TWI535727B - 含有兒茶酚基之頭孢菌素類 - Google Patents

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Description

含有兒茶酚基之頭孢菌素類
本發明化合物為具有廣泛抗菌譜，尤其對產生β-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌呈示強力抗菌活性之哂吩化合物，及有關含有其之醫藥組成物。
迄今，開發種種β-內醯胺藥，β-內醯胺藥成為臨床上非常重要之抗菌藥。但產生將β-內醯胺藥分解之β-內醯胺酶而獲得對β-內醯胺藥耐性之菌種正在增加中。
依Ambler之分子分類法，β-內醯胺酶大體分類為4群。即A群(TEM型、SHV型、CTX-M型等)、B群(IMP型、VIM型、L-1型等)、C群(AmpC型等)、D群(OXA型等)。這些中，大別成A、C、D型之群為絲胺酸-β-內醯胺酶，他方面，B型之群為金屬-β-內醯胺酶，已知各依不同機制將β-內醯胺藥水解。
近年，由產生將基質域擴張之A型群及D型群之絲胺酸-β-內醯胺酶或B型群之金屬-β-內醯胺酶，而對含有哂吩(cephem)或碳配念(carbapenem)之多數β-內醯胺藥起高度耐性化之革蘭氏陰性菌之存在漸成為臨床上問題。尤其金屬-β-內醯胺酶已知為革蘭氏陰性菌之多劑耐性化之一因。對產生金屬-β-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌呈示中程度活性之哂吩化合物為公知(例：專利文獻1及非專利文獻1)，但殷望開發更強力抗菌活性，尤其對各種產生β-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌有效之哂吩化合物。
作為抗革蘭氏陰性菌活性高之抗菌劑之一，已知於分子內具有兒茶酚基之哂吩化合物(例：非專利文獻2～4)。其作用為因兒茶酚基與Fe3+形成螯合體，故該化合物藉由細胞膜上之Fe3+輸送系(tonB-dependent iron transport system)而有效率地被送入菌體內所致。因此，開始研究於哂吩骨架之3位側鏈或7位側鏈部位，具有兒茶酚基或與其類似構造之化合物。
於專利文獻2～8及非專利文獻2～11及16，掲示於哂吩骨架之3位側鏈部位具有兒茶酚基或與其類似構造之化合物。
於專利文獻9及非專利文獻12～15，掲示於哂吩骨架之7位側鏈部位具有兒茶酚基或與其類似構造之化合物。
又於非專利文獻7、9、10及12～15，記載對β-內醯胺酶安定化之哂吩化合物。
但於這些文獻未記載本發明化合物。更於記載分子內具有兒茶酚基之哂吩化合物之上述文獻，無記載有關B型群之金屬-β-內醯胺酶之記載或對含有B型群之廣泛抗革蘭氏陰性菌之具體抗菌活性。
又於專利文獻10及11，無具體掲示具有兒茶酚型之取代基之哂吩化合物。
先行技術文獻 (專利文獻)
專利文獻1：國際公開第2007/119511號小冊
專利文獻2：日本國公開專利公報平3-173893號
專利文獻3：日本國公開專利公報平2-15090號
專利文獻4：日本國公開專利公報平2-28187號
專利文獻5：日本國公開專利公報平2-117678號
專利文獻6：日本國公開專利公報平6-510523號
專利文獻7：日本國公開專利公報平5-213971號
專利文獻8：日本國公開專利公報平2-28185號
專利文獻9：日本國公開專利公報平6-345776號
專利文獻10：國際公開第2007/096740號小冊
專利文獻11：國際公開第2003/078440號小冊
(非專利文獻)
非專利文獻1：抗生素雜誌(The Journal of Antibiotics)、61卷、36～39頁(2008年)
非專利文獻2：抗生素雜誌(The Journal of Antibiotics)、43卷、1617～1620頁(1990年)
非專利文獻3：抗生素雜誌(The Journal of Antibiotics)、42卷、795～806頁(1989年)
非專利文獻4：抗生素雜誌(The Journal of Antibiotics)、46卷、833～839頁(1993年)
非專利文獻5：抗生素雜誌(The Journal of Antibiotics)、46卷、840～849頁(1993年)
非專利文獻6：抗生素雜誌(The Journal of Antibiotics)、46卷、850～857頁(1993年)
非專利文獻7：抗生素雜誌(The Journal of Antibiotics)、46卷、1458～1470頁(1993年)
非專利文獻8：抗生素雜誌(The Journal of Antibiotics)、48卷、1371～1374頁(1995年)
非專利文獻9：醫藥化學雜誌(The Journal of Medicinal Chemistry)、35卷、2631～2642頁(1992年)
非專利文獻10：醫藥化學雜誌(The Journal of Medicinal Chemistry)、35卷、2643～2651頁(1992年)
非專利文獻11：生物有機化學及醫藥化學誌(Bioorganic＆ Medicinal Chemistry Letters)、5卷、963～966頁(1995年)
非專利文獻12：抗生素雜誌(The Journal of Antibiotics)、48卷、417～424頁(1995年)
非專利文獻13：抗生素雜誌(The Journal of Antibiotics)、41卷、377～391頁(1988年)
非專利文獻14：抗生素雜誌(The Journal of Antibiotics)、49卷、496～498頁(1996年)
非專利文獻15：抗生素雜誌(The Journal of Antibiotics)、46卷、1279～1288頁(1993年)
非專利文獻16：應用微生物及生技(Applied Microbiology and Biotechnology)、40卷、892～897頁(1994年)
本發明為提供對包括革蘭氏陰性菌及/或革蘭氏陽性菌之種種細菌，呈示強力抗菌譜之哂吩化合物。
較佳為提供對產生β-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌呈示強力抗菌活性之哂吩化合物。
更較佳為提供對多劑耐性菌，尤其對B型群之產生金屬-β-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌呈示強力抗菌活性之哂吩化合物。
更較佳為提供不與既存之哂吩藥或碳配念藥呈示交叉耐性之哂吩化合物。
本發明為提供至少具有以下構造特徵來解決上述課題之哂吩化合物。
1)本發明化合物為於3位側鏈上具有環式之4級銨基，且於其末端具有兒茶酚型之取代基。較佳為於兒茶酚基之苯環上具有氯原子。
2)本發明化合物為於4級銨基與兒茶酚型之取代基之間具有間隔部分(-G-B-D-)。
3)本發明化合物為於7位側鏈上具有胺基噻二唑型之環或胺基噻唑型之環，且於肟部位之末端具有羧基。
本發明具體為提供以下之發明。
1)如下式(I)化合物：
(式中，X為N、CH或C-Cl、T為S、S=O、CH2或O、A為低伸烷基、低伸烯基或低伸炔基、G為單鍵、可經取代之低伸烷基、可經取代之低伸烯基或可經取代之低伸炔基、B為單鍵或至少含有1～3個N原子之5員或6員之雜環式基、D為單鍵、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-NR7-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NR7-CO-NR7-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-NR7-、-NR7-SO2-、-CH2-NR7-CO-或-SO2-、E為可經取代之低伸烷基、F為單鍵或可經取代之伸苯基、R3、R4、R5及R6各自獨立為氫、鹵素、腈或-OR8、R7各自獨立為氫或可經取代之低烷基、R8各自獨立為氫、低烷基、鹵低烷基、低烷基羰基或胺甲醯基、而如下式基：
為至少有1個以上N原子之飽和或不飽和之單環式或稠合環式之4級銨基。虛線乃示環內之鍵。
但G為與陽離子性N原子結合之場合，虛線不存在，若G不與陽離子性N原子結合之場合，虛線乃示陽離子性N原子與鄰接原子之間之單鍵、或陽離子性N原子與鄰接原子以外之環構成原子之間之低伸烷基。
但G為單鍵、B為單鍵及D為-NH-CO-或-S-時，如下式基：
不為如下式基：
(式中，氫原子為可經取代))、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
2)如下式基：
為如下式基：
(式中，n為0～5之整數、k為0～4之整數、q為0～3之整數、R10為鹵素、羥基、低烷基、鹵低烷基、低烷氧基或鹵低烷氧基，但k個或q個R10可相同或不同、及A及G為與1)同義)、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
3)如下式基：
為如下式基：
(式中，n、k、q及R10與2)同義，而A及G與1)同義)之如1)記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上的胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物)。
4)R3及R4為-OR8(式中，R8為與1)同義)之如1)～3)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
5)如下式基：
為如下式基：
(式中，R3、R4、R5、R6及R8與1)同義)之如1)～3)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
6)如下式基：
為如下式基：
(式中，R3、R4、R5及R6與1)同義)之如1)～3)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
7)A為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-或-CH2-CH=CH-之如1)～6)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
8)G為單鍵、-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-、-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(iPr)-或-CH2-CH(Ph)-(式中，iPr為異丙基，Ph為苯基)之如1)～7)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
9)B為單鍵或如下式基：
之如1)～8)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
10)D為單鍵、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-NR7-、-NR7-CO-NR7-、-NR7-CO-或-CO-NR7-(式中，R7為與1)同義)之如1)～9)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
11)D為單鍵、-CO-、-NR7-CO-NR7-、-NR7-CO-或-CO-NR7-(式中，R7為與1)同義)之如1)～9)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
12)E為如下式基：
(式中，R1及R2各自獨立為氫、鹵素、可經取代之低烷基、低烷硫基、或可經取代之苯基，R11及R12各自獨立為氫、可經取代之低烷基、羧基、或胺甲醯基，及m為1～5之整數)之如1)～11)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
13)R7及R8各自獨立為氫或低烷基之如1)～12)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
14)X為N之如1)～13)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
15)X為CH或C-Cl之如1)～13)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
16)T為S之如1)～15)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
17)X為N、CH或C-Cl、T為S、A為低伸烷基、G為單鍵或低伸烷基、如下式基：
為如下式基：
B為單鍵、n為0～3之整數、D為-NH-CO-或-CO-NH-、E為如下式基：
(式中，Me為甲基)、F為單鍵、R3及R4為-OH，R5為氫或Cl，及R6為氫之如1)記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
18)一種醫藥組成物，含有如1)～17)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
19)具有抗菌作用之如18)記載之醫藥組成物。
20)一種感染症之治療方法，其特徵為投與如1)～17)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物。
21)如1)～17)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物、用於感染症之治療。
22)如1)～17)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或其溶劑合物之使用、用於感染症治療劑之製造。
本發明提供其他具體態樣為以下之發明。
1’)如下式化合物：
(式中，X為N、CH或C-Cl、T為S、S=O、CH2或O、A為低伸烷基、低伸烯基或低伸炔基、B為低伸烷基、低伸烯基、低伸炔基、或含有至少1～3個N原子之5員或6員之雜環式基、D為單鍵、低伸烷基、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-NR7-、-NR7-CO-、-CO-NR7-、-NR7-CO-NR7-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-NR7-、-NR7-SO2-或-SO2-、E為可經取代之低伸烷基、Q為N或CR9、R3、R4、R5、R6及R9各自獨立為氫、鹵素、腈或-OR8、R7各自獨立為氫或可經取代之低烷基、R8各自獨立為氫、低烷基、鹵低烷基或低烷基羰基、或胺甲醯基、及如下式基：
為至少含有N原子1個以上而可經取代之飽和或不飽和之單環式或稠合環式之4級銨基)、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物，但以下之化合物除外。
2’)如下式基：
為如下式基：
(式中，n為0～5之整數，R10為鹵素、羥基、低烷基，k為0～4之整數，A及B為與1’)同義)之如1’)記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
3’)如下式基：
為如下式基：
(式中，n、R10及k為與2’)同義，A及B為與1’)同義)之如1’)記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
4’)R3及R4為-OR8(式中，R8為與1’)同義)之如1’)～3’)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
5’)如下式基：
為如下式基：
(式中，R5、R6及R8為與1’)同義)之如1’)～3’)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
6’)A為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-或-CH2-CH=CH-之如1’)～5’)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
7’)B為-CH2-、-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-、-CH=CH-、-CH=CH-CH2-、-CH2-CH=CH-或如下式基：
之如1’)～6’)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
8’)D為單鍵、-CO-、-O-CO-、-CO-O-、-NR7-、-NR7-CO-NR7-、-NR7-CO-或-CO-NR7-(式中，R7為與1’)同義)之如1’)～7’)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
9’)D為-CO-、-NR7-CO-NR7-、-NR7-CO-或-CO-NR7-(式中，R7為與1’)同義)之如1’)～7’)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
10’)E為如下式基：
(式中，R1及R2各自獨立為氫、鹵素、可經取代之低烷基、低烷硫基、或可經取代之苯基，R11及R12各自獨立為氫、可經取代之低烷基、羧基、或胺甲醯基，m為1～5之整數)之如1’)～9’)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
11’)R7及R8各自獨立為氫或低烷基之如1’)～10’)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
12’)X為N之如1’)～11’)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
13’)X為CH或C-Cl之如1’)～11’)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
14’)T為S之如1’)～13’)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
15’)X為N、CH或C-Cl、T為S、如下式基：
為如下式基：
A為低伸烷基、B為低伸烷基、n為0~3之整數、D為-NH-CO-或-CO-NH-、E為如下式基：
(式中，Me為甲基)、Q為CH、R3及R4為-OH，R5為氫或Cl，R6為氫之如1，)記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
16’)一種醫藥組成物，含有如1’)~15’)中任一項記載之化合物、酯體、或其7位側鏈之環上之胺基的保護體或其製藥容許鹽或溶劑合物。
17’)具有抗菌作用之如16’)記載之醫藥組成物。
本發明之化合物為具有至少以下之任意特徵點而作為醫藥品有用。
1)對包括革蘭氏陰性菌及/或革蘭氏陽性菌之種種細菌呈示強力抗菌譜。
2)對產生β-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌呈示強力抗菌活性。
3)對多劑耐性菌，尤其B型群之產生金屬-β-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌呈示強力抗菌活性。
4)與既存之哂吩藥及/或碳配念藥不呈示交叉耐性。
5)於活體內之投與後，不呈示發熱等副作用。
 (實施發明之最佳形態)
本說明書中各用語乃單獨或與其他用語組合，定義如下。
「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。較佳為氟、氯、溴，更較佳為氯。
「低烷基」為碳數1～8，較佳為1～6，更較佳為1～3之直鏈狀或分枝狀之烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、己基、異己基、正庚基、異庚基、正辛基等。
「鹵低烷基」、「低烷基羰基」、「低烷硫基」、「低烷氧基」、「羥基低烷氧基」、「低烷氧基低烷氧基」、「羥基低烷氧基」、「低烷氧基低烷氧基」、「低烷胺基」、「低烷氧亞胺基」、「低烷胺甲醯基」、「羥基低烷胺甲醯基」、「低烷胺磺醯基」、「低烷亞磺醯基」「低烷硫基」等之低烷基部分也與上述「低烷基」同樣。
「可經取代之低烷基」之取代基可為由取代基群α選擇之1個以上之基。
「取代基群α」為由鹵素、羥基、低烷氧基、羥基低烷氧基、低烷氧基低烷氧基、羧基、羥基低烷氧基、低烷氧基低烷氧基、胺基、醯胺基、低烷胺基、亞胺基、羥亞胺基、低烷氧亞胺基、低烷硫基、胺甲醯基、低烷胺甲醯基、羥基低烷胺甲醯基、胺磺醯基、低烷胺磺醯基、低烷亞磺醯基、氰基、硝基、碳環式基及雜環式基而成之群。
「鹵低烷基」為於低烷基之任意位置有1個以上之上述「鹵素」取代之基，例如單氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、單氯甲基、單溴甲基、單氟乙基、單氯乙基等。
「低伸烷基」包括碳數1～8，較佳為1～6，更較佳為1～3之直鏈狀伸烷基，例如亞甲基、伸乙基、正伸丙基、正伸丁基、正伸戊基、正伸己基等。
「低伸烯基」包括於任意位置有1個以上之雙鍵之碳數2～8，較佳為2～6，更較佳為2～4之直鏈狀烯基，例如伸乙烯基、伸烯丙基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸異戊二烯基、伸丁二烯基、伸戊烯基、伸戊二烯基、伸己烯基、伸己二烯基等。
「低伸炔基」包括於任意位置有1個以上之三鍵之碳數2～8，較佳為2～6，更較佳為2～4之直鏈狀炔基，例如伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等。
「可經取代之低伸烷基」、「可經取代之低伸烯基」及「可經取代之低伸炔基」之取代基可為由取代基群α選擇之1個以上之基。
「可經取代之低伸烷基」為「低伸烷基」之-CH2-部分為如下式：
(式中，R11及R12各自獨立為氫、可經取代之低烷基、羧基、或胺甲醯基、及m為1～5之整數)所示，包括取代基一起形成環之場合，及取代基一起與鄰接之碳原子形成鍵之場合。
「可經取代之伸苯基」及「可經取代之苯基」之取代基可為由取代基群α選擇之1個以上之基。
「碳環式基」包括環烷基、環烯基、芳基及非芳香族稠合碳環式基等。
「環烷基」可為碳數3～10，較佳為碳數3～8，更較佳為碳數4～8之碳環式基，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基及環癸基等。
「環烯基」包括於上述環烷基之環中之任意之位置有1個以上之雙鍵者，具體而言為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基及環庚二烯基等。
「芳基」包括苯基、萘基、蒽基及菲基等，尤以苯基較佳。
「非芳香族稠合碳環式基」包括由上述「環烷基」、「環烯基」及「芳基」選擇之2個以上之環狀基所稠合之基、具體而言為氫茚基、茚基、四氫萘基及茀基等。
「雜環式基」包括環內有1個以上由O、S及N任意選擇之雜原子之雜環式基，具體而言為吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、三唑基、三基、四唑基、異唑基、唑基、二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基及噻吩基等之5～6員之雜芳基：吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、異喹啉基、啉基、呔基、喹唑啉基、萘啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、苯并異唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡并嗒基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、二氫苯并呋喃基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、二氫苯并基、四氫苯并噻吩基等之2環之稠合雜環式基：咔唑基、吖啶基、基、啡噻基、啡噻基、啡基、二苯并呋喃基、咪唑并喹啉基等之3環之稠合雜環式基：二烷基、噻丙環基、丙環基、噻茂烷基、吖丁啶基、噻吩基、噻唑啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、嚝啶基、哌基、嗎啉基、N-嗎啉基、硫嗎啉基、N-硫嗎啉基、二氫吡啶基、二氫苯并咪唑基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基、二氫基、六氫吖庚因基、四氫二吖庚因基等之非芳香族雜環式基。較佳為5～6員之雜芳基或非芳香族雜環式基。
「含有至少1～3個N原子之5員或6員之雜環式基」包括例如以下所示任一基：
較佳為如以下所示任一基：
如式下4級銨基：
較佳為含有N原子1～4個，更較佳為1～3個，更較佳為1～2個，也可有1～4個，較佳為1～2個之取代基之飽和或不飽和之單環式或稠合環式之4級銨基，該環更也可含有1或2個以上之O原子及/或S原子。
形成該4級銨基之雜環為如下：飽和之含有N原子之雜環可例示吖丁啶、吡咯啶、吡唑啶、噻唑啶、唑啶、咪唑啶、哌啶、哌、嗎啉、硫嗎啉、吖庚環、吖辛環、奎寧環及含其之稠合環。較佳為吡咯啶、哌、吖庚環、奎寧環。
不飽和含有N原子之雜環包括單環(例：吡咯、吡唑、咪唑、唑、異唑、噻唑、異噻唑、吡啶、嗒、嘧啶、吡、三、三唑、2,3-二氫-1H-吡咯、2,5-二氫-1H-吡咯)、及環內含有其等單環之稠合2環(例：吲哚、苯并咪唑、苯并吡唑、吲、喹啉、異喹啉、啉、呔、喹唑啉、苯并異唑、苯并唑、苯并二唑、苯并異噻唑、苯并噻唑、苯并三唑、嘌呤、吲哚啉、1H-吡咯并[3,2-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、1H-吡唑并[4,3-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、噻唑并[4,5-c]吡啶、1,4-二氫-吡啶并[3,4-b]吡、1,3-二氫-咪唑并[4,5-c]吡啶等)。較佳為吡咯、咪唑、吡啶、苯并咪唑、2,5-二氫-1H-吡咯。
具體而言，包括例如也可於適當位置有複數取代基之如下示雜環基。取代基包括可經取代之低烷基、或由取代基群α選擇之1個以上之基：
(式中，n為0～5之整數，k為0～4之整數，R10為鹵素、羥基、低烷基、鹵低烷基、低烷氧基或鹵低烷氧基，但k個之R10也可相同或不同)更較佳為包括如下示雜環基：
(式中，n為0～5之整數，k為0～4之整數，q為0～3之整數，R10為鹵素、羥基、低烷基、鹵低烷基、低烷氧基或鹵低烷氧基，但k個或q個之R10可相同或不同)更較佳為包括如下示雜環基：
(式中，n、k、q及R10與前述同義)最較佳為如下示任意雜環基。
(式中，n與前述同義)
「至少含有N原子1個以上而可經取代之飽和或不飽和之單環式或稠合環式之4級銨基」較佳為含有N原子1～4個，更較佳為1～3個，更較佳為1～2個，也可經取代基1～4個，較佳為1～2個之飽和或不飽和單環式或稠合環式4級銨基，該環更可含有O原子及/或S原子1或2個以上。
具體而言為包括例如於適當位置也可有複數取代基之如下示雜環基。取代基包括可經取代之低烷基、或由取代基群α選擇之1個以上之基：
(式中，n為0～5之整數，R13為鹵素、羥基、低烷基，k為0～4之整數，Rx為可經取代之低烷基，又NH之氫原子可有被取代之低烷基、或以由取代基群α選擇之基取代)。
更較佳為包括於適當位置可經取代之如下示雜環基。取代基包括可經取代之低烷基、或由取代基群α選擇之1以上之基。
(式中，n、R13、k與上述同義)更較佳為包括如下示雜環基。
(式中，n、R13、k與上述同義)化合物(I)及(I’)之哂吩骨架上之取代位置之命名如下示。本說明書中7位側鏈及3位側鏈為於下述哂吩骨架之7位及3位結合之基。
化合物(I)及(I’)之酯較佳為包括於7位側鏈上或4位之羧基的酯體。7位側鏈上之羧基的酯體為如下式酯構造：
(式中，E及F為與1)同義，Ra為羧基保護基等之酯殘基)之化合物。該酯包括容易於體內代謝而成為羧基之狀態之酯。
化合物(I)及(I’)之4位之羧基的酯體乃指4位部分呈示如下式酯構造：
(式中，A及T為與1)同義，Rb為羧基保護基等之酯殘基、P-為鹵素等之對離子)之化合物。該酯包括容易於體內代謝而成為羧基之狀態之酯。
上述之羧基保護基可為低烷基(例如甲基、乙基、第三丁基)、可經取代之芳烷基(例如苄基、二苯甲基、苯乙基、對甲氧基苄基、對硝基苄基)、矽烷基(第三丁基二甲基矽烷基、二苯基第三丁基矽烷基)等。
化合物(I)及(I’)之7位側鏈之噻唑或噻二唑環上之胺基的保護體可為該噻唑或噻二唑環形成如下式環：
(式中，X為與1)同義，Rc為胺基保護基)
之化合物。該胺基保護基也包括容易於體內代謝而呈胺基之基。上述胺基保護基可為低烷氧基羰基(例：第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、對硝基苄氧基羰基)、可經取代之芳烷醯基(例：對硝基苄醯基)、醯基(例：甲醯基、氯乙醯基)等。
化合物(I)及(I’)之製藥容許鹽可例示由無機鹼、氨、有機鹼、無機酸、有機酸、鹼性胺基酸、鹵素離子等形成之鹽或分子內鹽。該無機鹼可為鹼金屬(Na、K等)、鹼土類金屬(Mg等)、有機鹼可例示普魯卡因、2-苯基乙基苄胺、二苄基伸乙基二胺、乙醇胺、二乙醇胺、參羥基甲胺基甲烷、多羥基烷胺、N-甲基葡萄糖胺等。無機酸可例示鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。有機酸可例示對甲苯磺酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、馬來酸等。鹼性胺基酸可例示離胺酸、精胺酸、鳥胺酸、組胺酸等。本說明書中，「溶劑合物」可為與水或有機溶劑(例如甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮)之溶劑合物，較佳為水合物。本發明化合物(I)及(I’)不限於特定之異構物，包括如以下例示之所有可能之異構物及消旋體。
式(I)及(I’)中
式(I)及(I’)之E中
再者，式(I’)更包括如下示異構物：
。在此，-OH基可與抗衡陽離子(例如Na+、K+、Li+等)形成鹽。
本發明化合物尤其以如下示化合物較佳。式(I)：
式(I)之較佳態樣如下示。
1)T為S之化合物(以下稱T為s1之化合物)、
2)A為低伸烷基、或低伸烯基之化合物(以下稱A為a1)、A為-CH2-之化合物(以下稱A為a2)、A為-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-或-CH=CH-CH2-之化合物(以下稱A為a3)、更較佳為A係上述a2、3)B為單鍵之化合物(以下稱B為b1)、
之化合物(以下稱B為b2)、更較佳為B係b1、4)D為單鍵或-CO-之化合物(以下稱D為d1)、D為-NH-CO-、-N(CH3)-CO-、-CO-NH-、-CO-N(CH3)-或-NH-CO-NH-之化合物(以下稱D為d2)、更較佳為D係上述d2、5)E為-CH2-之化合物(以下稱E為e1)、E為-CH(CH3)-之化合物(以下稱E為e2)、E為-C(CH3)2-之化合物(以下稱E為e3)、
更較佳為E係上述e2或e3、6)F為單鍵或伸苯基之化合物(以下稱F為f1)、7)G為低伸烷基、或低伸烯基之化合物(以下稱G為g1)、G為-CH2-、-CH2-CH2-、或-CH2-CH2-CH2-(以下稱G為g2)、G為-CH=CH-或-CH=CH-CH2-之化合物(以下稱G為g3)、G為單鍵之化合物(以下稱G為g4)、G為-CH2-CH(CH3)-、-CH2-CH(iPr)-或-CH2-CH(Ph)-(式中，iPr為異丙基，Ph為苯基)之化合物(以下稱G為g5)、更較佳為G係上述g2、8)X為CH、C-C1或X之化合物(以下稱X為x1)、9)式：
