, 1H).
EJEMPLO 196
N1-(2-aminoetil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000154_0001
Etapa_____ A _____2-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencN)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etilcarbamato de ferc-butilo.
A una solución de 3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (250 mg, 0,260 mmol) en dioxano (2,7 ml)/agua (0,300 ml) se le añadieron 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (115 mg, 0,521 mmol), Na2CO3 (83 mg, 0,781 mmol) y PdCl2(dppf) (38,1 mg, 0,052 mmol) a temperatura ambiente. El matraz se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se irradió con radiación de microondas a 80 °C durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 15 ml) y salmuera (3 x 15 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se aplicó en cromatografía en columna sobre gel de sílice con MeOH / CH2Cl2 (1:10) para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 900.
Etapa B: N1-(2-aminoetil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-12-disulfonamida
A una solución de (2-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo (150 mg, 0,167 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (1,00 ml) con agitación a 0 °C. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución de reacción se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió TFA (4 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por Hp LC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column, 100 Á, 5 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol, Fase móvil B: MeCN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 20 % en 8 min; 254 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 440. RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 58,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,53-7,52 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 6,15-6,13 (m, 1H), 5,99 (s a, 1H), 3,20-3,17 (m, 2H), 3,94-3,93 (m, 2H).
EJEMPLO 197
4-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-((S)-pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000154_0002
Etapa A: ácido 1H-benzo[d1imidazol-4-il)borónico.
Se añadieron 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (5,16 g, 20,30 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,485 g, 2,030 mmol) y acetato potásico (2,99 g, 30,5 mmol) a una mezcla en agitación de 4-bromo-1H-benzo[d]imidazol (2 g, 10,15 mmol) en dioxano (10 ml) y la mezcla se desgasificó 3 veces con N2. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH/AcOH para dar el compuesto del título en forma de un aceite: CLEM [M H]+: 163; RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6): 59,26 (s, 1H), 8,07-8,04 (m, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,53-7,49 (m, 1H).
Etapa B: 3-(4-(1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo.
Se añadieron 3-(2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (300 mg,0,313 mmol), Pd(dppf)Cl2 (45,7 mg, 0,063 mmol) y Na2CO3 (99 mg, 0,938 mmol) a una mezcla en agitación de ácido (1H-benzo[cf1¡m¡dazol-4-¡l)borón¡co (152 mg, 0,938 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (2,5 ml). La mezcla de reacción se desgasificó 3 veces con N2 y se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con salmuera (3 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA/PE (30-90 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 950.
Etapa C: (S)-4-(1 H-benzo[d1imidazol-4-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida.
Se añadió 3-(4-(1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1 -carbox¡lato de (S)-terc-butilo ( 2 20 mg, 0,232 mmol) a Dc M (3 ml) y TFA (1 ml) a 0 °C y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió TFA (4 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución de reacción se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18 OBD Prep Column, 100 Á, 5 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol, Fase móvil B: MeCN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 30 % en 8 min; 254 nm. Las fracciones recogidas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 490; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 59,71 (s, 1H), 8,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,79-7,77 (m, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 6,97­ 6,94 (m, 1H), 4,17-4,10 (m, 1H), 3,38-3,26 (m, 2H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,14-2,06 (m, 1H), 1,96-1,87 (m, 1H).
EJEMPLO 198
N1-(3-am¡noprop¡l)-4-(1H-benzo[cfl¡m¡dazol-4-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000155_0001
Etapa_____ A:_____ 3-(1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N.N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida.
Se añadieron 3-yodo-N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-6-((2-(trimetilsiliOetiOsulfoniObencenosulfonamida (1 g, 1,142 mmol), Pd(dppf)Cl2 (0,167 g, 0,228 mmol) y Na2CO3 (0,363 g, 3,43 mmol) a una mezcla en agitación de ácido (1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)borón¡co (0,555 g, 3,43 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (2,5 ml). La mezcla se evacuó y se volvió a llenar 3 veces con N2 y se agitó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con salmuera (3 x 2 0 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA/PE (30-90 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 8 6 6.
Etapa B: ácido 4-(1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico.
Se añadió TBAF (1M en THF) (3,00 ml, 3,00 mmol) a una mezcla en agitación de 3-(1H-benzo[cf1¡m¡dazol-4-¡l)-N,N-bis^-metoxibencil^-^-^-metoxibencil^H-tetrazol^-il^-^-^rimetilsiliOetiOsulfoniObencenosulfonam ida (650 mg, 0,750 mmol) en THF (10 ml) a 0 °C. Después de la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con KHSO4 acuoso saturado (5 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, después se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título, que se usó durante la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: CLEM [M H]+: 766.
Etapa C: (3-(4-(1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato de terc-butilo.
Se añadieron (3-aminopropil)carbamato de terc-butilo (150 mg, 0,862 mmol) y Et3N (0,160 ml, 1,149 mmol) se añadieron a una mezcla en agitación de ácido 4-(1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-^-metoxibencil^H-tetrazol^-iObencenosulfínico (220 mg, 0,287 mmol) en t Hf (20 ml) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 5 minutos y después se añadió NCS (77 mg, 0,575 mmol). Después de la mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 16 horas, se diluyó con acetato de etilo (40 ml), se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA/PE (0-80 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 938.
Etapa D: N1-(3-aminopropN)-4-(1H-benzo[cflimidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se añadieron 3-(4-(1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propilcarbamato de ferc-butilo (220 mg, 0,235 mmol) a DCM (3 ml) y TFA (1 ml) a 0 °Cy la solución se agitó a temp. ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió TFA (4 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución de reacción se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18 OBD Prep Column, 100 Á, 5 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol, Fase móvil B: MeCN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 30 % en 8 min; 254 nm. Las fracciones recogidas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 478; RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 59,75 (s, 1H), 8,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82-7,76 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 3,14-3,11 (m, 2H), 2,79-2,85 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H).
EJEMPLO 199
N1-(2-aminoetil)-4-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000156_0001
Etapa A: (2-(4-(1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo.
A una solución de (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo (300 mg, 0,321 mmol) en dioxano (6 ml) y agua (2 ml) se le añadieron ácido Na2CO3 (1H-benzo[cf]imidazol-4-il)borónico y Pd(dppf)Cl2 con agitación a temp. ambiente. La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 20 g, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1/1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 924.
Etapa B: Ní-(2-aminoetil)-4-(1H-benzo[d1imidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida.
A una solución de (2-(4-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo en DCM (2 ml) se le añadió TFA (0,5 ml) con agitación a temperatura ambiente. Después de la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se concentró al vacío para proporcionar un aceite. Al aceite se le añadió TFA (2 ml) con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 1 hora. La solución resultante se concentró al vacío para proporcionar un residuo. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge BEH130 Prep C18 OBD Column 19 x 150 mm 5 ^M 13nm; Fase móvil A: agua con NH4 HCO310 mmol, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 25 % en 8 min; 254 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 464; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 59,43 (s, 1H), 8,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,10-8,08 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,24 (m, 1H), 3,46-3,41 (m, 2H), 3,24-3,20 (m, 1H).
EJEMPLO 200
N1-((1r,3r)-3-aminociclobutil)-4-(1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000157_0001
Etapa A: ((1r,3r)-3-(4-(1H-benzo[cflimidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)ciclobutil)carbamato de ferc-butilo.
Se añadieron ((1R,3R)-3-aminociclobutil)carbamato de ferc-butilo (107 mg, 0,575 mmol) y Et3 N (0,160 ml, 1,149 mmol) a una mezcla en agitación, enfriada a 0 °C de 4-ácido (1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-2-(Ñ,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (0,19 mmol) en THF (10 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos. A la mezcla de reacción resultante, se le añadió NCS (77 mg, 0,575 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Isolute Flash Si; 10 g preempaquetados, eluyendo con EA/PE (0-80 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido.: CLe M [M H]+: 950.
Etapa B: N1-((1r,3r)-3-aminociclobutN)-4-(1H-benzo[dlimidazol-4-N)-3-(2H-tetrazol-5-N)benceno-1,2-disulfonamida. Se añadió ferc-butil((1 R,3R)-3-(4-(1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)ciclobutil)carbamato (230 mg, 0,242 mmol) a DCM (3 ml) y t Fa (1 ml) a 0 °C y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de reacción se evaporó a presión reducida. Al residuo se le añadió TFA (4 ml) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución de reacción se evaporó a presión reducida. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge b Eh 130 Prep C18 OBD Column 19 x 150 mm 5 ^M 13nm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol, Fase móvil B: MeCN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 23 % en 8 min; 254 nm. Las fracciones recogidas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 490; RMN 1H (400 MHz, MeOD): 59,43 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56-7,52 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,45-4,41 (m, 1H), 3,85-3,83 (m, 1H), 2,59-2,47 (m, 4H).
EJEMPLO 201
(S)-N1-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(2-aminobenzo[cf]tiazol-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000157_0002
Etapa A: (S)-(2-amino-3-hidroxipropil)carbamato de ferc-bulilo
A una solución de ácido (S)-2-amino-3-((ferc-butoxicarbonil)amino)propanoico (888 mg, 4,35 mmol) en THF (1,67E+04 ^l), se le añadió una solución de BH3 THF (13 ml, 13,04 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70 °C durante 1 hora y después se enfrió a temp. ambiente. La reacción se interrumpió mediante la adición gota a gota de MeOH, y la mezcla se agitó con CELITE y después se filtró. Los filtrados se concentraron a sequedad. El residuo se disolvió de nuevo en MeOH, se pasó a través de un cartucho de intercambio iónico Agilent scx. El cartucho se lavó con una solución de amoniaco MeOH. Los eluyentes se concentraron para dar un aceite, que se liofilizó de CH3CN/agua para dar (S)-(2-amino-3-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo.
Etapa B: (S)-(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-vodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo y (S)-(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo
Se disolvieron ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico y ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (4,25 g, 5,48 mmol) en THF (54,8 ml) y se enfrió a 0 °C. Se añadió Nc S (1,464 g, 10,96 mmol) en forma de un sólido. La mezcla se mantuvo a 0 °C durante 1 hora. La mezcla de reacción se usó directamente para la siguiente etapa. A 18 ml de la mezcla de reacción anterior se le añadieron (2-amino-3-hidroxipropil)carbamato de (S)-ferc-butilo (381 mg, 2,002 mmol) y DIEA (699 pl, 4,00 mmol). La mezcla se agitó a temp. ambiente en atmósfera de N2 durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró y se volvió a disolver en MeOH, y se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-70 %/Hexano) para dar los compuestos del título. CL-EM [M+H]+: 964,5. Etapa C: (S)-(2-((4-(2-aminobenzo[d1tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(1-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo y (S)-(2-((4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo
Se pusieron ácido (2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)borónico (127 mg, 0,656 mmol), ((S)-2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo y (S)-(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo (527 mg, 0,547 mmol), carbonato sódico (116 mg, 1,094 mmol), Pd(dppf)Cl2 (40,0 mg, 0,055 mmol) en un vial de reacción. Se añadieron dioxano (4101 pl) y agua (1367 pl). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (MeOH al 0-15 %/EtOAc) para dar los compuestos del título. CL-EM [M+H]+: 986,7.
Etapa D: (S)-N1-(1 -amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(2-aminobenzo[d1tiazol-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se preparó (S)-N1 -(1 -amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida de un modo similar a la síntesis de 4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-((R)-pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (EJEMPLO 161, Etapa C) a partir de (S)-(2-((4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo y (S)-(2-((4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM [M+H]+: 526,4.
EJEMPLO 202
(R)-N1-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(2-aminobenzo[cf]tiazol-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000158_0001
Se preparó (R)-N1-(1 -amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida de un modo análogo a (S)-N1-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(2-aminobenzo[cf]tiazol-4-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (EJEMPLO 201) usando ácido (R)-2-amino-3-((fercbutoxicarbonil)amino)propanoico. CL-EM [M+H]+: 526,4.
EJEMPLO 203
4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-N1-(2-(2-aminoetoxi)etil)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000158_0002
El compuesto del título se preparó de un modo análogo a los EJEMPLOS 85-127 usando (2-(2-aminoetoxi)etil)carbamato de ferc-butilo. CL-EM [M+H]+: 540.
EJEMPLO 204
2-am¡no-N-(2-am¡noetil)-4'-(N-(2-am¡noet¡l)sulfamo¡l)-5'-sulfamo¡l-6'-(2H-tetrazol-5-¡l)b¡fen¡l-3-carboxam¡da
Figure imgf000159_0001
Etapa A: 2-amino-3-(4,4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo
A una solución de 2-amino-3-bromobenzoato de metilo (15 g, 65,2 mmol) en dioxano (150 ml) se le añadieron un catalizador de PCy3 2a generación (11,55 g, 19,56 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (33,1 g, 130 mmol) y acetato potásico (19,20 g, 196 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se evacuó y se volvió a llenar con nitrógeno 3 veces y se agitó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 500 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 120 g, eluyendo con EtOAc / éter de petróleo (1/20) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite: RMN 1H (300 MHz, CDCls): 57,97 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 6,58-6,53 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,34 (s, 12H).
Etapa B: 2-am¡no-5'-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4'-(N-(2-(/ere-butox¡carbon¡lam¡no)etN)sulfamo¡l)-6'-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)b¡fen¡l-3-carbox¡lato de metilo
A una solución de (2-(2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fenilsulfonamido)et¡l)carbamato de /ere-butilo (850 mg, 0,910 mmol) en dioxano (20 ml) y agua (7 ml) se le añadieron Pd(PPh3)4 (210 mg, 0,182 mmol), 2-amino-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de metilo (757 mg, 2,73 mmol) y Na2CO3 (289 mg, 2,73 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (1 / 1) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 957.
Etapa C: ácido 2-am¡no-5'-(N.N-b¡s(4-metox¡bencN)sulfamo¡l)-4'-(N-(2-(/ere-butox¡carbon¡lam¡no)et¡l)sulfamoN)-6'-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)bifen¡l-3-carboxíl¡co
A una solución de 2-am¡no-3'-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4'-(N-(2-((/ere-butox¡carbon¡l)am¡no)et¡l)sulfamo¡l)-2'-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-[1,1'-bifen¡l]-3-carbox¡lato de metilo (600 mg, 0,627 mmol) en THF (3,00 ml) y MeOH (3 ml) se le añadió hidróxido sódico con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. El valor del pH de la solución de acción se ajustó a 4 con ácido clorhídrico (20 %). La mezcla se filtró y el filtrado se lavó con agua para dar compuesto del título en bruto en forma de un sólido, que se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional. CLEM [M H]+: 943.
Etapa___________ D:___________N-[2-({[(4-{2-am¡no-3-[(2-{[(/ere-butox¡)carbon¡l1am¡no}et¡l)carbamo¡l1fen¡l}-2-{b¡s[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil)-3-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-{3)-oxidano1sulfinil)amino)etil1carbamato de /ere-butilo
A una solución de ácido 2-amino-3'-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4'-(N-(2-((/erebutox¡carbon¡l)amino)et¡l)sulfamo¡l)-2'-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l1-3-carboxíl¡co (500 mg, 0,530 mmol), HATU (302 mg, 0,795 mmol) y (2-aminoetil)carbamato de /ere-butilo (340 mg, 2,121 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió DlEA (0,139 ml, 0,795 mmol) con agitación a 0 °C. La solución resultante se desgasificó con nitrógeno 3 veces y después se calentó a 0 °C y se agitó durante 4 horas. La solución de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EtOAc/isohexano (1/1) para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H1+: 1085.
Etapa E: 2-amino-N-(2-aminoetil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxamida
A una solución de W-[2-({[(4-{2-amino-3-[(2-{[(tere-butoxi)carbonil]amino}etil)carbamoil]fenil}-2-{bis[(4-metoxifenil)metil]sulfamoil}-3-[(2£,4£)-l1-metoxi-2,4,5,6-tetraazabicido[6.3.1]dodeca-1(1l),2,4,8(12),9-pentan-3-il]fenil)-{3}-oxidano]sulfinil}amino)etil]carbamato de tere-butilo (300 mg, 0,276 mmol) en d Cm (5 ml) se le añadió TFA (1 ml) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución se concentró al vacío. Al residuo se añadió TFA (5 ml) con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 1 hora. La solución se concentró al vacío para proporcionar un residuo. El producto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm 10 ^M; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol, Fase móvil B: MeCN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 30 % en 8 min; 254/220 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para dar el compuesto del título. CLEM [M H]+: 525; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,39-6,97 (m, 1H), 3,73-3,69 (m, 2H), 3,68-3,66 (m, 2H), 3,21-3,18 (m, 2H).
EJEMPLO 205
3-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-(((3R,4R)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)sulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
Figure imgf000160_0001
Etapa A: (4-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(((3R.4R)-3-((terc-butoxicarbonil)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)sulfonil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-benzo[d1imidazol-2-il)carbamato de tere-butilo
Se añadieron trietilamina (0,15 ml, 1,02 mmol), ((3R,4R)-4-fluoropiperidin-3-il)carbamato de tere-butilo (149 mg, 0,681 mmol) y 1-cloropirrolidin-2,5-diona (91 mg, 0,681 mmol) a una solución en agitación, enfriada a 0 °C de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (300 mg, 0,341 mmol) en DCM (3 ml) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (2 x 30 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. CL/EM [M+H]+: 1097.
Etapa B: 3-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-6-(((3R,4R)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)sulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
A (4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(((3R,4R)-3-((tere-butoxicarbonil)amino)-4-fluoropiperidin-1-il)sulfonil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de tere-butilo (222 mg, 0,202 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a Ta se le añadieron anisol (0,2 ml, 1,83 mmol) y TFA (2 ml, 28,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en tolueno y MeOH y se concentró de nuevo. El residuo se puso a alto vacío durante 4 horas y se volvió a disolver en anisol (0,2 ml) y TFA (2 ml) a TA y se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por HPLC Rp preparativa (C-18), eluyendo con Acetonitrilo/Agua NH4OH al 0,1 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido después de la liofilización durante una noche. CL/EM [M+H]+: 537.
EJEMPLO 206
4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(morfolin-3-ilmetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó de un modo análogo al que se ha descrito para la 3-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-(((3R,4R)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)sulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida, partiendo de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico y 3-(am¡nomet¡l)morfol¡n-4-carbox¡lato de tere-butilo d¡spon¡ble comerc¡almente. CL/EM [M+H]+: 535
EJEMPLO 207
4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(azetidin-2-ilmetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000161_0001
El compuesto del título se preparó de un modo análogo al que se ha descrito para la 3-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-6-(((3R,4R)-3-amino-4-fluoropiperidin-1-il)sulfonil)-2-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida, partiendo de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico y 2-(aminometil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo disponible comercialmente. CL/EM [M+H]+: 505.
EJEMPLO 208
(S)-3-amino-N-((4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonil)butanamida
Figure imgf000161_0002
Etapa A: (4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-sulfamoilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de tere-butilo
Se añadieron trietilamina (0,351 g, 3,47 mmol) y amoniaco (0,496 ml, 3,47 mmol) a una solución en agitación del material de partida ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (1,02 g, 1,158 mmol) en DCM (10 ml) a 0 °C y se añadió 1-cloropirrolidin-2,5-diona (0,340 g, 2,55 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y se extrajo con DCM (2 x 25 ml). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 24 g, eluyendo con Heptano/Etanol del 0 - 40 % en 30 min para dar el producto deseado en forma de un sólido después de la concentración. CL/EM [M+H]+: 896.
Etapa B: (S)-(4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(N-(3-((terc-butoxicarbonil)amino)butanoil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de tere-butilo
Se añadieron clorhidrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (141 mg, 0,738 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (30,1 mg, 0,246 mmol) a una solución en agitación de ácido (S)-3-((terebutoxicarbonil)amino)butanoico (50 mg, 0,246 mmol) en dimetilformamida (2 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a TA. Se añadió (4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-sulfamoilfenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)carbamato de tere-butilo (110 mg, 0,123 mmol) a la reacción y se agitó durante 15 minutos antes de añadirse DBU en THF seco. La reacción se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 12 g, eluyendo con EtOAc/isohexano del 0 -100 % en 30 min para dar el producto deseado en forma de un sólido después de la concentración. CL/EM [M+H]+: 1081.
Etapa___________C ___________ (S)-3-amino-N-((4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(2H-tetrazo1-5-N)fenil)sulfonil)butanamida
A (S)-(4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(N-(3-((tere-butoxicarbonil)amino)butanoil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-benzo[d1imidazol-2-il)carbamato de tere-butilo (112 mg, 0,104 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a TA se le añadieron anisol (0,2 ml, 1,83 mmol) y TFA (2 ml, 26 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en tolueno y MeOH y se concentró de nuevo. El residuo se puso a alto vacío durante 4 horas y se volvió a disolver en anisol (0,2 ml) y TFA (2 ml) a TA y se agitó a 80 °C durante 2 horas. El residuo se purificó por HPLC RP preparativa (C-18), eluyendo con Acetonitrilo/Agua NH4OH al 0,1 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido después de la liofilización durante una noche. CL/EM [M+H]+: 521.
EJEMPLO 209
(ft)-4-(2-aminopiridin-3-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000162_0001
Etapa______A:_____ (R)-3-((2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Se añadieron TEA (0,100 ml, 0,720 mmol) y (R)-(+)-1-boc-3-aminopirrolidina (0,122 ml, 0,720 mmol) a una solución en agitación de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico, (202 mg, 0,240 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C y la mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua (40 ml), se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 12 g, eluyendo con heptano/etanol para dar el producto deseado en forma de una espuma después de la concentración. CL/EM [M+H]+: 1026.
Etapa B: (R)-4-(2-aminopiridin-3-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il(benceno-1,2-disulfonamida
A (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo (220 mg, 0,214 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a TA se le añadieron anisol (0,2 ml, 1,83 mmol) y TFA (2 ml, 28,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se disolvió de nuevo en tolueno y MeOH y se concentró de nuevo. El residuo se disolvió de nuevo en anisol (0,2 ml) y TFA (2 ml) a TA y se agitó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por Hp Lc Rp preparativa (C-18), eluyendo con acetonitrilo/agua NH4OH al 0,1 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido después de la liofilización durante una noche. CL/EM [M+H]+: 466.
Los EJEMPLOS 210-216 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para (ft)-4-(2-aminopiridin-3-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (EJEMPLO 209) usando ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico, preparado como se describe anteriormente y las aminas protegidas del lado derecho indicadas, que se prepararon como se describe en el presente documento, o que estaban disponibles de fuentes comerciales.
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
EJEMPLO 217
N1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000165_0001
Etapa A: (5-(4-(N-(2-(IH-imidazol-4-il)etil)sulfamoil)-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)piridin-2-il)carbamato de ferc-butilo
Se añadieron trietilamina (0,15 ml, 1,09 mmol), 2-(1H-imidazol-4-il)etanamina (81 mg, 0,732 mmol) y DMAP (44,7 mg, 0,366 mmol) a una solución en agitación del material de partida ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(6-((fercbutoxicarbonil)amino)piridin-3-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (308 mg, 0,366 mmol) en CH2Cl2 a 0 °C. Después, se añadió 1-cloropirrolidin-2,5-diona (107 mg, 0,805 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con agua (40 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 12 g, eluyendo con Heptano/Etanol, 0 - 60 % en 40 minutos para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 951.
Etapa B: N1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1 ,2 -disulfonamida
Se añadieron 1,4-dimetoxibenceno (129 mg, 0,936 mmol) y TFA (2 ml, 26,0 mmol) a una solución en agitación de (5-(4-(N-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)sulfamoil)-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)piridin-2-il)carbamato de ferc-butilo (89 mg, 0,094 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a Ta y la mezcla se agitó a TA durante 2 horas. La mezcla se concentró. El residuo se usó como tal durante la siguiente etapa. CL/EM [M+H]+: 731.
Etapa C: N1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se añadieron 1,4-dimetoxibenceno (111 mg, 0,804 mmol) y TFA (3 ml, 38,9 mmol) a una solución en agitación de N1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (68,4 mg, 0,094 mmol) a TA y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC RP preparativa (C-18), eluyendo con Acetonitrilo/Agua NH3 al 0,05 % para dar el compuesto del título. Cl/EM [M+H]+: 491.
EJEMPLO 218
N1-(2-(1H-imidazol-2-il)etil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000165_0002
El compuesto del título se preparó de un modo análogo al que se ha descrito para N1-(2-(1H-imidazol-4-il)etil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida a partir de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(6-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfmico. La correspondiente amina del lado derecho, 2-(1H-imidazol-2-il)etan-1-amina estaba disponible de fuentes comerciales. CL/EM [M+H]+: 491.
EJEMPLO 219
(R)-4-(5-aminopiridin-3-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000166_0001
Etapa A. (R)-3-((4-(5-aminopiridin-3-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoiD-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-iDfenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
La mezcla de 3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (588 mg, 0,613 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (337 mg, 1,531 mmol), Na2CO3 (195 mg, 1,838 mmol) y complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) diclorometano (100 mg, 0,123 mmol) en dioxano (3 ml) y agua (0,7 ml) se desgasificó con N2 durante 10 minutos. La mezcla resultante se calentó a 95 °C durante 16 horas. Esta reacción se filtró y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), la fase orgánica se secó (MgSO4), y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 12 g, eluyendo con Heptano/Etanol, 0 - 50 % en 25 minutos para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CL/EM [M+H]+: 926.
Etapa______ B.______ (R)-4-(5-aminopiridin-3-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N1-(pirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se añadieron anisol (0,3 ml, 2,75 mmol) y TFA (3 ml, 38,9 mmol) a una solución en agitación de 3-(4-(5-aminopiridin-3-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo (377 mg, 0,407 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) a TA y la mezcla se agitó a Ta durante 90 minutos. La mezcla se concentró y se usó como tal. CL/EM [M+H]+: 585.
Etapa C. (R)-4-(5-aminopiridin-3-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazo1-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se añadieron anisol (0,3 ml, 2,75 mmol) y TFA (4 ml, 0,406 mmol) a una solución en agitación de (R)-4-(5-aminopiridin-3-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N1-(pirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida (238 mg, 0,406 mmol) en TFA a TA y la mezcla se agitó a 80 °C durante 90 minutos. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC RP preparativa (C-18), eluyendo con Acetonitrilo/Agua NH3 al 0,05 %, 0 - 30 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido después de la liofilización durante una noche. CL/EM [M+H]+: 466.
EJEMPLO 220
(R)-4-(2-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000166_0002
El compuesto del título se preparó de un modo análogo al que se describió para (R)-4-(5-aminopiridin-3-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida a partir de 3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo. El correspondiente ácido borónico del lado izquierdo, ácido (2-(piperazin-1-il)piridin-3-il)borónico estaba disponible de fuentes comerciales. CL/EM [M+H]+: 535.
EJEMPLO 221
(R)- N1-(1-aminopropan-2-il)-4-(5-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000167_0001
Etapa A. (R)-(2-((4-(5-aminopviidin-3-in-2-(N,N-bis(4-metoxibencinsulfamoil)-3-(2-(4-metoxibenc¡n-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propil)carbamato de ferc-butilo
Se añadieron (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato de (R)-ferc-butilo (EJEMPLO DE REFERENCIA 69, 315 mg, 0,332 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-amina (146 mg, 0,665 mmol), Na2cO 3 (106 mg, 0,997 mmol), complejo de dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) diclorometano (54,3 mg, 0,066 mmol) a un RBF de 100 ml en dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml) a TA y la mezcla se agitó a 90 °C durante una noche. La mezcla se filtró, se lavó con EtOAc, se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fracciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (60 ml), se secaron (MgSO4), se filtraron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 12 g, eluyendo con Heptano/Etanol, 0 - 50 % en 30 minutos para dar un producto después de la concentración. CL/EM [M+H]+: 914.
Etapa B. (R)-N1-(1-aminopropan-2-il)-4-(5-aminopiridin-3-il)-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1 ,2 -disulfonamida
Se añadieron anisol (0,2 ml, 1,831 mmol) y TFA (2 ml, 26,0 mmol) a una solución en agitación del material de partida (2-(4-(5-aminopiridin-3-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato de (R)-ferc-butilo (240 mg, 0,263 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a TA y la mezcla se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla se concentró y se usó como tal durante la siguiente etapa. Cl/EM [M+H]+: 694. Etapa C. (R)-N1-(1-aminopropan-2-il)-4-(5 -aminopiridin-3 -il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se añadieron anisol (0,2 ml, 1,831 mmol) y TFA (2 ml, 26,0 mmol) a una solución en agitación de (R)-N1-(1-aminopropan-2-il)-4-(5-aminopiridin-3-il)-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida ( 182 mg, 0,263 mmol) en CH2Q 2 a TA y la mezcla se agitó a TA durante 1 hora. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC RP preparativa (C-18), eluyendo con Acetonitrilo/Agua NH3 al 0,05 %, 0-30 % en 10 minutos para dar el producto en forma de un sólido. Cl/e M [M+H]+: 454.
EJEMPLO 222
(S)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(3-aminopiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000167_0002
Etapa A. (S)-(3-((4-(3-aminopiridin-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-2 -hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo
Se añadieron 2-(4-(4,4,5,5-tetrametil-l,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il)hidrazinacarboxilato de ferc-butilo (250 mg, 0,747 mmol) y carbonato sódico (119 mg, 1 , 1 20 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (61,0 mg, 0,075 mmol) a una solución en agitación de (3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato de (S)-ferc-butilo (EJEMPLO DE REFERENCIA 75, 360 mg, 0,373 mmol) en dioxano (2 ml) y agua (0,5 ml) a TA y la mezcla se desgasificó durante 10 minutos y después se agitó a 90 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 12 g, eluyendo con Heptano/Etanol, 0 - 90 % en 30 min para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 930.
Etapa B. (S)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(3-aminopiridin-4-il)-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se añadieron 1,4-dimetoxibenceno (322 mg, 2,330 mmol) y TFA (2 ml, 26,0 mmol) a una solución en agitación de (S)-(3-((4-(3-aminopiridin-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo (240 mg, 0,233 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a TA y la mezcla se agitó a TA durante 90 minutos. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se usó como tal en la siguiente etapa. CL/EM [M+H]+: 710.
Etapa C.(S)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(3-aminopiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-12-disulfonamida Se añadieron 1,4-dimetoxibenceno (321 mg, 2,323 mmol) y TFA (2 ml, 26,0 mmol) a una solución en agitación de (S)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(3-aminopiridin-4-il)-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (165 mg, 0,232 mmol) a Ta y la mezcla se agitó a 90 °C durante 90 min. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (C-18), eluyendo con Acetonitrilo/Agua NH3 al 0,05 %, 0 - 30 % en 10 minutos para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 470.
EJEMPLO 223
(S)-4-(4-aminopiridin-3-il)-N1-(2,3-diaminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000168_0001
Etapa A. ferc-butil (3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoN)-4-(4-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-N)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propano-1,2-diil)(S)-dicarbamato de bencilo
Al ácido (4-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)borónico (130 mg, 0,547 mmol) y ferc-butil (3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencilo (300 mg, 0,273 mmol), Na2CO3 (87 mg, 0,820 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (44,7 mg, 0,055 mmol) se le añadieron dioxano (2,4 ml) y agua (0,6 ml) a TA y la mezcla se desgasificó durante 10 minutos y se agitó a 90 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 12 g, eluyendo con Heptano/Etanol, 0 - 30 % en 30 min para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 1163.
Etapa B. (S)-4-(4-aminopiridin-3-il)-N1-(23-diaminopropil)-N2,N2-bis(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se añadieron 1,4-dimetoxibenceno (166 mg, 1,203 mmol) y TFA (2 ml, 26,0 mmol) a una solución en agitación de fercbutil (3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(4-((ferc-butoxicarbonil)amino)piridin-3-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propano-1,2-diil)(S)-dicarbamato de bencilo (140 mg, 0,120 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a TA y la mezcla se agitó a TA durante 90 minutos. La mezcla se concentró y se usó como tal. CL/EM [M+H]+: 829. Etapa C. (S)-4-(4-aminopiridin-3-il)-N1-(2,3-diaminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se añadieron 1,4-dimetoxibenceno (167 mg, 1,206 mmol) y TFA (2,5 ml, 32,4 mmol) a una solución en agitación del material del partido (S)-4-(4-aminopiridin-3-il)-N1-(2,3-diaminopropil)-N2,N2-bis(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida, de (100 mg, 0,121 mmol) a TA y la mezcla se agitó a 80 °C durante una noche. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa (C-18), eluyendo con Acetonitrilo/Agua NH3 al 0,05 %, 0-25 % en 11 minutos para dar el compuesto del título. CL/e M [M+H]+: 469. EJEMPLO 224
N4-(2-aminoetil)-2-(2H-tetrazol-5-il)-3'(1H-1,2,4-triazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-3,4-disulfonamida
Figure imgf000169_0001
Etapa A: ácido (3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)borónico
Se añadieron acetato potásico (1,314 g, 13,39 mmol) y PCy3 Pd G2 (0,395 g, 0,669 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,267 g, 8,93 mmol), a una solución en agitación de 3-(3-bromofenil)-1H-1,2,4-triazol (1,0 g, 4,46 mmol) en dioxano (10 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 90 °C durante una noche. La mezcla se filtró a través de una capa de CELITE, se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). El residuo se purificó por cromatografía en columna de fase inversa sobre gel de sílice de 86 g C18, eluyendo con Acetonitrilo/Agua, 0 - 50 % en 45 minutos para dar el producto en forma de un sólido después de la concentración. CL/EM [M+H]+: 190.
Etapa_______ B_______ N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibenal)-2H-tetrazol-5-il)-3'-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil1-3-sulfonamida
La mezcla de 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (2 , 0 g, 2,283 mmol), ácido (3-(1H-1,2,4-triazol-3-il)fenil)borónico (0,777 g, 4,11 mmol), Na2CO3 (0,726 g, 6,85 mmol) y un complejo de dicloruro de 1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (ii) diclorometano (0,280 g, 0,343 mmol) en dioxano ( 20 ml) y agua (5 ml) se desgasificó con N2 durante 5 minutos. La mezcla resultante se calentó a 95 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se extrajo con EtOAc ( 2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 120 g, eluyendo con EtOAc/isohexano, 0 -100 % en 45 minutos para dar el compuesto del título en forma de un sólido. CL/EM [M+H]+: 893.
Etapa C: ácido 3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-3'-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-[1,1'-bifenil1-4-sulfínico
Se añadió TBAF (0,719 ml, 0,719 mmol) a una solución en agitación del material de partida N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-3'-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-sulfonamida (292 mg, 0,327 mmol) en THF (4 ml) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 min. La mezcla se diluyó con AcOEt (30 ml), se lavó con KHSO4 acuoso ( 2 x 30 ml), se secó sobre MgSO4, y se concentró. CL/EM [M+H]+: 793.
Etapa D: (2-((3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-3'-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-[1,1'-bifenil1)-4-sulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo
Se añadieron (2-aminoetil)carbamato de ferc-butilo (100 mg, 0,626 mmol) y TEA (0,131 ml, 0,938 mmol) y NCS (92 mg, 0,688 mmol) a una solución en agitación de ácido 3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-3'-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfínico (248 mg, 0,313 mmol) en DCM (2 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 45 minutos, se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4) y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice de 12 g, eluyendo con Heptano/Etanol, 0 - 60 % en 45 minutos para dar el producto del título en forma de un sólido. CL/EM [M+H]+: 951.
Etapa E: N4-(2-aminoetil)-N3-(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-3'-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-[1,1'-bifeni n -3,4-disulfonamida
Se añadieron anisol (0,276 ml, 2,52 mmol) y TFA (2 ml, 26,0 mmol) a una solución en agitación de (2-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-3'-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo (240 mg, 0,252 mmol) en DCM (2 ml) a TA y la mezcla se agitó a TA durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró. CL/EM [M+H]+: 731.
