EA019520B1 - Цефалоспорины, содержащие катехольную группу - Google Patents
Цефалоспорины, содержащие катехольную группу Download PDFInfo
- Publication number
- EA019520B1 EA019520B1 EA201170632A EA201170632A EA019520B1 EA 019520 B1 EA019520 B1 EA 019520B1 EA 201170632 A EA201170632 A EA 201170632A EA 201170632 A EA201170632 A EA 201170632A EA 019520 B1 EA019520 B1 EA 019520B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- formula
- side chain
- ester
- ring
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D505/10—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D505/12—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7
- C07D505/14—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 substituted in position 7 with hetero atoms directly attached in position 7
- C07D505/16—Nitrogen atoms
- C07D505/18—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof
- C07D505/20—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
- C07D505/24—Nitrogen atoms further acylated by radicals derived from carboxylic acids or by nitrogen or sulfur analogues thereof with the acylating radicals further substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen further substituted by doubly-bound nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
- C07D519/06—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00 containing at least one condensed beta-lactam ring system, provided for by groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00, e.g. a penem or a cepham system
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
В настоящем изобретении предложены следующие соединения цефема, которые обладают широким спектром противомикробной активности и отличаются высокой противомикробной активностью против грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазу: соединение формулы 1где X представляет собой N, СН или С-Сl; Т представляет собой S или т.п.; А и G представляют собой низший алкилен или т.п.; В представляет собой простую связь или т.п.; D представляет собой простую связь, -СО-, -CO-NR-, -NR-CO-, -NR-CO-NR- или т.п.; Е представляет собой необязательно замещенный низший алкилен; F представляет собой простую связь или необязательно замещенный фенилен; R, R, Rи R, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или т.п.; или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват.
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
Соединения настоящего изобретения относятся к соединениям цефема, которые обладают широким спектром противомикробной активности и, в частности, демонстрируют высокую противомикробную активность против грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазу, и к содержащим их фармацевтическим композициям.
Уровень техники
К настоящему времени были созданы различные β-лактамовые лекарственные средства, и такие βлактамовые лекарственные средства стали крайне важными клиническими противомикробными средствами. Однако существует все возрастающее количество типов бактерий, которые приобрели устойчивость в отношении β-лактамовых лекарственных средств, продуцируя β-лактамазу, которая разлагает βлактамовые лекарственные средства.
В соответствии с молекулярной классификацией АтЫет, β-лактамазы подразделяют на четыре класса. Более конкретно, это класс А (ТЕМ тип, 8НУ тип, СТХ-М тип и т.п.), класс В (ΙΜΡ тип, У1М тип, Ь-1 тип и т.п.), класс С (АтрС тип) и класс Ό (ОХА тип и т.п.). Среди них типы классов А, С и Ό классифицируют как серин-β-лактамазы, а с другой стороны, тип класса В классифицируют как металло-βлактамазу. Известно, что оба они характеризуются соответствующими отличающимися механизмами гидролиза β-лактамовых лекарственных средств.
В последнее время возникали клинические проблемы, связанные с существованием грамотрицательных бактерий, которые стали в высшей степени резистентными в отношении β-лактамовых лекарственных средств, включая цефемы и карбапенемы, за счет продуцирования серин-β-лактамаз типов классов А или Ό или металло-β-лактамаз типа класса В, что расширило их субстратный спектр. В частности известно, что металло^-лактамаза является одной из причин приобретения мультирезистентности грамотрицательными бактериями. Известны соединения цефема, которые демонстрируют промежуточную активность в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих металло^-лактамазу (см., например, патентную литературу 1 и непатентную литературу 1). Однако существует необходимость в создании соединений цефема, которые демонстрировали бы более высокую противомикробную активность, в частности были бы эффективны против грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазу.
Одним из известных противомикробных агентов, отличающихся высокой антиграмотрицательной бактерицидной активностью, являются соединения цефема, содержащие внутримолекулярную катехольную группу (например, непатентная литература 2-4). Их действие состоит в том, что катехольная группа образует хелат с Ее3+, в результате чего соединение эффективно включается в тело бактерии за счет транспортной системы Ее3+ на клеточной мембране (ΐοπΒ-зависимая транспортная система железа). Поэтому были проведены исследования соединений, содержащих катехольную или аналогичную структуру в положении 3 боковой цепи или в положении 7 боковой цепи на основной цепи цефема.
В патентной литературе 2-8 и непатентной литературе 2-11 и 16 раскрыты соединения, содержащие катехольную или аналогичную структуру в положении 3 боковой цепи основной цепи цефема.
В патентной литературе 9 и в непатентной литературе 12-15 раскрыты соединения, содержащие катехольную или аналогичную структуру в положении 7 боковой цепи основной цепи цефема.
В непатентной литературе 7, 9, 10 и 12-15 раскрыты соединения цефема, которые были стабилизированы против β-лактамазы.
Однако в указанных ссылках не раскрыты соединения настоящего изобретения. Кроме того, в указанных ссылках, в которых раскрыты соединения цефема, содержащие внутримолекулярную катехольную группу, отсутствует конкретное описание относительно металло-β-лактамаз типа класса В, или противобактриальной активности против широкого спектра грамотрицательных бактерий, включая тип класса В.
В патентной литературе 10 и 11 конкретно не раскрыты соединения цефема, содержащие заместители типа катехола.
- 1 019520 [Патентная литература
Патентная литература и
1п£егпа£1опа1 РиЫ1са£1ОП Νο.
2003/119511, буклет
| [Патентная | литература | 2] | 7арапезе | 1а1с1-Ореп | РиЬНсаСтоп | |
| Νο. | Η3-173893 | |||||
| [Патентная | литература | 3] | Трапезе | Ьа1с1-Ореп | РиЫтсаЫоп | |
| Νο. | Н2-15090 | |||||
| [Патентная | литература | 4] | Трапезе | Ъа1с1-Ореп | РиЬПсаЫоп | |
| Νο. | Н2-28187 | |||||
| [Патентная | литература | 5] | Оарапезе | ЪаМ-Ореп | РиЬНсаЫоп | |
| Νο . | Н2-117678 | |||||
| [Патентная | литература | 6] | Ларапезе РСТ ИаСхопа! | РЬазе Ьа1с1- |
| Ореп | ι РиЬНсаНоп [Патентная | Νο. Н6-510523 | ||||
| литература | 7] | Ларапезе | 1а10-Ореп | РиЬИсаМоп | ||
| N0. | Н5-213971 | |||||
| [Патентная | литература | 8] | Ларапезе | 1а1с1-Ореп | РиЬИсаМоп | |
| N0. | Н2-28185 | |||||
| [Патентная | литература | 9] | Ларапезе | Ьа1с1-Ореп | РиЫ1саб1оп | |
| Но. | Н6-345776 | |||||
| [Патентная | литература | 10] | 1п£.егпа£1опа1 РиЫ | 1саб1оп Νο. |
2007/096740, буклет [Патентная
РиЫ1саб1Оп
2003/078440, буклет
| [Непатентная литература] | о£ | АпЫЫоЫсз, | ||||
| [Непатентная | литература | 1] | ТЬе | Лоигпа1 | ||
| Уо1. 61, рр.36-39 | (2008) | |||||
| [Непатентная | литература | 2] | ТЬе | Лоигпа! | о£ | 1п11Ыо:1с5, |
νοί. 43, рр.1617-1620 (1990)
| [Непатентная | литература | 3] | ТИе | ^игпа1 | о£ | Ап£1Ыо£1сз, |
| νοί.42, рр.795-806 | (1989) | |||||
| [Непатентная | литература | 4] | ТНе | 0оцгпа1 | о£ | Ап£.1ЫоХ1СЗ, |
| νοί.46, рр.833-839 | (1993) | |||||
| [Непатентная | литература | 5] | ТПе | Ооигпа! | о£ | Ап£.1Ыо£1С5, |
- 2 019520 νοί.46, ρρ.840-849 (1993)
| [Непатентная | литература | 61 | ТЬе | Доигпа1 | οί | АпСД-ЫоТ 1сз, |
| νοί.46, рр.850-857 | (1993) | |||||
| [Непатентная | литература | 71 | ТЬе | Доигпа1 | οί | АгЩтЫоМсз, |
| νοί.46, рр.1458-1470 (1993) | ||||||
| [Непатентная | литература | 8) | ТЬе | Лоигпа! | οί | АпЫЫоЫсз, |
νοί.48, ρρ.1371-1374 (1995)
| [Непатентная | литература | 91 | ТЬе | СГоигпа1 | о£ | Ме<Цс1па1 |
| СЬет1з1:гу, νοί.35, | рр.2631-2642 (1992) | |||||
| [Непатентная | литература | Ю] | ТЬе | Зоигпа! | о£ | МесНс1па1 |
| СЬеШ1з1гу, νοί.35, | рр.2643-2651 (1992) | |||||
| [Непатентная | литература | 11] В1оогдап1с | & | Мейюта! | ||
| СЪеттзЬгу ЬеЬЬегз, | νοί.5, рр.963-966 (1995) | |||||
| [Непатентная | литература | 12] | ТЬе | Эоигпа1 о£ | Ап£1Ыо£1сз, | |
| νοί.48, рр.417-424 | (1995) | |||||
| [Непатентная | литература | 13] | ТЬе | Лоигпа1 о£ | АпнЫсИсз, | |
| νοί.41, рр.377-391 | (1988) | |||||
| [Непатентная | литература | 14] | ТЬе | Лоигпа1 о£ | АпС-тЫоЫсз, | |
| νοί.49, рр.496-498 | (1996) | |||||
| [Непатентная | литература | 15] | ТЬе | Доигпа! о£ | АпЫЫсЫсз, | |
| νοί.46, рр.1279-1288 (1993) | ||||||
| [Непатентная | литература | 16] | АррИес! М1сгоЫо1оду ап<1 |
В1о£есНпо1оду, νοί.40, ρρ.892-897 (1994)
Задачи изобретения Краткое изложение сущности изобретения
В настоящем изобретении предложены соединения цефема, которые обладают спектром высокой противомикробной активности против различных бактерий, включая грамотрицательные бактерии и/или грамположительные бактерии.
Предпочтительно в настоящем изобретении предложены соединения цефема, которые демонстрируют эффективную противомикробную активность против грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазу.
Более предпочтительно в настоящем изобретении предложены соединения цефема, которые демонстрируют эффективную противомикробную активность против мультирезистентных микробов, в частности против грамотрицательных бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазу класса В.
Еще более предпочтительно в настоящем изобретении предложены соединения цефема, которые не демонстрируют перекрестную резистентность в отношении известных лекарственных средств цефема и карбапенема.
Способы решения задач
В настоящем изобретении предложены соединения цефема, которые решают вышеуказанные задачи и обладают, по меньшей мере, следующими структурными особенностями:
1) соединения настоящего изобретения содержат циклическую группу четвертичного аммония в боковой цепи в положении 3, и заместитель катехольного типа на конце предпочтительно содержит атом хлора в бензольном кольце катехольной группы:
2) соединения настоящего изобретения содержат спейсерный фрагмент (-Ο-Β-Ό) между группой четвертичного аммония и заместителем катехольного типа;
3) соединения настоящего изобретения содержат аминотиадиазольное кольцо или аминотиазольное кольцо в боковой цепи в положении 7 и карбоксильную группу на конце оксимного фрагмента.
Более конкретно в настоящем изобретении предложено следующее.
1) Соединение формулы 1
ноос
- 3 019520 где X представляет собой Ν, СН или С-С1;
Т представляет собой 8, 8=0, СН2 или О;
А представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен;
С представляет собой простую связь, необязательно замещенный низший алкилен, необязательно замещенный низший алкенилен или необязательно замещенный низший алкинилен;
В представляет собой простую связь или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере от 1 до 3 N атомов;
Ό представляет собой простую связь, -СО-, -0-С0-, -С0-0-, -ΝΚ7-, -ΝΚ’-СО-, -СО-ΝΚ7-, -ΝΚ’-СОΝΚ7-, -0-, -8-, -80-, -802-ΝΚ7-, -ΝΚ7-802-, -СЩ^7-С0- или -802-;
Е представляет собой необязательно замещенный низший алкилен;
Е представляет собой простую связь или необязательно замещенный фенилен;
Я3, Я4, Я5 и Я6, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, нитрил или -0Я8;
Я7, каждый независимо, представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;
Я8, каждый независимо, представляет собой водород, низший алкил, галоген(низший)алкил, низший алкилкарбонил или карбамоил;
формула 2 представляет собой необязательно замещенную, насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или конденсированную циклическую группу четвертичного аммония, содержащую по меньшей мере один или более из Ν атомов;
пунктирная линия изображает связь в кольце;
при условии, что если С связан с катионным Ν атомом, пунктирная линия отсутствует, и если С не связан с катионным Ν атомом, пунктирная линия изображает простую связь между катионным Ν атомом и соседним атомом или изображает низший алкилен между катионным Ν атомом и образующим кольцо атомом, отличающимся от соседнего атома; и если С представляет собой простую связь, В представляет собой простую связь и Ό представляет собой -ΝΗ-ΕΌ- или -8-, группа формулы 3 не является группой формулы 4 где атом(ы) водорода может(гут) быть замещен(ы);
сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват.
2) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с п.1), где указанная формула 5 представляет собой следующую формулу 6
- 4 019520
где п представляет собой целое число от 0 до 5, к представляет собой целое число от 0 до 5, с.| представляет собой целое число от 0 до 3, Я10 представляет собой галоген, гидрокси, низший алкил, галоген(низший)алкил, низший алкокси или галоген(низший)алкокси, при условии, что Я10 могут быть одинаковыми или различными, если присутствуют к или с.| и А и С имеют значения, указанные в п.1).
3) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с п.1), где указанная формула 7
где п, к, д и Я10 имеют значения, указанные в п.2), и А и С имеют значения, указанные в п. 1).
4) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-3), где Я3 и Я4 представляют собой -ОЯ8, где Я8 имеет указанные в п. 1) значения.
5) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-3), где формула 9 представляет собой формулу 10
где Я3, Я4, Я5, Я6 и Я8 имеют значения, указанные в п.1).
- 5 019520
6) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-3), где формула 11 представляет собой формулу 12
где Κ3, Κ4, Κ5 и Κ6 имеют значения, указанные в п.1).
7) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в жении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-6), представляет собой -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-, -СН=СН-СН2- или -СН2-СН=СН-.
8) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в жении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-7), представляет собой простую связь, -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-, -СН=СН-СН2-,
СН=СН-, -СН2-СН(СН3)-, -СН2-СН(1Рг)- или -СН2-СН(Рй)-, где ίΡτ обозначает изопропильную группу и Р11 обозначает фенильную группу.
9) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-8), где В представляет собой простую связь или формулу 13 пологде А пологде 6
-СН2-
10) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-9), где Ό представляет собой простую связь, -СО-, -О-СО-, -СО-О-, -ΝΚ7-, -ΝΚ7-ίΟ-ΝΚ7-, -ΝΚ7-ίΟ- или -СОΝΚ7-, где Κ7 имеет указанные в п.1) значения.
11) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-9), где Ό представляет собой простую связь, -СО-, -ΝΚΛίΟ-ΝΚ7-, -ΝΚ7-ίΟ- или -СО-ΝΚ -, где Κ7 имеет указанные в п.1) значения.
12) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-11), где Е представляет собой формулу 14
где Κ1 или Κ2, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный низший алкилтио или необязательно замещенный фенил, Κ11 или Κ12, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбоксил или карбамоил и т обозначает целое число от 1 до 5.
13) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-12), где Κ7 или Κ8, каждый независимо, представляет собой водород или низший алкил.
14) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-13), где X представляет собой Ν.
15) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-13), где X представляет собой СН или С-С1.
- 6 019520
16) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-15), где Т представляет собой 8.
17) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с п. 1), где
X представляет собой Ν, СН или С-С1;
Т представляет собой 8;
А представляет собой низший алкилен;
С представляет собой простую связь или низший алкилен; формула 15
В представляет собой простую связь; η представляет собой целое число от 0 до 3;
Ό представляет собой -ΝΗ-СО- или -СО-ΝΗ-; Е представляет собой формулу 17
где Ме обозначает метильную группу; Р представляет собой простую связь;
В3 или В4 представляют собой -ОН, В5 представляет собой водород или С1 и В6 представляет собой водород.
18) Фармацевтическая композиция, включающая соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-17).
19) Фармацевтическая композиция в соответствии с п.18), которая обладает противомикробной активностью.
20) Способ лечения инфекционного заболевания, отличающийся стадией введения соединения, или сложного эфира, соединения, защищенного по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемой соли или ее сольвата по любому одному из пп.1)-17).
21) Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-17), предназначенное для лечения инфекционного заболевания.
22) Применение соединения или сложного эфира, соединения, защищенного по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемой соли или ее сольвата по любому одному из пп.1)-17), для получения терапевтического агента для лечения инфекционного заболевания.
В настоящем изобретении предложены следующие альтернативные варианты.
1') Соединение формулы 18
СООН где X представляет собой Ν, СН или С-С1;
Т представляет собой 8, 8=О, СН2 или О;
А представляет собой низший алкилен, низший алкенилен или низший алкинилен;
В представляет собой низший алкилен, низший алкенилен, низший алкинилен или 5- или 6членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере от 1 до 3 Ν атомов;
Ό представляет собой простую связь, низший алкилен, -СО-, -О-СО-, -СО-О-, -ΝΒ7-, -ΝΡ^-ίΌ-, -СО
- 7 019520
ΝΒ7-, -\К -СО-ХК -. -Ο-, -δ-, -δΘ-, -δΟ2-ΝΒ7-, -ΝΒ7-δΟ2- или -δΟ2-;
Ε представляет собой необязательно замещенный низший алкилен;
представляет собой N или СК9,
К3, К4, К5, К6 и К9, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, нитрил или -ΘΚ8;
К7, каждый независимо, представляет собой водород или необязательно замещенный низший алкил;
К8, каждый независимо, представляет собой водород, низший алкил, галоген(низший)алкил, низший алкилкарбонил или карбамоил;
и группа формулы 19
представляет собой необязательно замещенную, насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или конденсированную циклическую группу четвертичного аммония, содержащую по меньшей мере один или более Ν атомов; или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват, при условии, что следующее исключается: формула 20
СООН
2') Соединение или сложный эфир, соединение, замещенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с п.1'), где указанная формула 21
представляет собой следующую формулу 22
где η представляет собой целое число от 0 до 5, К10 представляет собой водород, гидрокси или низший алкил, к представляет собой целое число от 0 до 4, А и В имеют значения, указанные в п.1').
3') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с п.1'), где указанная формула 23
представляет собой формулу 24
где η, К10 или к имеют значения, указанные в п.2'), и А и В имеют значения, указанные в п.1').
4') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-3'), где К3 и К4 представляют собой -ОК8, где К8 имеет значения, указанные в п.1').
- 8 019520
5') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1)-3), где формула 25
представляет собой формулу 26
где Я5, Я6 или Я9 имеют значения, указанные в п.1').
6') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-5'), где А представляет собой -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-, -СН=СН-СН2- или -СН2-СН=СН-.
7') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с любым одним из пп.1')-6'), где В представляет собой -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-, -СН=СН-СН2-, -СН2СН=СН- или формулу 27
8') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-7'), где Ό представляет собой простую связь, -СО-, -О-СО-, -СО-О-, -ИЯ7-, -ИЯ7-СО-ИЯ7-, -ИЯ7-СО- или -СО-ИЯ7-, где Я7 имеет значения, указанные в п.1').
9') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-7'), где Ό представляет собой -СО-, -ИЯ -СО-ИЯ -, -ИЯ -СО- или -СО-ИЯ -, где Я имеет значения, указанные в п.1').
10') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-9'), где Е представляет собой формулу 28
ИЛИ
где Я1 и Я2, каждый независимо, представляет собой водород, галоген, необязательно замещенный низший алкил, низший алкилтио, необязательно замещенный фенил, Я11 и Я12, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбоксил или карбамоил и т обозначает целое число от 1 до 5.
11') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с любым одним из пп.1')-10'), где Я7 и Я8, каждый независимо, представляет собой водород или низший алкил.
12') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-11'), где X представляет собой И.
13') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-11'), где X представляет собой СН или С-С1.
14') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с любым одним из пп.1')-13'), где Т представляет собой 8.
15') Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в по
- 9 019520 ложении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват в соответствии с п.1'), где X представляет собой Ν, СН или С-С1;
Т представляет собой 8;
формула 29
представляет собой формулу 30
В представляет собой низший алкилен; η представляет собой целое число от 0 до 3;
Ό представляет собой -ΝΗ-СО- или -СО-ΝΗ-; Е представляет собой формулу 31
где Ме обозначает метильную группу;
О представляет собой СН;
К3 и К4 представляют собой -ОН, К5 представляет собой водород или С1 и К6 представляет собой водород.
16') Фармацевтическая композиция, включающая соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемую соль или ее сольват по любому одному из пп.1')-15').
17') Фармацевтическая композиция по п.16'), которая обладает противомикробной активностью.
Эффекты настоящего изобретения
Соединения настоящего изобретения можно использовать в качестве фармацевтического продукта, в котором соединение обладает по меньшей мере одной из следующих характеристик:
1) соединение демонстрирует эффективный спектр противомикробной активности против различных бактерий, включая грамотрицательные и/или грамположительные бактерии;
2) соединения демонстрируют эффективный спектр противомикробной активности против грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазу;
3) соединения демонстрируют эффективный спектр противомикробной активности против мультирезистентных бактерий, в частности против грамотрицательных бактерий, продуцирующих металло-βлактамазу класса В;
4) соединения не демонстрируют перекрестной устойчивости в отношении известных лекарственных средств цефема и/или карбапенема;
5) соединения не демонстрируют побочных эффектов, таких как лихорадка, после введения в организм.
Предпочтительный способ осуществления настоящего изобретения
Соответствующие использованные здесь термины, определенные отдельно или в комбинации с другими терминами, имеют следующие значения.
Термин галоген включает фтор, хлор, бром или йод. Предпочтительно, чтобы галоген представлял собой фтор, хлор или бром, и более предпочтительно, чтобы галоген был хлором.
Термин низший алкил включает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-8 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода, и более предпочтительно 1-3 атома углерода и включает, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, нпентил, изопентил, неопентил, гексил, изогексил, н-гептил, изогептил, н-октил и т.п.
Фрагмент низший алкил в терминах галоген(низший)алкил, низший алкилкарбонил, низший алкилтио, низший алкокси, гидрокси(низший)алкокси, низший алкокси(низший)алкокси, гидрокси(низший)алкокси, низший алкокси(низший)алкокси, низший алкиламино, низший алкилимино, низший алкилкарбамоил, гидрокси(низший)алкилкарбамоил, низший алкилсульфамоил, низший алкилсульфинил, низший алкилтио и т.п. имеет значения, указанные для термина низший алкил.
Заместители в выражении необязательно замещенный низший алкил представляют собой по меньшей мере один из группы, выбранной из заместителей α-группы.
- 10 019520
Термин заместители α-группы представляет собой группу, состоящую из галогена, гидрокси, низшего алкокси, гидрокси(низший)алкокси, низшего алкокси(низший)алкокси, карбокси, гидрокси(низший)алкокси, низшего алкокси(низший)алкокси, амино, ациламино, низшего алкиламино, имино, гидроксиимино, низшего алкоксиимино, низшего алкилтио, карбамоила, низшего алкилкарбамоила, гидрокси(низший)алкилкарбамоила, сульфамоила, низшего алкилсульфамоила, низшего алкилсульфинила, циано, нитро, карбоциклической группы, и гетероциклической группы.
Термин галоген(низший)алкил относится к группе, в которой по меньшей мере одно положение низшего алкила замещено определенным выше галогеном и включает, например, монофторметил, дифторметил, трифторметил, монохлорметил, монобромметил, монофторметил, монохлорэтил и т.п.
Термин низший алкилен включает неразветвленный алкилен, содержащий 1-8 атомов углерода, предпочтительно 1-6 атомов углерода или более предпочтительно 1-3 атома углерода или включает, например, метилен, этилен, н-пропилен, н-бутилен, н-пентилен, н-гексилен и т.п.
Термин низший алкенилен включает неразветвленный алкенил, содержащий 2-8 атомов углерода, предпочтительно 2-6 атомов углерода, более предпочтительно 2-4 атома углерода, содержащий по меньшей мере одну двойную связь в любом положении, и включает, например, винилен, аллилен, пропенилен, бутенилен, пренилен, бутадиенилен, пентенилен, пентадиенилен, гексенилен, гексадиенилен и т.п.
Термин низший алкинилен включает неразветвленный алкинилен, содержащий 2-8 атомов углерода, предпочтительно 2-6 атомов углерода, более предпочтительно 2-4 атомов углерода, содержащий по меньшей мере одну тройную связь в любом положении, и включает, например, этинилен, пропинилен, бутинилен, пентинилен, гексинилен и т.п.
Заместители необязательно замещенного низшего алкилена, необязательно замещенного низшего алкенилена или необязательно замещенного низшего алкинилена включают по меньшей мере одну группу, выбранную из заместителей α-группы.
Термин необязательно замещенный низший алкилен представляет собой группу, в которой -СН2фрагмент термина низший алкилен включает варианты, которые раскрыты в формуле 32
где В11 и В12, каждый независимо, представляет собой водород, необязательно замещенный низший алкил, необязательно замещенный карбоксил или карбамоил и т обозначает целое число от 1 до 5, варианты, в которых заместители, взятые вместе, образуют кольцо, и варианты, в которых заместители, взятые вместе, образуют связь с соседним атомом углерода.
Заместители необязательно замещенного фенилена и необязательно замещенного фенила включают по меньшей мере одну группу, выбранную из заместителей α-группы.
Термин карбоциклическая группа включает циклоалкил, циклоалкенил, арил и неароматические конденсированные карбоциклические группы и т.п.
