TW201922756A - 新穎的2-羧基青黴烷化合物或其鹽、含有該等的醫藥組成物及其用途 - Google Patents

新穎的2-羧基青黴烷化合物或其鹽、含有該等的醫藥組成物及其用途 Download PDF

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Abstract

本發明的課題為提供一種對於革蘭氏陰性菌及該等的藥劑耐性菌顯示出強的抗菌活性之化合物及醫藥組成物。依本發明，通式[1]所表示之化合物或其鹽對於以綠膿桿菌為代表之革蘭氏陰性菌及包括多藥耐性綠膿桿菌之該等的藥劑耐性菌具有強的抗菌活性，含有該等之醫藥組成物作為抗菌劑而有用，式中，各記號如說明書所記載。

Description

新穎的2-羧基青黴烷化合物或其鹽、含有它們的醫藥組成物及其應用
本發明係關於一種對於革蘭氏陰性菌、尤其是綠膿桿菌顯出強的抗菌活性之新型的2-羧基青黴烷衍生物或其鹽、含有該等之醫藥組成物及其應用。
革蘭氏陰性菌具有革蘭氏陽性菌所沒有的由脂質雙重層構成之外膜，藥劑難以透過，因此與革蘭氏陽性菌相比，具有抗藥性強的傾向。又，革蘭氏陰性菌具有複數個藥物外排蛋白（drug efflux protein），該等參與抗藥性（非專利文獻1）。
已知有在革蘭氏陰性菌中尤其是綠膿桿菌對於各種抗菌藥顯出天然抵抗性之傾向強。綠膿桿菌在自然環境或生活環境中廣泛存在，但是係對於健康人通常不顯出病原性之弱毒細菌。然而，對於患有嚴重的原發病之患者、因移植等而免疫被抑制之患者（免疫抑制性疾病患者（immunocompromised host））以及實施了醫療用導管、氣管插管及外科手術等之患者等，成為引起敗血症等嚴重的急性感染症之病原菌。亦即，綠膿桿菌為伺機性感染症或院內感染症的重要的起因細菌之一。
以往，由綠膿桿菌所引起之感染症利用碳青黴烯（carbapenem）系藥、喹諾酮系藥和/或胺基苷系藥等具有對綠膿桿菌之活性之藥劑來進行治療。
然而，近年來在醫療現場臨床分離出對該等藥劑獲得了耐性之綠膿桿菌（非專利文獻2），還分離出對該等3系統的藥劑全部都獲得了耐性之多藥耐性綠膿桿菌（非專利文獻3）。另外，分離出對利用頭孢菌素系藥提高了對綠膿桿菌之活性之瑟夫特咯瓚（ceftolozane）/他唑巴坦（tazobactam）或者頭孢他啶（ceftazidime）/阿維巴坦（avibactam）之耐性菌（非專利文獻4及5）。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
[非專利文獻1]Clin Infect Dis、2002年、第34號、第634-640頁
[非專利文獻2]J. Infect. Chemother.、2014年、第20號、第586-588頁
[非專利文獻3]Jpn. J. Antibiotics、2006年、第59號、第355-363頁
[非專利文獻4]Int. J. Antimicrob. Agents、2014年、第43號、第533-539頁
[非專利文獻5]Antimicrob Agents Chemother、2016年、第60號、第2537-2541頁
由多藥耐性綠膿桿菌所引起之感染症幾乎沒有有效的治療藥，作為難治性疾病在世界上成為大問題。
期望提供對於革蘭氏陰性菌及該等的藥劑耐性菌顯出強的抗菌活性之化合物及醫藥組成物。另外，期望提供對於藥劑耐性綠膿桿菌、尤其是多藥耐性綠膿桿菌顯出強的抗菌活性之化合物及醫藥組成物。
在該種狀況下，本發明人等進行了深入研究，其結果發現通式[1]所表示之化合物或其鹽對於水之溶解性優異，且對於綠膿桿菌等革蘭氏陰性菌及包括多藥耐性綠膿桿菌之革蘭氏陰性菌的藥劑耐性菌顯出強的抗菌活性，並完成了本發明。
本發明提供以下。
＜1＞一種通式[1]所表示之化合物或其鹽，其中
[化1]

“式中，
R1 表示氫原子或羧基保護基；
R2 表示可以經取代之芳基或可以經取代之雜環式基；
R3 表示氫原子或羧基保護基；
X1 表示可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基、可以經取代之C2-6 伸炔基、可以經取代之二價的環式烴基或可以經取代之二價的單環的飽和的雜環式基；
A表示可以經取代之雜環式基；
Q表示硫基（thio group）；
Y1 表示可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基、可以經取代之C2-6 伸炔基、式-N=CH-CH=N-所表示之基團或連接鍵；
X2 表示通式-NR4 -“式中，R4 表示氫原子、可以經取代之C1-6 烷基或可以被保護之羥基。”所表示之基團、通式-N+ R5 R6 -“式中，R5 及R6 表示相同或不同且可以經取代之C1-6 烷基或可以成為一體而經取代之C2-6 伸烷基或可以經取代之C2-6 伸烯基。”所表示之基團、通式-NR7 -C(=O)-NR8 -“式中，R7 及R8 相同或不同地表示氫原子、可以經取代之C1-6 烷基或可以被保護之羥基。”所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基或連接鍵；
Y2 表示可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基或可以經取代之C2-6 伸炔基或連接鍵；
X3 表示通式-NR9 -“式中，R9 表示氫原子、可以經取代之C1-6 烷基或可以被保護之羥基。”所表示之基團或連接鍵；
Y3 表示式-C(=O)-或-C(=O)-C(=O)-所表示之基團、通式-C(=O)-C(=NR10 )-“式中，R10 表示氫原子、可以經取代之C1-6 烷基、可以經取代之C1-6 烷氧基、可以經取代之C1-6 烷基胺基、可以經取代之二（C1-6 烷基）胺基、可以經取代之環狀胺基、可以經取代之胺基、可以被保護之胺基或可以被保護之羥基。”所表示之基團或可以經取代之二價的雜環式基。”。
＜2＞
如＜1＞所述之化合物或其鹽，其中
R2 為可以經取代之芳基。
＜3＞
如＜1＞或＜2＞所述之化合物或其鹽，其中
A為可以經取代之單環的雜環式基。
＜4＞
如＜1＞～＜3＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中
X1 為可以經取代之C1-6 伸烷基。
＜5＞
如＜1＞～＜4＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中
Y1 為可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基、式-N=CH-CH=N-所表示之基團或連接鍵。
＜6＞
如＜1＞～＜5＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中
X2 為通式-NR4a -“式中，R4a 表示氫原子。”所表示之基團、通式-N+ R5a R6a -“式中，R5a 及R6a 共同表示可以經取代之C2-6 伸烷基。”所表示之基團、通式-NR7a -C(=O)-NR8a -“式中，R7a 及R8a 相同或不同地表示氫原子或可以被保護之羥基。”所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基或連接鍵。
＜7＞
如＜1＞～＜6＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中
Y2 為可以經取代之C1-6 伸烷基或連接鍵。
＜8＞
如＜1＞～＜7＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中
X3 為通式-NR9a -“式中，R9a 表示氫原子。”所表示之基團或連接鍵。
＜9＞
如＜1＞～＜8＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中
Y3 為式-C(=O)-或-C(=O)-C(=O)-所表示之基團或通式-C(=O)-C(=NR10a )-“式中，R10a 表示可以經取代之C1-6 烷基胺基、可以經取代之環狀胺基、可以經取代之胺基或可以被保護之羥基。”所表示之基團或可以經取代之二價的雜環式基。
＜10＞
如＜1＞～＜9＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中
R3 為氫原子。
＜11＞
如＜1＞～＜10＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中
R1 為氫原子。
＜12＞
如＜1＞～＜11＞中任一項所述之化合物或其鹽，其中
R2 為可以經取代之苯基；
A為可以經取代之單環的含氮/含硫雜環式基；
X1 為可以經取代之C1-3 伸烷基；
Y1 為可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基或連接鍵；
X2 為通式-NR4a -“式中，R4a 表示氫原子。”所表示之基團、通式-N+ R5a R6a -“式中，R5a 及R6a 共同表示可以經取代之C2-6 伸烷基。”所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基或連接鍵；
Y2 為C1-3 伸烷基或連接鍵。
＜13＞
一種醫藥組成物，其含有＜1＞～＜12＞中任一項所述之化合物或其鹽。
＜A＞
一種治療由革蘭氏陰性菌或其藥劑耐性菌所引起之感染症之方法，其包括向對象供給＜1＞～＜12＞中任一項所述之化合物或其鹽之步驟。
＜B＞
如＜1＞～＜12＞中任一項所述之化合物或其鹽，其用於治療由革蘭氏陰性菌或其藥劑耐性菌所引起之感染症。
＜C＞
＜1＞～＜12＞中任一項所述之化合物或其鹽的用途，其用於製造醫藥組成物。
＜D＞
＜1＞～＜12＞中任一項所述之化合物或其鹽的用途，其用於製造由革蘭氏陰性菌或其藥劑耐性菌所引起之感染症的治療用醫藥組成物。
[發明效果]
本發明的化合物或其鹽對於革蘭氏陰性菌及該等的藥劑耐性菌顯出強的抗菌活性，作為醫藥而有用。本發明的醫藥組成物對於革蘭氏陰性菌及該等的藥劑耐性菌顯出強的抗菌活性。
以下，對本發明進行詳細敘述。
本說明書中，只要沒有特別指定，“%”係指“質量%”。
本說明書中，只要沒有特別指定，各術語具有如下含義。
鹵素原子係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-6 烷基例如係指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、異戊基及己基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6 烷基。
C1-3 烷基係指甲基、乙基、丙基或異丙基。
C2-6 烯基例如係指乙烯基、烯丙基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6 烯基。
C2-6 炔基係指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6 炔基。
C3-8 環烷基係指環丙基、環丁基、環戊基及環己基等C3-8 環烷基。
芳基例如係指苯基或萘基等C6-18 芳基。
芳基C1-6 烷基例如係指苄基、二苯基甲基、三苯甲基、苯乙基及萘基甲基等芳基C1-6 烷基。
C1-6 伸烷基係指亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸丁基及伸己基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6 伸烷基。
C1-3 伸烷基係指亞甲基、伸乙基或伸丙基。
C2-6 伸烷基係指伸乙基、伸丙基、伸丁基及伸己基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6 伸烷基。
C2-6 伸烯基係指伸乙烯基（vinylnene）、伸丙烯基、伸丁烯基及伸戊烯基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6 伸烯基。
C2-6 伸炔基係指伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基及伸戊炔基等直鏈狀或支鏈狀的C2-6 伸炔基。
C1-6 烷氧基例如係指甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6 烷氧基。
C1-6 烷氧基C1-6 烷基例如係指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6 烷氧基C1-6 烷基。
C2-12 烷醯基例如係指乙醯基、丙醯基、戊醯基、異戊醯基及新戊醯基等直鏈狀或支鏈狀的C2-12 烷醯基。
芳醯基例如係指苯甲醯基或萘甲醯基。
醯基例如係指甲醯基、琥珀醯基、戊二醯基、順丁烯二醯基、酞醯基、C2-12 烷醯基或芳醯基。
C1-6 烷氧基羰基例如係指甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、第三丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6 烷氧基羰基。
芳基C1-6 烷氧基羰基例如係指芐氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳基C1-6 烷氧基羰基。
芳氧基羰基例如係指苯氧基羰基或萘氧基羰基。
C1-6 烷基胺基係指甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、異丙基胺基、丁基胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、戊基胺基及己基胺基等直鏈狀或支鏈狀的C1-6 烷基胺基。
二（C1-6 烷基）胺基係指二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二異丙基胺基、二丁基胺基、二（第三丁基）胺基、二戊基胺基、二己基胺基、（乙基）（甲基）胺基及（甲基）（丙基）胺基等直鏈狀或支鏈狀的二（C1-6 烷基）胺基。
C1-6 烷硫基係指甲硫基、乙硫基及丙硫基等C1-6 烷硫基。
C1-6 烷基磺醯基例如係指甲基磺醯基、乙基磺醯基及丙基磺醯基等C1-6 烷基磺醯基。
芳基磺醯基例如係指苯磺醯基、對甲苯磺醯基或萘磺醯基。
C1-6 烷基磺醯氧基係指甲基磺醯氧基及乙基磺醯氧基等C1-6 烷基磺醯氧基。
芳基磺醯氧基係指苯磺醯氧基或對甲苯磺醯氧基等。
矽基例如係指三甲基矽基、三乙基矽基或三丁基矽基。
環狀胺基例如係指氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯基、二氫吡咯基、吡咯啶基、四氫吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、二氫噻二唑基、哌基、高哌基、嗎啉基、高嗎啉基及硫代嗎啉基等包含一個以上的氮原子作為形成環之雜原子且可以進一步包含一個以上的氧原子或硫原子之環狀胺基。
單環的含氮雜環式基係指僅包含氮原子作為形成環之雜原子之單環的含氮雜環式基，例如可以舉出氮雜環丁基；吡咯啶基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、三唑基或四唑基等5員環含氮雜環式基；哌啶基、四氫吡啶基、吡啶基、哌基、吡基、噠基、嘧啶基或高哌基等6員環含氮雜環式基；高哌啶基等7員環含氮雜環式基；或八氫吖辛因基等8員環含氮雜環式基。
單環的含氧雜環式基係指僅包含氧原子作為形成環之雜原子之單環的含氧雜環式基，例如可以舉出四氫呋喃基或呋喃基等5員環含氧雜環式基；或者四氫吡喃基或吡喃基等6員環含氧雜環式基。
單環的含硫雜環式基係指噻吩基等。
單環的含氮/氧雜環式基係指僅包含氮原子及氧原子作為形成環之雜原子之單環的含氮/氧雜環式基，例如可以舉出㗁唑基、㗁唑啶基、異㗁唑基或㗁二唑基等5員環含氮/氧雜環式基；或嗎啉基等6員環含氮/氧雜環式基。
單環的含氮/硫雜環式基係指僅包含氮原子及硫原子作為形成環之雜原子之單環的含氮/硫雜環式基，例如可以舉出噻唑基、異噻唑基或噻二唑基等5員環含氮/硫雜環式基；或硫代嗎啉基、1-氧化物硫代嗎啉基或1,1-二氧化物硫代嗎啉基等6員環含氮/硫雜環式基。
單環的雜環式基係指單環的含氮雜環式基、單環的含氧雜環式基、單環的含硫雜環式基、單環的含氮/氧雜環式基或單環的含氮/硫雜環式基。
單環的飽和的雜環式基係指不包含多重鍵之單環的雜環式基，例如可以舉出氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及嗎啉基。
二環式的含氮雜環式基係指吲哚啉基、吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、四氫喹啉基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、喹基、噌啉基、酞基、喹唑啉基、二氫喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、二氫環戊吡啶基、喋啶基及奎寧環基等僅包含氮原子作為形成環之雜原子之二環式的含氮雜環式基。
二環式的含氧雜環式基係指2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色滿基、色烯基、異色滿基、1,3-苯并間二氧雜環戊烯基、1,3-苯并二㗁烷基及1,4-苯并二㗁烷基等僅包含氧原子作為形成環之雜原子之二環式的含氧雜環式基。
二環式的含硫雜環式基係指2,3-二氫苯并噻吩基及苯并噻吩基等僅包含硫原子作為形成環之雜原子之二環式的含硫雜環式基。
二環式的含氮/氧雜環式基係指苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并㗁二唑基、苯并嗎啉基、二氫吡喃并吡啶基、二氫二㗁英并吡啶基及二氫吡啶并㗁基等僅包含氮原子及氧原子作為形成環之雜原子之二環式的含氮/氧雜環式基。
二環式的含氮/硫雜環式基係指苯并噻唑基、苯并異噻唑基及苯并噻二唑基等包含氮原子及硫原子作為形成環之雜原子之二環式的含氮/硫雜環式基。
二環式的雜環式基係指二環式的含氮雜環式基、二環式的含氧雜環式基、二環式的含硫雜環式基、二環式的含氮/氧雜環式基或二環式的含氮/硫雜環式基。
雜環式基係指單環的雜環式基或二環式的雜環式基。
二價的環式烴基係指環丙烷-1,2-二基、環丁烷-1,3-二基、環丁烯-1,3-二基、環戊烷-1,3-二基、環戊烯-1,3-二基、環戊二烯-1,3-二基、環己烷-1,3-二基、環己烷-1,4-二基、環己烯-1,3-二基、環己烯-1,4-二基、環己二烯-1,3-二基、環己二烯-1,4-二基、環庚烷-1,3-二基、環庚烯-1,4-二基、環辛烷-1,3-二基、苯-1,3-二基及苯-1,4-二基等從環式烴中去除與相鄰之2個原子鍵合之2個氫原子而形成之基團。
二價的單環的飽和的雜環式係指從上述不包含多重鍵之單環的雜環式基中進一步去除任意1個氫原子而形成之二價基團，例如係指從氮丙啶基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、咪唑啶基、吡唑啶基、哌基、四氫呋喃基、四氫吡喃基及嗎啉基等進一步去除任意1個氫原子而形成之基團。
二價的雜環式基係指從上述雜環式基中進一步去除任意1個氫原子而形成之二價基團，包括二價的單環的雜環式基及二價的二環式的雜環式基。
二價的單環的雜環式基係指從上述單環的雜環式基中進一步去除任意1個氫原子而形成之二價基團，包括二價的單環的含氮雜環式基、二價的單環的含氧雜環式基、二價的單環的含硫雜環式基、二價的單環的含氮/氧雜環式基及二價的單環的含氮/硫雜環式基。
二價的二環式的雜環式基係指從上述二環式的雜環式基中進一步去除任意1個氫原子而形成之二價基團，包括二價的二環式的含氮雜環式基、二價的二環式的含氧雜環式基、二價的二環式的含硫雜環式基、二價的二環式的含氮/氧雜環式基及二價的二環式的含氮/硫雜環式基。
二價的環狀胺基係指從上述環狀胺基中進一步去除任意1個氫原子而形成之二價基團，例如可以舉出從氮丙啶、四氫吖唉、吡咯、二氫吡咯、吡咯啶、四氫吡啶、哌啶、高哌啶、吡唑、吡唑啉、吡唑啶、咪唑、咪唑啉、咪唑啶、噻唑啉、噻唑啶、二氫噻二唑、哌、高哌、嗎啉、高嗎啉及硫代嗎啉去除任意2個氫原子而形成之二價基團。
作為脫離基，可以舉出鹵素原子、C1-6 烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧基。C1-6 烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧基可以具有取代基。
作為羥基保護基，包括作為通常的羥基的保護基而能夠使用之所有基團，例如可以舉出格林（W.Greene）等人、有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第16～299頁、2007年、約翰威立出版有限公司（John Wiley & Sons,INC.）中所記載之基團。具體而言，例如可以舉出C1-6 烷基、C2-6 烯基、芳基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、醯基、C1-6 烷氧基羰基、芳基C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基磺醯基、芳基磺醯基、矽基、四氫呋喃基或四氫吡喃基。該等基團可以經選自取代基群組A1中之一個以上的基團取代。
作為胺基保護基，包括作為通常的胺基的保護基而能夠使用之所有基團，例如可以舉出W.格林（W.Greene）等人、有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、約翰威立出版有限公司（John Wiley & Sons,INC.）中所記載之基團。具體而言，可以舉出芳基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、醯基、C1-6 烷氧基羰基、芳基C1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6 烷基磺醯基、芳基磺醯基或矽基。該等基團可以經選自取代基群組A1中之一個以上的基團取代。
作為亞胺基保護基，包括作為通常的亞胺基的保護基而能夠使用之所有基團，例如可以舉出W.格林（W.Greene）等人、有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～868頁、2007年、約翰威立出版有限公司（John Wiley & Sons,INC.）中所記載之基團。具體而言，可以舉出芳基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、醯基、C1-6 烷氧基羰基、芳基C1-6 烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6 烷基磺醯基、芳基磺醯基或矽基。該等基團可以經選自取代基群組A1中之一個以上的基團取代。
作為羧基保護基，包括作為通常的羧基的保護基而能夠使用之所有基團，例如可以舉出W.格林（W.Greene）等人、有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、約翰威立出版有限公司（John Wiley & Sons,INC.）中所記載之基團。具體而言，可以舉出C1-6 烷基、C2-6 烯基、芳基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基或矽基。該等基團可以經選自取代基群組A1中之一個以上的基團取代。
作為脂肪族烴類，例如可以舉出戊烷、己烷、環己烷、庚烷或十氫萘。
作為鹵化烴類，例如可以舉出二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
作為醇類，例如可以舉出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇。
作為醚類，例如可以舉出二乙醚、二異丙醚、二㗁烷、四氫呋喃、苯甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚。
作為酮類，例如可以舉出丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮。
作為酯類，例如可以舉出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
作為醯胺類，例如可以舉出N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺或1-甲基-2-吡咯啶酮。
作為腈類，例如可以舉出乙腈或丙腈。
作為芳香族烴類，例如可以舉出苯、甲苯或二甲苯。
本說明書中，取代基群組具有如下含義。
取代基群組A1：
氫原子、
鹵素原子、
氰基、
硝基、
氧代基（oxo group）、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C2-6 烯基、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C2-6 炔基、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6 烷氧基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳氧基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之醯基、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基胺基、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之二（C1-6 烷基）胺基、
可以被保護或可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之亞胺基、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6 烷硫基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳硫基、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基磺醯基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳基磺醯基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之C3-8 環烷基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之雜環式基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之胺甲醯基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之胺磺醯基、
可以被保護之羥基、
可以被保護之胺基、
可以被保護之羧基。
取代基群組A2：
氫原子、
鹵素原子、
氰基、
硝基、
氧代基、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6 烷氧基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳氧基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之醯基、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基胺基、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之二（C1-6 烷基）胺基、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6 烷硫基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳硫基、
可以經選自取代基群組B2中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基磺醯基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳基磺醯基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之C3-8 環烷基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之芳基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之雜環式基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之胺甲醯基、
可以經選自取代基群組B1中之1個以上的基團取代之胺磺醯基、
可以被保護之羥基、
可以被保護之胺基、
可以被保護之羧基。
取代基群組B1：
氫原子、
鹵素原子、
氰基、
硝基、
氧代基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C2-6 烯基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C2-6 炔基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷氧基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳氧基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之醯基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基胺基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之二（C1-6 烷基）胺基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷硫基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳硫基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基磺醯基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳基磺醯基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C3-8 環烷基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之雜環式基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之胺甲醯基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之胺磺醯基、
可以被保護之羥基、
可以被保護之胺基、
可以被保護之羧基。
取代基群組B2：
氫原子、
鹵素原子、
氰基、
硝基、
氧代基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷氧基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳氧基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之醯基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基胺基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之二（C1-6 烷基）胺基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷硫基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳硫基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C1-6 烷基磺醯基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳基磺醯基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之C3-8 環烷基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之芳基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之雜環式基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之胺甲醯基、
可以經選自取代基群組C中之1個以上的基團取代之胺磺醯基、
可以被保護之羥基、
可以被保護之胺基、
可以被保護之羧基。
取代基群組C：
鹵素原子、
氰基、
胺甲醯基、
C1-6 烷基、
C1-6 烷氧基、
可以被保護之胺基、
可以被保護之亞胺基、
可以被保護之羥基、
可以被保護之羧基。
X1 、Y1 及Y2 的C1-6 伸烷基、C2-6 伸烯基及C2-6 伸炔基可以經選自取代基群組A2中之1個以上的基團取代。
R5 及R6 成為一體而形成之C2-6 伸烷基或C2-6 伸烯基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。
R4 、R5 、R6 、R7 、R8 、R9 及R10 的C1-6 烷基可以經選自取代基群組A2中之1個以上的基團取代。
R5 及R6 成為一體而形成之C2-6 伸烷基及C2-6 伸烯基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。
R5a 及R6a 成為一體而形成之C2-6 伸烷基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。
R10 的C1-6 烷氧基、C1-6 烷基胺基、二（C1-6 烷基）胺基及胺基可以經選自取代基群組A2中之1個以上的基團取代。
R10a 的C1-6 烷基胺基及胺基可以經選自取代基群組A2中之1個以上的基團取代。
R10 及R10a 的環狀胺基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代
R2 的芳基及雜環式基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。
A的雜環式基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。
X1 的二價的環式烴基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。
X1 的二價的單環的飽和的雜環式基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。
Y3 的二價的雜環式基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。
X2 的二價的環狀胺基可以經選自取代基群組A1中之1個以上的基團取代。
在本發明的化合物中，作為較佳的化合物，可以舉出以下化合物。
R1 係氫原子之化合物為較佳。
R2 係可以經取代之芳基之化合物為較佳，可以經取代之苯基之化合物為更佳。
作為R2 的芳基或雜環式基的取代基，選自鹵素原子及可以被保護之羥基中之1個以上的基團為較佳。
R3 係氫原子之化合物為較佳。
X1 係可以經取代之C1-6 伸烷基或可以經取代之二價的單環的飽和的雜環式基為較佳，可以經取代之C1-6 伸烷基為更佳，可以經取代之C1-3 伸烷基為進一步較佳。
A係作為可以經取代之單環的雜環式基之化合物為較佳，可以經取代之單環的含氮雜環式基或可以經取代之單環的含氮/含硫雜環式基為更佳，單環的含氮/含硫雜環式基為進一步較佳，2-胺基噻唑-4-基為特佳。
Y1 係可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基、式-N=CH-CH=N-所表示之基團或連接鍵為較佳，可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基或連接鍵為更佳。
X2 係通式-NR4a -“式中，R4a 表示氫原子。”所表示之基團、通式-N+ R5a R6a -“式中，R5a 及R6a 共同表示可以經取代之C2-6 伸烷基。”所表示之基團、通式-NR7a -C(=O)-NR8a -“式中，R7a 及R8a 相同或不同地表示氫原子或可以被保護之羥基。”所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基或連接鍵為較佳，通式-NR4a -“式中，R4a 表示氫原子。”所表示之基團、通式-N+ R5a R6a -“式中，R5a 及R6a 共同表示可以經取代之C2-6 伸烷基。”所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基或連接鍵為更佳。
Y2 係可以經取代之C1-6 伸烷基或連接鍵為較佳，C1-3 伸烷基或連接鍵為更佳。
X3 係通式-NR9a -“式中，R9a 表示氫原子。”所表示之基團或連接鍵為較佳。
Y3 係式-C(=O)-或-C(=O)-C(=O)-所表示之基團、通式-C(=O)-C(=NR10a )-“式中，R10a 表示可以經取代之C1-6 烷基胺基、可以經取代之環狀胺基、可以經取代之胺基或可以被保護之羥基。”所表示之基團或可以經取代之二價的雜環式基為較佳。
更具體而言，以下化合物為較佳。
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((R)-2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-氧代乙醯胺)-3-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸(實施例3的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-氧代乙醯胺)-2-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸(實施例6的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((Z)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-(2-甲基亞肼基)乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸(實施例8的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((1-((Z)-2-(2-胺甲醯基亞肼基)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)乙醯基)四氫吖唉-3-基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸(實施例11的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-氯-3,4-二羥基苯并醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸(實施例18的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((R)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯并醯胺)-3-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸(實施例19的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((((R)-4-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯基)嗎啉-3-基)甲基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸(實施例20的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-氯-3,4-二羥基-N-甲基苯并醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸(實施例25的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((((S)-4-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯基)嗎啉-3-基)甲基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸(實施例27的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯基)肼二烯基)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸(實施例28的化合物)
作為通式[1]的化合物的鹽，能夠舉出通常已知之胺基等鹼性基或者羥基或羧基等酸性基中之鹽。
作為鹼性基中之鹽，例如可以舉出與鹽酸、氫溴酸、硝酸及硫酸等無機酸的鹽；與甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、天冬胺酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有機羧酸的鹽；以及與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的鹽。
作為酸性基中之鹽，例如可以舉出與鈉及鉀等鹼金屬的鹽；與鈣及鎂等鹼土金屬的鹽；銨鹽；以及與三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基嗎啉、二乙基胺、二環己基胺、普魯卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羥甲胺及N,N’-二苄基乙二胺等含氮有機鹼的鹽等。
在上述鹽中，作為較佳的鹽，可以舉出藥理學上允許之鹽。
當在通式[1]的化合物或其鹽中存在異構物（例如，光學異構物、幾何異構物及互變異構物等）時，本發明係包含該等異構物，又包含溶劑化物、水合物及各種形狀的晶體者。
本發明的化合物或其鹽能夠與一個或兩個以上的醫藥上允許之載體、賦形劑或稀釋劑組合而製成醫藥組成物（醫藥製劑）。
作為上述載體、賦形劑及稀釋劑，例如包括水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、澱粉、膠、明膠、藻酸鹽、矽酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、烷基對羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油以及芝麻油、橄欖油及大豆油等各種油等。
又，上述載體、賦形劑或稀釋劑中根據需要混合一般使用之增量劑、黏合劑、崩解劑、pH調節劑及溶解劑等添加劑，藉由常用的製劑技術能夠製備片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、液體製劑、乳劑、懸浮劑、軟膏劑、注射劑或皮膚貼劑等口服或非口服用醫藥。
本發明的化合物或其鹽或醫藥組成物的給藥方法、給藥量及給藥次數能夠根據患者的年齡、體重及症狀適當選擇。通常對於成人，藉由口服或非口服（例如，注射、點滴及對直腸部位之給藥等）給藥，以本發明的化合物的量計，將1天0.01～1000 mg/kg分為1次至數次供給即可。
本發明的化合物或其鹽或醫藥組成物以注射劑形態供給為較佳。
包含本發明的化合物或其鹽之醫藥組成物製造成液體製劑、冷凍液體製劑或冷凍乾燥製劑為較佳，冷凍乾燥製劑為更佳。
接著，對本發明化合物的製造法進行說明。
本發明化合物能夠藉由組合自體公知的方法來製造，例如能夠按照以下所示之製造法來製造。
[製造法1]
[化2]