Etapa F: N4-(2-aminoetil)-2-(2H-tetrazol-5-il)-3'-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-[1,1'-bifeni n -3,4-disulfonamida
Se añadieron anisol (0,3 ml, 2,75 mmol) y TFA (3 ml, 38,9 mmol) a N4-(2-aminoetil)-N3-(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-3'-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-3,4-disulfonamida (184 mg, 0,252 mmol) a tA y la mezcla se agitó a 80 °C durante 90 min. La mezcla de reacción se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en columna (C-18), eluyendo con acetonitrilo/agua NH3 al 0,05 %, 3 - 40 % para dar el compuesto del título en forma de un sólido después de la liofilización durante una noche. CL/EM [M+H]+: 491.
Los EJEMPLOS 225-231 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para N4-(2-aminoetil)-2-(2H-tetrazol-5-il)-3'-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-3,4-disulfonamida partiendo de ácido 3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-3'-(1H-1,2,4-triazol-3-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfínico (EJEMPLO 224, Etapa C) o ácido 3'-(5-amino-1H-1,2,4-triazol-3-il)-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfínico, preparados como se describen en el presente documento. Las aminas protegidas del lado derecho indicadas se prepararon como se describe en el presente documento, o estaban disponibles de fuentes comerciales.
Figure imgf000170_0001
continuación
Figure imgf000171_0002
EJEMPLO 232
(ft)-4-(2-am¡no-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-N1-(1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-45-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000171_0001
Etapa A:____ (ffl-4-vodo-N2■M2-bis(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibenci^)-2H-tetrazol-5-il)-M1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida y (^)-4-vodo-^2■N2-bis(4-metoxibencil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida
A una soluc¡ón de ác¡do 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfín¡co y ác¡do 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1 H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfín¡co (3 g, 3,87 mmol) en THF (38,7 ml) se le añad¡eron (^)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-am¡na (d¡spon¡ble en el mercado de Synnovator) (0,775 g, 7,74 mmol), tr¡et¡lam¡na (1,078 ml, 7,74 mmol) y NCS (1,033 g, 7,74 mmol) en secuenc¡a a 0 °C en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos y se controló por CLEM. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con una soluc¡ón de NaHCO3 y salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4, se evaporó, y el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce eluyendo con MeOH al 0-20 %/DCM para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 874,50. Etapa B: (^)-4-(2-Amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-N2,^ 2-bis(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida y (ft)-4-(2-amino-1H-benzofd^imidazol-4-i^)-N2■M2-bis(4-metoxibencil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida
Un matraz se cargó con (R)-4-yodo-N2,N2-b¡s(4-metox¡benc¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida y (R)-4-yodo-N2 N2-b¡s(4-metox¡benc¡l)-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida (2,2 g, 2,52 mmol), ác¡do (2-am¡no-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (0,891 g, 5,04 mmol), Na2CO3 (0,801 g, 7,55 mmol) y PdCl2(dppf) (0,184 g, 0,252 mmol). El v¡al se cerró hermét¡camente, se desgas¡f¡có y se llenó con d¡oxano (21 ml) y agua (4,2 ml). La mezcla resultante se calentó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacc¡ón se filtró sobre CELITE para ret¡rar el palad¡o. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce usando MeOH al (0-10 %)/DCM como fase móv¡l para proporc¡onar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 879,58.
Etapa_____ C _____^)-4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
A una solución de (R)-4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N2,N2-bis(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N1-(1 -metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida y (R)-4-(2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-N2,^ 2-bis(4-metoxibencil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida (250 mg, 0,284 mmol) en DCM (2,84 ml) se le añadió TfA (2,19 ml, 28,4 mmol) a temp. ambiente. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1,0 hora. Después de retirar el volátil, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN al 3-40 %/agua como eluyente, TFA al 0,1 % como aditivo) para dar la sal t Fa . La sal TFA se trató con HCl en MeOH para proporcionar el compuesto del título como una sal HCl. CL/EM [M+H]+: 519,47.
EJEMPLO 233
cloruro de (R)-3-((4-(2-am¡no-1H-benzo[d]im¡dazol-4-¡l)-2-sulfamo¡l-3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)-1, 1-dimetilpirrolidin-1 -io
Figure imgf000172_0001
Etapa A: (^)-3-((4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-1,1-dimetilpirrolidin-1-io y cloruro de (R)-3-((4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-N)-2-(N.N-bis(4-metoxibencN)sulfamoN)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-1,1-dimetilpirrolidin-1-io A una solución de (R)-4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N2 N2-bis(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida y (R)-4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N2 N2-bis(4-metoxibencil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-N1-(1-metilpirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida (EJEMPLO 232, Etapa B; 250 mg, 0,284 mmol) en acetona (2,84 ml) se le añadieron K2CO3 (118 mg, 0,853 mmol) y Mel (0,021 ml, 0,341 mmol). La mezcla resultante se agitó a temp. ambiente durante 90 minutos. Después de la filtración y la concentración el residuo se purificó en HPLC RP usando acetonitrilo al 10-100 %/agua (TfA al 0,05 % como modificador) para dar el compuesto del título. CL/EM [M]+: 893,75.
Etapa_____ B:_____(R)-3-((4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-1,1-dimetilpirrolidin-1 -io
El compuesto del título se obtuvo de un modo similar al del EJEMPLO 232, Etapa C partiendo de trifluoroacetato de (R)-3-((4-(2-am¡no-1H-benzo[d]im¡dazol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-1,1-dimetilpirrolidin-1-io y trifluoroactetato de (R)-3-((4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-1,1-dimetilpirrolidin-1-io excepto que el compuesto final se trató con exceso de HCl en MeOH (1,25 M) y después se concentró. CL/EM [M]+: 533,24. EJEMPLO 234
('R)-4-(2-am¡no-6-yodo-1H-benzo[d]¡midazol-4-¡l)-N1-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000172_0002
A una solución de (R)-4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (200 mg, 0,396 mmol) en ácido tríflico (1,76 ml, 19,82 mmol) se le añadió NIS (134 mg, 0,595 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Usando un cartucho de intercambio iónico se retiró el ácido tríflico, dando como resultado un material en bruto antes de la purificación por HPLC. Después de retirar el volátil, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (MeCN al 3-50 %/agua como eluyente, NH4OH al 0,1 % como aditivo) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 631,16.
EJEMPLO 235
(R)-4-(1H-benzo[cf][1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-N1-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000173_0001
Etapa A: (R)-3-((4-(1H-benzo[cflM,2,3]tr¡azol-4-¡l)-2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y (R)-3-((4-(1H-benzo[dlM,2,3]tr¡azol-4-¡l)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo
Un matraz se cargó con (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-il)fen¡l)sulfonam¡do)p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de terc-butilo y (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (0,4 g, 0,417 mmol), ácido (1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-4-¡l)borón¡co (0,122 g, 0,750 mmol), Na2CO3 (0,133 g, 1,250 mmol) y PdCl2(dppf) (0,030 g, 0,042 mmol). El vial se cerró herméticamente, se desgasificó y se llenó con dioxano (3,47 ml) y agua (0,695 ml). La mezcla resultante se calentó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre CELITE para retirar el paladio. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH al (0­ 10 %)/DCM como fase móvil para proporcionar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 951,70.
Etapa B: (R)-4-(1 H-benzo[c f l M ,2,3]tr¡azol-4-¡ r )-N1-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
A la solución de (R)-3-((4-(1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡l)sulfonam¡do)p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de terc-butilo y (R)-3-((4-(1H-benzo[d][1,2,3]tr¡azol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(1-(4-metoxibenc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo (280 mg, 0,294 mmol) en DCM (2,9 ml) se le añadieron anisol (0,32 ml, 2,94 mmol) y TFA (2,27 ml, 29,4 mmol) a 0 °C. Se dejó que la reacción transcurriera a 0 °C durante 30 minutos. Después de retirar el volátil, el residuo se trató con una columna de intercambio iónico SCX (muestra cargada y enjuagada con MeOH, producto enjuagado con NH3 7 M en MeOH) para dar una amina libre. El residuo se disolvió en TFA (2,27 ml, 29,4 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1,0 hora. Después de retirar el volátil, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN al 3-40 %/agua como eluyente, TFA al 0,1 % como aditivo) para dar la sal TFA. La sal TFA se trató con HCl en MeOH dos veces para dar el compuesto del título como una sal HCl. CL/EM [M+H]+: 491,31.
Los siguientes EJEMPLOS 236-243 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 235, partiendo del ácido borónico o éster borónico correspondiente (disponible comercialmente o preparado como se describe en el presente documento) ay los yoduros de arilo indicados que se prepararon como se describe en el presente documento. Los grupos protectores de las aminas se retiraron simultáneamente bajo las condiciones de desprotección finales para los grupos protectores para-metoxibenzo.
Figure imgf000173_0002
continuación
Figure imgf000174_0001
continuación
Figure imgf000175_0002
EJEMPLO 244
(S)-4-(2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-7-il)-N1 -metil-N1 -(pirrolidin-3-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000175_0001
Etapa A: (3S)-ferc-butil-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-vodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-N-metilfenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (6,0 g, 7,74 mmol) en THF (30 ml) se le añadió NCS (2,0 g, 15,47 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se le añadieron 3-(metilamino)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-tere-butilo (1,0 g, 4,94 mmol) y TEA (0,25 g, 2,50 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 38 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 974.
E tapa B: (3S )-fe rc -b u til-3 -(4 -(2 -a m in o -1 H -b e n z o [d lim id a z o l-7 - iD -2 -(N ,N -b is (4 -m e to x ib e n c i r ) s u lfa m o il)-3 -(1 -(4 -m e to x ib e n c i r ) -1 H -te tra zo l-5 - il) -N -m e tilfe n ilsu lfo n a m id o )p irro lid in -1 -ca rb o x ila to
A una solución en agitación de 3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-N-metilfenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (3S)-ferc-butilo (0,50 g, 0,51 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) y agua (0,50 ml) se le añadieron ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-7-il)borónico (0,27 g, 1,54 mmol), precatalizador XPhos de 2a generación (81 mg, 0,10 mmol) y Na2CO3 (0,16 g, 1,54 mmol) en atmósfera de nitrógeno se añadió una solución a temperatura ambiente. La mezcla en agitación se desgasificó con nitrógeno a temperatura ambiente tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después del enfriamiento hasta la temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con EA (50 ml) y se lavó con agua (3 x 80 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera (3 x 80 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 4% en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 979.
Etapa C: (S)-4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-7-il)-N1-metil-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Una solución de (3S)-ferc-butil-3-(4-(2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-7-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-N-metilfenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,23 g, 0,24 mmol) en TFA (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con anisol (3 x 3 ml) y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El producto en bruto se disolvió en TFA (4 ml) y se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: Xbridge C18, 19 x 150 mm; Fase móvil: ACN en agua (NH4HCO3 10mmol/l), 5 %-35 % en 8min; Detector: UV 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 519; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe D2O): 58,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,53-6,49 (m, 1H), 6,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,69-4,64 (m, 1H), 3,30-3,17 (m, 2H), 3,09-3,05 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,11-2,03 (m, 2H).
EJEMPLO 245
hidrogenocarbonato de 3-(4-(2-Amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(2H-tetrazol-5-il) fenilsulfonamido)-1,1-dimetilazetidin-1-io
Figure imgf000176_0001
Etapa A: 4-Yodo-N2,N2-bis(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N1-(1-metilazetidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida
A una solución en agitación de 1-metilazetidin-3-amina (0,32 g, 3,69 mmol) en THF (10 ml) se le añadieron ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il) bencenosulfínico (1,3 g, 1,68 mmol) y Te a (0,70 ml, 5,03 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó durante 15 minutos a 0 °C, después se añadió NCS (0,45 g, 3,36 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EA (100 ml) y se lavó con salmuera (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 860.
Etapa B:4-(2-Amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N2,N2-bis(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N1-(1 -metilazetidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida
A una solución de 4-yodo-N2,N2-bis(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N1-(1-metilazetidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida (1,1 g, 1,28 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) y agua (3 ml) se le añadieron ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (0,34 g, 1,92 mmol), Na2CO3 (0,41 g, 3,84 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,15 g, 0,13 mmol) a temp. ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 865.
Etapa C: ferc-butil-4-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(N-(ferc-butoxicarbonil)-N-(1-metilazetidin-3-N)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-N)fenil)-2-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[cflimidazol-1-carboxilato
A una solución de 4-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-N2,N2-bis(4-metoxibencil) -3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N1-(1-metilazetidin-3-il)benceno-1,2- disulfonamida (0,67 g, 0,78 mmol), t Ea (0,34 ml, 2,30 mmol) y DMAP (19 mg, 0,16 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Boc2O (0,85 g, 3,87 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se vertió en agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 1265.
Etapa D: 3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoir)-4-(2-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)-1-(ferc-butoxicarbonil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N-(ferc-butoxicarbonil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-1,1-dimetilazetidin-1-io
A una solución de ferc-butil-4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(N-(ferc-butoxicarbonil)-N-(1-metilazetidin-3-il)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)-2-(bis(ferc-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[c(limidazol-1-carboxilato (0,90 g, 0,71 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron yodometano (0,15 g, 1,07 mmol) y Cs2CO3 (0,70 g, 2,10 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se vertió en agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa directamente sin purificación adicional: CLEM [M]+: 1279.
Etapa E: hidrogenocarbonato de 3-(4-(2-Amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-1,1-dimetilazetidin-1-io
El compuesto del título se preparó como se describió para el Ejemplo 244, etapa C, usando 3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(bis(fe/'c-butoxicarbonil)amino)-1-(fe/'c-butoxicarbonil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N-(fe/'cbutoxicarbonil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-1,1-dimetilazetidin-1-io (0,7 g, 0,55 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Shield RP18 OBD Column, 5 ^m, 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 30 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 6,12 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M -HCO3-]+: 519; RMN 1H (400 MHz, DMSO-de): 5 10,76 (s, 1H), 8,27­ 8,18 (m, 1H), 8,16-8,02 (m, 1H), 7,89 (s a, 3H), 6,92-6,88 (m, 1H), 6,44-6,42 (m, 1H), 6,21 (s a, 2H), 6,04-5,84 (m, 1H), 4,75-4,62 (m, 1H), 4,44-4,39 (m, 4H), 3,17 (s, 3H), 3,16 (s, 3H).
EJEMPLO 246
(ft)-4-(2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1 -(1 -(2-aminoetil)pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000177_0001
Etapa A: (ft)-4-yodo-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N1-(pirrolidin-3-N)benceno-1,2-disulfonamida
A una solución en agitación de (R)-tere-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil) -4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (4,0 g, 4,17 mmol) en DCM (40 ml) se le añadió TFA (8 ml) a 0 °C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 0,5 hora. El valor del pH de la solución de reacción se ajustó a 8 con una solución acuosa al 7 % de NaHCO3 y se extrajo con DCM (2 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 400 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 740.
Etapa_____________________ B____________________ (2-(3-(4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-(N-(4-metoxibencil)sulfamoil)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)etil)carbamato de (R)-tere-butilo
A una solución de (R)-4-yodo-N2-(4-metoxibencil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-N1-(pirrolidin-3-il)benceno-1,2-disulfonamida (1,70 g, 2,30 mmol) y (2-oxoetil)carbamato de tere-butilo (0,73 g, 4,60 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió NaBH(oAc)3 (1,95 g, 9,19 mmol) a 0 °C. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con NH4Cl acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 60 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 883.
Etapa C: (R)-terc-butil(2-(3-(4-(2-amino-1 H-benzofcflimidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencN)-2H-tetrazol-5-il)-2-(N-( 4-metoxibencil)sulfamoil)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)etil)carbamato
A una solución de (R)-tere-butil(2-(3-(4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-(N-(4-metoxibencil)sulfamoil)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)etil)carbamato (0,40 g, 0,45 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se le añadieron ácido (2-amino-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-il)borón¡co (0,20 g, 1,13 mmol), Na2C o3 (0,14 g, 1,36 mmol) y aducto de Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (74 mg, 0,09 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 888.
Etapa D: (R)-4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-(1-(2-aminoetil)pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (R)-tere-butil(2-(3-(4-(2-amino-1H-benzo[dl¡midazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2-(N-(4-metoxibencil)sulfamoil)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)etil)carbamato (0,10 g, 0,11 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Select CSH Prep C18 OBD Column, 5 ^m, 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 8 min; 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 548; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 58,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,57 (s a, 3H), 6,94 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,40 (s a, 2H), 6,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,98-3,94 (m, 1H), 2,88-2,81 (m, 2H), 2,75-2,71 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 4H), 2,38-2,32 (m, 1H), 2,11-2,06 (m, 1H), 1,72-1,66 (m, 1H).
EJEMPLO 247
4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N-1-(1-amino-3-hidroxi-2-(hidroximetil)propan-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Etapa A: (1.3-d¡h¡drox¡-2-(h¡droximet¡l)propan-2-¡l)carbamato de bencilo
A una mezcla agitada vigorosamente de 2-amino-2-(h¡drox¡iTiet¡l)propano-1,3-d¡ol (25,0 g, 206 mmol) en EA (200 ml) y agua (100 ml) se le añadieron NaHCO3 (52.0 g. 619 mmol) y Cbz-Cl (59 ml. 413 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con EA (300 ml). se lavó con agua (3 x 150 ml) y salmuera (3 x 150 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 256.
Etapa B: (5-(h¡drox¡metil)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-5-¡l)carbamato de bencilo
A una solución de (1.3-dih¡drox¡-2-(h¡drox¡met¡l)propan-2-¡l)carbamato de bencilo (35.0 g. 137 mmol) en DMF (100 ml) se le añadieron ácido 4-metilbencenosulfónico (4.7 g. 27.41 mmol) y 2.2-dimetoxipropano (28.6 g. 274 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con EA (500 ml). se lavó con agua (3 x 250 ml) y salmuera (3 x 300 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. eluyó con EA al 15% en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 296.
Etapa C: metano sulfonato de (5-(((benc¡lox¡)carbon¡l)amino)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-5-¡l)met¡lo
A una solución de benc¡l(5-(hidrox¡met¡l)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-5-¡l)carbamato (14.0 g. 47.4 mmol) en DCM (200 ml) se le añadieron TEA (20 ml. 142 mmol) y MsCl (7.4 ml. 95 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se lavó con agua (3 x 300 ml) y salmuera (3 x 300 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 374.
Etapa D: (5-(aminomet¡l)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-5-¡l)carbamato de bencilo
A una solución de metanosulfonato de (5-(((benc¡lox¡)carbonil)am¡no)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-5-¡l)met¡lo (13.0 g.
34.80 mmol) en DMF (170 ml) se le añadió 1.3-dioxo¡so¡ndol¡n-2-¡da potásica (12.9 g. 69.60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 65 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con EA (400 ml). La capa orgánica separada se lavó con agua (3 x 300 ml) y salmuera (3 x 300 ml). se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió en una solución de hidrato de hidrazina (80 %.
100 ml) y EtOH (100 ml). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con EA (500 ml). y después se lavó con agua (3 x 300 ml) y salmuera (3 x 300 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío hasta el compuesto del título. que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: [M 1]+: 295.
Etapa E: Benc¡l-A/-[5-({[(ferc-butox¡)carbon¡l1am¡no}met¡l)-2.2-d¡met¡l-1.3-dioxan-5-¡l1carbamato
A una solución de bencil(5-(am¡nomet¡l)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-5-¡l)carbamato (10.0 g. 34.0 mmol) en DCM (150 ml) se le añadieron TEA (4.8 ml. 34.0 mmol) y Boc2O (7.4 g. 34.0 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con DCM (300 ml). y después se lavó con agua (3 x 250 ml) y salmuera (3 x 250 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. eluyó con EA al 20 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 395.
Etapa F: ((5-amino-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-5-¡l)met¡l)carbamato de terc-butilo
A una solución de benc¡l-W-[5-({[(ferc-butox¡)carbon¡l1am¡no}met¡l)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-5-¡l]carbamato (2.6 g.
6.59 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió Pd(OH)2/C (20 % en peso. 0.93 g. 1.32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas en hidrógeno. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre sílice. eluyó con EA al 33 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1261.
Etapa G: terc-but¡l((5-(2-(A/.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡ bencil)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonamido)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-5-¡l)met¡l)carbamato
A una solución de ácido 2-(W.A/-b¡s(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (1.73 g. 2.23 mmol) en THF (15 ml) se le añadieron ferc-but¡l((5-amino-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxan-5-¡l) metil)carbamato (1.2 g. 4.46 mmol) y TEA (0.9 ml. 6.69 mmol) a 0 °C durante 10 min. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. Después. se añadió NCS (0.60 g. 4.46 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1.5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EA (300 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (3 x 200 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 25 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1034.
Etapa H: ((5-(4-(2-amino-1H-benzo[cflimidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil)carbamato de ferc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando ferc-butil((5-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil)carbamato (1,24 g, 1,20 mmol) y ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (0,53 g, 3,00 mmol) para proporcionar el compuesto del título: Cl EM [M 1]+: 1039.
Etapa I: 4-(2-Amino-1H-benzo[cflimidazol-4-il)-N-1-(1-amino-3-hidroxi-2-(hidroximetil) propan-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando ferc-butil((5-(4-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2,2-dimetil-1,3-dioxan-5-il)metil)carbamato (0,50 g, 0,48 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18 OBD Prep Column, 100 Á, 5 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 25 % en 9 min; Detector: 254 y 210 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 539; RMN 1H (300 MHz, DMSO-^): 58,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,49 (s a, 2H), 6,92 (dd, J = 7,7 Hz, 1,1 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,26 (s, 2H), 6,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,37 (s a, 2H), 3,57-3,39 (m, 4H), 3,19 (s, 2H).
EJEMPLO 248
(3R)-3-{[4-(2-amino-1H-1,3-benzodiazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)benceno]sulfonamido}-1-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidin-1-io; metanoperoxoato
Figure imgf000180_0001
Etapa A: (R)-ferc-butil(2-(3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)etil)carbamato
A una solución de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (2,50 g, 3,22 mmol) en THF (40 ml) se le añadió NCS (0,86 g, 6,45 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución resultante se le añadieron (R)-ferc-butil(2-(3-aminopirrolidin-1-il)etil)carbamato (1,48 g, 6,45 mmol) y TEA (1,35 ml, 9,67 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se diluyó con EA (100 ml) y después, se lavó con Na2SO3 saturado (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 70 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1003.
Etapa B: yoduro de (3R)-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-N)fenilsulfonamido)-1-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)-1-metilpirrolidin-1-io
A una solución de (R)-ferc-butil(2-(3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)etil)carbamato (1,20 g, 1,20 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió yodometano (0,68 g, 4,79 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. CLEM [M-I+H]+: 1017.
E tapa C: yo d u ro de (3 R )-3 -(4 -(2 -a m in o -1 H -b e n zo [d lim id a zo l-4 -iD -2 -(N .N -b is (4 -m e to x ib e n c il) s u lfa m o il)-3 -(2 -(4 -m e to x ib e n c i r )-2 H -te tra z o l-5 - il) fe n ils u lfo n a m id o )-1 -(2 -(te rc -b u to x ic a rb o n i r )a m in o )e ti D -1 -m e tilp irro lid in -1 - io
A una solución de yoduro de (3R)-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-1-(2-((te/'c-butoxicarbonil)amino)etil)-1-metilpirrolidin-1-io (1.60 g. 1.40 mmol) en 1.4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml) se le añadieron ácido (2-amino-1H-benzo[d|imidazol-4-il)borónico (0.62 g. 3.49 mmol). Pd(PPh3)4 (0.32 g. 0.28 mmol) y Na2CO3 (0.44 g. 4.19 mmol) a temp. ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó durante 4 horas a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M-I+H]+: 1022.
Etapa D: (3R)-3-{[4-(2-amino-1H-1.3-benzodiazol-4-iD-2-sulfamoil-3-(2H-1.2.3.4-tetrazol-5-il)benceno]sulfonamido}}-1-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidin-1-io; metanoperoxoato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244. etapa C. usando yoduro de (3R)-3-(4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-1-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)-1-metilpirrolidin-1-io (1.40 g. 1.22 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por Hp LC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á. 10 ^m. 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol. Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 6.72 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M - HCO3-]+: 562; RMN 1H (400 MHz. DCl): 56.59 (d. J = 8.3 Hz. 1H).
6.08-5.96 (m. 1H). 5.29 (d. J = 8.2 Hz. 1H). 5.10-5.04 (m. 1H). 4.81 (d. J = 7.6 Hz. 0.5H). 4.65 (d. J = 7.6 Hz. 0.5H).
2.53 (d. J = 13.2 Hz. 1H). 2.13-1.97 (m. 1H). 1.97-1.61 (m. 5H). 1.58-1.55 (m. 2H). 1.32-1.29 (m. 1H). 1.19-1.17 (m.
2H). 0.72-0.65 (m. 1H). 0.50-0.27 (m. 1H).
EJEMPLO 249
metanoperoxoato de (3S)-3-{[4-(2-amino-1H-1.3-benzodiazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(2H-1.2.3.4-tetrazol-5-il)benceno]sulfonamido}-1-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidin-1-io
Figure imgf000181_0001
Etapa A: (S)-terc-butil(2-(3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)etil)carbamato
A una solución de ácido 2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (2.00 g. 2.58 mmol) en THF (40 ml) se le añadió NCS (0.69 g. 5.16 mmol) a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la solución resultante se le añadieron (S)-terc-butil(2-(3-aminopirrolidin-1-il)etil)carbamato (1.18 g. 5.16 mmol) y TEA (1.10 ml. 7.74 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con EA (100 ml). y después. se lavó con Na2SO3 saturado (2 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. eluyó con EA al 70 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1003.
Etapa B: yoduro de (3S)-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-1-(2-(terc-butoxicarbonil)amino)etil)-1-metilpirrolidin-1-io
A una solución de (S)-terc-butil(2-(3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-il)etil)carbamato (1.20 g. 1.20 mmol) en acetona (10 ml) se le añadió yodometano (0.68 g. 4.79 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó en nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M-I+H]+: 1017.
E tapa C: yo d u ro de (3S )-3 -(4 -(2 -a m in o -1 H -b e n zo [c f1 im id a zo l-4 -iD -2 -(N ,N -b is (4 -m e to x ib e n c il)su lfa m o il)-3 -(2 -(4 -m e to x ib e n c iD -2 H -te tra zo l-5 -il) fe n ilsu lfo n a m id o )-1 -(2 -((fe rc -b u to x ica rb o n iD a m in o -m e tilp irro lid in -1 -io
A una solución de yoduro de (3S)-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-1-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)-1-metilpirrolidin-1-io (1,50 g, 1,31 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) y agua (5 ml) se le añadieron ácido (2-amino-1H-benzo[d|imidazol-4-il)borónico (0,58 g, 3,28 mmol), Pd(PPh3)4 (0,30 g, 0,26 mmol) y Na2CO3 (0,42 g, 3,93 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó durante 4 horas a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M]+: 1022.
Etapa D: metanoperoxoato de (3S)-3-{[4-(2-amino-1H-1,3-benzodiazol-4-il)-2-sulfamoil-3-(2H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)benceno1sulfonamido)-1-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidin-1-io
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando yoduro de (3S)-3-(4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-1-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)-1-metilpirrolidin-1-io (1,00 g, 0,87 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por Hp LC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 5 % en 2 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 6,72 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M - HCO3-]+: 562; RMN 1H (400 MHz, DCl): 56,60 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,13-5,04 (m, 1H), 4,83 (d, J = 8,0 Hz, 0.5H), 4,66 (d, J = 8,0 Hz, 0.5H), 2,55-2,53 (m, 1H), 2,12-1,97 (m, 1H), 1,97-1,61 (m, 5H), 1,58-1,55 (m, 2H), 1,32-1,29 (m, 1H), 1,19-1,15 (m, 2H), 0,72-0,65 (m, 1H), 0,50-0,27 (m, 1H).
EJEMPLO 250
(S)-4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-((3-aminopirrolidin-3-il)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000182_0001
Etapa A: 3-(2-Amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (2,0 g, 2,28 mmol) y ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (1,62 g, 9,13 mmol) para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 881.
Etapa B: ácido 4-(2-amino-1 H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
A una solución en agitación de 3-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (1,30 g, 1,48 mmol) en Th F (13 ml) se le añadió TBAF (1,54 g, 5,90 mmol) a 0 °C. La solución de reacción se agitó durante 1 hora a temp. ambiente. La solución resultante se diluyó con EA (100 ml), y después se lavó con KHSO4 acuoso saturado (5 x 100 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 781.
Etapa C: (S)-ferc-butil-3-amino-3-((4-(2-amino-1H-benzofcflimidazol-4-iD-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido) metil(pirrolidin-1-carboxilato
A una solución en agitación de ácido 4-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il) bencenosulfínico (0,50 g, 0,64 mmol) en THF (5 ml) se le añadieron (R)-terc-butil 3-amino-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato (0,28 g, 1,28 mmol) y TEA (0,27 ml, 1,92 mmol) en un baño de hielo. La solución resultante se desgasificó en atmósfera de nitrógeno tres veces y se agitó durante 15 minutos. Se añadió NCS (0,17 g, 1,28 mmol) a la solución de reacción lentamente. La mezcla se agitó durante 2 horas a 15 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 994.
Etapa D: (S)-4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-N1-((3-aminopirrolidin-3-il)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (S)-terc-butil-3-amino-3-((4-(2-amino-1H-benzo[cÓimidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido) metil)pirrolidin-1-carboxilato (0,40 g, 0,40 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 pm, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 30 % en 7 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 534; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,2 Hz, 0,8 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,63-3,60 (m, 4H), 2,58-2,55 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H).
EJEMPLO 251
£R)-4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-N1-((3-aminopirrolidin-3-il)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000183_0001
Etapa A: (R)-terc-butil-3-amino-3-(4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa C, usando 3-amino-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (0,21 g, 0,96 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1] 994.
Etapa B: (R)-4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-(3-aminopirrolidin-3-il)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (R)-terc-butil-3-amino-3-((4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido) metil)pirrolidin-1-carboxilato para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 pm, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 30 % en 7 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 5,81 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 534; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,2 Hz, 1,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,82 (m 1H), 3,83-3,80 (m, 1H), 3,73-3,70 (m, 1H), 3,63-3,60 (m, 4H), 2,58-2,55 (m, 1H), 2,43-2,40 (m, 1H).
Los EJEMPLOS 252-268 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 244, partiendo de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico y los ácidos borónicos y ésteres borónicos correspondientes y aminas protegidas (normalmente protegidas con Boc), que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban disponibles de fuentes comerciales.
Figure imgf000184_0001
continuación
Figure imgf000185_0001
continuación
Figure imgf000186_0001
EJEMPLO 269
2-Am¡no-N-(4'-(N-((R)-p¡n'ol¡d¡n-3-¡l)sulfamo¡l)-3'-sulfamo¡l-2'-(2H-tetrazol-5-¡l)-3,4,5,6-tetrah¡dro-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)acetam¡da
Figure imgf000187_0001
Etapa A: (R)-terc-butil-3-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-5'-oxo-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de (R)-terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo -3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (5,0 g, 5,21 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (3 ml) se le añadieron Na2CO3 (2,76 g, 26,00 mmol), ácido 3-oxociclohex-1-enilborónico (4,63 g, 33,07 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,20 g, 1,00 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 80 °C durante 6 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 500 ml) y salmuera (3 x 500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 70 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 928.
Etapa B: (3R)-terc-butil-3-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-5'-hidroxi-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil1-4-il-sulfonamido) pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de (R)-terc-butil-3-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-5'-oxo-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-il-sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (3,80 g, 4,09 mmol) en MeOH (20 ml) se le añadió NaBH4 (0,93 g, 24,60 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (150 ml), y después se extrajo con EA (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 300 ml) y salmuera (3 x 300 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 930.
Etapa C: 3-(5'-azido-3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil1-4-il-sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (3R)-terc-butilo
A una solución de (3R)-terc-butil-3-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-5'-hidroxi-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-il sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (2,60 g, 2 , 8 0 mmol) en tolueno (15 ml) se le añadieron DBU (3,80 g, 25,20 mmol) y DPPA (4,60 g, 16,77 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (100 ml), y después se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2sO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 20 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: [M 1]+: 955.
Etapa D: (3R)-terc-butil-3-(5'-amino-3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifeni n -4-il-sulfonamido) pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de 3-(5'-azido-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-il-sulfonamido)pirrolidin-1 -carboxilato de (3R)-terc-butilo (2,0 g, 2,09 mmol) en t Hf (9 ml) y agua (3 ml) se le añadieron trifenilfosfina (0,72 g, 2,7 mmol) e hidróxido potásico (0,18 g, 3,1 mmol) a temp. ambiente. La mezcla se agitó a temp. ambiente durante 4 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 20 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 929.
Etapa E: (3R)-terc-butil-3-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-5'-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifeni n -4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de (3R)-terc-butil-3-(5'-amino-3-(N,N-bis(4-metoxibencilo sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-il-sulfonamido)pirrolidin-1 -carboxilato (1,50 g, 1,61 mmol) en THF (15 ml) se le añadieron TEA (0,70 ml, 4,84 mmol), ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)acético (0,28 g, 1,61 mmol) y HATU (1,80 g, 4,80 mmol) a temp. ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó durante 16 horas a temp. ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 60 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1086.
Etapa F: 2-Amino-N-(4'-(N-((ft)-pirrolidin-3-i r )sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-3,4,5,6-tetrahidro-M,1'-bifenil1-3-il)acetamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (3R)-ferc-butil-3-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-5'-(2-((fe/'c-butoxicarbonil)amino)acetamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (1,40 g, 1,30 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: C18 OBD column, 130 Á, 5 ^m, 30 mm x 50 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 50 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 17 % en 5 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 526; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,36-5,35 (m, 1H), 4,27-4,16 (m, 2H), 3,66 (s, 2H), 3,40-3,38 (m, 4H), 2,22-2,20 (m, 1H), 2,05-1,92 (m, 3H), 1,73-1,67 (m, 2H), 1,57-1,56 (m, 1H), 1,49-1,39 (m, 1H).
EJEMPLO 270
2-Amino-N-((3R)-3-(4-(N-((R)-pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-sulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)ciclohexil)acetamida
Figure imgf000188_0001
Etapa___________ A ___________ 2-Amino-N-((3ft)-3-(4-(N-((ft)-pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-sulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)ciclohexil)acetamida
A una suspensión de 2-amino-N-(4'-(N-((R)-pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3'-sulfamoil -2'-(2H-tetrazol-5-il)-3,4,5,6-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-3-il)acetamida (0,30 g, 0,57 mmol)) en MeOH (15 ml) se le añadieron PtO2 (38,9 mg, 0,17 mmol) y HCl conc. (2,50 ml). La mezcla se agitó a 45 °C durante 16 horas en atmósfera de hidrógeno (20 atm). La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge BEH130 Prep C18 OBD Column 19 x 150 mm, 5 ^m, 13 nm; Fase móvil A: agua (NH4HCO3 10 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 0 % a B al 4 % en 10 min, B al 4 % al 15 % en 6 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 528; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,69-3,59 (m, 2H), 3,59-3,31 (m, 5H), 2,29-2,12 (m, 1H), 2,10-1,60 (m, 6H), 1,60-1,38 (m, 2H), 1,38-1,10 (m, 2H).