Термин циклоалкил обозначает карбоциклическую группу, содержащую 3-10 атомов углерода, предпочтительно 3-8 атомов углерода, более предпочтительно 4-8 атомов углерода, и включает, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил и циклодецил и т.п.
Термин циклоалкенил включает те, в которых по меньшей мере одна двойная связь включена в кольцо циклоалкила в любом положении и, более конкретно, включает, например, циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктинил или циклогексадиенил и т.п.
Термин арил включает фенил, нафтил, антрил и фенантрил и т.п. и, в частности, предпочтителен фенил.
Термин неароматическая конденсированная карбоциклическая группа включает группу, в которой две или более циклические группы, выбранные из циклоалкила, циклоалкенила и арила, конденсированы и, более конкретно, включает, например, инданил, инденил, терагидронафтил и флуоренил и т.п.
Термин гетероциклическая группа включает гетероциклические группы, содержащие по меньшей мере один гетероатом, произвольно выбранный из О, 8 и Ν, в своем кольце, и более конкретно включает, например, 5-членный или 6-членный гетероарил, такой как пирролил, имидазолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазолил, триазинил, тетразолил, изоксазолил, оксазолил, оксадиазолил, изотиазолил, тиазолил, тиадиазолил, фурил и тиенил и т.п.; бициклические конденсированные гетероциклические группы, такие как индолил, изоиндолил, индазолил, индолилизинил, индолинил, изоиндолинил, хинолил, изохинолил, хиннолинил, фталазинил, хиназолинил, нафтилизинил, хиноксанилил, пуринил, птеридинил, бензопиранил, бензимидазолил, бензотриазолил, бензизоксазолил, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензизотиазолил, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, имидазопиридил, пиразолопиридин, хиназолинил, хинолил, изохинолил, наф
- 11 019520 тилидинил, дигидробензофурил, терагидрохинолил, терагидроизохинолил, дигидробензоксазин, терагидробензотиенил и т.п.; трициклические конденсированные гетероциклические группы, такие как карбазолил, акридинил, ксантенил, фенотиадинил, феноксатиинил, феноксазинил, дибензофурил, имидазохинолил и т.п.; неароматические гетероциклические группы, такие как диоксанил, тииранил, оксиранил, оксатиоранил, азетидинил, тианил, тиазолидин, пирролидинил, пирролинил, имидазолидинил, имидазолинил, пиразолидинил, пиразолинил, пиперадинил, морфолинил, морфолино, тиоморфолинил, тиоморфолино, дигидропиридил, дигидробензимидазолил, тетрагидропиридил, тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, тетрагидротиазолил, тетрагидроизотиазолил, дигидрооксазинил, гексагидроазепинил, тетрагидродиазепинил и т.п.
Термин 5- или 6-членная гетероциклическая группа, содержащая по меньшей мере от 1 до 3 N атомов включает, например, любую из указанных далее групп:
предпочтительно включает любую из следующих групп:
формула 34
представляет собой насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или конденсированную циклическую группу четвертичного аммония, предпочтительно включающую 1-4 N атома, более предпочтительно 1-3 N атома или еще более предпочтительно 1-2 N атома или включающую 1-4, предпочтительно 1-2 заместителя, и указанное кольцо может включать дополнительно один или более из О и/или 8 атомов.
Далее перечислены гетерокольца, которые образуют группу четвертичного аммония.
Насыщенные гетерокольца, которые содержат N атом, включают, например, азетидин, пирролидин, пиразолидин, тиазолидин, оксазолидин, имидазолидин, пиперидин, пиперазин, морфолин, тиоморфолин, азепан, азокан, хинуклидин и конденсированные кольца, содержащие вышеперечисленные, и предпочтительно, пирролидин, пиперазин, азпан и хинуклидин.
Гетерокольца, содержащие ненасыщенный №атом, включают, например, моноциклические (например, пиррол, пиразол, имидазол, оксазол, изоксазол, тиазол, изотиазол, пиридин, пиридазин, пиримидин, пиразин, триазин, триазол, 2,3-дигидро-1Н-пиррол, 2,5-дигидро-1Н пиррол) и конденсированные бициклические кольца, содержащие указанные моноциклы в кольце (например, индол, бензимидазол, бензопиразол, индолидин, хинолин, изохинолин, хинолин, фталазин, хиназолин, бензоизоксазол, бензоксазол, бензоксадиазол, бензоизотиазол, бензтиазол, бензоксадиазол, бензизотиазол, бензтиазол, бензотриазол, пурин, индолин, 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридин, 1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин, 1Н-пиразоло[4,3-Ь]пиридин, тиазоло[4,5-с]пиридин, 1,4-дигидропиридо[3,4-Ь]пиразин, 1,3-дигидроимидазо[4,5-с]пиридин и т.п.), и предпочтительно пиррол, имидазол, пиридин, бензимидазол, 2,5-дигидро-1Н-пиррол.
Более конкретно, например, включены гетероциклические группы, которые необязательно содержат несколько заместителей в соответствующих положениях, например, как раскрыто далее. Заместители включают по меньшей мере один, выбранный из необязательно замещенного низшего алкила или заместителей α-группы:
- 12 019520 формула 36
где η представляет собой целое число от 0 до 5, к представляет собой целое число от 0 до 4, К10 представляет собой водород, гидрокси, низший алкил, галоген(низший)алкил, низший алкокси или галоген(низший)алкокси, при условии, что К10 могут быть одинаковыми или различными, если присутствует к.
Более предпочтительно, если включены следующие гетероциклические группы:
- 13 019520 формула 37
где η представляет собой целое число от 0 до 5, к представляет собой целое число от 0 до 4, с.| представляет собой целое число от 0 до 3, В10 представляет собой водород, гидрокси, низший алкил, галоген(низший)алкил, низший алкокси, или галоген(низший)алкокси, при условии, что В10 могут быть одинаковыми или различными, если присутствуют к или с.|.
Еще более предпочтительно, если гетероциклические группы включают следующие: формула 38
где η, к, д и В10 имеют указанные выше значения.
Наиболее предпочтительны гетероциклические группы, представленные далее: формула 39
где η имеет указанные выше значения.
Термин насыщенная или ненасыщенная моноциклическая или конденсированная циклическая группа четвертичного аммония, включающая по меньшей мере один N атом представляет собой насыщенную или ненасыщенную, моноциклическую или конденсированную циклическую группу четвертичного аммония, включающую 1-4 N атома, более предпочтительно 1-3 N атома и еще более предпочтительно 1-2 N атома или включающая 1-4, предпочтительно 1-2 заместителя, причем указанное кольцо может включать дополнительно один или более из О и/или 8 атомов.
Более конкретно включены также гетероциклические группы, которые могут содержать, например, несколько заместителей в соответствующих положениях. Заместители включают группу, выбранную из необязательно замещенного низшего алкила и заместителей α-группы:
- 14 019520 формула 40
где η представляет собой целое число от 0 до 5, Я13 представляет собой водород, гидрокси, низший алкил, к представляет собой целое число от 0 до 4, Ях представляет собой необязательно замещенный низший алкил и, кроме того, атом водорода в ΝΗ может быть замещен группой, выбранной из необязательно замещенного низшего алкила или заместителей α-группы.
Более предпочтительно, чтобы гетероциклическая группа, которая может быть замещена в соответствующем положении, была следующей. Заместители включают группы, выбранные из необязательно замещенного низшего алкила или заместителей α-группы.
Формула 41
где η, Я13 и к имеют указанные выше значения.
Более предпочтительно, чтобы гетероциклические группы включали следующие:
- 15 019520 формула 42
где η, К13 или к имеют указанные выше значения.
Номенклатура положений замещения в основной структуре цефема соединения (I) или (I') следующая. Положение 7 боковой цепи или положение 3 боковой цепи, как здесь использованы, относятся к группе, которая связывается с положением 7 или положением 3 основной структуры цефема, как пред ставлено далее.
Формула 43
Сложные эфиры соединений (I) и (I') предпочтительно включают такие сложные эфиры, в которых карбоксилы расположены в боковой цепи в положении 7 или в положении 4. Сложные эфиры, в которых карбоксилы расположены в боковой цепи в положении 7, относятся к соединениям, которые содержат этерифицированные структуры, как представлено далее в формуле 44
где Е и Е имеют указанные в п.1) значения, или К1 представляет собой сложноэфирный остаток карбоксильной защитной группы и т.п. Сложные эфиры включают такие сложные эфиры, которые легко метаболизируются в организме с образованием карбокси. Сложные эфиры в положении 4 соединения (I) и (I') относятся к соединениям, которые содержат имеющий сложноэфирную структуру фрагмент в положении 4, как представлено в следующей формуле:
формула 45
где А и Т имеют указанные в п.1) значения, и КЬ представляет собой остаток сложного эфира, такого как карбоксильная защитная группа и т.п., и Р- представляет собой противоион, такой как галоген. Такие сложные эфиры включают те сложные эфиры, которые легко метаболизируются с образованием карбок сила.
Вышеуказанные карбоксильные защитные группы включают низший алкил (например, метил, этил, трет-бутил), необязательно замещенный аралкил (например, бензил, бензгидрил, фенэтил, пметоксибензил, п-нитробензил), силильные группы (трет-бутилдиметилсилил, дифенил трет-бутилсилил) и т.п.
Соединения, защищенные по аминогруппе тиазольного или тиадиазольного кольца в боковой цепи в положении 7 соединения (I) или (I'), относятся к соединениям, в которых тиазольное или тиадиазольное кольца представляют собой кольца формулы 46
где X имеет значения, указанные в п.1), и Кс относится к аминозащитной группе. Такие аминозащитные
- 16 019520 группы включают группы, которые легко метаболизируются в организме с образованием амино. Такие аминозащитные группы включают низший алкоксикарбонил (например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил, п-нитробензилоксикарбонил), необязательно замещенный аралканоил (например, пнитробензоил), ацил (например, формил, хлорацетил) и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли соединения (I) и (I') включают, например, соли или внутримолекулярные соли, образованные с неорганическими основаниями, аммиаком, органическими основания ми, неорганическими кислотами, органическими кислотами, основными аминокислотами, ионами галогенов и т.п. Такие неорганические основания включают щелочные металлы (Ыа, К и т.п.), щелочноземельные металлы (Мд и т.п.), органические основания включают прокаин, 2-фенилэтилбензиламин, дибензилэтилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, трисгидроксиметиламинометан, полигидроксалкиламин, Ν-метилглюкозамин и т.п. Неорганические кислоты включают, например, хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты включают, например, п-толуолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, малеиновую кислоту и т.п. Ос новные аминокислоты включают, например, лизин, аргинин, орнитин, гистидин и т.п.
В том смысле, как здесь использован, термин сольват относится к сольватам, образованным с водой или органическими растворителями (например, метанолом, этанолом, изопропиловым спиртом, ацетоном), или предпочтительно к гидратам.
Соединения (I) и (I') настоящего изобретения не ограничены конкретными изомерами, но включают любые возможные изомеры или рацематы, как представлено далее.
В соединениях (I) и (I') формула 47 включает формулу 48
В Е соединений (I) и (I') формула 49
включает формулу 50
Кроме того, формула (I') включает следующие изомеры: формула 51
где -ОН-группа может образовывать соль с противокатионом (например, Να'. К+, Ь1+ и т.п.).
Соединениями настоящего изобретения предпочтительно являются такие соединения, которые бо- 17 019520 лее конкретно представлены следующим образом. Формула (I) (формула 52)
с—в—ϋ /
ноос
Предпочтительные варианты формулы (I) следующие:
1) соединения, в которых Т представляет собой 8 (здесь и далее Т представляет собой 51):
2) соединения, в которых А представляет собой низший алкилен или низший алкенилен (здесь и далее А представляет собой а1);
соединения, в которых А представляет собой -СН2- (здесь и далее А представляет собой а2);
соединения, в которых А представляет собой -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2- или -СН=СН-СН2- (здесь и далее А представляет собой а3);
предпочтительно, чтобы А представлял собой а2, как раскрыто выше;
3) соединения, в которых В представляет собой простую связь (здесь и далее В представляет собой
Ь1).
Соединения, в которых В представляет собой формулу 53 (здесь и далее В представляет собой Ь2) предпочтительно, чтобы В представлял собой Ы;
4) соединения, в которых Ό представляет собой простую связь или -СО- (здесь и далее Ό представляет собой 61);
соединения, в которых Ό представляет собой -N4-00-, МСН3)-СО. -СО-УН-, -СО-МСШ,)- или -УН-СО-УН- (здесь и далее Ό представляет собой 62), более предпочтительно, чтобы Ό представлял собой 62, как раскрыто выше;
5) соединения, в которых Е представляет собой -СН2- (здесь и далее Е представляет собой е1); соединения, в которых Е представляет собой -СН(СН3)- (здесь и далее Е представляет собой е2); соединения, в которых Е представляет собой -С(СН3)3- (здесь и далее Е представляет собой е3); соединения, в которых Е представляет собой формулу 54 н'
НООС или
Н
Более предпочтительно, чтобы Е представлял собой е2 или е3, как раскрыто выше;
6) соединения, в которых Р представляет собой простую связь или фенилен (здесь и далее Р представляет собой £1);
7) соединения, в которых С представляет собой низший алкилен или низший алкенилен (здесь и далее 6 представляет собой д1);
соединения, в которых 6 представляет собой -СН2-, -СН2-СН2- или -СН2-СН2-СН2- (здесь и далее 6 представляет собой д2);
соединения, в которых 6 представляет собой -СН=СН- или -СН=СН-СН2- (здесь и далее 6 представляет собой д3);
соединения, в которых 6 представляет собой простую связь (здесь и далее 6 представляет собой д4);
соединения, в которых 6 представляет собой -СН2-СН(СН3)-, -СН2-СН(‘Рт)- или -СН2-СН(Рй)- (где ‘Рг обозначает изопропильную группу, Рй обозначает фенильную группу) (здесь и далее 6 представляет собой д5).
Более предпочтительно, чтобы 6 представлял собой д2, как раскрыто выше;
8) соединения, в которых X представляет собой СН, С-С1 или X (здесь и далее X представляет собой х1).
9) Соединения, в которых формула 55
- 18 019520 представляет собой формулу 56
(где η представляет собой целое число от 1 до 5 и А и С имеют указанные выше значения) (здесь и далее 111); соединения, в которых формула 57 представляет собой формулу 58
где А и С имеют указанные выше значения (здесь и далее 12);
10) соединения, в которых В3 и В4 представляют собой -ОН, и В5 и В6 представляют собой водород, здесь и далее 11);
соединения, в которых В3 и В4 представляют собой -ОН, В5 представляет собой водород и В6 представляет собой водород (здесь и далее 12);
соединения, в которых В3 и В4 представляют собой -ОН и В5 и В6 представляют собой галоген (здесь и далее 13);
более предпочтительно, чтобы В3, В4, В5 и В6 представляли собой 12, как раскрыто выше.
Дальнейшие предпочтительные варианты соединения (I) представляют собой такие, в которых комбинации Т, А, В, Ό, Е, Р, С, X и формула 59
и В3, К4, В5 и К6 имеют следующие значения;
| (з1, а1, Ы, 01, е1, £1, д1, х1, Ь1, | 11), | (з1, а1, Ы, | 01, | |
| е1, | £1, д1, х1, Ы, 12),(з1, а1, Ы, άΐ, | е1, | £1, д1, х1, | 111, |
| 13) , | (з1, а1, Ы, сП, е1, £1, д1, х1, И2, | 11) , | (з1, а1, Ы, | 01, |
| е1, | £1, д1, х1, Ь2, 12),(31, а1, Ы, сП, | е1, | £1, д1, х1, | Ь2, |
| ί3) , | (з1, а1, Ы, 01, е1, £1, д2, χΐ, М, | 11), | (з1, а1, Ы, | 01, |
| е1, | £1, д2, х1, М, 12),(31, а1, Ы, <11, | е1, | £1, д2, х1, | м, |
| 13) , | (31, а1, Ы, 01, е1, £1, д2, χΐ, И2, | 11), | (з1, а1, Ы, | 01, |
| е1, | £1, д2, х1, Ъ2, 12), (з1, а1, Ы, <11, | е1, | £1, д2, х1, | Ь2, |
| 13), | (з1, а1, Ы, <11, е1, £1, дЗ, х1, Ъ1, | 11), | (з1, а1, Ы, | 01, |
| е1, | £1, дЗ, х1, Ъ1, 12),(з1, а1, Ы, <11, | е1, | £1, дЗ, х1, | П1, |
| 13) , | (з1, а1, Ы, άΐ, е1, £1, дЗ, х1, Ь2, | 11) , | (з1, а1, Ы, | 01, |
- 19 019520
| е1, £1, дЗ, χΐ, 112, | 12),(з1, а1, Ы, <11, е1, | £1, дЗ, | х1, | Б2 |
| 13) , (з1, а1, Ы, 11, | е1, £1, д4, х1, Ы, 11) , | (з1, а1, | ы, | 11 |
| е1, £1, д4, х1, Ь1, | 12), (51, а1, Ы, <11, е1, | £1, д4, | х1, | ы |
| 13), (51, а1, Ы, 11, | е1, £1, д4, х1, 12, И) , | (51, а1, | ы, | 11 |
| е1, £1, д4, х1, п2, | 12),(51, а1, Ы, сП, е1, | £1, д4, | х1, | Ь2 |
| 13) , (з1, а1, Ы, сП, | е1, £1, д5, χΐ, 11, 11), | (з1, а1, | ы. | 11 |
| е1, £1, д5, х1, Ь1, | 12),(51, а1, Ы, сП, е1, | £1, д5, | х1, | ы |
| 13), (з1, а1, Ы, 11, | е1, £1, д5, х1, 12, И), | (з1, а1, | ы. | 11 |
| е1, £1, д5, х1, 112, | 12),(э1, а1, Ы, 11, е1, | £1, д5, | х1. | И2 |
| 13), (£1, а1, Ы, 11, | е2, £1, д1, х1, 11, И), | (з1, а1, | Ы, | 11 |
| е2, £1, д1, х1, Ь1, | 12),(51, а1, Ы, 11, е2. | £1, д1, | х1, | И1 |
| 13) , (з1, а1, Ы, 11, | е2, £1, д1, χΐ, 12, 11), | (51, а1, | Ы, | 11 |
| е2, £1, д1, х1, 12, | 12),(з1, а1, Ы, 11, е2, | £1, д1, | х1, | Ь2 |
| 13), (51, а1, Ы, 11, | е2, £1, д2, х1, 11, Ϊ1) , | (51, а1, | ы, | 11 |
| е2, £1, д2, х1, Н1, | Ϊ2) , (з1, а1, Ы, 11, е2, | £1, д2, | х1. | Ы |
| 13) , (51, а1, Ы, сП, | е2, £1, д2, х1, 12, И), | (з1, а1, | ы, | 11 |
| е2, £1, д2, х1, 12, | 12),(51, а1, Ы, 11, е2. | £1, д2, | х1. | Ь2 |
| 13) , (з1, а1, Ы, 11, | е2, £1, дЗ, х1, 11, 11), | (з1, а1, | ы, | 11 |
| е2, £1, дЗ, х1, 11, | 12),(51, а1, Ы, 11, е2, | £1, дЗ, | х1, | Ъ1 |