“式中，Ra 表示胺基保護基；Rb 及Rc 表示羧基保護基；R2 、Q、Y1 、Y2 、Y3 、X1 、X2 、X3 及A具有與上述相同之含義。”
（1-1）脫保護
通式[6]所表示之化合物例如能夠藉由利用W.格林（W.Greene）等人、有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第696～926頁、2007年、約翰威立出版有限公司（John Wiley & Sons,INC.）中所記載之方法等對通式[5]所表示之化合物進行脫保護來製造。
通式[6]所表示之化合物可以不進行分離而在接下來的反應中使用。
（1-2）醯胺化
作為通式[7]所表示之化合物，例如已知有(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸等。
通式[1a]的化合物能夠藉由在縮合劑或醯鹵的存在下且在鹼的存在下使通式[7]所表示之化合物與通式[6]所表示之化合物進行反應來製造。
又，通式[1a]的化合物亦能夠藉由使通式[7]所表示之化合物的苯并噻唑酯與通式[6]所表示之化合物進行反應來製造。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，就沒有特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類及芳香族烴類，該等溶劑可以混合使用。
作為較佳的溶劑，可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類及醯胺類，鹵化烴類及醯胺類為更佳。
溶劑的使用量並沒有特別限定，相對於通式[6]所表示之化合物為1～500倍量（v/w）即可。
作為該反應中所使用之鹼，可以舉出無機鹼或有機鹼。
作為較佳的鹼，可以舉出有機鹼，三乙胺、N,N-二異丙基乙胺及4-甲基嗎啉為更佳，N,N-二異丙基乙胺及4-甲基嗎啉為進一步較佳。
鹼的使用量相對於通式[6]所表示之化合物為1～50倍莫耳、較佳為1～10倍莫耳即可。
作為該反應中所使用之縮合劑，例如可以舉出N,N’-二異丙基碳二亞胺（DIC）、N,N’-二-(第三丁基)碳二亞胺、N,N’-二環己基碳二亞胺（DCC）、N-(第三丁基)-N’-乙基碳二亞胺（BEC）、N-環己基-N’-(2-嗎啉基乙基)碳二亞胺（CMC）及1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺（EDC）等碳二亞胺類；1,1’-羰基二咪唑（CDI）及1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)（CDT）等咪唑鎓類；疊氮磷酸二苯酯等疊氮化酸（acid azide）類；氰基磷酸二乙酯（diethyl phosphoryl cyanide）等氰化酸（acid cyanide）類；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉；O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HBTU）、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HATU）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-雙（四亞甲基）脲鎓六氟磷酸鹽（HBPyU）、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-雙（五亞甲基）脲鎓六氟磷酸鹽（HBPipU）、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HCTU）、O-(3,4-二氫-4-氧代-1,2,3-苯并三-3-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HDBTU）、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（TPTU）、O-((乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HOTU）、O-((乙氧基羰基)氰基亞甲基胺基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽（TOTU）、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺)脲鎓六氟磷酸鹽（HSTU）、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀醯亞胺)脲鎓四氟硼酸鹽（TSTU）、二吡咯啶基(N-琥珀醯亞胺氧基)碳鎓六氟磷酸鹽（HSPyU）及S-(1-氧代-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基硫脲鎓四氟硼酸鹽（TOTT）等脲鎓類。
作為較佳的縮合劑，可以舉出碳二亞胺類，EDC為更佳。
縮合劑的使用量相對於通式[6]所表示之化合物為1～50倍莫耳、較佳為1～5倍莫耳即可。
當使用碳二亞胺類作為縮合劑時，加入添加劑為較佳。
作為添加劑，例如可以舉出1-羥基苯并三唑（HOBT）、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAT）及（羥基亞胺基）氰基乙酸乙酯，HOBT及（羥基亞胺基）氰基乙酸乙酯為較佳。
添加劑的使用量相對於通式[6]所表示之化合物為0.01～10倍莫耳、較佳為0.1～1倍莫耳即可。
當使用醯鹵時，作為所使用之醯鹵，例如可以舉出乙二醯氯；乙醯氯及三氟乙醯氯等羧醯鹵類；甲磺醯氯及甲苯磺醯氯等磺醯鹵類；氯甲酸乙酯及氯甲酸異丁酯等氯甲酸酯類；亞硫醯氯及亞硫醯溴等亞硫醯鹵類；以及磷醯氯、磷醯溴、三氯化磷及五氯化磷等磷醯鹵類。
通式[7]所表示之化合物的使用量並沒有特別限定，相對於通式[6]所表示之化合物為1～10倍莫耳即可。
該反應於-30～150℃、較佳為0～100℃下實施30分鐘～48小時即可。
[製造法2]
通式[1]
[化3]

“式中，R1 、R2 、R3 、Q、Y1 、Y2 、Y3 、X1 、X2 、X3 及A具有與上述相同之含義。”所表示之化合物的R1 和/或R3 為保護基的化合物能夠藉由例如利用W.格林（W.Greene）等人、有機合成中之保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）第4版、第533～643頁、2007年、約翰威立出版有限公司（John Wiley & Sons,INC.）中所記載之方法等對通式[1]所表示之化合物的R1 和/或R3 為氫原子的化合物進行保護來製造。
[製造法3]
通式[1]
[化4]

“式中，R1 、R2 、R3 、Q、Y1 、Y2 、Y3 、X1 、X2 、X3 及A具有與上述相同之含義。”所表示之化合物例如能夠遵照日本特開平4-74182號第9頁～第14頁中所記載之方法來製造。
[製造法4]
[化5]

“式中，R1 、R2 、R3 、Q、Y1 、Y2 、Y3 、X1 、X2 及A具有與上述相同之含義。”
通式[1b]的化合物能夠藉由在縮合劑或醯鹵的存在下且在鹼的存在下使通式[4]所表示之化合物與通式[3]所表示之化合物進行反應來製造。
通式[4]所表示之化合物的使用量並沒有特別限定，相對於通式[3]所表示之化合物為1～10倍莫耳即可。
溶劑的使用量並沒有特別限定，相對於通式[3]所表示之化合物為1～500倍量（v/w）即可。
鹼的使用量相對於通式[3]所表示之化合物為1～50倍莫耳、較佳為1～10倍莫耳即可。
該反應於-30～150℃、較佳為0～100℃下實施30分鐘～48小時即可。
作為該反應中所使用之溶劑，只要是對反應不帶來影響者，就沒有特別限定，例如可以舉出鹵化烴類、醚類、酯類、醯胺類、腈類、亞碸類、芳香族烴類及水，該等溶劑可以混合使用。
當使用縮合劑時，作為較佳的溶劑，二甲基乙醯胺及DMF為較佳。
當使用醯鹵時，作為較佳的溶劑，可以舉出四氫呋喃、乙腈及水，四氫呋喃與水的混合溶劑為更佳。
作為該反應中所使用之鹼，可以舉出無機鹼或有機鹼。
當使用縮合劑時，作為較佳的鹼，可以舉出有機鹼，N-甲基嗎啉為更佳。
當使用醯鹵時，作為較佳的鹼，可以舉出無機鹼，碳酸氫鈉為較佳。
當使用縮合劑時，作為縮合劑，例如可以舉出製造法1中所記載之縮合劑。
作為較佳的縮合劑，可以舉出碳二亞胺類，EDC及HATU為更佳。
當使用縮合劑時，縮合劑的使用量相對於通式[3]所表示之化合物為1～50倍莫耳、較佳為1～5倍莫耳即可。
當使用碳二亞胺類作為縮合劑時，進一步加入添加劑為較佳。
作為添加劑，例如可以舉出1-羥基苯并三唑（HOBT）、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAT）及（羥基亞胺基）氰基乙酸乙酯，HOBT及（羥基亞胺基）氰基乙酸乙酯為較佳。
添加劑的使用量相對於通式[3]所表示之化合物為0.01～10倍莫耳、較佳為0.1～1倍莫耳即可。
當使用醯鹵時，作為所使用之醯鹵，例如可以舉出製造法1中所記載之醯鹵。
作為較佳的醯鹵，可以舉出乙二醯氯。
醯鹵的使用量相對於通式[4]所表示之化合物為0.9～3倍莫耳、較佳為0.9～1.5倍莫耳即可。
接著，對本發明化合物的製造原料的製造法進行說明。
[製造法A]
[化6]

“式中，L1 表示脫離基；Ra 表示胺基保護基；Rb 表示羧基保護基；Y1 、Y2 、Y3 、X2 、X3 及R2 具有與上述相同之含義。”
通式[10]所表示之化合物能夠藉由在鹼的存在下使通式[8]所表示之化合物與通式[9]所表示之化合物進行反應來製造。
作為通式[8]所表示之化合物，例如可以舉出(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物。
關於通式[9]所表示之化合物，當L1 為甲苯磺醯基時，例如能夠藉由使通式L2 -Y1 -X2 -Y2 -X3 -Y3 -R2 “式中，L2 表示鹵素原子；Y1 、Y2 、Y3 、X2 、X3 及R2 具有與上述相同之含義。”所表示之化合物與對甲苯硫代磺酸鉀進行反應來製造。
作為該反應中所使用之溶劑，只要對反應不帶來壞影響，就沒有特別限定，例如可以舉出脂肪族烴類、鹵化烴類、醇類、醚類、酮類、酯類、醯胺類、芳香族烴類、亞碸類、腈類及水等，該等可以混合使用。
溶劑的使用量並沒有特別限定，較佳為相對於通式[8]的化合物為1～150倍量（v/w）即可。
作為該反應中所使用之鹼，可以舉出氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀及碳酸銫等無機鹼以及1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鉀、三乙胺、N,N-二異丙基乙胺及吡啶等有機鹼。
作為鹼的使用量，相對於通式[8]的化合物為1～50倍莫耳、較佳為1～2倍莫耳即可。
通式[9]的化合物的使用量相對於通式[8]的化合物為1～50倍莫耳、較佳為1～2倍莫耳即可。
該反應於-40℃至溶劑的沸點以下、較佳為-40～5℃下實施1分鐘～24小時即可。
[製造法B]
[化7]

“式中，Ra 、Rb 、Q、Y1 、Y2 、Y3 、X2 、X3 及R2 具有與上述相同之含義。”
通式[5]所表示之化合物能夠藉由對通式[10]所表示之化合物進行還原來製造。
作為還原反應，例如可以舉出基於磷化合物之還原。
作為該反應中所使用之溶劑，只要對反應不帶來壞影響，就沒有特別限定，例如可以舉出脂肪族烴類、鹵化烴類、醚類、酮類、酯類、醯胺類、芳香族烴類、亞碸類及腈類等，該等可以混合使用。
溶劑的使用量並沒有特別限定，較佳為相對於通式[10]的化合物為1～150倍量（v/w）即可。
作為該反應中所使用之磷化合物，例如可以舉出三溴化磷。
作為磷化合物的使用量，相對於通式[10]的化合物為5～50倍莫耳、較佳為5～15倍莫耳即可。
該反應於-40～70℃、較佳為-30～5℃下實施30分鐘～48小時即可。
在上述製造法中所使用之化合物中，具有能夠保護之取代基、例如胺基、羥基或羧基等之化合物亦能夠預先用通常的保護基對該等基團進行保護，反應後利用自體公知的方法使該等保護基脫離。
[製造法C]
[化8]