為式：
之化合物(n為1～5之整數，A及G為同上述)(以下稱h1)、式：
為式：
之化合物(A及G為同上述)(以下稱h2)，10)R3及R4為-OH、及R5及R6為氫之化合物(以下稱i1)R3及R4為-OH、R5為氫、及R6為鹵素之化合物(以下稱i2)，R3及R4為-OH、及R5及R6為鹵素之化合物(以下稱i3)，更較佳為R3、R4、R5及R6為上述i2。
式(I)之更較佳態樣為T、A、B、D、E、F、G、X、式：
及R3、R4、R5及R6之組合為如下者之化合物：
本發明之式(I)所示化合物可例如經由以下所示一般合成法製造。
(式中，E、F、X、A、T、Ra、Rb、Rc、P-及
與前述同義：LG及Y為脫離基(例如羥基、鹵素(Cl、Br、I)、可經取代之胺甲醯氧基、醯氧基、甲磺醯氧基、甲苯磺醯氧基等)：Rd為氫或羧基保護基：Re為氫或胺基保護基)
1)7位側鏈原料：化合物(IV)之合成
第一工程：於化合物(II)(LG為羥基)和光延試藥之存在下，或於化合物(II)(LG為其他脫離基)和鹼(氫化鈉、甲醇鈉等)之存在下，與N-羥基酞醯亞胺反應，得化合物(III)。
N-羥基酞醯亞胺之使用量為對化合物(II)，通常為約1～5莫耳，較佳為1～2莫耳。
反應溶劑可例示例如醚類(例：二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚)、鹵化烴類(例：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例：正己烷、苯、甲苯)、醯胺類(例：甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)等、或其混合溶劑。
反應溫度通常為約-50～100℃，較佳為約-40～50℃，更較佳為約-30～0℃。
第二工程：於化合物(III)加N-甲基肼或肼來反應，得化合物(IV)。N-甲基肼或肼之使用量相對於化合物(III)，約為1～10莫耳，較佳為1～5莫耳，更較佳為1～2莫耳。
反應溶劑可例示例如醚類(例：二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚)、酯類(例：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例：正己烷、苯、甲苯)、醇類(例：甲醇、乙醇、異丙醇)、醯胺類(例：甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、酮類(例：丙酮、丁酮)、腈類(例：乙腈、丙腈)、二甲亞碸、水等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為約0～100℃，較佳為約0～50℃，更較佳為約10～30℃。
第三工程：於依市售或公知之方法所得化合物(V)加化合物(IV)來反應，得化合物(VI)(記載於例如Bioorganic & Medicinal Chemistry、15卷、6716～6732頁(2007年))。
於化合物(III)加N-甲基肼或肼來反應，得化合物(IV)。
反應溶劑可例示例如醚類(例：二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚)、酯類(例：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例：正己烷、苯、甲苯)、醇類(例：甲醇、乙醇、異丙醇)、醯胺類(例：甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、酮類(例：丙酮、丁酮)、腈類(例：乙腈、丙腈)、二甲亞碸、水等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為約0～100℃，較佳為約0～50℃，更較佳為約10～30℃。
2)7位醯胺化及3位側鏈形成：化合物(X)之合成第四工程(7位醯胺化反應)：將市售或仿文獻(例：特開昭60-231684、特開昭62-149682等)記載之方法合成之化合物(VII)及化合物(VI)反應，得化合物(IX)。於此場合，以Ra及Rb為羧基保護基，Rc為胺基保護基，Rd及Re為氫較佳。
化合物(VI)之使用量相對於化合物(VII)1莫耳，通常為約1～5莫耳，較佳為1～2莫耳。
反應溶劑可例示例如醚類(例：二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚)、酯類(例：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例：正己烷、苯、甲苯)、醯胺類(例：甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、酮類(例：丙酮、丁酮)、腈類(例：乙腈、丙腈)、二甲亞碸、水等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為約-40～80℃，較佳為約-20～50℃，更較佳為約-10～30℃。
又化合物(IX)中T=SO之化合物為可將化合物(IX)中T=S氧化而得。氧化劑可為間氯過苯甲酸(m-CPBA)、過氧化氫、過乙酸等。
上述醯胺化反應為可將羧基部分變換為反應性衍生物(例：無機鹼鹽、有機鹼鹽、醯基鹵、醯基疊氮、酸酐、混合酸酐、活性醯胺、活性酯、活性硫酯)來施行。該無機鹼可例示鹼金屬(例：Na、K等)、鹼土類金屬(例：Ca、Mg)等，有機鹼可例示三甲胺、三乙胺、第三丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺等，醯基鹵可例示醯氯、醯溴等，混合酸酐可例示單烷基碳酸混合酸酐、脂肪族羧酸混合酸酐、芳香族羧酸混合酸酐、有機磺酸混合酸酐等，活性醯胺可例示與含氮雜環化合物之醯胺等。活性酯可例示有機磷酸酯(例：磷酸二乙氧酯、磷酸二苯氧酯等)、對硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯等。活性硫酯可例示與芳香族雜環硫醇化合物之酯(例：2-吡啶基硫醇酯)等。又上述反應中可依所望而使用適當縮合劑。縮合劑可用例如1-二甲胺基丙基-3-乙基碳化二亞胺‧鹽酸鹽(WSCD‧鹽酸)、N,N’-二環己基碳化二亞胺、N,N’-羰基二咪唑、N,N’-硫羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、氧氯化磷、烷氧基乙炔、2-氯吡錠甲基碘、2-氟吡錠甲基碘、三氟乙酸酐等。
第五工程(3位側鏈形成反應)：將化合物(IX)與對應之三級胺(也即至少含有N原子1個以上而可經取代之飽和或不飽和之單環式或稠合環式之雜環)反應而得化合物(X)。於此場合，較佳為Ra及Rb為羧基保護基，Rc為胺基保護基。
對應之三級胺之使用量相對於化合物(IX)1莫耳，通常為1～5莫耳，較佳為1～2莫耳。
反應溶劑可例示例如醚類(例：二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚)、酯類(例：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例：正己烷、苯、甲苯)、醯胺類(例：甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、酮類(例：丙酮、丁酮)、腈類(例：乙腈、丙腈)、二甲亞碸、水等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-20～60℃，較佳為-10～40℃，更較佳為0～20℃。
又化合物(X)中T=SO之化合物為可將化合物(X)中T=SO還原而得。還原劑可為碘化鉀-乙醯氯等。
3)3位側鏈形成及7位醯胺化：化合物(X)之合成
第六工程(3位側鏈形成反應)：將化合物(VII)和對應之三級胺(也即至少含有N原子1個以上而可經取代之飽和或不飽和之單環式或稠合環式之雜環)反應而得化合物(VIII)。於此場合，較佳為Rb為羧基保護基，Re為胺基保護基。
對應之三級胺之使用量相對於化合物(VIII)1莫耳，通常為1～5莫耳，較佳為1～2莫耳。
反應溶劑可例示例如醚類(例：二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚)、酯類(例：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例：正己烷、苯、甲苯)、醯胺類(例：甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、酮類(例：丙酮、丁酮)、腈類(例：乙腈、丙腈)、二甲亞碸、水等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為-20～60℃，較佳為-10～40℃，更較佳為0～20℃。
第七工程(7位醯胺化反應)：將化合物(VIII)及化合物(VI)反應，得化合物(X)。於此場合，較佳為Ra及Rb為羧基保護基，Rc為胺基保護基，Rd及Re為氫。
化合物(VI)之使用量相對於化合物(VIII)1莫耳，通常為約1～5莫耳，較佳為1～2莫耳。
反應溶劑可例示例如醚類(例：二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚)、酯類(例：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯)、鹵化烴類(例：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例：正己烷、苯、甲苯)、醯胺類(例：甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、酮類(例：丙酮、丁酮)、腈類(例：乙腈、丙腈)、二甲亞碸、水等或其混合溶劑等。
反應溫度通常為約-40～80℃，較佳為約-20～50℃，更較佳為約-10～30℃。
上述醯胺化反應也可將羧基部分變換為反應性衍生物(例：無機鹼鹽、有機鹼鹽、醯基鹵、醯基疊氮、酸酐、混合酸酐、活性醯胺、活性酯、活性硫酯)來施行。該無機鹼可例示鹼金屬(例：Na、K等)、鹼土類金屬(例：Ca、Mg)等，有機鹼可例示三甲胺、三乙胺、第三丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺等，醯基鹵可例示醯氯、醯溴等，混合酸酐可例示單烷基碳酸混合酸酐、脂肪族羧酸混合酸酐、芳香族羧酸混合酸酐、有機磺酸混合酸酐等，活性醯胺可例示與含氮雜環化合物之醯胺等。活性酯可例示有機磷酸酯(例：磷酸二乙氧酯、磷酸二苯氧酯等)、對硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰基甲基酯等。活性硫酯可例示與芳香族雜環硫醇化合物之酯(例：2-吡啶基硫醇酯)等。又上述反應中可依所望而用適當縮合劑。縮合劑可例示例如1-二甲胺基丙基-3-乙基碳化二亞胺‧鹽酸鹽(WSCD‧鹽酸)、N,N’-二環己基碳化二亞胺、N,N’-羰基二咪唑、N,N’-硫羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、氧氯化磷、烷氧基乙炔、2-氯吡錠甲基碘、2-氟吡錠甲基碘、三氟乙酸酐等。
又化合物(X)中T=SO之化合物也可將化合物(X)中T=SO還原而得。還原劑可例示碘化鉀-乙醯氯等。
4)脫保護反應
第八工程：將化合物(X)依業者周知之方法予以脫保護反應而得化合物(I)。
反應溶劑可例示例如醚類(例：甲氧苯、二烷、四氫呋喃、乙醚、第三丁基甲基醚、二異丙基醚)、酯類(例：甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)、鹵化烴類(例：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烴類(例：正己烷、苯、甲苯)、醯胺類(例：甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮)、酮類(例：丙酮、丁酮)、腈類(例：乙腈、丙腈)、硝基類(例：硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲亞碸、水等。這些之溶劑可單獨使用，也可將2種以上混合使用。
反應溫度通常為約-30～100℃，較佳為約0～50℃，更較佳為約0～10℃。
觸媒可例示路易士酸(例：AlCl3、SnCl4、TiCl4)、質子酸(例：HCl、HBr、H2SO4、HCOOH)等。
所得化合物(I)也可更予以化學修飾來合成酯體、或其7位之噻唑環上之胺基的保護體、或其製藥容許鹽或溶劑合物。
本發明化合物具有廣抗菌活性譜，可用於包括人之各種哺乳動物中由病原性細菌發生之種種疾病，例如氣管感染症、尿路感染症、呼吸器官感染症、敗血症、腎炎、膽囊炎、口腔內感染症、心內膜炎、肺炎、骨髓膜炎、中耳炎、腸炎、蓄膿、創傷感染、觀望感染等之預防或治療。
本發明化合物為尤其革蘭氏陰性菌，較佳為對腸內細菌科之革蘭氏陰性菌(大腸桿菌、克.雷伯氏菌(Klebsiella)、砂雷氏菌(Serratia)、腸桿菌(Enterobacter)、檸檬酸桿菌(Citrobacter)、摩根氏菌(Morganeila)、普羅威登斯菌(Providencia)、變形菌(Proteus)等)、定著於呼吸器官之革蘭氏陰性菌(嗜血菌(Haemophilus)、莫拉氏菌(Moraxelia)等)及葡萄糖非發酵之革蘭氏陰性菌(綠膿菌、綠膿菌以外之假單胞菌(Pseudomonas)、鞘氨醇桿菌(Stenotrophomonus)、伯克氏菌(Burkholderia)、不動桿菌(Acinebacter)等)呈示高抗菌活性。對這些革蘭氏陰性菌所產生之屬於A、B、C及D群之β-內醯胺酶，尤其包括IMP型、VIM型、L-1型等之屬於B群之金屬-β-內醯胺酶也極安定，故對包括哂吩和碳配念之各種β-內醯胺藥耐性革蘭氏陰性菌也有效。又本發明化合物對包括甲基青微素(methicillin)感受性黃色葡萄球菌(MRSA)、青微素耐性肺炎葡萄球菌(PRSP)等之革蘭氏陽性菌也具有抗菌活性。更較佳化合物亦具有血中濃度高、效果之持續時間長、及/或組織移行性顯著等作為體內動態之特徵。又較佳化合物於副作用也安全。又較佳化合物水溶性高，尤適為注射藥。
化合物(I)可以注射劑、膠囊劑、錠劑、顆粒劑來非經口或經口投與，但較佳為以注射劑投與。投與量通常為患者或動物之體重每kg，將約0.1～100mg/日，較佳為約0.5～50mg/日，依所望1日分割2～4回投與。作為注射劑使用之場合之載體為例如蒸餾水、生理食鹽水等，又也可使用pH調節用之鹼等。作為膠囊劑、顆粒劑、錠劑使用之場合之載體可為公知之賦形劑(例：澱粉、乳糖、白糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、結合劑(例：澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素等)、滑澤劑(例：硬脂酸鎂、滑石等)等。
(實施例)
以下舉實施例及試驗例更詳說明本發明，但本發明不限於此。
實施例中，各略語之意義如下。
AcOEt：乙酸乙酯THF：四氫呋喃DMF：N,N-二甲基甲醯胺PMB-Cl：對甲氧基苄基氯i-Pr2O：二異丙基醚MeOH：甲醇NaOH：氫氧化鈉Et3N：三乙胺MsCl：甲磺醯氯MgSO4：硫酸鎂AcCl：乙醯氯AlCl3：氯化鋁ODS：十八基矽烷基MeCN：乙腈DMA：二甲基乙醯胺AcOi-Pr：乙酸異丙酯NaHSO3：亞硫酸氫鈉NaHSO4：硫酸氫鈉TFA：三氟乙酸WSCD‧HCl：N-乙基-N’-(3-二甲胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽Me：甲基Et：乙基Pr：丙基Ph：苯基PMB：對甲氧基苄基t-Bu：第三丁基i-Pr：異丙基Boc：第三丁氧基羰基BH：二苯甲基Ms：甲磺醯基Trt：三苯甲基TBS：第三丁基二甲基矽烷基Bn：苄基
實施例1化合物(I-1)之合成
工程(1)化合物1→化合物2
將化合物1(10.83g,50mmol)之二氯甲烷(100mL)懸浮液冷卻至0℃，以15分滴下BBr3(18.91ml,200mmol)。於0℃攪拌15分後，於室溫攪拌3小時。將反應混合物注入裝有冰之2M鹽酸，加乙酸乙酯和四氫呋喃後，減壓蒸除二氯甲烷，而予以分液。將有機層以水洗淨2回後，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂後，濃縮而減壓下乾燥，得呈肌色粉末之化合物2。產量5.46g(產率58%)。化合物2：1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.78(1H,d,J=8.4Hz),7.24(1H,d,J=8.1Hz),9.28(1H,br),10.38(1H,br),12.56(1H,br).
工程(2)：化合物2→化合物3
於化合物2(5.43g,28.8mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(58mL)溶液將碳酸鉀(13.93g,101mmol)、對甲氧基苄基氯(15.69ml,115mmol)、碘化鈉(4.32g,28.8mmol)順序添加後，於70℃攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，注入水和乙酸乙酯中，則析出固體，故加二異丙基醚，完全析出固體後，濾取而以水和二異丙基醚洗淨，風乾而得化合物3肌色固體。產量13.5g(產率86%)。化合物3：1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H,s),3.81(3H,s),3.82(3H,s),4.93(2H,s),5.08(2H,s),5.27(2H,s),6.81-6.92(7H,m),7.32-7.40(6H,m),7.63(1H,d,J=9.0Hz).
工程(3)：化合物3→化合物4
於化合物3(13.53g,24.64mmol)之甲醇(100mL)、四氫呋喃(100mL)溶液中添加2M氫氧化鈉水溶液(37.0ml,73.9mmol)，於70℃攪拌80分。反應液冷卻至室溫後，減壓蒸除四氫呋喃、甲醇，添加乙酸乙酯、2M鹽酸、水，則析出固體。濾取固體而風乾，得化合物4白色固體。產量8.58g(產率81%)。化合物4：1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.75(3H,s),3.78(3H,s),4.88(2H,s),5.18(2H,s),6.86(2H,d,J=8.7Hz),6.99(2H,d,J=8.7Hz),7.23(1H,d,J=9.0Hz),7.29(2H,d,J=8.6Hz),7.45(2H,d,J=8.6Hz),7.61(1H,d,J=7.8Hz).
工程(4)：化合物4→化合物6
於化合物4(0.858g,2mmol)之二甲基乙醯胺(10mL)溶液添加三乙胺(0.36ml,2.6mmo1)後，冷卻於-15℃，添加甲磺醯氯(0.187ml,2.4mmol)，於-15℃攪拌1小時。添加化合物5(0.507ml,4mmol)，更於-15℃攪拌1小時。於反應液添加5%碳酸氫鈉水溶液和乙酸乙酯而分液。將水層以乙酸乙酯萃取1回後，有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂而濃縮。於殘渣添加乙酸異丙酯，濾取析出之固體，減壓乾燥，得化合物6白色固體。產量0.708g(產率67%)。化合物6：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.65-1.68(4H,m),2.44-2.56(4H,m),3.26-3.34(4H,m),3.74(3H,s),3.76(3H,s),4.87(2H,s),5.14(2H,s),6.86(2H,d,J=8.7Hz),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,d,J=8.7Hz),7.18(1H,d,J=8.7Hz),7.30(2H,d,J=8.7Hz),7.42(2H,d,J=8.7Hz),8.22(1H,t,J=5.7Hz).
工程(5)：化合物7→化合物(I-1)
於化合物7(0.935g,1mmol)和化合物6(0.525g,1mmol)添加N,N-二甲基甲醯胺(3mL)來溶解後，於室溫攪拌4小時。更添加N,N-二甲基甲醯胺(3mL)後，冷卻至-40℃，添加碘化鉀(1.16g,7mmol)和乙醯氯(0.285ml,4mmol)，於0℃攪拌2小時。將反應液注入冰水和乙酸乙酯來分液，水層以乙酸乙酯萃取1回後，有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂，濃縮而減壓下乾燥，得化合物8褐色油。不精製而供其次之反應。
將所得化合物8全量溶解於二氯甲烷(15ml)，冷卻至-40℃後，將甲氧苯(1.09ml,10.00mmol)和2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(5.00ml,10mmol)順序添加，於0℃攪拌90分。於反應液添加冷卻為0℃之2M鹽酸、乙腈、二異丙基醚、己烷，暫且攪拌則發生不溶物。將上清液和不溶物分離，將上清液分液後，合併水層和不溶物。添加2M鹽酸和乙腈，將不溶物溶解後，添加HP樹脂，減壓蒸除乙腈。所得混合液以HP及ODS層析精製。將所得目的化合物之溶液減壓濃縮後，凍結乾燥，得化合物(I-1)白色粉末。產量246mg(產率33%)。化合物(I-1)：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47(6H,s),1.99-2.09(4H,m),3.37-3.51(8H,m),3.76-3.80(2H,m),3.91(1H,d,J=14.1Hz),5.08(1H,d,J=13.2Hz),5.15(1H,d,J=5.1Hz),5.72(1H,dd,J=5.1,8.3Hz),6.78(2H,s),8.21(2H,m),8.43(1H,br),9.51(1H,d,J=8.1Hz).元素分析 C29H33ClN8O10S2‧3.6H2O計算值：C,42.58；H,4.95；Cl,4.33；N,13.70；S,7.84(%)實驗值：C,42.55；H,4.80；Cl,4.16；N,13.72；S,7.62(%)
實施例2化合物(I-2)之合成
工程(1)：化合物9→化合物(I-2)於化合物9(3.55g,4mmol)和化合物10(1.96g,4mmol)添加N,N-二甲基甲醯胺(10mL)來溶解後，於室溫攪拌3.5小時。更添加N,N-二甲基甲醯胺(20mL)後，冷卻至-40℃，添加碘化鉀(4.65g,28mmol)和乙醯氯(1.14ml,16mmol)，於0℃攪拌1小時。將反應液注入冰水和乙酸乙酯來分液，水層以乙酸乙酯萃取1回後，有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂，濃縮而減壓乾燥來將13以赤褐色油獲得。不精製而供其次之反應。
將所得化合物11全量溶解於二氯甲烷(60ml)，冷卻至-40℃後，順序添加甲氧苯(4.37ml,40mmol)和2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(20.00ml,40.0mmol)，於0℃攪拌40分。就0℃於反應液添加二異丙基醚後，徐徐添加2M鹽酸來攪拌而生成不溶物後，生成之不溶物集結成塊。去除上清液後，於不溶物之成塊添加二異丙基醚來洗不溶物，去除上清液之操作反複數回。於不溶物添加冰水和乙腈來溶解後，添加HP樹脂來減壓蒸除乙腈。所得混合液以HP及ODS層析精製。將所得目的化合物之溶液減壓濃縮後，凍結乾燥，得化合物(I-2)淡黃色粉末。產量0.65g(產率23%)。化合物(I-2)：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45(3H,s),1.46(3H,s),1.98-2.08(4H,m),3.36-3.48(8H,m),3.77-3.84(2H,m),3.94(1H,d,J=13.5Hz),5.03(1H,d,J=13.2Hz),5.18(1H,d,J=5.1Hz),5.76(1H,dd,J=5.1,8.1Hz),6.72(1H,s),6.77(1H,d,J=8.4Hz),7.20(1H,d,J=8.1Hz),8.53(2H,m),9.23(1H,s),9.43(1H,d,J=8.1),9.61(1H,s).元素分析C30H35N7O10S2‧4.9H2O計算值：C,44.70；H,5.60；N,12.16；S,7.96(%)實驗值：C,44.69；H,5.10；N,12.28；S,7.47(%)
實施例3化合物(I-3)之合成
工程(1)：化合物12→化合物13
於化合物12(2.23g,10mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(22mL)溶液順序添加碳酸鉀(4.84g,35mmol)、對甲氧基苄基氯(5.45ml,40mmol)、碘化鈉(1.5g,10mmol)後，70℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫後，注入冰水和乙酸乙酯中來分液。水層以乙酸乙酯萃取1回後，將有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂而濃縮。粗生成物以驟管柱層析精製，得化合物13淡黃色液體。產量5.37g(產率92%)。化合物13：1H-NMR(CDCl3)δ：3.816(3H,s),3.823(3H,s),3.83(3H,s),4.97(2H,s),5.05(2H,s),5.29(2H,s),6.86-6.93(6H,m),7.33-7.41(6H,m),7.65(1H,s).
工程(2)：化合物13→化合物14於化合物13(5.37g,9.2mmol)之甲醇(54mL)、四氫呋喃(54mL)溶液添加2M氫氧化鈉水溶液(13.8ml,27.6mmol)，於70℃攪拌1小時。反應液冷卻至室溫後，減壓蒸除四氫呋喃、甲醇，添加乙酸乙酯、2M鹽酸、水來分液。水層以乙酸乙酯萃取1回後，有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂而濃縮。於殘渣添加二異丙基醚，濾取析出之固體，減壓乾燥，得化合物14白色固體。產量2.19g(產率52%)。化合物14：1H-NMR(DMSO-d6)δ：3.76(3H,s),3.77(3H,s),4.98(2H,s),5.06(2H,s),6.91-6.97(4H,m),7.33-7.39(4H,m),7.65(1H,s).
工程(3)：化合物14→化合物15於化合物14(1.390g,3mmol)之二甲基乙醯胺(14mL)溶液添加三乙胺(0.582ml,4.2mmol)後，於-15℃冷卻，添加甲磺醯氯(0.304ml,3.9mmol)，於-15℃攪拌70分。添加化合物5(0.760ml,6mmol)，更於-15℃攪拌1小時。於反應液添加水和乙酸乙酯來分液。水層以乙酸乙酯萃取1回後，有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂而濃縮。粗生成物以驟管柱層析精製，得化合物15白色粉末。產量1.01g(產率60%)。1H-NMR(CDCl3)δ：1.81(4H,br),2.61(4H,br),2.75(2H,m),3.56-3.58(2H,m),3.823(3H,s),3.828(3H,s),4.98(2H,s),5.01(2H,s),6.87-6.92(4H,m),7.36-7.40(4H,m),7.47(1H,s).
工程(4)：化合物9→化合物(I-3)將化合物15(0.89g,1.59mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(5mL)溶液脫氣後，添加化合物9(f=0.92)(1.54g,1.59mmol)，於室溫攪拌5小時。更添加N,N-二甲基甲醯胺(10mL)後，於-40℃冷卻，添加碘化鉀(1.85g,11.1mmol)和乙醯氯(0.454ml,6.36mmol)，於0℃攪拌2小時。將反應液注入冰水和乙酸乙酯後，添加亞硫酸氫鈉來分液，水層以乙酸乙酯萃取1回後，有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂而濃縮，減壓乾燥而得化合物16橙色粉末。不精製而供其次之反應。
將所得化合物16全量溶解於二氯甲烷(20ml)，冷卻至-40℃後，順序添加甲氧苯(1.74ml,15.9mmol)和2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(7.96ml,15.9mmol)，於0℃攪拌90分。就0℃於反應液添加二異丙基醚後，將2M鹽酸徐徐添加來攪拌，則生成不溶物，而生成之不溶物集結成塊。去除上清液後，於不溶物之成塊中添加二異丙基醚來洗不溶物，將去除上清液之操作反複數回。於不溶物添加冰水和乙腈來溶解後，添加HP樹脂來減壓蒸除乙腈。所得混合液以HP及ODS層析精製。將所得目的化合物之溶液減壓濃縮後，凍結乾燥而得化合物(I-3)白色粉末。產量498mg(產率40%)。化合物(I-3)：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44(3H,s),1.45(3H,s),2.04-2.09(4H,m),3.28-3.54(8H,m),3.75-3.86(2H,m),3.92(1H,d,J=13.5Hz),5.05(1H,d,J=13.5Hz),5.17(1H,d,J=5.1Hz),5.73(1H,dd,J=4.8,8.1Hz),6.72(1H,s),6.98(1H,s),7.29(2H,br),8.58(1H,m),9.43(1H,d,J=8.1Hz).元素分析C30H33Cl2N7O10S2‧3.5H2O計算值：C,42.41；H,4.74；Cl,8.34；N,11.54；S,7.55(%)實驗值：C,42.54；H,4.80；Cl,7.78；N,11.58；S,7.45(%)
實施例4化合物(I-4)之合成
工程(1)：化合物4→化合物18
於化合物4(3.43g,8mmol)之二甲基乙醯胺(35mL)溶液添加三乙胺(1.55ml,11.2mmol)後，冷卻至-15℃，添加甲磺醯氯(0.810ml,10.4mmol)，於-15℃攪拌1小時。添加化合物17(2.02ml,16mmol)，更於-15℃攪拌1小時。於反應液添加水和乙酸乙酯來分液。水層以乙酸乙酯萃取1回後，有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂而濃縮。於殘渣中添加乙酸異丙酯，濾取析出之固體，減壓乾燥而得化合物18白色固體。產量2.98g(產率69%)。
化合物18：1H-NMR(CDCl3)δ：1.67(4H,br),1.77-1.81(2H,m),2.48(4H,br),2.62(2H,t,J=6.3Hz),3.55(2H,q,J=6.0Hz),3.80(3H,s),3.83(3H,s),4.94(2H,s),5.07(2H,s),6.84(2H,d,J=8.4Hz),6.90-6.93(3H,m),7.34-7.37(5H,m),7.76(1H,m).