EJEMPLO 271
(ft)-4-(4-(N-(pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-sulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-benzo[c(1imidazol-2-carboxamida
Figure imgf000189_0001
Etapa A: (R)-terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoi r )-4-(2-carbamoil-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibenciD-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (R)-terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,50 g, 0,52 mmol) y ácido (2-carbamoil-1H-benzo[d1imidazol-4-il)borónico (0,21 g, 1,04 mmol) para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 993.
Etapa B: (R)-4-(4-(N-(pirrolidin-3-N)sulfamoil)-3-sulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-benzo[cf1imidazol-2-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (R)-terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-carbamoil-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,24 g, 0,24 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 150 mm, 5 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 22 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 533; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 58,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s a, 3H), 7,78-7,76 (m, 1H), 7,37-7,35 (m, 1H), 6,97 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,44-6,42 (m, 1H), 4,13-4,09 (m, 1H), 3,33-3,29 (m, 2H), 3,19-3,12 (m, 2H), 2,18-2,09 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 1H).
EJEMPLO 272
4-(2-((S)-1-aminoetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-((R)-pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000189_0002
Etapa A: (R)-terc-butil-3-(2',3'-diamino-3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de 3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,80 g, 1,88 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (3 ml) se le añadieron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,2-diamina (1,76 g, 7,50 mmol), Na2CO3 (0,56 g, 5,63 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,43 g, 0,36 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se irradió con radiación de microondas a 100 °C durante 0,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (200 ml) y después se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 940.
Etapa_____________ B_____________ (R)-terc-butil-3-(2'-amino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3'-((S)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-il-sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una so luc ió n en ag itac ión de 3 -(2 ',3 '-d ia m in o -3 -(N ,N -b is (4 -m e to x ib e n c il)s u lfa m o il)-2 -(2 -(4 -m e to x ib e n c il)-2 H -te tra z o l5-il)-[1,1'-bifenil]-4-il-sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,55 g, 0,59 mmol) en THF (5 ml) se le añadieron ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (0,13 g, 0,70 mmol), TEA (0,18 g, 1,76 mmol) y HATU (0,45 g, 1,17 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió con EA (50 ml), se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 80 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1111.
Etapa C: (R)-terc-butil-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoN)-4-(2-((S)-1-((terc-butoxicarbonN)amino)etN)-1 H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
Una solución de 3-(2'-amino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil) -3'-((S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,45 g, 0,41 mmol) en AcOH (5 ml) se agitó a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 1093. Etapa D: 4-(2-((S)-1-aminoetil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-((R)-pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (R)-te/c-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,35 g, 0,32 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Select CSH Prep C18 OBD Column, 5 ^m, 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 10 % a B al 25 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M -1]-: 531; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 5,18-5,15 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 3,59-3,40 (m, 4H), 2,37-2,34 (m, 1H), 1,97­ 1,95 (m, 4H).
EJEMPLO 273
4-(2-((R)-1-aminoetil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-((R)-pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000190_0001
Etapa_____________ A:_____________ (R)-terc-butil-3-(2'-amino-3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3'-((R)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)propanamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenill-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución en agitación de (R)-terc-butil-3-(2',3'-diamino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenill-4-il-sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,55 g, 0,59 mmol) en t Hf (5 ml) se le añadieron ácido (R)-2-((te/c-butoxicarbonil)amino)propanoico (0,11 g, 0,59 mmol), TEA (0,18 g, 1,76 mmol) y HATU (0,45 g, 1,17 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EA (50 ml), y después se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 80 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1111.
Etapa B: (R)-terc-butil3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((R)-1-((terc-butoxi carbonil)amino)etil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
Una solución de 3-(2'-amino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil) -3'-((R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenill-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,48 g, 0,43 mmol) en AcOH (5 ml) se agitó a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 1093. Etapa C: 4-(2-(ft)-1-aminoetil)-1H-benzofcflimidazol-4-iD-N1-((ft)-pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (R)-terc-butil-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((R)-1-((terc-butoxi carbonil)amino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,38 g, 0,35 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Select CSH Prep C18 OBD Column, 5 ^m, 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 10 % a B al 25 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 533; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,83-7,81 (m, 1H), 7,52-7,48 (m, 1H), 7,17-7,15 (m, 1H), 5,18-5,15 (m, 1H), 4,34-4,31 (m, 1H), 3,59-3,40 (m, 4H), 2,37-2,34 (m, 1H), 1,97­ 1,95 (m, 4H).
EJEMPLO 274
(R)-4-(2-(aminometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000191_0001
Etapa A: (R)-terc-butil-3-(3',4'-diamino-3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencN)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenill-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (R)-terc-butil-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (1,50 g, 1,56 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,2-diamina (0,55 g, 2,34 mmol), Na2CO3 (0,50 g, 4,69 mmol): CLEM [M 1]+: 940.
Etapa B: (R)-terc-butil-3-(3'-amino-3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenill-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)acético (0,22 g, 1,23 mmol) en DMF (15 ml) se le añadieron (R)-terc-butil 3-(3',4'-diamino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (1,49 ml, 1,17 mmol), HATU (0,53 g, 1,40 mmol) y DIEA (0,23 g, 1,76 mmol) a temp. ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temp. ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml), y después se extrajo con EA (3 x 80 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 70 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1097.
Etapa C: (R)-terc-butil-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(((terc-butoxicarbonil) amino)metil)-1H-benzo[d1imidazol-5-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il) fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
Una solución de 3-(3'-amino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil) -4'-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (0,55 g, 0,50 mmol) en AcOH (10 ml) se agitó durante 2 horas a 55 °C. La solución resultante se diluyó con agua (50 ml) y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por a cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con EA al 70 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1079.
Etapa D: (R)-4-(2-(aminometil)-1 H-benzo[d]imidazol-5-i r )-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
A una solución de 3-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(2-(((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)met¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazol-5-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-terc-but¡lo (0,38 g, 0,35 mmol) en d Cm ( 6 ml) se le añad¡ó TFA (3 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se coevaporó con an¡sol (3 x 5 ml) al vacío. El producto en bruto se d¡solv¡ó en TFA (10 ml). La soluc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró al vacío a sequedad, después se d¡solv¡ó en EA (30 ml), se extrajo con HCl acuoso (1,0 M, 3 x 30 ml). Las capas acuosas comb¡nadas se concentraron al vacío a sequedad. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones. Columna: X Br¡dge Prep OBD C18 Column 30 x 150 mm, 5 ^m; Fase móv¡l A: agua (NH4 HCO310 mmol/l NH3 H2O al 0,1 %), Fase móv¡l B: ACN; Caudal: 30 ml/m¡n; Grad¡ente: B al 5 % a B al 25 % en 6 m¡n; Detector: 254 y 220 nm. Las fracc¡ones se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 519; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe DCl): 58,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63-7,52 (m, 1H), 7,11 (dd, J = 8,5 Hz, 1,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,08-4,06 (m, 1H), 3,36-3,18 (m, 2H), 3,13-3,07 (m, 2H), 2,14-1,96 (m, 1H), 1,87-1,82 (m, 1H).
EJEMPLO 275
(R)-4-(2-(am¡nomet¡l)benzo[cf]t¡azol-5-¡l)-N1-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000192_0001
Etapa A: (R)-terc-but¡l-3-(4-(2-am¡nobenzo[cflt¡azol-5-¡l)-2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l) sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato
El compuesto del título se preparó como se descr¡b¡ó para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (R)-terc-but¡l-3-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡ benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato (4,10 g, 4,27 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzo[d]t¡azol-2-am¡na (2,36 g, 8,54 mmol): CLEM [M 1]+: 982.
Etapa B: (R)-terc-butil-3-(2-(N■N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-bromobenzo[d1tiazol-5-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato
A una soluc¡ón de (R)-terc-but¡l-3-(4-(2-am¡nobenzo[cf]t¡azol-5-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do) p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato (3,3 g, 3,36 mmol) en ACN (40 ml) se le añad¡ó CuBr2 (0,90 g, 4,03 mmol). Después, se añad¡ó gota a gota n¡tr¡to de terc-but¡lo (0,55 g, 5,38 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 horas a temp. amb¡ente en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se ¡nact¡vó con agua (100 ml) y después se extrajo con EA (3 x 80 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyó con EA al 40 % en PE. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1045, 1047 (1 : 1).
Etapa C: (R)-terc-but¡l-3-(2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamoN)-4-(2-c¡anobenzo[dlt¡azol-5-N)-3-(2-(4-metox¡bencN)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una soluc¡ón de (R)-terc-but¡l-3-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(2-bromobenzo[d]t¡azol-5-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato (1,50 g, 1,43 mmol) en d Mf (20 ml) se le añad¡eron t-BuXPhos palad¡o (II) b¡fen¡l-2-am¡na mes¡lato (0,46 g, 0,57 mmol) y Zn(CN)2 (0,51 g, 4,30 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có con n¡trógeno tres veces y se ag¡tó durante 16 horas a 55 °C en atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se d¡luyó con Na2CO3 saturado (100 ml) y después se extrajo con EA (3 x 80 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con el FeSO4 acuoso saturado (3 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyó con EA al 40 % en PE. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 992. Etapa D: (R)-terc-butil-3-(4-(2-(aminometil)benzo[d1tiazol-5-il)-2-(N■N-bis(4-metoxi benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una so luc¡ón de (R )-te rc -b u t¡ l-3 -(2 -(N ,N -b ¡s (4 -m e tox ¡be nc ¡l)su lfam o ¡l)-4 -(2 -c ¡ano be nzo [d ]t¡azo l-5 -¡ l)-3 -(2 -(4 metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,85 g, 0,86 mmol) en MeOH (10 ml) y EA (5 ml) se le añadió Pd(OH)2/C (20 % Pd, 0,12 g, 0,86 mmol) a temperatura ambiente. Después, se añadieron 4 gotas de HCl conc. La mezcla de reacción se desgasificó con hidrógeno tres veces y se agitó durante 16 horas a 25 °C en atmósfera de hidrógeno (30 atm). La solución resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con MeOH (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 996.
Etapa E: (R)-4-(2-(aminometil)benzo[cf1tiazol-5-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida El compuesto del título se preparó como se describe para el EJEMPLO 274, etapa D usando (R)-terc-butil-3-(4-(2-(aminometil)benzo[cf]tiazol-5-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,70 g, 0,70 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones. Columna: XBridge Prep Amide OBD Column 19 x 150 mm, 5 ^m 13 nm; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 90 % a B al 65 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 6,43 min. Las fracciones se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 536; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 58,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,40 (s, 1H), 6,88 (dd, J = 8,3 Hz, 1,7 Hz, 1H), 6,70 (s a, 3H), 4,13 (s, 2H), 4,09-4,03 (m, 1H), 3,27-3,15 (m, 2H), 3,14-2,97 (m, 2H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,89-1,81 (m, 1H).
EJEMPLO 276
(R)-4-(2-(aminometil)benzo[cf]tiazol-4-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000193_0001
Etapa A: (R)-terc-butil3-(4-(2-aminobenzo[d1tiazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de (R)-terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo -3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (3,0 g, 3,13 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (6 ml) se le añadieron ácido (2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)borónico (1,52 g, 7,81 mmol), Na2CO3 (0,99 g, 9,38 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,72 g, 0,63 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (70 ml) y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2sO 4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 982.
Etapa B: (R)-terc-butil-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-bromobenzo[d1tiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de (R)-terc-butil-3-(4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamida)pirrolidin-1-carboxilato (2,30 g, 2,34 mmol) en a Cn (20 ml) se le añadieron bromuro de cobre (II) (0,63 g, 2,81 mmol) y nitrito de terc-butilo (0,39 g, 3,75 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml), y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 40 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (R)-terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-bromobenzo[d]tiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato en forma de un compuesto del título sólido: CLEM [M 1]+: 1045, 1047. Etapa C: ferc-butil-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-cianobenzo[d1tiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una so luc ió n de (R )-te rc -b u til-3 -(2 -(N ,N -b is (4 -m e to x ib e n c il)s u lfa m o il)-4 -(2 -b ro m o b e n z o [d ]tia z o l-4 - il) -3 -(2 -(4 metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (1,80 g, 1,72 mmol) en DMSO (8 ml) se le añadió cianocobre (0,46 g, 5,16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con la solución acuosa saturada de Na2CO3 (100 ml), y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 992
Etapa_____ D:_____ (R)-terc-butil-3-(4-(2-(aminometil)benzo[cfltiazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-cianobenzo[c(ltiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,70 g, 0,71 mmol) en EA (5 ml) y HCl conc. (2 gotas) se le añadió Pd(OH)2/C (20 % en peso, 0,14 g, 0,20 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 horas en atmósfera de hidrógeno (20 atm). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 80 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 996.
Etapa E: (R)-4-(2-(aminometil)benzo[cfltiazol-4-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (R)-terc-butil-3-(4-(2-(aminometil)benzo[d]tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxi bencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,30 g, 0,30 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: X Bridge Prep C18 OBD Column, 19 x 150 mm, 5 ^m; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 536; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6 + D2O): 58,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,15-4,12 (m, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,35-3,24 (m, 2H), 3,17-3,09 (m, 2H), 2,20-2,06 (m, 1H), 1,94-1,86 (m, 1H).
EJEMPLO 277
(R)-4-(6-aminopiridin-2-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000194_0001
Etapa A: (R)-terc-butil-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(6-bromopiridin-2-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (R)-terc-butil3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,50 g, 0,52 mmol) y ácido (6-bromopiridin-2-il)borónico (0,21 g, 1,04 mmol): CLEM [M 1]+: 989, 991 (1 : 1).
Etapa B: (R)-terc-butil-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(6-((terc-butoxicarbonil)amino)piridin-2-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de (R)-terc-butil3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(6-bromopiridin-2-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,30 g, 0,30 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se le añadieron carbamato de terc-butilo (0,07 g, 0,61 mmol), Brettphos Pd G 3 (0,06 g, 0,06 mmol) y Kí PO4 (0,19 g, 0,91 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (R)-terc-butil3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(6-((tercbutoxicarbonil)amino)piridin-2-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 1026.
Etapa C: (ft)-4-(6-aminopiridin-2-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (R)-ferc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(6-((ferc-butoxicarbonil) amino)piridin-2-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,18 g, 0,18 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: X Bridge Prep C18 OBD Column, 5 |jm, 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua con n H4HC0310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 0 % a B al 5 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 466; RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6): 58,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (s a, 3H), 6,99 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,93 (s a, 2H), 5,50 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 2H), 3,09-3,00 (m, 2H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,79-1,71 (m, 1H).
Los EJEMPLOS 278-291 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 277, partiendo de 3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo y los ácidos borónicos o ésteres borónicos correspondientes, que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban disponibles de fuentes comerciales. En los casos en donde los intermedios de ácido borónico o éster borónico tienen aminas protegidas con Boc, los grupos Boc se retiraron durante la desprotección final con TFA de los grupos PMB como se describe para el EJEMPLO 244, Etapa C.
Figure imgf000195_0001
continuación
Figure imgf000196_0001
continuación
Figure imgf000197_0001
EJEMPLO 292
(S)-4-(4-(N-(p¡rrol¡d¡n-3-il)sulfamo¡l)-3-sulfamo¡l-2-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-2-carboxam¡da Etapa A: 3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoN)-4-(2-carbamoil-1H-benzo[dlimidazol-7-N)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo
A una solución de (S)-terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,60 g, 0,63 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se le añadieron ácido (2-carbamoil-1H-benzo[dlimidazol-4-il)borónico (0,26 g, 1,25 mmol), Na2CO3 (0,23 g, 2,19 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,14 g, 0,13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 3 % en EA. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 993.
Etapa B: (S)-4-(4-(N-(pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3-sulfamoil-2-(2H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-benzofcflimidazol-2-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (S)-terc-butil-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-carbamoil-1H-benzo [d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,20 g, 0,20 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 150 mm, 5 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 533; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 58,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,03 (s a, 3H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,14-4,11 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 2H), 3,15-3,09 (m, 2H), 2,19-2,08 (m, 1H), 1,97-1,89 (m, 1H).
Los EJEMPLOS 293-295 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 292, partiendo de 3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo y los ácidos borónicos o ésteres borónicos correspondientes, que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban disponibles de fuentes comerciales.
Figure imgf000198_0001
EJEMPLO 296
(S)-N1-(2-amino-3-h¡drox¡prop¡l)-4-(1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000199_0001
Etapa A: (S)-ferc-butil(1-(4-(1H-benzofcflimidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil) sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (S)-ferc-butil(1-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡bencil)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-h¡drox¡propan-2-il)carbamato (1,1 g, 1,14 mmol) y ácido (1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)borón¡co (0,37 g, 2,30 mmol) para proporcionar el compuesto del título: Cl EM (IEN) [M 1]+: 954.
Etapa B: (S)-N1-(2-amino-3-hidroxipropil)-4-(1H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (S)-ferc-butil(1-(4-(1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato (0,64 g, 0,67 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se disolvió en TFA (4 ml). La solución se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18, 19 x 150 mm, 5 ^m; Fase móvil A: agua (n H4HC03 al 0,05 %), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 30 % a B al 70 % en 10 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 8,25 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 494; RMN 1H (400 MHz, DMSO-^): 58,25 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,77 (s a, 3H), 7,28 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,85 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 5,38 (s, 1H), 3,64-3,53 (m, 2H), 3,28-3,20 (m, 3H).
EJEMPLO 297
(S)-N1-(2-am¡no-3-h¡drox¡propil)-4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000199_0002
Etapa A: (S)-ferc-butil(1-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato
A una mezcla de (S)-ferc-butil(1-(2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo -3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-h¡drox¡propan-2-il)carbamato (0,80 g, 0,83 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pir¡d¡n-2-am¡na (0,46 g, 2,08 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,20 g, 0,17 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió una solución de Na2CO3 (0,27 g, 2,49 mmol) en agua (2,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó durante 12 horas a 80 °C. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 ml), y después se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en EA para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 930.
Etapa B: (S)-N1-(2-amino-3-hidroxipropil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno -1,2-disulfonamida El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (S)-terc-butil(l-(4-(6 am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡bencil)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato (0,61 g, 0,66 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 2 % a B al 20 % en 10 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 8,3 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 470; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 58,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,49 (s a, 3H), 6,71 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,99 (s a, 2H), 5,29 (s a, 1H), 3,59-3,46 (m, 2H), 3,21-3,01 (m, 3H).
EJEMPLO 298
(R)-4-(2-am¡no-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-N1-(3-amino-2-h¡drox¡prop¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)-benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000200_0001
Etapa A: (R)-ferc-butil(3-(4-(2-am¡no-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato
A una solución en agitación de (3-(2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡bencil)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)-2-hidrox¡prop¡l) carbamato de (R)-ferc-butilo (1,0 g, 1,00 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) y agua (1 ml) se le añadieron ácido (2-amino-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)borónico (0,37 g, 2,10 mmol), Na2CO3 (0,33 g, 3,10 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,12 g, 0,10 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 969.
Etapa B: R)-4-(2-amino-1H-benzofcflimidazol-4-N)-N1-(3-amino-2-hidroxipropN)-3-(2H-tetrazol-5-N)-benceno-1.2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (R)-ferc-butil(3-(4-(2-amino-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metoxibenc¡l) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)-2-hidrox¡prop¡l)carbamato (0,55 g, 0,57 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 35 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 6,8 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 509; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,11-7,97 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,28-7,12 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,16-3,92 (m, 1H), 3,31-3,16 (m, 3H), 2,98-2,80 (m, 1H).
EJEMPLO 299
(R)-N1-(3-amino-2-h¡drox¡propil)-4-(2-(am¡nomet¡l) -1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l) -3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000201_0001
Etapa______ A ______terc-butil-N-{[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-{[(2R)-3-{[(terc-butoxi)carbonil1amino}-2-hidroxipropil1sulfamoil}-2-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il1metil}carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (R)-terc-butil(3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato (0,70 g, 0,73 mmol) y ((4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan -2-il)-1H-benzo[djimidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butilo (0,53 g, 1,48 mmol): Cl EM [M 11+: 1083.
Etapa B: (R)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(2-(aminometil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando terc-butil-N-{[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-{[(2R)-3-{[(terc-butoxi)carbonil1amino}-2-hidroxipropil1sulfamoil}-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.1]dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-iljfenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-iljmetil}carbamato (0,60 g, 0,55 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por Hp Lc prep. con las siguientes condiciones: Columna: X bridge C18, 19 x 150 mm; Fase móvil: ACN en agua (NH4HCO310 mmol/l), 5 %-30 % en 7 min; Detector: UV 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 523; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 D2O): 58,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,17-3,12 (m, 1H), 3,09-3,03 (m, 1H), 2,96-2,93 (m, 1H), 2,76-2,71 (m, 1H).
EJEMPLO 300
(R)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(2-(aminometil)benzo[d1tiazol-4-il) -3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000201_0002
Etapa A: (3-(4-(2-aminobenzo[cf1tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato de (R)-terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (R)-terc-butil-(3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato (2,0 g, 2,08 mmol) y ácido (2-aminobenzo[d1tiazol-4-il)borónico (1,01 g, 5,19 mmol): CLEM [M 11+: 986.
Etapa B: (3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-bromobenzo [d1tiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato de (R)-terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 275, etapa B, usando (R)-terc-butil(3-(4-(2-aminobenzo[d1tiazol-4-il)-2-(N,N-bis (4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato (1,37 g, 1,39 mmol) para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 1049, 1051 (1 : 1).
Etapa C: (R)-terc-butil(3-(2-(N.N-bis(4-metoxibenci r )sulfamoil)-4-(2-cianobenzo[d1tiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el Ejemplo 275, etapa C, usando (R)-terc-butil(3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-bromobenzo[d]tiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il) fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato (0,86 g, 0,82 mmol): Cl Em [M 1]+: 996.
Etapa_____ D____ (R)-terc-butil(3-(4-(2-(aminometN)benzo[d1tiazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato
A una solución de (3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-cianobenzo[d]tiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato de (R)-terc-butilo (0,60 g, 0,60 mmol) en EA (4 ml) y MeOH (8 ml) se le añadió Pd(OH)2/C (Pd al 20 %, 0,40 g, 0,60 mmol) a temperatura ambiente. Después, se añadieron 4 gotas de HCl conc. La mezcla de reacción se desgasificó con hidrógeno tres veces y se agitó durante 16 horas a 25 °C en atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 30 atm). La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 1000.
Etapa E: (R)-N1-(3-amino-2-hidroxipropN)-4-(2-(aminometil)benzo[d1tiazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 274, etapa D, usando (R)-terc-butil(3-(4-(2-(aminometil)benzo[d]tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxi bencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato (0,55 g, 0,55 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones. Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column, 30 x 100 mm, 5 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 10 min; Detector: 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 540; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,93-7,74 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 7,6 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6,31 (s a, 3H), 4,04 (s, 2H), 3,84-3,78 (m, 1H), 3,17-3,13 (m, 1H), 3,06-3,01 (m, 1H), 2,96-2,92 (m, 1H), 2,74-2,69 (m, 1H).
Los EJEMPLOS 301-303 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 298, partiendo de (3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato de (R)-terc-butilo y los ácidos borónicos o ésteres borónicos correspondientes, que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban disponibles de fuentes comerciales.
Figure imgf000202_0001
continuación
Figure imgf000203_0003
EJEMPLO 304
(S)-4-(2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1 -(3-amino-2- hidroxipropil) -3-(2H-tetrazol-5-il)-benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000203_0001
Etapa A: (S)-ferc-butil(3-(4-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-i r )-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 298, etapa A, usando (S)-ferc-butil(3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3 -(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato (1,00 g, 1,00 mmol): CLEM [M 1]+: 969.
Etapa B: (S)-4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)-benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (S)-ferc-butil(3-(4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 35 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 509; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11-7,97 (m, 1H), 7,33 (dd, J = 8,0 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,28-7,12 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,16­ 3,92 (m, 1H), 3,31-3,16 (m, 3H), 2,98-2,82 (m, 1H).
EJEMPLO 305
(S)-N1 -(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(2-(aminometil) -1 H-benzo[d]imidazol -4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000203_0002
Etapa______ A _____ ferc-butil-N-{[4-(3-{bis[(4-metoxifenN)metil1sulfamoil}-4-{[(2S)-3-{[(ferc-butoxi)carbonil1amino}-2-hidroxipropil1sulfamoil}-2-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il1metil}carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (S)-terc-butil(3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato (0,56 g, 0,58 mmol) y ferc-butil((4-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-benzo [djimidazol-2-il)metil)carbamato (0,52 g, 1,45 mmol): c Le M [M 11+: 1083.
Etapa B: (S)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(2-(aminometil)-1H-benzo[cf1imidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando ferc-butil-N-{[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-{[(2S)-3-{[(ferc-butoxi)carbonil1amino}-2-hidroxipropil1sulfamoil}-2-[(2E,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1metil}carbamato (0,5 g, 0,46 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X bridge C18, 19 x 150 mm; Fase móvil: ACN en agua (NH4HCO310 mmol/l), 5 %-30 % en 7 min; Detector: UV 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 523; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6 D2O): 58,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,91 (s, 2H), 3,82-3,76 (m, 1H), 3,18-3,13 (m, 1H), 3,06-3,00 (m, 1H), 2,92-2,89 (m, 1H), 2,73-2,68 (m, 1H).
EJEMPLO 306
(S)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(2-(aminometil)benzo[d1tiazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000204_0001
Etapa A: (3-(4-(2-aminobenzo[cf1tiazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxi propil)carbamato de (S)-ferc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (S)-terc-butil(3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato (2,00 g, 2,08 mmol) y ácido (2-aminobenzo[c(1tiazol-4-il)borónico (1,01 g, 5,19 mmol): CLEM [M 11+: 986.
Etapa B: (S)-ferc-butil(3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-bromobenzo[d1tiazol-4-N)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 275, etapa B, usando (S)-ferc-butil-3-(4-(2-aminobenzo[d1tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato (1,50 g, 1,52 mmol) para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 1049, 1051 (1 : 1).
Etapa C: (S)-ferc-butil(3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoN)-4-(2-cianobenzo[d1tiazol-4-N)-3-(2-(4-metoxibencN)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 275, etapa C, usando (S)-ferc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-bromobenzo[d1tiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato (0,98 g, 0,93 mmol) para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 996.
Etapa D: (S)-ferc-butil(3-(4-(2-(aminometN)benzofd1tiazol-4-N)-2-(N.N-bis(4-metoxi bencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil) carbamato
A una solución de (S)-ferc-butil(3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil) -4-(2-cianobenzo[cf]t¡azol-4-¡l)-3-(2-(4-metoxibencil^H-tetrazol^-ilfenilsulfonamido^-hidroxipropiOcarbamato (0,60 g, 0,60 mmol) en EA (4 ml) y MeOH (8 ml) sele añadió Pd(OH)2/C (Pd al 20 %, 0,40 g, 0,60 mmol) a temperatura ambiente. Después, se añadieron 4 gotas de HCl conc. La mezcla de reacción se desgasificó con hidrógeno tres veces y se agitó durante 16 horas a 25 °C en atmósfera de hidrógeno (aproximadamente 30 atm). La mezcla resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con MeOH (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío para proporcionar (S)-ferc-butil(3-(4-(2-(am inometiObenzotcdtiazol^-il^-NN-bis^-metoxibenciOsulfamoil^-^-^-metoxibencil^H-tetrazol^-ilfenilsulfonamido^-hidroxipropiOcarbamato en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 1000.
Etapa E: (S)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(2-(aminometil)benzo[Cltiazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 274, etapa D, usando (S)-ferc-butil(3-(4-(2-(aminometiObenzotCltiazol^-iO^-NN-bis^-metoxi benciO sulfam oil^-^-^-m etoxibencil^H-tetrazol^-ilfenilsulfonamido^-hidroxipropiÓcarbamato (0,58 g, 0,57 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones. Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 30 % en 10 min; Detector: 254 nm. Las fracciones se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 540; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6): 58,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,94-7,78 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 7,4 Hz, 1,2 Hz, 1H), 6,51-5,45 (s a, 5H), 4,04 (s, 2H), 3,84-3,81 (m, 1H), 3,18-3,12 (m, 1H), 3,08-3,02 (m, 1H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,75-2,71 (m, 1H).
Los EJEMPLOS 307-309 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 299, partiendo de ^-^-(N N -bis^-m etoxibenciO sulfam oil^-yodo^-^-^-m etoxibencil^H -tetrazol^-ilfenilsulfonamido^-hidroxipropiOcarbamato de (S)-ferc-butilo y los ácidos borónicos o ésteres borónicos correspondientes, que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban disponibles de fuentes comerciales.
Figure imgf000205_0001
EJEMPLO 310
(S)-4-(2-am¡no-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-N1 -(p¡peraz¡n-2-¡lmet¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000206_0001
Etapa A: 2-((4-(2-amino-1 H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxi bencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido) metil)piperazin-1,4-dicarboxilato de (S)-di-tere-butilo
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (S)-di-tere-butil-2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato (1,00 g, 0,92 mmol) y ácido (2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)borónico (0,41 g, 2,30 mmol): CLEM [M 1]+: 1094.
Etapa_____ B_____ (S)-4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-(piperazin-2-ilmetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (S)-di-tere-butil-2-((4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxi bencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido) metil)piperazin-1,4-dicarboxilato (0,70 g, 0,64 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO35 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 7 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 534; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (s a, 3H), 6,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,15 (s a, 2H), 6,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,23-3,16 (m, 1H), 3,06-2,89 (m, 5H), 2,73 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 2,69-2,53 (m, 1H).
EJEMPLO 311
(S)-4-(2-(aminometil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N-(piperazin-2-ilmetil) -3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000206_0002
Etapa A: (2S)-di-tere-butil-2-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(((tere-butoxi carbonil)amino)metil)-1 H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(1-(4-metoxibencil)-2H- tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (2S)-di-tere-butil-2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato (0,50 g, 0,46 mmol) y ((4-(5,5-dimetil -1,3,2-dioxaborinan-2-il)-1H-benzo[dlimidazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (0,66 g, 1,84 mmol): CLEM [M 1]+: 1208.
Etapa B: (S)-4-(2-(aminometil)-1 H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1 -(piperazin-2-ilmetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (2S)-di-tere-butil-2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(1-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato (0,3 g, 0,25 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm, 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 25 % en 7 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título CLEM [M 1l+: 548; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,80 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,22-2,80 (m, 5H), 2,71-2,67 (m, 2H); 2,55-2,51 (m, 2H). Los EJEMPLOS 312-313 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 310, partiendo de 2-((2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato de (S)-di-terc-butilo y los ácidos borónicos o ésteres borónicos correspondientes, que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban disponibles de fuentes comerciales.
Figure imgf000207_0002
EJEMPLO 314
(R)-4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(piperazin-2-ilmetil)-3-(2H-tetrazol -5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000207_0001
Etapa A: 2-((4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxi bencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato de (R)-di-ferc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (R)-di-terc-butil-2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato (1,00 g, 0,92 mmol) y ácido (2-amino-1H-benzo[dpmidazol-4-il)borónico (0,33 g, 1,84 mmol): CLEM [M 1]+: 1094.
Etapa_____ B _____(R)-4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(piperazin-2-ilmetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (R)-di-terc-butil-2-((4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxi bencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido) metil)piperazin-1,4-dicarboxilato (0,60 g, 0,55 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm, 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 5 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 7 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 534; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,50 (s a, 3H), 6,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,15 (s a, 2H), 6,04 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,19-3,09 (m, 1H), 3,06-3,03 (m, 3H), 2,98-2,89 (m, 2H), 2,76-2,72 (m, 2H), 2,58-2,54 (m, 1H).
Los EJEMPLOS 315-316 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 314, partiendo de 2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil)piperazin-1,4-dicarboxilato de (R)-di-ferc-butilo y los ácidos borónicos o ésteres borónicos correspondientes, que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban disponibles de fuentes comerciales.
Figure imgf000208_0002
EJEMPLO 317
(R)-N1-(1-aminopropan-2-il)-4-(2-aminopiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il) benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000208_0001
Etapa A: (ft)-bencil(2-(4-(2-aminopiridin-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil(carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (R)-bencil2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato (0,70 g, 0,71 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,39 g, 1,78 mmol): Cl EM [M 1]+: 948. Etapa B: (^)-N1-(1-aminopropan-2-il)-4-(2-aminopiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Una solución de (R)-bencil(2-(4-(2-aminopiridin-4-il)-2-(N,N-bis (4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il) fenilsulfonamido)propil)carbamato (0,40 g, 0,42 mmol) en TFA (5 ml) se agitó a 80 °C durante 3 horas. La solución resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18, 19 mm x 250 mm, 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 20 % en 6 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 454; RMN 1 H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 6,4 Hz, 1,6 Hz, 1H), 3,92-3,87 (m, 1H), 3,15-3,11 (m, 1H), 3,05-3,00 (m, 1H), 1,13 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
EJEMPLO 318
(R)-N1-(1-am¡nopropan-2-¡l)-4-(6-am¡nop¡rid¡n-2-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l) benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000209_0001
Etapa A: (R)-benc¡l(2-(2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡ r )-4-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (R)-benc¡l(2-(2-(N.N-bis(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡ benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)prop¡l)carbamato (0,65 g, 0,66 mmol) y ácido (6-bromopir¡d¡n-2-il)borón¡co (0,13 g, 0,66 mmol): CLEM [M 1]+: 1011, 1013.
Etapa B: (2-(4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato de (R)-bencilo
A una solución de (R)-benc¡l(2-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(6-bromopir¡d¡n-2-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonam¡do)prop¡l)carbamato (0,20 g, 0,15 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se le añadieron 2,2,2-trifluoroacetamida (0,08 g, 0,74 mmol), yoduro de cobre (I) (14,11 mg, 0,07 mmol), Cs2CO3 (0,15 g, 0,45 mmol) y N1,N2-dimet¡letano-1,2-d¡am¡na (13,07 mg, 0,15 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml), y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2sO 4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 948.
Etapa C: (R)-N1-(1-am¡nopropan-2-¡l)-4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡D-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Una solución de (R)-benc¡l(2-(4-(6-am¡nop¡rid¡n-2-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l) sulfamoil)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonam¡do)prop¡l)carbamato (0,12 g, 0,13 mmol) en TFA (3 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La solución resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 Ob D Column 19 x 250 mm, 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 7 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 5,51 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 454; RMN 1 H (400 MHz, DMSO-cf6): 58,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (s a, 3H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,88 (s a, 2H), 5,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,61-3,51 (m, 1H), 2,85-2,83 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
EJEMPLO 319
N1-((3R,4S)-4-am¡nop¡rrol¡d¡n-3-¡l)-4-(2-am¡noqu¡nol¡n-8-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000209_0002
Etapa A: (3R,4S)-terc-but¡l-3-(2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamoN)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-N)-4-(2-((4-metoxibencil)amino)quinolin-8-il)fenilsulfonamido)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (3R,4S)-terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamoil)-4-yodo-3-(2 -(4-metox¡bencil)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-4-((tercbutox¡carbonil)am¡no)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato (0,45 g, 0,42 mmol) y ácido (2-((4-metoxibencil) am¡no)qu¡nolin-8-il)borónico (0,15 g, 0,50 mmol) para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1211.
Etapa B: N1-((3R,4S)-4-aminopirrolidin-3-i r )-4-(2-aminoquinolin-8-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (3R,4S)-terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-(2-((4-metoxibencil)amino)quinolin-8-il)fenilsulfonamido)-4-((te/'c-butoxicarbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato (0,29 g, 0,24 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD, 100 Á, 5 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 7 % a B al 30 % en 7 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 531; RMN 1H (300 MHz, DMSO-^): 58,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,84-6,79 (m, 1H), 6,75-6,72 (m, 2H), 6,32 (s a, 2 H), 3,86-3,77 (m, 1H), 3,52-3,23 (m, 4H), 2,90-2,83 (m, 1H).