| 13) , (з1, а1, Ы, <11, | е2, £1, дЗ, х1, 12, 11) , | (51, а1, | Ы, | 11 |
| е2, £1, дЗ, х1, 12, | 12),(31, а1, Ы, 11, е2, | £1, дЗ, | х1, | Ь2 |
| 13) , (51, а1, Ы, сП, | е2, £1, д4, х1, 11, 11), | (31, а1, | ы, | 11 |
| е2, £1, д4, х1, 11, | 12) , (з1, а1, Ы, 11, е2. | £1, д4, | Х1, | И1 |
| 13), (51, а1, Ы, сП, | е2, £1, д4, х1, 12, 11), | (81, а1, | ы, | 11 |
| е2, £1, д4, χΐ, 12, | 12), (з1, а1, Ы, 11, е2, | £1, д4, | х1, | Е2 |
| 13) , (51, а1, Ы, сП, | е2, £1, д5, х1, 11, И), | (81, а1, | ы, | 11 |
| е2, £1, д5, х1, И, | 12),(51, а1, Ы, 11, е2, | £1, д5, | Х1, | 111 |
| 13) , (31, а1, Ы, сП, | е2, £1, д5, х1, 12, И) , | (з1, а1, | Ы, | 11 |
| е2, £1, д5, х1, 12, | 12),(51, а1, Ы, 11, е2, | £1, д5, | х1. | 112 |
| 13), (£1, а1, Ы, сП, | еЗ, £1, д1, х1, 11, И), | (з1, а1, | ы, | 11 |
| еЗ, £1, д1, х1, Ь1, | 12),(51, а1, Ы, 11, еЗ, | £1, д1, | х1, | 111 |
| 13) , (з1, а1, Ы, 11, | еЗ, £1, д1, х1, 12, Ϊ1) , | (51, а1, | ы, | 11 |
| еЗ, £1, д1, χΐ, 12, | 12),(з1, а1, Ы, 11, еЗ, | £1, д1, | х1, | 112 |
| 13) , (51, 31, Ы, 11, | еЗ, £1, д2, х1, 11, И) , | (51, а1, | Ы, | 11 |
| еЗ, £1, д2, х1, 11, | 12),(з1, а1, Ы, 11, еЗ, | £1, д2, | х1. | 111 |
| 13) , (31, а1, Ы, 11, | еЗ, £1, д2, χΐ, 12, И) , | (з1, а1, | ы, | 11 |
- 20 019520
| еЗ, £1, д2, х1, 112, | 12) , (з1, а1, Ы, 61, | еЗ, £1, д2, х1, | 112, |
| 13), (81, а1, Ы, 61, | еЗ, £1, дЗ, х1, Ъ1, | 11) , (31, а1, Ы, | 61, |
| еЗ, £1, дЗ, х1, Ь1, | 12) , (з1, а1, Ы, 61, | еЗ, £1, дЗ, х1, | Ь1, |
| 13), (з1, а1, Ы, 61, | еЗ, £1, дЗ, х1, 112, | 11) , (81, а1, Ы, | 61, |
| еЗ, £1, дЗ, х1, 112, | 12) , (31, а1, Ы, 61, | еЗ, £1, дЗ, х1, | 112, |
| 13) , (51, а1, Ы, 61, | еЗ, £1, д4, х1, 111, | Ϊ1) , (51, а1, Ы, | 61, |
| еЗ, £1, д4, χΐ, М, | 12) , (з1, а1, Ы, 61, | еЗ, £1, д4, х1, | ы, |
| 13) , (з1, а1, Ы, 61, | еЗ, £1, д4, х1, Ъ2, | И) , (51, а1, Ы, | 61, |
| еЗ, £1, д4, х1, И2, | Ϊ2) , (з1, а1, Ы, 61, | еЗ, £1, д4, х1, | 112, |
| 13), (з1, а1, Ы, 61, | еЗ, £1, д5, х1, 111, | 11) , (81, а1, Ы, | 61, |
| еЗ, £1, д5, х1, 111, | 12) , (з1, а1, Ы, 61, | еЗ, £1, д5, х1, | 111, |
| 13), (51, а1, Ы, 61, | еЗ, £1, д5, х1, 112, | 11),(31, а1, Ь1, | 61, |
еЗ, £1, д5, χΐ, Ъ2, 12),(51, а1, Ы, 61, еЗ, £1, д5, х1,112,
13),(81, а1, Ы, 61, е4, £1, д1, х1, Ь1, 11),(51, а1, Ы,61, е4, £1, д1, х1, Й1, 12),(51, а1, Ы, 61, е4, £1, д1, х1,И1,
13),(51, а1, Ы, 61, е4, £1, д1, х1, 112, 11),(з1, а1, Ь1,61, е4, £1, д1, х1, И2, 12),(81, а1, Ы, 61, е4, £1, д1, х1,112,
13),(51, а1, Ы, 61, е4, £1, д2, х1, Й1, 11),(81, а1, Ы,61, е4, £1, д2, х1, 111, 12),(51, а1, Ы, 61, е4, £1, д2, х1,Ъ1,
13),(81, а1, Ы, 61, е4, £1, д2, х1, 112, 11),(81, а1, Ы,61, е4, £1, д2, х1, Ь2, 12),(81, а1, Ы, 61, е4, £1, д2, х1,Й2,
13),(з1, а1, Ы, 61, е4, £1, дЗ, χΐ, ϊιΐ, 11),(31, а1, Ы,61, е4, £1, дЗ, х1, Ь1, 12),(81, а1, Ы, 61, е4, £1, дЗ, х1,Ы,
13),(81, а1, Ы, 61, е4, £1, дЗ, х1, Ъ2, 11), (з1, а1, Ы,61, е4, £1, дЗ, х1, Ь2, 12), (з1, а1, Ы, 61, е4, £1, дЗ, х1,И2,
13),(81, а1, Ы, 61, е4, £1, д4, χΐ, Ь1, И),(з1, а1, Ы,61, е4, £1, д4, х1, к1, 12), (з1, а1, Ы, 61, е4, £1, д4, χΐ,111,
13),(81, а1, Ы, 61, е4, £1, д4, х1, Ь2, И),(з1, а1, Ы,61, е4, £1, д4, х1, И2, 12),(81, а1, Ы, 61, е4, £1, д4, х1,Й2,
13),(81, а1, Ы, 61, е4, £1, д5, х1, Ы, 11), (51, а1, Ы,61, е4, £1, д5, х1, Ь1, 12) , (з1, а1, Ы, 61, е4, £1, д5, х1,Ь1,
13),(51, а1, Ы, 61, е4, £1, д5, х1, 112, И),(з1, а1, Ы,61, е4, £1, д5, х1, И2, 12), (з1, а1, Ы, 61, е4, £1, д5, χΐ,И2,
| 13),(51, а1, Ы, 62, е1, £1, д1, χΐ, М, 11), | |||
| (з1, а1, | Ы, 62, е1, £1, д1, х1, 111, 12),(81, а1, Ы, | 62, | е1, |
| £1, д1, | х1, Ъ1, 13),(51, а1, Ы, 62, е1, £1, д1, | х1, | Й2, |
- 21 019520
| ίΐ) , (51, а1, Ы, 62, | е1, £1, д1, х1, Ь2, | 12), (51, а1, | Ы, | 62 |
| е1, £1, д1, χΐ, Ь2, | 13) , (з1, а1, Ы, 62, | е1, £1, д2, | х1, | 111 |
| 11) , (31, а1, Ы, 62, | е1, £1, д2, х1, Ы, | 12) , (з1, а1, | Ы, | 62 |
| е1, £1, д2, х1, Ь1, | Ϊ3) , (з1, а1, Ы, 62, | е1, £1, д2, | Х1, | Й2 |
| И) , (51, а1, Ы, 62, | е1, £1, д2, х1, 112, | 12) , (51, а1, | ы, | 62 |
| е1, £1, д2, χΐ, 112, | 13),(31, а1, Ы, 62, | е1, £1, дЗ, | х1, | Ы |
| 11) , (51, а1, Ы, 62, | е1, £1, дЗ, х1, Ы, | 12) , (51, а1, | Ы, | 62 |
| е1, £1, дЗ, х1, Ъ1, | 13) , (з1, а1, Ы, 62, | е1, £1, дЗ, | х1. | 112 |
| 11), (з1, а1, Ы, 62, | е1, £1, дЗ, х1, 62, | Ϊ2),(з1, а1, | Ы, | 62 |
| е1, £1, дЗ, χΐ, Ь2, | 13) , (з1, а1, Ы, 62, | е1, £1, д4, | х1, | Ь1 |
| 11) , (31, а1, Ы, 62, | е1, £1, д4, х1, к1, | 12),(з1, а1, | ы, | 62 |
| е1, £1, д4, х1, Ы, | 13),(31, а1, Ы, 62, | е1, £1, д4, | х1, | 112 |
| 11) , (з1, а1, Ы, 62, | е1, £1, д4, χΐ, Ъ2, | Ϊ2) , (з1, а1, | ы, | 62 |
| е1, £1, д4, х1, 1п2, | ί3) , (з1, а1, Ы, 62, | е1, £1, дБ, | х1. | Ы |
| И) , (51, а1, Ы, 62, | е1, £1, д5, х1, Ъ1, | Ϊ2) , (81, а1, | ы, | 62 |
| е1, £1, д5, х1, Ы, | 13) , (з1, а1, Ы, 62, | е1, £1, д5, | χΐ. | 112 |
| 11), (31, а1, Ы, 62, | е1, £1, д5, х1, 112, | 12),(з1, а1, | ы, | 62 |
| е1, £1, д5, χΐ, Ь2, | 13),(з1, а1, Ы, 62, | е2, £1, д1, | х1, | 111 |
| 11), (з1, а1, Ы, 62, | е2, £1, д1, х1, Ь1, | 12) , (з1, а1, | ы. | 62 |
| е2, £1, д1, х1, Ь1, | 13),(51, а1, Ы, 62, | е2, £1, д1, | Х1, | 112 |
| И), (з1, а1, Ы, 62, | е2, £1, д1, х1, 112, | 12),(31, а1, | ы, | 62 |
| е2, £1, д1, χΐ, 112, | ί3), (31, а1, Ы, 62, | е2, £1, д2, | х1, | 111 |
| 11),(51, а1, Ы, 62, | е2, £1, д2, χΐ, М, | 12) , (з1, а1, | ы, | 62 |
| е2, £1, д2, х1, Ъ1, | 13), (з1, а1, Ы, 62, | е2, £1, д2, | х1, | 112 |
| 11), (81, а1, Ы, 62, | е2, £1, д2, х1, 112, | ί2), (81, а1, | ы, | 62 |
| е2, £1, д2, х1, Ь2, | 13), (31, а1, Ы, 62, | е2, £1, дЗ, | х1, | Ь1 |
| И) , (31, а1, Ы, 62, | е2, £1, дЗ, х1, 111, | 12),(51, а1, | Ы, | 62 |
| е2, £1, дЗ, χΐ, 111, | 13) , (51, а1, Ы, 62, | е2, £1, дЗ, | χΐ. | Ь2 |
| 11) , (з1, а1, Ы, 62, | е2, £1, дЗ, х1, Ъ2, | 12), (з1, а1, | ы. | 62 |
| е2, £1, дЗ, х1, 112, | 13), (з1, а1, Ы, 62, | е2, £1, д4, | х1, | Ы |
| 11), (31, а1, Ы, 62, | е2, £1, д4, х1, Ь1, | 12), (з1, а1, | Ы, | 62 |
| е2, £1, д4, х1, Ы, | 13), (31, а1, Ы, 62, | е2, £1, д4, | х1, | 112 |
| И), (з1, а1, Ы, 62, | е2, £1, д4, х1, 112, | 12), (з1, а1, | ы. | 62 |
| е2, £1, д4, χΐ, Ъ2, | 13) , (51, а1, Ы, 62, | е2, £1, дБ, | х1, | Ь1 |
| 11) , (з1, а1, Ы, 62, | е2, £1, дБ, х1, Ы, | ί2) , (з1, а1, | Ы, | 62 |
| е2, £1, д5, χΐ, Н1, | 13) , (31, а1, Ы, 62, | е2, £1, дБ, | х1, | 112 |
- 22 019520 ίί) , (з1, а1, Ы, 62, е2, £1, дБ, е2, £1, дБ, χΐ, 112, 13), (з1,а1,
И),(з1, а1, Ы, 62, еЗ, £1,д1, еЗ, £1, д1, х1, Ы, 13),(51,а1,
11), (з1, а1, Ы, 62, еЗ, £1,д1, еЗ, £1, д1, х1, И2, 13),(31,а1,
11),(51, а1, Ы, ά2, еЗ, £1,д2, еЗ, £1, д2, х1, Ь1, 13),(51,а1,
11),(31, а1, Ы, <32, еЗ, £1,д2, еЗ, £1, д2, х1, 112, 13),(51,а1,
И),(51, а1, Ы, <32, еЗ, £1,дЗ, еЗ, £1, дЗ, х1, 111, 13),(51,а1,
И),(51, а1, Ы, <32, еЗ, £1,дЗ, еЗ, £1, дЗ, х1, И2, 13), (з1,а1,
11),(з1, а1, Ы, 62, еЗ, £1,д4, еЗ, £1, д4, х1, И1, 13),(51,а1,
И) , (51, а1, Ы, <32, еЗ, £1,д4, еЗ, £1, д4, х1, 112, 13),(51,а1,
И),(з1, а1, Ы, <32, еЗ, £1,дБ, еЗ, £1, дБ, х1, Ь1, 13),(51,а1,
И),(з1, а1, Ы, 62, еЗ, £1,дБ, еЗ, £1, дБ, х1, Ь2, 13),(51,а1,
И), (з1, а1, Ы, <32, е4, £1,д1, е4, £1, д1, х1, Ь1, 13),(51,а1,
И),(51, а1, Ы, <32, е4, £1,д1, е4, £1, д1, χΐ, И2, 13), (з1,а1,
11),(51, а1, Ы, 62, е4, £1,д2, е4, £1, д2, х1, 111, 13) , (з1,а1,
11),(81, а1, Ы, 62, е4, £1,д2, е4, £1, д2, х1, 112, 13),(51,а1,
11) , (з1, а1, Ы, 62, е4, £1,дЗ, е4, £1, дЗ, х1, 111, 13),(51,а1,
И),(51, а1, Ы, 62, е4, £1,дЗ, е4, £1, дЗ, х1, 112, 13),(81,а1,
11),(51, а1, Ы, 62, е4, £1,д4, е4, £1, д4, х1, 111, 13),(51,а1, х1, 112, 12),(51, а1, Ы,62,
Ы, 62, еЗ, £1, д1, х1,Ъ1, х1, й1, 12) , (з1, а1, Ы,62,
Ы, 62, еЗ, £1, д1, х1,й2, х1, й2, 12), (51, а1, Ы,62,
Ы, 62, еЗ, £1, д2, х1,Ы, х1, Ы, 12),(51, а1, Ы,62,
Ы, 62, еЗ, £1, д2, х1,112, х1, И2, 12), (з1, а1, Ы,62,
Ы, 62, еЗ, £1, дЗ, х1,111, х1, 111, 12),(з1, а1, Ы,62,
Ы, 62, еЗ, £1, дЗ, х1,112, χΐ, £12, 12),(з1, а1, Ы,62,
Ы, 62, еЗ, £1, д4, х1,И1, х 1, Ϊ11, 12),(з1, а 1, Ы,62,
Ы, 62, еЗ, £1, д4, х1,112, х1, 112, 12),(з1, а1, Ы,62,
Ы, 62, еЗ, £1, дБ, х1,111, х1, Ы, 12),(з1, а1, Ы,62,
Ы, 62, еЗ, £1, дБ, х1,112, х1, 112, 12), (81, а1, Ы,62,
Ы, 62, е4, £1, д1, х1,111, х1, к1, 12),(51, а1, Ы,62,
Ы, 62, е4, £1, д1, х1,Й2, х1, £12, 12),(з1, а1, Ы,62,
Ы, 62, е4, £1, д2, х1,Ы, х1, 111, 12),(51, а1, Ы,62,
Ы, 62, е4, £1, д2, х1,£12, χΐ, 112, 12),(з1, а1, Ы,62,
Ы, 62, е4, £1, дЗ, х1,111, х1, П1, 12), (51, а1, Ы,62,
Ы, 62, е4, £1, дЗ, х1,112, χΐ, £12, 12), (з1, а1, Ы,62,
Ы, 62, е4, £1, д4, х1,111, х1, 111, 12),(з1, а1, Ы,62,
Ы, 62, е4, £1, д4, х1,112,
- 23 019520
| 11) , (б1, а1, Ы, 52, | е4, £1, д4, х1, 62, | 12) , (51, а1, | ы, | 52 |
| е4, £1, д4, χΐ, Ь2, | 13), (з1, а1, Ы, 52, | е4, £1, дБ, | х1, | Ь1 |
| 11) , (81, а1, Ы, ά2, | е4, £1, дБ, х1, Й1, | 12),(з1, а1, | ы, | 52 |
| е4, £1, дБ, х1, Ы, | 13) , (з1, а1, Ы, 52, | е4, £1, дБ, | х1. | 62 |
| 11) , (з1, а1, Ы, 52, | е4, £1, дБ, х1, 62, | 12) , (31, а1, | Ы, | 52 |
| е4, £1, дБ, х1, 62, 13), | ||||
| (51, а1, Ь2, сП, е1, | £1, д1, х1, Й1, И) . | , (з1, а1, Ь2, | (П, | е! |
| £1, д1, х1, Й1, 12) | , (з1, а1, Ь2, (11, | е1, £1, д1, | х1, | Ь1 |
| 13), (з1, а1, Ь2, 51, | е1, £1, д1, х1, Ь2, | 11) , (31, а1, | Ь2, | 51 |
| е1, £1, д1, х1, Ь2, | 12) , (51, а1, 62, <11, | е1, £1, д1, | Х1, | 52 |
| 13) , (31, а1, Ь2, 51, | е1, £1, д2, х1, Ы, | И) , (з1, а1, | Ь2, | 51 |
| е1, £1, д2, х1, Ь1, | 12) , (з1, а1, Ь2, сП, | е1, £1, д2, | х1, | 51 |
| 13), (з1, а1, Ь2, <51, | е1, £1, д2, х1, Й2, | И) , (51, а1, | Ь2, | 51 |
| е1, £1, д2, х1, 62, | 12), (з1, а1, Ь2, сП, | е1, £1, д2, | х1, | 62 |
| 13), (з1, а1, Ь2, 51, | е1, £1, дЗ, х1, Ы, | 11) , (51, а1, | 62, | 51 |
| е1, £1, дЗ, х1, Ы, | 12), (81, а1, Ь2, 51, | е1, £1, дЗ, | х1, | М |
| 13) , (31, а1, Ь2, сП, | е1, £1, дЗ, х1, 62, | И), (51, а1, | 62, | 51 |
| е1, £1, дЗ, х1, 62, | 12),(з1, а1, Ь2, 51, | е1, £1, дЗ, | Х1, | Ь2 |
| 13) , (81, а1, Ь2, сП, | е1, £1, д4, х1, Ь1, | 11),(51, а1, | Ь2, | 51 |
| е1, £1, д4, χΐ, М, | 12) , (31, а1, Ь2, 51, | е1, £1, д4, | х1, | М |
| 13) , (з1, а1, Ь2, сП, | е1, £1, д4, х1, 62, | И), (з1, а1, | Ь2, | 51 |
| е1, £1, д4, х1, 62, | 12) , (31, а1, 62, 51, | е1, £1, д4, | Х1, | 62 |
| 13) , (81, а1, Ь2, 51, | е1, £1, дБ, х1, Ы, | И) , (з1, а1, | Ь2, | 51 |
| е1, £1, дБ, х1, Й1, | 12),(31, а1, Ь2, 51, | е1, £1, дБ, | Х1, | Й1 |
| 13) , (31, а1, Ь2, сП, | е1, £1, дБ, х1, 62, | И), (51, а1, | Ь2, | 51 |
| е1, £1, дБ, х1, 62, | 12),(31, а1, Ь2, 51, | е1, £1, дБ, | х1, | Й2 |
| 13),(з1, а1, 62, сП, | е2, £1, д1, х1, Ъ1, | Ш , (51, а1, | Ь2, | 51 |
| е2, £1, д1, х1, Ь1, | 12) , (з1, а1, Ь2, 51, | е2, £1, д1, | х1, | М |
| 13) , (з1, а1, Ь2, 51, | е2, £1, д1, х1, 62, | 11), (з1, а1, | Ь2, | 51 |
| е2, £1, д1, х1, 62, | 12), (з1, а1, Ь2, 51, | е2, £1, д1, | Х1, | Ь2 |
| 13) , (31, а1, 62, сП, | е2, £1, д2, х1, 51, | И) , (81, а1, | Ь2, | 51 |
| е2, £1, д2, х1, Ь1, | 12) , (з1, а1, Ь2, 51, | е2, £1, д2, | х1, | П1 |
| 13),(81, а1, Ь2, 51, | е2, £1, д2, х1, 62, | И) , (з1, а1, | Ь2, | 51 |
| е2, £1, д2, х1, 112, | 12} , (з1, а1, Ь2, 51, | е2, £1, д2, | х1, | 62 |
| 13) , (31, а1, Ь2, сП, | е2, £1, дЗ, х1, Й1, | 11) , (з1, а1, | Ь2, | 51 |
| е2, £1, дЗ, х1, Й1, | 12) , (з1, а1, Ь2, 51, | е2, £1, дЗ, | х1, | Ь1 |
- 24 019520
13),(51, а1, Ь2, 11, е2, £1, дЗ, е2, £1, дЗ, χΐ, 112, 12) , (з1,а1,
13) , (81, а1, Ь2, 11, е2, £1,д4, е2, £1, д4, х1, И1, 12),(81,а1,
13),(51, а1, Ь2, сП, е2, £1,д4, е2, £1, д4, х1, Ь2, 12) , (з1,а1,
13),(51, а1, Ь2, <11, е2, £1,д5, е2, £1, д5, х1, £11, 12),(81,а1,
13),(51, а1, Ь2, 11, е2, £1,д5, е2, £1, д5, х1, Ь2, 12),(51,а1,
13) , (в1, а1, Ь2, 11, еЗ, £1,д1, еЗ, £1, д1, χΐ, 111, 12),(51,а1,
13), (з1, а1, Ь2, 11, еЗ, £1,д1, еЗ, £1, д1, х1, Й2, 12), (з1,а1,
13),(з1, а1, 12, 11, еЗ, £1,д2, еЗ, £1, д2, х1, Ъ1, 12),(з1,а1,
13), (з1, а1, Ь2, 11, еЗ, £1,д2, еЗ, £1, д2, χΐ, £12, 12) , (з1,а1,
13), (з1, а1, Ь2, 11, еЗ, £1,дЗ, еЗ, £1, дЗ, х1, 111, 12),(81,а1,
13), (з1, а1, Ь2, 11, еЗ, £1,дЗ, еЗ, £1, дЗ, х1, И2, 12),(51,а1,
13), (51, а1, Ь2, 11, еЗ, £1,д4, еЗ, £1, д4, х1, £11, 12), (з1,а1,
13),(51, а1, Ь2, 11, еЗ, £1,д4, еЗ, £1, д4, х1, £12, 12) , (з1,а1,
13),(51, а1, Ь2, 11, еЗ, £1,д5, еЗ, £1, д5, х1, Ы, 12),(51,а1,
13),(51, а1, Ь2, 11, еЗ, £1,д5, еЗ, £1, д5, х1, Ь2, 12),(51,а1,
13),(51, а1, Ь2, 11, е4, £1,д1, е4, £1, д1, χΐ, М, 12) , (з1,а1,
13),(51, а1, Ь2, 11, е4, £1,д1, е4, £1, д1, х1, Ъ2, 12),(51,а1,
13),(51, а1, Ь2, 11, е4, £1,д2, е4, £1, д2, х1, И1, 12),(51,а1, х1, 112, 11) , (з1, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, е2, £1, дЗ, х1,£;2, х1, £11, 11),(31, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, е2, £1, д4, х1,£11, х1, £12, ίί), (з1, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, е2, £1, д4, х1,112, х1, 111, 11),(51, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, е2, £1, д5, х1,Ь1, х1, Й2, И),(81, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, е2, £1, дБ, х1,Ь2, х1, Ы, И) , (з1, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, еЗ, £1, д1, х1,Ь1, х1, Й2, И), (з1, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, еЗ, £1, д1, х1,И2, х1, И1, 11) , (з1, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, еЗ, £1, д2, χΐ,£11, х1, Ь2, И), (з1, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, еЗ, £1, д2, х1,112, х1, Ь1, 11) , (51, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, еЗ, £1, дЗ, х1,£11, х1, Ъ2, И), <51, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, еЗ, £1, дЗ, х1,Ъ2, х1, £11, И) , (51, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, еЗ, £1, д4, х1,£11, х1, Й2, ίί), (з1, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, еЗ, £1, д4, х1,И2, х1, £11, 11), (51, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, еЗ, £1, д5, х1,£11, х1, £12, 11), (51, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, еЗ, £1, д5, х1,£12, х1, 111, 11) , (31, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, е4, £1, д1, х1,Ь1, х1, £12, И), (51, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, е4, £1, д1, х1,£12, χΐ, Й1, 11), (51, а1, Ь2,11,
Ь2, 11, е4, £1, д2, х1,111,
- 25 019520
13),(31, а1, Ь2, <51, е4, £1, д2, х1, Й2, И),(з1, а1, 62,61, е4, £1, д2, х1, 112, 12),(51, а1, Ь2, 61, е4, £1, д2, х1,Ь2,
13),(з1, а1, Ь2, 61, е4, £1, дЗ, х1, Ь1, И),(з1, а1, Ь2,61, е4, £1, дЗ, х1, Ы, 12),(31, а1, Ъ2, 61, е4, £1, дЗ, х1,Ь1,
13),(з1, а1, Ь2, 61, е4, £1, дЗ, х1, Ь2, И),(з1, а1, Ь2,61, е4, £1, дЗ, х1, 112, 12) , (з1, а1, Ь2, 61, е4, £1, дЗ, х1,И2,
13),(31, а1, Ь2, 61, е4, £1, д4, х1, Ъ1, ίί), (з1, а1, Ь2,61, е4, £1, д4, χΐ, Н1, 12),(51, а1, Ь2, 61, е4, £1, д4, х1,Ь1,
13), (31, а1, Ь2, 61, е4, £1, д4, х1, Ь2, 11), (з1, а1, Ь2, 61, е4, £1, д4, χΐ, Ь2, 12) , (з1, а1, Ь2, 61, е4, £1, д4, х1,Ь2,
13),(з1, а1, Ь2, 61, е4, £1, д5, х1, Ь1, 11), (з1, а1, Ь2,61, е4, £1, д5, χΐ, М, 12),(31, а1, Ь2, 61, е4, £1, д5, χΐ,ϊιΐ,
13),(51, а1, Ь2, 61, е4, £1, д5, х1, И2, И),(з1, а1, Ь2,61, е4, £1, д5, х1, Ь2, 12),(51, а1, Ь2, 61, е4, £1, д5, х1,Ь2,
13) ,
| (з1, а1, Ь2, 62, е1, £1, д1, х1, | П1, | 11) | , (з1, а1, Ь2, 62, | е1 | |
| £1, д1, х1, ϊιΐ, 12), (51, а1 | ., Ь2, 62, | е1, £1, д1, х1, | Ь1 | ||
| 13) , (51, а1, Ь2, 62, е1, £1, | д1г | Х1, | И2, | И), (з1, а1, Ь2, | 62 |
| е1, £1, д1, х1, Ь2, 12),(51, | а1, | Ь2, | 62, | е1, £1, д1, х1, | И2 |
| 13),(81, а1, Ь2, 62, е1, £1, | д2, | х1, | м, | 11) , (31, а1, Ь2, | 62 |
| е1, £1, д2, х1, Ь1, 12) , (з1, | а1, | Ь2, | 62, | е1, £1, д2, х1, | И1 |
| 13),(51, а1, Ь2, 62, е1, £1, | д2, | х1, | 112, | 11), (з1, а1, Ь2, | 62 |
| е1, £1, д2, х1, Ь2, 12) , (з1, | а1, | Ь2, | 62, | е1, £1, д2, х1, | Ь2 |
| 13),(з1, а1, Ь2, 62, е1, £1, | дз, | х1, | Ш, | И), (81, а1, Ь2, | 62 |
| е1, £1, дЗ, χΐ, М, 12) , (з1, | а1. | Ь2, | 62, | е1, £1, дЗ, х1, | 111 |
| 13),(51, а1, Ь2, 62, е1, £1, | дз, | х1, | 112, | ίί), (з1, а1, Ь2, | 62 |
| е1, £1, дЗ, х1, И2, 12),(51, | а1, | 62, | 62, | е1, £1, дЗ, х1, | Ь2 |
| 13), (51, а1, Ь2, 62, е1, £1, | д4, | х1, | Ы, | ίί) , (з1, а1, Ь2, | 62 |
| е1, £1, д4, χΐ, М, 12),(51, | а1. | Ь2, | 62, | е1, £1, д4, х1, | Ь1 |
| 13),(81, а1, Ь2, 62, е1, £1, | д4, | х1, | Ь2, | 11),(з1, а1, Ь2, | 62 |
| е1, £1, д4, х1, Ь2, 12) , (з1, | а1, | Ь2, | 62, | е1, £1, д4, х1, | 112 |
| 13),(51, а1, Ь2, 62, е1, £1, | д5. | х1. | М, | 11), (51, а1, Ь2, | 62 |
| е1, £1, д5, х1, 111, 12) , (з1, | а1. | Ь2, | 62, | е1, £1, д5, х1, | 111 |
| 13), (з1, а1, Ь2, 62, е1, £1, | дз, | х1, | Ь2, | 11) , (31, а1, Ь2, | 62 |
| е1, £1, д5, х1, 112, 12) , (81, | а1, | Ь2, | 62, | е1, £1, д5, х1, | И2 |
| 13),(51, а1, Ь2, 62, е2, £1, | д1г | х1, | м, | 11), (31, а1, Ь2, | 62 |
- 26 019520 е2, £1, д1, х1, 11, ±2) , (з1, а1, 12, 12, е2, £1, д1, х1,Ы,
13) , (з1, а1, 12, 12, е2, £1, д1, х1, 12, П),(з1, а1, 12,62, е2, £1, д1, х1, 12, 12), (з1, а1, 12, 62, е2, £1, д1, х1,£12,
13),(31, а1, Ь2, 12, е2, £1, д2, х1, И, И),(з1, а1, 12,12, е2, £1, д2, χΐ, 11, ί2), (з1, а1, Ь2, 12, е2, £1, д2, х1,11,
13),(31, а1, Ь2, 12, е2, £1, д2, χΐ, 12, И),(з1, а1, Ь2,12, е2, £1, д2, х1, 12, 12), (з1, а1, 12, 12, е2, £1, д2, х1,12,
13),(51, а1, 12, 12, е2, £1, дЗ, х1, Ы, 11),(81, а1, 12,12, е2, £1, дЗ, х1, Ы, 12), (з1, а1, Ь2, 12, е2, £1, дЗ, х1,Ы,
13),(31, а1, Ь2, 12, е2, £1, дЗ, х1, 12, П),(з1, а1, Ь2,12, е2, £1, дЗ, х1, 12, 12),(31, а1, Ь2, 12, е2, £1, дЗ, х1,12,
13),(51, а1, 12, 12, е2, £1, д4, х1, 11, 11) , (з1, а1, 12,12,
| е2, | £1, | д4, | х1, | Ь1, | 12),(31, | а1, | 12, | 12, | е2, £1, | д4, | х1, | Ы |
| 13) , | (51, | а1, | Ь2, | 62, | е2, £1, | д4, | х1, | 12, | 11),(51, | а1, | 12, | 12 |
| е2, | £1, | д4. | х1. | 12, | 12),(51, | а1, | 12, | 12, | е2, £1, | д4, | х1, | 12 |