“式中，Rd 表示胺基保護基，L1 、R1 、R3 、Ra 、Rb 、Rc 、Q、Y1 、Y2 、X1 、X2 及A具有與上述相同之含義。”
通式[12]所表示之化合物能夠藉由在鹼的存在下使通式[8]所表示之化合物與通式[11]的化合物進行反應來製造。
該反應以與製造法A的通式[10]所表示之化合物的製造法相同之方式實施即可。
通式[13]所表示之化合物能夠藉由對通式[12]所表示之化合物進行脫保護來獲得。
該反應以與製造法1的通式[6]所表示之化合物的製造法相同之方式實施即可。
通式[14]所表示之化合物能夠藉由在縮合劑或醯鹵的存在下且在鹼的存在下在鹼的存在下使通式[13]所表示之化合物與通式[7]的化合物進行反應來製造。
該反應以與製造法1的通式[1a]所表示之化合物的製造法相同之方式實施即可。
通式[3]所表示之化合物能夠藉由對通式[14]所表示之化合物進行脫保護來獲得。
該反應以與製造法1的通式[6]所表示之化合物的製造法相同之方式實施即可。
[實施例]
接著，舉出實施例及參考例對本發明進行說明，但本發明並不限定於該等。
在沒有特別記載之情況下，矽膠管柱層析為快速管柱層析，其載體為FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.、B.W.Silica gel、BW-300。
中壓逆相矽膠管柱層析使用Biotage Japan Ltd.、IsoleraSV或IsoleraLSV，其載體使用了Biotage Japan Ltd.、SNAP Ultra C18 Cartridge。
在洗提液中之混合比為容量比。
NMR譜表示質子NMR，內標如下，並以ppm表示了δ值。
重氯仿（CDCl3 ）：四甲基矽烷（0.00 ppm）
重甲醇（CD3 OD）：甲醇（CH3 OH）（3.30 ppm）
重二甲基亞碸（CD3 SOCD3 ）：四甲基矽烷（0.00 ppm）
重水（D2 O）：水（4.65 ppm）
在各參考例及實施例中，各略號具有以下含義。
Alloc：烯丙氧基羰基、BH：二苯基甲基、Boc：第三丁氧基羰基、Cbz：芐氧基羰基、DBU：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一碳烯、DMAC：N,N-二甲基乙醯胺、DMAP：4-(二甲基胺基)吡啶、DMF：N,N-二甲基甲醯胺、ESI：電灑游離法、Et：乙基、HOBt：1-羥基苯并三唑一水合物、HATU：O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、IPE：二異丙醚、Me：甲基、Moz：4-甲氧基芐氧基羰基、Ms：甲磺醯基、MTBE：第三丁基甲醚、NMM：N-甲基嗎啉、NMP：1-甲基-2-吡咯啶酮、PMB：4-甲氧基苄基、PNZ：對硝基芐氧基羰基、SEM：2-(三甲基矽基)乙氧基甲基、TBDPS：第三丁基二苯基矽基、TBS：第三丁基二甲基矽基、tBu：第三丁基、THF：四氫呋喃、THP：四氫-2H-吡喃-2-基、Tr：三苯基甲基、Ts：對甲苯磺醯基、WSC：1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽、s：單峰、brs：寬單峰（寬幅的單峰）、d：二重峰、dd：雙二重峰、dt：雙三重峰、m：多重峰、t：三重峰
在NMR譜中，例如[1.45]1.46（3H,s）的記載表示幾何異構物混合物的來自於各異構物之峰在1.45及1.46處以單峰形式觀測到，總質子數為3。
參考例1
[化9]
參考例1（1）
向（2-溴乙基）胺基甲酸第三丁酯（92.0g，411 mmol）中加入DMF（460 mL）及對甲苯硫代磺酸鉀（112g，493 mmol），並進行了攪拌。將反應混合物加溫至70℃，並在相同溫度下攪拌了40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並加入水（1.50 L），使固形物析出。向反應混合物中加入IPE（150 mL），攪拌70分鐘之後，濾取了固形物。將固形物利用水及IPE依序洗淨之後乾燥，以白色固體形態獲得了目標物（90.5g）。
參考例1（2）
向反應容器中依序加入4 mol/L鹽酸/二㗁烷溶液（241 mL）、參考例1（1）中所獲得之化合物（80.0g，241 mmol）及甲醇（8.00 mL），並在室溫下進行了攪拌。固形物析出之後，將反應混合物利用IPE（500 mL）稀釋，並濾取了固形物。對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了目標物（51.2 g）。
參考例1（3）
在室溫下向反應容器中依序加入參考例1（2）中所獲得之化合物（6.83 g，25.5 mmol）、DMAC（106 mL）、NMM（8.96 mL，81.2 mmol）、2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸（10.6 g，23.2 mmol）、WSC（5.34 g，27.8 mmol）及HOBt（711 mg，4.64 mmol），並徹夜攪拌。向反應混合物中加入乙酸乙酯（200 mL）及水（300 mL）之後，加入6 mol/L鹽酸，調整為pH=2.2。分取有機層，將水層利用乙酸乙酯（100 mL）萃取。合併有機層，利用1%氯化鈉水溶液（300 mL）、飽和碳酸氫鈉水溶液（200 mL）及10%氯化鈉水溶液（200 mL）依序洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=45:55]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了目標物（10.5g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：2.44(3H,s), 3.21(2H,t,J=6.6 Hz), 3.64-3.73(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.96(2H,s), 5.12(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.8 Hz), 6.91-6.97(3H,m), 7.20-7.39(6H,m), 7.59 (2H,d,J=8.4 Hz), 7.85(2H,d,J=8.4 Hz)
參考例1（4）
向反應容器中加入參考例1（3）中所獲得之化合物（10.5 g，15.7 mmol）、THF（105 mL）及Boc2 O（6.84 g，31.3 mmol），並進行了攪拌。向反應混合物中加入DMAP（1.91 g，15.7 mmol），並攪拌了20分鐘。接著，向反應混合物中加入乙酸乙酯（300 mL）及1 mol/L鹽酸（100 mL），並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液（100 mL）洗淨之後，利用無水硫酸鎂進行脫水乾燥，然後在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了S-(2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯胺)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（methyl benzenesulfonothioate）（9.94 g）。
參考例2
[化10]
參考例2（1）
向1-二苯甲基四氫吖唉-3-基甲磺酸酯（75.0 g，236 mmol）中加入DMF（375 mL）及對甲苯硫代磺酸鉀（74.1 g，327 mmol），並進行了攪拌。將反應混合物加溫至72℃，並在相同溫度下攪拌了4小時40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，加入水（700 mL）及乙酸乙酯（700 mL），並分取了有機層。將有機層利用2.5%氯化鈉水溶液（700 mL）及5.0%氯化鈉水溶液（500 mL）依序洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入乙酸乙酯:己烷=1:9（300 mL），並濾取了固形物。對固形物進行乾燥，以淡黃色固體形態獲得了目標物（72.9 g）。
參考例2（2）
向參考例2（1）中所獲得之化合物（60.0 g，146 mmol）中加入二氯甲烷（600 mL），接著歷經10分鐘滴加了1-氯甲酸氯乙酯（25.1 g，176 mmol）。將反應混合物在加熱回流下攪拌5小時之後，冷卻至室溫。在減壓下蒸餾除去反應溶劑，並向所獲得之油狀物中加入甲醇（600 mL），並加熱回流了2小時10分鐘。對反應混合物進行冷卻，加入乙腈（200 mL），並在減壓下蒸餾除去了溶劑。向所獲得之殘渣中加入IPE（100 mL），分取下層，並加入乙腈（100 mL），在冷凍庫中徹夜靜置。濾取析出之固體，利用乙腈洗淨之後進行乾燥，以淡褐色固體形態獲得了目標物（28.4 g）。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：2.45(3H,s), 3.85-3.96(2H,m), 4.25-4.37(3H,m), 7.52(2H,d,J=8.2 Hz), 7.84(2H,d,J=8.2 Hz), 9.22(1H,s)
參考例2（3）
在室溫下向反應容器中依序加入參考例2（2）中所獲得之化合物（2.10 g，7.51 mmol）、DMAC（20 mL）、NMM（2.10 mL，18.8 mmol）、2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸（3.43 g，7.51 mmol）、WSC（1.73 g，9.01 mmol）及HOBt（1.01 g，7.51 mmol），並在室溫下攪拌了4小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯、1 mol/L鹽酸及水，並分取了有機層。將有機層利用1 mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。將有機層利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了S-(1-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯基)四氫吖唉-3-基)4-甲基硫代苯磺酸酯（2.29 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：2.47(3H,s), 3.81(3H,s), 3.83(3H,s), 3.95-4.04(1H,m), 4.21-4.32(2H,m), 4.44-4.54(1H,m), 4.68-4.79(1H,m), 4.95(2H,s), 5.11(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.4Hz), 6.89-7.00(3H,m), 7.30-7.42(6H,m), 7.51(1H,d,J=8.8Hz), 7.80(2H,d,J=8.0 Hz)
參考例3
[化11]
參考例3（1）
在室溫下向反應容器中依序加入（S）-2-胺基-3-甲氧基丙烷-1-醇鹽酸鹽（3.80 g，26.8 mmol）、DMAC（38 mL）、NMM（7.40 mL，67.1 mmol）、2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸（11.0 g，24.2 mmol）、WSC（6.17 g，32.2 mmol）及HOBt（3.26 g，24.2 mmol），並在室溫下攪拌了4小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯（130 mL）及水（130 mL），並分取了有機層。將有機層利用水洗淨2次之後，利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=80:20]純化殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了目標物（6.73g）。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：3.27(3H,s), 3.40-3.50(4H,m), 3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.82(1H,t,J=5.6 Hz), 4.90(2H,s), 5.23(2H,s), 6.80-6.90(2H,m), 6.95-7.04(2H,m), 7.24-7.31(2H,m), 7.32 (1H,d,J=8.8 Hz), 7.40-7.50(2H,m), 7.54(1H,d,J=8.8 Hz), 8.68 (1H,d,J=8.4 Hz)
參考例3（2）
向參考例3（1）中所獲得之化合物（6.73 g，12.4 mmol）中加入THF（135 mL），並攪拌了反應混合物。在冰冷下向反應混合物中依序加入三苯基膦（4.22 g，16.1 mmol）及四溴化碳（5.33 g，16.1 mmol）之後，在室溫下攪拌了1小時30分鐘。向反應混合物中依序加入三苯基膦（4.22 g，16.1 mmol）及四溴化碳（5.33 g，16.1 mmol），並在室溫下攪拌了2小時。過濾反應混合物，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化獲得之殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了目標物（7.10 g）。
參考例3（3）
向參考例3（2）中所獲得之化合物（7.10 g，11.7 mmol）中加入DMF（71 mL）及對甲苯硫代磺酸鉀（3.18 g，14.0 mmol），並進行了攪拌。將反應混合物加溫至60℃，並在相同溫度下攪拌了3小時。接著，向反應混合物中加入對甲苯硫代磺酸鉀（1.32 g，5.85 mmol），並在70℃下攪拌了1小時。接著，向反應混合物中加入對甲苯硫代磺酸鉀（794 mg，3.51 mmol），並在70℃下攪拌了1小時20分鐘。另外，向反應混合物中加入對甲苯硫代磺酸鉀（529 mg，2.34 mmol），並在70℃下攪拌了20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫之後加入水（210 mL）及乙酸乙酯（210 mL），並分取了有機層。將有機層利用水洗淨2次，接著利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了目標物（5.04 g）。
參考例3（4）
向反應容器中加入參考例3（3）中所獲得之化合物（5.04 g，7.06 mmol）、THF（50 mL）及Boc2 O（4.62 g，21.2 mmol），並進行了攪拌。在室溫下向反應混合物中加入DMAP（862 mg，7.06 mmol），並在相同溫度下攪拌了1小時。接著，在減壓下蒸餾除去反應溶劑，並藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=35:65]純化殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了(R)-S-(2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯胺)-3-甲氧基丙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（1.23 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.31(9H,s), 2.44(3H,s), 3.45(3H,s), 3.36-3.50(2H,m), 3.60-3.78(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.89-5.02(1H,m), 4.94(2H,s), 5.13(2H,s), 6.78-6.85 (2H,m), 6.86-6.97(2H,m), 7.02(1H,d,J=8.8 Hz), 7.29-7.39(7H,m), 7.81-7.87(2H,m)
參考例4
[化12]
參考例4（1）
在室溫下向反應容器中依序加入(Z)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-((三苯甲基氧基)亞胺基)乙酸（18.9 g，26.4 mmol）、DMAC（188 mL）、NMM（9.34 g，92.4 mmol）、S-(2-胺基乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯鹽酸鹽（7.78 g，29.0 mmol）、WSC（6.07 g，31.7 mmol）及HOBt（808 mg，5.28 mmol），並在室溫下攪拌了2小時45分鐘。向反應混合物中加入水（200 mL）及乙酸乙酯（150 mL）之後，加入6 mol/L鹽酸，調整為pH=3.0。分取有機層，利用飽和碳酸氫鈉水溶液（100 mL）、2.5%氯化鈉水溶液（100 mL）及5.0%氯化鈉水溶液（100 mL）進行了洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了目標物（18.9 g）。
參考例4（2）
向反應容器中加入參考例4（1）中所獲得之化合物（16.0 g，17.3 mmol）、THF（80 mL）及Boc2 O（7.55 g，34.6 mmol），並進行了攪拌。向反應混合物中加入DMAP（2.11 g，17.3 mmol），並在室溫下進行了攪拌。接著，將反應混合物於38℃下攪拌了1小時20分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並加入到乙酸乙酯及水的混合物中。將反應混合物的pH由2調整為3，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鎂進行脫水乾燥，然後在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了(Z)-S-(2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-((三苯甲基氧基)亞胺基)乙醯胺)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（11.9 g）。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：1.25(9H,s), 2.40(3H,s), 2.95-2.98(2H,m), 3.70(3H,s), 3.75-3.77(2H,m), 3.78(3H,s), 4.92(2H,s), 5.20(2H,s), 6.83(2H,d,J=6.8 Hz), 6.99(2H,d,J=6.8 Hz), 7.00-7.15(6H,m), 7.24-7.27(11H,m), 7.28-7.48(6H,m), 7.77(2H,d,J=8.4 Hz)
參考例5
[化13]
在室溫下向反應容器中依序加入(Z)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-((三苯甲基氧基)亞胺基)乙酸（2.55 g，3.57 mmol）、DMAC（10 mL）、NMM（904 mg，8.93 mmol）、參考例2（2）中所獲得之化合物（1.00 g，3.57 mmol）、WSC（822 mg，4.29 mmol）及HOBt（483 mg，3.57 mmol），並在相同溫度下攪拌了4小時。向反應混合物中依序加入水、乙酸乙酯及1 mol/L鹽酸，並分取了有機層。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨之後，利用5%氯化鈉水溶液洗淨了2次。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以白色固體形態獲得了(Z)-S-(1-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-((三苯甲基氧基)亞胺基)乙醯基)四氫吖唉-3-基)4-甲基硫代苯磺酸酯（2.48 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：2.45(3H,s), 3.38-3.48(1H,m), 3.66-3.72(1H,m), 3.74(3H,s), 3.83(3H,s), 3.86-3.96(2H,m), 4.17-4.26 (1H,m), 4.97(2H,s), 5.09(2H,s), 6.78(2H,d,J=8.4 Hz), 6.92 (2H,d,J=8.4 Hz), 6.95-7.07(2H,m), 7.14-7.42(21H,m), 7.73 (2H,d,J=8.4 Hz)
參考例6
[化14]
參考例6（1）
向(S)-(3-羥基-2-甲氧基丙基)胺基甲酸第三丁酯（13.4 g，65.3 mmol）中加入THF（270 mL），並攪拌了反應混合物。在冰冷下向反應混合物中依序加入三苯基膦（22.3 g，84.9 mmol）及四溴化碳（28.1 g，84.9 mmol）之後，在室溫下攪拌了1小時50分鐘。過濾反應混合物，並將殘渣利用THF進行了洗淨。在減壓下蒸餾除去溶劑，並藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=20:80]純化所獲得之殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了目標物（16.0 g）。
參考例6（2）
向參考例6（1）中所獲得之化合物（16.0 g，59.7 mmol）中加入DMF（160 mL）及對甲苯硫代磺酸鉀（22.4 g，99.0 mmol），並進行了攪拌。對反應混合物進行加溫，在50℃至70℃之間攪拌了4小時50分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並加入了水（300 mL）及乙酸乙酯（300 mL）。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.2之後，加入了水（200 mL）。分取有機層，並利用2%氯化鈉水溶液（200 mL）及5%氯化鈉水溶液（200 mL）依序洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了目標物（17.1 g）。
參考例6（3）
向參考例6（2）中所獲得之化合物（8.50 g，23.0 mmol）中依序加入1,4-二㗁烷（17 mL）、甲醇（0.85 mL）及4 mol/L鹽酸/二㗁烷溶液（23 mL），並在室溫下攪拌了1小時50分鐘。向反應混合物中加入IPE（300 mL），並分取了油狀物。向油狀物中加入乙腈（25 mL），並在減壓下蒸餾除去溶劑，以無色泡沫狀固體形態獲得了目標物。
1 H-NMR(400 MHz,CD3 OD)δ值：1.85(2H,s), 2.75 (1H,dd,J=13.8,9.2 Hz), 2.96-3.01(1H,m), 3.06-3.09(2H. m), 3.11-3.14(2H,m), 3.21(3H,s), 3.47(1H,s), 3.55-3.63(1H,m), 7.29 (2H,d,J=8.0 Hz), 7.67(2H,d,J=8.4 Hz)
參考例6（4）
在室溫下向反應容器中依序加入參考例6（3）中所獲得之化合物（7.18 g，23.0 mmol）、DMAC（88 mL）、NMM（7.76 g，76.7 mmol）、2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸（8.76 g，19.2 mmol）、WSC（4.41 g，23.0 mmol）及HOBt（587 mg，3.83 mmol），並在室溫下徹夜攪拌。向反應混合物中加入水（400 mL）及乙酸乙酯（400 mL）之後，加入6 mol/L鹽酸，調整為pH=2.2。分取有機層，並利用2.5%氯化鈉水溶液（400 mL）及5.0%氯化鈉水溶液（200 mL）依序洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=45:55]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了目標物（10.2 g）。
參考例6（5）
向反應容器中加入參考例6（4）中所獲得之化合物（10.0 g，14.0 mmol）、THF（50 mL）及Boc2 O（6.11 g，28.0 mmol），並進行了攪拌。向反應混合物中加入DMAP（1.71 g，14.0 mmol）並攪拌了25分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯（30 mL）及水（20 mL）之後，加入6 mol/L鹽酸，調整為pH=1.8。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液（5 mL）洗淨之後，利用無水硫酸鎂進行脫水乾燥，然後在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=30:70]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了(S)-S-(3-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯胺)-2-甲氧基丙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（7.9 g）。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：1.26(9H,s), 3.12-3.28(1H,m), 3.58-3.63(1H,m), 3.65-3.73(2H,m), 3.73(3H,s), 3.78(3H,s), 3.81-3.92(1H,m), 4.93(2H,s), 5.27(2H,s), 6.83(2H,d,J=8.4 Hz), 7.00(2H,d,J=8.8 Hz), 7,26(2H,d,J=8.8 Hz), 7.41(1H,d,J=8.8 Hz), 7.48(4H,d,J=8.0 Hz), 7.79(1H,d,J=9.2 Hz), 7.83(2H,d,J=8.4 Hz)
參考例7
[化15]
參考例7（1）
在室溫下向反應容器中依序加入2-(3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸（13.0 g，30.8 mmol）、DMAC（130 mL）、NMM（10.9 g，108 mmol）、S-(2-胺基乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯鹽酸鹽（9.07 g，33.9 mmol）、WSC（7.08 g，36.9 mmol）及HOBt（943 mg，6.15 mmol），並在室溫下徹夜攪拌。向反應混合物中加入水（300 mL）及乙酸乙酯（300 mL）之後，加入6 mol/L鹽酸，調整為pH=1.8。分取有機層，並利用2.5%氯化鈉水溶液（300 mL）及5.0%氯化鈉水溶液（200 mL）進行了洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入乙酸乙酯（10 mL），使固體析出，並利用MTBE（100 mL）進行了稀釋。濾取固形物，並利用MTBE進行了洗淨。對固形物進行乾燥，以黃色固體形態獲得了目標物（12.7 g）。
參考例7（2）
在反應容器中，向參考例7（1）中所獲得之化合物（12.0 g，18.4 mmol）中加入THF（60 mL）及Boc2 O（8.04 g，36.8 mmol），並進行了攪拌。向反應混合物中加入DMAP（2.25 g，18.4 mmol），並在室溫下進行了攪拌。接著，將反應混合物於40℃下攪拌了30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並將乙酸乙酯（200 mL）及水（200 mL）加入到反應混合物中。將反應混合物調整為pH=1.8，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液（100 mL）洗淨之後，利用無水硫酸鎂進行脫水乾燥，然後在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了S-(2-(2-(3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-N-(第三丁氧基羰基)-2-氧代乙醯胺)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（10.7 g）。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：1.19(9H,s), 2.42(3H,s), 3.25-3.33(1H,m), 3.74(3H,s), 3.75(3H,s), 3.98-4.06(2H,m), 5.10(2H,s), 5.18(2H,s), 6.91(2H,d,J=8.4 Hz), 6.94(2H,d,J=8.4 Hz), 7.21(2H,d,J=8.8 Hz), 7.29-7.46(2H,m), 7.33(2H,d,J=8.4 Hz), 7.50(2H,d,J=8.0 Hz), 7.65(2H,d,J=8.4 Hz), 7.86(2H,d,J=8.4 Hz)
參考例8
[化16]
參考例8（1）
向2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸（2.50 g，5.47 mmol）中加入乙醇（50 mL）及1-Boc-1-甲基肼（880 mg，6.02 mmol），並在室溫下徹夜攪拌。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入乙酸乙酯及1 mol/L鹽酸，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鎂進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，以淡黃色固體形態獲得了目標物（3.38 g）。
參考例8（2）
在室溫下向反應容器中依序加入參考例8（1）中所獲得之化合物（3.38 g，5.43 mmol）、DMAC（13 mL）、NMM（1.25 g，12.3 mmol）、S-(2-胺基乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯鹽酸鹽（1.32 g，4.93 mmol）、WSC（1.13 g，5.91 mmol）及HOBt（666 mg，4.93 mmol），並在相同溫度下攪拌了3小時。向反應混合物中依序加入乙酸乙酯及1 mol/L鹽酸，並分取了有機層。將有機層利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及5%氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物（3.42 g）。
參考例8（3）
在反應容器中，向參考例8（2）中所獲得之化合物（3.42 g，4.28 mmol）中加入THF（34 mL）及Boc2 O（1.03 g，4.71 mmol），並進行了攪拌。在室溫下向反應混合物中加入DMAP（550 mg，4.50 mmol），並在相同溫度下攪拌了2小時。接著，向反應混合物中加入Boc2 O（1.03 g，4.71 mmol）及DMAP（550 mg，4.50 mmol），並在相同溫度下攪拌了4小時。向反應混合物中依序加入水、乙酸乙酯及1 mol/L鹽酸，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，然後在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以白色固體形態獲得了(Z)-2-(1-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代-2-((2-(甲苯磺醯基硫代)乙基)胺基)亞乙基)-1-甲基肼-1-羧酸第三丁酯（1.72 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.46(9H,s), 1.47(9H,s), 2.43(3H,s), 2.81(3H,s), 3.24(2H,t,J=7.2 Hz), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 3.92(2H,t,J=7.2 Hz), 5.02(2H,s), 5.07(2H,s), 6.78-6.84(2H,m), 6.89(1H,d,J=8.4 Hz), 6.91-6.96(2H,m), 7.00(1H,d,J=8.4 Hz), 7.32(4H,d,J=8.8 Hz), 7.36(2H,d,J=8.4 Hz), 7.84(2H,d,J=8.4 Hz)
參考例9
[化17]
參考例9（1）
向2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸（2.50 g，5.47 mmol）中加入乙醇（50 mL）及4-胺基嗎啉（838 mg，8.21 mmol），並在室溫下徹夜攪拌。向反應混合物中加入乙酸乙酯，並濾取了固形物。將固形物利用乙酸乙酯洗淨之後進行乾燥，以白色固體形態獲得了目標物（2.00 g）。
參考例9（2）
在室溫下向反應容器中依序加入參考例9（1）中所獲得之化合物（2.00 g，3.70 mmol）、DMAC（9 mL）、NMM（850 mg，8.40 mmol）、S-(2-胺基乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯鹽酸鹽（900 mg，3.36 mmol）、WSC（733 mg，4.03 mmol）及HOBt（454 mg，3.36 mmol），並在相同溫度下攪拌了5小時。向反應混合物中依序加入乙酸乙酯及1 mol/L鹽酸，並分取了有機層。將有機層利用水、飽和碳酸氫鈉水溶液及5%氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物（2.45 g）。
參考例9（3）
在反應容器中，向參考例9（2）中所獲得之化合物（2.45 g，3.25 mmol）中加入THF（25 mL）及Boc2 O（0.78 g，3.57 mmol），並進行了攪拌。在室溫下向反應混合物中加入DMAP（417 mg，3.41 mmol），並在相同溫度下攪拌了2小時30分鐘。接著，向反應混合物中加入Boc2 O（0.78 g，3.57 mmol）及DMAP（417 mg，3.41 mmol），並在相同溫度下攪拌了30分鐘。對反應混合物進行加溫，在50℃至60℃之間攪拌了45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並攪拌了2小時30分鐘。向反應混合物中加入Boc2 O（0.78 g，3.57 mmol），在50℃至60℃之間攪拌了2小時。將反應混合物冷卻至室溫，依序加入乙酸乙酯及1 mol/L鹽酸，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，然後在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(Z)-S-(2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-(嗎啉基亞胺基)乙醯胺)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（685 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.52(9H,s), 2.43(3H,s), 3.04-3.12(4H,m), 3.22(2H,t,J=7.2 Hz), 3.55-3.63(4H,m), 3.79(3H,s), 3.84(3H,s), 3.90(2H,t,J=7.2 Hz), 5.01(2H,s), 5.06(2H,s), 6.79-6.85(2H,m), 6.89(1H,d,J=8.4 Hz), 6.90-6.96(2H,m), 7.04(1H,d,J=8.4 Hz), 7.30-7.39(6H,m), 7.83(2H,d,J=8.4 Hz)
參考例10
[化18]
向S-(2-胺基乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯鹽酸鹽（26.8 g，100 mmol）中加入乙腈（270 mL）、三乙胺（21.3 g，210 mmol）及4-甲氧基苄基(4-硝基苯基)碳酸酯（31.9 g，105 mmol），並在室溫下攪拌了1小時。向反應混合物中加入水及乙酸乙酯，並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了S-(2-((((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)胺基)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（34.6 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：2.45(3H,s), 3.12(2H,t,J=6.4 Hz), 3.38-3.54(2H,m), 3.81(3H,s), 5.01(2H,s), 5.09(1H,s), 6.86-6.91 (2H,m), 7.27-7.31(2H,m), 7.34(2H,d,J=8.0 Hz), 7.81(2H,d,J=8.0 Hz)
參考例11
[化19]
向2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸（40.0 g，93.3 mmol）中加入THF（400 mL），並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入DMF（361 μL，4.66 mmol）之後，滴加加入了草醯氯（14.2 g，112 mmol）。在室溫下將反應混合物攪拌1小時之後，滴加加入了草醯氯（14.2 g，112 mmol）。在室溫下徹夜攪拌反應混合物之後，向反應混合物中加入了IPE（400 mL）。濾取固形物，並利用IPE進行了洗淨。對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯氯（30 g）。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：3.74(3H,s), 3.78(3H,s), 4.88(2H,s), 5.18(2H,s), 6.82-6.89(2H,m), 6.95-7.02 (2H,m), 7.23 (1H,d,J=9.2 Hz), 7.26-7.33(2H,m), 7.41-7.49(2H,m), 7.62 (1H,d,J=8.4 Hz)
參考例12
[化20]
向(R)-(1-溴-3-甲氧基丙烷-2-基)胺基甲酸第三丁酯（43.5 g，162 mmol）中加入DMF（400 mL）及對甲苯硫代磺酸鉀（44.1 g，195 mmol），並進行了攪拌。對反應混合物進行加溫，在60℃至70℃之間攪拌了2小時。將反應混合物冷卻至室溫，並加入了MTBE（200 mL）、乙酸乙酯（300 mL）及水（500 mL）。分取有機層，並利用水（500 mL）及飽和氯化鈉水溶液（200 mL）依序洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=35:65]純化殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了(R)-S-(2-((第三丁氧基羰基)胺基-3-甲氧基丙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（21.1 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.44(9H,s), 2.45(3H,s), 3.13-3.21(2H,m), 3.30(3H,s), 3.33-3.39(1H,m), 3.51(1H,dd,J=9.8,3.4 Hz), 3.92-4.03(1H,m), 4.91-5.04(1H,m), 7.32-7.38(2H,m), 7.82-7.88 (2H,m)
參考例13
[化21]
參考例13（1）
向(S)-嗎啉-3-基甲醇（10.2 g，87.1 mmol）中加入DMF（100 mL），並進行了攪拌。在冰冷下向反應混合物中加入三乙胺（10.6 g，104 mmol）及三苯基氯甲烷（24.3 g，87.1 mmol），並在室溫下攪拌了4小時。將反應混合物利用乙酸乙酯進行稀釋，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並分取了有機層。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，然後在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了目標物（24.1 g）。
參考例13（2）
向參考例13（1）中所獲得之化合物（24.1 g，67.0 mmol）中加入二氯甲烷（240 mL），並進行了攪拌。在冰冷下向反應混合物中依序加入三乙胺（13.6 g，134 mmol）及甲磺醯氯（9.22 g，80.5 mmol），並在相同溫度下攪拌了30分鐘。在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘之後，加入水（250 mL），並分取了有機層。將有機層利用水洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得了包含目標物之黃色油狀物。
參考例13（3）
向參考例13（2）中所獲得之黃色油狀物中依序加入DMF（290 mL）及溴化鋰（8.72 g，100 mmol），在60℃至70℃之間攪拌了40分鐘。將反應混合物利用乙酸乙酯進行稀釋，加入水，並分取了有機層。將有機層利用水洗淨2次之後，利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得了包含目標物之黃色油狀物。
參考例13（4）
向參考例13（3）中所獲得之黃色油狀物中加入DMF（280 mL）及對甲苯硫代磺酸鉀（22.8 g，101 mmol），並進行了攪拌。將反應混合物加溫至70℃，並在相同溫度下攪拌了3小時。將反應混合物冷卻至室溫之後加入水，使固形物析出。接著，濾取固形物，並利用IPE進行了洗淨。對固形物進行乾燥，以白色固體形態獲得了目標物（22.2 g）。
參考例13（5）
向參考例13（4）中所獲得之化合物（22.2 g，41.9 mmol）中加入乙酸乙酯（220 mL）及1,4-二㗁烷（110 mL），並進行了攪拌。對反應混合物進行冰冷，加入4 mol/L鹽酸/二㗁烷溶液（21.0 mL），並在室溫下攪拌了1小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，以白色固體形態獲得了目標物（12.0 g）。
參考例13（6）
向參考例13（5）中所獲得之化合物（12.0 g，41.8 mmol）中加入二氯甲烷（120 mL），並進行了攪拌。在冰冷下向反應混合物中加入三乙胺（21.1 g，209 mmol）及Boc2 O（18.2 g，83.5 mmol），並在室溫下攪拌了2小時。向反應混合物中加入水，並分取了有機層。將有機層利用水洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，然後在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了(R)-3-((甲苯磺醯基硫代)甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯（12.3 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.49(9H,s), 2.46(3H,s), 2.80-3.13(1H,m), 3.20(1H,dd,J=13.2,8.0 Hz), 3.31(1H,dd,J=13.2,8.0 Hz), 3.37-3.48(1H,m), 3.54(1H,dd,J=12.0,2.8 Hz), 3.63-3.93(3H,m), 4.20-4.30(1H,m), 7.35(2H,d,J=8.8 Hz),7.85(2H,d,J=7.6 Hz)