EJEMPLO 320
N1-((3R,4S)-4-aminopirrolidin-3-il)-4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il-3-(2H -tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000210_0001
Etapa A: (3R.4S)-terc-butil-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoN)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-N)-4-(1H-pirrolo[3,2-61piridin-6-il)fenilsulfonamido)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (3R,4S)-terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-4-((tercbutoxicarbonil) amino)pirrolidin-1-carboxilato (0,80 g, 0,74 mmol) y ácido (1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)borónico (0,27 g, 1,64 mmol) para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1065.
Etapa_____ B____ N1-((3R,4S)-4-aminopirrolidin-3-il)-4-(1H-pirrolo[3,2-61piridin-6-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 274, etapa D, (3R,4S)-terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)fenilsulfonamido)-4-((terc-butoxicarbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato (0,49 g, 0,46 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó con las siguientes condiciones: Columna: Sunfire Prep C18 OBD Column, 10 ^m, 19 x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 6 % a B al 22 % en 9 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 505; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cf6): 5 11,42 (s, 1H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96-7,76 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,45-6,41 (m, 1H), 3,77-3,72 (m, 1H), 3,54-3,37 (m, 1H), 3,23-3,07 (m, 3H), 2,79-2,74 (m, 1H).
EJEMPLO 321
N1-((3R,4S)-4-aminopirrolidin-3-il)-4-(2-aminotiazol-5-il)-3-(2H-tetrazol -5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000210_0002
Etapa A: (3R,4S)-terc-butil-3-(4-(2-aminotiazol-5-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-4-((terc-butoxi carbonil)amino) pirrolidin-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (3R,4S)-terc-butil-3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-4-((fercbutoxicarbonil)amino) pirrolidin-1-carboxilato (0,80 g, 0,74 mmol) y (5-(4,4,5,5-tetrametil -1,3,2-dioxaborolan-2-il)tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo (0,36 g, 1,12 mmol) para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1147. Etapa B: N1-((3R,4S)-4-aminopirrolidin-3-il)-4-(2-aminotiazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il) benceno-1,2-disulfonamida El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 274, etapa D, usando (3R,4S)-terc-butil-3-(4-(2-aminotiazol-5-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-4-((terc-butoxi carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato (0,56 g, 0,54 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep Amide OBD Column 19 x 150 mm, 5 ^m 13 nm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 90 % a B al 60 % en 10 min; Detector: 254 nm. Las fracciones se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 487; RMN 1H (400 MHz, D M S O d DCl): 58,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 3,68-3,60 (m, 1H), 3,46-3,40 (m, 1H), 3,22-3,09 (m, 3H), 2,80-2,76 (m, 1H). EJEMPLO 322
4-(2-Amino-1H-benzo[cfjimidazol-4-il)-N1-((3S,4R)-4-aminopirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000211_0001
Etapa A: 3-(4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-4-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-terc-butilo
A una solución de 3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(2-(N,N-bis (4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il) fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de (3R,4S)-terc-butilo (9,50 g, 8,60 mmol) en 1,4-dioxano (100 ml) y agua (25 ml) se le añadieron ácido (2-amino-1 H-benzo[cfjimidazol-4-il)borónico (3,79 g, 21,4 mmol), Na2CO3 (2,72 g, 25,7 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,98 g, 1,70 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 80 °C durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 80 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1114.
Etapa B: 4-(2-Amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-((3S,4R)-4-aminopirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 274, etapa D, (3S,4R)-terc-butil-3-(4-(2-amino-1H-benzo[cfjimidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxi bencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-4-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato (5,80 g, 5,20 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: Atlantis Prep C18 Column, Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l; Fase móvil B: ACN; Caudal: 100 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 5 % en 5 min, B al 5 % a B al 20 % en 15 min; Detector: 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 520; RMN 1H (400 MHz, DMSO-ds): 58,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 7,7 Hz, 1,1 Hz, 1H), 6,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,13 (s a, 2H), 6,03 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,79 (c, J = 5,9 Hz, 1H), 3,52 (c, J = 6,2 Hz, 1H), 3,30-3,21 (m, 3H), 2,94-2,82 (m, 1H).
EJEMPLO 323
4-(2-((S)-1-amino-2-hidroxietil)-1H-benzo[djimidazol-4-il)-N1-((3S,4R)-4-aminopirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000212_0001
Etapa A: (3R,4S)-terc-butil-3-(((benciloxi)carboniDamino)-4-(2',3'-diamino-3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoN)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de (3R,4S)-terc-butil-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il) fenilsulfonamido) pirrolidin-1-carboxilato (2,0 g, 1,80 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y agua (3 ml) se le añadieron 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,2-diamina (1,67 g, 7,21 mmol), Na2CO3 (0,57 g, 5,41 mmol) y Pd(PPh3) 4 (0,42 g, 0,36 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se irradió con radiación de microondas a 100 °C durante 0,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y después se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM ([M 1]+: 1089.
Etapa_____ B_____ 3-(2'-amino-3'-((R)-3-(benciloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)_____ amino)propanamido)-3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)-4-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-terc-butilo
A una solución en agitación de (3R,4S)-terc-butil-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(2',3'-diamino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0,75 g, 0,69 mmol) en THF (7 ml) se le añadieron ácido (R)-3-(benciloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (0,22 g, 0,76 mmol), HATU (0,52 g, 1,38 mmol), TEA (0,29 ml, 2,07 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 50 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1366.
Etapa C: (3S.4ft)-ferc-butil-3-(4-(2-((S)-2-(benciloxi)-1-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)-1H-benzofd1imidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-4-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1 -carboxilato
Una solución de (3S,4R)-terc-butil-3-(2'-amino-3'-((R)-3-(benciloxi)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanamido)-3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)-4-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato (0,70 g, 0,51 mmol) en AcOH ( 8 ml) se agitó a 6 0 °C durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar (3S,4R)-terc-butil-3-(4-(2-((S)-2-(benciloxi)-1-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-4-(((benciloxi)carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato en forma de un sólido, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: Cl Em [M 1]+: 1348.
Etapa D: (3R,4S)-terc-butil-3-amino-4-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxietil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato A una solución de 3-(4-(2-((S)-2-(benciloxi)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-4-(((benciloxi) carbonil)amino)pirrolidin-1-carboxilato de (3S,4R)-terc-butilo (0,55 g, 0,48 mmol) en MeOH (7 ml) se le añadió Pd(OH)2/C (Pd al 20 %, 0,8 g, 1,05 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó hidrógeno tres veces. La mezcla se agitó durante tres días en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1124.
Etapa E: 4-(2-((S)-1-amino-2-hidroxietil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-((3S,4R)-4-amino pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (3R,4S)-terc-but¡l-3-amino-4-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxietil)-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato (0,30 g, 0,27 mmol) para proporc¡onar el producto en bruto. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna: X Br¡dge Sh¡eld RP18 OBD Column 19 x 250 mm, 1o ^m; Fase móv¡l A: agua con NH4 HCO3 10 mmol/l, Fase móv¡l B: ACN; Caudal: 20 ml/m¡n; Grad¡ente: B al 1 % a B al 23 % en 16 m¡n; Detector: 254 y 220 nm; T¡empo de retenc¡ón: 14,0 m¡n. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar 4-(2-((S)-1-am¡no-2-h¡drox¡et¡l)-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-N1-((3S,4R)-4-am¡nop¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da en forma de un sól¡do: CLEM [M 1]+: 564; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,16 (m, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,22 (m, 3H), 3,89 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,35 (m, 2H).
Los EJEMPLOS 324-328 en la Tabla a cont¡nuac¡ón, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 323, part¡endo de 3-(((benc¡lox¡)carbon¡l)am¡no)-4-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (3R,4S)-terc-but¡lo y los ác¡dos borón¡cos y ésteres borón¡cos correspondentes, que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban d¡spon¡bles de fuentes comerc¡ales.
Figure imgf000213_0001
continuación
Figure imgf000214_0002
EJEMPLO 329
4-(2-Amino-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(2-aminoetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000214_0001
Etapa A: (2-(4-(2-amino-7-metil-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo (0,9 g, 0,96 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (2 ml) se le añadieron ácido (2-amino-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (0,33 g, 1,73 mmol), Pd(PPh3)4 (0,17 g, 0 ,l5 mmol), Na2CO3 (0,31 g, 2,89 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se irradió con radiación de microondas a 100 °C durante 50 minutos. La mezcla resultante se diluyó con agua (30 ml) y después se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 30 ml) y salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (2-(4-(2-amino-7-metil-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(NN-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo en forma de un sólido: [M 1]+: 953.
Etapa B: 4-(2-Amino-7-metil-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-(2-aminoetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando ferc-butil(2-(4-(2-amino-7-metil-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis (4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato (0,50 g, 0,53 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm: Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 493; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 D2O): 58,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,20 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,19 (s, 3H).
EJEMPLO 330
(S)-4-(2-(1-amino-2-hidroxietil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(2-aminoetil) -3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000215_0001
Etapa A: (R)-ferc-butil(1-((2-amino-3'-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoi r )-2'-(2-(4-metoxibencN)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)carbamato
A una solución en agitación de 2',3'-diamino-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-sulfonamida (2,0 g, 2,34 mmol) en d Cm (20 ml) se le añadieron ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-3-hidroxipropanoico (0,53 g, 2,57 mmol), HATU (1,78 g, 4,67 mmol), TEA (0,98 ml, 7,01 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (200 ml) y después se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1043.
Etapa B:(S)-ferc-butil(1-(4-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoN)-2-(2-(4-metoxibencil) 2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-1H-benzo[dlimidazol-2-il)-2-hidroxietil)carbamato
Una solución de (R)-terc-butil(1-((2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil) -2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-hidroxi-1-oxopropan-2-il)carbamato (2,0 g, 1,92 mmol) en AcOH se agitó a 60 °C durante 30 min. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 1025.
Etapa C: ácido 2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((S)-1-((ferc-butoxicarbonil) amino)-2-hidroxietil)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
A una solución en agitación de (S)-terc-butil(1-(4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-hidroxietil)carbamato (1,50 g, 1,50 mmol) en THF (10 ml) se le añadió TBAF (1,90 g, 6 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con EA (100 ml), se lavó con KHSO4 acuoso saturado (5 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 925.
Etapa D: ferc-butil-N-[(1S)-1-[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil)-4-[(2-{[(ferc-butoxi)carbonil1amino)etil)sulfamoil1-2-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il]fenN)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1-2-hidroxietil1carbamato
A una solución en agitación de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((S)-1-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-hidroxietil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (0,50 g, 0,54 mmol) se le añadieron (2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (0,17 g, 1,10 mmol), t Ea (0,22 ml, 1,60 mmol) a 0 °C durante 10 minutos. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. Después, se añadió NCS (0,15 g, 1,10 mmol) a la mezcla. La mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió con EA (50 ml), se lavó con salmuera (3 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 75 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1083.
Etapa E: (S)-4-(2-(1-amino-2-hidroxietil)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-N1-(2-aminoetil) -3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando terc-butil-N-[(1 S)-1-[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil]sulfamoil}-4-[(2-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}etil)sulfamoil]-2-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.1]dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il]fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]-2-hidroxietil]carbamato (0,50 g, 0,46 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por Hp Lc prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column, 5 ^m, 19 x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 10 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 523; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 5 8,69-8,67 (m, 1H), 8,15-8,10 (m, 1H), 7,83-7,77 (m, 1H), 7,51-7,44 (m, 1H), 7,33-7,14 (m, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,21-4,17 (m, 2H), 3,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 331
(£)-4-(2-(1-amino-2-hidroxietil)-1H-benzo[cf1 imidazol-4-il) -N1-(2-aminoetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000216_0001
Etapa____________A:___________ ferc-butil-N-[(1S)-1-{[2-amino-3-(3-{bis[(4-metoxifenN)metil1sulfamoil}-4-[(2-{[(fercbutoxi)carbonil1amino)etil)sulfamoil1-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)fenil1carbamoil)-2-(benciloxi)etil1carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 274, etapa D, usando ferc-butil(2-(2',3'-diamino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)etil)carbamato y ácido (S)-3-(benciloxi)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino')propanoico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 11+: 1191.
Etapa__________ B__________ ferc-butil-N-[(1£)-2-(benciloxi)-1-[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-[(2-{[(fercbutoxi)carbonil1amino)etil)sulfamoil1-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il1etil1carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 323, etapa C, usando ferc-butil-N-[(1S)-1-{[2-amino-3-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-[(2-{[(ferc-butoxi)carbonil1amino}etil)sulfamoil1-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)fenil1 carbamoil}-2-(benciloxi)etil1carbamato para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 1173.
Etapa C: ferc-butil-N-[(1£)-1-[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-[(2-{[(ferc-butoxi)carbonil1amino}etil)sulfamoil1-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1-2-hidroxietil1carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 323, etapa D, usando ferc-butil-N-[(1£)-2-(benciloxi)-1-[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil)-4-[(2-{[(ferc-butoxi)carbonil1amino}etil)sulfamoil1-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1etil1carbamato para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 1083.
Etapa D: (£)-4-(2-(1-amino-2-hidroxietil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-(2-aminoetil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando ferc-butil-N-[(1£)-1-[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-[(2-{[(/erc-butoxi)carbonil1amino}etil)sulfamoil1-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1-2-hidroxietil1carbamato para proporcionar el compuesto del título: Cl e M [M 11+: 523; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,90-4,81 (m, 1H), 4,21-4,18 (m, 2H), 3,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,19 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
EJEMPLO 332
(£)-2-amino-N-(2-amino-3-hidroxipropil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxamida
Figure imgf000217_0001
Etapa A: Metil-2-amino-3'-(N.N-bis(4-metoxibencN)sulfamoN)-4'-(N-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)etN)sulfamoN)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-i r )-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato
A una solución de (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo (0,85 g, 0,91 mmol) en 1,4-dioxano ( 6 ml) y agua (1,5 ml) se le añadieron Pd(PPh3) 4 (0,21 g, 0,18 mmol), 2-amino-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0,76 g, 2,73 mmol, preparado siguiendo los detalles descritos en Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, 22: 3327-3331) y Na2CO3 (0,29 g, 2,73 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se calentó a 80 °C y se agitó durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar metil-2-amino -3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((terebutoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxilato en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 957.
Etapa B: ácido 2-amino-3'-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxílico
A una solución en agitación de metil-2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-4'-(N-(2-((terebutoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato (0,6 g, 0,63 mmol) en THF (3 ml) y MeOH (3 ml) se le añadió NaOH (0,40 g, 10 mmol) a temp. ambiente. La solución de reacción se agitó durante 16 horas. El valor del pH de la solución se ajustó a 4 con HCl (20 %). La mezcla se filtró. El filtrado se lavó con agua para proporcionar ácido 2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)- 4'-(N-(2-((terebutoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 943.
Etapa_____________C:____________ Bencil-N-[(2E)-1-{[2-amino-3-(3-{bis[(4-metoxifeni r )metil]sulfamoil}-4-[(2-{[(terebutoxi)carboni n amino)etN)sulfamoi n -2-f(2E.4E)-11-metoxi-2.4.5.6-tetraazabiciclof6.3. n dodeca-1(11).2.4.8(12).9-pentaen-3-i n fenN)feni n formamido)-3-hidroxipropan-2-i n carbamato
A una solución de ácido 2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2- ((tere-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (0,48 g, 0,51 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron (1-amino-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de (E)-bencilo (0,23 g, 1,02 mmol), HATU (0,39 g, 1,02 mmol) y DIEA (0,13 g, 1,02 mmol) con agitación a 0 °C. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas a temp. ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 67 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1149.
Etapa D: (E)-2-amino-N-(2-amino-3-hidroxipropil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifeni n -3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando N-[(2E)-1-{[2-amino-3-(3-{b¡s[(4-metox¡fen¡l)met¡l]sulfamo¡l}-4-[(2-{[(tere-butox¡)carbon¡l]am¡no}et¡l)sulfamo¡l]-2-[(2E,4£)-11-metox¡-2,4,5,6-tetraazab¡c¡clo[6.3.1]dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-¡l]fen¡l)fen¡l] formamido}-3-hidroxipropan-2-il]carbamato de bencilo (0,29 g, 0,25 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 x 250 mm; 0 °C Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 3 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 5,6 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 555; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,6 Hz, 1,6 Hz, 1H), 7,08­ 7,00 (m, 2H), 3,82 (dd, J = 11,6 Hz, 4,0 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 11,6 Hz, 6,0 Hz" 1H), 3,66-3,63 (m, 2H), 3,50-3,48 (m, 1H), 3,43-3,39 (m, 2H), 3,18 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 333
(S)-2-am¡no-N-(2-am¡no-3-h¡drox¡prop¡l)-4'-(N-(2-am¡noet¡l)sulfamo¡l)-3'-sulfamo¡l-2'-(2H-tetrazol-5-¡lH1,1'-b¡fen¡l]-3-carboxamida
Figure imgf000218_0001
Etapa A: N-[(2S)-1-{[2-am¡no-3-(3-{b¡s[(4-metox¡fen¡l)met¡l]sulfamo¡l}-4-[(2-{[(ferc-butox¡)carbon¡l]am¡no}et¡ r )sulfamo¡l]-2-{2-[(4-metox¡fen¡l)met¡n-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-¡l}fen¡l)fen¡l]formam¡do}-3-h¡drox¡propan-2-¡l]carbamato de ferc-but¡lo El compuesto del título se preparó como se descr¡b¡ó para el EJEMPLO 332, etapa C, usando (1-am¡no-3-h¡drox¡propan-2-¡l)carbamato de (S)-ferc-bufilo para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1115.
Etapa B: (S)-2-am¡no-N-(2-am¡no-3-h¡drox¡prop¡l)-4'-(N-(2-am¡noetN)sulfamoN)-3'-sulfamo¡l-2'-(2H-tetrazol-5-N)-M,1'-bifenil1-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se descr¡b¡ó para el EJEMPLO 244, etapa C, usando N-[(2S)-1-{[2-am¡no-3-(3-{b¡s[(4-metox¡fen¡l)met¡l]sulfamo¡l}-4-[(2-{[(ferc-butox¡)carbon¡l]am¡no}et¡l)sulfamo¡l]-2-{2-[(4-metox¡fen¡l)met¡l]-2H-1,2,3,4-tetrazol-5-¡l}fen¡l)fen¡l]formam¡do}-3-h¡drox¡propan-2-¡l]carbamato de ferc-but¡lo para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 555; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,65 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,14-7,13 (m, 2H), 3,85-3,81 (m, 1H), 3,74-3,66 (m, 3H), 3,53-3,40 (m, 3H), 3,19-3,18 (m, 2H).
EJEMPLO 334
N-(2-am¡noet¡l)-4'-(N-(2-am¡noet¡l)sulfamo¡l)-3'-sulfamo¡l-2'-(2H-tetrazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carboxam¡da
Figure imgf000218_0002
Etapa A: Met¡l-3'-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4'-(N-(2-((ferc-butox¡carbon¡l) am¡no)et¡l)sulfamo¡l)-2'-(2-(4-metox¡benc¡r)-2H-tetrazol-5-¡l)-M,1'-b¡fen¡l]-3-carbox¡lato
A una soluc¡ón de (2-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2- (4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo (0,6 g, 0,64 mmol) en 1,4-d¡oxano (20 ml) y agua (7 ml) se le añad¡eron Pd(PPh3)4 (0,15 g, 0,13 mmol), ác¡do (3-(metox¡carbon¡l)fen¡l)borón¡co (0,35 g, 1,93 mmol, preparado s¡gu¡endo los detalles descritos en Organ¡c Letters, 2006, 8: 305-307) y Na2CO3 (0,20 g, 1,93 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno tres veces. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se d¡luyó con agua (200 ml) y después se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 942.
Etapa B: ácido 3'-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((terc-butoxicarbonN)amino)etN)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencN)-2H-tetrazol-5-il)-H,1'-bifenil1-3-carboxílico
A una solución en agitación de 3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxilato de metilo (0,5 g, 0,53 mmol) en THF (5 ml) y MeOH (5 ml) se le añadió una solución acuosa de LiOH (1 M) (5 ml, 5,00 mmol) a temperatura ambiente. La solución se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El valor del pH de la solución de reacción se ajustó a 4 con HCl acuoso (20 %). La mezcla resultante se filtró. La torta de filtro se lavó con agua y se secó en un horno para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 928.
Etapa_________________ C:________________ terc-butil-N-[2-({[(2-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-{3-[(2-{[(tercbutoxi)carbonil1amino}etN)carbamoil1fenil}-3-[(2E,4E)-1-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1{3}-oxidano1sulfinil}amino)etil1carbamato
A una solución en agitación de ácido 3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((tercbutoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxílico (0,2 g, 0,22 mmol), HATU (0,12 g, 0,32 mmol) y (2-aminoetil)carbamato de terc-butilo (0,14 g, 0,86 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió DIEA (0,06 ml, 0,32 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces. La solución se agitó a 0 °C durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 45 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 1070.
Etapa D: N-(2-aminoetil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxamida El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando terc-butil-N-[2-({[(2-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-{3-[(2-{[(terc-butoxi)carbonil1amino}etil)carbamoil1fenil}-3-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1{3}-oxidano1sulfinil}amino)etil1carbamato (0 , 2 g, 0 , 2 0 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column, 100 Á, 5 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (TFA al 0,05 %), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 30 % en 8 min; Detector: 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar N-(2-aminoetil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxamida en forma de un sólido: CLEM [M 11+: 510; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,58 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,82 (m, 1H), 7,69-7,68 (m, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,67-3,64 (m, 2H), 3,18-3,12 (m, 4H).
EJEMPLO 335
(R)-N1 -(2-aminoetil)-4-(2-(1,2-diaminoetil)-1 H-benzo[d1imidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000219_0001
Etapa A: (2-(2',3'-diamino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,2-diamina (2,51 g, 10,71 mmol, preparada como se describe en el documento WO2006/005915 o disponible comercialmente) en 1,4-dioxano (25 ml) y agua (12 ml) se le añadieron Na2CO3 (1,70 g, 16,06 mmol), terc-butil(2-(2-(N,N bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato (5,00 g, 5,35 mmol) y Pd(PPh3) 4 (0,62 g, 0,54 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EA (3 x 250 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 500 ml) y salmuera (3 x 500 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 65 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 914.
Etapa B: tere-butil-N-{2-[(4-{2-amino-3-[(2R)-2,3-bis({[(tere-butoxi)carbonil1amino}) propanamido1fenil}-2-{bis[(4-metoxifenN)metil1sulfamoil}-3-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1 benceno)sulfonamido1etil}carbamato
A una solución de (2-(2',3'-diamino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-il-sulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo (1,10 g, 1,20 mmol) en THF (15 ml) se le añadieron ácido (R)-2,3-bis((terc-butox¡carbonil)am¡no)propano¡co (0,55 g, 1,8 mmol), TEA (0,5 ml, 3,60 mmol) y HATU (1,60 g, 4,21 mmol) a 0 °C durante 10 minutos. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 0 °C durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EA (100 ml), y se lavó con agua (3 x 40 ml) y salmuera (40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 1200.
Etapa C: N-[(2R)-2-[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metillsulfamoil1-4-[(2-{[(tere-butoxi)carbonillamino}etil)sulfamoil1-2-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1-2-{[(tere-butoxi)carbonil1amino}etil1carbamato de tere-butilo
Una solución de terc-butil-N-{ 2-[(4-{2-amino-3-[(2R)-2,3-bis({ [(tere-butoxi) carbonil1amino})propanamido1fenil}-2-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-3-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1benceno)sulfonamido1etil}carbamato (1,10 g, 0,92 mmol) en AcOH (10 ml) se agitó durante 0,5 horas a 60 °C. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 11+: 1182.
Etapa D: (R)-N1-(2-aminoetil)-4-(2-(1,2-diaminoetil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Una solución de tere-butil-N-[(2R)-2-[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1 sulfamoil}-4-[(2-{[(terebutoxi)carbonil1amino}etil)sulfamoil1-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-l(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1-2-{[(fere-butoxi)carbonil1amino}etil1carbamato (1,00 g, 0,85 mmol) en TFA (10 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con anisol (3 x 8 ml) al vacío y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El producto en bruto se añadió a TFA (10 ml). La solución se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución resultante se concentró al vacío y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El producto en bruto se disolvió en THF (10 ml) y agua (10 ml). A la mezcla se le añadió NaOH (0,40 g, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temp. ambiente. La solución resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge BEH C18 OBD Prep Column, 19 x 250 mm, 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 20 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 522; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 7,33-7,24 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,86-4,81 (m, 1H), 3,69-3,64 (m, 1H), 3,54­ 3,47 (m, 1H), 3,43-3,40 (m, 2H), 3,18-3,12 (t, J = 5,6 Hz, 2H).
EJEMPLO 336
(S)-N1-(2-aminoetil)-4-(2-(1,2-diaminoetil)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000220_0001
Etapa A:tere-butil-N-{2-[(4-{2-amino-3-[(2S)-2,3-bis({[(tere-butoxi)carbonil1amino}) propanamido1fenil}-2-{bisr[(4-metoxifenN)metil1sulfamoil}-3-[(2E4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1 benceno)sulfonamido1etil}carbamato
A una solución de terc-butil(2-(2',3'-diamino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil) -2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)etil) carbamato (1,00 g, 1,10 mmol) en THF (15 ml) se le añadieron ácido (S)-2,3 -bis((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (0,50 g, 1,60 mmol), TEA (0,45 ml, 3,30 mmol) y HATU (1,45 g, 3,80 mmol) a 0 °C durante 10 minutos. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó a 0 °C durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se diluyó con EA (100 ml). La fase orgánica se lavó con agua (3 x 60 ml) y salmuera (3 x 40 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S o 4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1200.
Etapa________________ B_______________ terc-butil-N-[(1S)-1-[4-(3-ibis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-[(2-1[(tercbutoxi)carbonil1amino}etil)sulfamoy11-2-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1-2-{[(terc-butoxi)carbonil1amino}etil1carbamato
Una solución de terc-butil-N-{2-[(4-{2-amino-3-[(2S)-2,3-bis({[(terc-butoxi) carbonil1amino})propanamido1fenil}-2-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-3-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1benceno)sulfonamido1etil}carbamato (1,00 g, 0,83 mmol) en AcOH (10 ml) se agitó durante 0,5 horas a 60 °C. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 11+: 1182.
Etapa C: (S)-N1-(2-aminoetil)-4-(2-(1,2-diaminoetil)-1H-benzo[cf1imidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Una solución de terc-butil-N-[(1S)-1-[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1 sulfamoil}-4-[(2-{[(tercbutoxi)carbonil1amino}etil)sulfamoil1-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1-2-{[(ferc-butoxi)carbonil1amino}etil1carbamato (0,90 g, 0,76 mmol) en TFA (10 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con anisol (3 x 8 ml) al vacío y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. El producto en bruto se añadió TFA (10 ml). La solución se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución resultante se concentró al vacío y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. El producto en bruto se disolvió en THF (10 ml) y agua (10 ml). A la mezcla se le añadió NaoH (400 mg, 10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge BEH C18 OBD Prep Column, 19 x 250 mm, 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 20 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 522; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,28 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,72-4,70 (m, 1H), 3,64-3,59 (m, 1H), 3,42-3,40 (m, 2H), 3,20-3,18 (m, 3H).
EJEMPLO 337
N1-(2-aminoetil)-4-(2-(2-aminoetil)-1H-benzo[cdimidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000221_0001
Etapa A:terc-butil(3-((2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxvbencil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil1-3-il) amino)-3-oxopropil)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 331, etapa A, usando ácido 3-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 1027.
Etapa_________ B_________ (2-(4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-1 H-benzo[d1imidazol-2-il)etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 331, etapa B, usando terc-butil(3-((2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-oxopropil)carbamato para proporcionar el compuesto del título en forma de un sól¡do: c LEm [M 1]+: 1009.
Etapa C: ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etN)-1 H-benzofcflimidazol-4-iD-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 331, etapa C, usando terc-butil(2-(4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)etil)carbamato para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 909.
Etapa D: terc-butil-N-{2-[4-(3-{bis(4-metoxifenil)metil]sulfamoil}-4-[(2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}etil)sulfamoil]-2-[(2E,4E)-11-metoxi-2,5,6-tetraazabiciclo[6.3.1]dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il]fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]etil}carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 331, etapa D, usando ácido 2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(2-(2-((ferc-butox¡carbonil)am¡no)et¡l)-1H-benzo[d]¡m¡dazoÍ-4-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido CLEM [M 1]+: 1067. Etapa E: N1-(2-aminoetil)-4-(2-(2-aminoetil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando terc-butil-N-{2-[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil]sulfamoil}-4-[(2-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}etil)sulfamoil]-2-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.1]dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il]fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]etil}carbamato para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: Cl Em [M 1]+: 507; RMN 1H (40o MHz, CD3OD DCl): 5 8,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,67-3,62 (m, 2H), 3,58-3,53 (m, 2H), 3,47-3,43 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 2H).
EJEMPLO 338
5'-Amino-N4-(2-aminoetil)-2-(2H-tetrazol-5-il)-2',3',4',5'-tetrahidro -[1,1'-bifenil]-3,4-disulfonamida
Figure imgf000222_0001
Etapa A: ferc-butil(2-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-5'-oxo-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)etil)carbamato
A una solución de (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de terc-butilo (3,00 g, 3,20 mmol) en 1,4-dioxano (35 ml) y agua (8 ml) se le añadieron ácido (3-oxociclohex-1-en-1-il)borónico (1,80 g, 12,80 mmol), Na2CO3 (1,02 g, 9,60 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,74 g, 0,64 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 24 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar (2-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-5'-oxo-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)etil)carbamato de terc-butilo en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 902.
Etapa B: terc-butil(2-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-5'-((S)-1,-dimetiletil sulfinamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)etil)carbamato
A una solución de terc-butil(2-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-5'-oxo-2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)etil)carbamato (2,50 g, 2,80 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron (S)-2-metilpropano-2-sulfinamida (1,68 g, 12,80 mmol), Ti(O/Pr)4 (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 2 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió a la temperatura ambiente. Se añadió NaBH4 (0,42 g, 11,10 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 30 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar terc-butil(2-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-5l-((S)-1,1-dimetiletilsulfinamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2l,3l,4l,5l-tetrahidro-[1,1-bifenil]-4-ilsulfonamido)etil)carbamato en forma de un aceite: CLEM [M 1]+: 1007.
Etapa C: 5l-Amino-A/4-(2-aminoetil)-2-(2H-tetrazol-5-il)-2l.3l.4l.5l-tetrahidro-H.1l-bifeniH-3.4-disulfonamida
A una solución en agitación de terc-butil(2-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-5l-((S)-1.1-dimetiletilsulfinamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2l.3l.4l.5l-tetrahidro-[1.1l-bifenil]-4-ilsulfonamido)etil)carbamato (1.15 g.
1.31 mmol) en 1.4-dioxano (5 ml) se le añadió una solución de HCl saturado en dioxano (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 1 hora. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con anisol (3 x 3 ml) al vacío y se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. El producto en bruto se añadió TFA (10 ml). La solución se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm 10 pm; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol/l. Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 35 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 6.51 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar 5'-amino-N4-(2-aminoetil)-2-(2H-tetrazol-5-il)-2l.3l.4l.5l-tetrahidro-[1.1l-bifenil]-3.4-disulfonamida en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 443; RMN 1H (400 MHz. D2O DCl): 66.42 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 5.85 (d. J = 8.3 Hz. 1H). 3.48 (d. J = 2.5 Hz. 1H). 1.77 (s. 1H).
1.37 (t. J = 5.6 Hz. 2H). 1.21 (t. J = 5.6 Hz. 2H). -0.38- -0.14 (m. 6H).
EJEMPLOS 339 y 340
(R)-5l-amino-^4-((R)-pirrolidin-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il)-2l.3l.4l.5l-tetrahidro-[1.1l-bifenil]-3.4-disulfonamida y (S)-5-amino-^4-((R)-pirrolidin-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il)-2l.3l.4l.5l-tetrahidro -[1.1l-bifenil]-3.4-disulfonamida
Figure imgf000223_0001
Etapa A: (R)-terc-butil-3-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-5l-oxo-2l3l.4l.5ltetrahidro-[1.1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 338. etapa A. usando (R)-terc-butil-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (1.00 g. 1.04 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 928.
Etapa B: (3R)-terc-butil-3-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-5l-((S)-1.1-dimetiletil sulfinamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2'.3'.4'.5'-tetrahidro-[1.1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 338. etapa B. usando (R)-terc-butil-3-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-5l-oxo-2l.3l.4l.5l-tetrahidro-[1.1l-bifenil]-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato (0.60 g. 0.65 mmol) para proporcionar el compuesto del título en forma de una espuma: CLEM [M 1]+: 1033.
Etapa C: (R)-5'-amino-N4-((R)-pirrolidin-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il)-2'.3'.4'.5'-tetrahidro-[1.1'-bifenil1-3.4-disulfonamida y (S)-5'-amino-N4-((R)-pirrolidin-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il)-2'.3'.4'.5'-tetrahidro-[1.1'-bifenil1-3.4-disulfonamida
Los compuestos del título se prepararon como se describe para el EJEMPLO 338. etapa C. usando (3R)-terc-butil-3-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-5l-((S)-1.1-dimetiletilsulfinamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2l.3l.4l.5l-tetrahidro-[1.1l-bifenil]-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1carboxilato (0.50 g. 0.50 mmol) para proporcionar los isómeros en bruto. Los isómeros se separaron por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100A. 10 pm 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4 HCO310 mmol/l. Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: B al 2 % a B al 18% en 12 min; 254 nm/220nm; tiempo de retención 6.50 min y 6.80 min; Temperatura: 25 °C. El enantiómero que eluyó más rápido de (R)-5l-amino-N4-((R)-pirrolidin-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il)2',3',4',5'-tetrah¡dro-[1,r-b¡fen¡l]-3,4-d¡sulfonam¡da se obtuvo: CLEM [M 1]+: 469; RMN 1H (400 MHz, D2O DCl): 5 5,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 1,65-1,60 (m, 1H), 1,20 (s a, 1H), 0,96-0,72 (m, 4H), -0,34- -0,39 (m, 1H), -0,41- -0,43 (m, 4H), -0,80- -1,20 (m, 3H). El enantiómero que eluyó más lento de (S)-5'-am¡no-N4-((ft)-p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-2-(2H-tetrazol-5-¡l)-2',3',4',5'-tetrah¡dro-[1,1'-b¡fen¡l]-3,4-d¡sulfonam¡da se obtuvo: Cl EM [M 1]+: 469; RMN 1H (400 MHz, D2O DCl): 55,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 1,67-1,61 (m, 1H), 1,23 (s a, 1H), 0,95-0,91 (m, 2H), 0,90-0,72 (m, 2H), -0,34- -0,41 (m, 1H), -0,49- -0,59 (m, 2H), -0,61--1,30 (m, 5H).