工程(2)：化合物9→化合物(I-4)
將化合物18(1.62g,3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液脫氣後，添加化合物9(f=0.92)(2.89g,3mmol)，於室溫攪拌4.5小時。更添加N,N-二甲基甲醯胺(16mL)後，冷卻至-40℃，添加碘化鉀(3.49g,21mmol)和乙醯氯(0.856ml,12mmol)，於0℃攪拌1小時。將反應液注入冰水和乙酸乙酯後，添加亞硫酸氫鈉來分液，水層以乙酸乙酯萃取1回後，有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂而濃縮，減壓乾燥而得化合物19褐色粉末。不精製而供其次之反應。
將所得化合物19全量溶解於二氯甲烷(40ml)，冷卻至-40℃後，順序添加甲氧苯(3.28ml,30mmol)和2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(15ml,30mmol)，於0℃攪拌2小時。就0℃於反應液添加二異丙基醚後，徐徐添加2M鹽酸來攪拌，則生成不溶物，而生成之不溶物集結成塊。去除上清液後，於不溶物之成塊添加二異丙基醚來洗不溶物，將去除上清液之操作反複數回。於不溶物添加冰水和乙腈來溶解後，添加HP樹脂而減壓蒸除乙腈。所得混合液以HP及ODS層析精製。將所得目的化合物之溶液減壓濃縮後，凍結乾燥而得化合物(I-4)白色粉末。產量0.56g(產率24%)化合物(I-4)：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.21(3H,s),1.22(3H,s),1.72-1.82(6H,m),3.19(8H,m),3.64(2H,d,J=16.8Hz),3.71(1H,d,J=13.8Hz),4.68(1H,d,J=14.1Hz),4.94(1H,d,J=5.1Hz),5.50-5.55(1H,m),6.49(1H,s),6.53(2H,d,J=3.3Hz),7.07(2H,br),8.17(1H,m),9.04(1H,br),9.20(1H,d,J=8.7),9.90(1H,br).元素分析C31H36ClN7O10S2.4.6H2O計算值：C,43.85；H,5.37；Cl,4.18；N,11.55；S,7.55(%)實驗值：C,43.81；H,5.19；Cl,5.63；N,11.58；S,7.36(%)
實施例5化合物(I-5)之合成
工程(1)：將化合物18(1.62g,3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(9mL)溶液脫氣後，添加化合物7(2.80g,3mmol)，於室溫攪拌4.5小時。更添加N,N-二甲基甲醯胺(18mL)後，冷卻至-40℃，添加碘化鉀(3.49g,21mmol)和乙醯氯(0.856ml,12mmol)，於0℃攪拌2小時。將反應液注入冰水和乙酸乙酯後，添加亞硫酸氫鈉來分液，水層以乙酸乙酯萃取1回後，有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂而濃縮，減壓乾燥，得化合物20褐色粉末。不精製而供其次之反應。
將所得化合物20全量溶解於二氯甲烷(40ml)，冷卻至-40℃後，順序添加甲氧苯(3.28ml,30mmol)和2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(15ml,30mmol)，於0℃攪拌3小時。就0℃於反應液添加二異丙基醚後，徐徐添加2M鹽酸來攪拌，則生成不溶物，生成之不溶物集結成塊。去除上清液後，於不溶物之成塊添加二異丙基醚來洗不溶物，將去除上清液之操作反複數回。於不溶物添加冰水和乙腈來溶解後，添加HP樹脂而減壓蒸除乙腈。所得混合液以HP及ODS層析精製。所得目的化合物之溶液減壓濃縮後，凍結乾燥，得化合物(I-5)淡黃色粉末。產量188mg(產率8%)化合物(I-5)：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(6H,s),1.95-2.07(6H,m),3.27-3.37(8H,m),3.77-3.83(3H,m),5.02(1H,d,J=14.1Hz),5.08(1H,d,J=4.8Hz),5.64(1H,dd,J=4.8,8.4Hz),6.71-6.79(2H,m),8.20(2H,br),8.50(1H,m),9.23(1H,br),9.50(1H,d,J=7.5).元素分析C30H35ClN8O10S2‧4.5H2O計算值：C,42.48；H,5.23；Cl,4.18；N,13.21；S,7.56(%)實驗值：C,42.64；H,5.09；Cl,3.91；N,13.07；S,7.17(%)
實施例6化合物(I-6)之合成
工程(1)：化合物4→化合物22
於化合物4(2.57g,6mmol)之二甲基乙醯胺(25mL)溶液添加三乙胺(1.16ml,8.4mmol)後，冷卻至-15℃，添加甲磺醯氯(0.608ml,7.8mmol)，於-15℃攪拌50分。添加化合物21(1.81g,12mmol)，更於-15℃攪拌70分。於反應液添加水和乙酸乙酯來分液。水層以乙酸乙酯萃取1回後，有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂而濃縮。粗生成物與別途合成之未精製之化合物22(4mmol)合併而經驟管柱層析精製，得化合物22黃色油。產量4.87g(產率84%)。化合物22：1H-NMR(CDCl3)δ：1.68(2H,s),1.77-1.80(2H,m),2.28-2.30(2H,m),2.53-2.60(3H,m),2.75(1H,t,J=7.2),2.81(1.5H,s),3.12(1.5H,s),3.17(1H,m),3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.97(2H,s),5.05(2H,s),6.80-6.84(2H,m),6.89-6.97(4H,m),7.31-7.36(4H,m).
工程(2)：化合物9→化合物(I-6)
將化合物22(f=0.95)(1.70g,3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液脫氣後，添加化合物9(f=0.92)(2.89g,3mmol)，於室溫攪拌4小時。更添加N,N-二甲基甲醯胺(16mL)後，冷卻至-40℃，添加碘化鉀(3.49g,21mmol)和乙醯氯(0.856ml,12mmol)，於0℃攪拌1小時。將反應液注入冰水和乙酸乙酯後，添加亞硫酸氫鈉來分液，水層以乙酸乙酯萃取1回後，有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂而濃縮，減壓乾燥，得化合物23橙色粉末。不精製而供其次之反應。
將所得化合物23全量溶解於二氯甲烷(40ml)，冷卻至-40℃後，順序添加甲氧苯(3.28ml,30mmol)和2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(15ml,30mmol)，於0℃攪拌1小時。就0℃於反應液添加二異丙基醚後，徐徐添加2M鹽酸來攪拌，則生成不溶物，生成之不溶物集結成塊。去除上清液後，於不溶物之成塊添加二異丙基醚來洗不溶物，去除上清液之操作反複數回。於不溶物添加冰水和乙腈來溶解後，添加HP樹脂而減壓蒸除乙腈。所得混合液以HP及ODS層析精製。將所得目的化合物之溶液減壓濃縮後，凍結乾燥，得化合物(I-6)白色粉末。產量0.94g(產率41%)化合物(I-6)：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43(3H,s),1.44(3H,s),2.06(4H,m),2.80(3H,s),3.43(8H,br),3.71-3.87(2H,m),3.99(1H,d,J=13.5Hz),5.03(1H,d,J=13.5Hz),5.15(1H,d,J=5.1Hz),5.72(1H,dd,J=5.1,8.4Hz),6.56(1H,d,J=8.1Hz),6.71(1H,s),6.80(1H,d,J=8.1Hz),7.27(2H,br),9.43(1H,d,J=8.1Hz).元素分析C31H36ClN7O10S2‧4.2H2O計算值：C,44.22；H,5.32；Cl,4.21；N,11.65；S,7.62(%)實驗值：C,44.20；H,5.32；Cl,4.25；N,11.73；S,7.84(%)
實施例7化合物(I-7)之合成
工程(1)：化合物7→化合物(I-7)將化合物22(f=0.95)(1.70g,3mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8mL)溶液脫氣後，添加化合物7(2.80g,3mmol)，於室溫攪拌4小時。更添加N,N-二甲基甲醯胺(16mL)後，於-40℃冷卻，添加碘化鉀(3.49g,21mmol)和乙醯氯(0.856ml,12mmol)，於0℃攪拌1.5小時。將反應液注入冰水和乙酸乙酯後，添加亞硫酸氫鈉來分液，水層以乙酸乙酯萃取1回後，有機層以水和飽和食鹽水順序洗淨。以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂而濃縮，減壓乾燥，得化合物24褐色粉末。不精製而供其次之反應。
將所得化合物24全量溶解於二氯甲烷(40ml)，冷卻至-40℃後，順序添加甲氧苯(3.28ml,30mmol)和2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(15ml,30mmol)，於0℃攪拌1小時。就0℃於反應液添加二異丙基醚後，徐徐添加2M鹽酸來攪拌，則生成不溶物，生成之不溶物集結成塊。去除上清液後，於不溶物之成塊添加二異丙基醚來洗不溶物，去除上清液之操作反複數回。於不溶物添加冰水和乙腈來溶解後，添加HP樹脂而減壓蒸除乙腈。所得混合液以HP及ODS層析精製。所得目的化合物之溶液減壓濃縮後，凍結乾燥，得化合物(I-7)白色粉末。產量0.78g(產率34%)。化合物(I-7)：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.47(6H,s),2.07(4H,br),2.82(3H,s),3.35-3.57(8H,m),3.76-3.88(2H,m),4.01(1H,d,J=12.9Hz),5.06(1H,d,J=13.5Hz),5.16(1H,d,J=5.1Hz),5.73(1H,dd,J=5.4,8.4Hz),6.58(1H,d,J=7.8Hz),6.82(1H,d,J=8.1Hz),8.21(2H,br),9.49(1H,d,J=8.4).元素分析C30H35ClN8O10S2‧4.1H2O計算值：C,42.84；H,5.18；Cl,4.22；N,13.32；S,7.62(%)實驗值：C,42.81；H,5.10；Cl,4.30；N,13.36；S,7.77(%)
實施例8化合物(I-8)之合成
工程(1)：化合物25→化合物27於化合物26(1.25g,7.0mmol)之二甲基乙醯胺(12mL)溶液添加三乙胺(2.43mL,17.5mmol)，於-15℃冷卻，添加甲磺醯氯(0.35mL,4.55mmol)，於-15℃攪拌1小時後，添加化合物25之二甲基乙醯胺(5mL)溶液而攪拌1小時。於反應液中添加乙酸乙酯(50mL)及5%碳酸氫鈉溶液，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓蒸除。於殘渣加異丙基醚，收集析出之固體，得化合物27。產量1.90g(產率98%)。化合物27：1H-NMR(CDCl3)δ：1.48-1.85(8H,m),2.63-2.75(6H,m),3.40-3.50(2H,m),3.80(3H,s),3.83(3H,s),6.80-6.84(2H,m),6.85-7.00(3H,m),7.15-7.20(1H,m),7.32-7.37(m,3H),7.48-7.52(1H,m).
工程(2)：化合物28→化合物29→化合物(I-8)將化合物28(888mg,1mmol)和化合物27(553mg,1mmol)溶解於二甲基甲醯胺(2mL)，於室溫攪拌3小時。添加二甲基甲醯胺(2mL)、碘化鉀(1.16g,7mmoL)，於-40℃冷卻後，添加乙醯氯(0.285mL,4mmol)，於0℃攪拌1小時。於反應溶液添加水、乙酸乙酯，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥而過濾，減壓蒸除。得化合物29粉末。
將化合物29溶解於二氯甲烷(10ml)和甲氧苯(1ml)，於-40℃冷卻。添加2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(5ml)，於0℃攪拌50分。於反應液添加2M鹽酸水(60ml)、乙腈(50ml)及乙醚(100ml)。水層以乙醚洗淨，減壓濃縮後，予以HP-20SS柱層析，所望之化合物以乙腈-水溶離。將收集之濾分減壓濃縮。其濃縮液凍結乾燥，得化合物(I-8)白色粉末。產量252mg(產率32%)。化合物(I-8)：1H-NMR(D2O)δ：1.49(3H,s),1.50(3H,s),1.60-1.80(4H,m),1.82-2.10(4H,m),3.39-3.70(6H,m),3.72-3.85(4H,m),3.93(1H,d,J=13.8Hz),4.14(1H,d,J=13.8Hz),5.36(1H,d,J=5.1Hz),5.87(1H,d,J=5.1Hz),6.70-6.72(2H,m),6.98(1H,s).元素分析C32H38ClN7O10S2‧4.8H2O計算值：C,44.34；H,5.54；Cl,4.09；N,11.31；O,27.32；S,7.40(%)實驗值：C,44.51；H,5.39；Cl,3.79；N,11.30；S,7.44(%)
實施例9化合物(I-9)之合成
工程(1)：化合物30→化合物32
於化合物31(2g,28.1mmol)之四氫呋喃(10mL)溶液添加化合物30(5.41g,42.2mmol)，於室溫攪拌2小時後，添加乙酸乙酯、水，水層以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。於硫酸鎂上乾燥，過濾而減壓下濃縮。產量4.98g(產率89%)。化合物32：1H-NMR(CDCl3)δ：1.46(9H,s),1.74-1.80(4H,m),2.40-2.60(m,6H),2.70-2.75(m,2H).工程(2)：化合物32→化合物33於化合物32(4.98g,25mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液添加三氟乙酸(20mL)，攪拌一夜。減壓下濃縮後，添加4M鹽酸之乙酸乙酯溶液(9.37mL,37.5mmol)。將析出之化合物33之固體以乙酸乙酯洗淨。產量：3.74g(產率83%)。
化合物33：1H-NMR(D2O)δ：1.95-2.20(4H,m),2.84-2.89(2H,m),3.10-3.20(2H,m),3.44-3.52(2H,m),3.62-3.80(2H,m).工程(3)：化合物34→化合物35將化合物34(7.08g,17.9mmol)之乙酸乙酯(350mL)、二氯甲烷(100mL)溶液減壓脫氣後，以氮充代。添加二氧化鉑(350mg,1.54mmol)而氫化。2小時後，將反應溶液過濾，減壓蒸除。於殘渣添加異丙基醚，收集析出之固體，得化合物35。產量5.64g(產率86%)。
化合物35：1H-NMR(CDCl3)δ：3.80(3H,s),3.81(3H,s),4.94(2H,s),5.01(2H,s),6.18-6.23(1H,m),6.30-6.32(1H,m),6.72-6.78(1H,m),6.80-6.90(4H,m),7.26-7.42(4H,m).
工程(4)：化合物33+化合物35→化合物36
於化合物33(359mg,2mmol)之二甲基乙醯胺溶液(6mL)添加三乙胺(1.38mL,10mmol)，於-15℃冷卻，添加甲磺醯氯(0.21mL,2.80mmol)，於-15℃攪拌1小時後，添加化合物35之二甲基乙醯胺(5mL)溶液，升溫至室溫。於反應液中添加乙酸乙酯(50mL)及5%碳酸氫鈉溶液，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓蒸除。將殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物36。產量266mg(產率27%)化合物36：1H-NMR(CDCl3)δ：1.82-1.87(4H,m),2.50-2.60(2H,m),2.62-2.66(4H,m),2.80-2.86(m,2H),3.79(3H,s),3.80(3H,s),5.02(2H,s),5.07(2H,s),6.70-6.90(m,6H),7.29-7.50(5H,m).
工程(5)：化合物28+化合物36→化合物(I-9)
將化合物28(517mg,0.54mmol)和化合物36(266mg,0.54mmol)溶解於二甲基甲醯胺(4mL)，於室溫攪拌3小時。添加二甲基甲醯胺(3mL)、碘化鉀(630mg,3.79mmol)，於-40℃冷卻後，添加乙醯氯(0.155mL,2.17mmol)，於0℃攪拌1小時。其後更於0℃添加三溴化磷之1M二氯甲烷溶液(1.08mL)，攪拌30分。於反應溶液添加水、乙酸乙酯，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓蒸除，得化合物37粉末。
將化合物37溶解於二氯甲烷(10ml)和甲氧苯(0.6ml)，於-40℃冷卻。添加2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(2.7ml)，於0℃攪拌50分。於反應液添加2M鹽酸水(60mL)、乙腈(50mL)及醚(100mL)。水層以乙醚洗淨，減壓濃縮後，予以HP-20SS柱層析，將所望之化合物以乙腈-水來溶離。將收集之濾分減壓濃縮。將其濃縮液凍結乾燥，得化合物(I-9)白色粉末。產量129mg(產率33%)。化合物(I-9)：1H-NMR(D2O)δ：1.49(3H,s),1.50(3H,s),2.10-2.30(4H,m),2.80-3.12(2H,m),3.41-3.80(8H,m),4.02及3.92(2H,ABq,J=15.5Hz),5.34(1H,d,J=4.8Hz),5.84(1H,d,J=4.8Hz),6.77-6.80(1H,m),6.83-6.96(1H,m),6.90-6.98(2H,m).元素分析C30H35N7O10S2‧4.6H2O計算值：C,45.00；H,5.56；N,12.25；O,29.18；S,8.01(%)實驗值：C,45.02；H,5.39；N,12.35；S,7.92(%)
實施例10化合物(I-10)之合成
工程(1)：化合物39+化合物38→化合物40於化合物39(914mg,2.5mmol)添加四氫呋喃(100mL)，於0℃冷卻。添加三光氣(297mg,1mmol)、三乙胺(0.52mL,3.75mmol)後，於室溫攪拌30分。再次於0℃冷卻後，添加三乙胺(0.52mL,3.75mmol)、化合物38(314mg,2.75mmol)，於室溫攪拌30分。於反應液中添加乙酸乙酯(50mL)及5%碳酸氫鈉溶液，水層以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓蒸除。於殘渣添加異丙基醚。收集析出之固體，得化合物40。產量1.06g(產率84%)。化合物40：1H-NMR(CDCl3)δ：1.62-1.68(4H,m),2.43-2.55(4H,m),2.62(2H,t,J=5.7Hz),3.31(2H,dd,J=5,1,11.1Hz),3.79(3H,s),3.80(3H,s),5.00(2H,s),5.03(2H,s),6.60-6.69(1H,m),6.82-6.88(5H,m),7.11-7.13(1H,m),7.27-7.37(4H,m).工程(2)：化合物28→化合物41→化合物(I-10)將化合物28(955mg,1mmol)和化合物40(506mg,1mmol)溶解於二甲基甲醯胺(4mL)，於室溫攪拌3小時。添加二甲基甲醯胺(3mL)、碘化鉀(630mg,3.79mmol)，於-40℃冷卻後，添加乙醯氯(0.155mL,2.17mmol)，於0℃攪拌1小時。於反應溶液添加水、乙酸乙酯，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓蒸除，得化合物41(738mg)粉末。將化合物41(1.38g)溶解於二氯甲烷(10ml)和甲氧苯(1ml)，於-40℃冷卻。添加2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(5ml)，於0℃攪拌50分。於反應液添加2M鹽酸水(60mL)、乙腈(50mL)及乙醚(100mL)。水層以乙醚洗淨，減壓濃縮後，予以HP-20SS柱層析，所望之化合物以乙腈-水來溶離。將收集之濾分減壓濃縮。其濃縮液凍結乾燥，得化合物(I-10)白色粉末。產量98.3mg(產率13%)。化合物(I-10)：1H-NMR(D2O)δ：1.48(3H,s),1.49(3H,s),2.12-2.20(4H,m),3.20-3.80(10H,m),3.90(1H,d,J=16.8Hz),4.04(1H,d,J=16.8Hz),5.32(1H,d,J=4.8Hz),5.84(1H,d,J=4.8Hz),6.60-6.70(1H,m),6.80-6.85(2H,m),6.96(1H,s).元素分析C30H36N8O10S2‧4.6H2O計算值：C,44.18；H,5.59；N,13.74；0,28.64；S,7.86(%)實驗值：C,44.26；H,5.38；N,13.74；S,7.56(%)
實施例11化合物(I-11)之合成
工程(1)：化合物42→化合物43→化合物45將化合物42(2.77g,10mmol)之二氯甲烷(12mL)溶液於0℃冷卻後，添加甲基肼(0.53mL,10mmol)而攪拌30分。將反應溶液過濾後，濃縮至濾液成約一半。添加甲醇(25mL)，於0℃冷卻後，添加化合物44(2.72g,10mmol)，攪拌30分，於室溫攪拌90分。添加乙酸乙酯(200mL)、0.2M鹽酸溶液，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓蒸除。於殘渣添加乙醚，收集析出之固體，得化合物45。產量3.22g(產率80%)。化合物45：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(9H,s),1.47(9H,s),4.62(2H,s),7.41(1H,s).工程(2)：化合物45→化合物47於化合物45(3.22g,8.02mmol)之二甲基乙醯胺(30mL)溶液添加三乙胺(1.45mL,10.4mmol)，於-15℃冷卻。將甲磺醯氯(0.75mL,9.63mmol)攪拌15分後，添加N-甲基嗎啉(1.76mL,16.0mmol)、化合物46(3.09g,7.62mmol)而攪拌1小時。添加乙酸乙酯(200mL)、稀鹽酸。將有機層分液，以5%碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓蒸除。殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物。產量5.28g(產率88%)。化合物47：1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H,s),1.49(9H,s),3.61及3.48(2H,ABq,J=18.0Hz),3.81(3H,s),4.47(2H,s),4.77及4.72(2H,ABq,J=17.1Hz),5.05(1H,d,J=4.8Hz),5.20(1H,d,J=12.0Hz),5.25(1H,d,J=12.0Hz),5.93(1H,dd,J=4.8,8.7Hz),6.87-6.91(2H,m),7.33-7.37(m,3H),8.10-8.15(1H,br),8.74(1H,d,J=8.7Hz).工程(3)：化合物47→化合物48將化合物47(5.28g,7.02mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液於-40℃冷卻，添加間氯過苯甲酸(1.62g,7.02mmol)，徐徐升溫至-40℃～-10℃。添加5%硫代硫酸鈉水溶液，使反應停止。減壓蒸除二氯甲烷後，添加乙酸乙酯和水，有機層以5%碳酸氫鈉水溶液洗淨，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓蒸除。不精製而供其次之反應。產量5.39g(產率100%)。化合物48：1H-NMR(CDCl3)δ：1.42(9H,s),1.54(9H,s),3.40(1H,dd,J=1.5,18.3Hz),3.80(1H,d,J=18.3Hz),4.22(1H,d,J=12.6Hz),4.57(1H,dd,J=1.5,4.8Hz),4.74(2H,s),5.10(1H,d,J=12.6Hz),5.24(1H,d,J=12.0Hz),5.29(1H,d,J=12.0Hz),6.07(1H,dd,J=4.5,9.2Hz),6.88-6.92(2H,m),7.34-7.37(2H,m),8.38(1H,d,J=9.2Hz).工程(4)：化合物48→化合物49將化合物48(5.39g,3.15mmol)之四氫呋喃(60mL)於15℃冷卻，添加碘化鈉(3.15g,21.05mmol)而攪拌1小時。添加乙酸乙酯、5%硫代硫酸鈉水溶液。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓蒸除。不精製而供其次之反應。產量5.42g(產率90%)。化合物49：1H-NMR(CDCl3)δ：1.41(9H,s),1.50(9H,s),3.55(1H,d,J=18.0Hz),3.72(1H,d,J=18.0Hz),3.80(3H,s),4.17(d,1H,J=9.6Hz),4.57(1H,d,J=4.5Hz),4.71(2H,s),4.79(1H,d,J=9.6Hz),5.24(1H,d,J=11.7Hz),5.30(1H,d,J=11.7Hz),6.02(1H,dd,J=4.5,9.6Hz),6.80-6.92(2H,m),7.24-7.39(3H,m),8.36(d,1H,J=9.6Hz).工程(5)：化合物49+化合物50→化合物51將化合物49(1.85g,2mmol)和化合物50(1.05g,2mmol)溶解於二甲基甲醯胺(2mL)，於室溫攪拌2小時。添加二甲基甲醯胺(4mL)、碘化鉀(2.32g,14mmol)，於-40℃冷卻後，添加乙醯氯(0.571,8.00mmol)，於0℃攪拌1小時。於反應溶液添加水、乙酸乙酯，有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓蒸除，得化合物51粉末。將化合物51溶解於二氯甲烷(20ml)和甲氧苯(2ml)，於-40℃冷卻。添加2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(10ml)，於0℃攪拌50分。於反應液添加2M鹽酸水(50mL)、乙腈(50mL)及醚(100mL)。水層以乙醚洗淨，減壓濃縮後，予以HP-20SS柱層析，所望之化合物以乙腈-水來溶離。將收集之濾分減壓濃縮。將其濃縮液凍結乾燥，得化合物(I-11)白色粉末。產量430mg(產率30%).化合物(I-11)：1H-NMR(D2O)δ：2.10-2.35(4H,m),3.40-3.80(10H,m),3.94(1H,d,J=14.1Hz),4.12(1H,d,J=14.1Hz),4.57(2H,s),5.34(1H,d,J=4.8Hz),5.87(1H,d,J=4.8Hz),6.67(2H,s),7.02(1H,s).元素分析C28H30ClN7O10S2‧4.0H2O計算值：C,42.24；H,4.81；Cl,4.45；N,12.31；O,28.13；S,8.05(%)實驗值：C,42.52；H,4.73；Cl,4.21；N,12.46；S,7.70(%)
參考例1側鏈胺(a)～(n)之一般合成法
如上述合成途徑所例示，於對應於側鏈(a)～(n)之苯甲酸衍生物(A)之二氯甲烷(10V)溶液(懸浮液)，添加等莫耳之草醯氯，於室溫攪拌2小時。減壓濃縮至約半量後，於-20℃冷卻，添加對應於側鏈(a)～(n)之胺(1.0等量/Et3N(1.2等量)/四氫呋喃溶液，攪拌30分。以二氯甲烷稀釋，以水洗淨，乾燥而將濾液濃縮，得目的物之胺(C)(側鏈(a)～(n))(產率90%以上)。以下列示側鏈(a)～(n)之物理恒數。側鏈(a)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72-1.88(6H,m),2.50-2.62(4H,m),2.68(2H,t,J=5.7Hz),3.52-3.57(2H,m),5.19(4H,s),6.90(1H,d,J=8.7Hz),7.21-7.60(11H,m),7.56(1H,d,J=1.8Hz),8.49(1H,bs).LC/MS(ES+)：445(M+H+)側鏈(b)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.72(4H,bs),2.59(4H,bs),2.70(2H,t,J=4.5Hz),3.51-3.55(2H,m),3.79(6H,s),5.10(4H,s),6.81-6.95(6H,m),7.26-7.37(5H,m),7.53(1H,bs).LC/MS(ES+)：491(M+H+)側鏈(c)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.75-3.05(12H,m),5.17(2H,s),5.18(2H,s),6.85-6.97(3H,m),6.25-6.45(11H,m).LC/MS(ES+)：431(M+H+)側鏈(d)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45-3.60(12H,m),2.89(3H,s),5.15(2H,s),5.17(2H,s),6.90-7.16(3H,m),7.22-7.48(10H,m).LC/MS(ES +)：445(M+H+)側鏈(e)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.83(4H,m),2.50-2.59(4H,m),2.70(2H,t,J=6.3Hz),3.52-3.60(2H,m),5.04(2H,s),5.16(2H,s),6.89-6.96(2H,m),7.26-7.51(11H,m).LC/MS(ES +)：465(M+H+)側鏈(f)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.63-1.86(4H,m),2.57(4H,bs),2.72(2H,d,J=6.0Hz),3.52-3.59(2H,m),5.07(2H,s),5.13(2H,s),6.96(1H,bs),7.23-7.50(12H,m).LC/MS(ES +)：499(M+H+)側鏈(g)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.80(8H,m),3.35-3.56(6H,m),5.18(2H,s),5.19(2H,s),6.91(1H,d,J=8.4Hz),7.24-7.52(11H,m),7.57(1H,d,J=2Hz),8.32(1H,b.s).LC/MS(ES +)：459(M+H+)