參考例14
[化22]
向(E)-1,4-二氯-2-丁烯（25.1 g，201 mmol）中加入DMF（100 mL）及對甲苯硫代磺酸鉀（7.00 g，30.9 mmol），並在室溫下攪拌了3小時45分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並加入了水、乙酸乙酯及己烷。分取有機層，利用水洗淨3次之後，利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=10:90]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了(E)-S-(4-氯-2-丁烯-1-基)4-甲基硫代苯磺酸酯（7.30 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：2.46(3H,s), 3.66-3.71(2H,m), 3.90-3.95(2H,m), 5.62-5.81(2H,m), 7.32-7.38(2H,m), 7.78-7.83 (2H,m)
參考例15
[化23]
參考例15（1）
向(2-溴乙氧基)(第三丁基)二苯基矽烷（7.50 g，20.6 mmol）中加入乙腈（75 mL）及甲基肼（3.27 mL，61.9 mmol），並在加熱回流下攪拌了1小時。將反應混合物冷卻至室溫，並加入了乙酸乙酯及水。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。向所獲得之黃色油狀物中依序加入2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸（8.85 g，20.6 mmol）、DMAC（75 mL）、HOBt（3.16 g，20.6 mmol）及WSC（4.75 g，24.8 mmol），並在室溫下攪拌了2小時。向反應混合物中加入水及乙酸乙酯，並過濾了固形物。分取有機層，並利用1 mol/L鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入乙酸乙酯及IPE，並在室溫下攪拌了1小時。濾取固形物，以白色固體形態獲得了目標物（8.55 g）。
參考例15（2）
向參考例15（1）中所獲得之化合物（7.22 g，9.77 mmol）中加入THF（50 mL）、Boc2 O（3.30 mL，14.6 mmol）及DMAP（1.31 g，10.7 mmol），並在室溫下攪拌了3小時。向反應混合物中加入Boc2 O（2.42 mL，10.7 mmol）及DMAP（1.31 g，10.7 mmol），並在室溫下攪拌了5小時10分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入乙酸乙酯及1 mol/L鹽酸，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鎂進行脫水乾燥，然後在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了目標物（8.62 g）。
參考例15（3）
向參考例15（2）中所獲得之化合物（8.62 g，9.77 mmol）中加入THF（50 mL），並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入乙酸（4.5 mL，78.2 mmol）及1 mol/L四正丁基氟化銨/THF溶液（39.0 mL，39.0 mmol），並在室溫下攪拌了5小時。在減壓下蒸餾除去溶劑，向殘渣中加入乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉6.56 g/水100 mL），並分取了有機層。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鎂進行脫水乾燥，然後在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了目標物（5.76 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.22(9H,s), 2.97(3H,s), 3.17-3.30(2H,m), 3.51-3.57(2H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.85-3.93(1H,m), 4.93(2H,s), 5.09(2H,s), 6.84(2H,d,J=8.8 Hz), 6.88-6.97(3H,m), 7.08(1H,d,J=8.4 Hz), 7.35(4H,d,J=8.4 Hz)
參考例15（4）
向參考例15（3）中所獲得之化合物（5.60 g，9.32 mmol）中加入THF（100 mL），並進行了攪拌。在冰冷下向反應混合物中依序加入三苯基膦（2.93 g，11.2 mmol）及四溴化碳（3.71 g，11.2 mmol），並在室溫下攪拌了65分鐘。對反應混合物進行冰冷之後，依序加入三苯基膦（2.93 g，11.2 mmol）及四溴化碳（3.71 g，11.2 mmol），並在室溫下攪拌了45分鐘。過濾反應混合物，將殘渣利用THF洗淨，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=25:75]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了目標物（6.18 g）。
參考例15（5）
向參考例15（4）中所獲得之化合物（6.18 g，9.31 mmol）中加入DMF（60.0 mL）及對甲苯硫代磺酸鉀（2.53 g，11.2 mmol），並進行了攪拌。對反應混合物進行加溫，在70℃至80℃之間攪拌了2小時30分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，並加入了水、乙酸乙酯及己烷。將有機層利用水洗淨兩次之後，利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了1-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯基)-2-甲基-2-(2-(甲苯磺醯基硫代)乙基)肼-1-羧酸第三丁酯（6.87 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.25(9H,s), 2.43(3H,s), 2.85(3H,s), 3.09(2H,t,J=6.8 Hz), 3.26-3.49(2H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.92(2H,s), 5.08(2H,s), 6.81-6.87(2H,m), 6.88-6.95(3H,m), 7.03(1H,d,J=8.8 Hz), 7.29-7.38(6H,m), 7.77-7.84(2H,m)
參考例16
[化24]
參考例16（1）
向反應容器中依序加入2-(2-氯-4,5-二羥基苯基)乙酸（35.2 g，173.7 mmol）、DMF(134 mL)、碳酸鉀(120.0 g)及對甲氧基氯苄（89.8 g，573.4 mmol），並在室溫下攪拌了4小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯（600 mL）及飽和碳酸氫鈉水溶液（300 mL），並分取了有機層。將有機層利用水（300 mL）洗淨2次，並利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，並向殘渣中加入了乙酸乙酯（5 0mL）及IPE（25 mL）。濾取固形物並進行乾燥，以白色粉末形態獲得了目標物（57.0 g）。
參考例16（2）
向反應容器中加入參考例16（1）中所獲得之化合物（55.0 g，97.7 mmol）及吡啶（550 mL），並在室溫下進行了攪拌。向反應混合物中加入二氧化硒（27.1 g，244.2 mmol）並進行了加熱。將反應混合物於85℃下攪拌了48小時。將反應混合物冷卻至室溫之後進行了矽藻土過濾。向濾液中加入乙酸乙酯（550 mL）及水（550 mL），並加入6 mol/L鹽酸，調整為pH=2.2。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯]純化殘渣，並加入了乙酸乙酯（700 mL）、己烷（350 mL）及水（700 mL）。向所獲得之混合物中加入8 mol/L氫氧化鈉水溶液及飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=8.2。將反應混合物在室溫下攪拌1小時之後，濾取固形物並進行乾燥，以白色粉末形態獲得了目標物（42.0 g）。
參考例16（3）
在室溫下向反應容器中依序加入參考例16（2）中所獲得之化合物（24.0 g，50.1 mmol）、DMAC（240 mL）、三乙胺（31.4 mL，225.5 mmol）、參考例1（2）中所獲得之化合物（20.1 g，75.2 mmol）及HATU（24.8 g，65.2 mmol），並在相同溫度下攪拌了1小時。向反應混合物中依序加入乙酸乙酯及水，並分取了有機層。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了目標物（11.3 g）。
參考例16（4）
使用參考例16（3）中所獲得之化合物（11.3 g，16.8 mmol），以與參考例1（4）相同之方式以淡黃色油狀物形態獲得了S-(2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-4,5-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯胺)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（11.2 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.33(9H,s), 2.45(3H,s), 3.21 (2H,t,J=7.2 Hz), 3.81(3H,s), 3.82(3H,s), 4.04(2H,t,J=7.2 Hz), 5.10 (2H,s), 5.12(2H,s), 6.85-6.94(5H,m), 7.30-7.38(6H,m), 7.67(1H,s), 7.88(2H,d,J=8.4 Hz)
參考例17
[化25]
參考例17（1）
向反應容器中加入(二硫烷二基雙(乙烷-2,1-二基))二胺基甲酸二第三丁酯（di-tert-butyl(disulfanediylbis(ethane-2,1-diyl) dicarbamate)）（2.8 g，7.9 mmol）及DMF（30 mL），並在氮氣環境下且在冰冷中進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入氫化鈉（60%礦油懸浮，794 mg，19.9 mmol），並在室溫下攪拌了30分鐘。在相同溫度下向反應混合物中加入甲基碘（11.3 g，79.4 mmol），並攪拌了2小時30分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯及水，並分取了有機層。利用乙酸乙酯萃取水層，合併有機層，並利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=20:80]純化殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了目標物（1.37 g）。
參考例17（2）
在室溫下向參考例17（1）中所獲得之化合物（1.34 g，3.52 mmol）中加入二氯甲烷（13.4 mL）、對甲苯硫代磺酸鉀（2.01 g，11.3 mmol）及碘（1.88 g，7.39 mmol）並徹夜攪拌。向反應混合物中加入1 mol/L硫代硫酸鈉水溶液，並分取了有機層。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並減壓蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=20:80]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了目標物（1.77 g）。
參考例17（3）
使用參考例17（2）中所獲得之化合物（1.77 g，5.12 mmol），以與參考例1（2）相同之方式以白色固體形態獲得了目標物（1.25 g）。
參考例17（4）
在室溫下向反應容器中依序加入參考例17（3）中所獲得之化合物（1.25 g，4.44 mmol）、DMF（12.5 mL）、N,N-二異丙基乙胺（1.93 mL，11.1 mmol）、2-氯-3,4-雙（（4-甲氧基苄基）氧基）苯甲酸（1.90 g，4.44 mmol）及HATU（2.19 g，5.77 mmol），並徹夜攪拌。向反應混合物中加入乙酸乙酯（25 mL）及水（25 mL）之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=8.2。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了S-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)-N-甲基苯并醯胺)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（2.56 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：2.41(1H,s), 2.46(3H,s), 2.84(3H,s), 3.07(1H,s), 3.30(2H,t,J=6.8 Hz), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 4.90-5.12(4H,m), 6.78-6.86(3H,m), 6.88-6.98(6H,m), 7.27-7.40(2H,m), 7.60-7.68(1H,m), 7.82-7.90(2H,m)
參考例18
[化26]
參考例18（1）
使用2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸（2.50 g，5.47 mmol）及肼基甲酸第三丁酯（723 mg，5.47 mmol），以與參考例8（1）相同之方式以淡黃色固體形態獲得了目標物（3.25 g）。
參考例18（2）
使用參考例18（1）中所獲得之化合物（3.25 g，5.46 mmol），以與參考例8（2）相同之方式以白色固體形態獲得了目標物（1.24 g）。
參考例18（3）
使用參考例18（2）中所獲得之化合物（1.24 g，1.58 mmol），以與參考例8（3）相同之方式以白色固體形態獲得了(Z)-2-(2((第三丁氧基羰基)(2-(甲苯磺醯基硫代)乙基)胺基)-1-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代亞乙基)肼-1,1-二羧酸二第三丁酯（983 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.33(9H,s), 1.48(18H,s), 2.43(3H,s), 3.11-3.23(2H,m), 3.80(3H,s), 3.84(3H,s), 4.00-4.09(2H,m), 4.89(2H,s), 5.11(2H,s), 6.78-7.01(5H,m), 7.28-7.39(6H,m), 7.89(2H,d,J=8.4 Hz), 8.09(1H,d,J=8.8 Hz)
參考例19
[化27]
參考例19（1）
使用((3R)-嗎啉-3-基)甲醇（3.73 g，31.9 mmol）及2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸（14.1 g，32.8 mmol），以與參考例17（3）相同之方式以白色固體形態獲得了目標物（13.6 g）。
參考例19（2）
向反應容器中加入參考例19（1）中所獲得之化合物（13.6 g，25.7 mmol）及二氯甲烷（643 mL），並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中加入四溴化碳（14.5 g，43.7 mmol）及三苯基膦（11.5 g，43.7 mmol），並攪拌了10分鐘。在減壓下蒸餾除去溶劑，並藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以淡褐色油狀物形態獲得了目標物（6.89 g）。
參考例19（3）
使用參考例19（2）中所獲得之化合物，以與參考例13（4）相同之方式以白色固體形態獲得了(S)-S-((4-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯基)嗎啉-3-基)甲基)4-甲基硫代苯磺酸酯(7.24 g)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：2.45[2.46](3H,s), 2.86-3.02 (1H,m), 3.05-3.58(4H,m), 3.59-3.75(2H,m), 3.76-3.93(7H,m), 4.74-4.88(1H,m), 4.92-5.14(4H,m), .77-6.85(2H,m), 6.87-7.10 (4H,m), 7.27-7.44(5H,m), 7.59-7.66(1H,m), 7.87[7.93](2H,d,J=8.4 Hz)
實施例1
[化28]
實施例1（1）
向S-(2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯胺)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（9.98 g，13.0 mmol）中加入(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（6.35 g，13.0 mmol）及二氯甲烷（50 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並在相同溫度下將DBU（1.88 g，12.3 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液歷經15分鐘滴加到反應混合物中。將反應混合物在相同溫度下攪拌了30分鐘。接著，將反應混合物添加到二氯甲烷（47 mL）、水（70 mL）及1 mol/L鹽酸（6.5 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液（50 mL）進行了洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以白色泡沫狀物質形態獲得了目標物（14.9 g）。
實施例1（2）
向實施例1（1）中所獲得之化合物（10.8 g，9.79 mmol）中加入乙酸乙酯（10 mL）及NMP（48 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並在相同溫度下將三溴化磷（21.2 g，78.3 mmol）的乙酸乙酯（6 mL）溶液歷經10分鐘滴加到反應混合物中。將反應混合物升溫至-10℃，並在相同溫度下攪拌了2小時。接著，將反應混合物冷卻至-20℃。於20℃以下將經冷卻之反應混合物歷經20分鐘添加到乙酸乙酯（100 mL）及碳酸氫鉀水溶液（碳酸氫鉀29.3 g/水270 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，並利用2%氯化鈉水溶液（200 mL）洗淨了3次。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以黃色泡沫狀物質形態獲得了目標物（6.09 g）。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：1.23(9H,s), 2.81-3.01(2H,m), 3.41-3.52(2H,m), 3.64-3.88(1H,m), 3.71(3H,s), 3.78(3H,s), 4.44 (1H,d,J=12.8 Hz), 4.92(2H,s), 5.26(2H,s), 5.46(1H,d,J=3.8 Hz), 5.55 (1H,dd,J=7.4,3.8 Hz), 6.82(2H,d,J=8.8 Hz), 6.75-6.83(1H,m), 6.94-7.04(1H,m), 7.00(2H,d,J=8.4 Hz), 7.27-7.53(33H,m), 7.80 (1H,d,J=8.8 Hz), 9.04(1H,d,J=7.2 Hz)
實施例1（3）
向實施例1（2）中所獲得之化合物（1.00 g，0.92 mmol）中加入二氯甲烷(10 mL)，並冷卻至-30℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入N,N-二甲基苯胺（0.41 mL，3.22 mmol）及五氯化磷（287 mg，1.38 mmol），並於-30℃以下攪拌了60分鐘。接著，在冰冷下將反應混合物加入到甲醇(5 mL)中，並攪拌了10分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯(50 mL)及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉1.0 g/水30 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，並過濾了固形物。向濾液中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸（333 mg，1.01 mmol）、HATU（385 mg，1.01 mmol）、2,6-二甲基吡啶（236 μL，2.02 mmol）及DMF(10 mL)。在減壓下且在室溫下攪拌反應混合物直至成為溶液。向反應混合物中加入乙酸乙酯(30 mL)及水(30 mL)，並分取了有機層。向有機層中加入水(30 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=7.1。分取有機層，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(460 mg)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.29(9H,s), 1.34(9H,s), 1.52(3H,s), 1.53(3H,s), 2.83-2.99(2H,m), 3.35(1H,d,J=12.0 Hz), 3.78 (3H,s), 3.84-3.88(2H,m), 3.84(3H,s), 4.58(1H,d,J=12.0 Hz), 4.95 (2H,s), 5.14(2H,s), 5.57(1H,d,J=4.4 Hz), 5.88(1H,dd,J=9.2,3.6 Hz), 5.95(1H,s), 6.80-6.83(3H,m), 6.87(1H,s), 6.94(2H,d,J=8.8 Hz), 7.04 (1H,d,J=9.2 Hz), 7.25-7.41(15H,m), 7.58(1H,d,J=8.8 Hz), 7.88 (1H,d,J=8.8 Hz)
實施例1（4）
向實施例1（3）中所獲得之化合物（400 mg，0.31 mmol）中加入二氯甲烷（6 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（1.36 mL）、硝基甲烷（2 mL）及氯化鋁（208 mg，1.56 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了2小時10分鐘。將反應混合物添加到乙腈（10 mL）、水（10 mL）及檸檬酸三鈉二水合物（827 mg，2.81 mmol）的混合物中，並利用乙腈（15 mL）及水（15 mL）依序洗淨。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.0，並分取了水層。利用水（20 mL）將有機層萃取2次之後，合併水層，並在減壓下進行了濃縮。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→75:25]純化殘渣，對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-氧代乙醯胺）乙基）硫代）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（75 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：1.39(3H,s), 1.42(3H,s), 2.75-2.90(2H,m), 3.00(1H,d,J=12.2 Hz), 3.27-3.43(2H,m), 4.30 (1H,d,J=12.2 Hz), 5.43(1H,d,J=4.2 Hz), 5.63(1H,dd,J=9.6,4.2 Hz), 6.05-6.18(1H,brs), 6.36(1H,d,J=8.8 Hz), 6.77(1H,s), 7.01(1H,s), 7.15 (1H,d,J=8.8 Hz), 7.26(2H,s), 7.64(1H,s), 8.63-8.75(1H,m), 10.06 (1H,s)；
MS(ESI)：717.00[M+H]+ ,715.10[M-H]-
實施例2
[化29]
實施例2（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（1.50 g，3.07 mmol）中加入S-(1-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯基)四氫吖唉-3-基)4-甲基硫代苯磺酸酯（2.30 g，3.38 mmol）及二氯甲烷（15 mL），並進行了攪拌。對反應混合物進行冰冷，並滴加了DBU（0.47 g，3.07 mmol）的二氯甲烷（7 mL）溶液。在相同溫度下將反應混合物攪拌了45分鐘。接著，將反應混合物添加到氯仿（22 mL）、水（22 mL）及1 mol/L鹽酸（2.2 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，並利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=30:70]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物(2.90 g)。
實施例2（2）
向實施例2（1）中所獲得之化合物（2.91 g，2.87 mmol）中加入乙酸乙酯（2.9 mL）及NMP（14.3 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並將三溴化磷（6.21 g，22.9 mmol）的乙酸乙酯（1.1 mL）溶液滴加到反應混合物中。在相同溫度下將反應混合物攪拌了3小時。接著，將反應混合物添加到碳酸氫鉀水溶液（碳酸氫鉀8.6 g/水38 mL）的混合物中。向反應混合物中加入乙酸乙酯（80 mL）之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.0。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物（1.2 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：3.16(1H,dd,J=13.0,1.0 Hz), 3.52(1H,dd,J=6.2,3.8 Hz), 3.74-3.86(1H,m), 3.80(3H,s), 3.83(3H,s), 3.94-3.98(1H,m), 4.09-4.15(1H,m), 4.23-4.44(2H,m), 4.54-4.61(1H,m), 4.97(2H,d,J=2.8 Hz), 5.12(2H,d,J=3.6 Hz), 5.40(1H,dd,J=4.0,2.8 Hz), 5.67(1H,dd,J=9.2,4.0Hz), 6.26(1H,d,J=8.8 Hz), 6.78(1H,d,J=7.2 Hz), 6.84(2H,d,J=8.4 Hz), 6.93(2H,d,J=8.4 Hz), 6.97(1H,dd,J=8.8,4.0 Hz), 7.20-7.41(19H,m), 7.53(1H,d,J=8.8 Hz)
實施例2（3）
向實施例2（2）中所獲得之化合物（1.20 g，1.20 mmol）中加入二氯甲烷（12 mL）及N,N-二甲基苯胺（510 mg，4.21 mmol），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-40℃之後，加入五氯化磷（375 mg，1.80 mmol），並在相同溫度下攪拌了30分鐘。接著，將反應混合物加入到甲醇（6 mL）中，並攪拌了10分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯（70 mL）及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉1.31 g/水40 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。過濾固形物，將利用乙酸乙酯稀釋濾液後之總量設為110 mL。向所獲得之溶液（55 mL）中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸（217 mg，0.66 mmol）、HATU（251 mg，0.66 mmol）、2,6-二甲基吡啶（154 μL，1.32 mmol）及DMF（5.3 mL）。在減壓下且在室溫下攪拌反應混合物直至成為溶液。向反應混合物中加入水（30 mL）及乙酸乙酯（30 mL），並分取了有機層。向有機層中加入水（30 mL）之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=7.3。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=90：10]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((1-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯基)四氫吖唉-3-基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（339 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.30-1.38(9H,m), 1.50-1.57 (6H,m), 3.27(1H,d,J=12.6 Hz), 3.62-3.70(1H,m), 3.80(3H,s), 3.83 (3H,s), 3.86-4.00(2H,m),4.16-4.48(2H,m), 4.57(1H,d,J=12.6 Hz), 4.93-5.00(2H,m), 5.10-5.16(2H,m), 5.49(1H,t,J=4.2 Hz), 5.82(1H,s), 5.88(1H,dd,J=8.7,4.1 Hz), 6.86-7.00(9H,m), 7.23-7.41(12H,m), 7.52(1H,d,J=8.7 Hz), 7.75(1H,t,J=9.2 Hz)
實施例2（4）
向實施例2（3）中所獲得之化合物（339 mg，0.28 mmol）中加入二氯甲烷（5.1 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（1.24 mL）及氯化鋁（303 mg，2.28 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時20分鐘。將反應混合物添加到乙腈（10 mL）、水（10 mL）及檸檬酸三鈉二水合物（1.00 g，3.41 mmol）的混合物中，並利用乙腈（2 mL）及水（2 mL）依序洗淨。接著，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.2，並分取了水層。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→75:25]純化水層，濃縮包含目標物之水溶液之後，進行冷凍乾燥，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((1-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-氧代乙醯基)四氫吖唉-3-基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（75 mg）。
1 H-NMR(400M Hz,D2 O)δ值：1.39-1.54(6H,m), 3.21-3.32(1H,m), 4.03-4.30(4H,m), 4.36-4.49(1H,m), 4.57-4.67(2H,m), 5.52-5.64 (1H,m), 5.74(1H,s), 6.50-6.68(1H,m), 6.97-7.05(1H,m), 7.20-7.32 (1H,m), 7.41(1H,s)；
MS(ESI)：729.00[M+H]+ ,726.90[M-H]-
實施例3
[化30]
實施例3（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（650 mg，1.33 mmol）中依序加入二氯甲烷（15 mL）及(R)-S-(2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯胺)-3-甲氧基丙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（1.19 g，1.46 mmol），並進行了攪拌。對反應混合物進行冰冷之後，在相同溫度下滴加了DBU（0.20 g，1.33 mmol）的二氯甲烷（7 mL）溶液。在相同溫度下將反應混合物攪拌了45分鐘。接著，將反應混合物添加到氯仿（22 mL）、水（22 mL）及1 mol/L鹽酸（2.2 mL）的混合物中。分取有機層，並利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物（1.2 g）。
實施例3（2）
向實施例3（1）中所獲得之化合物（1.2 g，1.0 mmol）中加入乙酸乙酯（6 mL）及NMP（12 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並在相同溫度下將三溴化磷（2.3 g，8.4 mmol）滴加加入到反應混合物中。在-15℃至-10℃之間將反應混合物攪拌了3小時50分鐘。接著，將反應混合物添加到碳酸氫鉀水溶液（碳酸氫鉀3.1 g/水20 mL）的混合物中。利用乙酸乙酯（10 mL）將反應混合物萃取2次，並利用5%氯化鈉水溶液（50 mL）將有機層洗淨了2次。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物（740 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.27(9H,s), 2.97 (1H,dd,J=13.2,5.6 Hz), 3.23(1H,d,J=12.9 Hz), 3.26-3.36(1H,m), 3.34(3H,s), 3.45-3.52(1H,m), 3.50(2H,d,J=2.6Hz), 3.55-3.63(1H,m), 3.72-3.82(1H,m), 3.77(3H,s), 3.84(3H,s), 4.55(1H,d,J=12.9 Hz), 4.94(3H,s), 5.13(3H,s), 5.47(1H,d,J=4.0 Hz), 5.68(1H,dd,J=9.2,4.0 Hz), 6.29(1H,d,J=9.2 Hz), 6.76-6.82(3H,m), 6.93(2H,d,J=8.7 Hz), 7.02(1H,d,J=8.9 Hz), 7.18-7.42(14H,m), 7.86(1H,d,J=8.9 Hz)
實施例3（3）
向實施例3（2）中所獲得之化合物（740 mg，0.65 mmol）中加入二氯甲烷（7.4 mL）及N,N-二甲基苯胺（278 mg，2.29 mmol），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-50℃，並在相同溫度下加入五氯化磷（220 mg，1.05 mmol），在-50℃至-45℃之間攪拌了1小時10分鐘。接著，將反應混合物加入到甲醇（3.7 mL）中，並攪拌了8分鐘攪拌。向反應混合物中加入乙酸乙酯（30 mL）及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉714 mg/水21 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並過濾了固形物。向所獲得之溶液的一半量中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸（128 mg，0.39 mmol）、HATU（148 mg，0.39 mmol）、2,6-二甲基吡啶（45 μL，0.39 mmol）及DMF（3.3 mL）。在減壓下且在室溫下將反應混合物攪拌70分鐘直至成為溶液。向反應混合物中加入水及乙酸乙酯，並分取了有機層。向有機層中加入水，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=7.0。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((R)-2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯胺)-3-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（220 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.21-1.30(6H,m), 1.47(9H,s), 1.67(9H,s), 3.20-3.36(2H,m), 3.34(3H,s), 3.46-3.52(1H,m), 3.55-3.62 (1H,m), 3.75-3.81(4H,m), 3.84(3H,s), 4.55(1H,d,J=12.9 Hz), 4.90-4.97(2H,m) ,5.07-5.17(2H,m), 5.47(1H,d,J=4.1 Hz), 5.68 (1H,dd,J=9.3,4.1 Hz), 6.29(1H,d,J=9.3 Hz), 6.75-7.08(8H,m), 7.16-7.44(14H,m)
實施例3（4）
向實施例3（3）中所獲得之化合物（220 mg，0.17 mmol）中加入二氯甲烷（2.2 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（0.72 mL）、硝基甲烷（1.1 mL）及氯化鋁（266 mg，1.99 mmol）。在-20℃至-15℃之間將反應混合物攪拌了45分鐘。將反應混合物添加到乙腈（15 mL）、水（15 mL）及檸檬酸三鈉二水合物（733 mg，2.49 mmol）的混合物中，並利用乙腈（10 mL）及水（10 mL）依序洗淨。接著，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.5，並分取了水層。利用水（5 mL）將有機層萃取2次之後，合併水層，並進行了濃縮。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→70:30]純化所獲得之溶液，並對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((R)-2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-氧代乙醯胺)-3-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（38 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.41(3H,s), 1.43(3H,s), 2.84-2.97(1H,m), 3.01-3.10(1H,m), 3.24(1H,d,J=12.3 Hz), 3.36(3H,s), 3.52-3.64(2H,m), 3.69(1H,dd,J=11.2,1.7 Hz), 4.35(1H,d,J=12.3 Hz), 5.56(1H,d,J=3.7 Hz), 5.68(1H,d,J=3.7 Hz), 6.54(1H,d,J=8.4 Hz), 7.21(1H,d,J=8.4 Hz), 7.34(1H,s)；
MS(ESI)：760.95[M+H]+ ,758.85[M-H]-
實施例4
[化31]
實施例4（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（5.10 g，10.4 mmol）中加入(Z)-S-(2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-((三苯甲基氧基)亞胺基)乙醯胺)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（11.9 g，11.6 mmol）及二氯甲烷（51 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並在相同溫度下將DBU（1.51 g，9.92 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液滴加加入到反應混合物中。在相同溫度下將反應混合物攪拌1小時之後，在冰冷下將反應混合物添加到二氯甲烷（60 mL）、水（60 mL）及1 mol/L鹽酸（6 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，並利用水（60 mL）、5%碳酸氫鈉水溶液（60 mL）及10%氯化鈉水溶液（60 mL）依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了目標物（12.2 g）。
實施例4（2）
向實施例4（1）中所獲得之化合物（12.2 g，8.93 mmol）中加入乙酸乙酯（9 mL）及NMP（45 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃之後，在相同溫度下向反應混合物中滴加加入了三溴化磷（19.4 g，71.5 mmol）。在-15℃至-5℃之間將反應混合物攪拌了3小時。接著，在冰冷下將反應混合物添加到乙酸乙酯（130 mL）及碳酸氫鉀水溶液（碳酸氫鉀26.8 g/水119 mL）的混合物中。分取有機層，並利用5%氯化鈉水溶液洗淨了2次。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了目標物（8.53 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.26(9H,s), 2.65(2H,t,J=7.6 Hz), 3.09(1H,d,J=13.6 Hz), 3.48(2H,d,J=3.2 Hz), 3.55-3.66(2H,m), 3.76 (3H,s), 3.83(3H,s), 4.48(1H,d,J=13.2 Hz), 4.97(2H,s), 5.09(2H,s), 5.32(1H,d,J=4.0 Hz), 5.63(1H,dd,J=9.2,3.6 Hz), 6.34(1H,d,J=9.2 Hz), 6.76(1H,s), 6.77-6.83(3H,m), 6.89-6.96(4H,m), 7.15-7.39(32H,m), 7.48(1H,d,J=7.6 Hz)