EJEMPLO 341
4'-(N-(2-am¡noet¡l)sulfamo¡l)-N-(3-am¡noprop¡l)-3'-sulfamo¡l-2'-(2H-tetrazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carboxam¡da
Figure imgf000224_0001
Etapa__________________A:_________________ ferc-but¡l-N-{2-[(2-{b¡s[(4-metox¡fen¡l)met¡l]sulfamo¡l}-4-{3-[(3-{[(fercbutox¡)carbon¡l]am¡no}prop¡l)carbamo¡l]fen¡l}-3-[(2E,4E)-11-metox¡-2,4,5,6-tetraazab¡c¡clo[6.3.1]dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-¡l]benceno)sulfonam¡do]et¡l}carbamato
A una soluc¡ón en ag¡tac¡ón de ác¡do 3'-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4'-(N-(2-((fercbutox¡carbon¡l)am¡no)et¡l)sulfamo¡l)-2'-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-carboxíl¡co (0,20 g, 0,22 mmol) en DMF (2 ml) se le añad¡eron ferc-but¡l(3-am¡noprop¡l)carbamato (0,15 g, 0,86 mmol), HATU (0,12 g, 0,32 mmol) y DIEA (0,06 ml, 0,32 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có con n¡trógeno tres veces. La mezcla se ag¡tó durante 4 horas a temp. amb¡ente en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se d¡luyó con agua (50 ml) y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2S o4 anh¡dro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El res¡duo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1084.
Etapa B: 4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-N-(3-aminopropil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxamida El compuesto del título se preparó como se descr¡b¡ó para el EJEMPLO 244, etapa C, usando ferc-but¡l-N-{2-[(2-{b¡s[(4-metox¡fen¡l)met¡l]sulfamo¡l}-4-{3-[(3-{[(ferc-butox¡)carbon¡l]am¡no}prop¡l)carbamo¡l]fen¡l}-3-[(2E,4E)-11-metox¡-2,4,5,6-tetraazab¡c¡clo[6.3.1]dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-¡l]benceno)sulfonam¡do]et¡l}carbamato (0,15 g, 0,14 mmol) para proporc¡onar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna: X Select CSH Prep C18 OBD Column, 5 ^m 19 x 150 mm; Fase móv¡l A: agua con NH4HCO3 al 0,05 %, Fase móv¡l B: ACN; Caudal: 20 ml/m¡n; Grad¡ente: B al 5 % a B al 35 % en 8 m¡n; Detector: 254 y 220 nm; T¡empo de retenc¡ón: 6,78 m¡n. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 524. RMN 1H (300 MHz, CD3OD DCl): 58,60 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81-7,78 (m, 1H), 7,60-7,58 (m, 1H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,26-7,23 (m, 1H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,51-3,38 (m, 2H), 3,20-3,16 (m, 2H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,09-1,93 (m, 2H).
EJEMPLO 342
4-((3S)-3-am¡noc¡clohex¡l)-N1-(2-am¡noet¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno -1,2-d¡sulfonam¡da
Etapa A: 4-((3S)-3-aminociclohexiD-N1-(2-aminoetir)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida A una solución en agitación de 5'-amino-N4-(2-aminoetil)-2-(2H-tetrazol-5-il) - 2',3',4',5'-tetrahidro-[1,1'-bifenil]-3,4-disulfonamida (0,10 g, 0,22 mmol) en HCl conc. (1 ml) y MeOH ( 6 ml) se le añadió PtO2 (30 mg, 0,13 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con hidrógeno tres veces y se agitó durante 18 horas a 45 °C en atmósfera de hidrógeno (20 atm). La solución resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm, 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 35 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M - 1]-: 443; RMN 1H (400 MHz, D2O DCl): 56,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,32 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 70 Hz, 2H), 0,10 (s, 1H), -0,08 (s, 2H), -0,25 (s, 2H), -0,37 (d, J = 17,0 Hz, 3H), -0,60 (d, J = 12,8 Hz, 1H).
EJEMPLO 343
N1-(2-aminoetil)-4-(2-(aminometil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000225_0001
Etapa A: 2',3'-Diamino-N.N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil1-3-sulfonamida
A una solución en agitación de 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,2-diamina (2,7 g, 11,4 mmol) en dioxano (30 ml) y agua (10 ml) se le añadieron Na2CO3 (1,8 g, 17,13 mmol), 3-yodo-N.N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil) bencenosulfonamida (5,00 g, 5,71 mmol) y Pd(PPh3)4 (1,98 g, 1,71 mmol) a temp. ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (200 ml) y después se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 2 0 0 ml), se secaron sobre Na2sO 4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título CLEM [M 1]+: 856.
Etapa B: terc-butil(2-((2-amino-3'-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoiD-2'-(2-(4-metoxibencir)-2H-tetrazol-5-iD-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil1-3-il)amino)-2-oxoetil)carbamato
A una solución de 2',3'-diamino-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil) -2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-sulfonamida (2,00 g, 2,34 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)acético (0,82 g, 4,67 mmol), Ha TU (1,33 g, 3,50 mmol) y DIEA (1,83 ml, 10,50 mmol) con agitación a 0 °C. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml), y después se extrajo con EA (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 ml) y salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 75 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1013.
Etapa_____ C ____ ((4-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H - tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-1 H-benzo[dlimidazo1 -2 -il)metil)carbamato de terc-butilo
A AcOH (20 ml) se le añadió terc-butil(2-((2-amino-3'-(N.N-bis (4-metoxibencil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-2-oxoetil)carbamato (2,4 g, 2,37 mmol) con agitación a temp. ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 70 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 995.
Etapa D: ácido 2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoir)-4-(2-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)-1 H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
A una solución de tere-butil((4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-1H-benzo[dlimidazol-2-il)metil)carbamato (1,20 g, 1,21 mmol) en THF (10 ml) se le añadió TBAF (solución 1 M en THF) (4,84 ml, 4,84 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con KHSO4 (saturado, 5 x 30 ml) y salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 895.
Etapa E: tere-butil-N-{[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metillsulfamoil}-4-[(2-{[(tere-butoxi) carbonillamino)etil)sulfamoill-2-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6,3.ldodeca-1(11)2,4,8(12),9-pentaen-3-illfenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-illmetil}carbamato
A una solución de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (0,5 g, 0,56 mmol) en THF (20 ml) se le añadieron NCS (0,12 g, 1,12 mmol), TeA (0,24 ml, 1,68 mmol) y (2-aminoetil)carbamato de tere-butilo (90 mg, 0,56 mmol) con agitación a 0 °C. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a temp. ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 90 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1053.
Etapa F: N1-(2-aminoetil)-4-(2-(aminometil)-1H-benzordlimidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando tere-butil-N-{[4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil]sulfamoil}-4-[(2-{[(tere-butoxi) carbonil]amino}etil)sulfamoil]-2-[(2E,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il]fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1metil}carbamato (0,37 g, 0,35 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column, 100 Á, 5 ^m 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (NH4 HCO3 al 0,05 %), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 30 % en 8 min; Detector: 254 nm; Tiempo de retención: 6,82 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 493; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 5 8,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,46-3,44 (m, 2H), 3,30-3,19 (m, 2H).
EJEMPLO 344
4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-N-((3R,4R)-4-hidroxipirrolidin-3-il)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000226_0001
Etapa A: (3R.4R)-tere-butil-3-(3'-(N.N-bis(4-metoxibencN)sulfamoil)-4'-(N-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)etN)sulfamoN)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenill-3-ilcarboxamido)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 341, etapa A, usando 3-amino-4-hidroxipirrolidin-1 -carboxilato de (3R,4R)-tere-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 1112.
Etapa B: 4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-N-((3£,4£)-4-hidroxipirrolidin-3-il)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenill-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (3R,4R)-tere-butil-3-(3' (N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((terc - butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-ilH1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)-4-hidroxipirrolidin-1-carboxilato para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 552; RMN 1H (400 MHz, CD3OD+ DCl): 58,58 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,33 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,48-4,32 (m, 2H), 3,78-3,50 (m, 3H), 3,40-3,37 (m, 2H), 3,33-3,31 (s, 1H), 3,16-3,13 (m, 2H).
EJEMPLO 345
N1-(2-aminoetil)-4-(2-(aminometil)benzo[d]tiazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000227_0001
Etapa A: (2-(4-(2-aminobenzofcfltiazol-4-iD-2-(N.N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de terc-butil(2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato (3,0 g, 3,21 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua ( 6 ml) se le añadieron ácido (2-am¡nobenzo[cf]t¡azol-4-¡l)borón¡co (1,56 g, 8,03 mmol), Na2CO3 (1,02 g, 9,64 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,74 g, 0,64 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (70 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 956.
Etapa B: (2-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-bromobenzo[d1tiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de terc-butil(2-(4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il) fenilsulfonamido)etil)carbamato (2 , 0 g, 2,09 mmol) y Cu2Br (0,56 g, 2,51 mmol) en a Cn (20 ml) se le añadió nitrito de terc-butilo (0,35 g, 3,35 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 40 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1019, 1021 (1 : 1).
Etapa C: ^-^-(N.N-bis^-metoxibenciDsulfamoilM -^-cianobenzoMtiazol^-iD^-^-^-metoxibenciD^H-tetrazol^-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de terc-butil^-^-N .N -b is^-m etoxibenciO su lfam oil^-^-brom obenzo^tiazo l^-il)^-^-^-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato (1,20 g, 1,18 mmol) en DMSO ( 8 ml) se le añadió cianocobre (0,32 g, 3,53 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con una solución acuosa de Na2CO3 (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 966.
Etapa D: ^-^-^-(aminometiDbenzoMtiazol^-iD^-W .N-bis^-metoxibenciDsulfamoiD^-^-^-metoxibenciP^H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de terc-butilo
A una solución de terc-butil^-^-N .N -b is^-m etoxibenciO sulfam oil^-^-c ianobenzo^tiazoW -il)^-^-^-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato (0,55 g, 0,57 mmol) en EA (5 ml) y HCl conc. (2 gotas) se le añadió Pd(OH)2/C (20 % en peso, 0,11 g, 0,16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con hidrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 25 °C durante 16 h en atmósfera de hidrógeno (20 atm). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 80 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 970.
Etapa E: N1-(2-aminoetil)-4-(2-(aminometil)benzo[d1tiazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il) benceno-1,2-disulfonamida El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando ferc-butil(2-(4-(2-(aminometil)benzo[cf]t¡azol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato (0,20 g, 0,21 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: X Bridge Prep C 18 OBD Column, 19 x 150 mm, 5 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 510; RMN 1H (400 MHz, DMSO-CÍ6 + D2O): 58,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,26 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
EJEMPLO 346
(R)-N-(3-amino-2-hidroxipropil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxamida
Figure imgf000228_0001
Etapa A: ferc-butil-N-{2-[(2-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-(3-H(2S)-3-{[(ferc-butoxi)carbonil1amino}-2-hidroxipropil1carbamoil)fenil)-3-[(4£)-11- metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(1 1),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1benceno)sulfonamido1etil}carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 341, etapa A, usando (3-amino-2-hidroxipropil)carbamato de (S)-ferc-butilo para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 11+: 1 1 0 0.
Etapa B: (^)-N-(3-amino-2-hidroxipropil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 341, etapa B, usando ferc-butil-N-{2-[(2-{b¡s[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-(3-{[(2S)-3-{[(íerc-butoxi)carbonil1amino}-2-hidroxipropil1carbamoil}fenil)-3-[(4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1 benceno)sulfonamido1etil}carbamato para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: c Le M [M 11+. 540; RMN 1H (300 m Hz , CD3OD DCl): 5 8,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,83-7,80 (m, 1H), 7,64-7,63 (m, 1H), 7,43-7,37 (m, 1H), 7,28-7,24 (m, 1H), 4,05-3,99 (m, 1H), 3,54-3,52 (m, 2H), 3,49-3,41 (m, 2H), 3,25-3,08 (m, 3H), 2,91-2,85 (m, 1H).
EJEMPLO 347
(S)-N-(3-amino-2-hidroxipropil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxamida
Figure imgf000229_0001
Etapa_____ A _____ferc-butil-N-{2-[(2-{bis[(4-metoxifenN)metil1sulfamoil}-4-(3-{[2S)-3-{[(ferc-butoxi)carbonil1amino}-2-hidroxipropil1carbamoil}fenil)-3-[(2E.4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11odeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1 benceno)sulfonamido1etil}carbamato
A una solución de ácido 3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxílico (0,25 g, 0,26 mmol) en DMF (5 ml) se le añadieron (3-amino-2-hidroxipropil)carbamato de (R)-ferc-butilo (0,2 g, 1,08 mmol) y HATU (0,2 g, 0,54 mmol). Se añadió DiEa (70 mg, 0,54 mmol) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a 50 °C durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 2 x 50 ml), se secaron sobre Na2S o 4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 60 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M 11+: 1100.
Etapa B: (£)-N-(3-amino-2-hidroxipropil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando ferc-butil-N-{2-[(2-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-(3-{[(2S)-3-{[(/erc-butoxi)carbonil1amino}-2-hidroxipropil1carbamoil}fenil)-3-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1 benceno)sulfonamido1etil}carbamato (0,27 g, 0,25 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge Prep C18 OBD Column 19 x 150 mm, 5 ^m; Fase móvil A: agua (NH4HCO3 50 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 540; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 58,41-8,39 (m, 1H), 8,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,50 (s a, 3H), 3,89-3,69 (m, 1H), 3,32-3,28 (m, 3H), 3,04 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,91-2,82 (m, 1H), 2,75-2,58 (m, 2H).
EJEMPLO 348
N1-(2-aminoetil)-4-(1-(2-aminoetil)-1H-benzo[djimidazol-6-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000229_0002
Etapa A: (2-((4'-amino-3-(N.N-bis(4-metoxibencN)sulfamoil)-3'-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etN)amino)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1)-4-sulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo
A una mezcla en agitación de (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo (2 g, 2,14 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (4 ml) se le añadieron Pd(PPh3)4 (0,50 g, 0,43 mmol), (2-((2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)amino)etil)carbamato de tere-butilo (2,02 g, 5,35 mmol) y Na2CO3 (0,68 g, 6,43 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 80 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1057.
Etapa_______B______ tere-butil(2-((2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoir)-4-(1-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)-1H-benzo[d1imidazol-6-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)etil)carbamato
A una mezcla en agitación de tere-butil(2-((4'-amino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3'-((2-((terebutoxicarbonil)amino)etil)amino)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1)-4-sulfonamido)etil)carbamato (0,7 g, 0,66 mmol) en ortoformiato de trimetilo (5 ml, 45,2 mmol) se le añadieron unas gotas de AcOH a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 65 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1067.
Etapa C: N1-(2-aminoetil)-4-(1-(2-aminoetil)-1H-benzo[cf1imidazol-6-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (2-((2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(1-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)-1H-benzo[d1imidazol-6-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo (0,5 g, 0,47 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (NH4HCO3 10 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 1 % a B al 3 % en 10 min; Detector: 254 y 210 nm; Tiempo de retención: 6,31 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 507; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 59,64 (s, 1H), 8,62 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,77 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,90-4,80 (m, 2H), 3,60­ 3,56 (m, 2H), 3,47-3,44 (m, 2H), 3,17-3,13 (m, 2H).
Los EJEMPLOS 349-361 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 329, partiendo de (2-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo y los ácidos borónicos o ésteres borónicos correspondientes, que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban disponibles de fuentes comerciales.
Figure imgf000230_0001
continuación
Figure imgf000231_0001
continuación
Figure imgf000232_0001
EJEMPLO 362
(R )-N 1 -(1 -a m ¡no -3 -h ¡d ro x ¡p ro pan -2 -¡l)-4 -(2 -a m ¡n op ir¡d ¡n -4 -¡l)-3 -(2H -te trazo l-5 -¡l)be ncen o -1 ,2 -d ¡su lfo na m ¡da
Figure imgf000233_0001
Etapa A: (R)-terc-but¡l(2-(4-(2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (R)-terc-butil(2-(2-(N.N-b¡s(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-hidroxipropil)carbamato (1,0 g, 1,04 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡din-2-am¡na (0,46 g, 2,08 mmol): CLEM [M 1]+: 930.
Etapa B: 222-trifluoroacetato de (R)-3-amino-2-(4-(2-aminopiridin-4-il)-2-sulfamoil-3-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propilo
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (R)-terc-butil(2-(4-(2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-hidroxipropil) carbamato (0,39 g, 0,42 mmol) para proporcionar el producto en bruto de 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-3-am¡no-2-(4-(2-am¡nopir¡d¡n-4-¡l)-2-sulfamo¡l-3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)prop¡lo en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 806.
Etapa C: (R)-N1-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(2-aminopiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida A una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de (R)-3-amino-2-(4-(2-am¡nop¡r¡d¡n-4-¡l)-2-sulfamoil-3-(2H-tetrazol-5-¡l)fenilsulfonamido)prop¡lo (0,15 g, 0,265 mmol) en MeOH (3 ml) se le añadió una solución de NaOH (42,4 mg, 1,061 mmol) en agua (3 ml) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge Shield RP18 OBD, 5 ^m 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 2 % a B al 19 % en 8 min; Detector: 254 nm; Tiempo de retención: 6,67 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 470; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl) 58,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,76-3,62 (m, 1H), 3,49­ 3,41 (m, 1H), 3,39-3,31 (m, 1H), 3,11-3,01 (m, 1H), 3,01-2,89 (m, 1H).
EJEMPLO 363
(R)-N1-(1-amino-3-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(2-(am¡nomet¡l)benzo[cf]t¡azol-4-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000233_0002
Etapa A: (R)-terc-butil(2-(4-(2-aminobenzofcfltiazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (R)-terc-butil(2-(2-(N.N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-hidroxipropil)carbamato (2,80 g, 2,90 mmol) y ácido 2-aminobenzo[d]tiazol-4-¡lborón¡co (1,60 g, 5,81 mmol): CLEM [M 1]+: 986.
Etapa B: íffl-terc-but¡lí2-í2-ÍMA/-b¡sí4-metox¡benc¡l)sulfamo¡lM-í2-bromobenzordlt¡azol-4-¡l)-3-í2-í4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-h¡drox¡prop¡l)carbamato (0,65 g, 0,62 mmol) en 1,4-dioxano
A una suspens¡ón de n¡tr¡to de ferc-but¡lo (0,22 g, 2,11 mmol) y cromuro de cobre (II) (0,36 g, 1,58 mmol) en ACN (15 ml) se le añad¡ó (2-(4-(2-am¡nobenzo[d]t¡azol-4-¡l)-2-(W,W-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-h¡drox¡prop¡l)carbamato de (R)-ferc-but¡lo (1,30 g, 1,32 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 4 horas en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se d¡luyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce y eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1049, 1051 (1: 1).
Etapa C: (2-(2-(M.M-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(2-c¡anobenzo[dlt¡azol-4-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-h¡drox¡prop¡l)carbamato de (ffl-terc-but¡lo
A una soluc¡ón de (R)-ferc-but¡l(2-(2-(W,W-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(2-bromobenzo[d]t¡azol-4-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-h¡drox¡prop¡l)carbamato (0,65 g, 0,62 mmol) en 1,4-d¡oxano (6,0 ml) se le añad¡eron Zn(CN)2 (0,22 g, 1,86 mmol), precatal¡zador f-Bu XPhos de 3a generac¡ón (98 mg, 0,12 mmol) a temperatura amb¡ente. La mezcla se desgas¡f¡có con n¡trógeno tres veces. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 55 °C durante 16 horas en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce y eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 996.
Etapa D: (ff)-ferc-but¡l(2-(4-(2-(am¡nomet¡l)benzo[dtt¡azol-4-¡l)-2-(N.A/-b¡s(4-metox¡ benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-h¡drox¡prop¡l)carbamato
A una soluc¡ón de (2-(2-(W,A/-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(2-c¡anobenzo[d]t¡azol-4-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-h¡drox¡prop¡l)carbamato de (R)-ferc-but¡lo (0,20 g, 0,20 mmol) en MeOH (2,5 ml) y EA (2,5 ml) se le añad¡ó Pd(OH)2/C (20 % en peso, 28,2 mg, 0,04 mmol). La mezcla se desgas¡f¡có con h¡drógeno tres veces. La mezcla de reacc¡ón se agitó a temperatura amb¡ente durante 4 horas en atmósfera de h¡drógeno. La mezcla resultante se f¡ltró y el filtrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce y eluyendo con EA al 91 % en MeOH. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1000.
Etapa E: 2,2.2-tr¡fluoroacetato de (ffl-3-am¡no-2-(4-(2-(am¡nomet¡l)benzo[d1t¡azol-4-¡l)-2-sulfamo¡l-3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)prop¡lo
El compuesto del título se preparó como se descr¡b¡ó para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (R)-ferc-but¡l(2-(4-(2-(am¡nomet¡l)benzo[d]t¡azol-4-¡l)-2-(W,W-b¡s(4-metox¡ benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-h¡drox¡prop¡l)carbamato (0,10 g, 0,10 mmol) para proporc¡onar el producto en bruto de 2,2,2-tr¡fluoroacetato de (R)-3-am¡no-2-(4-(2-(am¡nomet¡l)benzo[d]t¡azol-4-¡l)-2-sulfamo¡l-3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)prop¡lo en forma de un sól¡do: CLEM [M 1]+: 636.
Etapa F: (^)-M1-(1-am¡no-3-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(2-(am¡nomet¡l)benzo[d1t¡azo1-4-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
A una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoroacetato de (R)-3-am¡no-2-(4-(2-(am¡nomet¡l)benzo[d]t¡azol-4-¡l)-2-sulfamo¡l-3-(2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)prop¡lo (75 mg, 0,12 mmol) en MeOH (1 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón de NaOH (19 mg, 0,47 mmol) en agua (1 ml) a 0 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla resultante se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna: XBr¡dge C18 OBD Prep Column 100 A, 10 pm 19 mm x 250 mm; Fase móv¡l A: agua con NH4HCO3 10 mmol/l, Fase móv¡l B: ACN; Caudal: 20 ml/m¡n; Grad¡ente: B al 4 % a B al 23 % en 8 m¡n; Detector: 254 y 220 nm. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 540; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 + DCl): 6 8,24 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,87-7,82 (m, 2H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,06 (s, 2H), 3,20-3,15 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 1H).
EJEMPLO 364
(R)-W1-(1-am¡no-3-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000235_0001
Etapa ) A: (R)-ferc-butil(2-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(6-bromopiridin-2-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (2-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de (R)-terc-butilo (1,50 g, 1,56 mmol) y 2-bromo-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (0,89 g, 3,11 mmol): CLEM [M 1]+: 993, 995 (1 : 1).
Etapa B: (R)-ferc-butil(2-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-(6-(2,2,2-trifluoroacetamido)piridin-2-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato
A una solución de (R)-ferc-butil(2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(6-bromopiridin-2-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato (0,72 g, 0,72 mmol), 1,4-dioxano ( 6 ml) se le añadieron 2 ,2 ,2 -trifluoroacetamida (0,41 g, 3,62 mmol), N 1 ,N2 -dimetiletano-1 ,2 -diamina (63,9 mg, 0,72 mmol), Cul (69,0 mg, 0,36 mmol) y Na2CO3 (0,23 g, 2,17 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces y se irradió con radiación de microondas a 120 °C durante 1,5 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 60 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1 ]+: 1026.
Etapa C: (R)-N1-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(6-aminopiridin-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Una solución de (R)-ferc-butil(2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-(6-(2,2,2-trifluoroacetamido)piridin-2-il) fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato (0,23 g, 0,22 mmol) en TFA (2 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con anisol (3 x 5 ml) al vacío y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. Se añadió TFA (2 ml) al producto en bruto. La solución se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en THF (2 ml), y a la mezcla se le añadió NaOH (2 ml, 2 M). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno 3 veces y se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 7 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 470; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl) 58,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,01 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,74-3,71 (m, 1H), 3,57-3,39 (m, 2H), 3,05 (d, J = 8,3 Hz, 2H).
EJEMPLO 365
(R)-N1-(2-amino-3-hidroxipropil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000235_0002
Etapa A: (1 -(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de (R)-bencilo
A una mezcla de (1-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato de (R)-bencilo (0,8 g, 0,8 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2 dioxaborolan-2-il) piridin-2-amina (0,44 g, 2,0mmol) y Pd(PPh3) 4 (0,19 g, 0,16 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadió una solución de Na2CO3 (0,26 g, 2,4 mmol) en agua (2,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó durante 12 horas a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con agua (150 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml).Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera ( 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en EA para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 964.
Etapa B: (ft)-N1-(2-amino-3-hidroxipropil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-N)benceno-1,2-disulfonamida Una solución de (R)-bencil(1 -(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropan-2-il)carbamato (0,54 g, 0,56 mmol) en TfA (5 ml) se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente. El residuo se disolvió con HCl ((30 ml, 1 mol/l). La fase acuosa se extrajo con EA (10 ml) y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 20 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm, para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 470; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe): 58,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,49-7,15 (s a, 3H), 6,72 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,99 (s a, 2H), 5,29-5,09 (s a, 1H), 3,59-3,42 (m, 2H), 3,21-3,15 (m, 2H), 3,11-3,02 (m, 1 H). EJEMPLO 366
(S)-4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-N1-((3-aminopirrolidin-3-il)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il) benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000236_0001
Etapa A: 3-(2-Aminobenzo[d1tiazol-4-il)-N.N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa A, usando ácido (2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)borónico (2,99 g, 15,41 mmol) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 898.
Etapa B: ácido 4-(2-aminobenzo[dltiazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxvbencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa B, usando 3-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (3,0 g, 3,34 mmol): CLEM [M 1]+: 798.
Etapa) C: (S)-ferc-butil-3-amino-3-((4-(2-aminobenzo[cf]tiazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa C, usando ácido 4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (0,50 g, 0,63 mmol): CLEM [M 1]+: 1011.
Etapa D: (S)-4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-N)-N1-((3-aminopirrolidin-3-N)metN)-3-(2H-tetrazol-5-N)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa D, usando (S)-ferc-butil-3-amino-3-((4-(2-aminobenzo[d]tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxi bencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido) metil)pirrolidin-1-carboxilato (0,35 g, 0,35 mmol) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 551; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,73 (dd, J = 8,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,29-7,26 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 1H), 3,86-3,55 (m, 6 H), 2,58 (m, 1H), 2,41 (m, 1H).
EJEMPLO 367
(ft)-4 -(2 -am ¡n obe nzo [d 1 t¡azo l-4 -¡l)-N 1 -((3 -am in op ¡rro l¡d ¡n -3 -¡l)m e t¡l)-3 -(2H -te tra zo l-5 -¡l)b ence no -1 ,2 -d ¡su lfon am ¡da
Figure imgf000237_0001
Etapa A: (ft)-ferc-butil-3-am¡no-3-((4-(2-am¡nobenzo[cf1t¡azol-4-¡l)-2-(N.N-b¡s(4-metox¡ bencil)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fenilsulfonam¡do) metil)pirrolidin-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa C, usando ácido 4-(2-aminobenzo[cf]t¡azol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfín¡co (500 mg, 0,627 mmol) y 3-amino-3-(am¡nomet¡l)p¡rrol¡din-1-carbox¡lato de (S)-ferc-butilo (202 mg, 0,940 mmol): CLEM (IEN) [M 1]+: 1011.
Etapa B: (^)-4-(2-aminobenzo[d1tiazol-4-il)-N1-((3-aminopirrolidin-3-il)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa D, usando 3-amino-3-((4-(2-aminobenzo[cf]t¡azol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fenilsulfonam¡do)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de (R)-ferc-butilo (0,35 g, 0,35 mmol) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 551; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,73 (dd, J = 8,2 Hz, 2,3 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,1 Hz, 1,0 Hz, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,13-7,04 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 13,4 Hz, 3,6 Hz, 1H), 3,72-3,69 (m, 1H), 3,68-3,53 (m, 4H), 2,65-2,49 (m, 1H), 2,42-2,38 (m, 1H)
EJEMPLO 368
(S)-4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-N1-((3-am¡nopirrol¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000237_0002
Etapa________A _______ 3-(6-Am¡nop¡rid¡n-3-¡l)-N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa A, usando 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (2,83 g, 12,84 mmol): CLEM ([M 1]+: 842.
Etapa B: ácido 4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-N)-2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡bencN)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa B, usando 3-(6-aminopir¡d¡n-3-¡l)-N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-6-((2-(trimet¡ls¡l¡l)et¡l)sulfon¡l)bencenosulfonam¡dato (2,4 g, 2,85 mmol): CLEM [M 1]+: 742.
Etapa C: (S)-ferc-but¡l-3-am¡no-3-((4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡ r )-2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa C, usando ácido 4-(6-aminopir¡d¡n-3-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfín¡co (0,40 g, 0,54 mmol) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 955.
E tapa D: (S )-4 -(6 -a m in o p ir id in -3 - ir)-N 1 -((3 -a m in o p irro lid in -3 - il)m e til) -3 -(2 H -te tra z o l-5 - il)b e n c e n o -1 ,2 -d is u lfo n a m id a
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa D, usando (S)-ferc-butil-3-amino-3-((4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato (0,28 g, 0,29 mmol): CLEM [M 1]+: 495; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 80 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 20 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2 Hz, 20 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,59 (m, 4H), 2,54 (m, 1H), 2,41 (m, 1H).
EJEMPLO 369
(ft)-4-(6-aminopiridin-3-il)-N1-((3-aminopirrolidin-3-il)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000238_0001
Etapa A: 3-amino-3-((4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil) pirrolidin-1 -carboxilato de (ft)-ferc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa C, usando ácido 4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (0,40 g, 0,54 mmol) y 3-amino-3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-ferc-butilo (0,17 g, 0,81 mmol) para proporcionar el compuesto deseado en forma de un sólido: CLEM [M 1]+: 955.
Etapa B: (^)-4-(6-aminopiridin-3-il)-N1-((3-aminopirrolidin-3-il)metil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 250, etapa D, usando (R)-ferc-butil-3-amino-3-((4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)metil)pirrolidin-1-carboxilato (0,26 g, 0,27 mmol): CLEM [M 1]+: 495; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 7,51 (dd, J = 9,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,64-3,54 (m, 4H), 2,54 (m, 1H), 2,46-2,35 (m, 1H).
EJEMPLO 370
(S)-4-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-N1-(2,3-diaminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000238_0002
Etapa A: (S)-bencil-ferc-butil(3-(4-(2-amino-1H-benzofcflimidazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il(fenilsulfonamido)propano-1,2-diil)dicarbamato
A una solución de (3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil) -4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencil-ferc-butilo (1,0 g, 0,91 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) y agua (3 ml) se le añadieron ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (0,32 g, 1,82 mmol), Na2CO3 (0,29 g, 2,73 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,21 g, 0,18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 100 ml) y salmuera (3 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyendo con MeOH al 10 % en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1102.
Etapa_____ B:_____(S)-4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-N1-(2,3-diaminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
A una solución de terc-butil (3-(4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencilo (0,68 g, 0,62 mmol) se le añadió HCl conc. (1 ml, 12,3 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 3 horas. La solución resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 5 % en 12 min; Detector: 254 nm; Tiempo de retención: 6,54 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 508; RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfe D2O): 58,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96-7,81 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,62-6,53 (m, 1H), 6,13-6,07 (m, 1H), 3,14-2,80 (m, 4H), 2,54-2,53 (m, 1H).
EJEMPLO 371
(S)-4-(2-aminoquinolin-8-il)-N1-(2,3-diaminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000239_0001
Etapa A: (S)-di-terc-butil(3-(4-(2-aminoquinolin-8-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,2-diil)dicarbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-di-terc-butilo (0,80 g, 0,75 mmol) y ácido (2-aminoquinolin-8-il)borónico (0,35 g, 1,80 mmol): CLEM [M 1]+: 1079.
Etapa B: (S)-4-(2-aminoquinolin-8-il)-N1-(2,3-diaminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (S)-di-terc-butil(3-(4-(2-aminoquinolin-8-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,2-diil)dicarbamato (0,17 g, 0,16 mmol) en DCM (6,0 ml). El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 30 % en 8 min; 254/220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 519; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6): 58,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,9 Hz, 1,5 Hz, 1H), 6,77 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,67-6,58 (m, 1H), 6,39-6,27 (m, 2H), 5,85 (s a, 3H), 3,12-2,64 (m, 3H), 2,66-2,51 (m, 2H).
Los EJEMPLOS 372-374 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 371, partiendo de (3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-di-terc-butilo o terc-butil(3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,2-diil)dicarbamato de (S)-bencilo y los ácidos borónicos o ésteres borónicos correspondientes, que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban disponibles de fuentes comerciales.
Figure imgf000239_0002
continuación
Figure imgf000240_0002
EJEMPLO 375
(R)-4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(2,3-diaminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000240_0001
Etapa A: (ffl-di-ferc-butil(3-(4-(2-amino-1H-benzofcflimidazol-4-iD-2-(N.N-bis(4-metoxibenci r )sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,2-diil)dicarbamato
A una solución de (R)-di-ferc-butil(3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,2-diil)dicarbamato (1,0 g, 0,94 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2,5 ml), se le añadieron ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (0,5 g, 2,82 mmol), Na2CO3 (0,29 g, 2,81 mmol) y Pd(PPh3) 4 (0,22 g, 0,20 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10 % en EA. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1068.
Etapa_____ B_____ (R)-4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-N1-(2,3-diaminopropil)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (3-(4-(2-amino-1H-benzo[d]im¡dazol-4-¡l)-2-(N,N-bis(4-metox¡ bencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido) propano-1,2-diil)dicarbamato de (R)-di-ferc-butilo (0,80 g, 0,75 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se añadió a TFA (4 ml). La mezcla se agitó a 80 °C durante 1 hora. La mezcla resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: Atlantis Prep T3 OBD Column, 19 x 250 mm, 10 ^m; Fase móvil A: agua\ con NH4 HCO3 50 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 0 % a B al 5 % en 5 min; 254 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM ([M 1]+: 508; RMN 1H (300 MHz, DMSO-cfe): 58,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,20 (s a, 3H), 6,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,09-2,83 (m, 4H), 2,65-2,61 (m, 1H).
Los EJEMPLOS 376-378 en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 375, partiendo de (3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5 il)fenilsulfonamido)propano-1 ,2 -diil)dicarbamato de (R)-di-terc-butilo y los ácidos borónicos o ésteres borónicos correspondientes, que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban disponibles de fuentes comerciales.
Figure imgf000241_0002
EJEMPLO 379
(S)-N1-(1-am¡no-3-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(2-(am¡nomet¡l)-1H-benzo[cf1¡m¡dazol-4-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000241_0001
Etapa_________ A _________ (S)-((4-(4-(N-(1-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-hidroxipropan-2-il)sulfamoil)-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil-1H-benzo[d1imidazol-2-il)metil)carbamato de terc-butilo
A una solución en agitación de ácido 2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(2-(((terc-butox¡carbon¡l)am¡no)met¡l)-1H-benzo^lim idazol^-il^-^-^-m etoxibencil^H-tetrazol^-iObencenosulfínico (0,60 g, 0,89 mmol) en THF ( 6 ml) se le añadieron ^-hidroxi^-^^^-trifluoroacetam ido^ropiOcarbamato de (S)-bencilo (0,43 g, 1,33 mmol) y TEA (0,37 ml, 2,67 mmol) a 0 °C. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 10 min 0 °C. Después, se añadió NCS (0,24 g, 1,78 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió con EA (100 ml), se lavó con salmuera (3 x 1 00 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 40 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1117. Etapa B: (S)-N1-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(2-(aminometil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5il)benceno-1 ,2 -disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando (S)-((4-(4-(N-(1-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-hidroxipropan-2-il)sulfamoil)-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (0,35 g, 0,31 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 25 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 15 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1523; RMN 1H (400 MHz, CD3COCD3 + DCl): 57,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,15­ 6,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,83-5,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,58-5,56 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,89 (s, 2H), 2,55-2,53 (m, 1H), 2,34-2,32 (m, 1H), 2,28-2,22 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 1H), 1,88-1,85 (m, 1H).