| 13) , | (з1, | а1, | 12, | 12, | е2, £1, | д5, | Х1, | м, | 11), (51, | а1, | 12, | 12 |
е2, £1, д5, х1, 11, 12),(51, а!, 12, 12, е2, £1, д5, х1,11,
13),(31, а1, 12, 12, е2, £1, д5, х1, 12, П),(з1, а1, 12,12, е2, £1, д5, х1, 12, 12) , (з1, а1, 12, 12, е2, £1, д5, х1,12,
13),(51, а1, Ь2, 12, еЗ, £1, д1, х1, Ы, 11), (з1, а1, 12,12, еЗ, £1, д1, х1, 11, 12),(51, а1, 12, 12, еЗ, £1, д1, х1,11,
13),(з1, а1, Ь2, 12, еЗ, £1, д1, х1, 12, И) , (з1, а1, 12,12, еЗ, £1, д1, х1, 12, 12) , (з1, а1, 12, 12, еЗ, £1, д1, х1,12,
13),(з1, а1, 12, 12, еЗ, £1, д2, х1, Ы, И),(з1, а1, 12,12, еЗ, £1, д2, х1, 11, 12),(51, а1, 12, 12, еЗ, £1, д2, х1,11,
13),(з1, а1, 12, 12, еЗ, £1, д2, х1, 12, 11), (з1, а1, 12,12, еЗ, £1, д2, х1, 12, ί2) , (з1, а1, 12, 12, еЗ, £1, д2, х1,12, ί3),(ε1, а1, 12, 12, еЗ, £1, дЗ, х1, 11, И),(з1, а1, 12,12, еЗ, £1, дЗ, х1, 11, 12) , (з1, а1, 12, 12, еЗ, £1, дЗ, х1,11,
13),(51, а1, 12, 12, еЗ, £1, дЗ, х1, 12, П),(з1, а1, 12,12, еЗ, £1, дЗ, х1, 12, 12) , (з1, а1, 12, 12, еЗ, £1, дЗ, х1,12,
13),(31, а1, 12, 12, еЗ, £1, д4, х1, 11, И),(з1, а1, 12,12, еЗ, £1, д4, х1, 11, 12) , (з1, а1, 12, 12, еЗ, £1, д4, х1,11,
13),(31, а1, 12, 12, еЗ, £1, д4, х1, 12, И) , (з1, а1, 12,12, еЗ, £1, д4, х1, 12, ΐ2) , (з1, а1, 12, 12, еЗ, £1, д4, х1,12,
13),(51, а1, 12, 12, еЗ, £1, д5, х1, 11, 11), (з1, а1, 12,12,
- 27 019520 еЗ, £1, д5, χΐ, М, 12),(51,
13),(51, а1, Ь2, 02, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, х1, £12, 12),(51,
13),(51, а1, Ь2, (32, е4,£1, е4, £1, д1, х1, £11, 12), (з1,
13), (з1, а1, Ь2, 02, е4,£1, е4, £1, д1, х1, £12, 12), (з1,
Ϊ3) , (з1, а1, Ь2, (32, е4,£1, е4, £1, д2, х1, £11, 12) , (з1,
13),(51, а1, Ь2, <12, е4,£1, е4, £1, д2, х1, £12, 12) , (з1,
13),(31, а1, Ь2, <12, е4,£1, е4, £1, дЗ, х1, £11, 12) , (з1,
13),(31, а1, Ь2, <12, е4,£1, е4, £1, дЗ, х1, Ь2, 12),(51,
13),(51, а1, Ь2, <12, е4,£1, е4, £1, д4, χΐ, 111, 12) , (з1,
13),(51, а1, Ь2, <12, е4,£1, е4, £1, д4, χΐ, £12, 12), (з1,
13) , (31, а1, Ь2, <12, е4,£1, е4, £1, дЗ, χΐ, М, 12),(51,
13) , (з1, а1, Ь2, <12, е4,£1, е4, £1, д5, х1, £<2, 12) , (з1,
| а1, Ь2, <12, | еЗ, | £1, д5, | х1, | £11 |
| дЗ, х1, 112, | ίί), | (з1, а1, | Ъ2, | 02 |
| а1, Ь2, 02, | еЗ, | £1, дЗ, | х1, | £12 |
| д1, х1, М, | 11), | (з1, а1, | Ь2, | 02 |
| а1, Ь2, 02, | е4, | £1, д1, | х1, | £11 |
| д1, х1, Ь2, | 11), | (э1, а1, | Ь2, | 02 |
| а1, 02, 02, | е4, | £1, д1, | х1, | £12 |
| д2, χΐ, £11, | 11), | (з1, а1, | Ь2, | 02 |
| а1, Ь2, <12, | е4, | £1, д2, | Х1, | £11 |
| д2, х1, £12, | 11), | (з1, а1, | Ь2, | 02 |
| а1, Ь2, 02, | е4, | £1, д2, | Х1, | £12 |
| дЗ, х1, М, | 11), | (з1, а1, | Ь2, | 02 |
| а1, Ь2, <12, | е4, | £1, дЗ, | х1, | 111 |
| дЗ, χΐ, £12, | 11) , | (з1, а1, | Ь2, | 02 |
| а1, Ь2, 02, | е4, | £1, дЗ, | х1, | 112 |
| д4, х1, Ы, | 11), | (31, а1, | Ь2, | 02 |
| а1, Ь2, 02, | е4, | £1, д4, | х1, | 111 |
| д4, х1, 112, | 11), | (81, а1, | Ь2, | 02 |
| а1, Ь2, 02, | е4, | £1, д4, | х1, | 112 |
| д5, х1, 111, | 11) , | (з1, а1, | Ь2, | 02 |
| а1, Ь2, <12, | е4, | £1, дЗ, | х1, | 111 |
| д5, х1, £12, | 11), | (з1, а1, | Ь2, | 02 |
| а1, Ь2, 62, | е4, | £1, д5, | Х1, | Ь2 |
13) , (з1, а2, Ы, 01, е1, £1, д1, х1, Ь1, 11),(51, а2, Ы, 01, е1, £1, д1, х1, М, 12),(з1, а2, Ы, 01, е1, £1, д1, х1, Ь1,
| 13) , | - (51, | а2, | ы. | 01, | е1, £1, | д1, | х1, | Ь2, | 11),(31, | а2, | ы, | 01 |
| е1, | £1, | д1, | х1, | 112, | 12),(31, | а2, | ы, | 01, | е1, £1, | д1, | х1, | £12 |
| 13), | - (31, | а2, | ы, | 01, | е1, £1, | д2, | Х1, | £11, | 11), (51, | а2, | ы, | 01 |
| е1, | £1, | д2, | х1, | ы, | 12),(81, | а2, | ы. | 01, | е1, £1, | д2, | х1, | £11 |
| 13) , | , (з1, | а2, | Ы, | 01, | е1, £1, | д2, | Х1, | Ъ2, | 11),(31, | а2, | ы, | 01 |
| е1, | £1, | д2, | х1, | £12, | 12),(81, | а2, | ы, | 01, | е1, £1, | д2. | Х1, | 112 |
| 13) , | (51, | а2, | ы, | 01, | е1, £1, | дз, | Х1, | £11, | 11), (51, | а2, | Ы, | 01 |
| е1. | £1, | дз, | х1. | М, | 12) , (31, | а2. | ы, | 01, | е1, £1, | дз, | х1, | Ы |
| 13) , | . (31, | а2, | ы, | 01, | е1, £1, | дЗ, | х1, | П2, | 11),(51, | а2, | ы, | 01 |
| е1, | £1, | дз, | Х1, | £12, | 12), (31, | а2, | Ы, | 01, | е1, £1, | дз, | х1, | Т12 |
- 28 019520
Ϊ3) , (51, а2, Ы, 11, е1,£1, е1, £1, д4, х1, Ь1, 12),(з1,
13) ' (51, а2, Ы, 11, е1,£1, е1, £1, д4, х1, 112, 12) , (з1,
13) , (51, а2, Ы, 11, е1,£1, е1, £1, д5, х1, Ы, 12),(з1,
13),(51, а2, Ы, 11, е1,£1, е1, £1, д5, х1, Ь2, 12),(з1,
13),(51, а2, Ы, 11, е2,£1, е2, £1, д1, χΐ, М, 12),(51,
13),(з1, а2, Ы, άΐ, е2,£1, е2, £1, д1, х1, Ь2, 12), (з1,
13),(51, а2, Ы, 11, е2,£1, е2, £1, д2, х1, Ь1, 12),(31,
13) , (51, а2, Ы, сП, е2,£1, е2, £1, д2, χΐ, 112, 12) , (з1,
13),(51, а2, Ы, 11, е2,£1, е2, £1, дЗ, х1, Ь1, 12) , (εί,
13),(51, а2, Ы, <11, е2,£1, е2, £1, дЗ, х1, Ь2, 12),(з1,
13), (51, а2, Ы, 11, е2,£1, е2, £1, д4, χΐ, И1, 12),(з1,
13),(51, а2, Ы, 11, е2,£1, е2, £1, д4, х1, Ъ2, 12),(31,
13),(51, а2, Ы, 11, е2,£1, е2, £1, д5, х1, Ь1, 12),(з1,
13),(з1, а2, Ы, 11, е2,£1, е2, £1, д5, х1, 112, 12),(з1,
13), (51, а2, Ы, 11, еЗ,£1, еЗ, £1, д1, х1, 111, 12),(з1,
13),(51, а2, Ы, 11, еЗ,£1, еЗ, £1, д1, х1, Ъ2, 12), (з1,
13), (51, а2, Ы, 11, еЗ,£1, еЗ, £1, д2, х1, Ы, 12), (51,
13), (з1, а2, Ы, 11, еЗ,£1, еЗ, £1, д2, х1, Ь2, 12),(51, д4, х1, И1, 11),(з1, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е1, £1, д4, х1,Ы, д4, х1, Ъ2, И), (31, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е1, £1, д4, х1,112, д5, х1, Ы, 11),(51, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е1, £1, д5, х1,Ь1, д5, х1, 112, 11),(51, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е1, £1, д5, х1,112, д1, х1, М, И),(51, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е2, £1, д1, х1,111, д1, х1, 112, ίΐ), (з1, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е2, £1, д1, х1,112, д2, х1, Ы, 11),(51, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е2, £1, д2, х1,111, д2, х1, 112, 11),(51, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е2, £1, д2, х1,112, дЗ, х1, Ь1, £1),(51, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е2, £1, дЗ, х1,Ь1, дЗ, х1, 112, 11),(51, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е2, £1, дЗ, х1,Ь2, д4, х1, Μ, 11) , (з1, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е2, £1, д4, х1,Ь1, д4, х1, Н2, ΐ1), (з1, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е2, £1, д4, х1,112, д5, х1, 111, Ϊ1), (з1, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е2, £1, д5, х1,Ъ1, д5, х1, 112, И),(з1, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, е2, £1, д5, х1,112, д1, х1, И1, И),(з1, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, еЗ, £1, д1, х1,Ъ1, д1, х1, 112, ίΐ), (з1, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, еЗ, £1, д1, х1,Ъ2, д2, х1, И, 11),(з1, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, еЗ, £1, д2, х1,Й1, д2, х1, 112, 11),(з1, а2, Ы,11, а2, Ы, 11, еЗ, £1, д2, х1,112,
- 29 019520
13), (51, а2, Ы, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, х1, Н1, 12),(51,
13),(з1, а2, Ы, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, х1, 1)2, 12),(51,
13) , (51, а2, Ы, сП, еЗ,£1, еЗ, £1, д4, х1, Ъ1, 12), (з1,
13),(з1, а2, Ы, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, д4, χΐ, Н2, 12),(31,
13),(31, а2, Ы, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, д5, χΐ, Μ, 12) , (з1,
13),(з1, а2, Ы, сП, еЗ,£1, еЗ, £1, дБ, χΐ, 112, 12),(31,
13),(51, а2, Ы, сП, е4,£1, е4, £1, д1, х1, И1, 12),(51,
13), (31, а2, Ы, 61, е4,£1, е4, £1, д1, χΐ, Ь2, 12),(81,
13),(з1, а2, Ы, 61, е4,£1, е4, £1, д2, х1, 111, 12),(81,
13),(81, а2, Ы, сП, е4,£1, е4, £1, д2, χΐ, Ь2, 12) ,(з1,
13), (з1, а2, Ы, 61, е4,£1, е4, £1, дЗ, χΐ, Ь1, 12),(з1,
13),(з1, а2, Ы, 61, е4,£1, е4, £1, дЗ, х1, 112, 12),(81,
13) , (51, а2, Ы, сП, е4,£1, е4, £1, д4, х1, 111, 12) ,(з1,
13), (з1, а2, Ы, 61, е4,£1, е4, £1, д4, х1, Ь2, 12) ,(з1,
13),(51, а2, Ы, 61, е4,£1, е4, £1, дБ, х1, Й1, 12),(51,
13),(51, а2, Ы, сП, е4,£1, е4, £1, дБ, х1, И2, 12),(з1, дЗ, χΐ, 111, И),(з1, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, еЗ, £1, дЗ, х1,Ь1, дЗ, х1, И2, 11), <31, а2, Ы,61, а2, Ъ1, 61, еЗ, £1, дЗ, х1,112, д4, х1, Ы, Ϊ1) , (з1, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, еЗ, £1, д4, х1,1)1, д4, х1, 1)2, И), (51, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, еЗ, £1, д4, х1,И2, дБ, х1, Й1, И),(з1, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, еЗ, £1, дБ, Х1,111, дБ, х1, Й2, И),(з1, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, еЗ, £1, дБ, х1,112, д1, х1, 111, 11),(51, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, е4, £1, д1, х1,Ы, д1, χΐ, 112, ίί) , (з1, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, е4, £1, д1, χΐ,й2, д2, х1, Ъ1, 11),(81, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, е4, £1, д2, х1,111, д2, х1, 112, 11),(51, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, е4, £1, д2, х1,И2, дЗ, х1, 111, 11),(51, а2, Ь1,61, а2, Ы, 61, е4, £1, дЗ, х1,И1, дЗ, х1, 112, 11),(31, а2, Ь1,61, а2, Ы, 61, е4, £1, дЗ, χΐ,112, д4, х1, 111, И) , (з1, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, е4, £1, д4, х1,111, д4, х1, 112, 11),(51, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, е4, £1, д4, х1,112, дБ, х1, 111, И),(51, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, е4, £1, дБ, χΐ,Н1, дБ, х1, Ъ2, И),(51, а2, Ы,61, а2, Ы, 61, е4, £1, дБ, х1,112,
13) ,
| (з1, а2, | ы, | 62, е1, | £1, | д1, х1, М, 11),(51, а2, Ы, 62, | ©1, |
| £1, д1, | х1. | 1)1, 12) | , (51 | , а2, Ы, 62, е1, £1, д1, х1, | 1)1, |
| 13),(51, | а2, | Ы, 62, | е1, | £1, д1, х1, Ь2, И),(з1, а2, Ы, | 62, |
- 30 019520 е1, £1, д1, χΐ, Ь2, 12), (з1, а2, Ы, ά2, е1, £1, д1, χΐ,Υ12,
13),(31, а2, Ы, <12, е1, £1, д2, х1, Ь1, 11),(51, а2, Ы,02, е1, £1, д2, х1, Ъ1, 12), (з1, а2, Ы, <62, е1, £1, д2, х1,И1,
13),(51, а2, Ы, 62, е1, £1, д2, χΐ, Ь2, И),(з1, а2, Ы,<62, е1, £1, д2, х1, И2, 12), (з1, а2, Ы, <62, е1, £1, д2, х1,Ь2,
13),(з1, а2, Ы, <12, е1, £1, дЗ, х1, Н1, 11),(51, а2, Ы,<62, е1, £1, дЗ, х1, И1, 12),(31, а2, Ы, 62, е1, £1, дЗ, х1,Ъ1,
13),(51, а2, Ы, ¢12, е1, £1, дЗ, х1, Ь2, И),(з1, а2, Ы,<62, е1, £1, дЗ, х1, И2, 12), (51, а2, Ы, <12, е1, £1, дЗ, х1,И2,
13),(з1, а2, Ы, <12, е1, £1, д4, х1, Ы, И),(з1, а2, Ы,<62, е1, £1, д4, х1, Ь1, 12),(31, а2, Ы, <12, е1, £1, д4, х1,Ь1,
13),(51, а2, Ы, <12, е1, £1, д4, х1, Й2, 11),(51, а2, Ы,<62, е1, £1, д4, х1, Й2, 12), (31, а2, Ы, <62, е1, £1, д4, χΐ,Ь2,
13),(51, а2, Ы, <42, е1, £1, д5, х1, Ь1, И),(з1, а2, Ы,<12, е1, £1, д5, χΐ, ϊιΐ, 12),(81, а2, Ы, <12, е1, £1, д5, х1,Ь1,
13),(51, а2, Ы, 62, е1, £1, д5, х1, 112, 11),(з1, а2, Ы,<42, е1, £1, д5, х1, Ь2, 12), (з1, а2, Ы, <12, е1, £1, д5, х1,Ь2,
13),(51, а2, Ы, <12, е2, £1, д1, χΐ, М, 11),(81, а2, Ы,<62, е2, £1, д1, χΐ, Й1, 12), (з1, а2, Ы, <12, е2, £1, д1, х1,Ь1,
13),(51, а2, Ы, <62, е2, £1, д1, х1, Й2, П),(з1, а2, Ы,<42, е2, £1, д1, х1, Ь2, 12), (з1, а2, Ы, <12, е2, £1, д1, х1,Й2,
13),(з1, а2, Ы, <42, е2, £1, д2, х1, Ь1, И),(з1, а2, Ы,<62, е2, £1, д2, х1, И1, 12), (з1, а2, Ы, 62, е2, £1, д2, х1,Ъ1,
13),(31, а2, Ы, <12, е2, £1, д2, х1, Ь2, Ц),(з1, а2, Ы,<12, е2, £1, д2, х1, Ь2, 12), (з1, а2, Ы, <12, е2, £1, д2, χΐ,112,
13),(з1, а2, Ы, <62, е2, £1, дЗ, х1, Ы, 11) , (з1, а2, Ы,<62, е2, £1, дЗ, х1, Ъ1, 12), (з1, а2, Ы, <62, е2, £1, дЗ, х1,Ъ1,
13),(51, а2, Ы, <62, е2, £1, дЗ, х1, Ь2, И) , (з1, а2, Ы,<12, е2, £1, дЗ, х1, Й2, 12), (з1, а2, Ы, <62, е2, £1, дЗ, х1,Ь2,
13),(з1, а2, Ы, <12, е2, £1, д4, х1, Ь1, 11),(51, а2, Ы,<62, е2, £1, д4, х1, Ъ1, 12), (з1, а2, Ы, <12, е2, £1, д4, х1,Ъ1,
13),(51, а2, Ы, 62, е2, £1, д4, х1, Ь2, И),(51, а2, Ы,<12, е2, £1, д4, х1, Ь2, 12), (з1, а2, Ы, <42, е2, £1, д4, х1,Ь2,
13), (з1, а2, Ы, <42, е2, £1, д5, х1, Ь1, И), (з1, а2, Ы,<12, е2, £1, д5, х1, Ь1, 12) , (з1, а2, Ы, <42, е2, £1, д5, х1,Ь1,
13), (з1, а2, Ы, <12, е2, £1, д5, х1, Ь2, 11), (з1, а2, Ы,<12,
- 31 019520 е2, £1, д5, χΐ, Ъ2, 12), (з1, ί3), (31, а2, Ы, 32, еЗ,£1, еЗ, £1, д1, х1, Ы, ί2) , (з1,
13) , (31, а2, Ы, 32, еЗ,£1, еЗ, £1, д1, х1, Ь2, 12) , (з1,
13), (з1, а2, Ы, 32, еЗ,£1, еЗ, £1, д2, х1, Ь1, 12) , (з1,
13),(з1, а2, Ы, 32, еЗ,£1, еЗ, £1, д2, х1, И2, 12),(з1,
13),(з1, а2, Ы, 32, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, х1, Ь1, 12), (з1,
13) , (з1, а2, Ы, 32, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, χΐ, 112, 12),(51,
13), (з1, а2, Ы, 32, еЗ,£1, еЗ, £1, д4, х1, Ъ1, 12) , (51,
13),(з1, а2, Ы, 32, еЗ,£1, еЗ, £1, д4, χΐ, Ь2, 12),(31,
Ϊ3) , (з1, а2, Ы, 32, еЗ,£1, еЗ, £1, д5, х1, Ь1, 12),(51,
13),(31, а2, Ы, 32, еЗ,£1, еЗ, £1, д5, х1, 112, 12) , (з1,
Ϊ3), (з1, а2, Ы, 32, е4,£1, е4, £1, д1, χΐ, М, 12), (з1,
13),(31, а2, Ы, 32, е4,£1, е4, £1, д1, χΐ, 112, 12),(з1,
13), (з1, а2, Ы, 32, е4,£1, е4, £1, д2, χΐ, М, 12),(з1,
Ϊ3), (з1, а2, Ы, 32, е4,£1, е4, £1, д2, х1, Ь2, 12),(з1, ±3) , (з1, а2, Ы, 32, е4,£1, е4, £1, дЗ, х1, Ь1, 12), (з1,
13) , (51, а2, Ы, 32, е4,£1, е4, £1, дЗ, х1, Ь2, 12),(з1,
13),(51, а2, Ы, 32, е4,£1, е4, £1, д4, χΐ, Т11, 12),(51,
13) , (з1, а2, Ы, 32, е4,£1, а2, Ы, 62, е2, £1, д5, χΐ,Ь2, д1, х1, М, И),(з1, а2, Ы,с12, а2, Ы, 62, еЗ, £1, д1, х1,Ы, д1, х1, 112, И),(з1, а2, Ы,32, а2, Ы, 32, еЗ, £1, д1, х1,112, д2, х1, Ь1, И),(з1, а2, Ы,<12, а2, Ы, 32, еЗ, £1, д2, х1,Ь1, д2, х1, 112, 11),(31, а2, Ы,<12, а2, Ы, 32, еЗ, £1, д2, х1,112, дЗ, х1, Ы, И),(з1, а2, Ы,<12, а2, Ы, 32, еЗ, £1, дЗ, х1,Ъ1, дЗ, х1, Ь2, 11),(з1, а2, Ы,62, а2, Ы, <12, еЗ, £1, дЗ, х1,Ъ2, д4, х1, М, И),(з1, а2, Ь1,<12, а2, Ы, <12, еЗ, £1, д4, х1,111, д4, х1, 112, 11),(51, а2, Ы,<12, а2, Ы, <12, еЗ, £1, д4, х1,Ь2, д5, х1, Ы, ίί), (з1, а2, Ы,32, а2, Ы, 32, еЗ, £1, д5, х1,Ы, д5, х1, 112, ίί), (з1, а2, Ы,<12, а2, Ы, 32, еЗ, £1, д5, х1,Ъ2, д1, х1, Н1, И),(51, а2, Ы,32, а2, Ы, 32, е4, £1, д1, χΐ,М, д1, х1, 112, 11),(з1, а2, Ы,<12, а2, Ы, 62, е4, £1, д1, х1,Ъ.2, д2, х1, Ы, 11), (з1, а2, Ы,32, а2, Ы, 32, е4, £1, д2, х1,111, д2, х1, 112, 11),(з1, а2, Ы,32, а2, Ы, 32, е4, £1, д2, х1,112, дЗ, х1, Й1, 11),(з1, а2, Ы,32, а2, Ы, 32, е4, £1, дЗ, χΐ,Μ, дЗ, х1, 112, И),(з1, а2, Ы,32, а2, Ы, 62, е4, £1, дЗ, х1,112, д4, х1, 111, ίί) , (з1, а2, Ы,62, а2, Ы, 62, е4, £1, д4, х1,111, д4, х1, 112, 11),(з1, а2, Ы,62,
- 32 019520
| е4, £1, | д4, | х1, | 62, | 12),(31, | а2, | ы, | 62, е 4, | £1, | д4. | х1, | 62 |
| 13), (31, | а2, | ы, | 62, | е4, £1, | дЗ, | х1. | Ь1, 11), | (51, | а2, | ы, | 62 |
| е4, £1, | дб, | х1, | ы, | 12), (з1, | а2, | ы, | 62, е4, | £1, | д5, | х1, | 61 |
| ί3),(з1, | а2, | ы, | <12, | е4, £1, | дЗ, | х1, | 62, 11), | (51, | а2, | ы, | 62 |
| е4, £1, | д5, | х1, | 62, | 12),(з1, | а2, | ы, | 62, е4, | £1, | д5, | х1, | 62 |
| 13), | |||||||||||
| (51, а2. | Ь2, | άΐ, | е1, | £1, д1, | х1, | 61, | И), (51, | а2, | Ь2, | <11, | е1 |
(31,
13)
13)
| Ь2, 61, | е1, £1, д1, х1, 62, 11), | (51, а2, | Ь2, | 61, |
| х1, 62, | 12),(31, а2, 62, 61, е1, | £1, д1, | Х1, | 62, |
| Ь2, 61, | е1, £1, д2, х1, 61, И), | (31, а2, | 62, | 61, |
| х1, 61, | 12),(з1, а2, Ь2, 61, е1, | £1, д2, | х1, | 61, |
| Ь2, 61, | е1, £1, д2, х1, 62, ϋ). | (51, а2, | 62, | 61, |
| х1, 62, | Ϊ2), (81, а2, 62, 61, е1, | £1, д2, | х1, | 62, |
| Ь2, 61, | е1, £1, дЗ, х1, 61, 11), | (з1, а2, | Ь2, | 61, |
| х1, 61, | Ϊ2),(ε1, а2, 62, 61, е1, | £1, дЗ, | х1, | 61, |
| Ь2, 61, | е1, £1, дЗ, х1, 62, 11) , | (51, а2, | 62, | 61, |
| х1, 62, | 12),(31, а2, 62, 61, е1, | £1, дЗ, | х1, | 62, |
| Ь2, 61, | е1, £1, д4, х1, 61, 11), | (з1, а2, | 62, | 61, |
| х1, 61, | 12),(з1, а2, 62, 61, е1, | £1, д4, | х1, | 61, |
| 62, 61, | е1, £1, д4, х1, 62, 11), | (з1, а2, | Ь2, | άΐ, |
| х1, 62, | 12),(з1, а2, 62, 61, е1, | £1, д4, | х1, | 62, |
| 62, 61, | е1, £1, д5, х1, 61, И) , | (з1, а2, | 62, | 61, |
| х1, 61, | 12),(з1, а2, 62, 61, е1, | £1, д5, | х1, | ы, |
| 62, 61, | е1, £1, д5, х1, 62, Ϊ1), | (з1, а2, | 62, | 61, |
| х1, 62, | 12),(31, а2, Ь2, 61, е1, | £1, дБ, | х1, | 62, |
| 62, 61, | е2, £1, д1, х1, 61, 11 >, | (51, а2, | 62, | 61, |
| х1, 61, | 12),(з1, а2, 62, 61, е2, | £1, д1, | х1, | 61, |
| 62, 61, | е2, £1, д1, х1, 62, И), | (з1, а2, | 62, | 61, |
| х1, 62, | 12),(з1, а2, 62, 61, е2. | £1, д1, | х1, | 62, |
| 62, 61, | е2, £1, д2, х1, 61, И), | (51, а2, | 62, | 61, |
| х1, 61, | 12),(з1, а2, 62, 61, е2, | £1, д2. | х1. | 61, |
| 62, 61, | е2, £1, д2, х1, 62, И), | (з1, а2, | 62, | 61, |
| х1, 62, | 12), (31, а2, 62, 61, е2, | £1, д2, | х1. | 62, |
| 62, 61, | е2, £1, дЗ, х1, 61, 11), | (51, а2, | 62, | 61, |
| х1, 61, | 12) , (з1, а2, 62, 61, е2, | £1, дЗ, | х1, | 61, |
- 33 019520
13),(31, а2, Ь2, άΐ, е2,£1, е2, £1, дЗ, х1, й2, 12), (з1,
13) , (51, а2, Ь2, 01, е2,£1, е2, £1, д4, х1, Ъ1, 12), (з1,
13),(51, а2, Ь2, 01, е2,£1, е2, £1, д4, х1, й2, 12),(з1,
13),(51, а2, Ь2, 01, е2,£1, е2, £1, д5, χΐ, М, 12), (з1,
13), (з1, а2, Ь2, 01, е2,£1, е2, £1, д5, х1, Ь2, 12),(31,
13),(з1, а2, Ь2, 01, еЗ,£1, еЗ, £1, д1, κΐ, Ϊ11, 12) , (з1,
13) , (з1, а2, Ь2, 01, еЗ,£1, еЗ, £1, д1, х1, 112, 12), (з1,
13), (з1, а2, Ь2, 01, еЗ,£1, еЗ, £1, д2, χΐ, М, 12),(31,
13) , (31, а2, Ь2, 01, еЗ,£1, еЗ, £1, д2, х1, й2, 12) , (з1,
13),(31, а2, Ь2, сП, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, х1, И1, 12),(51,
13) , (31, а2, Ь2, сП, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, х1, й2, 12) , (з1,
13),(31, а2, Ь2, <31, еЗ,£1, еЗ, £1, д4, х1, И1, 12), (з1,
13) , (з1, а2, Ь2, 01, еЗ,£1, еЗ, £1, д4, х1, Ь2, 12),(31,
13), (з1, а2, Ь2, άΐ, еЗ,£1, еЗ, £1, дБ, х1, Ъ1, 12),(51,
13),(31, а2, Ь2, 01, еЗ,£1, еЗ, £1, дБ, х1, Ь2, 12), (з1,
13), (з1, а2, Ь2, άΐ, е4, £1, ©4, £1, д1, х1, И1, 12),(51,
13),(31, а2, Ь2, 01, е4, £1, е4, £1, д1, х1, й2, 12),(51,