側鏈(h)1H-NMR(CDCl3)δ：1.47-1.48(2H,m),1.52-1.63(4H,bs),2.35-2.50(4H,m),2.57(2H,t,J=4.5Hz),3.49-3.53(2H,m),5.20(2H,s),5.21(2H,s),6.93(1H,d,J=6.3Hz),7.03(1H,bs),7.25-7.55(12H,m).LC/MS(ESI +)：445(M+H+)側鏈(i)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.63(8H,m),2.42(2H,bs),2.54(2H,t,J=6Hz),3.50-3.58(2H,m),5.05(2H,d,J=4.8Hz),5.17(2H,d,J=4.8Hz),6.96(1H,d,J=8.7Hz),7.10(1H,bs),7.22-7.58(11H,m).LC/MS(ES +)：479(M+H+)側鏈(j)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.40-1.75(6H, m),2.42(4H,bs),2.53(2H,t,J=6Hz),3.48-3.56(2H,m),7.01(1H,bs),7.25-7.62(10H,m),7.56(1H,s).LC/MS(ES +)：513(M+H+)側鏈(k)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.95(14H,m),2.45-2.58(4H,m),2.45-2.90(1H,m),5.18(2H,s),5.19(2H,s),6.89-6.96,3H,m),7.23-7.45(12H,m).LC/MS(ES+)：471(M+H+)側鏈(1)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45-1.70(4H,m),1.80(4H,bs),2.12-2.30(1H,m),2.83-3.10(1H,m),2.57(4H,bs),2.83-3.10(2H,m),4.55-4,72(1H,m),6.85-6.92(2H,m),7.23-7.70(10H,m).LC/MS(ES+)：505(M+H+)側鏈(m)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.30-1.70(4H,m),1.81(5H,bs),1.93-2.12(1H,m),2.25-2.34(1H,m),2.57(4H,bs),4.50-4.61(1H,m),5.02-5.09(4H,m),7.24-7.50(11H,m).LC/MS(ES+)：539(M+H+)側鏈(n)
1H-NMR(CDCl3)δ：1.38-1.80(8H,m),3.35-3.56(6H,m),5.18(2H,s),5.19(2H,s),6.91(1H,d,J=8.4Hz),7.24-7.52(11H,m),7.57(1H,d,J=2Hz),8.32(1H,b.s).LC/MS(ES+)：485(M+H+)
參考例2依以下之方法合成化合物(F)或(G)。
將依公知之方法所得原料哂吩(D)溶於N,N-二甲基甲醯胺(5V)，添加如上述側鏈(a)～(n)之胺(等莫耳)，於室溫攪拌數小時。次於冰冷下添加碘化鉀(7等量)、乙醯氯(5等量)而攪拌1小時。於含有硫代硫酸鈉之5%食鹽水(50V)攪拌下徐徐添加，濾取析出之沈澱，於水洗淨後，凍結乾燥。將乾燥品(E)溶解於乾燥二氯甲烷(20V)和硝基甲烷(10V)，於室溫前後添加甲氧苯(10等量)、2M氯化鋁/硝基甲烷溶液(10等量)而攪拌1小時。反應後，注入冷1M鹽酸/乙腈/異丙基醚(3/1/5)中，分離水層，以HP-20柱層析來精製。以乙腈/水溶出，將溶出液減壓濃縮而凍結乾燥，得目的物(F)。必要時，將目的物(F)溶解於碳酸氫鈉溶液，予以HP-20柱層析，將溶出部濃縮‧凍結乾燥，得鈉鹽(G)。
化合物(F)或(G)之具體例(化合物(I-12)～化合物(I-34))如下。
實施例12化合物(I-12)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.45(3H,s),1.46(3H,s),1.92-2.19(4H,m,),3.00-3.95(11H,m),3.95,5.07(2H,ABq,J=13.8Hz),5.16(1H,d,J=5.1Hz),5.73(1H,dd,J=5.1,9.6Hz),6.73(1H,s),6.78(2H,s),7.29(2H,bs),8.43(1H,bs),9.44(1H,d,J=8.4).LC/MS(ES+)：752(M+H+)IR(KBr)cm-1：3308,1773,1607,1532,1471元素分析C30H34ClN7O10S2‧3.8H2O計算值：C,43.99；H,5.24；Cl,4.49；N,12.11；S,7.77(%)實驗值：C,43.91；H,5.11；Cl,4.32；N,11.95；S,7.81(%)
實施例13化合物(I-13)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.40(3H,s),1.41(3H,s),1.72-2.10(4H,m),3.05-3.80(10H,m),3.85,5.02(2H,ABq,J=9.9Hz),5.09(1H,d,J=3.9Hz),5.67(1H,dd,J=3.9,6.5Hz),6.72(1H,d,J=6.0Hz),7.14(1H,d,J=6Hz),7.23(1H,s).LC/MS(ES+)：719(M+H+)IR(KBr)cm-1：3301,1777,1599,1514,1464元素分析C29H34ClN8O10S2‧3.9H2O計算值：C,44.15；H,5.51；N,14.05；S,8.18(%)實驗值：C,44.14；H,5.34；N,14.20；S,8.13(%)
實施例14化合物(I-14)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43(3H,d,J=5.1Hz),1.84-2.16(4H,m),3.20-5.10(13H,m),5.14(1H,d,J=3.9Hz),5.74(1H,dd,J=3.9,6.3Hz),6.78(1H,d,J=6.0Hz),7.21(1H,d,J=6.3Hz),7.31(1H,s).LC/MS(ES+)：738(M+H+)IR(KBr)cm-1：3301,1778,1599,1542,1512
實施例15化合物(I-15)
LC/MS(ES+)：772(M+H+)IR(KBr)cm-1：3292,1771,1589,1537,1473
實施例16化合物(I-16)
1H-NMR(DMSO-d6+CD3OD)δ：1.41(3H,d,J=7.2Hz),1.79-2.23(4H,m),2.98-3.90(10H,m),3.94,5.03(2H,ABq,J=13.5Hz),4,57(1H,q,J=6.6Hz),5.14(1H,d,J=5.4Hz),6.9(1H,bs).LC/MS(ES+)：808(M+H+)IR(KBr)cm-1：3305,1779,1613,1538,1474,1403元素分析　C29H30Cl3N7O10S2‧2.4H2O計算值：C,40.81；H,3.83；N,12.11(%)實驗值：C,40.96；H,4.13；N,11.53；(%)
實施例17化合物(I-17)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(3H,s),1.47(3H,s),1.50-1.99(6H,m),2.80-3.93(10H,m),3.97,5.01(2H,ABq,J=14.4Hz),5.18(1H,d,J=4.8Hz),5.75(1H,dd,J=4.8,7.8Hz),6.74(1H,s),6.79(1H,d,J=8.1Hz),7.21(iH,d,J=8.1Hz),7.30(3H,s),8.52(1H,bs).LC/MS(ES+)：732(M+H+)IR(KBr)cm-1：3301,1774,1600,1515,1470元素分析C31H37N7O10S2‧4.5H2O計算值：C,45.88；H,5.91；N,11.81；S,7.87(%)實驗值：C,45.80；H,5.70；N,12.06；S,7.89(%)
實施例18化合物(1-18)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43(3H,s),1.49(3H,s),1.22-1.95(6H,m),3.07-4.08(11H,m),4.95-5.13(1H,m),5.15(1H,d,J=4.8Hz),5.72-5.83(1H,m),6.63-6.84(3H,m).LC/MS(ES+)：766(M+H+)IR(KBr)cm-1：3324,1770,1600,1537,1470元素分析C31H36ClN7O10S2‧8H2O計算值：C,41.07；H,6.54；N,10.37；S,6.75(%)實驗值：C,40.90；H,5.76；N,10.77；S,7.04(%)
實施例19化合物(I-19)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44(3H,s),1.46(3H,s),1.58-1.97(6H,m),3.08-3.95(10H,m),4.44,5.07(2H,Abq,J=14.1Hz),5.18(1H,d,J=5.1Hz),5.78(1H,dd,J=5.1,8.1Hz),6.72(1H,s),7.00(1H,s),7.30(2H,bs),8.50(1H,bs),9.43(1H,d,J=8.1Hz).LC/MS(ES +)：800(M+H+)IR(KBr)cm-1：3322,1778,1614,1531,1470元素分析C31H35Cl2N7O10S2‧5.0H2O計算值：C,41.91；H,5.36；N,10.66(%)實驗值：C,41.80；H,5.09；N,11.01(%)
實施例20化合物(I-20)
1H-NMR(D2O)δ：1.36(6H,S),1.50-1.91(6H,m),2.92-4.06(13H,m),4.58-4.80(1H,m),5.21(1H,d,J=3.9Hz),5.72(1H,d,J=3.9Hz),6.58(1H,d,J=6.6Hz),7.04(2H,bs).LC/MS(ES+)：733(M+H+)IR(KBr)cm-1：3296,1772,1592,1519,1468
實施例21化合物(I-21)
1H-NMR(DMSO-d6+CD3OD)δ：1.45(3H,d,J=7.2Hz),1.50-1.95(6H,m),2.83-3.90(10H,m),3.96,5.09(2H,ABq,J=13.8Hz),4.63(1H,q,J=6.3Hz),5.16(1H,d,J=5.1Hz),5.73(1H,d,J=5.1Hz),6.79(1H,d,J=8.4Hz),7.21(1H,dd,J=2.4,8.4Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz).LC/MS(ES+)：752(M+H+)IR(KBr)cm-1：3308,1779,1601,1538,1513,1453元素分析C30H34ClN7O10S2‧3.8H2O計算值：C,44.12；H,5.27；Cl,4.40；N,11.74；S,7.58(%)實驗值：C,43.91；H,5.11；Cl,4.32；N,11.95；S,7.81(%)
實施例22化合物(I-22)
LC/MS(ES+)：786(M+H+)IR(KBr)cm-1：3290,1772,1599,1539,1473
實施例23化合物(1-23)
1H-NMR(D2O)δ：1.11(3H,d,J=7.2Hz),1.03-1.74(6H,m),2.82-3.38(11H,m),4.20-4.60(2H,m),5.00(1H,d,J=5.1Hz),5.54(1H,d,J=5.1Hz),6.63(1H,s).LC/MS(ES+)：822(M+H+)IR(KBr)cm-1：3298,1770,1600,1538,1470
實施例24化合物(I-24)
1H-NMR(DMSO-d6+CD3OD)δ：1.45(3H,s),1.47(3H,s),1.83-2.21(4H,m),3.00(3H,s),3.25-3.97(10H,m),4.01,4.96(2H,Abq,J=13.5Hz),5.14(1H,d,J=5.1Hz),6.74(1H,d,J=5.1Hz),6.72-6.80(3H,m),6.87(1H,s).LC/MS(ES+)：732(M+H+)IR(KBr)cm-1：3194,1778,1595,1530,1490元素分析C31H37N7O10S2‧3.4H2O計算值：C,47.01；H,5.65；N,12.23；S,8.05(%)實驗值：C,46.95；H,5.57；N,12.36；S,8.09(%)
實施例25化合物(I-25)
1H-NMR(DMSO-d6+CD3OD)δ：1.42(3H,d,J=6.9Hz),1.52-2.21(4H,m),2.99(3H,s),3.09-4.00(10H,m),4.05,4.90(2H,ABq,J=12Hz),4.60(1H,q,J=6.9Hz),5.12(1H,d,J=5.1Hz),5.75(1H,d,J=5.1Hz),6.70-6.98(3H,m).LC/MS(ES+)：752(M+H+)IR(KBr)cm-1：3308,1779,1669,1593,1537,1489,1447元素分析C30H34ClN7O10S2‧1.9H2O計算值：C,45.44；H,4.54；Cl,5.01；N,12.88(%)實驗值：C,45.82；H,4.84；Cl,4.51；N,12.45(%)
實施例26化合物(I-26)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43(3H,d,J=7.2Hz),1.78-2.16(6H,m),2.93-3.82(10H,m),3.82,5.03(2H,ABq,J=14.1Hz),4.60(1H,q,J=7.2Hz),4.74(1H,d,J=4.8Hz),5.54(1H,dd,J=4.8,8.4Hz),6.71(1H,dJ=8.1Hz),6.30-6.40(2H,m).Lc/MS(ES+)：752(M+H+)IR(KBr)cm-1：3311,1777,1595,1540,1512,1457元素分析C30H39ClN7O10S2‧2.5H2O計算值：C,45.10；H,4.90；C1,4.59；N,12.59(%)實驗值：C,45.20；H,4.93；Cl,4.45；N,12.30(%)
實施例27化合物(I-27)
1H-NMR(D2O)δ：1.29(3H,d,J=6.9Hz),1.33-1.97(8H,m),2.88-3.90(11H,m),4.38-4.67(2H,m),4.76(1H,d,J=5.1Hz),5.50(1H,d,J=5.1Hz),6.65(1H,d,J=8.1Hz),6.98-7.17(2H,m).LC/MS(ES+)：766(M+H+)IR(KBr)cm-1：3929,1776,1594,1543,1447,1397
實施例28化合物(I-28)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.43(3H,s),1.46(3H,s),1.50-2.22(8H,m),2.60-4.30(11H,m),3.95,5.01(2H,ABq,J=12.9Hz),5.17(1H,b,J=4.8Hz,5.73(1H,dd,J=4.8,7.8),6.60-6.97(4H,m),7.27(2H,bs),9.49(1H,bs).LC/MS(ES+)：758(M+H+)IR(KBr)cm-1：3196,1778,1590,1530,1444元素分析C33H39N7O10S2‧3.5H2O計算值：C,47.97；H,5.51；N,12.24(%)實驗值：C,48.28；H,5.65；N,11.94(%)實施例29化合物(I-29)
1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.44(3H,s),1.46(3H,s),1.30-2.33(6H,m),2.60-4.06(11H,m),4.44-4.72(1H,m),4.83-5.03(1H,m),6.47-6.88(3H,m),7.28(2H,bs).LC/MS(ES+)：792(M+H+)IR(KBr)cm-1： 3302,2970,1773,1606,1532,1445元素分析C33H38ClN7O10S2‧4.8H2O計算值：C,45.23；H,5.63；C1,4.10；N,10.89；S,7.08(%)實驗值：C,45.10；H,5.46；Cl,4.03；N,11.16；S,7.30(%)實施例30化合物(I-30)
1H-NMR(D2O)δ：1.34(3H,s),1.36(3H,s),1.52-2.29(8H,m),2.68-3.80(11H,m),3.88,4.53(2H,ABq,J=13.8Hz),5.17(1H,d,J=5.1Hz),5.71(1H,d,J=5.1Hz),6.60-6.82(3H,m).LC/MS(ES+)：759(M+H+)IR(KBr)cm-1：3309,1772,1588,1526,1448實施例31化合物(I-31)
1H-NMR(D2O)δ：1.30(3H,d,J=6.9Hz),1.55-2.28(8H,m),2.63-4.10(11H,m),4.38-4.62(2H,m),5.17,d,J=4.8Hz,5.72(1H,d,J=4.8Hz),6.63-6.82(3H,m).LC/MS(ES+)：778(M+H+)IR(KBr)cm-1：3292,1773,1589,1446,1374元素分析　C32H35ClN7O10S2Na‧7.5H2O計算值：C,41.33；H,5.86；Cl,3.53；N,10.31(%)實驗值：C,41.09；H,5.39；Cl,3.79；N,10.48(%)
實施例32化合物(I-32)
LC/MS(ES+)：812(M+H+)IR(KBr)cm-1：3313,1772,1599,1541,1449實施例33化合物(I-33)
LC/MS(ES+)：845(M+H+)IR(KBr)cm-1：3315,1769,1597,1540實施例34化合物(I-34)
LC/MS(ES+)：745(M+H+)IR(KBr)cm-1：3305,1770,1673,1589,1521實施例35化合物(I-35)之合成
工程(1)：化合物52+化合物43→化合物54將化合物52(3.65g、3.58mmol)和化合物53(1.90g、3.58mmol)溶解於二甲基甲醯胺(10ml)，於室溫攪拌6小時。於反應液添加N,N-二甲基甲醯胺(30ml)，於-40℃冷卻後，前後添加碘化鉀(4.16g、25.06mmol)、乙醯氯(1.022ml、14.32mmol)。於冰冷下攪拌1小時後，注加於乙酸乙酯和亞硫酸氫鈉水溶液之混合液。分取有機層而以水洗淨，乾燥而濃縮，得化合物54粉末。所得化合物54不精製而供其次之反應。工程(2)：化合物54→化合物(I-35)將化合物54(3.58mmol)溶解於二氯甲烷(20ml)和甲氧苯(3.9ml)，於-30℃冷卻。添加2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(17.9ml、35.8mmol)而攪拌30分。於反應液前後添加二異丙基醚(40ml)、2M-鹽酸而攪拌5分，則析出油狀之沈澱。以傾析去除上清液，於沈澱添加稀鹽酸和乙腈來溶解。於溶液添加HP-20SS樹脂來濃縮後，予以HP-20SS柱層析，以水-乙腈溶離。將含有所望之化合物之部分於減壓下濃縮，凍結乾燥而得化合物(I-35)粉末。產量180mg(產率6%)化合物(I-35)：1H-NMR(D2O)δ：1.43(3H,d,J=6.9Hz),1.60-2.19(8H,m),2.80-3.62(9H,m),3.42,3.75(2H,Abq,J=15.6Hz),3.95,4.98(2H,ABq,J=12.9Hz),4.61(1H,q,J=7.2Hz),5.14(1H,d,J=5.1Hz),5.71(1H,dd,J=4.8,8.4Hz),6.45(1H,m),6.71(1H,d,J=8.1Hz),6.75(1H,d,J=8.1Hz),6.86(1H,s),7.43(2H,bs),9.32-9.68(3H,m).MS(ESI)：778+(M+H)+元素分析C32H36N7O10S2Cl1‧5.5H2O計算值：C,43.81；H,5.40；N,11.18；S,7.31；Cl,4.04(%)實驗值：C,43.78；H,5.26；N,11.29；S,7.39；Cl,3.93(%)
實施例37化合物(I-37)之合成
工程(1)：化合物62→化合物63於化合物62(1.72g,4.0mmol)之二甲基甲醯胺(7mL)溶液冰冷攪拌下添加乙基二甲胺基丙基碳化二亞胺鹽酸鹽(843mg,4.40mmol)和1-羥基苯并三唑(595mg,4.40mmol)。於室溫攪拌1小時後，再度冰冷，將化合物56(1.03g,7.37mmol)之二甲基甲醯胺(3mL)溶液以5分添加。於同溫攪拌4小時後，減壓蒸除溶劑。將殘渣注入冷水(30mL)，以20%碳酸鈉水溶液調整為pH10。濾取析出物，減壓乾燥，得化合物63(1.99g,產率90%)。化合物63：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.49(6H,t,J=7.8Hz),2.95(6H,t,J=7.8Hz),3.26(2H,d,J=6.3Hz),3.80(3H,s),3.83(3H,s),4.95(2H,s),5.09(2H,s),6.36(1H,t,6.3Hz),6.82-6.96(5H,m),7.25(1H,s),7.31-7.36(4H,m),7.47(1H,d,J=8.7Hz).工程(2)：化合物64→化合物(I-37)於化合物64(637mg,0.8mmol)之二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液冰冷下添加化合物63(507mg,0.92mmol)、溴化鈉(165mg,1.6mmol)。將反應液於15℃水浴中攪拌3小時，添加二甲基甲醯胺(4mL)後，於-40℃冷卻。於-40℃下添加三溴化磷(151μL,1.6mmol)，於同溫攪拌1小時。將反應液注入5%食鹽水(100mL)，攪拌15分後，濾取析出物。將濾取物減壓乾燥，得淡茶色之固體。將此固體之二氯甲烷(4mL)溶液添加於冰冷攪拌下之含有甲氧苯(746μL)之三氟乙酸(7.0mL)溶液。此反應液於室溫攪拌1.5小時，減壓蒸除三氟乙酸。此際，水浴之溫度為25℃以下。將殘渣注入冰冷攪拌下之二異丙基醚(80mL)，濾取析出物。將濾取物減壓濃縮，得化合物(I-37)(808mg,產率69%)粉末。化合物(I-37)：1H-NMR(D2O)δ：1.48(3H,s),1.50(3H,s),1.95(6H,brs),3.32-3.51(9H,m),3.88(2H,m),4.60(1H,d,J=13.5Hz),5.35(1H,d,J=5.1Hz),5.86(1H,d,J=5.1Hz),6.68(1H,d,J=8.4Hz),6.73(1H,d,J=8.4Hz).元素分析C30H37ClF3N7O12S2‧4.0 H2O‧0.4CF3COOH‧0.3(C3H7OC3H7)計算值：C,42.19；H,4.39；N,9.01；S,5.54；Cl,3.53；F,7.91(%)實驗值：C,42.24；H,4.80；N,9.42；S,6.16；Cl,3.41；F,7.67(%)
實施例38化合物(I-38)之合成
工程(1)：化合物61→化合物(I-38)於化合物61(675mg,0.8mmol)之二甲基甲醯胺(2.0mL)溶液冰冷下添加化合物63(485mg,0.88mmol)、溴化鈉(165mg,1.6mmol)。將反應液於15℃水浴中攪拌3小時，添加二甲基甲醯胺(4mL)後，於-40℃冷卻。於-40℃下添加三溴化磷(151μL,1.6mmol)，於同溫攪拌1小時。將反應液注加於5%食鹽水(100mL)，攪拌15分後，濾取析出物。將濾取物減壓乾燥而得淡茶色之固體。將此固體之二氯甲烷(4mL)溶液添加於冰冷攪拌下之含有甲氧苯(738μL,6.76mmol)之三氟乙酸(7.0mL)溶液。將此反應液於室溫攪拌1.5小時，將三氟乙酸減壓蒸除。此際，水浴之溫度為25℃以下。將殘渣注加於冰冷攪拌下之二異丙基醚(80mL)，濾取析出物。將此固體乾燥後，以碳酸氫鈉水溶解而予以ODS柱層析，將含有以水-乙腈來溶離目的物之分劃減壓濃縮，將濃縮液凍結乾燥，得粉末(264mg)。將此粉末以水/乙腈/0.1M鹽酸溶解，添加HP20SS而濃縮後，予以HP柱層析，將含有以水-乙腈來溶離目的物之分劃減壓濃縮，將濃縮液凍結乾燥，得化合物(I-38)(100mg,產率13%)粉末。化合物(I-38)：1H-NMR(D2O)δ：1.52(3H,s),1.53(3H,s),1.94(6H,t,J=7.5Hz),3.34-3.51(9H,m),3.85-3.91(2H,m),4.58(1H,d,J=13.5Hz),5.35(1H,d,J=4.8Hz),5.88(1H,d,J=4.8Hz),6.85(1H,d,J=8.4Hz),6.89(1H,d,J=8.4Hz).元素分析C31H35ClN8O10S2‧4.9 H2O計算值：C,43.07；H,5.30；N,12.89；S,7.06(%)實驗值：C,42.92；H,5.30；N,12.92；S,7.39(%)
實施例41化合物(I-41)之合成
工程(1)：化合物68→化合物70將化合物68(1.58g,4.00mmol)溶解於二氯甲烷(30ml)，添加化合物69(0.48m1,4.00mmol)及WSCD‧鹽酸(920mg,4.80mmol)，於室溫攪拌3小時。添加水，有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑。於所得殘渣添加乙醚，過濾而得化合物70無色粉末。產量1.71g(產率85%)。化合物70：1H-NMR(CDCl3)δ：2.09(2H,m),3.43(2H,m),3.80(3H,s),3.81(3H,s),4.03(2H,t,J=6.9Hz),5.09(2H,s),5.10(2H,s),6.28(1H,t,J=6.5Hz),6.86-6.91(5H,m),6.96(1H,s),7.06(1H,s),7.20(1H,dd,J=8.4,2.0Hz),7.31-7.36(4H,m),7.45-7.50(2H,m).工程(2)：化合物71→化合物72→化合物(I-41)將化合物71(934mg,1.00mmol)溶解於二甲基甲醯胺(2ml)，添加化合物70(0.48ml,4.00mmol)，於室溫攪拌2.5小時。追加二甲基甲醯胺(6ml)，將反應液冷卻至-40℃，添加碘化鉀(1.16g,7.00mmol)及乙醯氯(0.357ml,5.00mmol)，以1小時升溫至0℃後，於0℃更攪拌1小時。添加乙酸乙酯、及硫酸氫鈉水溶液，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓下濃縮，得化合物72粉末。將上述粗化合物72(1.42g)溶解於二氯甲烷(15ml)和甲氧苯(1.1ml)，於-25℃冷卻。添加2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(5.0ml)，於-25℃～-5℃攪拌1小時。將反應液於0℃移入1N-鹽酸：乙腈(1：1)之溶液。添加二異丙基醚，施行分液萃取。於水層添加HP-20SS樹脂，減壓蒸除乙腈。將其混合液予以HP-20SS柱層析，所望之化合物以乙腈-水來溶離。收集含有所望之化合物之部分而減壓濃縮。將其濃縮液凍結乾燥，得化合物(I-41)粉末。產量470mg(產率60%)。化合物(I-41)：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(6H,br),2.05(2H,br),3.17-4.20(6H,m),4.87(1H,d,J=12.0Hz),5.03(1H,m),5.15(1H,d,J=12.0Hz),5.71(1H,m),6.71(1H,s),6.77(1H,d,J=4.0Hz),7.16(1H,d,J=4.0Hz),7.28(3H,br),7.76(1H,s),7.93(1H,s),8.27(1H,br),9.28(1H,s),9.52(1H,br).MS(ESI)：729+(M+H)+元素分析C30H32N8O10S2‧3.0H2O計算值：C,45.88；H,4.78；N,14.55；S,8.44(%)實驗值：C,46.03；H,4.89；N,14.31；S,8.19(%)
實施例42化合物(I-42)之合成