EJEMPLO 380
(S)-N7-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(2-aminopiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000242_0001
Etapa A: (S)-bencil(2-(4-(2-aminopiridin-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato
A una solución de (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de (S)-bencilo (1,0 g, 1,00 mmol) en 1,4-dioxano (7 ml) y agua (3 ml) se le añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,41 g, 2,0 mmol), Na2CO3 (0,32 g, 3,01 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,23 g, 0,20 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2CO3 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10% en DCM. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 964.
Etapa B: (S)-N1-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(2-aminopiridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida Una solución de (S)-bencil(2-(4-(2-aminopiridin-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato (0,50 g, 0,52 mmol) en TFA (5 ml) se agitó a 80 °C durante 2 horas. La solución resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Select CSH Prep C18 OBD Column, 5 ^m, 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 35 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 470; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J =
EJEMPLO 381
(S)-N1-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(2-(aminometil)benzo[d]tiazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000243_0001
Etapa A: (S)-bencil(2-(4-(2-aminobenzo[cfltiazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato
A una solución de (S)-bencil(2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato (1.7 g. 1.70 mmol) en 1.4-dioxano ( l0 m l) y agua (2.5 ml) se le añadieron ácido (2-aminobenzo[dltiazol-4-il)borónico (0.66 g. 3.41 mmol). aducto de PdCl2(dppf) CH2Cl2 (0.28 g.
0.34 mmol) y Na2C o 3 (0.54 g. 5.11 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml). se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. eluyendo con EA al 80 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1020.
Etapa B: (S)-bencil(2-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-bromobenzo[dltiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 275. etapa B. usando (S)-bencil(2-(4-(2-aminobenzo[cf]tiazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato (0.90 g. 0.88 mmol) CLEM [M 1]+: 1083. 1085 (1 : 1).
Etapa C: (S)-bencil(2-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-cianobenzo[dltiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato
A una solución de (S)-bencil(2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-bromobenzo[dltiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato (0.60 g. 0.55 mmol) y precatalizador t-BuXPhos de 3a generación (0.09 g. 0.11 mmol) en DMF (5 ml) se le añadió dicianocinc (0.13 g. 1.11 mmol). La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se irradió con radiación de microondas a 55 °C durante 6 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml). se secaron sobre Na2sO 4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice. eluyó con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1030.
Etapa D: (S)-bencil(2-(4-(2-(aminometil)benzordltiazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato
A una solución de (S)-bencil(2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-cianobenzo[dltiazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato (0.20 g. 0.19 mmol) en MeOH (10 ml) se le añadió Pd(OH)2/C (Pd al 20 %. 1.48 mg. 9.71 ^mol). La mezcla se desgasificó con hidrógeno tres veces y se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas en atmósfera de hidrógeno (30 atm). La mezcla resultante se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar el compuesto del título. el cual se usó directamente durante la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1 ]+: 900.
Etapa E: (S)-N1-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(2-(aminometil)benzo[dltiazol-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1.2-disulfonamida
Una solución de (S)-bencil(2-(4-(2-(aminometil)benzo[d]tiazol-4-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il) fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato (0.14 g. 0.13 mmol) en TFA (4 ml) se agitó a 60 °C durante 1 hora. La solución resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por h PlC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l. Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 21 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 540; RMN 1H (300 MHz. DMSO-^): 58.25 (d. J = 8.1 Hz. 1H).
7.93-7.82 (m. 2H). 7.02 (t. J = 7.7 Hz. 1H). 6.57 (d. J = 7.6 Hz. 1H). 4.07 (s. 2H). 3.82-3.39 (m. 3H). 2.96-2.79 (m. 2H).
EJEMPLO 382
(S)-N1-(1-am¡no-3-h¡drox¡propan-2-¡l)-4-(6-am¡nopir¡d¡n-2-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000244_0001
Etapa A: (S)-benc¡l(2-(2-(N.N-b¡s(4-metox¡bencN)sulfamoN)-4-(6-bromop¡r¡d¡n-2-N)-3-(2-(4-metox¡bencN)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 246, etapa C, usando (S)-bencil(2-(2-(N.N-b¡s(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-hidroxipropil)carbamato (1,50 g, 1,50 mmol) y ácido (6-bromopir¡d¡n-2-il)borón¡co (0,61 g, 3,01 mmol) para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1027, 1029.
Etapa B: benc¡l((2S)-2-(2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(6-bromop¡r¡d¡n-2-il)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)carbamato
A una solución de (S)-benc¡l(2-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡bencil)sulfamo¡l)-4-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)-3-hidrox¡prop¡l)carbamato (1,10 g, 1,07 mmol) en DCM (10 ml) se le añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (0,18 g, 2,14 mmol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (37 mg, 0,214 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y se diluyó con EA (200 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 150 ml) y salmuera (150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 60 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1111,1113 (1 : 1).
Etapa C: Benc¡l((2S)-2-(4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-(N.N-b¡s(4-metox¡bencN)sulfamoN)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-il)oxi)propil)carbamato
A una solución de ((2S)-2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-4-(6-bromop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)-3-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l)ox¡)prop¡l)carbamato de bencilo (0,60 g, 0,540 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se le añadieron 2,2,2-trifluoroacetamida (0,61 g, 5,40 mmol), Cul (0,10 g, 0,54 mmol), Cs2CO3 (0,88 g, 2,70 mmol) y N 1 ,N2 -dimetiletano-1 ,2 -d¡am¡na (95 mg, 1,08 mmol) a temp. ambiente La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces y se irradió con radiación de microondas durante 3 horas a 100 °C. La mezcla de reacción resultante se concentró al vacío, se diluyó con EA (150 ml). La capa orgánica se lavó con agua (3 x 100 ml) y salmuera (150 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 80 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1048.
Etapa D: (S)-N1-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-4-(6-aminopiridin-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando bencil((2S)-2-(2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-(6-bromopir¡d¡n-2-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-3-((tetrahidro-2H-piran-2-¡l)ox¡)prop¡l)carbamato (0,40 g, 0,360 mmol). El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 7 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 4,75 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 470; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl) 58,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,02 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,70-3,69 (m, 1H), 3,56-3,40 (m, 2H), 3,14-2,97 (m, 2H).
EJEMPLO 383
(ft)-4-(2-(aminometil)-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-N1-(1-am¡nopropan-2-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000245_0001
Etapa A: Bencil-N-[(2R)-2-[(2-{bis[(4-metoxifenil)metil)sulfamoy}-4-[2-({[(ferc-butoxi)carbonil1amino}metil)-1 H-1,3-benzodiazol-4-il1-3-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11)2,4,8(12),9-pentaen-3-il1benceno) sulfonamidolpropillcarbamato
A una solución en agitación de ácido 4-(2-(aminometil)-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-4-¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)-2-(N-(4-metoxibencil)sulfamoil)bencenosulfínico (0,60 g, 0,89 mmol) en THF ( 6 ml) se le añadieron 2-aminopropilcarbamato de (R)-bencilo (0,28 g, 1,34 mmol) y TEA (0,36 ml, 2,67 mmol) a 0 °C. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos a 0 °C. Después, se añadió NCS (0,24 g, 1,78 mmol) y la mezcla se agitó a 0 °C durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió con EA (100 ml), y después se lavó con salmuera (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 70 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1 ]+: 1 1 0 1.
Etapa B: (^)-4-(2-(aminometil)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-N1-(1-aminopropan-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando bencil-N-[(2R)-2-[(2-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-[2-({[(ferc-butoxi)carbonil1amino}metil)-1H-1,3-benzodiazol-4-il1-3-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1benceno) sulfonamido1propil1carbamato (0,30 g, 0,27 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Shield RP18 OBD Column, 5 ^m, 19 x 150 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 5 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 5,4 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 507. RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03-7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,75­ 6,72 (m, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,95-3,92 (m, 1H), 2,99-2,98 (m, 1H), 2,92-2,86 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6 , 8 Hz, 3H).
EJEMPLO 384
(R)-N1-(1-aminopropan-2-il)-4-(imidazo[1,2-a1piridin-8-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000245_0002
Etapa A: (R)-bencil(2-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(imidazo[1,2-a1piridin-8-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato
A una solución de (R)-bencil(2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato (0,75 g, 0,76 mmol) en 1,4-dioxano (10,0 ml) y agua(2,5 ml) se le añadieron ácido imidazo[1,2-a1piridin-8-ilborónico (0,25 g, 1,53 mmol), Na2CO3 (0,24 g, 2,29 mmol) y aducto de Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (0,13 g, 0,15 mmol) a temp. ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se irradió con radiación de microondas a 130 °C durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EA. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 972.
Etapa B: (ft)-N1-(1-aminopropan-2-ir)-4-(imidazoH,2-a1piridin-8-iD-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Una solución en agitación de (ft)-bencil(2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(imidazo[1,2-a1piridin-8-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propil)carbamato (0,30 g, 0,31 mmol) en TFA (2 ml) se agitó durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con anisol (3 x 3 ml) al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep Amide OBD Column 19 x 150 mm, 5 ^m, 13 nm; Fase móvil A: agua con NH4 HCO3 10 mmol/l, Fase móvil B: Ac N; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 90 % a B al 8 0 % en 8 min; Detector: 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 6,15 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 478; RMN 1H (300 MHz, CD3OD DCl) 58,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,93-7,91 (m, 1H), 7,61-7,58 (m, 1H), 6,95-6,79 (m, 2H), 3,98­ 3,69 (m, 1H), 3,10 (dd, J = 13,2 Hz, 4,2 Hz, 1H), 3,06-2,91 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
EJEMPLO 385
4-(2-(Aminometil)-1H-benzo[cfjimidazol-4-il)-N1-(1,3-diaminopropan-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000246_0001
Etapa A: Di-ferc-butil(2-(2',3'-diamino-3-(N.N-bis(4-metoxibencir)sulfamoiD-2-(2-(4 - metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato
A una solución de di-ferc-butil(2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil) -4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato (4,00 g, 3,80 mmol) en 1, 4-dioxano (40 ml) y agua (10 ml) se le añadieron Pd(PPh3) 4 (0,87 g, 0,75 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1,2-diamina (2 , 2 0 g, 9,41 mmol) y Na2cO 3 (1 , 20 g, 11,3 mmol) a temp. ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno durante 3 veces y se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 400 ml) y salmuera (3 x 400 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 60 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1043.
Etapa_________ B_________ferc-butil-N-[2-({4-[2-amino-3-(2-{[(ferc-butoxi)carbonil1amino}acetamido)fenil1-2-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil)-3-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabicvclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1benceno}sulfonamido)-3-{[(ferc-butoxi)carbonil1amino}propil1carbamato
A una solución de di-ferc-butil(2-(2',3'-diamino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-il sulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato (1,0 g, 0,96 mmol) en t Hf (10 ml) se le añadieron ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)acético (0,17 g, 0,96 mmol), HATU (1,10 g, 2,9 mmol) y TEA (0,40 ml, 2,88 mmol) a temp. ambiente. La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno 3 veces y se agitó durante una noche a temp. ambiente. La mezcla resultante se inactivó con agua (100 ml), y después se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 200 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 60 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 1200.
Etapa C: N-{[4-(4-1M,3-bis({[(ferc-butoxi)carbonil1amino})propan-2-il1sulfamoil}-2-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1-3-{[(4-metoxifenil)metox¡1({[(4-metoxifenil)metil1amino})sulfinil}fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1metil}carbamato de ferc-butilo
Una solución de N-[2-({4-[2-amino-3-(2-{[(ferc-butoxi)carbonil1amino} acetamido)fenil1-2-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-3-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3il]bencenolsulfonamido)-3-{[(tere-butoxi)carbonil]amino}propil]carbamato de tere-butilo (0,89 g, 0,74 mmol) en AcOH ( 8 ml) se agitó durante 0,5 horas a 60 °C. El disolvente se retiró al vacío para proporcionar producto en bruto, que se usó para la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 1182.
Etapa D: 4-(2-(Aminometil)-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-N1-(1,3-diaminopropan-2-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando tere-butil-N-{[4-(4-{[1,3-bis({[(tere-butoxi)carbonil]amino})propan-2-il]sulfamoil}-3-{bis[(4-metoxifenil)metil]sulfamoil}-2-[(2E,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.1]dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il]fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il]metil}carbamato (0,85 g, 0,72 mmol). El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: Columna X Bridge C18OBD Prep 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 17,5 % en 6 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 522; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DCl): 58,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,68 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 2,93-2,75 (m, 4H).
EJEMPLO 386
N1-(1,3-diaminopropan-2-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000247_0001
Etapa A: Di-tere-butil(2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencN)sulfamoil)-4-(imidazoH,2-a]piridin-8-N)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-13-diil)dicarbamato
A una solución de di-tere-butil(2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato (0,70 g, 0,66 mmol) en 1,4-dioxano ( 8 ml) y agua (2 ml) se le añadieron ácido imidazo[1,2-a]piridin-8-ilborónico (0,11 g, 0,66 mmol), Na2CO3 (0,21 g, 1,98 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (0,11 g, 0,13 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se irradió con radiación de microondas a 130 °C durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml), y después se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 80 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1054.
Etapa B: N1-(13-diaminopropan-2-il)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)-3-(2H-tetrazol-5-il) benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 244, etapa C, usando di-tere-butil(2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(imidazo[1,2-a]piridin-8-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,3-diil) dicarbamato (0,24 g, 0,23 mmol). El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm, 10 ^m; Fase móvil A: agua con NH4HCO310 mmol/l, Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 3 % a B al 33 % en 10 min; Detector: 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 493; RMN 1H (300 MHz, DMsO-cf6 + DCl): 58,88-8,84 (m, 1H), 8,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29-8,12 (m, 2H), 7,41-7,27 (m, 2H), 4,09-4,18 (m, 1H), 3,14-3,09 (m, 2H), 2,98-2,90 (m, 2H).
EJEMPLOS 387-392
Procedimiento general para la preparación paralela de sulfonamida Ejemplos 387-392:
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A un conjunto de viales que contenían cada uno la amina requerida comercialmente disponible o conocida (0,13 mmol) se le añadió una solución del cloruro de sulfonilo (45 mg, 0,044 mmol) seguido de EtsN (0,018 ml, 0,13 mmol). Los viales se taparon y las mezclas se agitaron a TA durante 5 horas. Después, a la mezcla de reacción se le añadió TFA (0,5 ml) y la mezclas se agitaron a TA durante 1,5 horas. Después de ese tiempo, se añadió tolueno (1 ml) a cada vial y la mezclas se concentraron al vacío. Después, a cada vial se le añadieron TFA (1,0 ml) y anisol (0,019 ml, 0,17 mmol). Los viales se taparon y las mezclas de reacción se calentaron a 80 °C con agitación durante 45 min. Después de ese tiempo, las mezclas de reacción se concentraron al vacío. Después, los residuos en bruto se disolvieron en DMSO (1,0 ml) y se filtraron. Los productos brutos se purificaron mediante HPLC preparativa activada en masa [columna Waters Sunfire C18, 5 pm, 19x100 mm, usando un intervalo de gradiente del 8-10 % inicial al 21-36% final de MeCN (TFA al 0,1 %) en agua (TFA al 0,1 %), 25 ml/min, 8-12 min de tiempo de ejecución] para proporcionar los EJEMPLOS 387-392.
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EJEMPLO 393
(R)-N1-(1-am¡nopropan-2-¡l)-4-(6-am¡nopir¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
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Etapa A: ferc-but¡l(ft)-(2-((4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡ r )-2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propil(carbamato y (ffl-(2-((4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)prop¡l)carbamato de ferc-butilo
Un matraz cargado con (R)-(2-((2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡bencil)-1H-tetrazol-5-¡l)fenil)sulfonamido)prop¡l)carbamato de ferc-butilo y (R)-(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)propil)carbamato de ferc-butilo (4 g, 4,22 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)p¡rid¡n-2-am¡na (1,857 g, 8,44 mmol), carbonato sódico (1,342 g, 12,66 mmol) y PdCl2 (dppf) (0,689 g, 0,844 mmol), dioxano (20 ml) y agua (5 ml) se cerró herméticamente y se desgasificó. La mezcla resultante se calentó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se filtró sobre CELITE para retirar paladio. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando MeOH al (0-10 %)/DCM como fase móvil para proporcionar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 914,80.
Etapa B: (^)-N 1-(1-aminopropan-2-il)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
A la solución de (R)-(2-((4-(6-am¡nop¡r¡din-3-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)fenil)sulfonamido)prop¡l)carbamato de ferc-butilo y (R)-(2-((4-(6-am¡nop¡rid¡n-3-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)prop¡l)carbamato de ferc-butilo (3,5 g, 3,83 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió anisol (2 g, 18,5 mmol) y TFA (10 g, 87,7 mmol) a 0 °C. La reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Después de retirar el volátil, el residuo se trató con una columna de intercambio iónico SCX (cargar la muestra y enjuagar con MeOH, enjuagar el producto con amoniaco 7 N en MeOH) para dar una amina libre. El residuo se disolvió en TFA (10 g, 87,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 1,0 hora. Después de retirar el volátil, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN al 0-30 %/agua como eluyente, hidróxido de amonio al 0,05 % como aditivo) para dar el producto deseado. CL/EM [M+H]+: 454,30.
Los siguientes EJEMPLOS en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para el EJEMPLO 393, partiendo del correspondiente ácido borónico o éster borónico y yoduro de arilo que se prepararon como se describe en el presente documento, o que estaban disponibles de fuentes comerciales.
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EJEMPLO 425
4-(2-amino-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-Ní-((3R,5S)-5-(am¡nomet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000263_0001
Etapa______ A ______(2S,4^)-4-(((4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfinil)amino)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo y (2S.4^)-4-(((4-(2-amino-1H-benzo[dlimidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfinil)amino)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Una suspensión de 4-(2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-2-((1,3-dioxo¡so¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1 -carboxilato de (2S,4R)-ferc-butilo y 4-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)met¡l)p¡rrolid¡n-1-carbox¡lato de (2S,4R)-ferc-butilo (EJEMPLO DE REFERENCIA 101, 1400 mg, 1,251 mmol), carbonato sódico (398 mg, 3,75 mmol), ácido (2-amino-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-il)borón¡co (332 mg, 1,877 mmol) y PdCl2(dppf) (204 mg, 0,250 mmol) en dioxano (10 ml) y agua (2,5 ml) se calentó a 100 °C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto se cromatografió a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 0-20 % en DCm para dar el producto deseados. CLEM: 1124,9.
Etapa B: 3-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-6-((((3R,5S)-5-(aminometil)pirrolidin-3-il)amino)sulfinil)-2-(2H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
A una solución de (2S,4R)-4-(((4-(2-amino-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulf¡n¡l)am¡no)-2-((1,3-d¡oxoiso¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo y (2S,4R)-4-(((4-(2-amino-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulf¡n¡l)am¡no)-2-((1,3-d¡oxoiso¡ndol¡n-2-¡l)met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo (200 mg, 0,179 mmol) en EtOH (10 ml) se le añadió hidrazina (17,18 mg, 0,536 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 60 °C durante 2 horas. El disolvente se retiró al vacío. El residuo se disolvió en 5 ml de metanol y se filtró a través de una columna de resina de intercambio ¡no Agilent BE-SCX de 10 ml y se lavó con amoniaco 7 N en metanol. El filtrado se concentró, después se disolvió en TFA (5 ml), se calentó a 80 °C durante 1 h. La CL-EM mostró la desprotección completada. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante Gilson (acetonitrilo al 3-60 % en agua con amoniaco al 0,1 %) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 534,37.
EJEMPLO 426
(S)-4-(2-Amino-1H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-N1-(1-am¡no-3-h¡drox¡propan-2-¡l)-3-(1H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000263_0002
Etapa A: (S)-(2-((4-(2-amino-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo y (S)-(2-((4-(2-amino-1 H-benzo[d]¡m¡dazol-4-¡l)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo
Se pusieron ácido (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)borónico (445 mg, 2,51 mmol), (S)-(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de tere-butilo y (S)-(2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de tere-butilo (EJEMPLO DE REFERENCIA 88; 1010 mg, 1,048 mmol), carbonato sódico (222 mg, 2,096 mmol), Pd (dppf)Cl2 (153 mg, 0,210 mmol) en un vial de reacción. Se añadieron dioxano (7859 ^l) y agua (2620 ^l). La reacción se desgasificó y después se calentó a 80 °C durante 12 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (EtOAc al 0-100 %/EtOH (3/1) a hexano) para dar los compuestos del título (mezcla de dos regioisómeros de tetrazol). CL/EM [M+H]+: 969,8.
Etapa B: (S)-4-(2-Amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Una solución de (S)-(2-((4-(2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de tere-butilo y (S)-(2-((4-(2-amino-1 H-benzo[d]imidazol-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)-3-hidroxipropil)carbamato de tere-butilo (283 mg, 0,292 mmol) se agitó en TFA/d Cm (1/1,2 ml) a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y se coevaporó con tolueno 3 veces. El residuo se disolvió de nuevo en TFA y se calentó a 80 °C durante 1 hora, y después se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se disolvió en DMSO (4 ml) y se purificó mediante Gilson (CH3CN al 3-45 %/agua con TFA al 0,05 %). Las fracciones correctas se combinaron y se concentraron, se volvieron a disolver en CH3CN, y se añadieron 300 ul de HCl 1,25M en MeOH. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se añadió agua. El producto se liofilizó para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 509,3.
Los EJEMPLOS en la Tabla a continuación, se prepararon de un modo análogo al que se ha descrito para (S)-4-(2-amino-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-(1-amino-3-hidroxipropan-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (inmediatamente anterior), partiendo de los ácidos borónicos o ésteres borónicos correspondientes y las yodoaril sulfonamidas correspondientes, que se prepararon como se describen en el presente documento o que estaban disponibles de fuentes comerciales.
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continuación
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continuación
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EJEMPLO 437
4-(2-(2-Amino-1 H-imidazol-5-il)piridin-4-il)-N1-(1,3-diaminopropan-2-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
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Etapa A:____ (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-cloropiridin-4-il)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-i r )fenil)sulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo y (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-cloropiridin-4-N)-3-(2-(4-metoxibencN)-2H-tetrazol-5-N)fenil)sulfonamido)propano-1,3-diN)dicarbamato de di-ferc-butilo Se pusieron Pd(dppf)Cl2 (103 mg, 0,141 mmol), carbonato sódico (299 mg, 2,82 mmol), ácido (2-cloropiridin-4-il)borónico (244 mg, 1,552 mmol) y (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo y (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo (1500 mg, 1,411 mmol) en un vial de reacción. Se añadieron dioxano (10 ml) y agua (3,5 ml). La reacción se desgasificó y se calentó a 80 °C durante 4 horas. La reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano al 0-60 %/EtOAc) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 1048,9.
Etapa B: 3-(Tributilestannil)imidazo[1,2-a1pirimidina
Se disolvió 3-bromoimidazo[1,2-a1pirimidina (1,27 g, 6,41 mmol) en THF anhidro (32,1 ml) y se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota cloruro de isopropilmagnesio (3,53 ml, 7,05 mmol). La mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 10 minutos, después, se añadió tributilcloroestannano (2,422 g, 7,44 mmol). La mezcla se agitó a -78 °C durante 10 minutos, después se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano al 100 % a EtOAc al 90 %/EtOH (3/1) sobre hexano) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 410,4.
Etapa C: (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(imidazo[1,2-a1pirimidin-3-il)piridin-4-il)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propano-1,3-diil) de di-ferc-butilo y (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoN)-4-(2-(imidazo[1,2-a1pirimidin-3-il)piridin-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo
Se añadieron (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(imidazo[1,2-a1pirimidin-3-il)piridin-4-il)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propano-1,3-diil) de di-ferc-butilo y (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(imidazo[1,2-a1pirimidin-3-il)piridin-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo (0,899 g, 0,857 mmol) en DMF(3 ml) a 3-(tributilestannil)imidazo[1,2-a1pirimidina (0,25 g, 0,612 mmol) seguido de tetraquispaladio (0,071 g, 0,061 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se calentó a 90 °C durante 3 horas. La reacción se purificó por cromatografía en columna (hexano al 100% a EtoAc al 90 %/EtOH ((3/1) sobre hexano) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H1+: 1132,1.
Etapa D: (2-((4-(2-(2-amino-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo y (2-((4-(2-(2-amino-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo
Se disolvieron (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(imidazo[1,2-a1pirimidin-3-il)piridin-4-il)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo y (2-((2-(N,N-(bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-(imidazo[1,2-a1pirimidin-3-il)piridin-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo (89 mg, 0,079 mmol) en EtOH (1 ml). Se añadieron hidrazina (24,69 pl, 0,787 mmol) y agua (25 ul). La mezcla se calentó a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción en bruto se concentró y se usó directamente en la siguiente etapa. CL/EM [M+H1+: 1096,1.
Etapa E: 4-(2-(2-Amino-1 H-imidazol-5-il)piridin-4-il)-N1-(1,3-diaminopropan-2-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se agitó (2-(4-(2-(2-amino-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo y (2-((4-(2-(2-amino-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)-2-(N ,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-ferc-butilo (86 mg, 0,079 mmol) en DCM/TfA (2 ml/1 ml) a temp. ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se concentró y se coevaporó con tolueno 3 veces. El residuo se calentó en TFA puro (2 ml) a 80 °C durante 45 minutos. La reacción se concentró y el residuo se purificó con Gilson (CH3CN al 2-30 %/agua con TFA al 0,1 %), y las fracciones correctas se concentraron y se purificaron en base libre de nuevo con Gilson (CH3CN al 2-30 %/agua con NH4OH al 0,1 %). Las fracciones correctas se concentraron y se liofilizaron para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 535,7.
EJEMPLO 438
4-(6-(2-Amino-1 H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-N1-(1,3-diaminopropan-2-il)-3-(1 H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000268_0001
El compuesto del título se preparó de un modo similar a la síntesis de 4-(2-(2-amino-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)-N1-(1,3-diaminopropan-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (EJEMPLO 437) partiendo de ácido (6-cloropiridin-2-il)borónico y (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-terc-butilo y (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)propano-1,3-diil)dicarbamato de di-terc-butilo. CL/EM [M+H]+: 535,4.
EJEMPLO 439
(ft)-4-(6-(2-Amino-1H-imidazol-5-il)piridin-2-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000268_0002
El compuesto del título se preparó de un modo similar a la síntesis de 4-(2-(2-amino-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)-N1-(1,3-diaminopropan-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida, partiendo de ácido (6-cloropiridin-2-il)borónico y (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo y (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. CL/EM [M+H]+: 532,5.
EJEMPLO 440
(ft)-4-(2-(2-Amino-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)-N1-(pirrolidin-3-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida El compuesto del título se preparó de un modo similar a la síntesis de 4-(2-(2-amino-1H-imidazol-5-il)piridin-4-il)-N1-(1,3-diaminopropan-2-il)-3-(1H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida (Ejemplo 12), partiendo de ácido (2-cloropiridin-4-il)borónico y (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo y (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo. CL/EM [M+H]+: 532,2.
EJEMPLO 441
4-(2-((S)-2-Aminopropil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-((R)-pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000269_0001
Etapa A: 2',3'-Diamino-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil1-3-sulfonamida
Una suspensión de 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (8 g, 9,13 mmol), 2-nitro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (7,24 g, 27,4 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0)(1,055g, 0,913 mmol) y carbonato sódico (2,90 g, 27,4 mmol) en dioxano (100 ml) y agua (30 ml) se desgasificó y se calentó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró para dar aproximadamente una mezcla 1: 1 de 3'-amino-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-2'-nitro-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil1-3-sulfonamida and 2',3'-diamino-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil1-3-sulfonamida que se separó por columna ISCO (220 g, 0-30 %, 30 %, EtOAc al 30-100 % en Hexano). CL/EM [M+H]+: 856 y 886.
Etapa B: (S)-(4-((2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil11-3-il)amino)-4-oxobutan-2-il)carbamato de tere-butilo
Se añadieron 2',3'-diamino-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-sulfonamida (1,5 g, 1,752 mmol), ácido (S)-3-((terebutoxicarbonil)amino)butanoico (0,5 g, 2,46 mmol) y EDC (0,381 g, 2,452 mmol) a un matraz de 100 ml con 50 ml de DCM con la excepción de N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,321 g, 2,63 mmol) que se añadió después de un minuto de agitación. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después, la solución de reacción se lavó con KHSO4 y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró para dar un sólido que se llevó adelante en la siguiente etapa. CL/EM [M+H]+: 1042
Etapa________C ________(S)-(1-(4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-1H-benzo[d1imidazol-2-il)propan-2-il)carbamato de tere-butilo
Se disolvió (S)-(4-((2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil1-3-il)amino)-4-oxobutan-2-il)carbamato de tere-butilo (1,752 g, 1,824 mmol) en ácido acético (40 ml) y se agitó a 60 °C durante dos horas. El disolvente se retiró y el material en bruto se purificó por cromatografía en columna eluyendo con hexano/EtOAc. CL/EM [M+H1+: 1024
Etapa D: ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((S)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)propil)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
Se disolvió (S)-(1-(4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-1H-benzo[d1imidazol-2-il)propan-2-il)carbamato de tere-butilo (1,43 g, 1,397 mmol) en 40 ml de THF al que se le añadió TbAF 1 M (7 ml, 7 mmol) y se agitó durante 30 minutos. La reacción se lavó con KHSO4 y se extrajo con acetato de etilo y se secó (MgSO4). El disolvente se retiró para dar un sólido. CL/EM [M+H1+: 924
Etapa______ E______ (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((S)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)propil)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de tere-butilo
Se añadieron ácido 2-(N,N-Bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((S)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)propil)-1Hbenzo[d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (0,2 g, 0,217 mmol), (R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,121 g, 0,65o mmol), TEA (0,091 ml, 0,650 mmol), y n Cs (0,087 g, 0,650 mmol) a un matraz de 50 ml con 15 ml de THF y se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó con Na2S2O3 acuoso durante 30 minutos, se diluyó con éter. La capa orgánica se separó, se lavó con KHSO4 acuoso y se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un sólido que se usó en la siguiente etapa. CL/EM [M+H]+: 1108.
Etapa F: 4-(2-((S)-2-Aminopropil)-1H-benzo[d1imidazol-4-il)-N1-((R)-pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se disolvió (R)-3-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (240 mg, 0,217 mmol) en 10 ml de DCM al que se le añadieron 3 gotas de anisol. Después de esto, se añadieron 2 ml de TFA y se agitaron a temperatura ambiente durante dos horas como una solución. El disolvente se retiró y se añadió tolueno y el disolvente se retiró de nuevo al vacío. Se añadieron 5 ml de TFA y la reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró para dar el producto en bruto en forma de un lodo que se purificó por HPLC RP HPLC Gilson (agua al 3-37 % en acetonitrilo con NH4OH al 0,05 %). CL/EM [M+H]+:274 (dicación).
Los compuestos en la Tabla a continuación, se sintetizaron usando el procedimiento descrito anteriormente para 4-(2-((S)-2-Aminopropil)-1H-benzo[d]imidazol-4-il)-N1-((R)-pirrolidin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-l)benceno-1,2-disulfonamida usando los ácidos carboxílicos indicados como m P.
Figure imgf000270_0001
continuación
Figure imgf000271_0002
EJEMPLO 447
2-Amino-N-(2-aminoetil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-5-cloro-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000271_0001
Etapa________A ________ 2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil1-3-carboxilato de metilo
Una suspensión de 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (7 g, 7,99 mmol), 2-amino-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (6,64 g, 23,98 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,924 g, 0,799 mmol) y carbonato sódico (2,54 g, 23,98 mmol) en dioxano (120 ml) y agua (40 ml) se desgasificó y se calentó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó por columna ISCO (220 g, 0-30 %, 30 %, EtOAc al 30 %-100 % en hexano). CL/Em [M+H]+: 899,53.
Etapa B: ácido 2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil1-3-carboxílico
A una solución de 2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (1,8 g, 2,002 mmol) en THF (20,00 ml) y MeOH (20 ml) se le añadió LiOH (10,01 ml, 20,02 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml), La capa orgánica se separó, se lavó con KHSO4 acuoso y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. CL/EM [M+H]+: 885,52
Etapa______ C:______ (2-(2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil11-3-carboxamido)etil)carbamato de /ere-butilo
A una solución de clorhidrato de N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,650 g, 3,39 mmol), ácido 2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-carboxílico (1,5 g, 1,695 mmol) y (2-aminoetil)carbamato de /ere-butilo (0,543 g, 3,39 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,207 g, 1,695 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se diluyó con éter (80 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con KHSO4 acuoso y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material bruto se usó directamente en la siguiente etapa. CL/EM [M+H]+: 1027,73
Etapa D: ácido 2'-amino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3'-((2-((/ere-butoxicarbonil)amino)etil)carbamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifeni n -4-sulfínico
Una solución de (2-(2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4'-((2 (trimetilsilil)etil)sulfonil)-[1,1'-bifenil]-3-ilcarboxamido)etil)carbamato de tere-butilo (1,73 g, 1,684 mmol) en THF (50 ml) se agitó con fluoruro de tetrabutilamonio (6,74 ml, 6,74 mmol) a temp. ambiente en atmósfera de N2 durante 0,5 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt. La capa orgánica se separó, se lavó con KHSO4 acuoso dos veces y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. Cl/EM [M+H]+: 927,59.
Etapa E: (2-(2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-5-cloro-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxamido)etil)carbamato de tere-butilo
A una solución de ácido 2'-amino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3'-((2-((terebutoxicarbonil)amino)etil)carbamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-sulfínico (0,8 g, 0,863 mmol), (2-aminoetil)carbamato de tere-butilo (0,415 g, 2,59 mmol) y trietilamina (0,361 ml, 2,59 mmol) en THF (20 ml) se le añadió NCS (0,346 g, 2,59 mmol) a 0 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con éter (60 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con Na2CO31 M, KHSO4 acuoso y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. Cl/EM [M+H]+: 1085,75. El residuo se purificó por cromatografía en columna (80 g ISCO, 0-40 %, 40 %, después EtOAc al 40-100 % en Hexano). El compuesto purificado mostró CL/EM [M+H]+: 1119,79: el exceso de NCS se hizo reaccionar en columna con (2-(2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido)etil)carbamato de tere-butilo para formar (2-(2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-5-cloro-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido)etil)carbamato de tere-butilo.
Etapa F: 2-Amino-N-(2-aminoetil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-5-cloro-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-carboxamida
Se disolvió (2-(2-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-5-cloro-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamido)etil)carbamato de tere-butilo (0,41 g, 0,366 mmol) en DCM (20 ml) y se agitó con 5 ml de TfA en presencia de 0,2 ml anisol durante 3 horas. Los productos volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se separó en una columna de intercambio iónico (lavada primero con metanol, después lavada con NH37 N en metanol para recoger el producto deseado). El compuesto de la columna de intercambio iónico se calentó a 90 °C en TFA (10 ml) en un tubo cerrado herméticamente durante 60 minutos. Se retiró el TFA, y el material en bruto se purificó por Gilson (AcCN al 5-47 % en agua con TFA al 0,05 %) para dar una mezcla de 2-amino-N-(2-aminoetil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-5-cloro-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida y N1-(2-aminoetil)-4-(3-(2-aminoetil)-6-cloro-4-oxo-2-(trifluorometil)-3,4-dihidroquinazolin-8-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida. La solución se concentró. El residuo se separó por TLC preparativa (1:1 DCM : NH37 N en metanol). CL/EM [M+H]+: 559,38 y 637,43.