13) , (51, а2, Ь2, 01, е4, £1, е4, £1, д2, х1, Ы, 12), (з1, дЗ, х1, Ь2, 11), (31, а2,Ь2, а2, Ь2, 01, е2, £1, дЗ,х1, д4, х1, Ы, 11),(31, а2, Ъ2, а2, Ь2, 01, е2, £1, д4,х1, д4, х1, 112, И),(з1, а2, Ь2, а2, Ь2, 01, е2, £1, д4,х1, дБ, х1, Ъ1, 11),(з1, а2,Ь2, а2, Ь2, сП, е2, £1, дБ,х1, дБ, х1, И2, И), (51, а2,Ь2, а2, Ь2, άΐ, е2, £1, дБ,х1, д1, х1, И1, И) , (з1, а2,Ь2, а2, Ь2, 01, еЗ, £1, д1,х1, д1, х1, Н2, 11),(з1, а2,Ь2, а2, Ь2, 01, еЗ, £1, д1,х1, д2, х1, к1, 11), (з1, а2,Ь2, а2, Ь2, 01, еЗ, £1, д2,х1, д2, х1, 112, 11), (з1, а2,Ь2, а2, Ь2, 01, еЗ, £1, д2,х1, дЗ, х1, Ы, И),(з1, а2,Ь2, а2, Ь2, 01, еЗ, £1, дЗ,х1, дЗ, х1, 112, 11),(51, а2,Ь2, а2, Ь2, 01, еЗ, £1, дЗ,х1, д4, х1, Ь1, И), (з1, а2,Ь2, а2, Ь2, 01, еЗ, £1, д4,х1, д4, х1, Н2, 11),(51, а2,Ь2, а2, Ь2, сП, еЗ, £1, д4,х1, дБ, х1, Ъ1, 11),(з1, а2,Ь2, а2, Ь2, 01, еЗ, £1, дБ,х1, дБ, х1, И2, ίΐ), (з1, а2,Ь2, а2, Ь2, 01, еЗ, £1, дБ,х1, д1, х1, Ъ1, И), (з1, а2,Ь2, а2, Ь2, 01, е4, £1, д1,х1, д1, х1, И2, И), (з1, а2,Ь2, а2, Ь2, 01, е4, £1, д1,х1, д2, х1, М, И),(з1, а2,Ь2, а2, Ь2, άΐ, е4, £1, д2,х1,
01,
112,
01,
Ы,
01,
Ь2,
01,
111,
01,
Ь2,
01, ы,
01,
Ь2,
01, ы,
01,
112,
01,
Ы,
01,
Ь2,
01,
Ы,
01,
112,
01,
Ы,
01,
Ь2,
01,
М,
01,
Ь2,
01,
П1,
- 34 019520
13),(51, а2, Ь2, άΐ, е4, £1, д2, х1, п2, 11), (з1, а2, Ь2,61, е4, £1, д2, х1, 112, 12), (з1, а2, Ь2, 61, е4, £1, д2, х1,Й2,
13),(з1, а2, Ь2, 61, е4, £1, дЗ, х1, Ы, 11),(51, а2, Ь2,61, е4, £1, дЗ, х1, 111, 12) , (з1, а2, Ь2, 61, е4, £1, дЗ, х1,Ь1,
13),(51, а2, Ь2, 61, е4, £1, дЗ, х1, 112, 11), (з1, а2, Ь2,61, е4, £1, дЗ, х1, 112, 12),(з1, а2, Ь2, 61, е4, £1, дЗ, х1,£12,
13),(51, а2, Ь2, 61, е4, £1, д4, х1, 111, И),(з1, а2, Ь2,61, е4, £1, д4, х1, 111, 12) , (б1, а2, Ь2, 61, е4, £1, д4, х1,Ъ1,
13),(з1, а2, Ь2, 61, е4, £1, д4, х1, й2, И),(з1, а2, Ь2,61, е4, £1, д4, х1, 112, 12) , (з1, а2, Ь2, 61, е4, £1, д4, х1,112,
13),(51, а2, Ь2, 61, е4, £1, дБ, х1, Ы, 11),(51, а2, Ь2,61, е4, £1, д5, х1, Ы, 12) , (51, а2, Ь2, 61, е4, £1, д5, χΐ,Μ,
13),(51, а2, Ь2, 61, е4, £1, д5, х1, й2, 11),(51, а2, Ь2,61, е4, £1, дБ, х1, £12, 12) , (з1, а2, Ь2, 61, е4, £1, дБ, х1,И2,
13) , (з1, а2, Ь2, 62, е1, £1, д1, х1, Ь1, 11), (з1, а2, Ь2, 62, е1, £1, д1, х1, 111, 12), (з1, а2, Ь2, 62, е1, £1, д1, х1, Ь1,
13),(51, а2, Ь2,62, е1, £1, д1, х1,£12,
13), (51, а2, Ь2,62, е1, £1, д2, х1,Ь1,
13) , (81, а2, Ь2,62, е1, £1, д2, х1,112,
13), (31, а2, Ь2,62, е1, £1, дЗ, х1,Ъ1,
13) , (з1, а2, Ь2,62, е1, £1, дЗ, х1,112,
Ϊ3) , (51, а2, Ь2,62, е1, £1, д4, χΐ,М,
13), (51, а2, Ь2,62, е1, £1, д4, х1,112,
13), (51, а2, Ь2,62, е1, £1, дБ, х1,Ы,
13) , (51, а2, Ь2,62, е1, £1, дБ, х1,112,
13),(51, а2, Ь2,62, е1, £1, д1, х1,Й2,
12) , (51, а2, Ь2, 62, е1, £1, д2, х1, 111,
12),(з1, а2, Ь2, 62, е1, £1, д2, х1, 112,
12), (з1, а2, Ь2, 62, е1, £1, дЗ, х1, Ъ1,
12),(81, а2, Ь2, 62, е1, £1, дЗ, х1, £12,
12),(з1, а2, Ь2, 62, е1, £1, д4, х1, 111,
12),(51, а2, Ь2, 62, е1, £1, д4, х1, 112,
12) , (з1, а2, Ь2, 62, е1, £1, дБ, х1, Н1, Ϊ2) , (з1, а2, Ь2, 62, е1, £1, дБ, х1, й2,
12) , (з1, а2, Ь2, 62, е2, £1, д1, х1, Ъ1,
11),(51, а2, Ь2, 62, е1, £1, д1, χΐ, Й2,
11),(31, а2, Ь2, 62, е1, £1, д2, х1, 111, И) , (51, а2, Ь2, 62, е1, £1, д2, х1, Ь2, ίί) , (з1, а2, Ь2, 62, е1, £1, дЗ, χΐ, Й1, ίί) , (51, а2, Ь2, 62, е1, £1, дЗ, х1, Й2, И), (31, а2, Ь2, 62, е1, £1, д4, х1, Ъ1, И), (51, а2, Ь2, 62, е1, £1, д4, х1, 62,
11),(з1, а2, Ь2, 62, е1, £1, дБ, х1, 111,
11) , (31, а2, Ь2, 62, е1, £1, дБ, х1, Й2, И) , (з1, а2, Ь2, 62,
- 35 019520 е2, £1, д1, χΐ, Ы, 12), (з1,
13),(51, а2, 12, 12, е2,£1, е2, £1, д1, х1, 12, ί2), (εΐ,
13),(51, а2, 12, 12, е2,£1, е2, £1, д2, х1, Ы, Ϊ2), (з1,
13) , (з1, а2, 12, 12, е2,£1, е2, £1, д2, х1, 112, 12) , (з1,
13),(51, а2, 12, 12, е2,£1, е2, £1, дЗ, х1, 11, 12) , (з1,
13), (31, а2, 12, 12, е2,£1, е2, £1, дЗ, х1, 12, 12),(51,
13), (з1, а2, 12, 12, е2,£1, е2, £1, д4, х1, Ы, 12),(51,
13), (з1, а2, 12, 12, е2,£1, е2, £1, д4, х1, 12, 12) , (з1,
13),(51, а2, 12, 12, е2,£1, е2, £1, д5, х1, Ы, 12),(31,
13),(51, а2, 12, 12, е2,£1, е2, £1, д5, х1, 112, 12),(31,
13) , (з1, а2, 12, 12, еЗ,£1, еЗ, £1, д1, х1, Ы, 12),(51,
13),(51, а2, 12, 12, еЗ,£1, еЗ, £1, д1, х1, 12, 12),(81,
13),(31, а2, 12, 12, еЗ,£1, еЗ, £1, д2, х1, 11, 12),(з1,
13),(з1, а2, 12, 12, еЗ,£1, еЗ, £1, д2, х1, 12, 12), (з1,
Ϊ3) , (з1, а2, 12, 12, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, х1, 11, 12),(51,
13),(51, а2, 12, 12, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, х1, 12, 12),(51,
Ϊ3) , (з1, а2, 12, 12, еЗ,£1, еЗ, £1, д4, х1, 11, 12),(81,
13) , (з1, а2, 12, 12, еЗ,£1, еЗ, £1, д4, х1, 12, 12), (з1,
13) , (з1, а2, 12, 12, еЗ,£1, а2, 12, 12, е2, £1, д1, х1,11, д1, х1, 12, И),(з1, а2, 12,12, а2, 12, 12, е2, £1, д1, х1,12, д2, х1, 11, ίί), (з1, а2, Ь2,12, а2, 12, 12, е2, £1, д2, х1,11, д2, х1, 12, 11) , (з1, а2, 12,12, а2, 12, 12, е2, £1, д2, х1,12, дЗ, х1, 11, 11),(51, а2, 12,12, а2, 12, 12, е2, £1, дЗ, х1,11, дЗ, х1, 12, И),(з1, а2, 12,12, а2, 12, 12, е2, £1, дЗ, х1,12, д4, х1, 11, 11), (з1, а2, 12,12, а2, 12, 12, е2, £1, д4, х1,11, д4, х1, 12, И),(з1, а2, 12,12, а2, 12, 12, е2, £1, д4, х1,12, д5, х1, 11, 11), (з1, а2, 12,12, а2, 12, 12, е2, £1, д5, х1,11, д5, х1, 12, 11) , (з1, а2, 12,12, а2, 12, 12, е2, £1, д5, х1,12, д1, х1, 11, И),(з1, а2, 12,12, а2, 12, 12, еЗ, £1, д1, х1,11, д1, х1, 12, Ц),(з1, а2, 12,12, а2, 12, 12, еЗ, £1, д1, х1,12, д2, χΐ, 11, Ц),(51, а2, 12,12, а2, 12, 12, еЗ, £1, д2, х1,11, д2, х1, 12, 11),(31, а2, 12,12, а2, 12, 12, еЗ, £1, д2, х1,12, дЗ, х1, 11, ΐΐ), (31, а2, 12,12, а2, 12, 12, еЗ, £1, дЗ, х1,11, дЗ, х1, 12, ίί), (51, а2, 12,12, а2, 12, 12, еЗ, £1, дЗ, х1,12, д4, х1, Ы, 11) , (з1, а2, 12,12, а2, 12, 12, еЗ, £1, д4, χΐ,11, д4, х1, 12, 11),(з1, а2, 12,12, а2, 12, 12, еЗ, £1, д4, х1,12, д5, х1, 11, 11) , (з1, а2, 12,12,
- 36 019520
| еЗ, £1, дБ, χΐ, Ь1, | 12),(з1, а2, Ь2, 62, | еЗ, £1, дБ, | х1, | ΗΪ |
| ί3), (з1, а2, Ь2, 62, | еЗ, £1, д5, х1, Ь2, | 11),(51, а2, | Ь2, | 62 |
| еЗ, £1, дБ, х1, Ь2, | 12) , (51, а2, Ь2, 62, | еЗ, £1, дБ, | х1, | 112 |
| 13),(51, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д1, х1, Ь1, | 11) , (з1, а2, | Ь2, | 62 |
| е4, £1, д1, х1, Ь1, | 12) , (з1, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д1, | х1, | П1 |
| 13),(31, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д1, х1, И2, | 11) , (з1, а2, | Ь2, | 62 |
| е4, £1, д1, х1, Ь2, | 12) , (з1, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д1, | х1, | 112 |
| 13),(з1, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д2, х1, Ы, | И), (з1, а2, | Ь2, | 62 |
| е4, £1, д2, χΐ, И1, | 12) , (51, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д2, | х1, | И1 |
| 13),(з1, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д2, х1, Ь2, | 11),(51, а2. | Ь2, | 62 |
| е4, £1, д2, χΐ, 112, | 12) , (з1, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д2, | х1, | 112 |
| 13),(з1, а2, Ь2, 62, | е4, £1, дЗ, х1, 111, | И)л (з 1, а2, | Ь2, | 62 |
| е4, £1, дЗ, х1, Ь1, | 12) , (з1, а2, Ь2, 62, | е4, £1, дЗ, | х1. | П1 |
| 13),(31, а2, Ь2, 62, | е4, £1, дЗ, х1, И2, | 11), (51, а2, | Ь2, | 62 |
| е4, £1, дЗ, х1, 112, | 12) , (51, а2, Ь2, 62, | е4, £1, дЗ, | х1, | 112 |
| 13),(31, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д4, х1, Ы, | И), (з1, а2, | Ь2, | 62 |
| е4, £1, д4, х1, Ъ1, | 12),(51, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д4, | х1, | 111 |
| 13), (51, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д4, χΐ, 112, | И) , (з1, а2, | Ь2, | 62 |
| е4, £1, д4, χΐ, 112, | ί2) , (51, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д4, | х1, | 112 |
| 13), (з1, а2, Ь2, 62, | е4, £1, дБ, х1, 111, | 11) , (з1, а2, | Ь2, | 62 |
| е4, £1, д5, х1, 111, | 12),(51, а2, Ь2, 62, | е4, £1, дБ, | х1, | 111 |
| 13) , (з1, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д5, х1, Ь2, | 11) , (31, а2, | Ь2, | 62 |
| е4, £1, д5, х1, 112, | 12), (з1, а2, Ь2, 62, | е4, £1, д5, | χΐ. | П2 |
| 13), | ||||
| (з1, аЗ, Ы, 61, е1, | £1, д1, х1, Ь1, Ϊ1), | г (31, аЗ, В1, | 61, | е1 |
| £1, д1, х1, 111, 12) | , (з1, аЗ, Ы, 61, | е1, £1, д1, | х1, | 111 |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, 61, | е1, £1, д1, х1, Ь2, | 11) , (31, аЗ, | ы, | 61 |
| е1, £1, д1, χΐ, 112, | ΐ2),(з1, аЗ, Ы, 61, | е1, £1, д1, | х1, | 112 |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, 61, | е1, £1, д2, х1, 111, | 11),(з1, аЗ, | ы, | 61 |
| е1, £1, д2, х1, Ь1, | 12) , (51, аЗ, Ы, 61, | е1, £1, д2, | χΐ, | 111 |
| 13) , (51, аЗ, Ы, 61, | е1, £1, д2, х1, И2, | 11),(з1, аЗ, | ы, | 61 |
| е1, £1, д2, х1, 112, | 12) , (εΐ, аЗ, Ы, 61, | е1, £1, д2, | х1, | 112 |
| Ϊ3) , (з1, аЗ, Ы, 61, | е1, £1, дЗ, х1, Ъ1, | 11),(з1, аЗ, | ы, | 61 |
| е1, £1, дЗ, х1, Ы, | 12), (51, аЗ, Ы, 61, | е1, £1, дЗ, | х1, | 111 |
| 13), (εΐ, аЗ, Ы, 61, | е1, £1, дЗ, χΐ, 112, | ίΐ), (81, аЗ, | ы, | 61 |
| е1, £1, дЗ, х1, Ь2, | 12) , (31, аЗ, Ы, 61, | е1, £1, дЗ, | х1, | 112 |
- 37 019520
| ί3) , (£1, аЗ, Ы, 11, | е1, | £1, д4, х1, Ы, | Ϊ1) , (51, аЗ, | ы, | 61 | |
| е1, £1, д4, χΐ, 111, | 12) , | (з1, аЗ, Ы, 11, | е1, | £1, д4, | х1, | м |
| Ϊ3) , (81, аЗ, Ы, 11, | е1, | £1, д4, х1, 112, | 11), | (51, аЗ, | ы, | 61 |
| е1, £1, д4, х1, Ь2, | 12) , | (з1, аЗ, Ы, 11, | е1, | £1, д4, | х1, | Ь2 |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, 11, | е1, | £1, д5, х1, Ы, | 11), | (з1, аЗ, | ы, | 61 |
| е1, £1, д5, χΐ, 111, | 12) , | (81, аЗ, Ы, 11, | е1, | £1, д5, | х1. | м |
| 13),(81, аЗ, Ы, 11, | е1, | £1, д5, х1, Й2, | 11) , | (з1, аЗ, | ы, | 61 |
| е1, £1, д5, χΐ, 1э2, | 12) , | (81, аЗ, Ы, 11, | е1, | ίΐ, д5, | х1, | 112 |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д1, х1, М, | 11), | (81, аЗ, | ы, | 61 |
| е2, £1, д1, χΐ, Μ, | 12) , | (81, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д1, | х1, | Ъ1 |
| 13) , (81, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д1, х1, 112, | 11), | (81, аЗ, | ы, | 61 |
| е2, £1, д1, χΐ, Н2, | 12) , | (51, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д1, | х1, | 112 |
| 13) , (81, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д2, х1, Ы, | 11), | (51, аЗ, | ы, | 61 |
| е2, £1, д2, х1, 111, | 12) , | (51, аЗ, Ы, 11, | е2. | £1, д2, | х1, | 111 |
| 13) , (81, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д2, х1, Ь2, | 11) , | (я1, аЗ, | ы, | 61 |
| е2, £1, д2, х1, Ь2, | 12) , | (81, аЗ, Ы, 61, | е2, | £1, д2, | х1. | 112 |
| 13) , (81, аЗ, Ы, 11, | е2. | £1, дЗ, х1, Ы, | И), | (з1, аЗ, | ы, | 61 |
| е2, £1, дЗ, χΐ, М, | 12) , | (51, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, дЗ, | х1, | 111 |
| 13) , (81, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, дЗ, х1, 112, | 11) , | (з1, аЗ, | ы, | 61 |
| е2, £1, дЗ, х1, И2, | 12), | (81, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, дЗ, | х1. | И2 |
| 13) , (81, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д4, х1, Ы, | 11), | (з1, аЗ, | ы, | 61 |
| е2, £1, д4, х1, Ь1, | 12) , | (з1, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д4, | Х1, | Ъ1 |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, 11, | е2. | £1, д4, х1, Ъ2, | 11), | (з1, аЗ, | ы, | 61 |
| е2, £1, д4, χΐ, 112, | 12) , | (з1, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д4, | х1, | 112 |
| 13) , (31, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д5, х1, 111, | 11) , | (81, аЗ, | ы, | 61 |
| е2, £1, д5, х1, 111, | 12), | (51, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д5, | х1, | Ь1 |
| 13),(31, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д5, х1, к2, | 11) , | (з1, аЗ, | ы, | 61 |
| е2, £1, д5, х1, И2, | 12) , | (з1, аЗ, Ы, 11, | е2, | £1, д5, | х1, | 112 |
| 13) , (51, аЗ, Ы, 11, | еЗ, | £1, д1, х1, М, | И) , | (з1, аЗ, | ы, | 61 |
| еЗ, £1, д1, х1, Ъ1, | 12), | (51, аЗ, Ь1, 11, | еЗ, | £1, д1, | х1, | 111 |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, 11, | еЗ, | £1, д1, х1, 112, | 11), | (81, аЗ, | ы, | 61 |
| еЗ, £1, д1, х1, Ъ2, | 12), | (з1, аЗ, Ы, 11, | еЗ, | £1, д1, | х1, | 112 |
| 13), (з1, аЗ, Ы, 11, | еЗ, | £1, д2, х1, 111, | 11), | (81, аЗ, | ы. | 61 |
| еЗ, £1, д2, х1, 111, | 12) , | (з1, аЗ, Ы, 11, | еЗ, | £1, д2, | х1, | Ы |
| ί3) , (з1, аЗ, Ы, 11, | еЗ, | £1, д2, х1, 112, | 11), | (51, аЗ, | Ы, | 61 |
| еЗ, £1, д2, х1, Ъ2, | 12), | (51, аЗ, Ы, 11, | еЗ, | £1, д2, | х1, | 112 |
- 38 019520
| 13), (з1, аЗ, Ы, 61, | еЗ, £1, дЗ, х1, Ы, | 11) , (31, аЗ, | ы, | 61, |
| еЗ, £1, дЗ, х1, 11, | 12), (з1, аЗ, Ы, <11, | еЗ, £1, дЗ, | Х1, | 61, |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, сП, | еЗ, £1, дЗ, х1, 12, | 11),(з1, аЗ, | ы, | 61, |
| еЗ, £1, дЗ, х1, 12, | 12), (31, аЗ, Ы, 61, | еЗ, £1, дЗ, | Х1, | 62, |
| 13) , (31, аЗ, Ы, <11, | еЗ, £1, д4, х1, 11, | 11) , (31, аЗ, | ы, | 61, |
| еЗ, £1, д4, х1, 11, | Ϊ2), (з1, аЗ, Ы, 61, | еЗ, £1, д4, | Х1, | м, |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, <11, | еЗ, £1, д4, х1, 12, | 11) ,(51, аЗ, | ы, | 61, |
| еЗ, £1, д4, х1, 12, | 12) , (з1, аЗ, Ы, сП, | еЗ, £1, д4, | х1, | 62, |
| 13) , (31, аЗ, Ы, <11, | еЗ, £1, д5, х1, Ы, | Ϊ1) , (з1, аЗ, | ы, | 61, |
| еЗ, £1, д5, х1, 11, | 12), (81, аЗ, Ы, сП, | еЗ, £1, д5, | х1, | 61, |
| 13), (51, аЗ, Ы, <11, | еЗ, £1, д5, х1, 12, | 11), (51, аЗ, | ы, | 61, |
| еЗ, £1, д5, х1, 12, | 12), (31, аЗ, Ы, сП, | еЗ, £1, д5. | Х1, | 62, |
| 13), (81, аЗ, Ы, <11, | е4, £1, д1, х1, 11, | И) , (31, аЗ, | ы, | 61, |
| е4, £1, д1, х1, 11, | 12), (81, аЗ, Ы, сП, | е4, £1, д1, | Х1, | 61, |
| 13), (81, аЗ, Ы, <11, | е4, £1, д1, х1, 12, | 11), (31, аЗ, | ы, | 61, |
| е4, £1, д1, х1, 12, | 12), (81, аЗ, Ы, <11, | е4, £1, д1, | х1, | 62, |
| Ϊ3), (з1, аЗ, Ы, <11, | е4, £1, д2, х1, 11, | 11) , (з1, аЗ, | Ы, | 61, |
| е4, £1, д2, х1, 11, | 12), (31, аЗ, Ы, 61, | е4, £1, д2, | Х1, | 61, |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, <11, | е4, £1, д2, х1, 12, | И), (з1, аЗ, | ы, | 61, |
| е4, £1, д2, х1, 12, | 12) , (з1, аЗ, Ь1, 61, | е4, £1, д2, | х1, | 62, |
| 13) , (81, аЗ, Ы, <11, | е4, £1, дЗ, х1, 11, | И), (з1, аЗ, | Ы, | 61, |
| е4, £1, дЗ, х1, 11, | 12), (81, аЗ, Ы, 61, | е4, £1, дЗ, | х1, | 61, |
| 13), (з1, аЗ, Ы, <11, | е4, £1, дЗ, х1, 12, | ίΐ),(51, аЗ, | ы, | 61, |
| е4, £1, дЗ, х1, 12, | 12) , (31, аЗ, Ы, 61, | е4, £1, дЗ, | х1, | 62, |
| 13), (εΐ, аЗ, Ы, <11, | е4, £1, д4, х1, 11, | 11),(31, аЗ, | Ъ1, | 61, |
| е4, £1, д4, х1, 11, | ί2) , (51, аЗ, Ы, 61, | е4, £1, д4, | х1, | 61, |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, сП, | е4, £1, д4, х1, 12, | И), (з1, аЗ, | ы, | 61, |
| е4, £1, д4, х1, 12, | 12) , (з1, аЗ, Ы, 61, | е4, £1, д4, | κί. | 62, |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, 61, | е4, £1, д5, х1, Ы, | И) , (з1, аЗ, | ы, | 61, |
| е4, £1, д5, х1, 11, | 12),(з1, аЗ, Ы, 61, | е4, £1, д5, | х1, | 61, |
| 13), (51, аЗ, Ы, сП, | е4, £1, д5, х1, 12, | 11), (51, аЗ, | ы, | 61, |
| е4, £1, д5, х1, 12, | 12) , (31, аЗ, Ы, 61, | е4, £1, д5, | х1, | 62, |
13) ,
| (з1, аЗ, | ы, | 62, е1, £1, | дъ | х1, 61, И),(з1, аЗ, Ы, 62, | е1, |
| £1, д1, | х1, | 61, 12),(з1 | , аЗ | , Ы, 62, е1, £1, д1, х1, | 61, |
| 13),(31, | аЗ, | Ы, 62, е1, | £1, | д1, х1, 62, 11), (з1, аЗ, Ы, | 62, |
- 39 019520 е1, £1, д1, χΐ, И2, 12),(51,
13) , (з1, аЗ, Ы, 62, е1,£1, е1, £1, д2, х1, Ь1, 12), (51,
13) , (з1, аЗ, Ы, 62, е1,£1, е1, £1, д2, х1, И2, 12),(51,
13) , (з1, аЗ, Ы, 62, е1,£1, е1, £1, дЗ, х1, Ь1, 12),(51,
13) , (з1, аЗ, Ы, 62, е1,£1, е1, £1, дЗ, х1, Ь2, 12),(51,
13),(51, аЗ, Ы, 62, е1,£1, е1, £1, д4, х1, Ь1, 12),(51,
13),(з1, аЗ, Ы, 62, е1,£1, е1, £1, д4, х1, Ъ2, 12),(51,
13) , (з1, аЗ, Ы, 62, е1,£1, е1, £1, дБ, χΐ, 111, 12),(з1,
13) , (з1, аЗ, Ы, 62, е1,£1, е1, £1, дБ, χΐ, ΐι2, 12),(51,
13) , (з1, аЗ, Ы, 62, е2,£1, е2, £1, д1, х1, Ы, 12), (з1,
13),(31, аЗ, Ы, 62, е2,£1, е2, £1, д1, х1, Ь2, ί2) , (э1,
13),(51, аЗ, Ы, 62, е2,£1, е2, £1, д2, х1, Ъ1, 12), (51,
13) , (з1, аЗ, Ы, 62, е2,£1, е2, £1, д2, х1, 112, 12), (з1,
13) , (з1, аЗ, Ы, 62, е2,£1, е2, £1, дЗ, х1, 111, 12), (з1,
13),(з1, аЗ, Ы, 62, е2,£1, е2, £1, дЗ, х1, Ь2, 12), (з1,
13) , (з1, аЗ, Ы, 62, е2,£1, е2, £1, д4, х1, Ъ1, 12),(51,
13) , (51, аЗ, Ы, 62, е2,£1, е2, £1, д4, х1, Й2, 12),(з1,
13) , (51, аЗ, Ы, 62, е2,£1, е2, £1, дБ, χΐ, 111, 12),(з1,
13) , (51, аЗ, Ы, 62, е2,£1, аЗ, Ы, 62, е1, £1, д1, х1,И2, д2, х1, 111, И),(51, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е1, £1, д2, х1,Ь1, д2, х1, Й2, И),(51, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е1, £1, д2, х1,Ь2, дЗ, х1, Н1, И),(51, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е1, £1, дЗ, х1,Ь1, дЗ, х1, к 2, Ϊ1) , (з1, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е1, £1, дЗ, х1,Ъ.2, д4, х1, М, 11),(51, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е1, £1, д4, х1,111, д4, Х1, 112, И), (з1, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е1, £1, д4, χΐ,Н2, дБ, х1, 111, И) , (51, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е1, £1, дБ, х1,Ь1, дБ, х1, 112, И),(51, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е1, £1, дБ, х1,112, д1, х1, Ь1, И),(51, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е2, £1, д1, х1,Ъ1, д1, х1, И2, И),(51, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е2, £1, д1, х1,И2, д2, х1, 111, 11),(з1, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е2, £1, д2, х1,Ь1, д2, х1, 112, 11),(51, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е2, £1, д2, х1,112, дЗ, х1, Μ, Ϊ1) , (51, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е2, £1, дЗ, х1,111, дЗ, х1, 112, И) , (з1, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е2, £1, дЗ, х1,Ъ2, д4, х1, Ь1, И),(з1, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е2, £1, д4, х1,Ь1, д4, х1, 112, И),(з1, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е2, £1, д4, х1,112, дБ, х1, Й1, ίί) , (з1, аЗ, Ы,62, аЗ, Ы, 62, е2, £1, дБ, х1,Ы, дБ, х1, Й2, ίί) , (з1, аЗ, Ы,62,