工程(1)：化合物73+化合物74→化合物75→化合物76於化合物73(2.04g,30.0mmol)添加甲苯(8ml)、二甲基甲醯胺(0.8mL)、碘化鉀(199mg,1.2mmol)及碳酸鉀(3.73g,27mmol)，於室溫攪拌15分。於反應液添加化合物74(3.94ml,45mmol)後，於65℃攪拌2小時。於反應液添加乙酸乙酯和水，有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓濃縮，得化合物75(3.28g)。於化合物75(3.28g,23.4mmol)添加水(10ml)，加熱回流5小時。將反應液濃縮而添加甲醇後，過濾而得化合物76(3.28g)。化合物76：1H-NMR(DMSO-d6)δ：4.82(2H,s),6.89(1H,s),7.14(1H,s),7.63(1H,s).工程(2)：化合物76+化合物77→化合物78於化合物76(126mg,1.0mmol)添加二氯甲烷(4ml)、化合物77(365mg,1.00mmol)及WSCD‧鹽酸(249mg,1.30mmol)，於0℃攪拌1小時後，於室溫攪拌1小時。添加二甲基甲醯胺(2ml)而攪拌1小時後，減壓濃縮來減壓蒸除二氯甲烷。追加二甲基甲醯胺(2ml)，靜置3日。添加二氯甲烷及水，有機層以水及飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥，過濾而得化合物78。產量：390mg(產率58%,70%力價)。工程(3)：化合物71+化合物78→化合物79→化合物(I-42)將化合物71(538mg,0.58mmol)溶解於二甲基甲醯胺(2ml)，添加化合物78(390mg,0.58mmol,70%力價)，於0℃攪拌2小時後，於室溫攪拌3小時。追加二甲基甲醯胺(6ml)，將反應液冷卻至-40℃，添加碘化鉀(670mg,4.04mmol)及乙醯氯(0.206ml,2.88mmol)，於-40℃攪拌30分後，於0℃更攪拌1小時。添加乙酸乙酯、及硫酸氫鈉水溶液，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，過濾而減壓下濃縮，得化合物79粉末。將上述粗化合物79溶解於二氯甲烷(10ml)和甲氧苯(0.63ml)，於-30℃冷卻。添加2M氯化鋁-硝基甲烷溶液(2.89ml)，於-30℃～-10℃攪拌1小時。將反應液於0℃移入1N-鹽酸：乙腈(1：1)之溶液，添加二異丙基醚來分液。於水層添加HP-20SS樹脂，減壓蒸除乙腈。將其混合液予以HP-20SS層析，將所望之化合物以乙腈-水來溶離。收集含有所望之化合物之部分來減壓濃縮。將其濃縮液凍結乾燥，得化合物(I-42)粉末。產量70mg(產率17%)。化合物(I-42)：1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.42(6H,d,J=5.6Hz),2.91-3.91(2H,m),4.77(1H,d,J=13.6Hz),4.99(1H,m),5.11(2H,br),5.20(1H,d,J=13.6Hz),5.66(1H,m),6.58(1H,d,J=8.4Hz),6.64(1H,s),6.74(1H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,s),7.20(1H,br),7.63(1H,s),7.91(1H,s),9.29(1H,s),9.50(1H,br),10.4(1H,s).MS(ESI)：701+(M+H)+元素分析C28H28N8O10S2‧4.4H2O計算值：C,43.02；H,4.53；N,14.33；S,8.50(%)實驗值：C,43.12；H,4.76；N,14.37；S,8.22(%)
實施例43化合物(II-1)之合成
工程(1)：化合物1a→化合物1d將化合物1a(3g,7.51mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，於冷卻為-30℃後，添加甲基肼(0.402mL,7.51mmol)，攪拌40分。將反應液過濾，於濾液前後添加甲醇(15mL)、化合物1c(2.045g,7.51mmol)而攪拌。將反應液減壓下濃縮，於殘渣添加精製水，以乙酸乙酯萃取。將分取之有機層以精製水、飽和食鹽水之順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，將溶劑減壓蒸除，得化合物1d黃色油狀物質(產量3.96g、產率100%)1H-NMR(CDCl3)δ：7.40-7.13(10H,m),6.86(1H,s),5.71-5.56(2H,m),1.11(9H,s).工程(2)：化合物1d→化合物1e將7-胺基-3-氯甲基-3-哂吩-4-羧酸二苯基甲酯鹽酸鹽(3.41g,7.56mmol)懸浮於乙酸乙酯(40mL)，添加化合物1d，冷卻為-40℃。於反應液添加二氯磷酸苯酯(1.356mL,9.08mmol)，次滴下N-甲基嗎啉(2.459mL,22.69mmo1)，於-40℃攪拌。於反應液添加10%丁二酸水溶液，分取有機層，以5%碳酸氫鈉水、精製水、飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂。減壓蒸除溶劑，所得殘查以矽膠層析精製，得1e之黃色油狀物質。(產量3.65g,產率49%)1H-NMR(CDCl3)δ：7.46-7.20(21H,m),6.93(1H,s),6.92(1H,s),5.89(1H,dd,J=9.2,5.0Hz),5.87(1H,d,J=1.8Hz),5.63(1H,d,J=1.8Hz),4.87(1H,d,J=5.0Hz),4.47(1H,d,J=12.0Hz),4.29(1H,d,J=11.1Hz),3.42(1H,d,J=18.5Hz),3.23(1H,d,J=18.8Hz),1.52(9H,s).工程(3)：化合物1e→化合物1f將化合物1e(3.67g,3.71mmol)溶解於二氯甲烷(40mL)，冷卻為-30℃。添加65%間氯過苯甲酸(0.984g,3.71mmol)而攪拌80分。添加1%亞硫酸氫鈉水溶液(40mL)，分取有機層。有機層以5%碳酸氫鈉水、精製水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。所得殘渣予以矽膠層析，得化合物1f黃色油狀物質(產量2.67g，產率77%)1H-NMR(CDCl3)δ：7.49-7.26(24H,m),6.94(1H,s),6.89(1H,s),6.16(1H,dd,J=9.8,4.7Hz),5.75(1H,d,J=2.0Hz),5.57(1H,d,J=2.0Hz),5.29(1H,br s),4.88(1H,d,J=12.4Hz),4.13-4.10(1H,m),3.37(1H,d,J=18.6Hz),2.81(1H,d,J=19.7Hz),1.52(9H,s).工程(4)：化合物1f→化合物1g將化合物1f(2.67g,2.85mmol)溶解於四氫呋喃(25mL)，於遮光下脫氣。於氮零圍氣下，於反應液添加碘化鈉(1.28g,8.55mmol)而攪拌。次於反應液添加4%亞硫酸氫鈉水溶液(25mL)，以乙酸乙酯由水層萃取。分取有機層，以精製水、飽和食鹽水溶液之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物1g黃色油狀物質。1H-NMR(CDCl3)δ：7.50-7.26(36H,m),6.98(1H,s),6.90(1H,s),6.12(1H,dd,J=9.5,4.6Hz),5.73(1H,d,J=1.9Hz),5.54(1H,d,J=1.9Hz),5.28(1H,br s),4.74(1H,d,J=9.3Hz),4.10-4.04(1H,m),3.30(1H,d,J=17.2Hz),2.96(1H,d,J=18.1Hz),1.59-1.47(9H,m).工程(5)：化合物1g→化合物1i→化合物(II-1)將化合物1g(1.12g,1mmol)溶解於二甲基乙醯胺(3mL)，添加化合物1h(659mg,1mmol)，於室溫攪拌5小時半。於反應液添加精製水，以乙酸乙酯萃取。有機層以精製水、飽和食鹽水之順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物1i。次將化合物1i溶解於二氯甲烷(15mL)，冷卻為-50℃。於反應液添加三溴化磷(0.189mL,2mmol)，於-50℃攪拌1小時。次添加甲氧苯(1.09mL,10mmol)、2mol/L氯化鋁/硝基甲烷溶液(5mL,10mmol)，於0℃攪拌。於反應液添加精製水(30mL)、二異丙基醚(50mL)。於反應液添加乙腈、2N鹽酸，將析出物溶解後，分取水層。有機層以水/乙腈/稀鹽酸混液萃取，合併水層，添加HP20SS樹脂而濃縮。將濃縮之懸浮液予以HP20SS/ODS柱層析，以水-乙腈溶離。於含有目的物之分劃用0.2N氫氧化鈉水溶液作成鈉鹽，減壓濃縮。將濃縮液凍結乾燥，得化合物(II-1)粉末。(產量245mg,產率32%)MS(m+1)=736.00元素分析C29H29Cl1N7O10S2Na1(H20)4.5(NaHCO3)1.1計算值：C,38.81；H,4.23；Cl,3.81；N,10.52；S,6.88；Na,5.18實驗值：C,38.56；H,4.50；Cl,4.55；N,11.08；S,7.19；Na,5.381H-NMR(D2O)δ：7.18(1H,s),6.78-6.75(2H,m),5.91(1H,d,J=4.9Hz),5.32-5.28(2H,m),5.15(1H,br s),4.74-4.82(1H,m),4.10(1H,d,J=13.9Hz),3.82-3.54(13H,m),2.21-2.07(5H，m).
實施例44化合物(II-2)之合成
工程(1)：化合物2a→化合物2b將化合物2a(3.77g,9.44mmol)懸浮於乙醚(280mL)，注加以N-甲基-N-亞硝基脲(3g,29.1mmol)調製之重氮甲烷(29.1mmol)之乙醚溶液(100mL)。於0℃攪拌一夜，將乙醚於減壓下濃縮為200mL之程度後，過濾而採集過濾之殘渣，得化合物2b。(產量2.911g,產率70%)，不精製等而供其次之工程(2)。工程(2)：化合物2b→化合物2c將化合物2b(2.911g,6.59mmol)懸浮於甲苯(30mL)，加熱回流8小時30分。將反應液冷卻，濾取析出之固體，減壓乾燥而得化合物2c(產量1.35g,3.28mmol)1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.85(4H,s),7.50-7.21(10H,m),6.86(1H,s),1.78(2H,dd,J=8.6,5.4Hz),1.52(2H,dd,J=8.6,5.4Hz).工程(3)：化合物2c→化合物2g使用化合物2c(1.35g,3.27mmol)，與前述同樣之方法，得化合物2g。(產量2.52g,產率92%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.19(1H,br s),8.02(1H,d,J=9.1Hz),7.49-7.18(27H,m),6.97(1H,s),6.89(1H,s),5.98(1H,dd,J=9.1,5.0Hz),5.02(1H,d,J=5.0Hz),4.52(1H,d,J=11.8Hz),4.32(1H,d,J=11.8Hz),3.48(1H,d,J=18.3Hz),3.23(1H,d,J=18.3Hz),1.75-1.54(15H,m).工程(4)：化合物2g→化合物2h使用化合物2g(2.52g,2.5mmol)，與前述同樣之方法，得化合物2h(產量2.07g,產率87%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.32(1H,br s),7.86(1H,d,J=9.7Hz),7.49-7.20(27H,m),6.97(1H,s),6.91(1H,s),6.16(1H,dd,J=9.7,4.5Hz),4.90(1H,d,J=13.4Hz),4.54(1H,dd,J=4.6,1.3Hz),4.18(1H,d,J=12.3Hz),3.73(1H,d,J=18.5Hz),3.32(1H,d,J=18.6Hz),1.64-1.53(15H,m).工程(5)：化合物2h→化合物2i使用化合物2h(2.07g,2.18mmol)，與前述同樣之方法，得化合物2i(產量2.23g,產率91%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H,br s),7.86(1H,d,J=9.7Hz),7.50-7.10(23H,m),6.98(1H,s),6.90(1H,s),6.11(1H,dd,J=9.7,4.9Hz),4.75(1H,d,J=9.0Hz),4.52(1H,dd,J=4.9,1.1Hz),4.07(1H,d,J=9.5Hz),3.66(1H,d,J=18.8Hz),3.49(1H,d,J=18.8Hz),1.69-1.43(15H,m).工程(6)：化合物2i→化合物2k→化合物(II-2)使用化合物2i(1.12g,1mmol)，與前述同樣之方法，得化合物(II-2)(產量312mg,產率40%)MS(m+1)=750.00元素分析C30H31ClN7O10S2Na(H2O)3(NaHCO3)1(NaCl)1.5(H2O)1.3計算值：C,36.46；H,4.01；Cl,8.68；N,9.60；S,6.28；Na,7.88實驗值：C,36.48；H,4.15；Cl,4.26；N,9.82；S,6.33；Na,7.931H-NMR(D2O)δ：7.03(1H,br s),6.84-6.73(2H,m),5.84(1H,d,J=4.5Hz),5.34(1H,d,J=4.5Hz),4.76-4.71(1H,m),4.11(1H,d,J=13.3Hz),3.98-3.42(11H,m),2.31-2.05(4H,m),1.43-1.17(4H,m).
實施例45化合物(II-3)之合成
工程(1)：化合物3a→化合物3b將化合物3a(18.6g,58.4mmol)溶解於四氫呋喃(190mL)，添加N-羥基酞醯亞胺(11.44g,70.1mmol)、三苯膦(18.39g,70.1mmol)。次於反應液滴下偶氮基二羧酸二異丙酯(13.63mL,70.1mmol)，於室溫攪拌。將反應液減壓濃縮，於所得殘渣添加甲醇(300mL)，於0℃攪拌。濾取析出之固體，減壓乾燥，得化合物3b(產量8.70g,產率32%)1H-NMR(CDCl3)δ：7.77-7.69(4H,m),7.56(2H,dd,J=7.7,1.7Hz),7.39-7.36(3H,m),7.31-7.23(7H,m),7.18-7.15(3H,m),7.09-7.01(2H,m),6.93(1H,s),6.04(1H,s).工程(2)：化合物3b→化合物(II-3)使用化合物3b(4.63g,10mmol)，與前述同樣之方法，得化合物3c。次將所得化合物3c(1.068g,1mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)，添加化合物3d(0.588g,1mmol)1-(二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.23g,1.2mmol)、吡啶(0.105mL,1.3mmol)，於-10℃攪拌1小時。於反應液添加精製水，以二氯甲烷由水層萃取，有機層以精製水、飽和食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物3e。次將化合物3e溶解於二氯甲烷(15mL)而冷卻為-30℃。添加甲氧苯(1.1mL,10mmol)2mol/L氯化鋁/硝基甲烷溶液(5mL,10mmol)，於0℃攪拌。於反應液添加精製水(30mL)、二異丙基醚(50mL)。於反應處理液添加乙腈、2N鹽酸，將析出物溶解後，分取水層。有機層以精製水/乙腈/稀鹽酸混液萃取，合併水層，添加HP20SS樹脂而濃縮。將濃縮之懸浮液予以HP20SS/ODS柱層析，以稀鹽酸水-乙腈來溶離含有目的物之分劃而減壓濃縮。將濃縮液凍結乾燥，得化合物(II-3)粉末。(產量91mg,產率11%)元素分析C34H34ClN7O10S2(H2O)4(HC l)1.5計算值：C,44.05；H,4.73；Cl,9.56；N,10.58；S,6.92實驗值：C,43.80；H,4.55；Cl,9.53；N,10.41；S,6.651H-NMR(DMSO-d6)δ：10.20(1H,br s),9.64(1H,d,J=7.0Hz),8.53(1H,br s),7.51-7.36(6H,m),6.85-6.75(3H,m),5.94(1H,dd,J=8.0,5.0Hz),5.58(1H,s),5.26(1H,d,J=5.0Hz),4.65(1H,d,J=13.7Hz),4.30(1H,d,J=14.3Hz),3.93(1H,d,J=16.6Hz),3.69-3.50(9H,m),2.17-1.96(4H,br m).
實施例46化合物(II-4)之合成
工程(1)：化合物4a→化合物4c將D-精胺酸4a(10.42g,70mmol)溶解於2N硫酸水溶液，添加溴化鉀後，冷卻為-10℃。次於反應液添加亞硝酸鈉(9.58g,139mmol)而攪拌。反應液以四氫呋喃萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物4b計11.14g。將化合物4b(5.88g)懸浮於氯仿(60mL)和四氫呋喃(30mL)，添加二苯基重氮甲烷(6.12g,31.5mmol)，於室溫攪拌2小時半。將反應液減壓濃縮，添加乙酸乙酯、5%碳酸氫鈉水，分取有機層。有機層以精製水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。所得殘渣予以矽膠層析，得化合物4c油狀物質(產量8.62g,產率79%)1H-NMR(CDCl3)δ：7.42-7.30(14H,m),6.87(1H,s),4.81(1H,dd,J=8.1,6.6Hz),3.16(1H,dd,J=15.7,8.1Hz),2.88(1H,dd,J=15,7,6.5Hz).工程(2)：化合物4c→化合物4d將N-羥基酞醯亞胺(7.77g,47.7mmol)溶解於二甲基甲醯胺(85mL)，添加碳酸鉀(4.94g,35.7mmol)，於室溫攪拌。於反應液添加化合物4c(8.63g,23.83mmol)之二甲基甲醯胺溶液(45mL)，於室溫攪拌6小時40分。於精製水400mL注加反應液，濾取析出之不定形固體。所得固體懸浮於甲醇，濾取所得固體，將殘渣減壓乾燥，得化合物4d(1.83g,17%)1H-NMR(CDCl3)δ：7.78-7.71(4H,m),7.35-7.22(10H,m),6.91(1H,s),6.51(1H,br s),5.45(1H,br s),5.25(1H,dd,J=7.5,5.0Hz),3.04(1H,dd,J=16.5,7.5Hz),2.95(1H,dd,J=16.5,5.0Hz).工程(3)：化合物4d→化合物(II-4)使用化合物4d，與前述同樣，得化合物(II-4)(產量88mg,產率11%)MS(m+1)=781.03元素分析C30H33ClN8O11S2(H2O)3.8(HC l)0.5計算值：C,41.52；H,4.77；Cl,6.13；N,12.91；S,7.39實驗值：C,41.52；H,4.73；Cl,6.29；N,12.94；S,7.481H-NMR(DMSO-d6)δ：10.23(1H,br s),9.47(1H,d,J=8.2Hz),9.34(1H,br s),8.45(1H,br s),7.42(1H,br s),7.29(2H,s),6.97(1H,br s),6.81-6.75(3H,m),5.78(1H,dd,J=8.2,5.0Hz),5.19(1H,d,J=5.2Hz),5.00-4.87(2H,m),4.02(1H,d,J=13.1Hz),3.88(1H,d,J=17.1Hz),3.81-3.17(6H,m),2.64(2H,d,J=6.4Hz),2.16-1.98(4H,m).
實施例47化合物(II-5)之合成
工程(1)：化合物5a→化合物5c將化合物5a(Ref. Journal of Labelled Compound and Radiopharmaceuticals 45；5；2002；371-378)(1194mg,4mmol)溶解於1,4-二烷(10mL)。次將精製水(1mL)、化合物5b(820mg,4mmol)、碳酸鉀(1658mg,12mmol)、肆三苯膦鈀(231mg,0.2mmol)順次添加後加熱回流。於反應液添加精製水，以乙酸乙酯由水層萃取，有機層以精製水、飽和食鹽水順次洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。於所得殘渣添加二異丙基醚，濾取不溶物，以二異丙基醚洗淨後，減壓乾燥而得化合物5c(產量415mg,產率42%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.64(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),7.35(2H,dd,J=4.5,1.6Hz),7.05(1H,d,J=8.5Hz),6.91(1H,d,J=8.5Hz),3.93(3H,s),3.91(3H,s).工程(2)：化合物5c→化合物5d將化合物5c(415mg,1.66mmol)溶解於二氯甲烷(4mL),添加1mol/L三溴化硼二氯甲烷溶液(4.16mL,4.16mmol)，於室溫攪拌30分。於反應液添加甲醇，減壓蒸除溶劑。濾取所得殘渣，以二氯甲烷洗淨，減壓乾燥而得化合物5d。1H-NMR(D2O)δ：8.74(2H,d,J=6.4Hz),8.14(2H,d,J=6.4Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.01(1H,d,J=8.5Hz).工程(3)：化合物5d→化合物5e將化合物5d(332mg,1.097mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(3mL)，順次添加碳酸鉀(531mg,3.84mmol)、4-甲氧基苄基氯(0.329mL,2.414mmol)後，於室溫攪拌。於反應液添加精製水，由水層以乙酸乙酯萃取，有機層以精製水、飽和食鹽水順次洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。所得殘渣予以矽膠層析，得化合物5e(產量276mg,產率55%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.65(2H,dt,J=7.6,2.7Hz),7.37(6H,dt,J=9.5,3.6Hz),7.03-6.97(2H,m),6.93(2H,ddd,J=9.3,5.0,2.5Hz),6.84(2H,dt,J=9.2,2.5Hz),5.10(2H,s),5.01(2H,s),3.84(3H,s),3.80(3H,s).工程(4)：化合物5e→化合物5f→化合物(II-5)使用化合物5e(276mg,0.598mmol)，與前述同樣之方法，得化合物(II-5)(產量240mg,產率58%)MS(m+1)=689.08元素分析C28H25ClN609S2(H2O)2.6計算值：C,45.70；H,4.14；Cl,4.82；N,11.42；S,8.71實驗值：C,45.96；H,4.05；Cl,4.85；N,11.39；S,8.361H-NMR(DMSO-d6)δ：9.44-9,36(3H,m),8.21(2H,d,J=6.7Hz),7.27(2H,s),6.94(2H,s),6.69(1H,s),5.73(1H,dd,J=8.3,5.0Hz),5.64(1H,d,J=13.4Hz),5.14-5.04(2H,m),3.56(1H,d,J=17.8Hz),3.15(1H,d,J=17.8Hz),1.40(6H,s).
實施例48化合物(II-6)之合成
工程(1)：化合物6a→化合物6c使用化合物6a(2.99g,10mmol)和化合物6b(2.26g,11mmol)，與前述同樣之方法，得化合物6c(產量1.92g,產率77%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.68-8.62(1H,m),8.59(1H,td,J=3.1,1.6Hz),7.76(1H,dtd,J=7.8,1.6,1.6Hz),7.34(1H,ddt,J=7.8,4.8,1.1Hz),7.05(1H,dd,J=8.6,1.2Hz),6.92(1H,dd,J=8.6,1.2Hz),3.96-3.90(6H,m).工程(2)：化合物6c→化合物6d→化合物6e→化合物6f→化合物(II-6)使用化合物6c(1.9g,7.61mmol)，與前述同樣之方法，得化合物6d(產量1.54g,產率67%)。次使用化合物6d(1.54g,5.90mmol)，與前述同樣之方法，得化合物6e(產量1.16g,產率49%)。使用化合物6f(1.16g,1.09mmol)，與前述同樣之方法，得化合物(II-6)(產量410mg，產率53%)MS(m+1)=689.10元素分析C28H24C11N6O9S2(H2O)3(NaHCO3)1.1計算值：C,41.88；H,3.76；Cl,4.25；N,10.07；S,7.68；Na,3.03實驗值：C,41.84；H,4.15；Cl,4.65；N,10.35；S,7.65；Na,3.301H-NMR(D2O)δ：9.10(1H,s),8.89(1H,d,J=5.8Hz),8.58(1H,d,J=8.1Hz),8.08(1H,t,J=7.1Hz),6.95-6.90(3H,m),5.83(1H,d,J=4.7Hz),5.64(1H,d,J=14.6Hz),5.33(1H,d,J=15.1Hz),5.28(1H,d,J=4.7Hz),3.68(1H,d,J=17.8Hz),3.22(1H,d,J=17.8Hz),1.44(6H,s).
實施例49化合物(II-7)之合成
工程(1)：化合物7a→化合物7b將化合物7a(8.34g,70mmol)溶解於二氯甲烷(80mL)，添加間氯過苯甲酸(18.58g,70mmol)，於0℃攪拌45分。於反應液添加亞硫酸氫鈉(8.01g,77mmol)水溶液，以2N氫氧化鈉水溶液作成pH10。由水層以氯仿、四氫呋喃萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥。次濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物7b灰色固體(產量8.46g,產率89%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H,d,J=6.3Hz),7.14-7.05(2H,m),3.18(2H,t,J=7.6Hz),3.03(2H,t,J=7.6Hz),2.28-2.10(2H,m).工程(2)：化合物7b→化合物7c將化合物7b(4g,29.6mmol)溶解於氯仿(20mL)，冷卻為0℃。於反應液添加氧溴化磷(16.97g,59.2mmol)而加熱回流。於反應液注加冰(5g)，使用2N氫氧化鈉水溶液作成pH10。水層以氯仿萃取，將分取之有機層於精製水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。所得殘渣予以矽膠層析，得化合物7c(產量922mg,產率16%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.12(1H,d,J=5.5Hz),7.22(1H,d,J=5.5Hz),3.12(2H,t,J=7.7Hz),2.98(2H,t,J=7.7Hz),2.22-2.09(2H,m).工程(3)：化合物7h→化合物7i將化合物7h(2.19g,7.34mmol)溶解於二甲亞碸(20mL)，順次加4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二硼茂烷)(2.05g,8.07mmol)、[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)‧二氯甲烷錯合物(599mg,0.734mmol)、乙酸鉀(2.16g,22.01mmol)，於80℃加熱攪拌。於反應液添加精製水，以乙酸乙酯萃取，有機層以精製水、飽和食鹽水順次洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。所得殘渣予以矽膠層析，得化合物7i(產量413mg,產率19%)1H-NMR(CDCl3)δ：7.43(1H,d,J=8.4Hz),6.79(1H,d,J=8.4Hz),3.88(3H,s),3.83(3H,s),1.36(14H,s).工程(4)：化合物7c→化合物7d→化合物7e使用化合物7c(923mg,4.66mmol)和化合物7i(1.08g,3.60mmol),與前述同樣之方法，得化合物7d(產量845mg,產率81%)。次使用化合物7d(845mg,2.92mmol)，與前述同樣之方法，得化合物7e(產量741.6mg,產率74.1mg)1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.28(1H,br s),9.54(1H,br s),8.64(1H,d,J=6.0Hz),7.65(1H,d,J=6.0Hz),6.89(1H,d,J=8.2Hz),6.75(1H,d,J=8.2Hz),3.27(2H,t,J=7.5Hz),2.90(2H,t,J=7.5Hz),2.22-2.12(2H,m).工程(5)：化合物7e→化合物7f將化合物7e(741mg,2.16mmol)溶解於二甲基甲醯胺(7mL)，添加三乙胺(0.899mL,6.49mmol)、咪唑(442mg,6.49mmol)、氯化第三丁基二甲基矽烷(978mg,6.49mmol)後，於室溫攪拌。於反應液添加精製水，以乙酸乙酯萃取，有機層以精製水、飽和食鹽水順次洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除硫酸鎂後，減壓蒸除溶劑。於所得殘渣添加二異丙基醚而濾取。殘渣以二異丙基醚洗淨，得化合物7f(產量971mg,產率92%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.35(1H,d,J=5.2Hz),6.93(1H,d,J=5.2Hz),6.80(1H,d,J=8.3Hz),6.67(1H,d,J=8.3Hz),3.08(2H,t,J=7.7Hz),2.77(2H,t,J=7.2Hz),2.13-2.03(2H,m),1.04(9H,s),1.00(9H,s),0.26(6H,s),0.22(6H,s).工程(6)：化合物7f→化合物7g→化合物(II-7)使用化合物7f(490mg,1mmol)，與前述同樣之方法，得化合物(II-7)(產量287mg,產率38%)MS(m+1)=729.21元素分析C31H28ClN609S2Na(H2O)5.5計算值：C,43.79；H,4.62；Cl,4.17；N,9.88；S,7.54；Na,2.70實驗值：C,44.09；H,4.57；Cl,5.02；N,8.82；S,6.71；Na,2.761H-NMR(DMSO-d6)δ：9.15(1H,d,J=6.8Hz),7.70(1H,d,J=6.8Hz),6.79(1H,d,J=8.1Hz),6.71(1H,s),6.59(1H,dd,J=10.5,8.2Hz),5.76(1H,t,J=6.2Hz),5.50(1H,d,J=13.9Hz),5.13(1H,s),5.06(1H,d,J=5.0Hz),3.46(1H,d,J=11.7Hz),3.15(1H,d,J=17.5Hz),2.94(3H,q,J=7.0Hz),2.25-2.07(2H,m),1.41(6H,d,J=16.8Hz).