EJEMPLO 448
4-(2-amino-1 H-benzo[cdimidazol-4-il)-N1-((1 R,2R)-2-aminociclopropil)-3-(1 H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000272_0001
Etapa A: 4-(3-(NN-bis(4-metoxibenci r )sulfamoil)-4-((((1R.2R)-2-((tere-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)amino)sulfoni D -2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-i r )feni r )-2-(bis(tere-butoxicarboni r )amino)-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de tere-butilo__________________ y___________________ 4-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-((((1R.2R)-2-((terebutoxicarbonil)amino)ciclopropil)amino)sulfonil)-2-(2-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)-2-(bis(ferebutoxicarbonil)amino)-1H-benzo[dlimidazol-1-carboxilato de tere-butilo
A una solución de 4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-4-((2-(tr¡met¡ls¡l¡l)et¡l)sulfon¡l)fen¡l)-2-(b¡s(terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-1-carbox¡lato de tere-butilo y 4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)-2-(b¡s(terc-butox¡carbon¡l)am¡no)-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-1-carbox¡lato de tere-butilo (0,2 g, 0,169 mmol) en THF (10 ml) se le añadió fluoruro de tetrabutilamonio (0,372 ml, 0,372 mmol) (1,0 M en THF) a 0 °C en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4, y se concentró. El residuo se disolvió en 20 ml de DCM, seguido de la adición secuencial de ((1R,2R)-2-aminociclopropil)carbamato de tere-butilo (0,044 g, 0,254 mmol), trietilamina (0,034 g, 0,339 mmol), N,N-dimetilpiridin-4-amina (4,14 mg, 0,034 mmol) y 1-cloropirrolidin-2,5-diona (0,045 g, 0,339 mmol). La mezcla de reacción se concentró y se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con metanol al 0-10 % en DCM para dar los compuestos del título. [M+H]+: 1251,56. Etapa B: 4-(2-amino-1H-benzofdlimidazol-4-iD-N1-((1R2ft')-2-aminociclopropil')-3-(1H-tetrazol-5-il')benceno-1,2-disulfonamida
A la solución de 4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-((((1R,2R)-2-((tercbutoxicarbonil)amino)ciclopropil)amino)sulfonil)-2-(1-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)-2-(bis(tercbutoxicarbonil)amino)-1H-benzo[cf]imidazol-1-carboxilato de terc-butilo y 4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-((((1R,2R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)amino)sulfonil)-2-(2-(4-metoxibencil)-1H-tetrazol-5-il)fenil)-2-(bis(terc-butoxicarbonil)amino)-1H-benzo[dlimidazol-1-carboxilato de terc-butilo (98 mg, 0,078 mmol) en DCM (0,5 ml) se le añadieron anisol (85 mg, 0,783 mmol) y TFA (893 mg, 7,83 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 minutos. Después de retirar el volátil, el residuo se trató con una columna de intercambio iónico SCX (muestra cargada y enjuagada con MeOH, producto enjuagado con amoniaco 7 N en MeOH) para dar una amina libre. El residuo se disolvió en TFA (893 mg, 7,83 mmol). La mezcla resultante se agitó a 80 °C durante 0,5 hora. Después de retirar el volátil, el residuo se purificó por HPLC de fase inversa (ACN al 0-30 %/agua como eluyente, hidróxido de amonio al 0,05 % como aditivo) para dar el producto deseado. CL/EM [M+H]+: 491,37.
EJEMPLO 449
4-(2-amino-1H-benzo[cf]imidazol-4-il)-N1-(2-aminoetil)-N1-metil-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000273_0001
Este compuesto se preparó de un modo análogo al EJEMPLO 448, partiendo de (2-(metilamino)etil)carbamato de tercbutilo. CL/EM [M+H]+: 493,38.
EJEMPLO 450
(R)-2-Amino-N-(2-aminoetil)-5-cloro-4'-(N-(pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000273_0002
Este compuesto se preparó siguiendo el mismo procedimiento para el EJEMPLO 447 usando (R)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo para construir la sulfonamida. CL/EM [M+H]+: 586.
EJEMPLO 451
4-Amino-N-(2-aminoetil)-4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-carboxamida
Figure imgf000274_0001
Etapa A: 4-amino-3'-(N.N-bis(4-metoxibenciDsulfamoN)-4'-(N-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1.1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo
Se añadieron (2-((2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo (1 g. 1.071 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.025 g.
0.021 mmol). carbonato sódico (0.34 g. 3.21 mmol) y 2-amino-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0.891 g. 3.21 mmol) a un matraz de 50 ml equipado con una barra de agitación y un condensador de reflujo. Después. el matraz se puso en atmósfera de nitrógeno y se añadió disolvente. La reacción se agitó durante una noche a 80 °C. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró para dar un lodo que se purificó mediante una columna (acetato de etilo en hexano 0-30. retención 30-100 %) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 958
Etapa B: ácido 4-amino-3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1.1'-bifenil1-3-carboxílico
Se disolvió 4-amino-3'-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1.1'-bifenil]-3-carboxilato de metilo (1 g. 1.025 mmol) en metanol y dioxano y se añadió LiOH 1 M (5.22 ml. 5.22 mmol) y se agitó a 70 °C durante una noche. La solución se acidificó con HCl 2 M HCl y el disolvente orgánico se retiró al vacío. Después. los orgánicos se extrajeron con acetato de etilo. se secaron y el disolvente se retiró para dar un sólido. CL/EM [M+H]+: 943.
Etapa C: (2-((4'-amino-3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3'-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)carbamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1.1'-bifenil1)-4-sulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo
Se añadieron ácido 4-amino-3'-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1.1'-bifenil]-3-carboxílico (0.13 g. 0.138 mmol). (2-aminoetil)carbamato de terebutilo (0.055 g. 0.345 mmol). N.N-dimetilpiridin-4-amina (0.025 g. 0.207 mmol). N1-((etilimino)metileno)-N3.N3-dimetilpropano-1.3-diamina (0.053 g. 0.345 mmol) a un matraz de 50 ml con 20 ml de DCM con la excepción de N.N-dimetilpiridin-4-amina que se añadió después de un minuto de agitación. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después. la solución de reacción se lavó con KHSO4 y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró al vacío para dar el producto que se llevó adelante para la siguiente etapa. CL/EM [M+H]+: 1086
carboxamida
Se disolvió (2-((4'-amino-3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3'-((2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)carbamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1.1'-bifenil])-4-sulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo (0.15 g. 0.138 mmol) en 10 ml de DCM al que se añadieron 3 gotas de anisol. Después de esto. se añadieron 2 ml de TFA y la solución se agitó a temp. ambiente durante dos horas. El disolvente se retiró. se añadió tolueno y el disolvente se retiró de nuevo. Se añadieron 5 ml de TFA y la reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró para dar el producto en bruto en forma de un lodo que se purificó mediante RP HPLC Gilson (agua al 3-37 % en acetonitrilo con NH4OH al 0.05 %) para dar el compuesto del título. CL/EM [M+H]+: 263 (dicación).
EJEMPLO 452
2-Amino-N-(4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1.1'-bifeni n -2-il)acetamida
Figure imgf000275_0001
Etapa A: (2-((2'-amino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibenci r )-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil])-4-sulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo
Se añadieron carbonato sódico (0,17 g, 1,606 mmol), (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo (0,50 g, 0,535 mmol), ácido (2-aminofenil)borónico (0,220 g, 1,606 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,0069 g, 0,0054 mmol) a un matraz de 50 ml equipado con una barra de agitación y un condensador de reflujo. Después, el matraz se puso en atmósfera de nitrógeno y se añadió disolvente. La reacción se agitó durante una noche a 80 °C. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró para dar un lodo que se purificó mediante columna (acetato de etilo en hexano 0 -30 mantener al 30 - 100 %) para dar el producto puro en forma de un sólido. CL/EM [M+H]+: 899
Etapa B: (2-((3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoN)-2'-(2-((ferc butoxicarbonil)amino)acetamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1)-4-sulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo
ácido 2-((ferc-butoxicarbonil)amino)acético (0,146 g, 0,834 mmol), Se añadieron N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,13 g, 0,834 mmol) y (2-(2'-amino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo (0,25 g, 0,278 mmol) a un matraz de 50 ml con 25 ml de DCM con la excepción de N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,051 g, 0,417 mmol), que se añadió después de un minuto de agitación. La solución se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La solución de reacción se lavó con KHSO4 y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró para dar un líquido que se purificó por cromatografía en columna para dar el producto puro CL/EM [M+H]+: 1056
Etapa C: 2-Amino-N-(4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-2-il)acetamida Se disolvió (2-((3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2'-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)acetamido)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil])-4-sulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo (0,206 g, 0,195 mmol) en 10 ml de DCM al que se añadieron 3 gotas de anisol. Se añadieron 2 ml de TFA y la solución se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se retiró, se añadió tolueno y el disolvente se retiró de nuevo. Se añadieron 5 ml de TFA y la reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró para dar el producto en bruto en forma de un lodo que se purificó mediante RP HPLC Gilson (agua al 3-37 % en acetonitrilo con NH4OH al 0,05 %) para dar un sólido. CL/EM [M+H]+: 248 (dicación).
EJEMPLO 453
(S)-2,3-Diamino-N-(4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)propanamida
Figure imgf000275_0002
Etapa A: (2-((3'-amino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifeni n )-4-sulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo
Se añadieron carbonato sódico (0,34 g, 3,21 mmol), (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo (1 g, 1,071 mmol), ácido (3 aminofenil)borónico (0,440 g, 3,21 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,012 g, 0,0107 mmol) a un matraz de 100 ml equipado con una barra de agitación y un condensador de reflujo. El matraz se puso en atmósfera de nitrógeno y se añadió disolvente. La reacción se agitó durante 5 horas a 80 °C. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó con sulfato de magnesio y el disolvente se retiró para dar una espuma que se purificó mediante columna (acetato de etilo en hexanos 0 -30 mantener al 30 -100 %) para dar un sólido CL/Em [M+H]+: 899.
Etapa B: (3-((3'-(N,N-bis(4-metoxibencN)sulfamoN)-4'-(N-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-il)amino)-3-oxopropano-1,2-diil)(S)-dicarbamato de di-ferc-butilo Se añadieron ácido (S)-2,3-bis((ferc-butoxicarbonil)amino)propanoico (0,169 g, 0,556 mmol), N1-((etilimino)metileno)-N3,N3-dimetilpropano-1,3-diamina (0,080 g, 0,556 mmol) y (2-(3'-amino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo (0,2 g, 0,222 mmol) a un matraz de 50 ml con 25 ml de DCM con la excepción de N,N-dimetilpiridin-4-amina (0,041 g, 0,334 mmol), que se añadió después de un minuto de agitación. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de reacción se lavó con KHSO4 y se secó con sulfato de magnesio. El disolvente se retiró para dar un aceite. CL/EM [M+H]+: 1186
Etapa______ C ______ (S)-2,3-Diamino-N-(4'-(N-(2-aminoetil)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3-il)propanamida
se disolvió (3-((3'-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)-3-oxopropano-1,2-diil)(S)-dicarbamato de di-ferc-butilo (0,263 g, 0,222 mmol) en 10 ml de DCM al que se añadieron 3 gotas de anisol. Después, se añadieron 2 ml de TFA y la solución se agitó a temperatura ambiente durante dos horas. El disolvente se retiró, se añadió tolueno y el disolvente se retiró de nuevo. Se añadieron 5 ml de TFA y la reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró para dar el producto en bruto en forma de un lodo. CL/EM [M+H]+: 263 y 291. El producto se purificó con RP HPLC Gilson (agua al 3-37 % en acetonitrilo con NH4OH al 0,05 %) para dar el producto en forma de un sólido.
El compuesto en la Tabla a continuación, se sintetizó usando el procedimiento descrito anteriormente y el ácido carboxílico indicado.
Figure imgf000276_0002
EJEMPLO 455
N1-(2-Aminoetil)-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000276_0001
Etapa A: 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
Una mezcla de 5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,5 g, 7,07 mmol),4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (5,39 g, 21,22 mmol),PCy3 PdG2 (0,835 g, 1,415 mmol) y acetato potásico (2,082 g, 21,22 mmol) en dioxano (150 ml) se desgasificó y se calentó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla se filtró y al filtrado se le añadieron 100 ml de agua y éter (100 ml). El orgánico se separó, se secó (MgSO4) y se concentró. CL/EM [M+H]+: 260 (dicación).
Etapa B: N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida
Una suspensión de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina (1,775 g, 6,85 mmol), 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (3 g, 3,43 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,396 g, 0,343 mmol) y carbonato sódico (1,089 g, 10,28 mmol) en 1,4-dioxano (80 ml) y agua (25,00 ml) se desgasificó y se calentó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. El material en bruto se purificó por columna (80 g, EtAOc al 0-30 %, después, EtOAc al 30 % y EtOAc al 30-100 % en Hexano). CL/EM [M+H]+: 811,85
Etapa_____ C:_____ ácido_____ 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)bencenosulfínico
Una solución de N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-3-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (2,3 g, 2,61 mmol) y THF (100 ml) se agitó con fluoruro de tetrabutilamonio (7,83 ml, 7,83 mmol) a temp. ambiente en atmósfera de N2 durante 0,5 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó con KHSO4 acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se usó directamente en la siguiente etapa CL/EM [M+H]+: 781.
Etapa D: (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)fenil)sulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo
A una solución de ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)bencenosulfínico (0,2 g, 0,256 mmol) y (2-aminoetil)carbamato de ferc-butilo (0,123 g, 0,768 mmol) en THF (30 ml) se le añadió NCS (0,103 g, 0,768 mmol) a temp. ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó con Na2S2O3 acuoso durante 30 minutos y se diluyó con 60 ml de éter. La capa orgánica se separó, se lavó con KHSO4 acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO4y se concentró. CL/EM [M+H]+: 939,94.
Etapa E: N1-(2-aminoetil)-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Se disolvió (2-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de ferc-butilo (0,21 g, 0,224 mmol) en DCM (10 ml). La solución se agitó a temp. ambiente durante 2 horas con TFA (10 ml) y dos gotas anisol y se concentraron. El residuo se calentó a 80 °C en 10 ml de TFA durante 40 minutos. Se retiró TFA y el material en bruto se purificó por Gilson (AcCN al 5­ 42 % en agua con NH4OH al 0,05 %). La solución se concentró. El producto se secó al vacío (0,07 kPa (0,010 psi)) CL/EM [M+H]+: 479,33.
EJEMPLO 456
N1-(2-Aminoetil)-4-(2-((2-aminoetil)amino)piridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000277_0001
Etapa A: (2-((4-bromopiridin-2-il)amino)etil)carbamato de ferc-butilo
Se agitaron 3-bromo-2-fluoropiridina (3,46 g, 19,66 mmol), (2-aminoetil)carbamato de ferc-butilo (3,15 g, 19,66 mmol) y K2CO3 (8,15 g, 59,0 mmol) en DMSO (40 ml) a 80 °C durante una noche. El exceso de carbonato se retiró por filtración, y se lavó con EtOAc. La mezcla se diluyó con agua (60 ml), se extrajo con éter (100 ml). El extracto se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. El material en bruto se purificó por columna (120 g de ISCO, 0­ 30, 30, EtOAc al 30-100 % en hexano) CL/EM [M+H]+: 375,20, 373,25.
Etapa B: ácido (2-((2-((ferc-butoxicarbonil)amino)etil)amino)piridin-4-il)borónico
Una mezcla de (2-((4-bromopiridin-2-il)amino)etil)carbamato de tere-butilo (4,515 g, 14,28 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (10,88 g, 42,8 mmol), PCy3 PdG2 (1,686 g, 2,86 mmol) y acetato potásico (4,20 g, 42,8 mmol) en dioxano (100 ml) se desgasificó y se calentó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla se filtró, y al filtrado se le añadieron 100 ml de KHSO4 acuoso saturado y éter (100 ml). El orgánico se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. CL/EM [M+H]+: 282,39
Etapa_________ C _________ (2-((4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)piridin-2-il)amino)etil)carbamato de tere-butilo
Una suspensión de 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (7,45 g, 8,51 mmol), ácido (2-((2-((terebutoxicarbonil)amino)etil)amino)piridin-4-il)borónico (7,17 g, 25,5 mmol), carbonato sódico (2,70 g, 25,5 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,983 g, 0,851 mmol) en dioxano (100 ml) y agua (30 ml) se desgasificó y se calentó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con KHSO4 acuoso y salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó por iScO (120 g, 0-30, 30, 30-100, 100 % de EtOAc en Hexano). CL/EM [M+H]+: 986,09.
Etapa D: ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)amino)piridin-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
Una solución de (2-((4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)piridin-2-il)amino)etil)carbamato de tere-butilo (5,6 g, 5,68 mmol) y THF (100 ml) se agitó con fluoruro de tetrabutilamonio (17,05 ml, 17,05 mmol) a temp. ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó con KHSO4 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. CL/EM [M+H]+: 885,86 Etapa E: (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((2-((terc-butoxicarbonil)amino)etil)amino)piridin-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo
Se añadieron (2-aminoetil)carbamato de tere-butilo (0,0543, 0,339 mmol), NCS (0,0453 g, 0,339 mmol) y ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)amino)piridin-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (0,1 g, 0,113 mmol) a un matraz de 50 ml con 15 ml de t Hf y se agitó durante 30 minutos a temp. ambiente. La mezcla de reacción se agitó con Na2S2O3 acuoso durante 30 minutos y se diluyó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se lavó con KHSO4 acuoso, se secó sobre MgSO4 y se concentró para dar un sólido que se usó en la siguiente etapa. CL/EM [M+H]+: 1044
Etapa F: N1-(2-Aminoetil)-4-(2-((2-aminoetil)amino)piridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida Se disolvió (2-((2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-((2-((tere-butoxicarbonil)amino)etil)amino)piridin-4-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)sulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo (0,118 g, 0,113 mmol) en 10 ml de DCM al que se le añadieron 3 gotas de anisol. Se añadieron 2 ml de TFA y la mezcla se agitó a temp. ambiente durante dos horas. El disolvente se retiró, se añadió tolueno y el disolvente se retiró de nuevo. Se añadieron 5 ml de TFA y la reacción se agitó a 80 °C durante 1 hora. El disolvente se retiró para dar el producto en bruto en forma de un lodo que se purificó por HPLC para dar un sólido. CL/EM [M+H]+: 242 (dicación).
Los compuestos en la Tabla a continuación, se sintetizaron usando el procedimiento descrito anteriormente para el EJEMPLO 456, y los intermedios correspondientes preparados como se describe en el presente documento.
Figure imgf000278_0001
continuación
Figure imgf000279_0002
EJEMPLO 461
N1-(2-Aminoetil)-4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000279_0001
Etapa A: ácido (2-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)borónico
Una mezcla de ((4-bromopiridin-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (0,8 g, 2,79 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (2,122 g, 8,36 mmol), PCy3 PdG2 (0,329 g, 0,557 mmol) y acetato potásico (0,820 g, 8,36 mmol) en dioxano (40 ml) se desgasificó y se calentó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla se filtró y se añadieron 100 ml de KHSO4 acuoso saturado y éter (100 ml) al filtrado. El orgánico se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. CL/EM [M+H]+: 253,28.
Etapa__________ B__________ ((4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)piridin-2-il)metil)carbamato de tere-butilo
Una suspensión de 3-yodo-N,N-bis(4-metoxibencil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-6-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)bencenosulfonamida (2 g, 2,283 mmol), ácido (2-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)piridin-4-il)borónico (1,727 g, 6,85 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,264 g, 0,228 mmol) y carbonato sódico (0,726 g, 6,85 mmol) en dioxano (70 ml) y agua (20 ml) se desgasificó y se calentó a 80 °C durante 17 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con salmuera. La capa orgánica se secó (MgSO4) y se concentró. El residuo se purificó por columna ISCO (80 g, 0-30 %, 30 %, EtOAc al 30-100 % en Hexano). El producto deseado se eluyó a EtOAc al 100 %. CL/EM [M+H]+: 956,96.
Etapa C: ácido 2-(N,N-bis(4-metoxibencN)sulfamoN)-4-(2-(((tere-butoxicarbonN)amino)metil)piridin-4-N)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico
Una solución de ((4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-4-((2-(trimetilsilil)etil)sulfonil)fenil)piridin-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (0,6 g, 0,627 mmol) en t Hf (20 ml) se agitó con fluoruro de tetrabutilamonio (1,882 ml, 1,882 mmol) a temp. ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se diluyó con AcOEt, se lavó con KHSO4 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. CL/EM [M+H]+: 856,85.
Etapa D: N1-(2-Aminoetil)-4-(2-(aminometil)piridin-4-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
A una solución de ((4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-hidrosulfonil-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenil)piridin-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (0,15 g, 0,175 mmol) y (2-aminoetil)carbamato de tere-butilo (0,112 g, 0,701 mmol) en THF (20 ml) se le añadió NCS (0,068 g, 0,508 mmol) a temp. ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó con Na2S2O3 acuoso durante 30 minutos y se diluyó con 60 ml de éter. La capa orgánica se separó, se lavó con KHSO4 acuoso y salmuera, se secó sobre MgSO4y se concentró. CL/EM [M+H]+: 1015,11. El residuo se disolvió en DCM (5 ml), y se agitó a temp. ambiente con 2 ml de TFA y dos gotas de anisol durante 2 horas y se concentró. El residuo se calentó a 80 °C en 2 ml de TFA durante 40 minutos. Se retiró el TFA y el material en bruto se purificó por Gilson (AcCN al 3-37 % en agua con hidróxido de amonio al 0,05 %). La solución se concentró. CL/EM [M+H]+: 454,25.
EJEMPLO 462
(R)-3'-(2-(aminometil)-1 H-imidazol-4-il)-N4-(2-aminopropil)-2-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil] -3,4-di sulfonamida
Figure imgf000280_0001
Etapa A: (3R,4S)-tere-butil-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-3'-(2-(((terebutoxicarbonil)amino)metil)-1H-imidazol-4-il)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución de (3R,4S)-tere-butil-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(2-(N,N-bis (4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido) pirrolidin-1-carboxilato (0,9 g, 0,81 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) y agua (2,5 ml) se le añadieron ((5-(3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil)-1H-imidazol-2-il)metil)carbamato de tere-butilo (0,5 g, 1,21 mmol), Na2COs (0,26 g, 2,43 mmol) y aducto de Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (132 mg, 0,16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (25 ml) y se extrajo con EA (3 x 15 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 20 ml), se secaron sobre Na2sO 4 y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 60 % en PE para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1254.
Etapa B: 3'-(2-(Aminometil)-1H-imidazol-4-il)-N4-((3S,4R)-4-aminopirrolidin-3-il)-2-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-3,4-disulfonamida
A una solución en agitación de (3R,4S)-tere-butil-3-(((benciloxi)carbonil)amino)-4-(3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3'-(2-(((tere-butoxicarbonil)amino)metil)-1H-imidazol-4-il)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1 -carboxilato (0,48 g, 0,38 mmol) en DCM (5 ml) se le añadió TFA (2 ml) a 0 °C. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. La solución resultante se concentró al vacío. El residuo se coevaporó con anisol (3 x 3 ml) al vacío y se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. El producto en bruto se disolvió en TFA (4 ml). La solución se agitó a 80 °C durante 1 hora. La solución resultante se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 6 min; Detector: Uv 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 560; RMN 1H (400 MHz, CD3OD DC1): 58,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,65 (s, 2H), 4,63-4,59 (m, 1H), 4,26-4,21 (m, 1H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,73-3,68 (m, 1H), 3,60-3,55 (m, 1H), 3,51-3,46 (m, 1H).
Usando los mismos procedimientos generales descritos en el Ejemplo 462, sustituyendo los reactantes y reactivos apropiados, preparados como se describe en el presente documento o disponibles comercialmente, los siguientes compuestos se sintetizaron y caracterizaron por CL/EM.
Figure imgf000281_0001
EJEMPLO 463
(R)-N1-(3-am¡no-2-h¡drox¡propil)-4-(2-(am¡nomet¡l)benzo[cf]t¡azol-5-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000282_0001
Etapa A: (R)-tere-but¡l(3-(4-(2-am¡nobenzo[cf]t¡azol-5-N)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡bencN) sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)-2-hidrox¡prop¡l)carbamato
A una solución de (3-(2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)-2-hidrox¡prop¡l)carbamato de (R)-tere-butilo (2,5 g, 2,59 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml) y agua (7 ml) se le añadieron 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-dioxaborolan-2-¡l)benzo[cf]t¡azol-2-am¡na (1,3 g, 4,67 mmol), Na2CO3 (0,83 g, 7,78 mmol) y aducto de PdCl2(dppf) CH2Cl2 (0,43 g, 0,52 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno 3 veces y se agitó durante 12 horas a 80 °C en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se inactivó con agua (150 ml) y se extrajo con EA (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2sO 4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 80 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 986.
Etapa B: (ft)-ferc-butil(3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-(2-bromobenzofd1 tiazol-5-il)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)-2-hidrox¡prop¡l)carbamato
A una solución de (3-(4-(2-aminobenzo[cf]t¡azol-5-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il) fenilsulfonamido)-2-h¡drox¡prop¡l)carbamato de (R)-tere-butilo (2,0 g, 2,03 mmol) en ACN (20 ml) se le añadieron CuBr2 (0,54 g, 2,43 mmol) y nitrito de tere-butilo (0,34 g, 3,24 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla resultante se inactivó con agua (150 ml) y se extrajo con EA (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2sO 4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante una cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 35 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título: Cl Em [M 1]+: 1049 : 1051.
Etapa C: (R)-tere-but¡l(3-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡bencN)sulfamo¡l)-4-(2-c¡anobenzo[cf]t¡azol-5-N)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato
A una solución de (R)-tere-butil(3-(2-(N,N-bis(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l) -4-(2-bromobenzo[d]tiazol-5-il)-3-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-2-h¡drox¡propil)carbamato (0,85 g, 0,81 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron Zn(CN)2 (0,19 g, 1,62 mmol) y precatalizador t-BuXPhos G3 (0,13 g, 0,16 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se desgasificó con nitrógeno 3 veces y se agitó durante 1 hora a 55 °C. La mezcla resultante se dejó enfriar a temperatura ambiente, se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EA (3 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con Na2CO3 acuoso saturado (2 x 100 ml) y FeSO4 (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título: CLEM [m 1]+: 996.
Etapa D: (R)-tere-but¡l(3-(4-(2-(am¡nometN)benzo[cf]t¡azol-5-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡ bencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato
A una solución de (R)-tere-but¡l(3-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡bencil)sulfamo¡l)-4-(2-c¡anobenzo[d]t¡azol-5-¡l)-3-(2-(4-metoxibenc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-2-h¡drox¡propil)carbamato (0,54 g, 0,11 mmol) en MeOH (6 ml) se le añadió Pd(OH)2/C (20 % en peso, 0,3 g, 2,14 mmol, 20 %) en una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se desgasificó con hidrógeno tres veces. La mezcla se agitó a 25 °C durante 2 horas en atmósfera de hidrógeno a 15 atm. La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional: CLEM [M 1]+: 1000.
Etapa E: (R)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(2-(aminometil)benzo[d]tiazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 462, etapa B, usando (R)-ferc-butil(3-(4-(2-(aminometil)benzo[cf]tiazol-5-il)-2-(N,N-bis(4-metoxi bencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato (0,34 g, 0,34 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (10mmol/l, NH4HCO3), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 5 % a B al 25 % en 8 min; Detector: UV 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 540; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 DCl): 58,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,2-8,05 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,2 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 2H), 3,97-3,85 (m, 1H), 3,19-2,91 (m, 3H), 2,74 (t, J = 10,8 Hz, 1H).
Usando los mismos procedimientos generales descritos en el Ejemplo 463, sustituyendo los reactantes y reactivos apropiados, preparados como se describe en el presente documento o disponibles comercialmente, los siguientes compuestos se sintetizaron y caracterizaron por CL/EM.
Figure imgf000283_0002
EJEMPLO 464
(R)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(2-(aminometil)-1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000283_0001
Etapa A: (ft)-ferc-butil(3-(3',4'-diamino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-N)-H,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato
A una solución de (3-(2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo -3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5 il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato de (R)-terc-butilo (1,50 g, 1,56 mmol) en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (3 ml) se le añadieron aducto de PdCl2(dppf) CH2CÍ2 (0,25 g, 0,3l mmol), 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-iI)benceno-1,2-diamina (0,55 g, 2,33 mmol) y Na2CO3 (0,50 g, 4,67 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 70 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido: CLEM [M H]+: 944.
Etapa_______ B_______terc-Butil-N-[(2R)-3-({4-[3-amino-4-(2-{[(terc-butoxi)carbonil1amino}acetamido)fenil1-2-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-3-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1benceno}sulfonamido)-2-hidroxipropil1carbamato
A una solución de ácido 2-((terc-butoxicarbonil)amino)acético (0,23 g, 1,28 mmol) y HATU (0,53 g, 1,40 mmol) en DMF (10 ml) se le añadieron (3-(3',4'-diamino-3-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato de (R)-terc-butilo (1,10 g, 1,17 mmol) y DIEA (0,31 ml, 1,75 mmol) a temp. ambiente. La mezcla se agitó a temp. ambiente durante 2 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2sO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 70 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H1+: 1101.
Etapa______C:_____ terc-Butil-N-{[5-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-{[(2R)-3-{[(terc-butoxi)carbonil1amino}-2-hidroxipropil1sulfamoil}-2-[(2E,4E)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1 H-1,3-benzodiazol-2-il1metil}carbamato
Una solución de terc-butil-N-[(2R)-3-({4-[3-amino-4-(2-{[(te/'c-butoxi)carbonil1amino}acetamido)fenil1-2-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-3-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1benceno}sulfonamido)-2-hidroxipropil1carbamato (0,70 g, 0,64 mmol) en HOAc (10 ml) se agitó durante 2 horas a 55 °C. La mezcla resultante se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H1+: 1083.
Etapa D: (R)-N1 -(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(2-(aminometil)-1 H-benzo[d1imidazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 462, etapa B, usando terc-butil-N-{[5-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-{[(2R)-3-{[(terc-butoxi)carbonil1amino}-2-hidroxipropil1sulfamoil}-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-iljfenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1metil}carbamato (0,50 g, 0,46 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por Hp Lc prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 0 % a B al 25 % en 8 min; Detector: UV 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 3,5 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H1+: 523; RMN 1 H (300 MHz, CD3o D DCl): 58,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,00-3,95 (m, 1H), 3,29-3,22 (m, 3H), 2,95-2,87 (m, 1H).
Los compuestos en la Tabla a continuación, se sintetizaron usando el procedimiento descrito anteriormente para el EJEMPLO 464, y los intermedios correspondientes preparados como se describe en el presente documento.
Figure imgf000284_0001
continuación
Figure imgf000285_0002
EJEMPLO 466
N1-(2-aminoet¡l)-4-(2-(am¡nometil)-1H-benzo[cf]¡m¡dazol-5-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000285_0001
Etapa A: tere-Butil(2-(3',4'-diamino-3-(N.N-bis(4-metoxibencN)sulfamoN)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-N)-M,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)etil)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 464, etapa A, usando (2-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo (1,40 g, 1,50 mmol): CLEM [M H]+: 914.
Etapa B: 2-Metoxibuta-1,3-dieno; N-({[2-amino-4-(3-{bis[(4-metoxifenil) metil1sulfamoil}-4-[(2-{[(terebutoxi)carbonil1amino)etil)sulfamoil1-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1 fenil)fenil1carbamoil}metil)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 464, etapa B, usando (2-(3',4'-diamino-3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)etil)carbamato de tere-butilo (1 g, 1,09 mmol): CLEM [M H1+: 1071.
Etapa C: tere-Butil-N-{[5-(3-{bis[(4-metoxifenN)metil1sulfamoil}-4-[(2-{[(tere-butoxi) carbonil1amino}etil)sulfamoil1-2-[(2£.4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1metil}carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 464, etapa C, usando tere-butil-N-({[2-amino-4-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-[(2-{[(fere-butoxi)carbonil1amino}etil)sulfamoil1-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)fenil1 carbamoil}metil)carbamato (0,65 g, 0,61 mmol): CLEM [M H1+: 1053.
Etapa D: N1 -(2-aminoetil)-4-(2-(aminometil)-1 H-benzo[d1imidazol-5-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 462, etapa B, usando tere-butil-N-{[5-(3-{bis[(4-metoxifenil)metil1sulfamoil}-4-[(2-{[(tere-butoxi) carbonil1amino}etil)sulfamoil1-2-[(2£,4£)-11-metoxi-2,4,5,6-tetraazabiciclo[6.3.11dodeca-1(11),2,4,8(12),9-pentaen-3-il1fenil)-1H-1,3-benzodiazol-2-il1metil}carbamato (0,46 g, 0,44 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge Prep C18 OBD Column 19 x 250 mm 5 ^m; Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 1 % a B al 20 % en 7 min; Detector: UV 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H1+: 493; RMN 1 H (300 MHz, CD3OD DCl): 58,61 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,7 Hz, 1,5 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,39 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H).
E JE M P L O 471
(R)-2-((4'-(N-(p¡rrol¡d¡n-3-¡l)sulfamo¡l)-3'-sulfamo¡l-2'-(2H-tetrazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)t¡azol-4-carboxam¡da
Figure imgf000286_0001
Etapa A: (R)-met¡l-2-((3'-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4'-(N-(1-(ferc-butox¡carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-N)sulfamoN)-2'-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-H,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)t¡azol-4-carbox¡lato
A una solución de (R)-ferc-butil-3-(2-(N,N-bis( 4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo -3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)p¡rrol¡din-1-carbox¡lato (2,0 g, 2,084 mmol) en 1,4-dioxano (16 ml) y agua (4 ml) se le añadieron metil-2-((3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)fen¡l)am¡no)t¡azol-4-carboxilato (0,75 g, 2,08 mmol), Na2CO3 (0,221 g, 2,08 mmol) y aducto de Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (1,7 g, 2,084 mmol)) a temperatura ambiente. La mezcla se desgasificó con nitrógeno tres veces. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 horas en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con EA (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 200 ml) y salmuera (3 x 200 ml), se secaron sobre Na2sO 4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 70 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 1066.
Etapa B: ácido (R)-2-((3'-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4'-(N-(1-(ferc-butoxicarbonil) pirrolidin-3-il)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)tiazol-4-carboxílico
A una solución de 2-((3'-(N,N-b¡s(4-metox¡bencil)sulfamo¡l)-4'-(N-(1-(ferc-butox¡carbon¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)sulfamo¡l)-2'-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-3-¡l)am¡no)t¡azol-4-carbox¡lato de (R)-metilo (0,89 g, 0,84 mmol) en t Hf (4 ml) y MeOH (4 ml) se le añadió una solución acuosa de NaOH (2 N, 1,67 ml, 3,34 mmol) lentamente. La solución de reacción se agitó durante 5 horas a temperatura ambiente. El valor del pH de la solución se ajustó a 6~7 con HCl acuoso 1 N. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar un sólido. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: XBridge Prep C18 OBD Column, 30 x 100 mm, 5 ^m; Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 40 ml/min; Gradiente: B al 0 % a B al 100 % en 30 min; Detector: UV 254 y 280 nm; Tiempo de retención: 8 min. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título. CLEM [M H]+: 1052.
Etapa C: (R)-ferc-butil-3-(3-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3'-((4-carbamoiltiazol-2-il)amino)-2-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil1-4-ilsulfonamido)pirrolidin-1-carboxilato
A una solución en agitación de ácido (R)-2-((3'-(N,N-bis(4-metoxibenc¡l)sulfamo¡l)-4'-(N-(1-(fercbutoxicarbonil)pirrolidin-3-il)sulfamoil)-2'-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)tiazol-4-carboxílico (0,4 g, 0,38 mmol) en THF (4 ml) se le añadieron cloruro de amonio (0,10 g, 1,90 mmol), HATU (0,29 g, 0,76 mmol) y TEA (0,16 ml, 1,14 mmol) en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 50 ml) y salmuera (3 x 50 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice y eluyó con EA al 80 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 1051.