實施例4（3）
向實施例4（2）中所獲得之化合物（1.60 g，1.19 mmol）中加入二氯甲烷(16 mL)及N,N-二甲基苯胺（505 mg，4.17 mmol），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-50℃，並在相同溫度下加入五氯化磷（372 mg，1.79 mmol），在-50℃至-45℃之間攪拌了1小時。接著，將反應混合物加入到甲醇(8 mL)中，並攪拌了15分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉1.3 g/水39 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並過濾了固形物。將濾液分為4部分，並加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸（100 mg，0.40 mmol）、HATU（100 mg，0.40 mmol）、2,6-二甲基吡啶（40 μL，0.40 mmol）及DMF(4 mL)。在減壓下且在室溫下將反應混合物攪拌1小時45分鐘直至成為溶液。向反應混合物中加入水及乙酸乙酯，並分取了有機層。向有機層中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=7.5。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=90：10]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((Z)-N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-((三苯甲基氧基)亞胺基)乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(240 mg)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.25(3H,s), 1.33(3H,s), 1.46 (9H,s), 1.67(9H,s), 2.57-2.78(2H,m), 3.21(1H,d,J=12.2 Hz), 3.57 (2H,t,J=7.3 Hz), 3.76(3H,s), 3.83(3H,s), 4.48(1H,d,J=12.2 Hz), 4.97 (2H,s), 5.09(2H,s), 5.43(1H,d,J=4.0 Hz), 5.83(1H,dd,J=8.8,4.0 Hz), 6.47(1H,s), 6.76-6.87(2H,m), 6.90-6.99(2H,m), 7.18-7.50(33H,m)
實施例4（4）
向實施例4（3）中所獲得之化合物（240 mg，0.16 mmol）中加入二氯甲烷(3.6 mL)，並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚(0.68 mL)、硝基甲烷(1.2 mL)及氯化鋁（167 mg，1.25 mmol）。在-20℃至-15℃之間將反應混合物攪拌了1小時25分鐘。將反應混合物添加到乙腈(15 mL)、水(15 mL)及檸檬酸三鈉二水合物（551 mg，1.87 mmol）的混合物中，並利用乙腈(10 mL)及水(10 mL)依序洗淨。接著，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.5，並分取了水層。利用水(5 mL)將有機層萃取2次之後，合併水層，並進行了濃縮。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→75:25]純化所獲得之溶液，對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((Z)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸(17 mg)。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：1.38(3H,s), 1.42(3H,s), 2.72-2.89(2H,m), 2.98(1H,d,J=12.4 Hz), 3.52-3.61(2H,m), 4.27 (1H,d,J=12.4 Hz), 5.32-5.48(2H,brs), 5.61(1H,dd,J=9.6,4.0 Hz), 6.47(1H,d,J=8.2 Hz), 6.73(1H,d,J=8.2 Hz), 6.75(1H,s), 7.01(1H,s), 7.24(2H,s), 7.64(1H,s), 8.08(1H,t,J=6.0 Hz), 11.83(1H,s)；
MS(ESI)：732.00[M+H]+ ,730.10[M-H]-
實施例5
[化32]
實施例5（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（1.15 g，2.35 mmol）中加入(Z)-S-(1-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-((三苯甲基氧基)亞胺基)乙醯基)四氫吖唉-3-基)4-甲基硫代苯磺酸酯（2.43 g，2.59 mmol）及二氯甲烷（15 mL），並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中滴加加入了DBU（358 mg，2.35 mmol）的二氯甲烷（7 mL）溶液。在相同溫度下將反應混合物攪拌了45分鐘。接著，將反應混合物添加到氯仿（22 mL）、水（22 mL）及1 mol/L鹽酸（2.2 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，並利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=30:70]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物（3.00 g）。
實施例5（2）
向實施例5（1）中所獲得之化合物（3.00 g，2.36 mmol）中加入乙酸乙酯（2.4 mL）及NMP（12 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並將三溴化磷（5.11 g，18.9 mmol）的乙酸乙酯（1.6 mL）溶液滴加加入到反應混合物中。在-20℃至-10℃之間將反應混合物攪拌3小時之後，添加到碳酸氫鉀水溶液（碳酸氫鉀7.08 g/水31 mL）的混合物中。向反應混合物中加入乙酸乙酯（20 mL）之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.3。分取反應混合物的有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=55:45]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物（1.75 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：2.96(1H,dd,J=19.8,12.6 Hz), 3.32-3.65(5H,m), 3.73(3H,s), 3.77-3.81(1H,m), 3.84(3H,s), 4.07-4.19 (1H,m), 4.51(1H,dd,J=12.8,10.8 Hz), 4.98(2H,s), 5.10(2H,s), 5.36 (1H,dd,J=20.8,4.0 Hz), 5.69(1H,ddd,J=9.8,9.8,3.8 Hz), 6.35 (1H,dd,J=9.0,5.4 Hz), 6.76-6.79(3H,m), 6.92-7.07(5H,m), 7.17-7.38(33H,m)
實施例5（3）
向實施例5（2）中所獲得之化合物（1.75 g，1.39 mmol）中加入二氯甲烷（17.5 mL）及N,N-二甲基苯胺（591 mg，4.88 mmol），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-40℃，並在相同溫度下加入五氯化磷（435 mg，2.09 mmol），在-40℃至-35℃之間攪拌了30分鐘。接著，將反應混合物加入到甲醇（8.8 mL）中，並攪拌了1小時10分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯（90 mL）及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉1.52 g/水50 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並過濾了固形物。利用乙酸乙酯稀釋濾液，將總量設為120 mL。向所獲得之溶液（60 mL）中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸（252 mg，0.77 mmol）、HATU（291 mg，0.77 mmol）、2,6-二甲基吡啶（178 μL，1.53 mmol）及DMF（7.9 mL）。在減壓下且在室溫下攪拌反應混合物直至成為溶液。向反應混合物中加入水（40 mL）及乙酸乙酯（40 mL），並分取了有機層。向有機層中加入水（40 mL）之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.8。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=70:30]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((1-((Z)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-((三苯甲基氧基)亞胺基)乙醯基)四氫吖唉-3-基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（535 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.34(9H,d,J=2.0 Hz), 1.52 (3H,d,J=4.0 Hz), 1.55(3H,d,J=3.2 Hz), 3.11(1H,dd,J=16.6,12.6 Hz), 3.31-3.45(2H,m), 3.52-3.65(1H,m), 3.74(3H,d,J=2.4 Hz), 3.79-3.88 (1H,m), 3.84(3H,s), 4.01-4.19(1H,m), 4.50(1H,dd,J=12.6,11.4 Hz), 4.98(2H,s), 5.10(2H,s), 5.37-5.50(1H,m), 5.89-5.94(2H,m), 6.03 (1H,s), 6.76-6.79(3H,m), 6.87-7.06(6H,m), 7.16-7.38(28H,m), 7.53-7.78(1H,m)
實施例5（4）
向實施例5（3）中所獲得之化合物（535 mg，0.37 mmol）中加入二氯甲烷（8 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（1.6 mL）及氯化鋁（591 mg，4.43 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時40分鐘。將反應混合物添加到乙腈（15 mL）、水（15 mL）及檸檬酸三鈉二水合物（1.95 g，6.65 mmol）的混合物中，並利用乙腈（2 mL）及水（2 mL）依序洗淨。接著，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→75:25]純化水層，濃縮包含目標物之水溶液之後進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了化合物(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((1-((Z)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-(羥基亞胺基)乙醯基)四氫吖唉-3-基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（78 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.48(3H,d,J=5.6Hz), 1.51(3H,s), 3.28(1H,d,J=12.8Hz), 3.99-4.14(2H,m), 4.25-4.29(1H,m), 4.41 (1H,dd,J=12.0,12.0 Hz), 4.53-4.60(2H,m), 5.57(1H,dd,J=15.8,3.8 Hz), 5.76(1H,ddd,J=10.7,3.7,0.7 Hz), 6.88(1H,dd,J=8.0,7.2 Hz), 6.96(1H,d,J=8.4 Hz), 7.02(1H,s)；
MS(ESI)：744.00[M+H]+ ,742.00[M-H]-
實施例6
[化33]
實施例6（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（4.50 g，9.21 mmol）中加入(S)-S-(3-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯胺)-2-甲氧基丙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（7.88 g，9.67 mmol）及二氯甲烷（45 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並在相同溫度下將DBU（1.33 g，8.75 mmol）的二氯甲烷（10 mL）溶液滴加加入到反應混合物中。在相同溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。接著，在冰冷下將反應混合物添加到水（30 mL）及1 mol/L鹽酸（4.1 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=55:45]純化殘渣，以黃色固體形態獲得了目標物（9.90 g）。
實施例6（2）
向實施例6（1）中所獲得之化合物（9.90 g，8.63 mmol）中加入乙酸乙酯（9 mL）及NMP（43 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並在相同溫度下將三溴化磷（18.7 g，69.1 mmol）的乙酸乙酯（6 mL）溶液滴加加入到反應混合物中。在-20℃至-10℃之間將反應混合物攪拌了6小時30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到碳酸氫鉀水溶液（碳酸氫鉀25.9 g/水115 mL）的混合物中。向反應混合物中加入乙酸乙酯（200 mL），並分取了有機層。向有機層中加入水（150 mL）、乙酸乙酯（100 mL）及氯化鈉水溶液（10 mL），並分取了有機層。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=55:45]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物（6.84 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.30(9H,s), 2.77 (1H,dd,J=13.2,6.4 Hz), 2.83(1H,dd,J=13.2,4.8 Hz), 3.25(1H,d,J=12.8 Hz), 3.32(3H,s), 3.48(2H,d,J=2.4Hz), 3.60-3.66(1H,m), 3.73-3.78 (1H,m), 3.78(3H,s), 3.84(3H,s), 3.93(1H,dd,J=13.8,6.6 Hz), 4.56(1H,d,J=13.2 Hz), 4.95(2H,s), 5.14(2H,s), 5.46(1H,d,J=4.0 Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,4.0 Hz), 6.38(1H,d,J=9.2 Hz), 6.81(2H,d,J=8.8 Hz), 6.81(1H,s), 6.94(2H,d,J=8.4 Hz), 7.05(1H,d,J=8.8 Hz), 7.19-7.22 (3H,m), 7.25-7.42(16H,m), 7.88(1H,d,J=8.8 Hz)
實施例6（3）
向實施例6（2）中所獲得之化合物（1.50 g，1.33 mmol）中加入二氯甲烷（15 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-30℃以下，依序加入N,N-二甲基苯胺（563 mg，4.64 mmol）及五氯化磷（414 mg，1.99 mmol），並在相同溫度下攪拌了30分鐘。接著，將反應混合物加入到甲醇（7.5 mL）中，在冰冷下攪拌了10分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯（60 mL）及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉1.45 g/水40 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並過濾了固形物。向濾液中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸（481 mg，1.46 mmol）、HATU（555 mg，1.46 mmol）、2,6-二甲基吡啶（340 μL，2.92 mmol）及DMF（15 mL）。在減壓下且在室溫下攪拌反應混合物直至成為溶液。向反應混合物中加入水（50 mL）及乙酸乙酯（50 mL），並分取了有機層。向有機層中加入水（50 mL）之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.5。分取有機層，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((S)-3-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯胺)-2-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（770 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.30(9H,s), 1.34(9H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.78-2.87(2H,m), 3.28(1H,d,J=12.8 Hz), 3.29(3H,s), 3.61-3.67(1H,m), 3.73(1H,dd,J=14.0,4.8 Hz), 3.79(3H,s), 3.84(3H,s), 3.93(1H,dd,J=13.8,7.0 Hz), 4.57(1H,d,J=12.8 Hz), 4.95(2H,s), 5.14(2H,s), 5.56(1H,d,J=4.0 Hz), 5.87(1H,dd,J=9.0,3.8 Hz), 6.26(1H,s), 6.81(2H,d,J=8.4 Hz), 6.84(1H,s), 6.93(2H,d,J=8.8 Hz), 7.04(1H,d,J=8.8 Hz), 7.27-7.43(17H,m), 7.87(1H,d,J=9.2 Hz)
實施例6（4）
向實施例6（3）中所獲得之化合物（770 mg，0.58 mmol）中加入二氯甲烷（12 mL）溶液，並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（2.5 mL）及氯化鋁（620 mg，4.65 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈（15 mL）、水（15 mL）及檸檬酸三鈉二水合物（2.05 g，6.98 mmol）的混合物中，並利用50%乙腈水溶液（2 mL）進行了洗淨。接著，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.2，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→90:10]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-氧代乙醯胺)-2-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（223 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 3.00 (1H,dd,J=13.4,6.2 Hz), 3.06(1H,dd,J=13.6,5.6 Hz), 3.31(1H,d,J=12.4 Hz), 3.47(3H,s), 3.54(1H,dd,J=14.2,6.2 Hz), 3.67(1H,dd,J=14.2,4.6 Hz), 3.81-3.87(1H,m), 4.44(1H,d,J=12.4 Hz), 5.60(1H,d,J=4.0 Hz), 5.73(1H,d,J=3.2 Hz), 6.59(1H,d,J=8.4 Hz), 7.02(1H,s), 7.22 (1H,d,J=8.4 Hz)；
MS(ESI)：761.05[M+H]+ ,758.80[M-H]-
實施例7
[化34]
實施例7（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（6.40 g，13.1 mmol）中加入S-(2-(2-(3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-N-(第三丁氧基羰基)-2-氧代乙醯胺)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（10.3 g，13.8 mmol）及二氯甲烷（64 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並在相同溫度下將DBU（1.89 g，12.4 mmol）的二氯甲烷（8 mL）溶液滴加加入到反應混合物中。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時。接著，在冰冷下將反應混合物添加到二氯甲烷（60 mL）、水（60 mL）及1 mol/L鹽酸（5.9 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，並利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=70:30]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物（14.6 g）。
實施例7（2）
向實施例7（1）中所獲得之化合物（14.0 g，13.1 mmol）中加入乙酸乙酯（13 mL）及NMP（66 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並在相同溫度下將三溴化磷（28.4 g，105 mmol）的乙酸乙酯（9 mL）溶液滴加加入到反應混合物中。在-25℃至-10℃之間將反應混合物攪拌了3小時。接著，在冰冷下將反應混合物添加到碳酸氫鉀水溶液（碳酸氫鉀39.3 g/水175 mL）的混合物中。向反應混合物中加入乙酸乙酯（200 mL），並分取了有機層。向有機層中加入水、乙酸乙酯（100 mL）及飽和氯化鈉水溶液（10 mL），並對有機層進行了洗淨。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=65:35]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物（8.11 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.19(9H,s), 2.83-2.97(2H,m), 3.23(1H,d,J=12.8 Hz), 3.49(2H,d,J=2.4 Hz), 3.80(3H,s), 3.81(3H,s), 3.91(1H,dd,J=7.1,3.5 Hz), 3.92(1H,dd,J=7.1,3.5 Hz), 4.57 (1H,d,J=12.8 Hz), 5.11(2H,s), 5.15(2H,s), 5.44(1H,d,J=4.0 Hz), 5.65 (1H,dd,J=9.2,4.0 Hz), 6.34(1H,d,J=9.2 Hz), 6.80(1H,s), 6.86-6.94 (7H,m), 7.19-7.22(3H,m), 7.25-7.39(15H,m), 7.52(1H,d,J=2.0 Hz)
實施例7（3）
向實施例7（2）中所獲得之化合物（1.00 g，0.95 mmol）中加入二氯甲烷（10 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-30℃以下，依序加入N,N-二甲基苯胺（403 mg，3.33 mmol）及五氯化磷（297 mg，1.43 mmol），並在相同溫度下攪拌了1小時。接著，將反應混合物加入到甲醇（5 mL）中，在冰冷下攪拌了10分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯（50 mL）及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉1.04 g/水30 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並過濾了固形物。向濾液中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸（344 mg，1.05 mmol）、HATU（397 mg，1.05 mmol）、2,6-二甲基吡啶（243 μL，2.09 mmol）及DMF（10 mL）。在減壓下且在室溫下攪拌反應混合物直至成為溶液。向反應混合物中加入水（30 mL）及乙酸乙酯（30 mL），並分取了有機層。向有機層中加入水（30 mL）之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.9。分取有機層，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-(3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-N-(第三丁氧基羰基)-2-氧代乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（519 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.19(9H,s), 1.34(9H,s), 1.51 (3H,s), 1.52(3H,s), 2.83-3.02(2H,m), 3.34(1H,d,J=12.8 Hz), 3.80 (3H,s), 3.81(3H,s), 3.90(2H,t,J=7.0 Hz), 4.58(1H,d,J=12.8 Hz), 5.11 (2H,s), 5.15(2H,s), 5.55(1H,d,J=4.0 Hz), 5.85(1H,dd,J=8.8,4.0 Hz), 6.25(1H,s), 6.83-6.95(8H,m), 7.25-7.36(14H,m), 7.49(1H,d,J=9.2 Hz), 7.53(1H,d,J=2.0 Hz)
實施例7（4）
向實施例7（3）中所獲得之化合物（519 mg，0.42 mmol）中加入二氯甲烷（7.8 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（1.8 mL）及氯化鋁（445 mg，3.33 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈（32 mL）、水（24 mL）及檸檬酸三鈉二水合物（1.47 g，5.00 mmol）的混合物中，並利用50%乙腈水溶液（2 mL）進行了洗淨。接著，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，並藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→90:10]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-(3,4-二羥基苯基)-2-氧代乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（110 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.43(3H,s), 1.46(3H,s), 3.07 (2H,t,J=6.4 Hz), 3.30(1H,d,J=12.4 Hz), 3.59-3.73(1H,m), 4.39 (1H,d,J=12.4 Hz), 5.55(1H,d,J=4.0 Hz), 5.70(1H,d,J=3.6 Hz), 6.93 (1H,s), 7.01(1H,d,J=8.4 Hz), 7.58(1H,d,J=2.0 Hz), 7.64 (1H,dd,J=8.6,2.2 Hz)；
MS(ESI)：683.05[M+H]+ ,680.85[M-H]-
實施例8
[化35]
實施例8（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（846 mg，1.73 mmol）中加入(Z)-2-(1-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代-2-((2-(甲苯磺醯基硫代)乙基)胺基)亞乙基)-1-甲基肼-1-羧酸第三丁酯（1.71 g，1.90 mmol）及二氯甲烷（17 mL），並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中滴加加入了DBU（264 mg，1.73 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時。接著，將反應混合物添加到二氯甲烷（10 mL）、水（15 mL）及1mol/L鹽酸（0.86 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，利用無水硫酸鎂進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=65:35]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物（1.99 g）。
實施例8（2）
向實施例8（1）中所獲得之化合物（1.99 g，1.62 mmol）中加入乙酸乙酯(1.6 mL)及NMP(8 mL)，並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並在相同溫度下將三溴化磷（3.50 g，12.9 mmol）的乙酸乙酯(1.1 mL)溶液滴加加入到反應混合物中。在-20℃至-10℃之間將反應混合物攪拌3小時之後，添加到碳酸氫鉀水溶液（碳酸氫鉀4.86 g/水22. mL）的混合物中。向反應混合物中加入乙酸乙酯(20 mL)及飽和氯化鈉水溶液，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨，並利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=55:45]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物（1.63 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.42(9H,s), 1.47(9H,s), 2.81(3H,s), 2.86-2.95(2H,m), 3.19(1H,d,J=13.1 Hz), 3.48(1H,d,J=2.5 Hz), 3.75-3.90(2H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.51(1H,d,J=13.1 Hz), 5.01(2H,s), 5.06(2H,s), 5.40(1H,d,J=3.9 Hz), 5.64(1H,dd,J=9.2,3.9 Hz), 6.36(1H,d,J=9.2 Hz), 6.74-7.04(8H,m), 7.14-7.42(18H,m)
實施例8（3）
向實施例8（2）中所獲得之化合物（1.10 g，0.91 mmol）中加入二氯甲烷（11 mL）及N,N-二甲基苯胺（384 mg，3.17 mmol），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-50℃，並在相同溫度下加入五氯化磷（282 mg，1.36 mmol），在-50℃至-45℃之間攪拌了65分鐘。接著，將反應混合物加入到甲醇（5.5 mL）中，並攪拌了8分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯（30 mL）及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉989 mg/水33 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並過濾了固形物。向濾液的一半量中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸（178 mg，0.54 mmol）、HATU（205 mg，0.54 mmol）、2,6-二甲基吡啶（63 μL，0.54 mmol）及DMF（4.9 mL）。在減壓下且在室溫下將反應混合物攪拌70分鐘直至成為溶液。向反應混合物中加入水及乙酸乙酯，並分取了有機層。向有機層中加入水之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=7.0。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((Z)-N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-(第三丁氧基羰基)-2-甲基亞肼基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)乙醯胺)乙基)硫代)7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（170 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.44(9H,s), 1.45-1.50(15H,m), 2.82(3H,s), 2.80-3.04(2H,m), 3.27-3.35(1H,m), 3.74-3.94(2H,m), 3.78(3H,s), 3.82(3H,s), 4.56(1H,d,J=12.8 Hz), 5.02(2H,s), 5.06(2H,s), 5.29(1H,s), 5.54(1H,d,J=3.9 Hz), 5.86(1H,dd,J=9.1,3.9 Hz), 6.78-7.10(8H,m), 7.15-7.55(14H,m)
實施例8（4）
向實施例8（3）中所獲得之化合物（170 mg，0.12 mmol）中加入二氯甲烷（2.6 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（0.53 mL）、硝基甲烷（0.85 mL）及氯化鋁（129 mg，0.97 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時。將反應混合物添加到乙腈（15 mL）、水（15 mL）及檸檬酸三鈉二水合物（426 mg，1.45 mmol）的混合物中，並利用乙腈（10 mL）及水（10 mL）依序洗淨。接著，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.5，並分取了水層。利用水（5 mL）將有機層萃取2次之後，合併水層，在減壓下進行了濃縮。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→70:30]純化經濃縮之水溶液，並對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((Z)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-(2-甲基亞肼基)乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（32 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：1.36(3H,s), 1.45(3H,s), 2.83 (2H,t,J=7.1 Hz), 2.93(3H,d,J=2.8 Hz), 3.02(1H,d,J=12.2 Hz), 3.35-3.65(2H,m), 4.28(1H,d,J=12.2 Hz), 5.29(1H,d,J=3.8 Hz), 5.63 (1H,dd,J=8.8,3.8 Hz), 6.29(1H,d,J=8.0 Hz), 6.42(1H,s), 6.65-6.73 (1H,m), 6.72(1H,s), 7.61(1H,t,J=6.0 Hz), 11.3(1H,s)；
MS(ESI)：745.00[M+H]+ ,742.95[M-H]-
實施例9
[化36]
實施例9（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（354 mg，0.72 mmol）中加入(Z)-S-(2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-(嗎啉基亞胺基)乙醯胺)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（680 mg，0.80 mmol）及二氯甲烷（6.80 mL），並進行了攪拌。對反應混合物進行冰冷，並在相同溫度下將DBU（110 mg，0.72 mmol）的二氯甲烷（2 mL）溶液滴加加入到反應混合物中。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時30分鐘。接著，在冰冷下將反應混合物添加到二氯甲烷（5 mL）、水（5 mL）及1 mol/L鹽酸（0.36 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，並利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物（633 mg）。
實施例9（2）
向實施例9（1）中所獲得之化合物（633 mg，0.53 mmol）中加入乙酸乙酯（0.53 mL）及NMP（2.7 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並在相同溫度下將三溴化磷（1.16g，4.27 mmol）的乙酸乙酯（0.36 mL）溶液滴加加入到反應混合物中。在-20℃至-10℃之間將反應混合物攪拌了3小時30分鐘。接著，在冰冷下將反應混合物添加到碳酸氫鉀水溶液（碳酸氫鉀1.60 g/水7 mL）的混合物中。向反應混合物中加入乙酸乙酯（10 mL）及飽和氯化鈉水溶液，並分取了有機層。將有機層利用氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=55:45]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了目標物（367 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.49(9H,s), 2.81-2.95(2H,m), 3.06(4H,t,J=4.6 Hz), 3.20(1H,d,J=12.9 Hz), 3.48(2H,d,J=2.4 Hz), 3.58(4H,t,J=4.6 Hz), 3.70-3.82(2H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.51(1H,d,J=12.9 Hz), 5.00(2H,s), 5.05(2H,s), 5.41(1H,d,J=3.9 Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,3.8 Hz), 6.36(1H,d,J=9.2 Hz), 6.75-6.97(8H,m), 7.03(1H,d,J=7.0 Hz), 7.16-7.48(17H,m)
實施例9（3）
向實施例9（2）中所獲得之化合物（367 mg，0.31 mmol）中加入二氯甲烷（3.7 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-30℃以下，並依序加入N,N-二甲基苯胺（133 mg，1.10 mmol）及五氯化磷（98.0 mg，0.47 mmol），在-40℃至-35℃之間攪拌了1小時。接著，將反應混合物加入到甲醇（1.8 mL）中，並在冰冷下攪拌了10分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯（20 mL）及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉0.34 g/水20 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並過濾了固形物。向濾液中加入乙酸乙酯，將總量設為50 mL。向所獲得之乙酸乙酯溶液（25 mL）中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸（56.9 mg，0.17 mmol）、HATU（65.7 mg，0.17 mmol）、2,6-二甲基吡啶（40 μL，0.35 mmol）及DMF（1.7 mL）。在減壓下且在室溫下攪拌反應混合物直至成為溶液。向反應混合物中加入水（10 mL）及乙酸乙酯（10 mL），並分取了有機層。向有機層中加入水（10 mL）之後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.9。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((Z)-N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-(嗎啉基亞胺基)乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（64 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.33(9H,s), 1.49(9H,s), 1.51 (3H,s), 1.52(3H,s), 2.78-2.90(1H,m), 2.92-3.04(1H,m), 3.07 (4H,t,J=4.5 Hz), 3.30(1H,d,J=12.7 Hz), 3.59(4H,t,J=4.5 Hz), 3.71-3.81(2H,m), 3.79(3H,s), 3.83(3H,s), 4.51(1H,d,J=12.7 Hz), 5.00 (2H,s), 5.03(2H,s), 5.52(1H,d,J=3.9 Hz), 5.69(1H,s), 5.85 (1H,dd,J=9.0,3.9 Hz), 6.76-6.96(8H,m), 7.07(1H,d,J=8.5 Hz), 7.22-7.40(12H,m), 7.53(1H,d,J=8.9 Hz)
實施例9（4）