- 40 019520
| е2г £1, д5, χΐ, 12, | £2) , | (з1, аЗ, Ы, 12, | е2, | £1, д5, х1, | Ь2 |
| 13) , (31, аЗ, Ы, 62, | еЗ, | £1, д1, х1, Ы, | 11), | (51, аЗ, Ы, | 62 |
| еЗ, £1, д1, х1, 11, | 12) , | (81, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д1, Х1, | Ъ1 |
| ΐ3), (51, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д1, х1, 12, | 11), | (з1, аЗ, Ы, | 62 |
| еЗ, £1, д1, х1, 12, | 12) , | (51, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д1, х1, | Ъ2 |
| 13), (31, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д2, х1, 11, | 11), | (εΐ, аЗ, Ы, | 62 |
| еЗ, £1, д2, х1, 11, | 12) , | (з1, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д2, х1, | И1 |
| 13) , (з 1, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д2, х1, 12, | 11), | (81, аЗ, Ы, | 62 |
| еЗ, £1, д2, х1, 12, | 12) , | (з1, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д2, х1, | И2 |
| 13) , (з 1, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, дЗ, х1, 11, | 11), | (з1, аЗ, Ы, | 62 |
| еЗ, £1, дЗ, х1, 11, | ±2) , | (51, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, дЗ, х1, | 111 |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, дЗ, х1, 12, | 11), | (з1, аЗ, Ы, | 62 |
| еЗ, £1, дЗ, х1, 12, | 12) , | (51, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, дЗ г χΐ, | Ь2 |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д4, х1, 11, | И), | (51, аЗ, Ы, | 62 |
| еЗ, £1, д4, х1, 11, | ±2) , | (31, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д4, х1, | Ь1 |
| 13) , (51, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д4, х1, 12, | 11), | (51, аЗ, Ы, | 62 |
| еЗ, £1, д4, χΐ, Н2, | 12) , | (51, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д4, х1, | Ъ2 |
| 13) , (31, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д5, х1, 11, | 11) , | (з1, аЗ, Ы, | 62 |
| еЗ, £1, д5, х1, 11, | 12) , | (з1, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д5, х1, | 111 |
| 13) , (31, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д5, х1, 12, | 11) , | (з1, аЗ, Ы, | 62 |
| еЗ, £1, д5, х1, 12, | 12) , | (з1, аЗ, Ы, 12, | еЗ, | £1, д5, х1, | Ь2 |
| 13),(з1, аЗ, Ы, 12, | е4. | £1, д1, х1, Ы, | 11) , | (з1, аЗ, Ы, | 62 |
| е4, £1, д1, х1, 11, | 12) , | (31, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, д1, х1, | Ы |
| 13),(51, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, д1, х1, 12, | 11) , | (31, аЗ, Ы, | 62 |
| е4, £1, д1, х1, 12, | 12), | (з1, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, д1, х1, | И2 |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, д2, х1, 11, | 11) , | (з1, аЗ, Ы, | 62 |
| е4, £1, д2, х1, 11, | 12), | (εΐ, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, д2, х1, | Ь! |
| 13),(з1, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, д2, х1, 12, | 11) , | (з1, аЗ, Ы, | 62 |
| е4, £1, д2, х1, 12, | 12), | (31, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, д2, х1. | Ь2 |
| 13) , (51, аЗ, Ы, 12, | е4. | £1, дЗ, х1, 11, | 11) , | (з1, аЗ, Ы, | 62 |
| е4, £1, дЗ, х1, Ы, | 12) , | (з1, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, дЗ, х1, | 111 |
| 13) , (51, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, дЗ, х1, 12, | 11) , | (51, аЗ, Ы, | 62 |
| е4, £1, дЗ, х1, 12, | 12), | (51, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, дЗ, х1, | Ь2 |
| 13) , (51, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, д4, х1, 11, | 11) , | (51, аЗ, Ы, | 62 |
| е4, £1, д4, х1, 11, | 12) , | (з1, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, д4, х1, | 111 |
| 13) , (з1, аЗ, Ы, 12, | е4, | £1, д4, х1, 12, | 11), | <51, аЗ, Ы, | 62 |
- 41 019520 е4, £1, д4 , χΐ, 112, Ϊ2) , (з1, аЗ, Ы, 62, е4, £1, д4, х1,112,
13), (з1, аЗ, Ы, 62, е4, £1, д5, х1, 111, И),(з1, аЗ, Ы,62, е4, £1, д5, х1, 111, Ϊ2),(з1, аЗ, Ы, 62, е4, £1, д5, х1,М,
13), (з1, аЗ, 61, 62, е4, £1, д5, х1, 112, 11) , (з1, аЗ, 61,62, е4, £1, д5, χΐ, 112, ί2),(ε1, аЗ, Ы, 62, е4, £1, д5, χΐ,62,
13) , (з1, аЗ, Ь2, 61, е1, £1, д1, х1, М, 11),(51, аЗ, 62, 61, е1, £1, д1, х1, 61, 12),(31, аЗ, 62, 61, е1, £1, д1, х1, 111,
13),(31, аЗ, 62, 61, е1,£1, е1, £1, д1, х1, 62, 12),(81, ί3),(ε1, аЗ, 62, 61, е1,£1, е1, £1, д2, х1, 111, 12),(з1,
13),(з1, аЗ, 62, 61, е1,£1, е1, £1, д2, х1, 62, 12),(з1,
13),(51, аЗ, 62, 61, е1,£1, е1, £1, дЗ, х1, 61, 12),(з1,
13),(31, аЗ, 62, 61, е1,£1, е1, £1, дЗ, х1, 62, 12),(з1,
13),(з1, аЗ, Ь2, 61, е1,£1, е1, £1, д4, х1, 61, 12),(з1,
13),(з1, аЗ, 62, 61, е1,£1, е1, £1, д4, х1, 62, 12) , (з1,
13),(з1, аЗ, Ь2, 61, е1,£1, е1, £1, д5, х1, 61, 12), (з1,
13) , (31, аЗ, 62, 61, е1,£1, е1, £1, д5, х1, 62, 12) , (з1,
13), (51, аЗ, 62, 61, е2,£1, е2, £1, д1, х1, 61, 12), (з1,
13),(51, аЗ, 62, 61, е2,£1, е2, £1, д1, х1, 62, 12), (з1,
13),(з1, аЗ, 62, 61, е2,£1, е2, £1, д2, х1, 61, 12) , (з1,
13), (81, аЗ, 62, 61, е2,£1, е2, £1, д2, х1, 62, 12),(51,
13), (з1, аЗ, 62, 61, е2,£1, е2, £1, дЗ, х1, 61, 12),(з1, д1, х1, 62, 11),(81, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е1, £1, д1, х1,62, д2, х1, 61, И) , (з1, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е1, £1, д2, х1,61, д2, х1, 62, И),(81, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е1, £1, д2, х1,62, дЗ, х1, 61, 11),(з1, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е1, £1, дЗ, х1,61, дЗ, х1, 62, И),(з1, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е1, £1, дЗ, х1,62, д4, х1, 61, 11),(81, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е1, £1, д4, х1,61, д4, х1, 62, И),(е1, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е1, £1, д4, х1,62, д5, х1, 61, И),(з1, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е1, £1, д5, х1,61, д5, х1, 62, И),(з1, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е1, £1, д5, х1,62, д1, х1, 61, 11),(51, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е2, £1, д1, х1,61, д1, х1, 62, 11),(51, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е2, £1, д1, х1,62, д2, х1, 61, 11),(51, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е2, £1, д2, х1,61, д2, х1, 62, ίί), (з1, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е2, £1, д2, х1,62, дЗ, х1, 61, ίί), (з1, аЗ, 62,61, аЗ, 62, 61, е2, £1, дЗ, х1,61,
- 42 019520
13),(31, аЗ, Ь2, 61, е2,£1, е2, £1, дЗ, х1, Ь2, 12),(51,
13) , (51, аЗ, Ь2, 61, е2,£1, е2, £1, д4, χΐ, Μ, Ϊ2) , (з1,
13) , (51, аЗ, Ь2, 61, е2,£1, е2, £1, д4, х1, 62, 12),(51,
13) , (31, аЗ, Ь2, 61, е2,£1, е2, £1, дБ, х1, Ъ1, 12) , (з1,
13),(51, аЗ, Ь2, 61, е2,£1, е2, £1, дБ, χΐ, 112, 12) , (з1,
13),(51, аЗ, Ь2, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, д1, х1, Ь1, ί2) , (з1,
13),(81, аЗ, Ь2, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, д1, χΐ, 112, 12),(51,
13),(31, аЗ, Ь2, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, д2, х1, Ъ1, 12) , (з1,
13),(31, аЗ, Ь2, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, д2, х1, 112, 12) , (з1,
13),(з1, аЗ, Ь2, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, х1, Ь1, 12),(31,
13),(81, аЗ, Ь2, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, х1, И2, 12),(51,
13),(31, аЗ, Ь2, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, д4, х1, И1, 12), (з1,
13),(51, аЗ, Ь2, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, д4, χΐ, И2, ί2),(ε1,
13),(51, аЗ, Ь2, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, дБ, х1, И1, 12),(з1,
13),(51, аЗ, Ь2, 61, еЗ,£1, еЗ, £1, дБ, х1, Ь2, 12) , (з1,
13),(з1, аЗ, Ь2, 61, е4,£1, е4, £1, д1, х1, Ы, 12) , (31,
13),(з1, аЗ, Ь2, 61, е4,£1, е4, £1, д1, х1, Ь2, 12),(31,
13) , (з1, аЗ, Ь2, 61, е4,£1, е4, £1, д2, х1, Ы, 12), (з1, дЗ, х1, 112, 11),(51, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, е2, £1, дЗ, χΐ,112, д4, х1, 111, 11),(51, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, е2, £1, д4, х1,111, д4, х1, 1x2, Н), (з1, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, е2, £1, д4, χΐ,И2, дБ, χΐ, Н1, 11),(з1, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, е2, £1, дБ, χΐ,к1, дБ, х1, 112, 11),(81, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, е2, £1, дБ, χΐ,Ь2, д1, х1, И1, 11),(51, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, еЗ, £1, д1, χΐ,111, д1, х1, 112, 11), (81, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, еЗ, £1, д1, χΐ,Ь2, д2, х1, Ь1, 11), (з1, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, еЗ, £1, д2, х1,Ы, д2, х1, 112, И), (з1, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, еЗ, £1, д2, х1,112, дЗ, х1, 111, 11), (51, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, еЗ, £1, дЗ, х1,Ь1, дЗ, х1, 112, И),(з1, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, еЗ, £1, дЗ, х1,И2, д4, х1, Ы, 11),(51, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, еЗ, £1, д4, х1,к1, д4, х1, 112, 11),(51, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, еЗ, £1, д4, х1,112, дБ, х1, 111, 11), (з1, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, еЗ, £1, дБ, х1,111, дБ, х1, 112, 11),(з1, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, еЗ, £1, дБ, х1,112, д1, х1, 111, И), (з1, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, е4, £1, д1, х1,111, д1, х1, 112, 11), (з1, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, е4, £1, д1, х1,112, д2, х1, Ы, 11),(з1, аЗ, Ь2,61, аЗ, Ь2, 61, е4, £1, д2, х1,111,
- 43 019520
13),(31, аЗ, Ь2, 61, е4, £1, д2, х1, 62, 11) , (з1, аЗ, 62,61, е4, £1, д2, х1, 62, 12) , (31, аЗ, Ь2, 61, е4, £1, д2, х1, 62,
Ϊ3), (31, аЗ, Ь2, 61, е4, £1, дЗ, х1, 61, 11), (з1, аЗ, 62,61, е4, £1, дЗ, х1, 61, 12) , (з1, аЗ, Ь2, 61, е4, £1, дЗ, х1,61,
Ϊ3), (51, аЗ, Ь2, 61, е4, £1, дЗ, х1, 62, И), (з1, аЗ, 62,61, е4, £1, дЗ, х1, 62, 12) , (з1, аЗ, Ь2, 61, е4, £1, дЗ, х1,62, ί3), (з1, аЗ, Ь2, 61, е4, £1, д4, х1, 61, 11), (з1, аЗ, 62,61, е4, £1, д4, х1, 61, 12),(з1, аЗ, 62, 61, е4, £1, д4, х1,61, ί3), (з1, аЗ, 62, 61, е4, £1, д4, х1, 62, И), (з1, аЗ, 62,61, е4, £1, д4, х1, 62, 12), (з1, аЗ, 62, 61, е4, £1, д4, х1,62,
13),(з1, аЗ, 62, 61, е4, £1, д5, х1, 61, 11), (з1, аЗ, 62,61, е4, £1, д5, х1, 61, 12),(31, аЗ, Ь2, 61, е4, £1, д5, х1,61,
13),(81, аЗ, 62, 61, е4, £1, д5, х1, 62, 11),(81, аЗ, 62,61, е4, £1, д5, х1, 62, 12), (з1, аЗ, 62, 61, е4, £1, д5, х1,62,
13) , (81, аЗ, 62, 62, е1, £1, д1, х1, 61, И) , (з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, д1, х1, 61, 12),(з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, д1, х1, 61,
13) , (51, аЗ, 62, 62, е1, £1, д1, х1,62,
13) , (з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, д2, х1,61,
13),(д1, аЗ, 62, 62, е1, £1, д2, х1,62,
13) , (51, аЗ, 62, 62, е1, £1, дЗ, х1, 61,
Ϊ3) , (з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, дЗ, х1, 62,
13) , (з1, аЗ, Ь2, 62, е1, £1, д4, х1, 61,
13) , (51, аЗ, 62, 62, е1, £1, д4, х1, 62,
13) , (31, аЗ, 62, 62, е1, £1, д5, х1, 61, ί3) , (з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, д5, х1, 62,
13) , (з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, д1, х1, 62,
12), (з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, д2, х1, 61,
12) , (з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, д2, х1, 62, Ϊ2), (31, аЗ, 62, 62, е1, £1, дЗ, х1, 61,
12),( з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, дЗ, х1,62,
12),(31, аЗ, 62, 62, е1, £1, д4, х1,61,
12),(31, аЗ, 62, 62, е1, £1, д4, х1,62,
12) , (з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, д5, х1,61,
12) , (31, аЗ, 62, 62, е1, £1, д5, х1,62,
12),(31, аЗ, 62, 62, е2, £1, д1, х1,61,
11),(31, аЗ, 62, 62, е1, £1, д1, х1,62,
И) , (51, аЗ, 62, 62, е1, £1, д2, х1,61,
ϋ) , (з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, д2, х1,62,
11),(51, аЗ, 62, 62, е1, £1, дЗ, х1, 61,
И), (51, аЗ, 62, 62, е1, £1, дЗ, х1, 62,
ϋ) , (з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, д4, х1, 61,
11), (81, аЗ, Ь2, 62, е1, £1, д4, х1, 62,
11), (з1, аЗ, 62, 62, е1, £1, д5, х1, 61,
11) , (31, аЗ, 62, 62, е1, £1, д5, х1, 62,
И) , (з1, аЗ, 62, 62,
- 44 019520 е2, £1, д1, χΐ, Ь1, 12),(81,
13), (81, аЗ, Ь2, 52, е2,£1, е2, £1, д1, х1, 62, 12),(51,
13), (з1, аЗ, Ь2, 52, е2,£1, е2, £1, д2, х1, Ы, 12),(31,
13) , (з1, аЗ, Ь2, 52, е2,£1, е2, £1, д2, х1, 62, 12),(81,
13) , (з1, аЗ, Ь2, 52, е2,£1, е2, £1, дЗ, х1, Ь1, 12),(81,
Ϊ3) , (з1, аЗ, Ь2, 52, е2,£1, е2, £1, дЗ, х1, 62, 12), (з1,
13) , (51, аЗ, Ь2, 52, е2,£1, е2, £1, д4, χΐ, М, 12), (31,
13), (з1, аЗ, Ь2, 52, е2,£1, е2, £1, д4, х1, Ь2, 12), (з1,
13),(51, аЗ, Ь2, 52, е2,£1, е2, £1, дБ, х1, Ъ1, 12),(31,
13),(з1, аЗ, Ь2, 52, е2,£1, е2, £1, дБ, х1, 62, 12),(з1,
13) , (31, аЗ, Ь2, 52, еЗ,£1, еЗ, £1, д1, х1, Ы, 12), (з1,
13) , (б1, аЗ, Ь2, 52, еЗ,£1, еЗ, £1, д1, х1, 62, 12) , (з1,
13),(51, аЗ, Ь2, 52, еЗ,£1, еЗ, £1, д2, х1, Ы, 12) , (з1,
13),(51, аЗ, Ь2, 52, еЗ,£1, еЗ, £1, д2, х1, 62, 12) , (з1,
13),(51, аЗ, Ь2, 52, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, х1, Ы, 12) , (з1,
13),(51, аЗ, Ь2, 52, еЗ,£1, еЗ, £1, дЗ, х1, 62, 12) , (з1,
13),(81, аЗ, Ь2, 52, еЗ,£1, еЗ, £1, д4, χΐ, М, 12) , (з1,
13) , (з1, аЗ, Ь2, 52, еЗ,£1, еЗ, £1, д4, х1, 62, 12),(51,
13),(51, аЗ, Ъ2, 52, еЗ,£1, аЗ, Ь2, 52, е2, £1, д1, х1,111, д1, х1, 62, 11), (з1, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, е2, £1, д1, х1,62, д2, х1, Ь1, И),(81, аЗ, Ь2,52, аЗ, 62, 52, е2, £1, д2, х1,111, д2, х1, 62, Н),(з1, аЗ, Ь2,52, аЗ, 62, 52, е2, £1, д2, х1,62, дЗ, х1, Ы, 11),(з1, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, е2, £1, дЗ, х1,61, дЗ, х1, 62, 11),(з1, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, е2, £1, дЗ, х1,62, д4, х1, 51, И),(з1, аЗ, Ь2,52, аЗ, 62, 52, е2, £1, д4, х1,Ы, д4, х1, 62, И),(51, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, е2, £1, д4, х1,112, дБ, х1, Ь1, И), (51, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, е2, £1, дБ, х1,51, дБ, х1, 62, 11), (51, аЗ, Ь2,52, аЗ, 62, 52, е2, £1, дБ, х1,62, д1, х1, й1, 11),(з1, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, еЗ, £1, д1, х1,Ы, д1, х1, 62, И),(з1, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, еЗ, £1, д1, х1,112, д2, х1, 111, И),(з1, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, еЗ, £1, д2, х1,111, д2, х1, 112, 11),(51, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, еЗ, £1, д2, х1,112, дЗ, х1, Й1, 11),(з1, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, еЗ, £1, дЗ, х1,Ы, дЗ, х1, 112, И),(з1, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, еЗ, £1, дЗ, х1,62, д4, х1, Й1, ίί), (з1, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, еЗ, £1, д4, х1,111, д4, х1, 62, 11),(31, аЗ, Ь2,52, аЗ, Ь2, 52, еЗ, £1, д4, х1,112, дБ, х1, Ы, И),(з1, аЗ, 62,52,
- 45 019520
(81,
| х1, 111, 12),(з1, аЗ, Ь2, 32, | еЗ, | £1, дБ, х1, | П1 |
| Ь2, 32, еЗ, £1, дБ, х1, 112, | 11), | (з1, аЗ, Ь2, | 62 |
| х1, 112, 12) , (з1, аЗ, Ь2, 62, | еЗ, | £1, дБ, х1, | 112 |
| Ь2, 62, е4, £1, д1, х1, Ы, | 11), | (з1, аЗ, Ь2, | 62 |
| х1, 111, ί2), (з1, аЗ, Ь2, 62, | е4. | £1, д1, х1, | Ь1 |
| Ь2, 62, е4, £1, д1, χΐ, И2, | 11), | (з1, аЗ, Ь2, | 62 |
| х1, И2, 12) , (з1, аЗ, Ь2, 62, | е4, | £1, д1, х1, | 112 |
| Ь2, 62, е4, £1, д2, х1, Ь1, | £1), | (31, аЗ, Ь2, | 62 |
| х1, Ь1, 12), (з1, аЗ, Ь2, 62, | е4, | £1, д2, х1, | 111 |
| Ь2, 62, е4, £1, д2, х1, Ь2, | ϋ), | (81, аЗ, Ь2, | 62 |
| х1, Ь2, 12),(31, аЗ, Ъ2, 62, | е4, | £1, д2, х1, | 112 |
| Ь2, 62, е4, £1, дЗ, х1, Ь1, | 11) , | (51, аЗ, Ь2, | 62 |
| х1, Ы, ί2), (31, аЗ, Ь2, 62, | е4, | £1, дЗ, х1, | 111 |
| Ь2, 62, е4, £1, дЗ, х1, 112, | 11) , | (з1, аЗ, Ь2, | 62 |
| Х1, 112, ±2),(з1, аЗ, Ь2, 62, | е4, | £1, дЗ, х1, | Ь2 |
| Ь2, 62, е4, £1, д4, х1, Ы, | 11), | (з1, аЗ, Ь2, | 32 |
| х1, Ы, 12),(31, аЗ, Ь2, 62, | е4, | £1, д4, х1, | Ь1 |
| Ь2, 62, е4, £1, д4, х1, 112, | 11), | (з1, аЗ, Ь2, | 32 |
| х1, 112, 12), (з1, аЗ, Ь2, 62, | е4. | £1, д4, х1, | Ь2 |
| Ь2, 62, е4, £1, дБ, х1, Ь1, | 11) , | (51, аЗ, Ь2, | 62 |
| х1, 111, 12),(з1, аЗ, Ь2, 62, | е4, | £1, дБ, х1, | И1 |
| Ь2, 62, е4, £1, дБ, х1, 112, | 11), | (з1, аЗ, Ь2, | 62 |
| х1, Н2, 12), (з1, аЗ, Ь2, 32, | е4, | £1, дБ, х1, | Ь2 |
Среди комбинаций, перечисленных выше, предпочтительны
| нижеследующие: (з1. | а2, | ы, | 62, | е2, | £1, д1, х1, 111, 11),(з1 | |||
| а2, | ы, | 62, | е2, £1, | д1, | х1, | Ϊ11, | Ϊ2) , | (з1, а2, Ы, 62, е2, £1 |
| д1, | х1, | Ы, | 13) , (31, | а2 г | Ы, | 62, | е2, | £1, д1, х1, Ь2, ίί), (з1 |
| а2, | Ы, | 62, | е2, £1, | д1, | х1, | П2, | 12) , | (31, а2, Ы, 62, е2, £1 |
| д1, | х1, | 112, | 13),(31, | а2 г | ы, | 62, | е 2, | £1, д2, х1, Ы, 11), (з1 |
| а2, | ы, | 62, | е2, £1, | х1, | М, | 12) , | (31, а2, Ы, 62, е2, £1 | |
| д2, | х1, | 111, | 13) , (31, | а 2 г | ы, | 32, | е2, | £1, д2, х1, 112, 11) , (81 |
| а2, | ы, | 62, | е2, £1, | д2, | х1, | 112, | 12) , | (з1, а2, Ы, 62, е2, £1 |
| д2, | х1. | Ь2, | 13),(51, | а2 ζ | ы, | 62, | е2, | £1, д4, х1, Й1, 11) , (з1 |
| а 2 г | ы. | 62, | е2, £1, | д4, | х1, | Ы, | 12) , | (31, а2, Ы, 62, е2, £1 |
| д4, | х1, | ы, | 13),(31, | а2, | ы, | 62, | е2, | £1, д4, х1, 112, 11) , (з1 |
- 46 019520 а2, Ы, 02, е2, £1, д4,х1, д4, х1, Ъ2, Ϊ3) , (з1, а2,Ы, а2, Ы, 02, еЗ, £1, д1,х1, д1, х1, И1, 13),(з1, а2,Ы, а2, Ы, 02, сЗ, £1, д1,х1, д1, х1, 112, 03),(31, а2,Ы, а2, Ы, 02, еЗ, £1, д2,х1, д2, х1, Ы, 13),(з1, а2,Ы, а2, Ы, 02, еЗ, £1, д2,х1, д2, х1, И2, Ϊ3) , (з1, а2,Ы, а2, Ы, 02, еЗ, £1, д4,х1, д4, х1, М, 13) , (з1, а2,Ы, а2, Ы, 02, еЗ, £1, д4,х1, д4, х1, 112, 13) .