Etapa D: (R)-2-((4'-(N-(pirrolidin-3-il)sulfamoil)-3'-sulfamoil-2'-(2H-tetrazol-5-il)-[1,1'-bifenil]-3-il)amino)tiazol-4-carboxamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 462, etapa B, usando (R)-terc-butil-3-(3-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3'-((4-carbamo¡ltiazol-2-¡l)am¡no)-2-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)-[1,1'-b¡fen¡l]-4-ilsulfonam¡do)p¡rrolid¡n-1-carbox¡lato (0,32 g, 0,30 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: Atlantis Prep T3 OBD Column, 19 x 250 mm, 10 ^m; Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 15 % a B al 30 % en 8 min; Detector: uV 254 y 220 nm. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 591; RMN 1H (400 MHz, CD3o D): 5
E JE M P L O 477
(R)-N1-(3-am¡no-2-h¡drox¡prop¡l)-4-(6-am¡no-5-metilp¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
Figure imgf000287_0001
Etapa A: (R)-terc-but¡l(3-(2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡ r )sulfamo¡ r )-4-yodo-3-(2-(4-metox¡ benci D -2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato
A una solución de ácido 2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l) bencenosulfínico (2,20 g, 2,84 mmol) en THF (20 ml) se le añadió NCS (0,78 g, 7,5l mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. A la mezcla de reacción se le añadieron (3-amino-2-hidrox¡prop¡l)carbamato de (S)-terc-butilo (1,10 g, 5,79 mmol) y TEA (1,46 ml, 8,74 mmol) gota a gota a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante otra 1 hora a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con EA al 50 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 964.
Etapa B: (R)-terc-butil(3-(4-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil) sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)-2-hidroxipropil)carbamato
A una solución de (R)-terc-butil(3-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo -3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)-2-h¡drox¡prop¡l) carbamato (1,10 g, 1,14 mmol), 3-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pir¡d¡n-2-am¡na (0,40 g, 1,72 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml) y agua (2 ml) se le añadieron aducto de Pd(dppf)Cl2 CH2Cl2 (0,19 g, 0,23 mmol) y Na2CO3 (0,36 g, 3,42 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó con nitrógeno tres veces y se agitó durante 4 horas a 80 °C. La mezcla resultante se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EA (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre Na2sO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 80 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 944.
Etapa C: (R)-N1-(3-amino-2-hidroxipropil)-4-(6-amino-5-metilpiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 462, etapa B, usando (R)-terc-butil(3-(4-(6-amino-5-met¡lp¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l) sulfamoil)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-il)fen¡lsulfonam¡do)-2-hidroxipropil)carbamato (0,69 g, 0,73 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 0 % a B al 30 % en 8 min; Detector: UV 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 5,82 min. Las fracciones recogidas que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 484; RMN 1H (300 MHz, DMSO-da): 58,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,35 (m, 4H), 6,63 (s, 1H), 5,79 (s, 2H), 3,78 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,12-3,04 (m, 1H), 3,03-2,82 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 1H), 1,86 (s, 3H).
EJEMPLO 479
(S)-N1-(2-aminoprop¡l)-4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-il) benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000287_0002
Etapa A: (S)-terc-butil(1-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 477, etapa A, usando (1-aminopropan-2 il)carbamato de (S)-terc-butilo (0,27 g, 1,55 mmol) para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 2]+: 949.
Etapa B: (1-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoN) -3-(2-(4-metoxvbencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 477, etapa B, usando (S)-terc-butil(1-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato (0,81 g, 0,68 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina -2-amina (0,28 g, 1,28 mmol: CLEM [M H]+: 914.
Etapa C: (S)-N1-(2-aminopropir)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-N)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 462, etapa B, usando (S)-terc-butil(1-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N,N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil) -3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato (0,70 g, 0,76 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 0 % a B al 25 % en 8 min; Detector: UV 254 y 220 nm; Tiempo de retención: 6,67 min. Las fracciones recogidas que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 454; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,42 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,5 Hz, 1,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,6 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,25-2,88 (m, 1H), 3,28-3,11 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
EJEMPLO 480
(R)-N1-(2-aminopropil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000288_0001
Etapa A: (R)-terc-butil(1-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxi bencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 477, etapa A, usando ácido 2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)bencenosulfínico (1,00 g, 1,29 mmol) y (1-aminopropan-2-il)carbamato de (R)-terc-butilo (0,34 g, 1,94 mmol) para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 948.
Etapa B: (R)-terc-butil(1-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 477, etapa B, usando (R)-terc-butil(1-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-yodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato (0,9 g, 0,95 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-amina (0,39 g, 1,78 mmol): CLEM [M 2]+: 915.
Etapa C: (R)-N1-(2-aminopropil)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
El compuesto del título se preparó como se describió para el EJEMPLO 462, etapa B, usando (R)-terc-butil(1-(4-(6-aminopiridin-3-il)-2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5-il)fenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato (0,84 g, 0,92 mmol) para proporcionar el producto en bruto. El producto en bruto se purificó por HPLC prep. con las siguientes condiciones: Columna: X Bridge C18 OBD Prep Column 100 Á, 10 ^m, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (NH4HCO3 10 mmol/l), Fase móvil B: ACN; Caudal: 20 ml/min; Gradiente: B al 0 % a B al 35 % en 8 min; Detector: uV 254 y 220 nm. Las fracciones recogidas se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 454; RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 58,42 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,33-3,13 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
E JE M P L O 482
N1-(2-(-2-am¡naoet¡lam¡no)et¡l)-4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol -5-il)benceno-1,2-disulfonamida
Figure imgf000289_0001
Etapa_______ A _______ferc-But¡l(2-(2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-N)fen¡lsulfonam¡do)et¡l)(2-((ferc-butox¡carbon¡l)am¡no)et¡l)carbamato
A una soluc¡ón de ác¡do 2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfín¡co (1,0 g, 1,29 mmol) en THF (4 ml) se le añad¡ó NCS (0,35 g, 2,59 mmol). La mezcla en ag¡tac¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora en una atmósfera de n¡trógeno. A la mezcla de reacc¡ón se le añad¡eron (2-am¡noet¡l)(2-((fe/'c-butox¡carbon¡l)am¡no)et¡l)carbamato de ferc-but¡lo (0,59 g, 1,94 mmol) y TEA (0,35 g, 3,43 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla resultante se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyó con EA al 40 % en PE. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1077.
Etapa B: ferc-But¡l(2-(4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡ r )-2-(N.N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-N)fen¡lsulfonam¡do)et¡l)(2-((ferc-butox¡carbonN)am¡no) et¡l)carbamato
El compuesto del título se preparó como se descr¡b¡ó para el EJEMPLO 477, etapa B usando ferc-but¡l(2-(2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)et¡l)(2-((fe/'cbutox¡carbon¡l)am¡no)et¡l) carbamato (0,90 g, 0,86 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l) p¡r¡d¡n-2-am¡na (0,27 g, 1,34 mmol) para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 1043.
Etapa C: N1-(2-(-2-am¡naoet¡lam¡no)et¡l)-4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-N)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡b¡ó para el EJEMPLO 462, etapa B, usando ferc-but¡l(2-(4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)et¡l)(2-((ferc-butox¡ carbon¡l) am¡no)et¡l)carbamato (0,60 g, 0,58 mmol) para proporc¡onar el producto en bruto. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna: XBr¡dge Prep C18 OBD Column, 30 x 100 mm, 5 ^m; Fase móv¡l A: agua (NH4HCO310 mmol/l), Fase móv¡l B: ACN; Caudal: 20 ml/m¡n; Grad¡ente: B al 0 % a B al 30 % en 11 m¡n; Detector: UV 254 y 210 nm; T¡empo de retenc¡ón: 9,73 m¡n. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 483; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 DCl) 58,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 9,3 Hz, 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,30-3,13 (m, 8H).
Los EJEMPLOS 483-499 en la Tabla a cont¡nuac¡ón, se prepararon de un modo análogo al que se ha descr¡to para el EJEMPLO 482, part¡endo de ác¡do 2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(1-(4-metox¡benc¡l)-1H-tetrazol-5-¡l)bencenosulfín¡co y los ác¡dos borón¡cos o ésteres borón¡cos correspondentes y las am¡nas y d¡am¡nas proteg¡das con Boc, que se prepararon todos como se descr¡be en el presente documento o que estaban d¡spon¡bles de fuentes comerc¡ales.
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EJEMPLO 500
(R)-N1-(1-(2-aminoetil)pirrolidin-3-il)-4-(6-aminopiridin-3-il)-3-(2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-disulfonamida
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Etapa A: Bencil-N-[(3ffl-1-(2-{[(tere-butoxi)carbonil1amino}etil)pirrolidin-3-il1carbamato
A una mezcla de (R)-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamato (1,92 g, 8,72 mmol) y K2CO3 anhidro (3,61 g, 26,2 mmol) en DMF (35 ml) se le añadió (2-bromoetil)carbamato de tere-butilo (4,88 g, 21,79 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno. La mezcla resultante se vertió en agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EA (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyó con EA al 75 % en PE. Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título: CLEM [M 11+: 364.
Etapa B: (2-(3-aminopirrolidin-1-il)etil)carbamato de (ffl-tere-butilo
A una solución de bencil-N-[(3R)-1-(2-{[(tere-butoxi)carbonil]amino}etil)pirrolidin -3-¡l]carbamato (2,28 g, 6,28 mmol) en MeOH (35 ml) se le añadió Pd(OH)2/C (20 % en peso., 0,42 g, 2,95 mmol) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno (1,5 atm). La mezcla resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin cualquier purificación adicional: CLEM [M 1]+: 230.
Etapa_______ C:_______ (2-((3^)-3-(2-(N.N-bis(4-metoxibencil)sulfamoil)-4-vodo-3-(2-(4-metoxibencil)-2H-tetrazol-5 ¡l)fen¡lsulf¡nam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)carbamato de tere-butilo
El compuesto del título se preparó como se descr¡b¡ó para el EJEMPLO 477, etapa A, usando (2-(3-am¡nop¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)carbamato de (R)-tere-but¡lo (1,38 g, 6,02 mmol): CLEM [M 1]+: 1003.
Etapa D: (R)-(2-(3-((4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(N,N-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡l)sulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)carbamato de tere-but¡lo
A una soluc¡ón de (2-((3R)-3-(2-(W,A/-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-4-yodo-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulf¡nam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)carbamato de tere-but¡lo (0,70 g, 0,70 mmol), 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-am¡na (0,38 g, 1,74 mmol) en 1,4-d¡oxano (8,5 ml) y agua (1,5 ml) se le añad¡eron Pd(PPh3)4 (0,16 g, 0,14 mmol) y Na2CO3 (0,22 g, 2,09 mmol). La mezcla de reacc¡ón se desgas¡f¡có con n¡trógeno tres veces y se ag¡tó durante 4 horas a 80 °C en una atmósfera de n¡trógeno. La mezcla resultante se d¡luyó con agua (15 ml), se extrajo con EA (3 x 20 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera (3 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anh¡dro y se f¡ltraron. El f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyendo con MeOH al 10% en DCM. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M 1]+: 969.
Etapa E: (R)-N1-(1-(2-am¡noet¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-3-(2H-tetrazol-5-¡l)benceno-1,2-d¡sulfonam¡da
El compuesto del título se preparó como se descr¡b¡ó para el EJEMPLO 462, etapa B usando (R)-tere-but¡l(2-(3-(4-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-¡l)-2-(W,A/-b¡s(4-metox¡benc¡l)sulfamo¡l)-3-(2-(4-metox¡benc¡l)-2H-tetrazol-5-¡l)fen¡lsulfonam¡do)p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)carbamato (0,68 g, 0,70 mmol) para proporc¡onar el producto en bruto. El producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC prep. con las s¡gu¡entes cond¡c¡ones: Columna: X Br¡dge C18 OBD Prep Column 100 A, 10 |jm, 19 mm x 250 mm; Fase móv¡l A: agua (NH4HCO310 mmol/l), Fase móv¡l B: ACN; Caudal: 20 ml/m¡n; Grad¡ente: B al 0 % a B al 25 % en 9 m¡n; Detector: UV 254 y 220 nm; T¡empo de retenc¡ón: 8,05 m¡n. Las fracc¡ones que contenían el producto deseado se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título: CLEM [M H]+: 509; RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6 D2O): 68,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,78-6,67 (m, 1H), 6,17 (dd, J = 8,8 Hz, 2,0 Hz, 1H), 2,76-2,70 (m, 2H), 2,65-2,58 (m, 1H), 2,56­ 2,48 (m, 3H), 2,42-2,36 (m, 2H), 2,32-2,21 (m, 1H), 2,09-1,93 (m, 1H), 1,58-1,54 (m, 1H).
ENSAYOS BIOLÓGICOS
Act¡v¡dad enz¡mát¡ca: Determ¡nac¡ón de la CI50
Las act¡v¡dades de la enz¡ma de clase B se m¡d¡eron en presenc¡a del ¡nh¡b¡dor de prueba en un ensayo de fluorescenc¡a contra un sustrato d¡spon¡ble en el mercado que cons¡ste en una parte central de cefalospor¡na que une 7-h¡drox¡cumar¡na a fluoresceína (CCF2-FA). La enz¡ma (NDM-1, IMP-1 o VIM-1; para una rev¡s¡ón, véase: Me¡ne, M.-R.; Llarrull, L. I.; V¡la, A. J. Ant¡b¡ot¡cs, 2014, 3, 285-316) y el sustrato se d¡luyeron en tampón de KH2PO4100 mM (pH 7) conten¡endo Tween-20 al 0,005 % y ZnSO4 10 jM . En el ensayo, la concentrac¡ón f¡nal de la enz¡ma fue de 1 pM, 2 pM y 30 pM para NDM-1, IMP-1 y VIM-1, respect¡vamente, y la concentrac¡ón f¡nal de CCF2-FA fue 1,25 jM . El ¡nh¡b¡dor de prueba se d¡solv¡ó en d¡met¡lsulfóx¡do y se d¡luyó 1:50 en el ensayo, dando como resultado un ¡ntervalo de concentrac¡ón f¡nal de 20 jM a 0,00063 jM . En una m¡croplaca de 384 poc¡llos, el ¡nh¡b¡dor de prueba se ¡ncubó con la enz¡ma metalo-p-lactamasa y el sustrato durante 2 horas a 25 °C. Se m¡d¡ó la fluorescenc¡a a 460 nm después de la exc¡tac¡ón a 405 nm. El valor de la CI50 se determ¡nó a part¡r de gráf¡cos sem¡logarítm¡cos de ¡nh¡b¡c¡ón enz¡mát¡ca frente a concentrac¡ón de ¡nh¡b¡dor, con una curva generada ut¡l¡zando un ajuste de 4 parámetros.
Los compuestos representat¡vos de la presente ¡nvenc¡ón presentan ¡nh¡b¡c¡ón de p-lactamasas de Clase B en este ensayo. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 1-500 se anal¡zaron en este ensayo y se descubr¡ó que tenían los valores de CI50 mostrados en la Tabla de Ensayo 1.
Act¡v¡dad de potenc¡ac¡ón de ant¡b¡ót¡cos: Determ¡nac¡ón de la concentrac¡ón s¡nérg¡ca
Las concentrac¡ones de ¡nh¡b¡dores de metalo-p-lactamasas necesar¡as para restablecer la suscept¡b¡l¡dad de d¡versas cepas de bacter¡as a concentrac¡ones ¡nact¡vas de ant¡b¡ót¡cos se determ¡naron en un ensayo que evaluó el crec¡m¡ento bacter¡ano m¡d¡endo la dens¡dad ópt¡ca a 600 nm (DO600). Las cepas bacter¡anas anal¡zadas ¡ncluyeron las cepas clín¡cas Eseheriehia eoli que expresan NDM-1 (CLB30005, CLB30016), Serratia mareeseens que expresa IMP-1 (CL5741) y Klebsiella pneumoniae que expresan VIM-1 (IHMA599644). La act¡v¡dad ¡nh¡b¡dora se m¡d¡ó en presenc¡a y ausenc¡a de ¡m¡penem en una m¡croplaca de 384 poc¡llos.
Las cepas clín¡cas CLB30016, CL5741 e IHMA599644 se cult¡varon en agar con tr¡ptona y soja que contenía sangre de oveja al 5 %. Las bacter¡as de las placas de agar se ¡ncubaron a 35 °C con humedad durante una noche. Al día s¡gu¡ente, se recog¡eron colon¡as ¡nd¡v¡duales de cada cepa clín¡ca y se resuspend¡eron en 5 ml de soluc¡ón sal¡na para alcanzar una DO600 de 0,14, 0,11, 0,15 y 0,13 respect¡vamente para CLB30016, CL5741 y IHMA599644. Estas se d¡luyeron ad¡c¡onalmente 1:100 en CAMHb 1,1X y se ut¡l¡zaron para ¡nocular los poc¡llos de prueba como se descr¡be a cont¡nuac¡ón.
Se almacenó imipenem en ácido 3-(N-morfolino)propanosulfónico (MOPS, pH 7) 10 mM en alícuotas de un solo uso a -80 °C. Los inhibidores de prueba se disolvieron en dimetilsulfóxido y se diluyeron 1:50 en el ensayo, dando como resultado un intervalo de concentración final de 200 pM a 0,195 pM. El día del ensayo, se añadieron 4 pl de antibiótico a 45 ul de bacteria seguido de 1 pl de compuesto de prueba, y se mezcló por pipeteo y con un agitador orbital. La concentración de antibiótico utilizada en el ensayo fue de 1 pg/ml. Las microplacas se cubrieron y se incubaron a 35 °C durante 22 horas a 24 horas. Al final de la incubación, se determinó la absorbancia utilizando un espectrofotómetro. La concentración sinérgica del MBLI (forma siglada de metallo-p-lactamase inhibitor, inhibidor de metalo-plactamasas) se determinó identificando la concentración más baja de compuesto de prueba en presencia de una concentración dada de antibiótico que se precisaba para inhibir el 95 % del crecimiento de las bacterias. Los resultados para los Ejemplos 1-500 se informan en la Tabla 1, expresados como la concentración de compuesto que potenció la acción del antibiótico (imipenem), afectando el 95 % de inhibición del crecimiento bacteriano (MITC95).
Los compuestos representativos de la presente invención no tienen ninguna o tienen una actividad antibacteriana intrínseca mínima, pero presentan un efecto sinérgico cuando se utilizan en combinación con un antibiótico betalactámico. Por ejemplo, en general, se determinó que los compuestos de los Ejemplos 1-500 restablecían la susceptibilidad al imipenem para uno o más de los organismos de prueba a concentraciones de 100 pM o menos.
Tabla de ensayo 1. Inhibición de metalo-p-lactamasas (IMP-1, NDM-1, VIM-1) y potenciación de antibióticos frente a bacterias que expresan MBL por los Ejemplos 1-500.
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Expulsión
Para evaluar la contribución de la expulsión a la falta de inhibición de células completas de los inhibidores de metalobeta-lactamasas de Fórmula I, se construyeron cepas de herramienta. La cepa de partida fue Pseudomonas aeruginosa PAO1. Se utilizaron una cepa de tipo silvestre (MB5919) y una isogénica en la que se han alterado genéticamente múltiples bombas de expulsión. La MBL beta-lactamasa-1 para imipenem (IMP-1), obtenida de un aislado clínico, se introdujo en el par de cepas mediante el siguiente procedimiento:
El ADN plasmídico (que codifica IMP-1) se extrajo de CL 5673 (IMP-1, cepa clínica de P. aeruginosa) mediante técnicas convencionales. El ADN plasmídico se transformó en las cepas isogénicas MB5919 parental (oprD+, expulsión+, AmpC inducible) y MB5890 (oprD+, expulsión-, AmpC inducible) mediante electroporación. Estas cepas transformadas se sembraron en placas de agar de Muller-Hinton con cationes ajustados que contenían ceftazidima a 32 |jg/ml (MB5919) y 16 jg/m l (MB5890) para seleccionar las células en las que se había introducido satisfactoriamente el plásmido que expresa IMP-1, dando como resultado resistencia a ceftazidima. Se utilizó electroforesis en gel de agarosa del producto de PCR para IMP-1 a partir de los transformantes satisfactorios, para comparar con el control y con la cepa original de la que se obtuvo el plásmido, confirmando la transferencia del gen de IMP-1 (datos no mostrados).
Se realizaron las concentraciones inhibitorias mínimas de antibióticos de vigilancia para controlar la calidad de las nuevas cepas. La CIM de imipenem subió notablemente, como cabía esperar, debido a la presencia del IMP-1, también de meropenem (MEM) y ceftazidima (CAZ). El conjunto de expulsión /- se comportó de manera similar con los antibióticos no BL, como debía, presentando la cepa de expulsión- una sensibilidad aumentada al cloranfenicol (CAM) y la ciprofloxacina (Cipro).
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El conjunto de cepas se utilizó a continuación como un par para determinar el efecto de los inhibidores de metalo-plactamasas de Fórmula I sobre la CIM de imipenem y/o ceftazidima. En las pruebas convencionales de CIM de microcaldo se incluyó una concentración fija de antibiótico, habitualmente a la concentración de valor crítico del CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute). Además, se incluyó una cantidad fija de un inhibidor de betalactamasa de clase A/C para inhibir a la enzima residente AmpC de Pseudomonas. Se incluyó una titulación en serie del inhibidor de metalo-p-lactamasas y se registró la concentración de inhibidor de metalo-p-lactamasa que restablece la susceptibilidad de la cepa al antibiótico incluido. A continuación, se comparó la concentración de inhibidor de metalop-lactamasas entre las dos cepas, para determinar la diferencia en veces entre las cepas de expulsión (MB9798) y expulsión -(MB9799). Esto se tomó como indicio de la medida en que el MBLi está sujeto a expulsión.
Tabla de ensayo 2: Concentración de inhibidores de metalo-p-lactamasas de Fórmula I que restablecen la susceptibilidad de las cepas de expulsión (MB9798) y expulsión -(MB9799) a imipenem a 2 pg/ml en presencia de un inhibidor de serina p-lactamasas de clase A, C, D estrechamente relacionado con el relebactam. En la siguiente Tabla, la relación de Expulsión es la relación de MITC95 de PA_9798/MITC95 de PA_9799
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Los compuestos de Fórmula I representativos de la presente invención generalmente tienen una menor relación de expulsión en Pseudomonas que los compuestos en los que el átomo o enlazador en la posición C-6 es un carbono o hidrógeno en lugar de -SO2".

Claims (31)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
X1 es N o CH;
X2 es N o CH;
Z es tetrazolilo, estando Z unido, a través de un enlace carbono a carbono, al anillo central de seis miembros que tiene X1 y X2;
RA es -(CH2)n-AryA1, -(CH2)n-HetA1, -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6 o -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6, en donde dichos -(CH2)n-cicloalquilo C4-C6 y -(CH2)n-cicloalquenilo C4-C6 están opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre -NH2, -OH, -F y -NRaC(O)alquilo Ci-C6, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -CF3,-NRaRb y -ORa;
R1 es
1) -NH2 ;
2) -NRa-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre: -F, -CF3 , alquilo C1-C6 , -CH(NH2)C(O)NH2 , -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -(CH2K 2NH2 , -NRa(CH2)2-3NH2, -NRaRb, -N+RaRbCH3 , -NHCH2CH2OCH3 , -ORa y -O(CH2)2-3NH2;
3) -NRaC(O)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre: -F, -CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3 , -ORa y -O(CH2)2-3NH2 ;
4) -NRa(CH2)n-cicloalquilo C3-C6, en donde el cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con -CH2OH o -NH2;
5) un heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros unido a nitrógeno con 0, 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo adicionales, seleccionados independientemente entre N, O y S, o un heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 10 miembros unido a nitrógeno con 0, 1,2 o 3 átomos de anillo heteroátomo adicionales, seleccionados entre N, O y S, en donde el anillo bicíclico puede ser puenteado, condensado o espirocíclico, en donde el heterocicloalquilo monocíclico de 4-6 miembros y el heterocicloalquilo bicíclico de 6 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente entre: -F, -NRaRb, oxo, -(c H2)1-2OH, -CH2NH2, -SO2CH3 y alquilo C1-C6 y en donde un átomo de azufre del anillo está opcionalmente sustituido con uno o dos oxo;
6) -NRa-(alquil C1-C3)n-AryB1, en donde el alquilo C1-C3está opcionalmente sustituido con -NH2; y
7) -NRa-(alquil Cr C3)n-HetB1;
AryA1 es un sistema de anillo aromático seleccionado entre:
1) un anillo monocíclico de 5-6 miembros con 0, 1, 2 o 3 átomos de anillo heteroátomo independientemente seleccionados entre N, O y S, opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
a) halógeno,
b) -alquilo C1-C6,
c) -CN,
d) -CH2OH,
e) -C(O)NRaRb,
f) -C(O)NH(CH2)2-4NH2 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb y -(CH2)nORa,
g) -C(O)ORa,
h) -(CH2)pNHRa opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb u -ORa,
i) -(CH2)pNRaC(=NH)NH2,
j) -NRaC(O)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb u -ORa,
k) -NRaSO2-alquilo C1-C6 ,
l) -NRaSO2-ciclopropilo,
m) -ORa,
n) oxo,
0) -alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb u -ORa;
p) -SO2Ra,
q) -SO2NRaRb,
r) -SO2NH-ciclopropilo,
s) -AryA2,
t) -(CH2)nNRaAryA2,
u) -C(O)NRaHetA2 y
v) -HetA2, y
2) un anillo bicíclico de 8 a 10 miembros con 1, 2, 3 o 4 átomos de anillo heteroátomo seleccionados entre N, 0 y S, en donde un átomo de S tiene opcionalmente uno o dos sustituyentes oxo y un átomo de N está opcionalmente en forma de un N-óxido, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre
a) halógeno;
b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb, -F y -ORa;
c) -(CH2)nCFa;
d) -C(=NH)NH2;
e) -CN;
f) -C(O)CFa;
g) -C(O)NRaRb;
h) -C(O)NHCH2C(O)ORa;
1) -C(O)NH-alquil C2-C4-NH2 ,
j) -C(O)ORa;
k) -NRaRb;
l) -NHCH2SO3H;
m) -(CH2)nNHC(=NH)NH2;
n) -NHC(O)alquilo C1-C6;
o) -NHC(O)NH2;
p) -NHC(O)ORa;
q) -NHSO2CH3 ;
r) -ORa;
s) oxo;
t) -SO2Ra,
u) -CH2-fenil-OCH3 ; y
v) -HetA2;
HetA1 es dihidrotiopiranilo o tetrahidropiranilo;
AryA2 es un anillo monocíclico aromático de 5-6 miembros con 1,2 o 3 átomos de anillo heteroátomo seleccionados independientemente entre N, N como una sal cuaternaria y S o 4 átomos de N del anillo, opcionalmente sustituidos con -CH2OH, -COOH, -CONH2 , -C(O)Oalquilo C1-C6 y -(CH2)pNHRa opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente entre -NRaRb y -ORa;
HetA2 es un anillo monocíclico saturado de 4-6 miembros con 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo seleccionados independientemente entre N, O y S, en donde el S está opcionalmente sustituido con dos grupos oxo y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, -CN, -OH y oxo;
AryB1 es un anillo aromático seleccionado entre: 12
1) un anillo aromático monocíclico de 5-6 con 0, 1, 2 o 3 átomos de N del anillo, opcionalmente sustituido con 1 sustituyente seleccionado entre -CF3 , alquilo C1-C6 , -(CH2 )nNH2 y -OCH3 ; o
2) un anillo bicíclico de 9 miembros con 2 átomos de N del anillo;
HetB1 es un anillo saturado seleccionado entre:
1) un anillo monocíclico saturado de 4-6 miembros con 1 o 2 átomos de anillo heteroátomo independientemente seleccionados entre N, O y S, en donde un átomo de N del anillo esta opcionalmente en forma de una amina cuaternaria, en donde el S está sustituido con dos grupos oxo y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, alquilo C1-C6 , hidroxialquilo C1-C6, -C(O)ORa, -(CH2 )kNRaRb, -ORa y oxo; o
2) un anillo bicíclico de 6-10 miembros con 1 o 2 átomos de heteroátomo en el anillo seleccionados independientemente entre N y O, opcionalmente sustituido con -OH o -NH2 , en donde el anillo bicíclico está puenteado o condensado;
Ra y Rb son independientemente H o alquilo C1-C6;
k es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada n es independientemente 0 o 1; y
cada p es independientemente 0, 1,2 o 3.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde X1 y X2 son CH.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene la Fórmula IA
Figure imgf000312_0001
en la que:
RA es AryA1, cicloalquilo C4-C6 o cicloalquenilo C4-C6, en donde dichos cicloalquilo C4-C6 y cicloalquenilo C4-C6 están opcionalmente sustituidos con -NH2 o NHC(O)(CH2) i -3NH2;
AryA1 es un sistema de anillo aromático seleccionado entre:
1) un anillo monocíclico de 5-6 miembros con 0, 1, 2 átomos heteroátomos en el anillo, independientemente seleccionados entre N, opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre:
a) F,
b) -alquilo C1-C6,
c) -CN,
d) -CH2OH,
e) -C(O)NRaRb,
f) -C(O)NH(CH2)2-4NH2,
g) -C(O)ORa,
h) -(CH2)nNHRa,
i) -NHC(=NH)NH2;
j) -NHC(O)CH3;
k) -NRaSO2-alquilo C1-C6,
l) -NHSO2-ciclopropilo,
m) -ORa,
n) -SO2 NRaRb,
o) -S-alquilo C1-C6,
p) -SO2NH-ciclopropilo,
q) -AryA2,
r) -(CH2)nNRaAryA2,
s) -C(O)NRaHetA2 y
t) -HetA2 y
2) un anillo bicíclico de 8 a 10 miembros con 1,2, 3 o 4 átomos de anillo heteroátomo seleccionados entre N, O y S, en donde un átomo de S está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes oxo y un átomo de N está opcionalmente en forma de un N-óxido, y en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo Ci-C6, -CH2CF3, -CF2CH2NH2, -CF3, -C(=NH)NH2, -CH(NH2)CH3, -CN, -C(O)CF3, -C(O)NRaRb, -C(O)NHCH2C(O)ORa, -C(O)ORa, -(CH2)0-2NRaRb, -NHC(O)CH3, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)ORa, -NHCH2SO3H, -NHSO2CH3 , -ORa, oxo, -CH2-fenil-OCH3 y -HetA2; y todas las otras variables se definen en la reivindicación 1.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RA es AryAl.
5. El compuesto de la reivindicación 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde AryA1 es 1) piridilo opcionalmente sustituido con -NH2, 2) benzoimidazolilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de F, -CH3 y - (CH2)nNH2; o 3) benzotiazolilo sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CH3 y -(CH2)nNH2.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es:
1) -NH2 ;
2 ) -NRa-alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre -F, -CF3 , alquilo C1-C6, -CH(NH2)C(O)NH2, -C(O)NRaRb, -C(O)OH, -(CH2)1-2NH2 , -NRaRb, -N+RaRbCHs, -NHCH2CH2OCH3 , -ORa, -NRa(CH2)2-3NH2 y - O(CH2)2-3NH2;
3) -NRa(CH2)n-cicloalquilo C3-C6, en donde el cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con -CH2OH o -NH2; 4 ) -NRa-(alquil C1-C3)n-AryB1, en donde el alquilo C1-C3está opcionalmente sustituido con -NH2; y
5) -NRa-(alquil C1-C3)n-HetB1.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es: -NH2 , -NH-HetB1 opcionalmente sustituido con -NH2 , o -NH-alquil C2-C3NH2 , opcionalmente sustituido con -CH3 , -OH o -NH2.
8. El compuesto de la reivindicación 1, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que tiene la Fórmula IB:
Figure imgf000313_0001
en donde:
AryA1 es un sistema de anillo aromático seleccionado entre:
1) un anillo monocíclico de 5-6 miembros con 0 o 1 átomos de N del anillo sustituidos con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, -alquilo C1-C6 , -CONH-alquil C2-4-NH2 o - NHRa; o
2) un anillo bicíclico de 9 miembros con 2 átomos heteroátomos en el anillo seleccionados entre N y S, en donde el anillo está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre F, alquilo C1-C6 y -(CH2)xNRaRb;
R1 es
1) -NH2 ;
2 ) -NRa-alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes F y opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre -CF3 , -CH(NH2)C(O)NH2 ; -C(O)NRaRb; -C(O)OH; -NRa(CH2)2-3NH2, -NRaRb, -N+RaRbCH3, -NHCH2CH2OCH3 , -ORa y -O(CH2)2-3NH2;
3) -NRa(CH2)n-cicloalquilo C3-C6 , en donde el cicloalquilo C3-C6 está opcionalmente sustituido con -CH2OH o -NH2 ;
4) -NRa-(alquil Ci-C3)n-AryB1; y
5) -NRa-(alquil C1-C3)n-HetB1;
Ra y Rb son H o -CH3; y
x es 0, 1 o 2.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la estructura
Figure imgf000315_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Un zwitterión del compuesto de la reivindicación 9, en el que el tetrazol tiene una carga negativa y la amina una carga positiva.
11. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura
Figure imgf000315_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura
Figure imgf000315_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura
Figure imgf000315_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura
Figure imgf000316_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura
Figure imgf000316_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura
Figure imgf000316_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
17. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 17, que comprende además una cantidad eficaz de un antibiótico betalactámico.
19. La composición farmacéutica de acuerdo con las reivindicaciones 17 o 18, que comprende además una cantidad eficaz de uno o más compuestos inhibidores de beta-lactamasas.
20. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 19, en donde la composición comprende un compuesto inhibidor de beta-lactamasas seleccionado del grupo que consiste en: relebactam, avibactam, vaborbactam, tazobactam, sulbactam y ácido clavulánico.
21. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el compuesto inhibidor de betalactamasas es tazobactam y el antibiótico betalactámico es ceftolozano.
22. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 20, en donde el compuesto inhibidor de betalactamasas es relebactam.
23. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18 -20,
en donde el antibiótico betalactámico se selecciona del grupo que consiste en imipenem, ertapenem, meropenem, doripenem, biapenem, panipenem, ticarcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina, cefoperazona, cefotaxima, ceftriaxona, cefipime, ceftolozano y ceftazidima.
24. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 18-20 y 22-23, en donde el antibiótico betalactámico es imipenem.
25. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24, que comprende además cilastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
26. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-16 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cuerpo humano mediante terapia.
27. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con un antibiótico betalactámico o una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 17 a 25 para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
28. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el antibiótico betalactámico se selecciona del grupo que consiste en imipenem, ertapenem, meropenem, doripenem, biapenem, panipenem, ticarcilina, ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, piperacilina, azlocilina, mezlocilina, cefoperazona, cefotaxima, ceftriaxona, cefipime, ceftolozano y ceftazidima.
29. Un compuesto para su uso de acuerdo con la reivindicación 27, en donde el antibiótico betalactámico es imipenem.
30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una cantidad terapéuticamente eficaz de imipenem, cilastatina y relebactam para su uso en el tratamiento de una infección bacteriana.
31. Un compuesto para su uso de acuerdo con las reivindicaciones 27-30, en donde la infección bacteriana se debe a Pseudomonas spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Escherichia spp., Morganella spp., Citrobacter spp., Serratia, spp. o Acintetobacter spp.
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