向實施例9（3）中所獲得之化合物（62.0 mg，45.5 μmol）中加入二氯甲烷（930 μL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（198 μL）及氯化鋁（48.5 mg，0.36 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時20分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈（3 mL）、水（3 mL）及檸檬酸三鈉二水合物（160 mg，0.55 mmol）的混合物中，並利用乙腈（2 mL）及水（2 mL）依序洗淨。接著，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.4，並分取了水層。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→75:25]純化了水層。對高極性級分進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((Z)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-(嗎啉基亞胺基)乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（7.3 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 2.93-3.30 (7H,m), 3.57-3.67(2H,m), 3.85-3.98(4H,m), 4.38(1H,d,J=11.6 Hz), 5.35-5.41(1H,m), 5.68-5.76(1H,m), 6.88-7.05(3H,m)；
MS(ESI)：801.05[M+H]+ ,799.20[M-H]-
實施例10
[化37]
對實施例9（4）的藉由中壓逆相矽膠管柱層析獲得之低極性級分進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((E)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-(嗎啉基亞胺基)乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（5.4 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.98 (2H,t,J=6.2 Hz), 3.15(4H,t,J=4.7 Hz), 3.27(1H,d,J=12.6 Hz), 3.44-3.65(2H,m), 3.90(4H,t,J=4.7 Hz), 4.39(1H,d,J=12.6 Hz), 5.53 (1H,d,J=4.0 Hz), 5.74(1H,d,J=4.0 Hz), 6.73(1H,d,J=8.4 Hz), 6.90 (1H,d,J=8.4 Hz), 7.02(1H,s)；
MS(ESI)：801.05[M+H]+ ,799.05[M-H]-
實施例11
[化38]
向實施例2中所獲得之化合物（30 mg，41.1 μmol）中加入水（900 μL）、胺脲鹽酸鹽（4.6 mg，41.1 μmol）及5%碳酸氫鈉水溶液（670 μL），並在室溫下進行了攪拌。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→90:10]純化反應混合物，並對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((1-((Z)-2-(2-胺甲醯基亞肼基)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)乙醯基)四氫吖唉-3-基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（7 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.41-1.52(6H,m), 3.17-3.28(1H,m), 3.93-4.44(4H,m), 4.54-4.66(1H,m), 5.54-5.61(1H,m), 5.71-5.77 (1H,m), 6.95-7.09(3H,m)；
MS(ESI)：786.00[M+H]+ ,783.95[M-H]-
實施例12
[化39]
向實施例1中所獲得之化合物（100 mg，135 μmol）中加入水（3 mL）及胺脲鹽酸鹽（15 mg，135 μmol），並進行了攪拌。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=4.3，並在室溫下徹夜攪拌。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.1，並藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→90:10]進行了純化。對高極性級分進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((Z)-2-(2-胺甲醯基亞肼基)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（12 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 2.94 (2H,t,J=6.0 Hz), 3.23(1H,d,J=12.4 Hz), 3.51-3.57(2H,m), 4.34 (1H,d,J=12.4 Hz), 5.36(1H,d,J=4.0 Hz), 5.74(1H,d,J=3.2 Hz), 6.99(1H,d,J=8.4 Hz), 7.01(1H,s), 7.05(1H,d,J=8.4 Hz)；
MS(ESI)：774.05[M+H]+ ,771.85[M-H]-
實施例13
[化40]
對實施例12的藉由中壓逆相矽膠管柱層析獲得之低極性級分進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((E)-2-(2-胺甲醯基亞肼基)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（6 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.47(3H,s), 1.49(3H,s), 2.94 (2H,t,J=6.0 Hz), 3.23(1H,d,J=11.6 Hz), 3.53(1H,dd,J=6.3,2.1 Hz), 3.55(1H,dd,J=6.3,2.1 Hz), 4.34(1H,d,J=12.4 Hz), 5.36(1H,d,J=3.6 Hz), 5.74(1H,d,J=3.6 Hz), 6.99(1H,d,J=8.4 Hz), 7.01(1H,s), 7.05 (1H,d,J=8.4 Hz)；
MS(ESI)：774.10[M+H]+ ,772.00[M-H]-
實施例14
[化41]
向實施例7中所獲得之化合物（50 mg，71.0 μmol）中加入水（1.5 mL）及胺脲鹽酸鹽（7.9 mg，71.0 μmol），並進行了攪拌。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=4.1，並在室溫下攪拌了3天。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.2，並藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→90:10]進行了純化。濃縮包含目標物之水溶液，並進行冷凍乾燥，以縮胺脲部分的幾何異構物混合物形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-(2-胺甲醯基亞肼基)-2-(3,4-二羥基苯基)乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（35 mg，淡黃色固體）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：[1.45]1.46(3H,s), [1.48]1.49(3H,s), 2.99-3.09(2H,m), 3.25-3.31(1H,m), 3.45-3.72(2H,m), [4.35]4.42 (1H,d,J=12.6 Hz), [5.42]5.51(1H,d,J=4.0 Hz), [5.69]5.72(1H,d,J=3.0 Hz), [6.76]7.18(1H,dd,J=8.4,2.2 Hz), [6.84]7.30(1H,d,J=2.2 Hz), [6.97]7.00(1H,s), [6.98]7.02(1H,d,J=8.4 Hz)；
MS(ESI)：761.05[M+Na]+ ，758.80[M+Na-H]-
實施例15
[化42]
向實施例6中所獲得之化合物（50 mg，63.8 μmol）中加入水（1.5 mL）及胺脲鹽酸鹽（7.1 mg，63.8 μmol），並進行了攪拌。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=4.2，並在室溫下攪拌了2天。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.3，並藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→92:8]進行了純化。濃縮高極性級分之後進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((S)-3-((Z)-2-(2-胺甲醯基亞肼基)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)乙醯胺)-2-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（1 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.46(3H,s), 1.49(3H,s), 2.90-2.99 (1H,m), 3.08(1H,dd,J=13.8,5.0 Hz), 3.27(1H,d,J=11.6 Hz), 3.46 (3H,s), 3.53-3.60(2H,m), 3.79-3.87(1H,m), 4.40(1H,d,J=12.4 Hz), 5.48-5.53(1H,m), 5.72(1H,d,J=3.6 Hz), 6.74(1H,d,J=8.4 Hz), 6.98-7.02(1H,m), 7.01(1H,s)；
MS(ESI)：818.05[M+H]+ ,815.95[M-H]-
實施例16
[化43]
對實施例15的藉由中壓逆相矽膠管柱層析獲得之低極性級分進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((S)-3-((E)-2-(2-胺甲醯基亞肼基)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)乙醯胺)-2-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（12 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.47(3H,s), 1.50(3H,s), 2.91 (1H,dd,J=13.2,5.6 Hz), 2.99(1H,dd,J=13.2,5.6 Hz), 3.21 (1H,dd,J=12.4,1.2 Hz), 3.38-3.43(1H,m), 3.40(3H,s), 3.61 (1H,dd,J=14.0,5.6 Hz), 3.74-3.80(1H,m), 4.37(1H,d,J=12.4 Hz), 5.45(1H,d,J=4.0 Hz), 5.74(1H,dd,J=4.0,0.8 Hz), 6.97(1H,d,J=8.4 Hz), 7.01(1H,s), 7.04(1H,d,J=8.4 Hz)；
MS(ESI)：818.05[M+H]+ ,816.00[M-H]-
實施例17
[化44]
向實施例3中所獲得之化合物（10 mg，13.1 μmol）中加入水（1 mL）及胺脲鹽酸鹽（4.4 mg，39.4 μmol），並進行了攪拌。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=4.1，並在室溫下攪拌了20小時。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→70:30]純化了反應混合物。濃縮包含目標物之水溶液，並進行冷凍乾燥，以縮胺脲部分的幾何異構物混合物形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((R)-2-(2-(2-胺甲醯基亞肼基)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)乙醯胺)-3-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（2 mg，黃色固體）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.36-1.47(6H,m), [2.74-2.84]2.97-3.07(1H,m), [2.87-2.97]3.16-3.25(1H,m), [2.93]3.13(1H,d,J=12.4 Hz), [3.29]3.33(3H,s), [3.41-3.53]3.53-3.64(2H,m), 4.20-4.35(1H,m), 4.35-4.45(1H,m), [5.40]5.48(1H,d,J=3.8 Hz), [5.51]5.66(1H,d,J=3.8 Hz), 6.60-7.10(3H,m)；
MS(ESI)：818.05[M+H]+ ,815.95[M-H]-
實施例18
[化45]
實施例18（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（37.2 g，76.1 mmol）中加入S-(2-((((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)胺基)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（34.5 g，87.2 mmol）及二氯甲烷（370 mL），並進行了攪拌。對反應混合物進行冰冷，並向反應混合物中滴加加入了DBU（11.6 g，76.1 mmol）的二氯甲烷（80 mL）溶液。在相同溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。接著，在冰冷下將反應混合物添加到二氯甲烷（380 mL）、水（380 mL）及1 mol/L鹽酸（38 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，並利用水（380 mL）、5%碳酸氫鈉水溶液（760 mL）及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=70:30]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物（56.4 g）。
實施例18（2）
向實施例18（1）中所獲得之化合物（60.9 g，83.7 mmol）中加入DMF（837 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-10℃，並向反應混合物中滴加加入了三溴化磷（181 g，669 mmol）的二氯甲烷（200 mL）溶液。在-10℃下將反應混合物攪拌了2小時30分鐘。在冰冷下將反應混合物滴加加入到7%碳酸氫鈉水溶液（4 L）中。向反應混合物中加入乙酸乙酯（2 L）及己烷（50 mL），並分取了有機層。利用乙酸乙酯（1.5 L）萃取水層之後，合併有機層，並利用水及飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了目標物（35.4 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：2.68(2H,t,J=6.2 Hz), 3.10-3.25 (3H,m), 3.51(2H,d,J=3.6 Hz), 3.80(3H,s), 4.56(1H,d,J=12.8 Hz), 4.70-4.80(1H,m), 5.01(2H,s), 5.38(1H,d,J=3.7 Hz), 5.65 (1H,dd,J=8.8,3.7 Hz), 6.30(1H,d,J=8.8 Hz), 6.78(1H,s), 6.85-6.91 (2H,m), 7.18-7.41(17H,m)
實施例18（3）
向實施例18（2）中所獲得之化合物（1.60 g，2.25 mmol）中加入二氯甲烷（16 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-40℃，依序加入N,N-二甲基苯胺（953 mg，7.87 mmol）及五氯化磷（462 mg，3.37 mmol），並在相同溫度下攪拌了15分鐘。接著，將反應混合物加入到甲醇（8 mL）中，在室溫下攪拌8分鐘之後，在-40℃下攪拌了5分鐘。將反應混合物加入到乙酸乙酯（64 mL）及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉2.64 g/水64 mL）的混合物中，並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並過濾了固形物。向所獲得之乙酸乙酯溶液中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸（889 mg，2.70 mmol）、HATU（1.05 g，2.70 mmol）、2,6-二甲基吡啶（524 μL，4.50 mmol）及DMF（13.4 mL）。在減壓下且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘之後，在常壓下且在室溫下攪拌了30分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯（40 mL）、MTBE（20 mL）及水（50 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=70:30]純化殘渣，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)胺基)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（970 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.35(9H,s), 1.52(3H,s), 1.53 (3H,s), 2.61-2.80(2H,m), 3.06-3.34(2H,m), 3.28(1H,d,J=12.4 Hz), 3.80(3H,s), 4.56(1H,d,J=11.6 Hz), 4.67-4.78(1H,m), 4.95-5.06(2H,m), 5.47(1H,d,J=3.6 Hz), 5.85(1H,dd,J=8.4,3.6 Hz), 6.47(2H,s), 6.80 (1H,s), 6.84(1H,s), 6.86-6.92(2H,m), 7.23-7.44(12H,m)
實施例18（4）
向實施例18（3）中所獲得之化合物（970 mg，1.07 mmol）中加入二氯甲烷（14.6 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（4.67 mL）、硝基甲烷（4.85 mL）及氯化鋁（1.71 g，12.9 mmol）。在-20℃至-15℃之間將反應混合物攪拌了1小時30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈（50 mL）、水（30 mL）及檸檬酸三鈉二水合物（7.57 g，25.7 mmol）的混合物中，並利用乙腈（5 mL）及水（5 mL）依序洗淨。接著，向反應混合物中加入6 mol/L鹽酸，調整為pH=2.6，並分取了水層。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→75:25]純化了水層。在減壓下濃縮包含目標物之水溶液，並進行冷凍乾燥，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-3-((2-胺基乙基)硫代)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（280 mg）。
實施例18（5）
向實施例18（4）中所獲得之化合物（100 mg，0.19 mmol）中加入THF（2 mL）及水（4 mL），並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了碳酸氫鈉（32.4 mg，386 μmol）、2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯氯（103 mg，232 μmol）及THF（2 mL）。在相同溫度下向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，一邊維持pH=7.0一邊將反應混合物攪拌了3小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯（10 mL）、水（10 mL）及1 mol/L鹽酸，調整為pH=2.0。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得了包含(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯并醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸之殘渣。
實施例18（6）
向實施例18（5）中所獲得之殘渣中加入二氯甲烷（2.70 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（0.84 mL）、硝基甲烷（0.89 mL）及氯化鋁（206 mg，1.54 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈（10 mL）、水（10 mL）及檸檬酸三鈉二水合物（907 mg，3.09 mmol）的混合物中，並利用乙腈（2 mL）及水（2 mL）依序洗淨。分取有機層，向水層中加入2 mol/L鹽酸，調整為pH=2.0。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→75:25]純化了水層。在減壓下濃縮包含目標物之水溶液，並進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-氯-3,4-二羥基苯并醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（30 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：1.42(3H,s), 1.43(3H,s), 2.86-4.22(5H,m), 4.32(1H,d,J=12.4 Hz), 5.44-5.58(1H,m), 5.62-5.76 (1H,m), 6.66-6.84(4H,m), 7.28(2H,s), 8.34(1H,s), 9.23(1H,s), 9.31(1H,d,J=8.0 Hz), 10.01(1H,s)；
MS(ESI)：688.90[M+H]+ ,686.95[M-H]-
實施例19
[化46]
實施例19（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（17.5 g，35.8 mmol）中加入(R)-S-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基丙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（16.1 g，42.9 mmol）及二氯甲烷(175 mL)，並進行了攪拌。在冰冷下向反應混合物中滴加加入了DBU（5.45 g，35.8 mmol）的二氯甲烷(36 mL)溶液。在相同溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到二氯甲烷(180 mL)、水(180 mL)及1 mol/L鹽酸（18 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，並利用水（180 mL）、5%碳酸氫鈉水溶液（360 mL）及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鎂對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物（24.9 g）。
實施例19（2）
向NMP（430 mL）中加入三溴化磷（132 g，486 mmol），並冷卻至-10℃。接著，在相同溫度下向反應混合物中滴加加入了實施例19（1）中所獲得之化合物（43.0 g，60.7 mmol）的NMP（215 mL）溶液。在-10℃下攪拌反應混合物之後，在冰冷下將反應混合物滴加加入到乙酸乙酯（1.08 L）及碳酸氫鉀水溶液（碳酸氫鉀182 g/水1.18 L）的混合物中。分取有機層，並利用氯化鈉水溶液（1 L，飽和氯化鈉水溶液:水=50:50）洗淨了2次。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以黃色油狀物形態獲得了目標物（14.3 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.44(9H,s), 2.65-2.85(2H,m), 3.17-3.41(5H,m), 3.30(3H,s), 3.78-3.99(1H,m), 4.55(1H,d,J=12.8 Hz), 4.71-4.85(1H,m), 5.43(1H,d,J=4.0 Hz), 5.66(1H,dd,J=9.2,3.6 Hz), 6.32(1H,d,J=9.2 Hz), 6.80(1H,s), 7.16-7.45(15H,m)
實施例19（3）
向實施例19（2）中所獲得之化合物（600 mg，867 μmol）中加入二氯甲烷（6 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-40℃，依序加入N,N-二甲基苯胺（368 mg，3.04 mmol）及五氯化磷（271 mg，1.30 mmol），並在相同溫度下攪拌了30分鐘。接著，將反應混合物加入到甲醇（3 mL）中，在室溫下攪拌8分鐘之後，在-40℃下攪拌了5分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯（24 mL）及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉1.02 g/水24 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並過濾了固形物。向所獲得之乙酸乙酯溶液中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸（343 mg，1.04 mmol）、HATU（404 mg，1.04 mmol）、2,6-二甲基吡啶（202 μL，1.73 mmol）及DMF（5 mL）。在減壓下且在室溫下將反應混合物攪拌30分鐘之後，在常壓下且在室溫下攪拌了1小時30分鐘。向反應混合物中加入水（40 mL）及乙酸乙酯（40 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=80:20]純化殘渣，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((R)-2-((第三丁氧基羰基)胺基)-3-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（489 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.34(9H,s), 1.44(9H,s), 1.50-1.54(6H,m), 2.71(1H,dd,J=12.4,7.2 Hz), 2.83(1H,dd,J=12.4,6.4 Hz), 3.22-3.38(4H,m), 3.29(3H,s), 3.82-3.94(1H,m), 4.55(1H,d,J=12.4 Hz), 4.70-4.80(1H,m), 5.54(1H,d,J=4.4 Hz), 5.87(1H,dd,J=8.8,4.4 Hz), 6.40(2H,s), 6.82(1H,s), 6.84(1H,s), 7.24-7.44(10H,m)
實施例19（4）
向實施例19（3）中所獲得之化合物（480 mg，0.54 mmol）中加入二氯甲烷（7.2 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（7.1 mL）、硝基甲烷（4.8 mL）及氯化鋁（868 mg，6.51 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈（19 mL）、水（19 mL）及檸檬酸三鈉（3.37 g，13.0 mmol）的混合物中，並利用乙腈（9 mL）及水（6 mL）依序洗淨。接著，向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.0，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，並加入2 mol/L鹽酸，調整為pH=2.9。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→75:25]純化了所獲得之水溶液。在減壓下濃縮包含目標物之水溶液，並進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-3-(((R)-2-胺基-3-甲氧基丙基)硫代)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（160 mg）。
實施例19（5）
向實施例19（4）中所獲得之化合物（40 mg，71 μmol）中加入THF（1.2 mL）及水（1.2 mL），並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了碳酸氫鈉（13 mg，150 μmol）及2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯氯（38 mg，85 μmol）。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，一邊維持pH=7.0一邊在相同溫度下攪拌了3小時30分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯（20 mL）及水（20 mL）之後，加入1 mol/L鹽酸，調整為pH=1.9。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得了包含(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((R)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯并醯胺)-3-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸之殘渣。
實施例19（6）
向實施例19（5）中所獲得之殘渣中加入二氯甲烷（4.1 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入苯甲醚（460 μL）、硝基甲烷（2.1 mL）及氯化鋁（57 mg，430 μmol），並在相同溫度下攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈（6.9 mL）、水（6.9 mL）及檸檬酸三鈉（440 mg，1.70 mmol）的混合物中，並利用乙腈（9 mL）及水（6 mL）依序洗淨。分取水層，並在減壓下進行了濃縮。向所得到之水溶液中加入2 mol/L鹽酸，調整為pH=4.8。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→60:40]純化了水溶液。在減壓下濃縮包含目標物之水溶液，並進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((R)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯并醯胺)-3-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（16.6 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.42-1.54(6H,m), 3.00 (1H,dd,J=13.2,8.0 Hz), 3.15(1H,dd,J=13.2,4.2 Hz), 3.30(1H,d,J=12.4 Hz), 3.43(3H,s), 3.58-3.70(2H,m), 4.37(1H,d,J=12.8 Hz), 4.46-4.58 (1H,m), 5.56(1H,dd,J=4.0,1.2 Hz), 5.74(1H,d,J=4.0 Hz), 6.88-6.94(1H,m), 6.98-7.04(2H,m)；
MS(ESI)：732.90[M+H]+ ,730.85[M-H]-
實施例20
[化47]
實施例20（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（14.1 g，28.9 mmol）中加入(R)-3-((甲苯磺醯基硫代)甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯（12.3 g，31.7 mmol）及二氯甲烷（141 mL），並進行了攪拌。對反應混合物進行冰冷，並滴加加入了DBU（4.31 g，28.3 mmol）的二氯甲烷（8 mL）溶液。在相同溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到氯仿（150 mL）、水（150 mL）及1 mol/L鹽酸（15 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，並利用碳酸氫鈉水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了目標物（18.9 g）。
實施例20（2）
向實施例20（1）中所獲得之化合物（11.3 g，15.7 mmol）中加入二氯甲烷（31.4 mL）及NMP（157 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並滴加加入了三溴化磷（34.0 g，126 mmol）的二氯甲烷（21 mL）溶液。在-20℃至-10℃之間將反應混合物攪拌4小時之後，在冰冷下將反應混合物滴加加入到碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉52.7 g/水120 mL）中。向反應混合物中加入乙酸乙酯（500 mL）之後，分取有機層，並利用碳酸氫鈉水溶液、檸檬酸水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=45:55]純化殘渣，以淡黃色油狀物形態獲得了目標物（4.43g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.46(9H,s), 2.74 (1H,dd,J=12.0,7.6 Hz), 2.90-3.07(2H,m), 3.10-3.29(1H,m), 3.33-3.54 (4H,m), 3.62-3.86(3H,m), 3.90-4.05(1H,m), 4.55(1H,d,J=12.8 Hz), 5,39(1H,d,J=4.0 Hz), 5.66(1H,dd,J=9.2,4.0 Hz), 6.36(1H,d,J=9.2 Hz), 6.80(1H,s), 7.18-7.42(15H,m)
實施例20（3）
向實施例20（2）中所獲得之化合物（500 mg，0.71 mmol）中加入二氯甲烷（5 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-40℃，依序加入N,N-二甲基苯胺（301 mg，2.49 mmol）及五氯化磷（222 mg，1.07 mmol），並在相同溫度下攪拌了30分鐘。接著，在室溫下將反應混合物加入到甲醇（2.5 mL）中，並冷卻至-40℃。將反應混合物加入到乙酸乙酯（15 mL）及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉835 mg/水15 mL）的混合物中，並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並過濾了固形物。向濾液中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸（281 mg，0.85 mmol）、HATU（331 mg，0.85 mmol）、2,6-二甲基吡啶（165 μL，1.42 mmol）及DMF（4.2 mL）。在減壓下且在室溫下將反應混合物攪拌20分鐘之後，在常壓下且在室溫下攪拌了40分鐘。將反應混合物利用乙酸乙酯進行稀釋，並加入了水。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=7.4之後，分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=80:20]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(R)-3-((((3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((二苯甲基氧基)羰基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)硫代)甲基)嗎啉-4-羧酸第三丁酯（249 mg）。
實施例20（4）
向實施例20（3）中所獲得之化合物（249 mg，0.28 mmol）中加入二氯甲烷（7.5 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（3.6 mL）、硝基甲烷（3.7 mL）及氯化鋁（444 mg，3.33 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在-10℃下將反應混合物攪拌1小時之後，在冰冷下添加到乙腈（12.5 mL）、水（12.5 mL）及檸檬酸三鈉二水合物（1.72 g，6.66mmol）的混合物中，並利用二氯甲烷（4mL）及水（4mL）依序洗淨。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.0之後，分取了水層。在減壓下濃縮水層，並向所獲得之水溶液中加入1 mol/L鹽酸，調整為pH=2.8。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→50:50]純化了水溶液。在減壓下濃縮包含目標物之水溶液，並進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((((R)-嗎啉-3-基)甲基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（83 mg）。
實施例20（5）
向實施例20（4）中所獲得之化合物（77 mg，0.13 mmol）中加入THF（2.3 mL）及水（2.3 mL），並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了碳酸氫鈉（24 mg，0.28 mmol）、2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯氯（72 mg，0.16 mmol）及THF（2.3 mL）。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，一邊維持pH=7.0一邊在相同溫度下攪拌了2小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯（20 mL）及水（20 mL）之後，加入1 mol/L鹽酸，調整為pH=2.0。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得了包含(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((((R)-4-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯基)嗎啉-3-基)甲基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸之殘渣。
實施例20（6）
向實施例20（5）中所獲得之殘渣中加入二氯甲烷（7.7 mL），冷卻至-20℃並進行了攪拌。向反應混合物中依序加入苯甲醚（849 μL）、硝基甲烷（3.8 mL）及氯化鋁（104 mg，0.78 mmol），並在相同溫度下攪拌了1小時。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈（12.8 mL）、水（12.8 mL）及檸檬酸三鈉（807 mg，3.12 mmol）的混合物中，並利用乙腈（9 mL）及水（6 mL）依序洗淨。分取水層，並在減壓下進行了濃縮。向所獲得之水溶液中加入2 mol/L鹽酸，調整為pH=2.8。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→50:50]純化了水溶液。在減壓下濃縮包含目標物之水溶液，並進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((((R)-4-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯基)嗎啉-3-基)甲基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（24.3 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：1.43(3H,s), 1.44(3H,s), 2.88-3.63(7H,m), 3.64-3.80(1H,m), 3.83-3.88(1H,m), 4.20-4.40(1H,m), 4.54-4.74(1H,m), 5.50-5.76(2H,m), 6.50-6.84(4H,m), 7.22-7.36 (3H,m), 9.25-9.43(2H,m), 9.90-10.10(1H,m)；
MS(ESI)：744.95[M+H]+ ,742.80[M-H]-
實施例21
[化48]
實施例21（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物(3.00 g，6.14 mmol)中加入(E)-S-(4-氯-2-丁烯-1-基)-4-甲基硫代苯磺酸酯(1.95 g，7.06 mmol)及二氯甲烷(23 mL)，並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中滴加加入了DBU(935 mg，6.14 mmol)的二氯甲烷(7 mL)溶液。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時。在冰冷下將反應混合物添加到氯仿(30 mL)、水(30 mL)及1 mol/L鹽酸(3 mL)的混合物中。分取有機層，並利用0.1 mol/L鹽酸、碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=40:60]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物(3.27 g)。