112, 12), (з1, а2, Ь1, 02, е2,£1,
02, еЗ, £1, д1, х1, Ь1, 11) , (з1,
Ъ1, 12) , (51, а2, Ы, 02, еЗ,£1,
02, еЗ, £1, д1, χΐ, 02, 11), (з1,
Ь2, 12),(31, а2, Ы, 02, еЗ,£1,
02, еЗ, £1, д2, х1, й1, 11),(81, й1, 12) , (з1, а2, Ы, 02, еЗ,£1,
02, еЗ, £1, д2, χΐ, Н2, И),(з1,
Ь2, 12),(81, а2, Ы, 02, еЗ,£1,
02, еЗ, £1, д4, х1, И1, 11),(31,
Ь1, 12),(31, а2, Ы, 02, еЗ,£1,
02, еЗ, £1, д4, х1, Ь2, 11), (з1,
Ь2, 12),(31, а2, Ы, 02, еЗ,£1,
Соединения, представленные формулой (I) настоящего изобретения, можно получить, например, раскрытыми далее общими способами синтеза.
Формула 60 и
СО? Я6
III
СО-ЛЛ
X (где Е, Е, X, А, Т, Κ3, Вь, 11. Р- и формула 61
имеют указанные выше значения; ЬС и Υ представляют собой уходящие группы (например, гидрокси, галоген (С1, Вг, I), карбамоилокси, ацилокси, метансульфонилокси, толуолсульфонилокси, которые могут быть замещены, и т.д.); Κ.'1 представляет собой водород или карбоксизащитную группу; Κ представляет собой водород или аминозащитную группу).
1) Исходные материалы для боковой цепи в положении 7: синтез соединения (IV).
- 47 019520
Первая стадия.
Соединение (III) получают, осуществляя взаимодействие с ^гидроксифталимидом в присутствии соединения (II) (Ь6 представляет собой гидрокси) и реагента Митсунобу, или в присутствии соединения (II) (Ь6 представляет собой другую отщепляемую группу) и основания (такого как гидроксид натрия, метоксид натрия).
Количество используемого №гидроксифталимида обычно составляет 1-5 мол. экв., предпочтительно 1-2 мол. экв. относительно соединения (II).
Примеры растворителей для реакции включают простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), углеводороды (например, нгексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N метилпирролидон) и т.п. или смешанные растворители и т.п.
Температура реакции находится обычно в интервале, около -50-100°С, предпочтительно около -4050°С или более предпочтительно около -30-0°С.
Вторая стадия.
Добавляют №метилгидразин или гидразин и подвергают взаимодействию с соединением (III), получая соединение (IV).
Количество используемого №метилгидразина или гидразина составляет величину в интервале от около 1 до 10 мол. экв., предпочтительно 1-5 мол. экв., более предпочтительно 1-2 мол. экв. относительно соединения (III).
Примеры растворителей для реакции включают простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), спирты (например, метанол, этанол, изопропанол), амиды (например, формамид, N,N-диметилформамид, диметилацетамид, N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, МеС№, пропионитрил), диметилсульфоксид, вода и т.п. или смешанные растворители и т.п.
Температура реакции обычно находится в интервале около 0-100°С, предпочтительно около 0-50°С, более предпочтительно около 10-30°С.
Третья стадия.
Добавляют соединение (IV) и подвергают взаимодействию с соединением (V), которое коммерчески доступно или которое получают обычными способами, получая соединение (VI). (Например, оно раскрыто в Вюогдашс & Ме61С1па1 Сйеш181гу, Уо1. 15, р. 6716-6732 (2007)).
Добавляют №метилгидразин или гидразин и подвергают взаимодействию с соединением (III), получая соединение (IV).
Примеры реакционных растворителей включают простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), спирты (например, метанол, этанол, изопропанол), амиды (например, формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, МеС№, пропионитрил), диметилсульфоксид, вода и т.п. или смешанные растворители и т.п.
Температура реакции обычно находится в интервале около 0-100°С, предпочтительно около 0-50°С, более предпочтительно около 10-30°С.
2) Амидирование по положению 7 и образование боковой цепи в положении 3; синтез соединения (X).
Четвертая стадия (реакция амидирования по положению 7).
Соединение (IX) получают, осуществляя взаимодействие соединения (VI) и соединения (VII), которые коммерчески доступны или которые синтезируют в соответствии со способами, раскрытыми в литературе (например, 1арапе§е Ьа16-Ореп РиЬйсаИоп N0. 60-231684, 1арапе§е Ьа16-Ореп РиЫюаИоп N0. 62149682 и т.д.). В таком случае предпочтительно, чтобы Ва и ВЬ представляли собой карбоксизащитные группы, Вс представлял собой аминозащитную группу и В6 и Ве представляли собой водород.
Используемое количество соединения (VI) обычно находится в интервале около 1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения (VII).
Примеры растворителей для реакции включают простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, МеС№, пропионитрил), диметилсульфоксид, воду и т.п. или смеси указанных растворителей и т.п.
- 48 019520
Температура реакции находится в интервале, обычно, около -40-80°С, предпочтительно около -2050°С, более предпочтительно около -10-30°С.
Кроме того, соединение, в котором Т представляет собой 8О в соединении (IX), можно получить, окисляя соединение, в котором Т представляет собой 8 в соединении (IX). Примеры окисляющих агентов включают м-хлорпербензойную кислоту (т-СРВА), перекись водорода, перуксусную кислоту и т.п.
Вышеописаную реакцию амидирования можно осуществить после того, как карбоксифрагмент превращают в реакционноспособное производное (например, соль неорганического основания, соль органического основания, галогенангидрид, азид кислоты, ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, активный амид, активный сложный эфир, активный сложный тиоэфир). Примеры таких неорганических оснований включают щелочные металлы (например, Να, К и т.д.), щелочно-земельные металлы (например, Са, Мд) и т.п. Примеры органических оснований включают триметиламин, триэтиламин, третбутилдиметиламин, дибензилметиламин, бензилдиметиламин, Ν-метилморфолин, диизопропилэтиламин и т.п. Примеры галогенангидридов включают хлорангидриды, бромангидриды и т.п. Примеры смешанных ангидридов кислоты включают смешанные ангидриды моноалкилкарбонатов, смешанные ангидриды алифатических карбоновых кислот, смешанные ангидриды ароматических карбоновых кислот, смешанные ангидриды органических сульфоновых кислот и т.п. Примеры активных амидов включают амиды с азотсодержащими гетероциклическими соединениями и т.п. Примеры активных сложных эфиров включают органические фосфорные сложные эфиры (например, диэтоксифосфорные сложные эфиры, дифеноксифосфорные сложные эфиры и т.п.), п-нитрофениловые сложные эфиры, 2,4динитрофениловые сложные эфиры, цианометиловые сложные эфиры и т.п. Примеры активных сложных тиоэфиров включают сложные эфиры ароматических гетероциклических тиольных соединений (например, сложный эфир 2-пиридилтиола) и т.п. Кроме того, в вышеописанной реакции при желании можно использовать подходящий конденсирующий агент. Например, в качестве конденсирующего агента можно использовать соль хлористо-водородной кислоты 1-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида (\ν8ί.Ό-Ηί.Ί). Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, Ν,Ν'-тиокарбонилдиимидазол, №этоксикарбонил-2-этокси-1,2-дигидрохинолин, оксихлорид фосфора, алкоксиацетилен, 2хлорметилпиридинийиодид, 2-фторметилпиридинийиодид, трифторуксусный ангидрид и т.п.
Пятая стадия (реакция образования боковой цепи в положении 3).
Соединение (X) получают, осуществляя взаимодействие соединения (IX) и соответствующего третичного амина (т.е. насыщенного или ненасыщенного и моноциклического гетероцикла или гетероцикла с конденсированным кольцом, содержащего по меньшей мере один или более из Ν атомов, которые могут быть замещены). В таком случае предпочтительно, чтобы Ва и Вь представляли собой карбоксизащитные группы и Вс представлял собой аминозащитную группу.
Используемое количество третичного амина находится обычно в интервале 1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения (IX).
Примеры реакционных растворителей включают простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды [например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, МеСИ, пропионитрил), диметилсульфоксид, воду и т.п. и смеси указанных растворителей и т.п.
Температура реакции обычно находится в интервале -20-60°С, предпочтительно -10-40°С, более предпочтительно 0-20°С.
Кроме того, соединение, в котором Т представляет собой 8О в соединении (X), можно получить, восстанавливая соединение, в котором Т представляет собой 8О в соединении (X). Примеры восстанавливающих агентов включают иодид калия-ацетилхлорид и т.п.
3) Образование боковой цепи в положении 3 и амидирование по положению 7; синтез соединения (X).
Шестая стадия (реакция образования боковой цепи в положении 3).
Соединение (VIII) получают, осуществляя взаимодействие соединения (VII) с соответствующим третичным амином (т.е. насыщенным или ненасыщенным и моноциклическим гетероциклом или гетероциклом с конденсированным кольцом, содержащим по меньшей мере один или более из Ν атомов, которые могут быть замещены). В таком случае предпочтительно, чтобы Вь представлял собой карбоксизащитную группу или чтобы Ве представлял собой аминозащитную группу.
Используемое количество соответствующего третичного амина находится обычно в интервале 1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения (VIII).
Примеры растворителей для реакции включают простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (на
- 49 019520 пример, формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, МсСН пропионитрил), диметилсульфоксид, воду и т.п. и смеси указанных растворителей и т.п.
Температура реакции обычно находится в интервале -20-60°С, предпочтительно -10-40°С, более предпочтительно 0-20°С.
Седьмая стадия (реакция амидирования по положению 7).
Соединение (X) получают, осуществляя взаимодействие соединения (VIII) и соединения (VI). В таком случае предпочтительно, чтобы Ка и КЬ представляли собой карбоксизащитные группы, Кс представлял собой аминозащитную группу, К4 и Ке представляли собой водород.
Используемое количество соединения (VI) обычно находится в интервале около 1-5 моль, предпочтительно 1-2 моль на 1 моль соединения (VIII).
Примеры реакционных растворителей включают простые эфиры (например, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, изопропилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, МеС^ пропионитрил), диметилсульфоксид и т.п. и смеси вышеперечисленных растворителей.
Температура реакции обычно находится в интервале около -40-80°С, предпочтительно около -2050°С, более предпочтительно около -10-30°С.
Описанную выше реакцию амидирования можно вести после того, как карбоксифрагмент превращают в реакционноспособное производное (например, соль неорганического основания, соль органического основания, галогенангидрид, азид кислоты, ангидрид кислоты, смешанный ангидрид кислоты, активный амид, активный сложный эфир, активный сложный тиоэфир). Примеры таких неорганических оснований включают щелочные металлы (например, Να, К и т.п.), щелочно-земельные металлы (например, Са, Мд). Примеры органических оснований включают триметиламин, триэтиламин, третбутилдиметиламин, дибензилметиламин, бензилдиметиламин, Ν-метилморфолин, диизопропилэтиламин и т.п. Примеры галогенангидридов включают хлорангидриды, бромангидриды и т.п. Примеры смешанных ангидридов кислот включают смешанные ангидриды моноалкилкарбонатов, смешанные ангидриды алифатических карбоновых кислот, смешанные ангидриды ароматических карбоновых кислот, смешанные ангидриды органических сульфоновых кислот и т.п. Примеры активных амидов включают амиды с азотсодержащими гетероциклическими соединениями и т.п. Примеры активных сложных эфиров включают органические сложные фосфорные эфиры (например, диэтоксифосфорный сложный эфир, дифеноксифосфорный сложный эфир и т.п.), п-нитрофениловый сложный эфир, 2,4-динитрофениловый сложный эфир, цианометиловый сложный эфир и т.п. Примеры активных сложных тиоэфиров включают сложные эфиры с ароматическими гетероциклическими тиольными соединениями (например, сложный эфир 2-пиридилтиола) и т.п. Кроме того, в вышеописанной реакции в качестве конденсирующего агента при желании можно использовать подходящий конденсирующий агент. Например, соль хлористоводородной кислоты 1-диметиламинопропил-3-этилкарбодиимида (^8СИ-НС1), Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол, Ν,Ν'-тиокарбонилдиимидазол, №этоксикарбонил-2этокси-1,2-дигидрохинолин, оксихлорид фосфора, алкоксиацетилен, 2-хлорметилпиридинийиодид, 2фторметилпиридинийиодид, трифторуксусный ангидрид и т.п.
Кроме того, соединение, в котором Т представляет собой 80 в соединении (X), получают, восстанавливая соединение, в котором Т представляет собой 80 в соединении (X).
Примеры восстанавливающих агентов включают иодид калия - ацетилхлорид и т.п.
4) Реакция удаления защитных групп.
Восьмая стадия.
Соединение (I) получают в реакции удаления защитных групп у соединения (X) способом, который хорошо известен специалистам в данной области.
Примеры растворителей для реакции включают простые эфиры (например, анизол, диоксан, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диизопропиловый эфир), сложные эфиры (например, этилформиат, этилацетат, н-бутилацетат), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ, четыреххлористый углерод), углеводороды (например, н-гексан, бензол, толуол), амиды (например, формамид, Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν-метилпирролидон), кетоны (например, ацетон, метилэтилкетон), нитрилы (например, МеС^ пропионитрил), нитросоединения (например, нитрометан, нитроэтан, нитробензол), диметилсульфоксид, воду и т.п. Указанные растворители можно использовать отдельно или в комбинации, используя два или более из таких растворителей.
Температура реакции обычно находится в интервале, около -30-100°С, предпочтительно около 050°С, более предпочтительно около 0-10°С.
В качестве катализатора можно использовать кислоты Льюиса (например, А1С13, 8пС14, Т1С14), протонированные кислоты (например, НС1, НВг, Н2804, НСООН) и т.п.
- 50 019520
Полученное соединение (Ι) затем химически модифицируют и затем можно синтезировать сложный эфир или соединение, в котором аминогруппа в тиазольном кольце в его положении 7 защищена, или фармацевтически приемлемую соль или ее сольват.
Соединения настоящего изобретения обладают широким спектром противомикробной активности и их можно использовать для предотвращения или лечения различных заболеваний, вызываемых казуальными бактериями у различных млекопитающих, включая людей, например инфекционных заболеваний дыхательных путей, инфекционных заболеваний мочеполовой системы, инфекционных заболеваний респираторной системы, сепсиса, нефрита, холецистита, инфекционных заболеваний полости рта, эндокардита, пневмонии, миелита мембран костного мозга, отита среднего уха, энтерита, эмфиземы, инфекционных заболеваний ран, оппортунистических инфекций и т.п.
Соединения настоящего изобретения эффективны, в частности, против грамотрицательных бактерий, предпочтительно грамотрицательных бактерий рода энтеробактерий (Е. со11, К1еЬк1е11а, 8еггайа, Еп1егоЬас1ег. СйгоЬас!ег, Могдапе11а, Ргоу1беийа, РгсИенк и т.п.), колоний грамотрицательных бактерий в респираторной системе (НаеторЫ11ик, Могахе11а и т.п.), грамотрицательных бактерий неферментированной глюкозы (Ркеиботопак аегидтока, Ркеиботопак, отличные от Р. аегидтока, 81еио1горйотопак, Вигкйо1бе11а, Асте1оЬас1ег и т.п.). Классы А, В, С и Ό β-лактамаз, продуцируемые указанными грамотрицательными бактериями, чрезвычайно стабильны в отношении металло^-лактамаз, принадлежащих к классу В, включая, в частности, ΙΜΡ тип, У1М тип, Ь-1 тип и т.п., как таковые, они эффективны против различных грамотрицательных бактерий, устойчивых в отношении β-лактамовых лекарственных средств, включая цефем и карбапенем. Кроме того, соединения настоящего изобретения обладают противомикробной активностью против грамположительных бактерий, включая метициллиноустойчивые 81арНу1ососсик аигеик (МВ8А), 81ар11у1ососсик рпеитошае и т.п. Еще более предпочтительны соединения, которые обладают такими свойствами, как концентрирование в крови, когда они становятся в высшей степени биодоступными, отличаются длительностью действия и/или существенной миграцией в ткани. Более предпочтительны соединения, которые безопасны с точки зрения побочных эффектов. Более предпочтительны соединения, которые обладают высокой растворимостью в воде и поэтому, в частности, предпочтительны в качестве лекарственных средств для инъекций.
Соединения (I) можно вводить парентерально или перорально, в виде средства для инъекций, капсул, таблеток или гранул и предпочтительно вводить в виде агентов для инъекций.
Необходимые для введения количества обычно могут составлять в расчете на 1 кг веса тела пациента или животного около 0,1-100 мг/день, предпочтительно около 0,5-50 мг/день, при желании разделенные на 2-4 приема в день. В качестве носителей для агента для инъекций можно использовать, например, дистиллированную воду, солевой раствор и т.п. или дополнительное основание и т.п. можно использовать для доведения величины рН до нужного значения. При использовании в виде капсул, гранул, таблеток в качестве носителей можно использовать известные эксципиенты (например, крахмал, лактозу, сахарозу, карбонат кальция, фосфат кальция и т.п.), связующие (например, крахмал, смолу гуммиарабик, карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, кристаллическую целлюлозу и т.п.), смазывающие агенты (например, стеарат магния, тальк и т.п.) и т.п.
Здесь и далее настоящее изобретение раскрыто более подробно с рабочими примерами и экспериментальными примерами. Однако настоящее изобретение ими не ограничено.
В примерах каждое из сокращений имеет следующие значения:
АсОЕ1 - этилацетат,
ТНЕ (ТГФ) - тетрагидрофуран,
ОМЕ (ДМФ) - Ν,Ν-диметилформамид,
РМВ-С1 - параметоксибензилхлорид,
1-Рг2О - диизопропиловый эфир,
МеОН - метиловый спирт, №1ОН - гидроксид натрия,
Εΐ3Ν - триэтиламин,
МкС1 - метансульфонилхлорид,
Мд8О4 - сульфат магния,
АсС1 - ацетилхлорид,
А1С13 - алюминийхлорид,
ОЭС (ОДС) - октадодецилсилил,
ΜеСN - ацетонитрил,
ОМА - диметилацетамид,
АсО1-Рг - изопропилацетат,
NаН8О3 - бисульфит натрия, NаН8О4 - бисульфат натрия, ТЕА - трифторуксусная кислота, \ν8ί.Ό·Ηί.Ί - соль хлористо-водородной кислоты №этилШ'-(3-диметиламинопропил)карбодиимида,
- 51 019520
Ме - метил,
Εΐ - этил,
Рг - пропил,
РЕ - фенил,
РМВ - параметоксибензил, ΐ-Ви - трет-бутил, ί-Рг - изопропил, Вос - трет-бутоксикарбонил,
ВН - бензгидрил,
М§ - метансульфонил,
Тг1 - тритил,
ТВ8 - трет-бутилдиметилсилил,
Вп - бензил.
Пример 1. Синтез соединения (1-1) (формула 62)
Стадия (1). Соединение 1 соединение 2.
Суспензию соединения 1 (10,83 г, 50 ммоль) в дихлорметане (100 мл) охлаждают до 0°С и затем к суспензии по каплям добавляют ВВг3 (18,91 мл, 200 ммоль) в течение 15 мин. Полученную смесь перемешивают при 0°С в течение 15 мин и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливают в содержащую лед 2М хлористо-водородную кислоту с последующим добавлением к ней АсОЕ1 и ТГФ и затем дихлорметан выпаривают при пониженном давлении с последующим разделением раствора. Органический слой дважды промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над Мд§О4. Мд§О4 удаляют фильтрованием и затем раствор концентрируют и сушат в вакууме, получая соединение 2 в виде бледно-оранжевого порошка (5,46 г, 58% выход).
Соединение 2:
!Н-ЯМР (ДМСО-а6) δ: 6,78 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,24 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 9,28 (1Н, ушир.), 10,38 (1Н, ушир.), 12,56 (1Н, ушир.).
Стадия (2). Соединение 2 соединение 3.
К раствору соединения 2 (5,43 г, 28,8 ммоль) в ДМФ (58 мл) по очереди добавляют К2СО3 (13,93 г, 101 ммоль), РМВ-С1 (15,69 мл, 115 ммоль) и иодид натрия (4,32 г, 28,8 ммоль) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 3 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в воду и АсОЕ1 В это время, так как происходит образование твердого осадка, добавляют 1Рг2О, и происходит осаждение всей твердой части. Твердый продукт отфильтровывают, промывают водой, промывают 1Рг2О и затем сушат воздухом, получая соединение 3 в виде твердого вещества оранже
- 52 019520 вого цвета (13,5 г, 86% выход).