實施例50化合物(II-8)之合成
工程(1)：化合物8a→化合物8c將化合物8b(3.26g,7.6mmol)溶解於二甲基乙醯胺，於-15℃冷卻。於反應液添加三乙胺(1.475ml,10.64mmol)、甲磺醯氯(0.829mL,10.64mmol)而攪拌。於反應液添加將化合物8a(1.02g,7.6mmol)溶解於二甲基乙醯胺(1mL)之溶液，於0℃攪拌。於反應液添加精製水，以乙酸乙酯萃取，有機層以精製水、飽和食鹽水順次洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除硫酸鎂後，減壓蒸除溶劑。所得殘渣予以矽膠層析，得化合物8c(產量1.25g,產率30%)MS(m+1)=545.2工程(2)：化合物8c→化合物8d→化合物(II-8)使用化合物8c(623mg,1mmol)，與前述同樣之方法，得化合物(II-8)(產量305mg,產率34%)MS(m+1)=772.16元素分析C32H29ClN7O10S2Na(NaHCO3)0.2(H2O)4.7計算值：C,43.18；H,4.34；Cl,3.96；N,10.95；S,7.16；Na,3.08實驗值：C,44.09；H,4.57；Cl,5.02；N,8.82；S,6.71；Na,2.76
實施例51化合物(II-9)之合成
工程(1)：化合物9a→化合物9b將化合物9a(12.8g,57.3mmol)溶解於乙醇，於-5℃冷卻。於反應液添加硼氫化鈉(1.41g,37.3mmol)，次將氯化鈣(4.14g,37.3mmol)徐徐添加後，攪拌45分。於精製水(120mL)注加反應液，減壓蒸除乙醇，濾取析出之固體，得化合物9b。(4.71g,產率45%)1H-NMR(CDCl3)δ：9.16(1H,d,J=1.8Hz),8.29(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),7.35(1H,d,J=8.4Hz),4.83(2H,br s),4.42(2H,q,J=6.9Hz),3.69(1H,s),1.42(3H,t,J=6.9Hz).工程(2)：化合物9b→化合物9c將化合物9b(7.56g,41.7mmol)懸浮於二氯甲烷，冷卻為0℃。於反應液順次加三乙胺(6.36mL,45.9mmol)、甲磺醯氯(3.57mL,45.9mmol)，於0℃攪拌。於反應液添加精製水，以乙酸乙酯萃取，有機層以精製水、飽和食鹽水順次洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。所得殘渣溶解於二甲基甲醯胺(110mL)、偶氮化鈉(4.07g,62.6mmol)、60℃攪拌。於反應液添加精製水，以乙酸乙酯萃取，有機層以精製水、飽和食鹽水順次洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。所得殘渣予以矽膠層析，得化合物9c(產量8.18g,產率95%)1H-NMR(CDCl3)δ：9.18(1H,d,J=2.1Hz),8.32(1H,dd,J=8.1,2.1Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),4.57(2H,br s),4.42(2H,q,J=7.0Hz),1.42(3H,t,J=7.0Hz).工程(3)：化合物9c→化合物9d將化合物9c(8.18g,39.7mmol)溶解於四氫呋喃(80mL)，添加三苯膦(11.45g,43.6mmol)，攪拌至氣體之發生終了。於反應液添加精製水(7.15g,397mmol)，於60℃攪拌。減壓蒸除溶劑，所得殘渣予以矽膠層析，得化合物9d綠色油狀物質。(產量6.81g,產率95%)1H-NMR(CDCl3)δ：9.15(1H,d,J=2.0Hz),8.25(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.38(1H,d,J=8.0Hz),4.41(2H,q,J=7.4Hz),4.05(2H,s),1.71(2H,s),1.41(3H,t,J=7.4Hz).工程(4)：化合物9d→化合物9e於甲酸(7.25mL)添加乙酸酐(7.14mL,76mmol)，於50℃加熱30分來調製混合酸酐。將化合物9d(6.81g,37.8mmol)溶解於二氯甲烷(70mL)，滴下調製之混合酸酐，於室溫攪拌。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，有機層以精製水、飽和食鹽水順次洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除硫酸鎂後，減壓蒸除溶劑。所得殘渣予以矽膠層析，得化合物9e(產量7.16g,產率91%)1H-NMR(CDCl3)δ：9.14(1H,d,J=2.1Hz),8.35(1H,s),8.28(1H,dd,J=2.1,8.1Hz),7.35(1H,d,J=8.1Hz),6.88(1H,br s),4.68(2H,d,J=5.2Hz),4.42(2H,q,J=7.1Hz),1.42(3H,t,J=7.1Hz).工程(5)：化合物9e→化合物9f將化合物9e(7.15g,34.3mmol)溶解於甲苯(70mL)，添加氧氯化磷(6.38mL,68.7mmol)而加熱回流。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水，以乙酸乙酯萃取，有機層以精製水、飽和食鹽水順次洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。於所得殘渣添加二異丙基醚而濾取。將過濾殘渣以二異丙基醚洗淨，得化合物9f黃色固體。(產量5.38g,產率82%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.75-8.70(1H,m),8.21(1H,s),7.47-7.41(2H,m),7.23(1H,dd,J=9.7,1.2Hz),4.40(2H,q,J=7.1Hz),1.41(3H,t,J=7.1Hz).工程(6)：化合物9f→化合物9g將化合物9f(2.85g,15mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)，於-78℃冷卻。於反應液滴下1mol/L氫化二異丁基鋁/甲苯溶液(37.5mL,37.5mmol)，於-78℃攪拌。於反應液添加硫酸鈉十水合物，次添加無水硫酸鈉，邊升溫至室溫邊攪拌。將反應處理液過濾，將濾液減壓蒸發，所得殘渣予以矽膠層析，得化合物9g(產量1.18g,產率53%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.06(1H,s),7.95-7.91(1H,m),7.46-7.36(2H,m),6.70(1H,dd,J=9.3,1.3Hz),4.66-4.62(2H,m).工程(7)：化合物9g→化合物9h將化合物9g(1.18g,7.96mmol)溶解於二甲基甲醯胺(10mL)，冷卻為0℃。於反應液添加二苯基磷醯基疊氮(2.05mL,9.56mmol)後，滴下1,8-重氮雙環[5.4.0]十一碳-7-烯(1.44mL,9.56mmol)，於室溫攪拌。於反應液添加精製水，以乙酸乙酯萃取，有機層以精製水、飽和食鹽水順次洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥，濾除硫酸鎂。減壓蒸除溶劑，所得殘渣予以矽膠層析，得化合物9h。1H-NMR(CDCl3)δ：8.02(1H,s),7.93-7.90(1H,m),7.47(1H,d,J=9.4Hz),7.44(1H,s),6.66(1H,dd,J=9.4,1.3Hz),4.29(2H,s).工程(8)：化合物9h→化合物9i→化合物9k使用化合物9h(1.13g,6.53mmol)，與前述同樣之方法，得化合物9i。將化合物9i溶解於二甲基甲醯胺，順次加化合物9j(3.08g,7.18mmol)、1-羥基苯并三唑(971mg,7.18mmol)1-(二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(345mg,1.8mmol)，於室溫攪拌。反應液添加精製水，濾取析出之固體，將過濾殘渣以乙酸乙酯洗淨，得化合物9k(產量2.2g,產率60%)1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.93-8.80(2H,m),8.33(1H,s),7.69-7.59(2H,m),7.43(2H,d,J=8.6Hz),7.31(2H,d,J=8.6Hz),7.21(2H,s),7.03-6.93(3H,m),6.90-6.83(2H,m),5.16(2H,s),4.88(2H,s),4.37(2H,d,J=5.7Hz),3.78-3.73(6H,m).工程(9)：化合物9k→化合物(II-9)使用化合物9k(558mg,1mmol)，與前述同樣之方法，得化合物(II-9)(產量377mg,產率47%)MS(m+1)=785.31元素分析C32H28ClN8O10S2Na(NaHCO3)0.3(H2O)5.8計算值：C,41.41；H,4.29；Cl,3.78；N,11.96；S,6.85；Na,3.19實驗值：C,41.19；H,4.23；Cl,4.03；N,12.24；S,6.87；Na,2.791H-NMR(D2O)δ：9.41(1H,s),8.25(1H,s),8.00(1H,s),7.68(1H,d,J=9.8Hz),7.18(1H,d,J=9.6Hz),6.95-6.86(2H,m),6.79(1H,d,J=8.4Hz),5.81(1H,d,J=4.6Hz),5.40(1H,d,J=14.5Hz),5.26(1H,d,J=4.9Hz),5.18(1H,d,J=14.5Hz),4.51(2H,s),3.65(1H,d,J=18.0Hz),3.24(1H,d,J=18.0Hz),1.52-1.38(6H,m).
實施例52化合物(II-10)之合成
工程(1)：化合物10a→化合物10b將化合物10a(11.04g,40mmol)溶解於乙醚(100mL)、二氯甲烷(400mL)，次添加二苯基重氮甲烷(17.09g,88mmol)，於室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，添加己烷，濾取固體，得化合物10b，產量22.6g(93%)1H-NMR(DMSO-d6)δ：5.15(2H,s),6.93(2H,s),7.30-7.50(20H,m).工程(2)：化合物10b→化合物10c將化合物10b(12.17g,20mmol)溶解於二甲基甲醯胺(60mL)，添加三乙胺(3.05mL,22.0mmol)後，於室溫攪拌1小時。將反應溶液注加於稀鹽酸水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨。次以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得化合物10c。產量10.3g(98%)1H-NMR(CDCl3)δ：5.29(1H,s),6.59(1H,s),6.60(1H,s),7.10-7.50(20H,m).工程(3)：化合物10c→化合物10d將N-羥基酞醯亞胺(2.28g,14mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(10mL)，順序添加氫化鈉(60%,480mg,12mmol)、化合物10c，於室溫攪拌30分。將反應溶液注入冰冷水，以乙酸乙酯萃取。有機層順序以10%碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨。次以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓蒸除溶劑。於殘渣添加乙醚，濾取所得固體，得化合物10d。產量2.50g(41%)1H-NMR(CDCl3)δ：5.87(1H,s),6.84(1H,s),6.86(1H,s),7.10-7.40(20H,m),7.27-7.90(4H,m).工程(4)：化合物10d→化合物10e→化合物10g將化合物10d溶解於二氯甲烷(70mL)，於-78℃冷卻後，添加甲基肼(0.60mL，11.34mmol),於冰冷下攪拌1小時。將析出之固體過濾後，將濾液減壓濃縮。於殘渣添加乙酸乙酯，分取有機層而以5%碳酸氫鈉水、飽和食鹽水順次洗淨。次以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓蒸除溶劑。於殘渣添加甲醇(100mL)，於0℃添加化合物10f而攪拌一夜。將反應溶液減壓濃縮後，添加乙酸乙酯，分取有機層以0.2N鹽酸水、飽和食鹽水順次洗淨。次以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物10g，產量2.91g(35%)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.49(9H,s),6.12(1H,s),6.80-7.00(3H,m),7.20-7.60(20H,m).工程(5)：化合物10g+化合物10h→化合物10i將化合物10g(2.91g,3.97mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)而冷卻為-30℃後，將化合物10h(1.60g，3.97mmol)、N-甲基嗎啉(2.18mL,19.8mmol)、苯基二氯磷酸(0.589mL,3.97mmol)順次添加。反應液於-30℃攪拌1小時。於反應液添加稀鹽酸水溶液，而減壓濃縮。將濃縮液以乙酸乙酯萃取，有機層以5%碳酸氫鈉水、飽和食鹽水之順序洗淨。次以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物10i。產量2.79g(88%)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.53(9H,s),3.25(1H,d,J=18.0Hz),3.46(1H,d,J=18.0Hz),3.78(3H,s),4.33(1H,d,J=11.7Hz),4.57(1H,d,J=11.7Hz),4.81(1H,d=4.8Hz),5.16(1H,d,J=5.7Hz),5.21(1H,d,J=5.7Hz),5.85-5.90(1H,m),6.03(1H,s),6.80-7.00(7H,m),7.10-7.40(20H,m).工程(6)：化合物10i→化合物10j將化合物10i(2.79g,2.26mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)而冷卻為-40℃後，添加65%間氯過苯甲酸(573mg,2.49mmol)，以2小時升溫至-10℃。於反應液添加5%硫代硫酸鈉水溶液而減壓濃縮。濃縮液以乙酸乙酯萃取，有機層以5%碳酸氫鈉水、飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得化合物10j。產量2.61g(100%)1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(9H,s),3.39(1H,d,J=17.7Hz),3.79(3H,s),4.00-4.30(2H,m),4.93(1H,d,J=17.7Hz),5.16(1H,d,J=11.7Hz),5.33(1H,d,J=11.7Hz),5.80-6.20(2H,m),6.80-7.10(4H,m),7.11-7.60(24H,m).工程(7)：化合物10j→化合物10k將化合物10j(2.48g,2.26mmol)溶解於四氫呋喃(30mL)而於15℃冷卻，添加碘化鈉(1.06g,6.78mmol)後，攪拌1小時。於反應液添加5%硫代硫酸鈉水溶液，減壓蒸除溶劑。次將濃縮液以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得化合物10k。產量2.72g(98%)1H-NMR(CDCl3)δ：1.43(9H,m),3.35(1H,d,J=18.3Hz),3.79(3H,s),4.00-4.30(2H,m),4.63(1H,d,J=18.3Hz),5.15(1H,d,J=11.7Hz),5.35(1H,d,J=11.7Hz),5.90-6.20(2H,m),6.80-7.14(4H,m),7.15-7.60(24H,m).工程(8)：化合物10k→化合物10m→化合物(II-10)將化合物10k(1.23g,1mmol)、化合物101(525mg,1mmol)溶解於二甲基甲醯胺(3mL)，於室溫攪拌2小時。反應液以二甲基甲醯胺(6mL)稀釋後，添加碘化鉀(1.16g，7mmol)而冷卻為-40℃。次添加乙醯氯(0.285mL,4mmol)，於0℃攪拌1小時。順序添加冰、乙酸乙酯，分取有機層後，以水、飽和食鹽水之順序洗淨。以無水硫酸鎂乾燥而過濾後,減壓蒸除溶劑,得化合物10m。次將化合物10m溶解於二氯甲烷(10mL)和甲氧苯(0.6mL)，冷卻為-40℃。次於反應液添加2M-氯化鋁/硝基甲烷溶液(2.7mL)，於0℃攪拌50分。於反應液添加2N鹽酸水(60mL)、乙腈(50mL)及乙醚(100mL)。將水層分取後，以乙醚洗淨，減壓蒸除溶劑。將濃縮液予以HP-20SS柱層析，以乙腈-水溶離，將所望之部分減壓濃縮。將濃縮液凍結乾燥，得化合物(II-10)白色之粉末。產量205mg(26%)1H-NMR(D2O)δ：2.22-2.40(4H,m),3.40-4.20(12H,m),5.34(1H,d,J=4.8Hz),5.65(1H,s),5.85(1H,d,J=4.8Hz),6.72(2H,s),7.19(1H,s).元素分析C30H30ClN7O12S2‧3.0H2O計算值：C,43.19；H,4.35；Cl,4.25；N,11.75；O,28.77；S,7.69(%)實驗值：C,43.12；H,4.47；Cl,4.22；N,11.79；S,7.55(%)
實施例53化合物(II-11)之合成
工程(1)：化合物11a+化合物11b→化合物11c將化合物11a(3.00g,7.0mmol)溶解於二甲基乙醯胺(30mL)，添加三乙胺(1.26mL,9.10mmol)，於-15℃冷卻。於反應液添加甲磺醯氯(0.66mL,8.40mmol)，於-15℃攪拌1小時後，於反應液添加化合物11b之二甲基乙醯胺(5mL)溶液，更攪拌1小時。於反應液中添加乙酸乙酯(50mL)及5%碳酸氫鈉溶液，分取有機層。將有機層以水、飽和食鹽水之順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑。所得殘渣以矽膠柱層析精製，得目的物11c。產量3.63g(92%)1H-NMR(CDCl3)δ：1.50-2.10(8H,m),2.20-2.80(4H,m),2.81-3.10(2H,m),3.40-4.00(9H,m),4.80-5.05(m,2H),5.06-5.20(m,2H),6.80-7.00(4H,m),7.20-7.40(6H,m).工程(2)：化合物11d+化合物11c→化合物11e→化合物(II-11)
將化合物11d(1.06g,1mmol)、化合物11c(565mg,1mmol)溶解於二甲基甲醯胺(3mL)，於室溫攪拌2小時。次將反應液以二甲基甲醯胺(6mL)稀釋後，於-40℃冷卻，添加三溴化磷(0.189mL,2mmol)而攪拌1小時。於反應液添加冰、乙酸乙酯，分取有機層，以水、飽和食鹽水之順序洗淨。次以無水硫酸鎂乾燥而過濾後，減壓蒸除溶劑來濃縮，得化合物11e。
次將化合物11e溶解於二氯甲烷(10mL)和甲氧苯(0.6mL)而冷卻為-40℃。於反應液添加2M-氯化鋁/硝基甲烷溶液(2.7mL)，於0℃攪拌50分。於反應液添加2N鹽酸水(60mL)、乙腈(50mL)及乙醚(100mL)。分取水層後，以乙醚洗淨，次減壓蒸除溶劑。將濃縮液予以HP-20SS柱層析，以乙腈-水溶離，收集含有所望化合物之部分。收集之水溶液以0.02N氫氧化鈉水溶液作成pH=6而減壓濃縮。將其濃縮液凍結乾燥，得化合物(II-11)白色之粉末。產量222mg(27%)1H-NMR(D2O)δ：1.48(3H,s),1.50(3H,s),1.80-2.60(8H,m),3.90(1H,d,J=14.1Hz),4.24(1H,d,J=14.1Hz),5.36(1H,d,J=4.8Hz),5.86(1H,d,J=4.8Hz),6.50-6.90(2H,m),6.98(1H,s).元素分析C33H38ClN7O10S2Na‧4.8H2O‧0.8(NaHCO3)計算值：C,41.90；H,5.03；Cl,3.66；N,10.12；0,28.40；S,6.22；Na,4.27(%)實驗值：C,41.74；H,5.03；Cl,3.24；N,10.61；S,6.97；Na,4.79(%)
實施例54化合物(II-12)之合成
工程(1)：化合物12a→化合物12b將化合物12a(2.63g,15mmol)及三乙胺(4.16mL,30mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)而冷卻為0℃。於反應液添加甲磺醯氯(1.29mL,16.5mmol)，徐徐升溫至室溫。將反應液於室溫攪拌0.5小時後，添加三乙胺(4.16mL,30mmol)、甲磺醯氯(1.29mL,16.5mmol)。次於反應液添加5%碳酸氫鈉溶液，以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓濃縮。於濃縮液添加吡咯啶(16.1mL,195mmol)，於50℃加熱攪拌。於反應液添加1N鹽酸水溶液而分取水層後，於水層添加1N氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯、二氯甲烷之順序萃取。有機層以硫酸鎂乾燥而過濾後，減壓蒸除溶劑來濃縮，得化合物12b粗製物。化合物12b不精製而供其次之反應。1H-NMR(CDCl3)δ：1.76(3H,d,J=6.6Hz),1.44(9H,s),1.70-1.90(4H,m),2.20-2.65(6H,m),3.35-3.50(1H,s).工程(2)：化合物12b→化合物12c將含有前工程所得化合物12b之粗製物(2mmol當量)溶解於二氯甲烷(1mL)，添加三氟乙酸(4.62mL)而靜置一夜。將反應液減壓濃縮後，添加二氯甲烷(2mL)，於0℃添加4N鹽酸/乙酸乙酯(1.25mL,5mmol)而攪拌。次減壓蒸除溶劑來濃縮，得化合物12c粗製物。化合物12c不精製而供其次之反應。1H-NMR(D2O)δ：1.45(3H,d,J=6.0Hz),1.80-2.40(4H,m),3.00-3.50(4H,m),3.51-3.64(2H,m),3.68-4.00(1H,m).工程(3)：化合物12c+化合物12d→化合物12e將化合物12d(686mg,1.6mmol)溶解於二甲基甲醯胺(7mL)，於0℃冷卻後，順次添加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(337mg,1.76mmol)、1-羥基苯并三唑(270mg,1.76mmol)，於室溫攪拌30分。將反應液冷卻為0℃後，順次添加含有工程(2)所得化合物12c之組成物(2mmol當量)之二甲基甲醯胺(2mL)溶液、三乙胺(0.99mL,7.2mmol)。於反應液中添加乙酸乙酯(50mL)及5%碳酸氫鈉溶液，分取有機層，以水、飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得化合物12e。(產量714mg，由化合物12a之產率83%)1H-NMR(CDCl3)δ：1.32(3H,d,J=6.3Hz),1.60-1.80(4H,m),2.40-2.80(6H,m),3.80(3H,s),3.83(3H,s),4.10-4.25(1H,m),4.94(2H,s),5.07(2H,s),6.80-7.00(6H,m),7.25-7.50(4H,m).工程(4)：化合物12f+化合物12e→化合物12g→化合物(II-12)與前述同樣施行，得化合物(II-12)。產量140mg(18%)1H-NMR(D2O)δ：1.20-1.80(9H,m),2.00-2.40(4H,m),3.20-3.80(8H,m),3.95(1H,d,J=14.1Hz),4.20(1H,d,J=14.1Hz),5.36(1H,d,J=4.8Hz),5.89(1H,d,J=4.8Hz),6.60-6.80(2H,m),6.97(1H,s).元素分析C33H38ClN7O10S2Na‧4.8H2O‧0.8(NaHCO3)計算值：C,41.90；H,5.03；Cl,3.66；N,10.12；O,28.40；S,6.22；Na,4.27(%)實驗值：C,41.74；H,5.03；Cl,3.24；N,10.61；S,6.97；Na,4.79(%)
實施例55化合物(II-13)之合成
工程(1)：化合物13a→化合物13b將化合物13a(336mg,1.5mmol)和3-吡咯啉(0.251mL,3.3mmol)溶解於乙腈，次添加碘化鉀(249mg,1.5mmol)及碳酸鉀(622mg,4.5mmol)，於50℃加熱1小時。添加1N鹽酸及乙酸乙酯而分取水層。於分取之水層添加1N氫氧化鈉水溶液，將水層以乙酸乙酯、二氯甲烷(二回)之順序萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，過濾後，減壓蒸除溶劑，得化合物13b。產量288mg(90%)1H-NMR(CDCl3)δ：1.44(9H,s),2.70-2.90(2H,m),3.10-3.40(2H,m),3.60-3.70(4H,m),5.77(2H,s).工程(2)：化合物13b→化合物13c將化合物13b(289mg,1.36mmol)溶解於二氯甲烷(1mL)，添加三氟乙酸(3mL)而靜置一夜。次將反應液減壓蒸發。將殘渣溶解於二氯甲烷(2mL)，添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(0.85mL)而攪拌。減壓蒸除溶劑，得化合物13c粗製物。化合物13c不精製而供其次之反應。1H-NMR(D2O)δ：3.40-3.50(2H,m),3.60-3.80(2H,m),4.00-4.60(4H,m),5.95(2H,s).工程(3)：化合物13c+化合物13d→化合物13e與前述同樣施行，得化合物13e。產量468mg,(85%)1H-NMR(CDCl3)δ：2.80-3.00(2H,m),3.51-3.55(6H,m),3.79(3H,s),3.80(3H,s),4.96(2H,s),5.07(2H,s),5.77(2H,s),6.80-7.00(4H,m),7.25-7.60(6H,m).工程(4)：化合物13f+化合物13e→化合物13g→化合物(II-13)與前述同樣施行，得化合物(II-13)。產量300mg.(43%)1H-NMR(D2O)δ：1.48(3H,s),1.50(3H,s),3.40-4.00(6H,m),4.20-4.60(6H,m),5.33(1H,d,J=5.1Hz),5.85(1H,d,J=5.1Hz),5.99(2H,s),6.72(2H,s),6.97(1H,s).元素分析C30H31ClN7O10S2Na‧4.1H2O‧1.0(NaHCO3)計算值：C,40.03；H,4.36；Cl,3.81；N,10.54；O,29.42；S,6.90；Na,4.94(%)實驗值：C,39.90；H,4.46；Cl,3.71；N,10.88；S,7.12；Na,5.32(%)
實施例56化合物(II-14)之合成
工程(1)：化合物14a→化合物14c→化合物14d將化合物14a(859mg,5.54mmol)懸浮於亞硫醯氯(3.94mL,54.0mmol)，於80℃攪拌2小時。減壓蒸除亞硫醯氯後，於殘渣添加二甲基乙醯胺。將反應液於0℃冷卻，添加化合物14c(1.64g,4.5mmol)和三乙胺(1.25mL,9mmol)。將反應液添加於碳酸鈉水，以乙酸乙酯萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，減壓蒸除溶劑，得化合物14d產量1.70g,(75%)1H-NMR(CDCl3)δ：1.70-1.90(6H,m),2.90-3.10(6H,m),3.80(3H,s),3.81(3H,s),5.01(2H,s),5.05(2H,s),6.80-7.00(5H,m),7.20-7.40(6H,m).工程(2)：化合物14e+化合物14d→化合物14f→化合物(II-14)與前述同樣施行，得化合物(II-14)。產量318mg,(44%)1H-NMR(D2O)δ：1.49(3H,s),1.51(3H,s),2.10-2.40(6H,m),3.20-4.00(10H,m),5.35(1H,d,J=4.8Hz),5.88(1H,d,J=4.8Hz),6.70-6.80(1H,m),6.80-6.90(2H,m),6.97(1H,s).元素分析C31H35N7O10S2Na‧4.3H2O計算值：C,46.12；H,5.44；N,12.15；O,28.34；S,7.94(%)實驗值：C,46.01；H,5.20；N,12.13；S,8.05(%)
實施例57化合物(II-15)之合成
工程(1)：化合物15a→化合物15d化合物15a～化合物15d之合成乃依WO2002/076979施行。工程(2)：化合物15e+化合物15d→化合物15f將化合物15e(1.51g,3.52mmol)溶解於二氯甲烷(20mL)。順次加二異丙基乙胺(1.48mL,8.45mmol)、1-甲基咪唑、化合物15d(621mg,4.19mmol)、二苯基磷酸氯(0.872mL,4.19mmol)而攪拌。減壓蒸除溶劑來濃縮，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物15f。產量981mg,(50%)1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-2.00(2H,m),2.60-2.72(2H,m),2.82-3.00(2H,m),3.80(3H,s),3.84(3H,s),4.99(2H,s),5.13(2H,s),6.80-8.40(12H,m).工程(3)：化合物15g+化合物15f→化合物15h→化合物(II-15)與前述同樣施行，得化合物(II-15)。產量249mg,(31%)1H-NMR(D2O)δ：1.48(6H,s),1.60-2.00(4H,m),2.60-2.80(2H,m),2.90-3.10(2H,m),3.23(1H,d,J=18.3Hz),3.43(1H,d,J=18.3Hz),5.13(1H,d,J=14.7Hz),5.23(1H,d,J=4.5Hz),5.82(1H,d,J=4.5Hz),6.73-6.77(1H,m),6.92(1H,s),7.00-7.07(1H,m),8.33-8.35(1H,m),8.44-8.47(1H,m).