實施例21（2）
向實施例21（1）中所獲得之化合物（3.27 g，5.37 mmol）中加入二氯甲烷（5 mL）及NMP（27 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並滴加加入了冷卻至-10℃之三溴化磷（11.6 g，42.9 mmol）的二氯甲烷（4 mL）溶液。在-15℃至-5℃之間將反應混合物攪拌了3小時30分鐘。在冰冷下將反應混合物滴加加入到碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉18.0 g/水350 mL）的混合物中。向反應混合物中加入乙酸乙酯（300 mL），並分取了有機層。利用乙酸乙酯（200 mL）萃取水層，合併有機層，並利用0.5%檸檬酸水溶液洗淨3次之後，利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=30:70]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了目標物（1.63 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：3.12-3.25(3H,m), 3.51 (2H,d,J=2.8 Hz), 3.82-3.93(2H,m), 4.59(1H,d,J=12.8 Hz), 5.40(1H,d,J=4.1 Hz),5.53-5.60(2H,m), 5.65(1H,dd,J=9.1,4.1 Hz), 6.36(1H,d,J=9.1 Hz), 6.80(1H,s), 7.18-7.45(15H,m)
實施例21（3）
向實施例21（2）中所獲得之化合物(400 mg，0.67 mmol)中加入二氯甲烷(4 mL)，並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-40℃，依序加入N,N-二甲基苯胺(286 mg，2.36 mmol)及五氯化磷(211 mg，1.01 mmol)，並在相同溫度下攪拌了20分鐘。接著，將反應混合物加入到甲醇(2 mL)中，並在室溫下攪拌5分鐘之後，在-40℃下攪拌了5分鐘。將反應混合物加入到乙酸乙酯(16 mL)及碳酸氫鈉水溶液(碳酸氫鈉793 mg/水16 mL)的混合物中，並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並過濾了固形物。向濾液中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸(222 mg，0.67 mmol)、HATU(262 mg，0.67 mmol)、2,6-二甲基吡啶(157 μL，1.35 mmol)及DMF(3.2 mL)。在減壓下且在室溫下將反應混合物攪拌1小時30分鐘之後，在常壓下且在室溫下攪拌了1小時30分鐘。向反應混合物中加入水(40 mL)及乙酸乙酯(40 mL)，並分取了有機層。將有機層利用5%檸檬酸水溶液、水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=80:20]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((E)-4-氯-2-丁烯-1-基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(530 mg)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.36(9H,s), 1.52(3H,s), 1.54 (3H,s), 3.14-3.36(3H,m), 3.84-3.90(2H,m), 4.58(1H,d,J=12.8 Hz), 5.48-5.66(3H,m), 5.86(1H,dd,J=8.4,4.0 Hz), 6.50(2H,s), 6.83(1H,s), 6.84(1H,s), 7.24-7.41(10H,m)
實施例21（4）
向實施例21（3）中所獲得之化合物（410 mg，0.52 mmol）中加入THF（4.1 mL），並在遮光下且在室溫下進行了攪拌。向反應混合物中加入碘化鈉（782 mg，5.21 mmol），並在遮光下且在室溫下攪拌了3小時30分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯（20 mL）及水（20 mL）之後，加入了10%硫代硫酸鈉水溶液。分取有機層，並利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，過濾了固形物。向濾液中加入2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2-(吡咯啶-1-基)乙基)苯并醯胺（274 mg，0.52 mmol）及DMF（4.1 mL），並在減壓下蒸餾除去了乙酸乙酯。在室溫下將反應混合物攪拌20小時之後，加入乙酸乙酯（20 mL）及水（20 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行了脫水乾燥。在減壓下蒸餾除去溶劑，獲得了包含1-((E)-4-(((3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((二苯甲基氧基)羰基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)硫代)-2-丁烯-1-基)-1-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯并醯胺)乙基)吡咯啶-1-鎓碘化物之黃色固體。
實施例21（5）
向實施例21（4）中所獲得之黃色固體中加入二氯甲烷（14.6 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（6.81 mL）及氯化鋁（834 mg，6.25 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈（29 mL）、水（29 mL）及檸檬酸三鈉（3.23 g，12.5 mmol）的混合物中，並利用乙腈（9 mL）及水（6 mL）依序洗淨。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.8，並分取了水層。在減壓下濃縮水層，並加入2 mol/L鹽酸，調整為pH=3.9。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→60:40]純化了水溶液。濃縮包含目標物之水溶液，並進行冷凍乾燥，以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-(((E)-4-(1-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯并醯胺)乙基)吡咯啶-1-鎓-1-基-2-丁烯-1-基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（102 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.48(3H,s), 1.49(3H,s), 2.14-2.30 (4H,m), 3.23(1H,d,J=12.4 Hz), 3.44-3.72(8H,m), 3.80-3.90(2H,m), 3.99(2H,d,J=7.6 Hz), 4.39(1H,d,J=12.4 Hz), 5.46(1H,d,J=4.0 Hz), 5.63(1H,d,J=3.6 Hz), 5.85-5.96(1H,m), 6.20-6.32(1H,m), 6.84-6.93 (1H,m), 6.95-7.02(1H,m)；
MS(ESI)：812.15[M+H]+ ,809.95[M-H]-
實施例22
[化49]
實施例22（1）
向(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（4.00 g，8.19 mmol）中加入1-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯基)-2-甲基-2-(2-(甲苯磺醯基硫代)乙基)肼-1-羧酸第三丁酯（6.87 g，8.91 mmol）及二氯甲烷(40 mL)，並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並滴加加入了DBU（1.18 g，7.78 mmol）的二氯甲烷(8 mL)溶液。在相同溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在冰冷下將反應混合物添加到二氯甲烷(50 mL)、水(50 mL)及1 mol/L鹽酸(5 mL)的混合物中。分取反應混合物的有機層，並利用水(50 mL)、5%碳酸氫鈉水溶液(50 mL)及10%氯化鈉水溶液(50 mL)依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了目標物(7.77 g)。
實施例22（2）
向實施例22（1）中所獲得之化合物(7.77 g，7.04 mmol)中加入乙酸乙酯(7 mL)及NMP(35 mL)，並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並滴加加入了三溴化磷(15.2 g，56.3 mmol)的乙酸乙酯(4.7 mL)溶液。在-15℃至-5℃之間將反應混合物攪拌了3小時。在冰冷下將反應混合物添加到乙酸乙酯(100 mL)及碳酸氫鉀水溶液(碳酸氫鉀21.1 g/水94 mL)的混合物中。分取有機層，並利用5%氯化鈉水溶液洗淨了2次。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以無色油狀物形態獲得了目標物(4.81 g)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.24(9H,s), 2.64-2.75(2H,m), 2.80(3H,s), 3.19(1H,d,J=12.8 Hz), 3.13-3.36(2H,m), 3.49(2H,d,J=2.8 Hz), 3.80(3H,s), 3.82(3H,s), 4.54(1H,d,J=12.8 Hz), 4.93(2H,s), 5.07 (2H,s), 5.39(1H,d,J=4.0 Hz), 5.62(1H,d,J=8.4 Hz), 6.32(1H,d,J=9.2 Hz), 6.78(1H,s), 6.80-6.86(2H,m), 6.87-6.94(3H,m), 7.01(1H,d,J=8.4 Hz), 7.17-7.23(3H,m), 7.24-7.41(15H,m)
實施例22（3）
向實施例22（2）中所獲得之化合物(300 mg，0.28 mmol)中依序加入二氯甲烷(3 mL)及N,N-二甲基苯胺(122 μL，0.97 mmol)，並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-50℃，並加入五氯化磷(86 mg，0.41 mmol)，在-50℃至-45℃之間攪拌了1小時30分鐘。將反應混合物加入到甲醇(1.5 mL)中，並在冰冷下攪拌了15分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯及碳酸氫鈉水溶液(碳酸氫鈉301 mg/水9 mL)，並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥，並過濾了固形物。向濾液中加入了(Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙酸(104 mg，0.30 mmol)、HATU(115 mg，0.30 mmol)、2,6-二甲基吡啶(71 μL，0.61 mmol)及DMF(3 mL)。在減壓下且在室溫下將反應混合物攪拌50分鐘直至成為溶液。向反應混合物中加入水及乙酸乙酯，並分取了有機層。向有機層中加入水及飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=7.5。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=60:40]純化殘渣，以無色非晶形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯基)-1-甲基肼基)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(122 mg)。
1 H-NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ值：1.17-1.21(6H,m), 1.32-1.37 (18H,m), 2.62-2.74(4H,m), 2.69(3H,s), 3.37-3.45(2H,m), 3.74(3H,s), 3.77(3H,s), 4.30(1H,d,J=12.4 Hz), 4.88(2H,s), 5.16(2H,s), 5.48(1H,s), 5.70-5.77(1H,m), 6.70(1H,s), 6.82(1H,s), 6.86(1H,d,J=8.8 Hz), 6.97(1H,d,J=8.8 Hz), 7.05-7.45(17H,m)
實施例22（4）
向實施例22（3）中所獲得之化合物(120 mg，0.09 mmol)中加入二氯甲烷(1.8 mL)，並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入苯甲醚(408 μL)、硝基甲烷(600 μL)及氯化鋁（62 mg，0.47 mmol），在-25℃至-20℃之間攪拌了2小時。在冰冷下將反應混合物添加到乙腈(5 mL)、水(5 mL)及檸檬酸三鈉二水合物（248 mg，0.84 mmol）的混合物中，並利用50%乙腈水溶液(15 mL)進行了洗淨。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.0，並分取了水層。利用水(4 mL)萃取了有機層。合併水層，並加入1 mol/L鹽酸，調整為pH=4.6，在減壓下濃縮了水層。藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→75:25]純化了殘渣。對包含目標物之水溶液進行冷凍乾燥，以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯基)-1-甲基肼基)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸(75 mg)。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.44(3H,s), 1.46(3H,s), 2.68(3H,s), 2.92-3.12(4H,m), 3.30(1H,d,J=12.3 Hz), 4.37(1H,d,J=12.3 Hz), 5.52(1H,d,J=4.0 Hz), 5.71(1H,d,J=4.0 Hz), 6.89(1H,d,J=8.2 Hz), 6.97(1H,s), 7.00(1H,d,J=8.2 Hz), 7.46(2H,s), 8.64(1H,s)；
MS(ESI)：717.95[M+H]+ ,715.95[M-H]-
實施例23
[化50]
實施例23（1）
使用S-(2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-4,5-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯胺)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（12.3 g，16.0 mmol）及(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（7.8 g，16.0 mmol），以與實施例1（1）相同之方式以白色固體形態獲得了目標物（14.5 g）。
實施例23（2）
使用實施例23（1）中所獲得之化合物(14.5 g，13.2 mmol)，以與實施例1（2）相同之方式以白色固體形態獲得了目標物(10.0 g)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.29(9H,s), 2.60-2.70(1H,m), 2.80-3.01(3H,m), 3.24(1H,d,J=12.0 Hz), 3.48-3.52(2H,m), 3.80 (3H,s), 3.82(3H,s), 4.56(1H,d,J=13.2 Hz), 5.10(2H,s), 5.13(2H,s), 5.45(1H,d,J=4.0 Hz), 5.67(1H,dd,J=9.2,4.0 Hz), 6.80(1H,s), 6.85-6.95(7H,m), 7.17-7.43(17H,m), 7.65-7.70(2H,m)
實施例23（3）
使用實施例23（2）中所獲得之化合物（10.0 g，9.2 mmol），以與實施例1（3）相同之方式以黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(N-(第三丁氧基羰基)-2-(2-氯-4,5-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（5.0 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.28(9H,s), 1.34(6H,s), 1.39 (9H,s), 2.64-3.06(4H,m), 3.34(1H,d,J=12.4 Hz), 3.80(3H,s), 3.81 (3H,s), 4.83(1H,d,J=12.8 Hz), 5.10(2H,s), 5.12(2H,s), 5.56 (1H,dd,J=7.0,4.2 Hz), 5.88(1H,dd,J=8.2,4.2 Hz), 6.79-6.99(7H,m), 7.22-7.43(15H,m), 7.58-7.70(3H,m)
實施例23（4）
使用實施例23（3）中所獲得之化合物（1.5 g，1.2 mmol），以與實施例1（4）相同之方式以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-(2-氯-4,5-二羥基苯基)-2-氧代乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（115 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.38(3H,s), 1.41(3H,s), 2.99 (2H,t,J=6.2 Hz), 3.22(1H,dd,J=12.4,1.2 Hz), 3.46-3.56(1H,m), 3.56-3.68(1H,m), 4.34(1H,d,J=12.8 Hz), 5.50(1H,d,J=4.0 Hz), 5.67 (1H,d,J=3.2 Hz), 6.92(1H,s), 6.97(1H,s), 7.26(1H,s)；
MS(ESI)：716.95[M+H]+ ,714.95[M-H]-
實施例24
[化51]
使用實施例23中所獲得之化合物（40 mg，55.8 μmol），以與實施例12相同之方式以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((Z)-2-(2-胺甲醯基亞肼基(hydrazinylidene))-2-(2-氯-4,5-二羥基苯基)乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（9 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.40(3H,s), 1.44(3H,s), 2.84-3.13 (2H,m,), 3.19(1H,d,J=12.4 Hz), 3.33-3.52(1H,m), 3.52-3.65(1H,m), 4.22-4.35(1H,m), 5.42-5.53(1H,m), 5.63-5.70(1H,m), 6.71(1H,s), 6.91(1H,s), 7.02(1H,s)；
MS(ESI)：773.95[M+H]+ ,771.95[M-H]-
實施例25
[化52]
實施例25（1）
使用S-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)-N-甲基苯并醯胺)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（2.54 g，3.87 mmol）及(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（1.80 g，3.68 mmol），以與實施例1（1）相同之方式以白色固體形態獲得了目標物（3.39 g）。
實施例25（2）
使用實施例25（1）中所獲得之化合物（3.39 g，3.43 mmol），以與實施例1（2）相同之方式以淡黃色固體形態獲得了目標物（1.70 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：2.66(3H,s), 2.78-2.91(2H,m), 3.26(1H,d,J=12.8 Hz), 3.41-3.56(2H,m), 3.79(3H,s), 3.82(3H,s), 4.59 (1H,d,J=12.8 Hz), 4.85-5.12(4H,m), 5.43(1H,d,J=4.0 Hz), 5.66 (1H,dd,J=8.8,4.0 Hz), 6.20-6.38(2H,m), 6.65-7.00(7H,m), 7.11-7.47 (19H,m)
實施例25（3）
使用實施例25（2）中所獲得之化合物（623 mg，641 μmol），以與實施例1（3）相同之方式以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)-N-甲基苯并醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（370 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.35(9H,s), 1.52(3H,s), 1.53 (3H,s), 2.65(3H,s), 2.79-3.21(4H,m), 3.36(1H,d,J=12.8 Hz), 3.87-3.96(6H,m), 4.58(1H,d,J=12.8 Hz), 4.90-5.10(4H,m), 5.35-5.56 (1H,m), 5.78-5.90(1H,m), 6.07(2H,s), 6.79-6.96(10H,m), 7.24-7.40 (13H,m)
實施例25（4）
使用實施例25（3）中所獲得之化合物（370 mg，317 μmol），以與實施例1（4）相同之方式以白色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-氯-3,4-二羥基-N-甲基苯并醯胺)乙基)硫代）-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（58 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.47(3H,s), 1.50(3H,s), 2.81-3.18 (6H,m), 3.29-3.89(2H,m), 4.25-4.47(1H,m), 5.25-5.78(2H,m), 6.79-7.05(3H,m)；
MS(ESI)：703.05[M+H]+ ,701.00[M-H]-
實施例26
[化53]
實施例26（1）
使用(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（450 mg，921 μmol）和(Z)-2-(2((第三丁氧基羰基)(2-(甲苯磺醯基硫代)乙基)胺基)-1-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代亞乙基)肼-1,1-二羧酸二第三丁酯（983 mg，998 μmol），以與實施例8（1）相同之方式以無色油狀物形態獲得了目標物（1.12 g）。
實施例26（2）
使用實施例26（1）中所獲得之化合物（1.12 g，852 μmol），以與實施例8（2）相同之方式以無色油狀物形態獲得了目標物（864 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.30(9H,s), 1.48(18H,s), 2.81-2.97(2H,m), 3.26(1H,d,J=13.2 Hz), 3.44-3.50(2H,m), 3.78(3H,s), 3.84(3H,s), 4.56(1H,d,J=13.2 Hz), 4.91(2H,s), 5.11(2H,s), 5.48 (1H,d,J=4.0 Hz), 5.65(1H,dd,J=9.2,4.0 Hz), 6.39(1H,d,J=9.2 Hz), 6.77-6.84(3H,m), 6.89-7.00(4H,m), 7.15-7.43(20H,m), 8.09 (1H,d,J=9.2 Hz)
實施例26（3）
使用實施例26（2）中所獲得之化合物（780 mg，600 μmol），以與實施例8（3）相同之方式以淡黃色固體形態獲得了(Z)-2-(2-((2-(((3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((二苯甲基氧基)羰基)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-基)硫代)乙基)(第三丁氧基羰基)胺基)-1-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代亞乙基)肼-1,1-二羧酸二第三丁酯（317 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.30(9H,s), 1.35(9H,s), 1.49 (18H,s), 1.51(3H,s), 1.52(3H,s), 2.83-2.97(2H,m), 3.35(1H,d,J=12.8 Hz), 3.75-3.86(8H,m), 4.58(1H,d,J=12.8 Hz), 4.91(2H,s), 5.11(2H,s), 5.58(1H,d,J=4.0 Hz), 5.85(1H,dd,J=9.2,4.0 Hz), 6.24(2H,s), 6.77-7.02(8H,m), 7.21-7.53(14H,m), 8.07(1H,d,J=9.2 Hz)
實施例26（4）
使用實施例26（3）中所獲得之化合物（317 mg，0.21 mmol），以與實施例8（4）相同之方式以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-((Z)-2-(2-氯-3,4-二羥基苯基)-2-亞肼基乙醯胺)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（70 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.48(3H,s), 1.50(3H,s), 2.88-3.05 (2H,m), 3.18-3.31(1H,m), 3.43-3.66(2H,m), 4.30-4.40(1H,m), 5.31-5.57(1H,m), 5.72-5.78(1H,m), 6.67-7.03(3H,m);
MS(ESI)：731.05[M+H]+ ,729.10[M-H]-
實施例27
[化54]
實施例27（1）
使用(S)-S-((4-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯基)嗎啉-3-基)甲基)4-甲基硫代苯磺酸酯（7.24 g，10.4 mmol）及(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（4.83 g，9.88 mmol），以與實施例1（1）相同之方式以白色固體形態獲得了目標物（9.85 g）。
實施例27（2）
使用實施例27（1）中所獲得之化合物(9.85 g，9.56 mmol)，以與實施例1（2）相同之方式以黃色固體形態獲得了目標物(5.15 g)。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：2.64-2.76(1H,m), 2.84-3.36 (4H,m), 3.38-3.74(5H,m), 3.74-3.94(7H,m), 4.34-4.70(2H,m), 4.92-5.12(4H,m), 5.26-5.49(1H,m), 5.60-5.70(1H,m), 6.26-6.43(1H,m), 6.70-7.00(8H,m), 7.16-7.46(18H,m)
實施例27（3）
使用實施例27（2）中所獲得之化合物（800 mg，788 μmol），以與實施例1（3）相同之方式以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((((S)-4-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯基)嗎啉-3-基)甲基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（404 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.35(9H,s), 1.51-1.54(6H,m), 2.66-2.74(1H,m), 2.83-3.34(4H,m), 3.37-3.70(4H,m), 3.77-3.85 (6H,m), 4.40[4.49](1H,d,J=13.0 Hz), 4.56-4.71(1H,m), 4.92-5.15 (4H,m), 5.31-5.58(1H,m), 5.80[5.85](1H,dd,J=8.6,3.8 Hz), 6.18-6.33 (2H,m), 6.71-7.04(10H,m), 7.22-7.41(12H,m), 7.56[7.61](1H,d,J=8.6 Hz)
實施例27（4）
使用實施例27（3）中所獲得之化合物（404 mg，334 μmol），以與實施例1（4）相同之方式以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((((S)-4-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯基)嗎啉-3-基)甲基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（102 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.45-1.52(6H,m), 3.00-4.40 (11H,m), 5.43-5.58(1H,m), 5.69-5.77(1H,m), 6.82-7.06(3H,m);
MS(ESI)：745.05[M+H]+ ,743.10[M-H]-
實施例28
[化55]
實施例28（1）
向S-(2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙基)4-甲基硫代苯磺酸酯（10.6 g，22.5 mmol）中加入(3S,5R,6R)-7-氧代-6-(2-苯基乙醯胺)-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯4-氧化物（9.18 g，18.8 mmol）及二氯甲烷（70 mL），並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中滴加了DBU（2.86 g，18.8 mmol）的二氯甲烷（20 mL）溶液。在相同溫度下將反應混合物攪拌了40分鐘。接著，將反應混合物添加到氯仿（100 mL）、水（100 mL）及1 mol/L鹽酸（10 mL）的混合物中。分取反應混合物的有機層，並利用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=30:70]純化殘渣，以白色泡沫狀物質形態獲得了目標物（14.4 g）。
實施例28（2）
向實施例28（1）中所獲得之化合物（2.41 g，3.0 mmol）中加入乙酸乙酯（3 mL）及NMP（15 mL），並進行了攪拌。將反應混合物冷卻至-20℃，並在相同溫度下將三溴化磷（6.50 g，24.0 mmol）的乙酸乙酯（2 mL）溶液滴加到反應混合物中。在-20℃至-5℃之間將反應混合物攪拌了3小時。接著，將反應混合物添加到經冰冷之碳酸氫鉀水溶液（碳酸氫鉀9.01 g/水40 mL）中。向反應混合物中加入乙酸乙酯（50 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以白色固體形態獲得了目標物（1.63 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.04(9H,s), 2.68-2.80(2H,m), 3.13(1H,dd,J=12.8,0.8 Hz), 3.50(2H,d,J=3.6 Hz), 3.70(2H,t,J=6.4 Hz), 4.50(1H,d,J=13.2 Hz), 5.31(1H,d,J=4.0 Hz), 5.63 (1H,dd,J=9.2,4.0 Hz), 6.37(1H,d,J=9.2 Hz), 6.75(1H,s), 7.16-7.46 (20H,m), 7.59-7.66(5H,m)
實施例28（3）
向實施例28（2）中所獲得之化合物（6.40 g，8.13 mmol）中加入二氯甲烷（64 mL），並冷卻至-30℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入N,N-二甲基苯胺（3.45 g，28.5 mmol）及五氯化磷（2.54 g，12.2 mmol），並在-30℃以下攪拌了40分鐘。接著，將反應混合物加入到經冰冷之甲醇（32 mL）中，並攪拌了15分鐘。向反應混合物中加入乙酸乙酯（300 mL）及碳酸氫鈉水溶液（碳酸氫鈉8.88 g/水150 mL），並分取了有機層。將有機層利用水及飽和氯化鈉水溶液依序洗淨之後，利用無水硫酸鈉進行脫水乾燥，並過濾了固形物。向濾液中加入了(Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙酸（3.84 g，8.94 mmol）、HATU（3.40 g，8.94 mmol）、2,6-二甲基吡啶（1.92 g，17.9 mmol）及DMF（64 mL）。在減壓下且在室溫下攪拌反應混合物直至成為溶液。向反應混合物中加入乙酸乙酯（300 mL）及水（200 mL），並分取了有機層。向有機層中加入水（200 mL）及飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=7.1。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=30:70]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-3-((2-((第三丁基二苯基矽基)氧基)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（2.79 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.03(6H,s), 1.04(6H,s), 1.34 (9H,s), 1.52(9H,s), 2.54-2.85(2H,m), 3.28(1H,ddd,J=12.7,6.4,1.0 Hz), 3.55(1H,t,J=6.0 Hz), 3.68(1H,t,J=6.2 Hz), 4.51(1H,t,J=13.2 Hz), 5.36-5.46(1H,m), 5.87(1H,dt,J=9.0,4.0 Hz), 6.78(1H,d,J=10.8 Hz), 7.18-7.45(18H,m), 7.56-7.65(6H,m), 7.84(1H,d,J=8.8 Hz), 8.16(1H,s)
實施例28（4）
向實施例28（3）中所獲得之化合物（2.56 g，2.37 mmol）中加入THF（14.2 mL），並在冰冷下攪拌了6小時。在相同溫度下向反應混合物中加入了乙酸（1.42 g，23.7 mmol）及1 mol/L四丁基氟化銨THF溶液（14.2 mL，14.2 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了6小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯（60 mL）及水（60 mL），並加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=6.5。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。藉由矽膠管柱層析[洗提液；乙酸乙酯:己烷=50:50]純化殘渣，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-3-((2-羥基乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯（1.44 g）。
1 H-NMR(400 MHz,CDCl3 )δ值：1.35(9H,s,), 1.53(9H,s), 1.54 (3H,s), 1.55(3H,s), 2.55-2.90(2H,m), 3.29-3.38(1H,m), 3.49-3.63 (2H,m), 4.56(1H,dd,J=12.8,6.8 Hz), 5.51(1H,dd,J=6.0,4.0 Hz), 5.87(1H,dd,J=8.6,3.0 Hz), 6.82(1H,s), 7.24-7.42(12H,m), 7.87-7.92 (1H,m), 8.33(1H,s)
實施例28（5）
向實施例28（4）中所獲得之化合物（300 mg，356 μmol）中加入乙酸乙酯（3.6 mL），並在冰冷下進行了攪拌。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了碳酸氫鈉（150 mg，1.78 mmol）及戴斯-馬丁氧化劑（Dess-Martin Periodinane）（302 mg，713 μmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了2小時30分鐘。向反應混合物中依序加入乙酸乙酯、水及1 mol/L硫代硫酸鈉水溶液，並分取了有機層。將有機層利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去了溶劑。向殘渣中加入二氯甲烷（3.6 mL）及2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯并醯肼（158 mg，356 μmol），並在冰冷下攪拌了1小時。在相同溫度下向反應混合物中依序加入對甲苯磺酸一水合物（95 mg，499 μmol）及硼烷-2-甲基吡啶錯合物（56 mg，445 μmol），並攪拌了1小時。向反應混合物中加入乙酸乙酯及水，並加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.5。分取有機層，並利用飽和氯化鈉水溶液進行了洗淨。利用無水硫酸鈉對有機層進行脫水乾燥之後，在減壓下蒸餾除去溶劑，以淡黃色油狀物形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(第三丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亞胺基)-2-(2-((第三丁氧基羰基)胺基)噻唑-4-基)乙醯胺)-3-((2-(2-(2-氯-3,4-雙((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲醯基)肼二烯基)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯。
實施例28（6）
向實施例28（5）中所獲得之淡黃色油狀物中加入二氯甲烷（7 mL），並冷卻至-20℃。在相同溫度下向反應混合物中依序加入了苯甲醚（1.6 mL）及氯化鋁（480 mg，3.6 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了30分鐘。在相同溫度下向反應混合物中加入了氯化鋁（240 mg，1.8 mmol）。在相同溫度下將反應混合物攪拌了1小時。將反應混合物添加到乙腈（20 mL）、水（20 mL）及檸檬酸三鈉二水合物（2.4 g，8.1 mmol）的混合物中，並利用乙腈（1 mL）及水（1 mL）依序洗淨。向反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，調整為pH=5.2之後，分取了水層。在減壓下濃縮水層，藉由中壓逆相矽膠管柱層析[洗提液；水:乙腈=100:0→80:20]將殘渣純化了2次。對包含目標物之洗提液進行冷凍乾燥，以淡黃色固體形態獲得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-胺基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亞胺基)乙醯胺)-3-((2-(2-(2-氯-3,4-二羥基苯甲醯基)肼二烯基)乙基)硫代)-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環[3.2.0]庚烷-3-羧酸（14 mg）。
1 H-NMR(400 MHz,D2 O)δ值：1.44(3H,s), 1.46(3H,s), 3.01 (2H,t,J=7.2 Hz), 3.22(2H,dt,J=6.9,2.6 Hz), 3.31(1H,dd,J=12.4,1.2 Hz), 4.41(1H,d,J=12.4 Hz), 5.56(1H,d,J=3.6 Hz), 5.72(1H,d,J=4.0 Hz), 6.89(1H,d,J=8.0 Hz), 6.98(1H,s), 7.00(1H,d,J=8.4 Hz)；
MS(ESI)：704.05[M+H]+ ,702.05[M-H]-
試驗例1 抗菌活性評價試驗（MIC）
最低抑菌濃度（MIC）測定遵照CLSI（臨床與實驗室標準協會（Clinical and Laboratory Standards Institute））標準法使用了下述所示之微量液基稀釋法（broth microdilution method）。
作為細菌，使用了綠膿桿菌ATCC27853株、綠膿桿菌AmpC去抑制變異S-3028株、綠膿桿菌IMP-1產生S-2838株。
在上述細菌中，AmpC去抑制變異S-3028株藉由染色體上的C類內醯胺酶AmpC的過度表達而對包含頭孢菌素之抗菌藥顯出耐性，IMP-1產生株藉由B類內醯胺酶IMP-1的表達而對包含碳青黴烯之抗菌藥顯出耐性。
將綠膿桿菌AmpC產生S-3028株或綠膿桿菌IMP-1產生S-2838株在馬-欣二氏（Mueller-Hinton）瓊脂培養基中過夜培養而製作出被檢菌體。刮取所獲得之被檢菌體，以0.5麥氏比濁標準懸浮，將其稀釋10倍作為接種菌液。將接種菌液0.0005 mL接種在包含試驗化合物之陽離子調整馬-欣二氏培養基，於35℃下培養了16-20小時。將肉眼觀察不到菌的生長之最小藥劑濃度作為MIC。
綠膿桿菌ATCC27853株的MIC的測定係使用添加有以終濃度計為20 μM的脫鐵轉鐵蛋白（apotransferrin）之陽離子調整瓊脂培養基，與上述相同地實施。
將結果示於表1及表2。
[表1]
[表2]
[產業上之可利用性]
通式[1]所表示之化合物或其鹽對於以綠膿桿菌為代表之革蘭氏陰性菌及包括多藥耐性綠膿桿菌之該等的藥劑耐性菌具有強的抗菌活性，因此作為抗菌劑而有用。