實施例58化合物(II-16)之合成
工程(1)：化合物16a→化合物16b將化合物16a(7.12g,30mmol)溶解於二氯甲烷(50mL)，添加三乙胺(8.32mL,60mmol)。將反應液冷卻至0℃，以10分滴下甲磺醯氯(2.57mL,33mmol)。反應液於室溫攪拌20分後，添加飽和碳酸氫鈉水，分取有機層。有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾除硫酸鈉後，減壓蒸除溶劑。於所得濃縮殘渣添加吡咯啶(32.3mL,390mmol)，於50℃加熱攪拌2.5小時。將剩餘之吡咯啶減壓蒸發，於所得濃縮殘渣添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。所得粗生成物以矽膠柱層析精製，得16b白色固體。產量7.23g,(83%)1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(9H,s),1.73-1.77(4H,m),2.42-2.57(5H,m),2.76(1H,dd,J=9.9,12.3Hz),4.59(1H,br),5.54(1H,d,J=4.2Hz),7.20-7.34(5H,m).工程(2)：化合物16b→化合物16c→化合物16e將化合物16b(7.23g,24.9mmol)溶解於二氯甲烷(35mL)，添加三氟乙酸(34.5ml,448mmol)，於室溫攪拌一夜。減壓蒸除溶劑，於所得濃縮殘渣添加乙酸乙酯，以2N鹽酸水溶液萃取。於水層添加2N氫氧化鈉水溶液至pH=7～8，以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，濾除硫酸鈉後，減壓蒸除溶劑來濃縮，更減壓乾燥而得化合物16c褐色油。所得16c不精製而供其次之反應。次將化合物16d(6.43g,15mmol)溶解於二甲基甲醯胺(70mL)，冷卻至0℃後，順次加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.16g,16.5mmol)、1-羥基苯并三唑(2.53g,16.5mmol)，於室溫攪拌1.5小時。反應液冷卻至0℃後，添加化合物16c(3.43g,18mmol)、三乙胺(6.24mL,45mmol)，於0℃攪拌2小時後，於室溫靜置一夜。於反應混合物添加水、四氫呋喃，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。於所得殘渣添加乙酸異丙酯，濾取生成之固體，減壓乾燥，得化合物16e白色固體。產量6.31g,(70%)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.66(4H,br),2.50(4H,br),2.56(1H,q,J=6.3Hz),2.81(1H,dd,J=9.3,12.0Hz),3.74(3H,s),3.76(3H,s),4.87(2H,s),5.06(1H,dd,J=9.0,15.0Hz),5.16(2H,s),6.87(2H,d,J=8.7Hz),6.97(2H,d,J=8.7Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz),7.18-7.26(2H,m),7.29-7.34(4H,m),7.37-7.40(2H,m),7.42(2H,d,J=8.7Hz).工程(3)：化合物16e+化合物16f→化合物16g→化合物(II-16)將化合物16e(1.20g,2.0mmol)懸浮於二甲基甲醯胺(6mL)、四氫呋喃(4mL)之混合溶劑，順次加化合物16f(2.12g,2.0mmol)、碳酸氫鈉(0.34g,4.0mmol)，於室溫攪拌4小時。反應液於-40℃冷卻，添加3-溴化磷(0.377mL,4mmol)，於0℃攪拌1小時。於反應混合物添加冰冷水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂後，減壓蒸除溶劑，更減壓乾燥，得化合物16g褐色泡狀固體。所得化合物16g不精製而供其次之反應。次將所得化合物16g全量溶解於二氯甲烷(30mL)，冷卻至-40℃後，順次加甲氧苯(2.19mL,20mmol)和2M-氯化鋁/硝基甲烷溶液(10mL,20mmol)，於0℃攪拌1小時。於反應液添加冷卻為0℃之2N鹽酸水溶液、乙腈、二異丙基醚而攪拌，使不溶物完全溶解。於分取之水層添加HP20-SS樹脂，減壓蒸除乙腈來濃縮。將所得混合液以ODS柱層析精製。於所得目的化合物之溶液添加0.2N氫氧化鈉水溶液至pH=6.0後，添加1塊乾冰來中和過剩之氫氧化鈉。將所得溶液減壓濃縮後，凍結乾燥，得化合物(II-16)白色粉末。產量0.48g,(28%)1H-NMR(D20)δ：1.48(3H,s),1.49(3H,s),3.42-3.94(9H,m),4.25(1H,d,J=14.4Hz),5.25(1H,d,J=4.8Hz),5.71(1H,br),5.83(1H,d,J=4.8Hz),6.57(1H,d,J=8.4Hz),6.67(1H,d,J=8.1Hz),7.48(5H,br).元素分析：C36H37ClN7O10S2Na‧0.1NaHCO3‧4.8H2O計算值：C,45.87；H,4.98；Cl,3.75；N,10.37；S,6.79(%)實驗值：C,45.85；H,5.05；Cl,3.93；N,10.29；S,6.72(%)
實施例59化合物(II-17)之合成
工程(1)：化合物17a→化合物17b→化合物17c將化合物17a(5.0g,24.6mmol)溶解於二氯甲烷(40mL)，添加三乙胺(6.82mL,49.2mmol)後，冷卻至0℃。次於反應液以10分滴下甲磺醯氯(2.11mL,27.1mmol)。反應液於室溫攪拌1小時後，添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鎂乾燥，將硫酸鎂濾除後，減壓蒸除溶劑。於所得濃縮殘渣添加吡咯啶(26.4mL,320mmol)，於50℃加熱攪拌2.5小時。將剩餘之吡咯啶減壓蒸發，於所得濃縮殘渣添加乙酸乙酯，以1N鹽酸水溶液萃取。於水層添加2N氫氧化鈉水溶液至pH=7～8，以二氯甲烷萃取。有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓濃縮，得化合物17b白色固體。所得化合物17b不精製而供其次之反應。次將所得化合物17b全量溶解於二氯甲烷(22mL)，添加三氟乙酸(22.0mL,285mmol)，於室溫攪拌一夜。減壓蒸除溶劑，於所得濃縮殘渣添加乙酸乙酯，冷卻至0℃。於溶液添加4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(40mL)後，於0℃攪拌15分。濾取生成之固體，減壓乾燥，得化合物17c白色固體。產量3.50g,(62%)1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.97(6H,dd,J=3.3,6.9Hz),1.87-2.13(5H,m),2.93-3.15(2H,m),3.45-3.59(4H,m),3.76(1H,br),5.75(2H,br).工程(2)：化合物17c→化合物17e將化合物17d(6.43g,15mmol)溶解於二甲基甲醯胺(70mL)，冷卻至0℃後，順次加N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(3.16g,16.5mmol)、1-羥基苯并三唑(2.53g,16.5mmol)，於室溫攪拌1.5小時。將反應液再冷卻至0℃後，添加化合物17c(3.44g,15mmol)、三乙胺(10.4mL,75mmol)，於0℃攪拌2小時，更於室溫靜置一夜。於反應混合物添加水、四氫呋喃，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。次濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。於所得殘渣添加二異丙基醚，濾取生成之固體，減壓乾燥，得化合物17e白色固體。產量6.21g,(73%)1H-NMR(DMSO-d6)δ：0.89(6H,dd,J=6.9,16.2Hz),1.66(4H,br),1.84(1H,td,J=7.2,18.6Hz),2.39-2.51(6H,m),3.75(1H,s),3.76(1H,s),3.94(1H,m),4.87(2H,s),5.15(2H,s),6.87(2H,d,J=8.7Hz),6.96(2H,d,J=8.7Hz),7.05(1H,d,J=8.7Hz),7.18(1H,d,J=8.7Hz),7.32(2H,d,J=8.7Hz),7.42(2H,d,J=8.7Hz),7.97(2H,d,J=9.0Hz).工程(3)：化合物17e+化合物17f→化合物17g→化合物(II-17)將化合物17e(1.20g,2.0mmol)溶解於二甲基甲醯胺(6mL)、四氫呋喃(2mL)之混合溶劑，添加化合物17f(2.12g,2.0mmol)、碳酸氫鈉(0.34g,4.0mmol)後，於室溫攪拌2小時。次將反應液於-40℃冷卻，添加3-溴化磷(0.377mL,4mmol)，於0℃攪拌1小時。於反應混合物添加冰冷水，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水順序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂後，減壓蒸除溶劑，得化合物17g褐色泡狀固體。所得化合物17g不精製而供其次之反應。次將所得化合物17g之全量溶解於二氯甲烷(30mL)，於-40℃順次加甲氧苯(2.19mL,20mmol)、2M-氯化鋁/硝基甲烷溶液(10mL,20mmol)，於0℃攪拌1.5小時。於反應液添加冷卻為0℃之2N鹽酸、乙腈、二異丙基醚而攪拌，將不溶物完全溶解。分取水層後，於水層添加HP20-SS樹脂，減壓蒸除乙腈來濃縮。所得濃縮液以ODS柱層析精製。於所得目的化合物之溶液添加0.2N氫氧化鈉水溶液至pH=6.0後，添加1塊乾冰來中和過剩之氫氧化鈉。所得溶液減壓濃縮後，凍結乾燥，得(II-17)白色粉末。產量823mg,(50%)1H-NMR(D2O)δ：0.95-1.05(5H,m),1.49(3H,s),1.51(3H,s),2.07(1H,br),2.19(4H,br),3.43-3.69(8H,m),3.99(1H,d,J=16.8Hz),4.18(1H,d,J=13.8Hz),4.54(1H,m),5.37(1H,d,J=5.4Hz),5.90(1H,d,J=5.1Hz),6.73(2H,m),6.98(1H,s).元素分析：C33H39ClN7O10S2Na‧0.2NaHCO3‧4.0H2O計算值：C,44.05；H,5.26；Cl,3.92；N,10.83；S,7.09(%)實驗值：C,44.07；H,5.30；C1,4.14；N,10.72；S,6.93(%)
實施例60化合物(1I-18)之合成
工程(1)：化合物18a→化合物18b將化合物18a(6.45g,30mmol)溶解於四氫呋喃(70mL)，添加二苯基重氮甲烷(6.99g,36mmol)。反應液於室溫攪拌1小時後，加熱回流2小時。將反應混合物減壓濃縮，於殘渣添加甲醇後，濾取生成之固體，減壓乾燥，得化合物18b白色固體。產量9.01g,(79%)1H-NMR(CDCl3)δ：4.50(2H,s),7.11(1H,s),7.25-7.49(12H,m),8.11(2H,d,J=8.1Hz).工程(2)：化合物18b→化合物18c將化合物18b(9.0g,23.6mmol)和N-羥基酞醯亞胺(4.62g,28.3mmol)溶解於二甲基甲醯胺(90mL)，添加三乙胺(3.93mL,28.3mmol)後，於50℃加熱攪拌1小時。於反應液添加冰冷水和四氫呋喃後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。於所得殘渣添加正己烷，濾取生成之固體，減壓乾燥，得化合物18c白色固體。產量9.28g,(85%)1H-NMR(CDCl3)δ：5.27(2H,s),7.10(1H,s),7.25-7.44(10H,m),7.63(2H,d,J=8.4Hz),7.71-7.82(4H,m),8.14(2H,d,J=8.4Hz)工程(3)：化合物18c→化合物18d→化合物18f將化合物18c(6.95g,15mmol)溶解於二氯甲烷(70mL)，冷卻為0℃後，作一次添加甲基肼(0.88mL,16.5mmol)，於0℃攪拌1.5小時。濾除生成之固體後，減壓蒸除溶劑，更減壓乾燥，得化合物18d淡黃色固體。所得化合物18d不精製而供其次之反應。次將化合物18e(4.08g,15mmol)之甲醇(40mL)溶液冷卻至0℃。其於溶液添加上述所得化合物18c全量之二氯甲烷(20mL)溶液，於0℃攪拌1小時，更於室溫攪拌1小時。將反應液減壓濃縮，於殘渣添加水後，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。於所得殘渣添加甲醇，濾取生成之固體，減壓乾燥，得化合物18f白色固體。產量6.23g，(71%)1H-NMR(DMSO-d6)δ：1.46(9H,s),5.31(2H,s),7.04(1H,s),7.27-7.43(7H,m),7.52-7.55(6H,m),8.11(2H,d,J=8.4Hz).工程(4)：化合物18f+化合物18g→化合物18h→化合物(II-18)將化合物18g(2.37g,2.22mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，冷卻至-10℃。次順序添加化合物18f(1.18g,2.0mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(0.51g,2.67mmol)、吡啶(0.233mL,2.89mmol)，於-10℃攪拌1.5小時。於反應混合物添加2N鹽酸水溶液(2mL)而減壓濃縮，添加水後，以乙酸乙酯萃取。將有機層以水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂後，減壓蒸除溶劑，更減壓乾燥，得化合物18h褐色泡狀固體。所得化合物18h不精製而供其次之反應。次將所得化合物18h全量溶解於二氯甲烷(15mL)，冷卻至-40℃後，順序添加甲氧苯(1.97mL,18mmol)和三氟乙酸(30mL)，於0℃攪拌1小時。減壓蒸除溶劑後，添加冰冷水、乙腈、二異丙基醚。分取水層，添加HP20-SS樹脂，減壓蒸除乙腈來濃縮。所得混合液以ODS柱層析精製。於所得目的化合物之溶液添加0.2N氫氧化鈉水溶液至pH=6.0後，添加1塊乾冰來中和過剩之氫氧化鈉。所得溶液減壓濃縮後，凍結乾燥，得化合物(II-18)白色粉末。產量138mg,(7%)1H-NMR(D2O)δ：2.20(4H,br),3.24(1H,d,J=17.4Hz),3.41-3.91(10H,m),4.08(1H,d,J=14.1Hz),5.22(1H,d,J=5.1Hz),5.26(2H,s),5.76(1H,d,J=4.8Hz),6.80(1H,d,J=8.1Hz),6.89(1H,d,J=8.4Hz),6.93(1H,s),7.46(2H,d,J=8.1Hz),7.81(2H,d,J=8.1Hz).元素分析：C34H33C1N7O10S2Na‧0.2NaHCO3.5.6H2O計算值：C,43.70；H,4.76；Cl,3.77；N,10.43；S,6.82(%)實驗值：C,43.67；H,4.70；Cl,3.80；N,10.44；S,7.05(%)
實施例61化合物(II-19)之合成
工程(1)：化合物19a+化合物19b→化合物19c將5-胺基嘧啶19a(0.951g,10mmol)、化合物19b(4.72g,11.00mmol)、1-羥基苯并三唑(1.486g,11.00mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(2.109g,11.00mmol)溶解於二甲基乙醯胺(19.5mL)，於70℃攪拌8.5小時。於反應液添加蒸餾水，濾取析出之沈澱。將過濾殘渣以飽和碳酸氫鈉水、蒸餾水、二異丙基醚之順序洗淨後，殘渣溶解於甲醇、回流下攪拌3.5小時。將反應溶液過濾、濾渣以甲醇洗淨。將殘渣減壓乾燥，得化合物19c白色固體。產量1.41g,(28%)1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.80(1H,s),9.09(2H,s),8.93(1H,s),7.48-7.26(6H,m),6.99(2H,d,J=8.5Hz),6.88(2H,d,J=8.5Hz),5.21(2H,s),4.93(2H,s),3.77(3H,s),3.75(3H,s).工程(2)：化合物19c+化合物19d→化合物19e將化合物19c(0.506g,1.00mmol)和化合物19d(0.940g,1.00mmol)溶解於二甲基乙醯胺(3mL)，於室溫攪拌6小時。於反應液添加二甲基甲醯胺(30mL)，冷卻為-40℃後，添加3-溴化磷(0.19mL,2.00mmol)。反應液於-40℃攪拌3小時後，添加乙酸乙酯和冰水。以分液操作萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，更以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂後，減壓蒸除溶劑，得化合物19e泡狀固體。所得19e不精製而供其次之反應。工程(3)：化合物19e→化合物(II-19)將前反應所得粗製物19e全量溶解於二氯甲烷(15mL)，冷卻至-40℃後，順次加甲氧苯(1.09mL,10.0mmol)和2M-氯化鋁/硝基甲烷溶液(5.00mL,10.0mmol)，於0℃攪拌2小時。於反應液添加蒸餾水、乙腈、二異丙基醚、2N鹽酸水溶液而攪拌。因生成沈澱，以傾析與上清液分離。上清液以分液操作來分取水層。合併水層與傾析殘渣，添加2N鹽酸水溶液和乙腈而作成均勻溶液。於其溶液添加HP-20SS樹脂而濃縮，以HP20SS柱、ODS柱順序連結之柱層析來精製。將所得目的化合物之溶液減壓濃縮後，凍結乾燥，得化合物(II-19)白色粉末。產量58mg(8%)1H-NMR(D2O)δ：8.34(1H,s),7.18(1H,d,J=8.5Hz),6.86(1H,d,J=8.5Hz),6.58(1H,s),6.35(1H,d,J=2.2Hz),5.79(1H,d,J=4.7Hz),5.46(1H,d,J=4.7Hz),5.12(1H,d,J=10.6Hz),5.03-4.66(3H,m),4.48(1H,d,J=10.6Hz),1.32(6H,s).MS(m+1)=733元素分析　C28H24C1N8010S2Na(NaHCO3)1.5(H2O)6.1計算值：C,35.75；H,3.83；Cl,3.58；N,11.31；S,6.47；Na,5.80(%)實驗值：C,35.53；H,3.63；Cl,5.26；N,11.80；S,6.59；Na,3.04(%)
實施例62化合物(II-20)之合成
工程(1)：化合物20a+化合物20b→化合物20c將化合物20a(1.00g,1.16mmo1)和化合物20b(0.606g,1.10mmol)溶解於二甲基甲醯胺(3.5mL)，於室溫攪拌3小時。其後於反應液添加乙酸乙酯和0.2N鹽酸水溶液。分取有機層，以0.2N鹽酸水溶液、飽和食鹽水順次洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂後，減壓蒸除溶劑，得化合物20c泡狀固體。所得化合物20c不精製而供其次之反應。工程(2)：化合物20c→化合物(II-20)將前反應所得粗製物20c全量與前述同樣，得化合物(II-20)白色粉末。產量83mg,(10%)1H-NMR(D2O)δ：7.00(1H,s),6.93(1H,d,J=8.5Hz),6.88(1H,d,J=8.5Hz),5.23(1H,d,J=2.6Hz),5.13(1H,d,J=2.6Hz),4.94-4.56(3H,m),4.33(1H,d,J=13.6Hz),3.97-3.85(2H,m),3.53-3.33(8H,m),1.98-1.91(6H,m).MS(m+1)=751元素分析C30H31ClN7NaO10S2(NaHCO3)0.5(H2O)4.5計算值：C,40.92；H,4.56；Cl,3.96；N,10.95；S,7.16；Na,3.85(%)實驗值：C,40.76；H,4.63；Cl,4.09；N,10.89；S,7.34；Na,2.77(%)
實施例63化合物(II-21)之合成
工程(1)：化合物21a+化合物21b→化合物21c與前述同樣，得化合物20c泡狀固體。所得20c不精製而供其次之反應。工程(2)：化合物21c→化合物(II-21)將前反應所得粗製物21c全量與前述同樣，得化合物(II-21)白色粉末。產量406mg,(48%)1H-NMR(D2O)δ：6.98(1H,s),6.92(1H,d,J=8.4Hz),6.87(1H,d,J=8.4Hz),5.85(1H,d,J=5.0Hz),5.32(1H,d,J=5.0Hz),3.88-3.80(2H,m),4.86-4.55(3H,m),3.53-3.27(8H,m),1.94-1.88(6H,m),1.47(3H,d,J=7.1Hz).MS(m+1)=765元素分析C31H33ClN7NaO10S2(NaHCO3)0.5(H2O)4.5計算值：C,41.61；H,4.71；C1,3.90；N,10.78；S,7.05；Na,3.79(%)實驗值：C,41.78；H,4.87；C1,4.01；N,10.77；S,7.07；Na,2.74(%)
實施例64化合物(II-22)之合成
工程(1)：化合物22a+化合物22b→化合物22c將依Bioorg. Med. Chem.2007,15,6716記載之方法所得化合物22a(892mg,1mmol)及化合物22b(525mg,0.99mmol)溶解於二甲基乙醯胺(3mL)，於水浴中反應液添加碘化鈉(450mg,3mmol)後，於室溫攪拌100分。於反應液添加二甲基甲醯胺(6mL)，於0℃冷卻，順次加碘化鉀(1.33g,8mmol)、乙醯氯(0.43mL,6mmol)，於同溫攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，添加10%亞硫酸氫鈉水溶液，分取有機層。有機層以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂後，減壓濃縮，得化合物22c。化合物22c不精製而供其次之反應。工程(2)：化合物22c→化合物(II-22)將上述粗製物22c全量溶解於二氯甲烷(8mL)和甲氧苯(1.1mL,10mmol)，冷卻為-40℃。添加2M-氯化鋁/硝基甲烷溶液(5mL,10mmol)，於冰浴中攪拌1小時。反應液溶解於1N鹽酸水溶液、乙腈混液後，添加二異丙基醚。分取水層，添加HP-20SS樹脂而減壓濃縮。將濃縮液予以ODS柱層析，以水-乙腈溶離。將含有所望化合物之部分減壓濃縮，凍結乾燥，得化合物(II-22)(338.3mg,46%)粉末。MS：738.03(M+H)1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.60(1H,d,J=8.52Hz),8.48(1H,t,J=5.8Hz),7.28(2H,br s),6.88-6.78(3H,m),5.78(1H,dd,J=8.2,5.2Hz),5.19(1H,d,J=5.2Hz),5.08(1H,d,J=13.5Hz),4.63(1H,q,J=7.2Hz),3.96(1H,d,J=13.2Hz),3.87(1H,d,J=16.5Hz),3.60-3.55(9H,m),2.17-2.01(4H,m),1.45(3H,d,J=7.2Hz).元素分析　C29H32ClN7O10S2‧5.1(H2O)計算值：C,41.96；H,5.12；N,11.81；S,7.73；Cl,4.27(%)實驗值：C,41.91；H,4.92；N,12.07；S,7.78；Cl,4.08(%)
實施例65化合物(II-23)之合成
工程(1)：化合物23a+化合物23b→化合物23c將化合物23a(4g,33.9mmol)溶解於四氫呋喃(50mL)，攪拌中滴下二苯基重氮甲烷23b(6.91g,35.6mmol)之四氫呋喃溶液(30mL)。反應液於室溫攪拌2小時後，減壓蒸除溶劑，於殘渣添加正己烷(100mL)。濾取生成之固體，以正己烷洗淨，得化合物23c(8.25g,86%)固體。1H-NMR(CDCl3)δ：7.36-7.29(10H,m),6.96(1H,s),4.16(1H,d,J=3.2Hz),2.67(1H,br s),2.23-2.13(1H,m),1.02(3H,d,J=7.0Hz),0.77(3H,d,J=7.0Hz).工程(2)：化合物23c+化合物23d→化合物23e將化合物23c(8.17g,28.7mmol)溶解於四氫呋喃(80mL)，順次添加三苯膦(8.29g,31.6mmol)、化合物23d(5.16g,31.6mmol)、偶氮基二羧酸二異丙酯(6.15mL,31.6mmol)。於室溫攪拌3小時後，順次加三苯膦(1.51g,5.74mmol)、化合物23d(0.93g,5.74mmol)、偶氮基二羧酸二異丙酯(1.1mL,5.74mmol)，更攪拌45分。減壓蒸除溶劑後，添加甲醇(120mL)，濾取生成之固體，以甲醇洗淨，得化合物23e(7.46g,60%)固體。1H-NMR(CDCl3)δ：7.79-7.72(4H,m),7.38-7.20(10H,m),6.98(1H,s),4.65(1H,d,J=7.14Hz),2.45-2.34(1H,m),1.18(3H,d,J=6.73Hz),1.00(3H,d,J=6.73Hz).工程(3)：化合物23e→化合物23f→化合物23h將化合物23e(3.01g,7mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，於冰冷下，添加甲基肼(0.39mL,7.35mmol)後，於同溫攪拌1小時。濾除生成之固體。於濾液添加甲醇(15mL)，於冰冷下添加化合物23g(2.00g,7.35mmol)後，於同溫攪拌3小時。減壓蒸除溶劑後，添加乙酸乙酯和水，分取有機層。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，濾除硫酸鎂後，減壓蒸除溶劑。於減壓蒸除後生成之固體添加乙酸乙酯，得化合物23h(1.66g,44%)固體。1H-NMR(CDCl3)δ：7.38-7.26(10H,m),6.94(1H,s),4.96(1H,d,J=3.7Hz),2.41-2.30(1H,m),1.07(3H,d,J=7.0Hz),0.85(3H,d,J=7.0Hz).MS：552.22(M-H).工程(4)：化合物23i→化合物23j將化合物23i(45.1g,100mmol)懸浮於二氯甲烷(750mL)，於冰冷下順次添加2,6-二甲吡啶(24.5mL,210mmol)、三苯甲基氯(30.7g,110mmol)後，於室溫攪拌3小時。於反應液添加2,6-二甲吡啶(5.8mL,50mmol)，攪拌165分，次添加三苯甲基氯(8.37g,30mmol)而攪拌30分。更於反應液追加2,6-二甲吡啶(5.8mL,50mmol)，於室溫靜置一晚。於反應液添加1N鹽酸水溶液，分取有機層。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除，得化合物23j(84.7g)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.51-7.24(25H,m),6.98(1H,s),4.80(1H,dd,J=9.8,4.8Hz),4.28-4.43(3H,m),3.49(1H,d,J=18.1Hz),3.35(1H,d,J=18.1Hz),3.00(1H,d,J=9.9Hz).工程(5)：化合物23j→化合物23k將前述所得粗化合物23j(84.7g)溶解於二氯甲烷，於冰冷下添加間氯過苯甲酸(75%,23g,100mmol)之二氯甲烷溶液(200mL)，於同溫攪拌30分。更添加間氯過苯甲酸(75%,6.90g,30mmol)，於冰冷下攪拌30分。於反應液添加碳酸氫鈉水溶液，分取有機層。有機層以5%亞硫酸鈉水溶液、水、飽和食鹽水順次洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。將生成之殘渣以少量二氯甲烷溶解，添加二異丙基醚，濾取生成之固體。將過濾殘渣以二異丙基醚洗淨，減壓乾燥，得化合物23k(59.8g,89%)固體。1H-NMR(CDCl3)δ：7.57-7.28(25H,m),6.92(1H,s),4.89-4.84(2H,m),4.04(1H,d,J=12.2Hz),3.46-3.56(3H,m),3.05(1H,d,J=18.5Hz).工程(6)：化合物23k+化合物231→化合物23m將化合物23k(13.5g,20mmol)、化合物231(10.5g,20mmol)溶解於二甲基乙醯胺(60mL)，於水浴中脫氣。將反應溶液邊攪拌邊添加碘化鈉(8.99g,60mml)，於室溫攪拌90分。冰冷下於反應液添加二甲基甲醯胺(100mL)，脫氣後，順次加碘化鉀(26.6g,160mmol)、乙醯氯(8.56mL,120mL)，於同溫攪拌1小時。反應液注加於將亞硫酸氫鈉(68g)溶解於食鹽水(1200mL)之溶液，濾取生成之固體，以水洗淨。將過濾殘渣溶解於二氯甲烷，以水、飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物23m(27.3g)。工程(7)：化合物23m→化合物23n將前述所得粗製物23m(27.3g)溶解於丙酮(130mL)，添加6N鹽酸水溶液(4.93mL,29.6mmol)，於室溫攪拌3.5小時。於反應液添加二氯甲烷(500mL)來稀釋，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物23n(26.6g)。MS：903.35(M+H).工程(8)：化合物23n+化合物23h→化合物23o將化合物23n(1.18g,1.1mmol)、化合物23h(554mg,1mmol)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(253mg,1.32mmol)溶解於二氯甲烷(15mL)，冷卻為0℃。次於反應液添加吡啶(0.12mL,1.43mmol)，冰冷化1小時而攪拌。於反應液添加二N鹽酸水溶液(1mL)、乙酸乙酯和水，而分取有機層。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物230(1.52g)。MS：1438.58(M+H)工程(9)：化合物23o→化合物(II-23)將前述所得粗化合物23o(1.52g)溶解於二氯甲烷(8mL)和甲氧苯(1.1mL,10mmol)，於-40℃冷卻。添加2M氯化鋁/硝基甲烷溶液(5mL,10mmol)，於-10℃～-5℃攪拌1小時。將反應液溶解於1N鹽酸水溶液、乙腈後，分取水層。水層以二異丙基醚洗淨，添加HP-20SS樹脂，減壓濃縮。將濃縮液予以ODS柱層析，以鹽酸水溶液-乙腈溶離。將含有所望化合物之劃份減壓濃縮，凍結乾燥，得化合物(II-23)(195.9mg,26%)粉末。MS：766.07(M+H).1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.67(1H,d,J=8.0Hz),8.53(1H,t,J=5.2Hz),6.82(1H,s),6.78-6.75(2H,m),5.93(1H,dd,J=8.0,5.2Hz),5.31(1H,d,J=5.0Hz),4.66(1H,d,J=13.9Hz),4.36(1H,d,J=5.1Hz),4.29(2H,d,J=14.6Hz),3.99(3H,d,J=17.1Hz),3.62-3.40(9H,m),2.15-1.89(5H,m),0.96(6H,dd,J=5.1,6.7Hz).元素分析C31H36ClN7O10S2‧4.2(H2O)‧1.9(HCl)計算值：C,40.86；H,5.12；N,10.76；S,7.04；Cl,11.28(%)實驗值：C,40.86；H,5.03；N,10.72；S,6.99；Cl,11.20(%)
實施例66化合物(II-24)之合成
工程(1)：化合物24a→化合物24b→化合物24d
將依Bioorg. Med. Chem. 2007,15,6716記載之方法合成之化合物24a(2.99g,7mmol)溶解於二氯甲烷(30mL)，冰冷下添加甲基肼(0.37mL,7mmol)，於同溫攪拌1小時。將反應中生成之固體濾除，於濾液添加甲醇(15mL)，於冰冷下添加化合物24c(1.91g,7mmol)後，於同溫攪拌1小時。於室溫更攪拌3小時後，添加乙酸乙酯、0.1N鹽酸水溶液。分取有機層，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑來濃縮，於殘渣添加二異丙基醚。濾取生成之固體，以二異丙基醚洗淨，得化合物24d(2.29g,59%)固體。MS：552.05(M+H).1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.23(10H,m),6.92(1H,s),2.64-2.51(4H,m),2.06-2.03(2H,m),1.55(9H,s).
工程(2)：化合物24e+化合物24f→化合物24g→化合物(II-24)
使用化合物24e(1.18g,1.1mmol),化合物24f(546mg,0.99mmol)，與前述同樣之方法，得化合物化合物24g及化合物(II-24)。化合物24g(1.67g). MS：1437.59(M+H).化合物(II-24)(251.7mg,33%)MS：764.04(M+H)1H-NMR(DMSO-d6)δ：9.75(1H,d,J=8.2Hz),8.55(1H,br s),6.86-6.78(2H,m),5.97(1H,dd,J=8.2,5.2Hz),5.35(1H,d,J=5.2Hz),4.68(1H,d,J=14.6Hz),4.31(1H,d,J=13.7Hz),4.02(1H,d,J=17.1Hz),3.66-3.10(9H,m),2.78-2.67(2H,m),2.46-1.84(10H,m).元素分析C31H34ClN7O10S2‧3.9(H2O)‧1.7(HC l)計算值：C,41.53；H,4.89；N,10.94；S,7.15；Cl,10.68(%)實驗值：C,41.33；H,4.85；N,11.66；S,6.89；Cl,10.75(%)
實施例67化合物(II-25)之合成
工程(1)：化合物25a+化合物25b→化合物25c
將化合物25a(1.91g,2.83mmol)、化合物25b(1.56g,2.83mmol)溶解於二甲基乙醯胺(9mL)，於水浴中脫氣。將反應溶液邊攪拌邊加碘化鈉(1.27g,8.49mmol)，於室溫攪拌40分。冰冷下於反應液添加二甲基甲醯胺(15mL)，脫氣後，順次加碘化鉀(3.76g,22.6mmol)、乙醯氯(1.21mL,17.0mmol)，於同溫攪拌1小時。反應液注加於將亞硫酸氫鈉(8.5g)溶解於食鹽水(150mL)之溶液，濾取生成之固體，以水洗淨。所得固體溶解於二氯甲烷，以水、飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物25c(3.56g)。MS：1171.44(M+H).
工程(2)：化合物25c→化合物25d
將前述所得粗化合物25c(3.56g)溶解於丙酮(20mL)，添加6N鹽酸水溶液(0.68mL,4.06mmol)，於室溫攪拌5小時。於反應液添加二氯甲烷、甲醇來稀釋，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物25d(3.83g)。MS：929.56(M+H).
工程(3)：化合物25d+化合物25e→化合物25f
使用化合物25d(1.20g,1.1mmol)、化合物25e(554mg,1mmol)，與前述同樣之方法，得化合物25f(1.34g)。MS：1464.89(M+H)
工程(4)：化合物25f→化合物(II-25)
將前所得25f全量溶解於二氯甲烷(2mL)和甲氧苯(0.83mL,7.63mmol)，冰冷而添加三氟乙酸(8.5mL,110mmol)，於冰冷下攪拌1小時。更添加三氟乙酸(2mL)，於室溫攪拌30分。減壓蒸除溶劑後，添加二異丙基醚，濾取生成之固體。將所得固體溶解於乙腈、1N鹽酸水溶液，添加HP-20SS樹脂而減壓濃縮。將濃縮液予以ODS柱層析，以水-乙腈溶離。於含有所望化合物之劃份添加0.2N氫氧化鈉水溶液，作成鈉鹽後，減壓蒸除溶劑來濃縮，凍結乾燥，得化合物(II-25)(201.2mg,29%)粉末。MS：792.21(M+H)1H-NMR(D2O)δ：6.97(1H,s),6.90-6.83(2H,m),5.85(1H,d,J=4.8Hz),5.34(1H,d,J=4.8Hz),4.58(1H,d,J=14.5Hz),4.34(1H,d,J=5.2Hz),3.89-3.83(2H,m),3.50-3.33(9H,m),2.15-2.13(1H,m),1.98-1.84(6H,m),0.99(6H,t,J=6.9Hz).元素分析C33H37ClN7O10S2Na‧4.8(H2O)‧0.1(NaHCO3)計算值：C,43.73；H,5.18；N,10.78；S,7.05；Cl,3.90；Na,2.78(%)實驗值：C,43.87；H,5.17；N,10.72；S,6.63；Cl,3.94；Na,2.88(%)
實施例68化合物(II-26)之合成
工程(1)：化合物26a→化合物26b
於依Helv. Chim. Acta. 1954,37,1672記載之方法同樣合成之化合物26a(1g,6.44mmol)添加亞硫醯氯(7mL)，加熱回流2小時。將亞硫醯氯減壓蒸除後，添加二甲苯、再度減壓濃縮。將濃縮液冷卻於0℃，邊攪拌邊添加偶氮化鈉(1.67g,25.7mmol)水溶液(25mL)後，於同溫攪拌10分。其後於反應液添加碳酸鉀至停止發泡，以甲苯萃取，有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂，所得溶液加熱回流45分。次以6N鹽酸水溶液萃取，將分取之水層更加熱回流150分。反應液冷卻至室溫，減壓濃縮。於殘渣添加異丙醇，濾取生成之固體，以異丙醇洗淨，減壓乾燥，得化合物26b(655.9mg,51%)。1H-NMR(D2O)δ：3.57(6H,t,J=7.6Hz),2.26(6H,t,J=7.6Hz).MS：127.11(M+H).
工程(2)：化合物26c→化合物26d+化合物26b→化合物26e
將化合物26c(858mg,2mmol)溶解於二甲基乙醯胺(9mL)，於-15℃冷卻。於溶液添加三乙胺(0.33mL,2.4mmol)，次添加甲磺醯氯(0.20mL,2.6mmol)，於-10℃～-5℃攪拌30分。將反應液於-15℃冷卻後，順序添加三乙胺(0.92mL,7.2mmol)、化合物26b(478mg,2.4mmol)，於冰冷下攪拌90分。於反應液添加0.2N氫氧化鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以水、飽和食鹽水洗淨，次以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。濃縮液以矽膠柱層析，以氯仿/甲醇溶離。將含有所望化合物之部分減壓濃縮，得化合物26e(459.5mg,43%)。MS：537.19(M+H).1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.34(4H,m),6.91(2H,dd,J=8.5,2.1Hz),6.83(2H,d,J=8.5Hz),5.85(1H,br s),5.08(2H,s),4.94(2H,s),3.83(3H,s),3.81(3H,s),3.01(6H,t,J=7.6Hz),1.98(6H,t,J=7.6Hz).
工程(3)：化合物26f+化合物26e→化合物26g
將化合物26f(450mg,0.84mmol)溶解於二甲基甲醯胺(3mL)，脫氣後，添加化合物26e(783mg,0.84mmol)，於室溫攪拌40分。反應液以乙酸乙酯稀釋，添加10%亞硫酸氫鈉水溶液，分取有機層。有機層以水、飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物26g(1.04g)。MS：1343.92(M+H).
工程(4)：化合物26g→化合物26h
將前述所得粗化合物26g之全量(1.04g)溶解於二甲基甲醯胺(6mL)，冷卻為-40℃。於反應液添加三溴化磷(0.10mL,1.06mmol)，於同溫攪拌40分。於反應液添加乙酸乙酯來稀釋，分取有機層。有機層以水、飽和食鹽水之順序洗淨。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物26h(931mg)。MS：1327.87(M+H)
工程(4)：化合物26h→化合物(II-26)
使用前述所得粗化合物26h之全量(931mg)，與前述同樣之方法，得化合物(II-26)(292.7mg,59%)粉末。MS：764.28(M+H).1H-NMR(D2O)δ：6.99(1.0H,s),6.89(2H,dd,J=8.1,14.5Hz),5.89(1H,d,J=5.0Hz),5.37(1H,d,J=5.0Hz),4.63(1H,d,J=13.1Hz),3.92(2H,dd,J=15.0,10.4Hz),3.49-3.79(6H,m),3.43(1H,d,J=17.5Hz),2.34-2.56(6H,m),1.52(6H,d,J=4.6Hz).元素分析C31H33ClN7O10S2Na‧6.6(H2O)‧0.2(NaHCO3)計算值：C,40.65；H,5.07；N,10.64；S,6.96；Cl,3.85；Na,2.99(%)實驗值：C,40.54；H,4.85；N,10.81；S,7.26；Cl,3.79；Na,3.05(%)
實施例69化合物(II-27)之合成
工程(1)：化合物27a+化合物27b→化合物27c
將化合物27a(2.14g,5mmol)懸浮於甲苯(25mL)，順序加三乙胺(0.83mL,6mmol)、二苯膦基疊氮(1.29mL,6mmol)，加熱回流1小時。次添加化合物27b(0.86g,7.5mmol)，更加熱回流2小時。反應液冷卻至室溫後，減壓蒸除溶劑。於殘渣添加水，以乙酸乙酯及四氫呋喃萃取，將有機層減壓濃縮。於所得殘渣添加異丙醇，濾取生成之固體，得化合物27c(1.84g,68%)。1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.65(1H,br s),7.91(1H,br s),7.67(1H,dd,J=14.9,9.6Hz),7.39(2H,d,J=7.3Hz),7.29(2H,d,J=7.6Hz),7.09(1H,dd,J=18.4,8.9Hz),6.95(2H,d,J=7.6Hz),6.86(2H,d,J=7.8Hz),5.06(2H,s),4.89(2H,s),3.76(3H,s),3.74(3H,s),3.29-3.10(2H,m),2.48-2.42(6H,m),1.70-1.67(4H,m).MS：540.36(M+H).
工程(2)：化合物27d+化合物27c→化合物27e
將化合物27d(1011mg,1.2mmol)溶解於二甲基乙醯胺(5mL)，於水浴中脫氣後，添加碘化鈉(540mg,3.6mmol)，於室溫攪拌20分。於反應液添加化合27c(648mg,1.2mmol)，於室溫攪拌1小時。於反應液添加乙酸乙酯和水，濾除不溶物。將由濾液分取之有機層以10%亞硫酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水之順序洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥。濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑。將濃縮殘渣溶解於二甲基甲醯胺(12mL)，冷卻為-40℃。添加三溴化磷(0.17mL,1.84mmol)，於同溫攪拌90分。於反應液添加乙酸乙酯來稀釋而加水，分取有機層。有機層以無水硫酸鎂乾燥後，濾除硫酸鎂，減壓蒸除溶劑，得化合物27e(1.05g)。MS：1330.11(M+H)
工程(3)：化合物27e→化合物(II-27)
使用前述所得上述粗化合物27e之全量(1.05g)，與前述同樣之方法，得化合物(II-27)(90.7mg,16%)粉末。MS：767.37(M+H).1H-NMR(D2O)δ：6.99(1H,s),6.88(2H,s),5.87(1H,d,J=4.9Hz),5.35(1H,d,J=4.9Hz),4.78(1H,d,J=14.0Hz,4.08(1H,d,J=14.0Hz),3.91(1H,d,J=16.9Hz),3.76-3.33(9H,m),2.25-2.15(4H,m),1.50(6H,d,J=4.1Hz).元素分析C30H34ClN8O10S2Na‧5.7(H2O)計算值：C,40.40；H,5.13；N,12.56；S,7.19；Cl,3.98；Na,2.58(%)實驗值：C,40.37；H,5.00；N,12.48；S,7.48；Cl,3.83；Na,2.36(%)
實施例70化合物(II-28)之合成
工程(1)：化合物28a+化合物28b→化合物28c
將依J. Org. Chem. 1993,58,6372記載之方法同樣合成之化合物28a(4.29g,28.2mmol)溶解於四氫呋喃(40mL)，添加二苯基重氮甲烷28b(8.21g,42.3mmol)，加熱回流20小時。減壓蒸除溶劑後，以矽膠柱層析，以乙酸乙酯-己烷溶離，將含有所望化合物之劃份減壓濃縮，得化合物28c(7.95g,89%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.11(1H,s),8.07(1H,d,J=7.7Hz),7.59(1H,d,J=7.7Hz),7.48-7.26(9H,m),7.12(1H,s),4.76(2H,d,J=5.7Hz),1.78(1H,t,J=5.7Hz).
工程(2)：化合物28c+化合物28d→化合物28e
於化合物28c(7.95g,25.0mmol)添加四氫呋喃(140mL)，次順序加N-羥基酞醯亞胺28d(4.89g,30mmol)、三苯膦(7.86g,30mmol)，冷卻為0℃。次於反應液添加偶氮基二羧酸二異丙酯(7.28mL,37.5mmol)，於室溫攪拌2小時。減壓蒸除溶劑後，於冰冷下生成之殘渣添加甲醇，濾取生成之固體，減壓乾燥，得化合物28e(7.84g,68%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.24(1H,s),8.15(1H,d,J=7.9Hz),7.85-7.78(3H,m),7.75-7.68(2H,m),7.51(1H,t,J=7.7Hz),7.43(4H,dd,J=7.9,1.4Hz),7.38-7.26(6H,m),7.10(1H,s),5.27(2H,s).
工程(3)：化合物28e→化合物28f→化合物28h
於化合物28e(5.56g,12mmol)添加二氯甲烷(25mL)，冰冷下添加甲基肼(0.64mL,12mmol)，於同溫攪拌1小時。減壓蒸除溶劑後，添加甲醇(45mL)，冰冷下添加化合物28g(3.27g,12mmol)，攪拌3小時。減壓蒸除溶劑後，添加乙酸乙酯、四氫呋喃、飽和食鹽水，分取有機層，減壓蒸除溶劑，得化合物28h(7.49g,97%)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.11(1H,s),8.04(1H,d,J=8.1Hz),7.56(1H,d,J=7.6Hz),7.46-7.24(12H,m),7.12(1H,s),5.26(2H,s).
工程(4)：化合物28i+化合物28h→化合物28j
使用化合物28i(1.60g,1.5mmol)、及化合物28h(793mg,1.35mmol)，與前述同樣之方法，得化合物28j(1.68g)。MS：1472.84(M+H).
工程(5)：化合物28j→化合物(II-28)
將前述所得粗製物28j之全量溶解於二氯甲烷(3mL)和甲氧苯(1.07mL,9.78mmol)，冷卻為0℃。於反應液添加三氟乙酸(12mL,110mmol)，冰冷下攪拌30分。於反應液更添加三氟乙酸(4mL)，於室溫攪拌90分。減壓蒸除溶劑後，添加二異丙基醚，濾取生成之固體。將固體溶解於乙腈、1N鹽酸水溶液，添加HP-20SS樹脂。減壓蒸除溶劑來濃縮後，予以ODS柱層析，以水-乙腈溶離。將含有所望化合物之劃份以0.2N氫氧化鈉水溶液作成鈉鹽後，減壓濃縮，凍結乾燥，得化合物(II-28)(204.6mg,23%)粉末。MS：800.24(M+H)1H-NMR(D2O)δ：7.90(1H,s),7.79(1H,d,J=7.63Hz),7.55(1H,d,J=7.17Hz),7.41(1H,t,J=7.93Hz),6.97-6.92(2H,m),6.82(1H,d,J=8.08Hz),5.75(1H,d,J=4.88Hz),5.26(2H,s),5.21,4.73(1H,d,J=4.88Hz)(1H,d,J=4.88Hz),4.10(1H,d,J=14.64Hz),3.93-3.47(9H,m),3.27(1H,d,J=16.62Hz),2.12-2.26(4H,m).元素分析C34H33ClN7O10S2Na‧5.2(H2O)‧0.1(NaHCO3)計算值：C,44.31；H,4.74；N,10.61；S,6.94；Cl,3.84；Na,2.74(%)實驗值：C,44.16；H,4.62；N,10.77；S,7.12；Cl,4.07；Na,2.86(%)
實施例71化合物(II-29)之合成
工程(1)：化合物29a→化合物29h
使用依J. Am. Chem. Soc. 2001,123,1856記載之方法同樣合成之化合物29a，與前述同樣之方法，得化合物29h。化合物29c產量：7.75g(107%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H,dd,J=8.5,1.1Hz),7.55(1H,td,J=7.5,1.2Hz),7.47-7.25(12H,m),7.11(1H,s),4.76(2H,d,J=7.4Hz),3.72(1H,t,J=7.4Hz).化合物29e產量：10.2g(90%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.16(1H,d,J=7.6Hz),7.86-7.70(5H,m),7.59(1H,t,J=7.5Hz),7.46-7.24(11H,m),7.05(1H,s),5.66(2H,s).化合物29h產量：4.03g(69%)1H-NMR(CDCl3)δ：8.08(1H,d,J=7.5Hz),7.59(1H,d,J=7.6Hz),7.52-7.24(13H,m),7.06(1H,s),5.66(2H,s).MS：588.20(M+H).工程(2)：化合物29i+化合物29h→化合物29j→化合物(II-29)使用化合物29i(793mg,1.35mmol)、化合物29h(793mg,1.35mmol)，與前述同樣之方法，得化合物(II-29)。化合物29j產量：1.78gMS：1473.89(M+H).化合物(II-29)產量157.3mg(17%).MS：800.23(M+H)1H-NMR(D2O)δ：7.52-7.44(2H,m),7.40-7.30(2H,m),6.95(1H,s),6.90(1H,d,J=8.24Hz),6.82(1H,d,J=8.24Hz),5.80(1H,d,J=4.73Hz),5.44(2H,s),5.28(1H,d,J=5.03Hz),4.83(1H,d,J=14.18Hz),4.10(1H,d,J=14.18Hz),3.92-3.36(10H,m),2.21-2.18(4H,m).元素分析C34H33ClN7O10S2Na‧4.6(H2O)‧0.2(NaHCO3)計算值：C,44.56；H,4.64；N,10.64；S,6.96；Cl,3.85；Na,2.99(%)實驗值：C,44.51；H,4.60；N,10.71；S,6.85；Cl,3.74；Na,2.98(%)
實施例73化合物(II-31)之合成
工程(1)：化合物31a+化合物31b→化合物31c
將化合物31a(2.18g,5mmol)、化合物31b(2.94g,5mmol)懸浮於二氯甲烷(20mL)，於冰冷下添加吡啶(0.48mL)、N-(3-二甲胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(1.05g)而攪拌30分。反應液以乙酸乙酯及水稀釋，分取有機層。有機層以水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。減壓濃縮，殘渣以矽膠柱層析精製，得化合物31c(3.82g)。1H-NMR(CDCl3)δ：0.93(3H,d,J=3.9Hz),0.95(3H,d,J=4.8Hz),1.47(9H,s),2.15-2.20(1H,m),4.40-4.66(5H,m),5.33(1H,d,J=3.0Hz),5.82(1H,dd,J=3.0,7.0Hz),6.89(1H,s),6.94(11H,s),7.12-7.63(21H,m),9.39(1H,d,J=6Hz).
工程(2)：化合物31c+化合物31d→化合物31e→化合物(II-31)
將化合物31c溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5倍量)，添加碘化鈉(1.5等量)和化合物31d(等莫耳)，於室溫攪拌2小時。於攪拌下徐徐加5%食鹽水(50倍量)，濾取析出之沈澱。將濾取之固體以水洗淨後，懸浮於水而凍結乾燥，得粗生成物31e(100%)。將粗生成物31e溶解於二氯甲烷(20倍量)和硝基甲烷(10倍量)，於室溫添加甲氧苯(10等量)，次添加2M氯化鋁/硝基甲烷溶液(10等量)而攪拌1小時。反應後，注入於冷1N鹽酸/乙腈/二異丙基醚(3/1/5)中，分離水層，以HP-20柱層析精製。以乙腈/水溶出，將溶出液減壓濃縮後，凍結乾燥，得化合物(II-31)。LC/MS(ES +)：750(M+H+)IR(KBr)cm-1：3309,1784,1667,1608,1532元素分析C31H36ClN7O11S‧3.6H2O計算值：C,45.68；H,5.34；N,12.03；Cl,4.35；S,3.93(%)實驗值：C,45.56；H,5.02；N,12.25；Cl,4.56；S,4.06(%)
實施例74化合物(II-32)之合成
工程(1)：化合物32a+化合物32b→化合物32c→化合物(II-32)
將化合物(α,β-亞碸=7：2之混合物)32a(0.68g,0.7mmol)及化合物32b溶解於二甲基甲醯胺(6mL)，添加碘化鈉(0.21g,2等量)，於室溫攪拌1.5小時。濾取於5%食鹽水(50倍量)徐徐添加攪拌下析出之沈澱。將濾取之固體以水洗淨後，懸浮於水而凍結乾燥，得粗生成物32c(1.07g)。將化合物32c溶解於二氯甲烷(20倍量)和硝基甲烷(10倍量)，於室溫添加甲氧苯(10等量)，次添加2M氯化鋁/硝基甲烷溶液(20等量)而攪拌1小時。反應後，注入冷1N鹽酸/乙腈/二異丙基醚(3/1/5)中而分離水層，予以HP-20柱層析精製。以乙腈/水溶出，將溶出液減壓濃縮而凍結乾燥，得化合物(α,β-亞碸=80：15之混合物)(II-32)。LC/MS(ES +)：755(M+H+)IR(KBr)cm-1：3297,1790,1611,1530,元素分析C291H32ClN7O11S2‧3.4H2O計算值：C,42.71；H,4.80；N,12.02；Cl,4.35；S,7.86(%)實驗值：C,42.67；H,4.68；N,12.17；Cl,4.30；S,7.71(%)
試驗例1
確認本發明化合物(I)之抗菌活性。
(試驗方法)
(菌‧株編號1～14)：最低發育抑制濃度(MIC：μg/ml)之測定乃仿日本化學療法學會標準法、接種菌量為1000cfu/點，試驗培養基乃用感受性盤培養基，依洋菜平板稀釋法來實施。
(菌‧株編號15～17)：最低發育抑制濃度(MIC：μg/ml)之測定乃仿CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)法，接種菌量為10000cfu/點，試驗培養基乃用Mueller-Hinton洋菜培養基，依洋菜平板稀釋法來實施。
試驗結果如表1～表6。表中，抑制活性數值之單位為μg/ml。
上述表中菌種、菌株所產生之酵素(β-內醯胺酶)和株種之說明如表7。
由以上之結果得知，本發明化合物具有廣泛抗菌譜，尤其對革蘭氏陰性菌呈示強力抗菌譜，及/或對多劑耐性菌也有效，對產生β-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌也呈示高安定性。又與不具有兒茶酚基之比較化合物1比較時，本發明化合物呈示高抗菌活性。
製劑例1
將本發明化合物以粉末充填則可調製注射劑。
(產業上之利用可能性)
本發明之化合物具有廣泛抗菌譜，作為對產生β-內醯胺酶之革蘭氏陰性菌具有高安定性之抗菌藥有效。又體內動態也佳，水溶性也高，故尤其作為注射藥有效。

Claims (5)

  1. 一種如下式所示化合物、其製藥容許鹽或者該等之水合物，
  2. 一種醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或者該等之水合物。
  3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組成物，其具有抗菌作用。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或者該等之水合物，用於感染症之治療。
  5. 一種如申請專利範圍第1項之化合物、其製藥容許鹽或者該等之水合物之使用，其係用於製造感染症治療劑。
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