Claims (17)

  1. 一種通式[1]所表示之化合物或其鹽， 式中， R1 表示氫原子或羧基保護基； R2 表示可以經取代之芳基或可以經取代之雜環式基； R3 表示氫原子或羧基保護基； X1 表示可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基、可以經取代之C2-6 伸炔基、可以經取代之二價的環式烴基或可以經取代之二價的單環的飽和的雜環式基； A表示可以經取代之雜環式基； Q表示硫基； Y1 表示可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基、可以經取代之C2-6 伸炔基、式-N=CH-CH=N-所表示之基團或連接鍵； X2 表示通式-NR4 -所表示之基團、通式-N+ R5 R6 -所表示之基團、通式-NR7 -C(=O)-NR8 -所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基或連接鍵，式中，R4 表示氫原子、可以經取代之C1-6 烷基或可以被保護之羥基；R5 及R6 相同或不同地表示可以經取代之C1-6 烷基或共同表示可以經取代之C2-6 伸烷基或可以經取代之C2-6 伸烯基；R7 及R8 相同或不同地表示氫原子、可以經取代之C1-6 烷基或可以被保護之羥基； Y2 表示可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基或可以經取代之C2-6 伸炔基或連接鍵； X3 表示通式-NR9 -所表示之基團或連接鍵，式中，R9 表示氫原子、可以經取代之C1-6 烷基或可以被保護之羥基； Y3 表示式-C(=O)-或-C(=O)-C(=O)-所表示之基團、通式-C(=O)-C(=NR10 )-所表示之基團或可以經取代之二價的雜環式基，式中，R10 表示氫原子、可以經取代之C1-6 烷基、可以經取代之C1-6 烷氧基、可以經取代之C1-6 烷基胺基、可以經取代之二（C1-6 烷基）胺基、可以經取代之環狀胺基、可以經取代之胺基、可以被保護之胺基或可以被保護之羥基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物或其鹽，其中 R2 為可以經取代之芳基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述之化合物或其鹽，其中 A為可以經取代之單環的雜環式基。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之化合物或其鹽，其中 X1 為可以經取代之C1-6 伸烷基。
  5. 如申請專利範圍第1項至第4項中任一項所述之化合物或其鹽，其中 Y1 為可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基、式-N=CH-CH=N-所表示之基團或連接鍵。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之化合物或其鹽，其中 X2 為通式-NR4a -所表示之基團、通式-N+ R5a R6a -所表示之基團、通式-NR7a -C(=O)-NR8a -所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基或連接鍵，式中，R4a 表示氫原子；R5a 及R6a 共同表示可以經取代之C2-6 伸烷基；R7a 及R8a 相同或不同地表示氫原子或可以被保護之羥基。
  7. 如申請專利範圍第1項至第6項中任一項所述之化合物或其鹽，其中 Y2 為可以經取代之C1-6 伸烷基或連接鍵。
  8. 如申請專利範圍第1項至第7項中任一項所述之化合物或其鹽，其中 X3 為通式-NR9a -所表示之基團或連接鍵，式中，R9a 表示氫原子。
  9. 如申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述之化合物或其鹽，其中 Y3 為式-C(=O)-或-C(=O)-C(=O)-所表示之基團或通式-C(=O)-C(=NR10a )-所表示之基團或可以經取代之二價的雜環式基，式中，R10a 表示可以經取代之C1-6 烷基胺基、可以經取代之環狀胺基、可以經取代之胺基或可以被保護之羥基。
  10. 如申請專利範圍第1項至第9項中任一項所述之化合物或其鹽，其中 R3 為氫原子。
  11. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項所述之化合物或其鹽，其中 R1 為氫原子。
  12. 如申請專利範圍第1項至第11項中任一項所述之化合物或其鹽，其中 R2 為可以經取代之苯基； A為可以經取代之單環的含氮/含硫雜環式基； X1 為可以經取代之C1-3 伸烷基； Y1 為可以經取代之C1-6 伸烷基、可以經取代之C2-6 伸烯基或連接鍵； X2 為通式-NR4a -所表示之基團、通式-N+ R5a R6a -所表示之基團、可以經取代之二價的環狀胺基或連接鍵，式中，R4a 表示氫原子；R5a 及R6a 共同表示可以經取代之C2-6 伸烷基； Y2 為C1-3 伸烷基或連接鍵。
  13. 一種醫藥組成物，其含有如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之化合物或其鹽。
  14. 一種治療由革蘭氏陰性菌或其藥劑耐性菌所引起之感染症之方法，其包括向對象供給如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之化合物或其鹽之步驟。
  15. 如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之化合物或其鹽，其用於治療由革蘭氏陰性菌或其藥劑耐性菌所引起之感染症。
  16. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之化合物或其鹽的用途，其用於製造醫藥組成物。
  17. 一種如申請專利範圍第1項至第12項中任一項所述之化合物或其鹽的用途，其用於製造由革蘭氏陰性菌或其藥劑耐性菌所引起之感染症的治療用醫藥組成物。
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