Соединение 3:
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 3,80 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 3,82 (3Н, с), 4,93 (2Н, с), 5,08 (2Н, с), 5,27 (2Н, с), 6,816,92 (7Н, м), 7,32-7,40 (6Н, м), 7,63 (1Н, д, 1=9,0 Гц).
Стадия (3). Соединение 3 соединение 4.
К раствору соединения 3 (13,53 г, 24,64 ммоль) в МеОН (100 мл) и ТГФ (100 мл) добавляют водный 2М раствор ΝαΟΗ (37,0 мл, 73,9 ммоль) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 80 мин. После того как реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, ТГФ и МеОН выпаривают при пониженном давлении и затем к этому добавляют ΑοΟΕΐ, 2М хлористо-водородную кислоту и воду. В результате образуется твердый осадок. Твердый продукт отфильтровывают и затем сушат воздухом, получая соединение 4 в виде твердого вещества белого цвета (8,58 г, 81% выход).
Соединение 4:
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 3,75 (3Н, с), 3,78 (3Н, с), 4,88 (2Н, с), 5,18 (2Н, с), 6,86 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,99 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,23 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,45 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,61 (1Н, д, 1=7,8 Гц).
Стадия (4). Соединение 4 соединение 6.
К раствору соединения 4 (0,858 г, 2 ммоль) в ΌΜΑ (10 мл) добавляют Εΐ3Ν (0,36 мл, 2,6 ммоль) с последующим охлаждением до -15°С и затем добавляют М§С1 (0,187 мл, 2,4 ммоль), затем продолжают перемешивание при -15°С в течение 1 ч. К полученному раствору добавляют соединение 5 (0,507 мл, 4 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при -15°С. К реакционному раствору добавляют водный 5% раствор бикарбоната натрия и ΑοΟΕΐ и затем полученный раствор разделяют. После однократной экстракции водного раствора с помощью ΑοΟΕΐ органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Μ§8Ο4, затем Μ§8Ο4 удаляют фильтрованием и затем концентрируют. К остатку добавляют ΑοΟί-Рг и затем выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают, сушат в вакууме, получая соединение 6 в виде твердого вещества белого цвета (0,708 г, 67% выход).
Соединение 6:
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,65-1,68 (4Н, м), 2,44-2,56 (4Н, м), 3,26-3,34 (4Н, м), 3,74 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 5,14 (2Н, с), 6,86 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,97 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,11 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,30 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 8,22 (1Н, т, 1=5,7 Гц).
Стадия (5). Соединение 7 - соединение (1-1).
К соединению 7 (0,935 г, 1 ммоль) и соединению 6 (0,525 г, 1 ммоль) добавляют ДМФ (3 мл) для их растворения с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем к раствору добавляют ДМФ (3 мл) с последующим охлаждением до -40°С и затем добавляют иодид калия (1,16 г, 7 ммоль) и ЛоС1 (0,285 мл, 4 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 2 ч. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и ΑοΟΕΐ и затем полученный раствор разделяют. После однократной экстракции из водного раствора с помощью ΑοΟΕΐ органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Μ§8Ο4, затем Μ§8Ο4 удаляют фильтрованием и затем концентрируют и затем сушат в вакууме, получая соединение 8 в виде масла коричневого цвета. Его используют в следующей реакции без очистки.
Все количество полученного соединения 8 растворяют в дихлорметане (15 мл), с последующим охлаждением до -40°С и затем к этому добавляют по очереди анизол (1,09 мл, 10,00 ммоль) и раствор 2М Α1С13-нитрометана (5,00 мл, 10 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 90 мин. К реакционному раствору добавляют 2М хлористо-водородную кислоту, ΜοΟΝ, ι-Ργ2Ο, и гексан, который был охлажден до 0°С, затем перемешивают некоторое время. В результате образуется нерастворимый продукт. Надосадочную жидкость и нерастворимый продукт разделяют, после удаления надосадочной жидкости водный слой объединяют с нерастворимой частью. Добавляют 2М хлористо-водородную кислоту и ΜοΟΝ, и полученный нерастворимый продукт при этом растворяется. К раствору добавляют НР смолу и затем ΜοΟΝ выпаривают при пониженном давлении. Полученный смешанный раствор очищают, используя НР или ОДС хроматографию. Полученный раствор указанного в заголовке соединения концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (1-1) в виде порошка белого цвета (246 мг, 33% выход).
Соединение (1-1):
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,47 (6Н, с), 1,99-2,09 (4Н, м), 3,37-3,51 (8Н, м), 3,76-3,80 (2Н, м), 3,91 (1Н, д, 1=14,1 Гц), 5,08 (1Н, д, 1=13,2 Гц), 5,15 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,72 (1Н, дд, 1=5,1, 8,3 Гц), 6,78 (2Н, с), 8,21 (2Н, м), 8,43 (1Н, ушир.), 9,51 (1Н, д, 1=8,1 Гц).
Элементный анализ для С29Н33С1N8Ο1082·3,6Н2О
Рассчитано: С, 42,58; Н, 4,95; С1, 4,33; Ν, 13,70; 8, 7,84(%)
Найдено: С, 42,55; Н, 4,80; С1, 4,16; Ν, 13,72; 8, 7,62(%)
Пример 2. Синтез соединения (1-2) (формула 63)
- 53 019520
Стадия (1). Соединение 9 соединение (1-2).
К соединению 9 (3,55 г, 4 ммоль) и соединению 10 (1,96 г, 4 ммоль) добавляют ДМФ (10 мл) для их растворения с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3,5 ч. Затем к смеси добавляют ДМФ (20 мл) с последующим охлаждением до -40°С и затем к этому добавляют иодид калия (4,65 г, 28 ммоль) и АсС1 (1,14 мл, 16 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и АсОЕ1 и затем полученный раствор разделяют. После однократной экстракции из водного раствора с помощью АсОЕ1 органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Мд804, затем Мд804 удаляют фильтрованием, органический слой концентрируют и затем сушат в вакууме, получая соединение 13 в виде масла красновато-коричневого цвета. Его используют в следующей реакции без очистки.
Все количество полученного соединения 11 растворяют в дихлорметане (60 мл) с последующим охлаждением до -40°С и затем к этому добавляют по очереди анизол (4,37 мл, 40 ммоль) и раствор 2М А1С1з-нитрометана (20,00 мл, 40,0 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 40 мин. Поддерживая температуру реакции при 0°С, к реакционному раствору добавляют 1-Рг20 и затем к раствору небольшими порциями добавляют 2М хлористо-водородную кислоту, затем перемешивают. В результате образуется нерастворимый продукт, который затем собирают и агломерируют. После удаления надосадочной жидкости к массе нерастворимого продукта добавляют 1-Рг20, затем нерастворимый продукт промывают и затем надосадочную жидкость сливают. Указанную операцию повторяют несколько раз. К нерастворимому продукту добавляют ледяную воду и МеСN для растворения и затем к раствору добавляют НР смолу, затем выпаривают МеСN при пониженном давлении. Полученный смешанный раствор очищают, используя НР или ОДС хроматографию. Полученный раствор указанного в заголовке соединения концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (1-2) в виде порошка бледно желтого цвета (0,65 г, 23% выход).
Соединение (1-2):
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,45 (3Н, с), 1,46 (3Н, с), 1,98-2,08 (4Н, м), 3,36-3,48 (8Н, м), 3,77-3,84 (2Н, м), 3,94 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 5,03 (1Н, д, 1=13,2 Гц), 5,18 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,76 (1Н, дд, 1=5,1, 8,1 Гц), 6,72 (1Н, с), 6,77 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,20 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,53 (2Н, м), 9,23 (1Н, с), 9,43 (1Н, д, 1=8,1), 9,61 (1Н, с).
Элементный анализ для С30Н35^01082-4,9Н2О
Рассчитано: С, 44,70; Н, 5,60; Ν, 12,16; 8, 7,96(%)
Найдено: С, 44,69; Н, 5,10; Ν, 12,28; 8, 7,47 (%)
Пример 3. Синтез соединения (1-3) (формула 64)
- 54 019520
Стадия (1). Соединение 12 соединение 13.
К раствору соединения 12 (2,23 г, 10 ммоль) в ДМФ (22 мл) добавляют К2С03 (4,84 г, 35 ммоль), РМВС1 (5,45 мл, 40 ммоль) и иодид калия (1,5 г, 10 ммоль) по очереди с последующим перемешиванием при 70°С в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем выливают в ледяную воду и Ас0Е1 с последующим разделением раствора. После однократной экстракции из водного слоя с помощью Ас0Е1 органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Мд804, затем Мд804 удаляют фильтрованием и затем концентрируют. Сырой продукт очищают, используя колоночную флэш-хроматографию, получая соединение 13 в виде жидкости бледно-желтого цвета (5,37 г, 92% выход).
Соединение 13:
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 3,816 (3Н, с), 3,823 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,97 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 5,29 (2Н, с), 6,86-6,93 (6Н, м), 7,33-7,41 (6Н, м), 7,65 (1Н, с).
Стадия (2). Соединение 13 соединение 14.
К раствору соединения 13 (5,37 г, 9,2 ммоль) в МеОН (54 мл) и ТГФ (54 мл) добавляют водный 2М раствор Να0Η (13,8 мл, 27, 6 ммоль) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 1 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры, с последующим выпариванием ТГФ и МеОН при пониженном давлении и затем к этому добавляют Ас0Е1. 2М хлористо-водородную кислоту и воду с последующим разделением раствора. После однократной экстракции из водного слоя с помощью Ас0Е1 органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Мд804, затем Мд804 удаляют фильтрованием и затем концентрируют. К полученному остатку добавляют 1-Рг20 и затем образовавшийся твердый осадок отфильтровывают, сушат в вакууме, получая соединение 14 в виде твердого вещества белого цвета (2,19 г, 52% выход).
Соединение 14:
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 3,76 (3Н, с), 3,77 (3Н, с), 4,98 (2Н, с), 5,06 (2Н, с), 6,91-6,97 (4Н, м), 7,33-7,39 (4Н, м), 7,65 (1Н, с).
Стадия (3). Соединение 14 соединение 15.
- 55 019520
К раствору соединения 14 (1,390 г, 3 ммоль) в ЭМА (14 мл) добавляют Εΐ3Ν (0,582 мл, 4,2 ммоль) с последующим охлаждением до -15°С и затем добавляют М§С1 (0,304 мл, 3,9 ммоль) с последующим перемешиванием при -15°С в течение 70 мин. К смеси добавляют соединение 5 (0,760 мл, 6 ммоль), затем продолжают перемешивание при -15°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют воду и ΛοΘΕί с последующим разделением раствора. После однократной экстракции из водного раствора с помощью ΛοΘΕί. органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Мд804, затем Мд804 удаляют фильтрованием и затем полученный фильтрат концентрируют. Сырой продукт очищают, используя колоночную флэш-хроматографию, получая соединение 15 в виде порошка белого цвета (1,01 г, 60% выход).
'Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,81 (4Н, ушир.), 2,61 (4Н, ушир.), 2,75 (2Н, м), 3,56-3,58 (2Н, м), 3,823 (3Н, с), 3,828 (3Н, с), 4,98 (2Н, с), 5,01 (2Н, с), 6,87-6,92 (4Н, м), 7,36-7,40 (4Н, м), 7,47 (1Н, с).
Стадия (4). Соединение 9 соединение (1-3).
Раствор соединения 15 (0,89 г, 1,59 ммоль) в ДМФ (5 мл) дегазируют и затем к раствору добавляют соединение 9 (£=0,92) (1,54 г, 1,59 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. Затем к этому добавляют ДМФ (10 мл) с последующим охлаждением до -40°С и затем добавляют иодид калия (1,85 г, 11,1 ммоль) и АсС1 (0,454 мл, 6,36 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 2 ч. Реакционный раствор выливают в ледяную воду и Ас0Е! и затем к этому добавляют №1Н803 с последующим разделением раствора. После однократной экстракции из водного раствора с помощью АсОЕ! органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Мд804, затем Мд804 удаляют фильтрованием и затем полученный фильтрат концентрируют и затем сушат в вакууме, получая соединение 16 в виде порошка оранжевого цвета. Его используют в следующей реакции без очистки.
Все полученное соединение 16 растворяют в дихлорметане (20 мл), с последующим охлаждением до -40°С и затем к этому добавляют по очереди анизол (1,74 мл, 15,9 ммоль) и 2М раствор А1С13нитрометана (7,96 мл, 15,9 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 90 мин. Поддерживая температуру реакции при 0°С к реакционному раствору добавляют 1-Рг20 и затем маленькими порциями добавляют 2М хлористо-водородную кислоту с последующим перемешиванием. В результате образуется нерастворимый продукт, который затем собирают и агломерируют. После того как надосадочную жидкость удаляют, к нерастворимой массе добавляют 1-Рг20, затем промывают нерастворимую часть и затем надосадочную жидкость сливают. Указанную операцию повторяют несколько раз. К нерастворимой части добавляют ледяную воду и ΜеСN с последующим ее растворением и затем добавляют НР смолу, затем выпаривают ΜеСN при пониженном давлении. Полученный смешанный раствор очищают, используя НР или ОДС-хроматографию. Полученный раствор указанного в заголовке соединения концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (1-3) в виде порошка белого цвета (498 мг, 40% выход).
Соединение (1-3):
'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,44 (3Н, с), 1,45 (3Н, с), 2,04-2,09 (4Н, м), 3,28-3,54 (8Н, м), 3,75-3,86 (2Н, м), 3,92 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 5,05 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 5,17 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,73 (1Н, дд, 1=4,8, 8,1 Гц), 6,72 (1Н, с), 6,98 (1Н, с), 7,29 (2Н, ушир.), 8,58 (1Н, м), 9,43 (1Н, д, 1=8,1 Гц).
Элементный анализ для С30Н33С12Н782-3,5Н2О
Рассчитано: С, 42,41; Н, 4,74; С1, 8,34; Ν, 11,54; 8, 7,55(%)
Найдено: С, 42,54; Н, 4,80; С1, 7,78; Ν, 11,58; 8, 7,45(%)
Пример 4. Синтез соединения (1-4) (формула 65)
- 56 019520
Стадия (1). Соединение 4 соединение 18.
К раствору соединения 4 (3,43 г, 8 ммоль) в ΌΜΆ (35 мл) добавляют Ε!3Ν (1,55 мл, 11,2 ммоль), с последующим охлаждением до -15°С и затем добавляют М§С1 (0,810 мл, 10,4 ммоль) с последующим перемешиванием при -15°С в течение 1 ч. К этому добавляют соединение 17 (2,02 мл, 16 ммоль), затем продолжают перемешивание при -15°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют воду и АсОЕ! и затем слои разделяют. После однократной экстракции из водного раствора с помощью АсОЕ! органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Мд8О4, затем Мд8О4 удаляют фильтрованием и затем полученный фильтрат концентрируют. К полученному остатку добавляют АсО1-Рг и затем образовавшийся твердый осадок отфильтровывают, сушат в вакууме, получая соединение 18 в виде твердого вещества белого цвета (2,98 г, 69% выход).
Соединение 18:
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,67 (4Н, ушир.), 1,77-1,81 (2Н, м), 2,48 (4Н, ушир.), 2,62 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 3,55 (2Н, кв., 1=6,0 Гц), 3,80 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,94 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 6,84 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 6,90-6,93 (3Н, м), 7,34-7,37 (5Н, м), 7,76 (1Н, м).
Стадия (2). Соединение 9 соединение (1-4).
Раствор соединения 18 (1,62 г, 3 ммоль) в ДМФ (8 мл) дегазируют и затем к этому добавляют соединение 9 (£=0,92) (2,89 г, 3 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Затем к этому добавляют ДМФ (16 мл) с последующим охлаждением до -40°С и затем к этому добавляют иодид калия (3,49 г, 21 ммоль) и АсС1 (0,856 мл, 12 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. В реакционный раствор выливают ледяную воду и АсОЕ! и затем добавляют NаΗ8Оз с последующим разделением раствора. После однократной экстракции из водного слоя с помощью АсОЕ! органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Мд8О4, затем Мд8О4 удаляют фильтрованием и затем концентрируют и сушат в вакууме, получая соединение 19 в виде порошка коричневого цвета. Его используют в следующей реакции без очистки.
Все количество полученного соединения 19 растворяют в дихлорметане (40 мл) с последующим охлаждением до -40°С и затем к этому добавляют по очереди анизол (3,28 мл, 30 ммоль) и раствор 2М А1С13-нитрометана (15 мл, 30 ммоль), затем перемешивают при 0°С в течение 2 ч. Поддерживая температуру реакции при 0°С к реакционному раствору добавляют 1-Рг2О и затем небольшими порциями добавляют 2М хлористо-водородную кислоту, затем перемешивают. В результате образуется нерастворимый продукт, который затем собирают и агломерируют. После удаления надосадочной жидкости к массе нерастворимого продукта добавляют 1-Рг2О, затем нерастворимый продукт промывают и затем надосадочную жидкость сливают. Указанную операцию повторяют несколько раз. К нерастворимой части добав
- 57 019520 ляют воду и МеСЫ, затем ее растворяют и затем к этому добавляют НР смолу, затем выпаривают МеСЫ при пониженном давлении. Полученный смешанный раствор очищают, используя НР или ОДСхроматографию. Полученный раствор указанного в заголовке соединения концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (1-4) в виде порошка белого цвета (0,56 г, 24% выход).
Соединение (1-4):
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,21 (3Н, с), 1,22 (3Н, с), 1,72-1,82 (6Н, м), 3,19 (8Н, м), 3,64 (2Н, д, 1=16,8 Гц), 3,71 (1Н, д, 1=13,8 Гц), 4,68 (1Н, д, 1=14,1 Гц), 4,94 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,50-5,55 (1Н, м), 6,49 (1Н, с), 6,53 (2Н, д, 1=3,3 Гц), 7,07 (2Н, ушир.), 8,17 (1Н, м), 9,04 (1Н, ушир.), 9,20 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 9,90 (1Н, ушир.).
Элементный анализ для С’3|Н36С’1№ Θι082·4,6Η2Θ
Рассчитано: С, 43,85; Н, 5,37; С1, 4,18; Ν, 11,55; 8, 7,55(%) Найдено: С, 43,81; Н, 5,19; С1, 5,63; Ν, 11,58; 8, 7,36(%) Пример 5. Синтез соединения (1-5) (формула 66)
Стадия (1).
Раствор соединения 18 (1,62 г, 3 ммоль) в ДМФ (9 мл) дегазируют и затем к этому добавляют соединение 7 (2,80 г, 3 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4,5 ч. Затем к этому добавляют ДМФ (18 мл) с последующим охлаждением до -40°С, добавляют иодид калия (3,49 г, 21 ммоль) и АсС1 (0,856 мл, 12 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 2 ч. В реакционный раствор выливают воду и АсОЕ! и затем добавляют ΝαΗ8Ο3 с последующим разделением раствора. После однократной экстракции из водного раствора с помощью АсОЕ! органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Мд§О4, затем Мд§О4 удаляют фильтрованием и затем концентрируют и сушат в вакууме, получая соединение 20 в виде порошка коричневого цвета. Его используют в следующей реакции без очистки.
Все количество полученного соединения 20 растворяют в дихлорметане (40 мл) с последующим охлаждением до -40°С и затем добавляют по очереди анизол (3,28 мл, 30 ммоль) и раствор 2М А1С13нитрометана (15 мл, 30 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 3 ч. Поддерживая температуру реакции при 0°С к реакционному раствору добавляют 1-Рг2О и затем к этому небольшими порциями добавляют 2М хлористо-водородную кислоту, затем перемешивают. В результате образуется нерастворимый продукт, который собирают и агломерируют. После удаления надосадочной жидкости к массе нерастворимого продукта добавляют 1-Рг2О, затем нерастворимый продукт промывают и затем надосадочную жидкость сливают. Указанную операцию повторяют несколько раз. Затем к нерастворимой части добавляют ледяную воду и МеСЫ для растворения и затем к этому добавляют НР смолу, затем выпаривают МеСЫ при пониженном давлении. Полученный смешанный раствор очищают, используя НР или ОДС хроматографию. Полученный раствор указанного в заголовке соединения концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (1-5) в виде порошка бледно желтого цвета (188 мг, 8% выход).
Соединение (1-5):
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,46 (6Н, с), 1,95-2,07 (6Н, м), 3,27-3,37 (8Н, м), 3,77-3,83 (3Н, м), 5,02 (1Н, д, 1=14,1 Гц), 5,08 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,64 (1Н, дд, 1=4,8, 8,4 Гц), 6,71-6,79 (2Н, м), 8,20 (2Н, ушир.), 8,50 (1Н, м), 9,23 (1Н, ушир.), 9,50 (1Н, д, 1=7,5).
- 58 019520
Элементный анализ для С30Н35СШ8О1082-4,5Н2О Рассчитано: С, 42,48; Н, 5,23; С1, 4,18; N 13,21; 8, 7,56(%) Найдено: С, 42,64; Н, 5,09; С1, 3,91; N 13,07; 8, 7,17(%) Пример 6. Синтез соединений (!-6) (формула 67)
Стадия (1). Соединение 4 соединение 22.
К раствору соединения 4 (2,57 г, 6 ммоль) в ЭМА (25 мл) добавляют Εΐ^ (1,16 мл, 8,4 ммоль) с последующим охлаждением до -15°С и затем добавляют М§С1 (0,608 мл, 7,8 ммоль) с последующим перемешиванием при -15°С в течение 50 мин. К этому добавляют соединение 21 (1,81 г, 12 ммоль), затем продолжают перемешивание при -15°С в течение 70 мин. К реакционному раствору добавляют воду и АсОЕ! с последующим разделением раствора. После однократной экстракции из водного раствора с помощью АсОЕ! органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Мд8О4, затем Мд8О4 удаляют фильтрованием и затем концентрируют. Сырой продукт объединяют с неочищенным соединением 22 (4 ммоль), которое было синтезировано ранее и затем очищают, используя колоночную флэш-хроматографию, получая соединение 22 в виде масла желтого цвета (4,87 г, 84% выход).
Соединение 22:
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,68 (2Н, с), 1,77-1,80 (2Н, м), 2,28-2,30 (2Н, м), 2,53-2,60 (3Н, м), 2,75 (1Н, т, 1=7,2), 2,81 (1,5Н, с), 3,12 (1,5Н, с), 3,17 (1Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,97 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 6,806,84 (2Н, м), 6,89-6,97 (4Н, м), 7,31-7,36 (4Н, м).
Стадия (2). Соединение 9 соединение Н-6).
Раствор соединения 22 (£=0,95) (1,70 г, 3 ммоль) в ДМФ (8 мл) дегазируют и затем к раствору добавляют соединение 9 (£=0,92) (2,89 г, 3 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем к этому добавляют ДМФ (16 мл) с последующим охлаждением до -40°С и затем к этому добавляют иодид калия (3,49 г, 21 ммоль) и АсС1 (0,856 мл, 12 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. В реакционный раствор выливают ледяную воду и АсОЕ! и затем добавляют NаН8О3 с последующим разделением раствора. После однократной экстракции из водного раствора с помощью АсОЕ! органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Мд8О4, затем Мд8О4 удаляют фильтрованием и затем концентрируют и сушат в вакууме, получая соединение 23 в виде порошка оранжевого цвета. Его используют в следующей реакции без очистки.
Все количество полученного соединения 23 растворяют в дихлорметане (40 мл), с последующим охлаждением до -40°С и затем к этому раствору добавляют по очереди анизол (3,28 мл, 30 ммоль) и раствор 2М А1С13-нитрометана (15 мл, 30 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. Поддерживая температуру реакции при 0°С, к реакционному раствору добавляют 1-Рг2О и затем к этому
- 59 019520 небольшими порциями добавляют 2М хлористо-водородную кислоту, затем перемешивают. В результате образуется нерастворимый продукт, который затем собирают и агломерируют. После удаления надосадочной жидкости к массе нерастворимого продукта добавляют 1-Рг2О, затем нерастворимый продукт промывают и затем надосадочную жидкость сливают. Указанную операцию повторяют несколько раз. К нерастворимому продукту добавляют ледяную воду и МеСЫ с последующим его растворением и затем к этому добавляют ΗΡ смолу, затем выпаривают МеСЫ при пониженном давлении. Полученный смешанный раствор очищают, используя ΗΡ или ОДС-хроматографию. Полученный раствор указанного в заголовке соединения концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (1-6) в виде порошка белого цвета (0,94 г, 41% выход).
Соединение (1-6):
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,43 (3Н, с), 1,44 (3Н, с), 2,06 (4Н, м), 2,80 (3Н, с), 3,43 (8Н, ушир. ), 3,71-3,87 (2Н, м), 3,99 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 5,03 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 5,15 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,72 (1Н, дд, 1=5,1, 8,4 Гц), 6,56 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,71 (1Н, с), 6,80 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,27 (2Н, ушир.), 9,43 (1Н, д, 1=8,1 Гц).
Элементный анализ для С31Н36С1Ы7О1082-4,2Н2О
Рассчитано: С, 44,22; Н, 5,32; С1, 4,21; Ν, 11,65; 8, 7,62(%) Найдено: С, 44,20; Н, 5,32; С1, 4,25; Ν, 11,73; 8, 7,84(%) Пример 7. Синтез соединения (1-7) формула 68
Стадия (1). Соединение 7 соединение (1-7).
Раствор соединения 22 (£=0,95) (1,70 г, 3 ммоль) в ДМФ (8 мл) дегазируют и затем к этому добавляют соединение 7 (2,80 г, 3 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. Затем к смеси добавляют ДМФ (16 мл) с последующим охлаждением до -40°С и затем добавляют иодид калия (3,49 г, 21 ммоль) и АсС1 (0,856 мл, 12 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют ледяную воду и АсОЕ! и затем ЫаН8О3 с последующим разделением раствора. После однократной экстракции из водного раствора с помощью АсОЕ! органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над Мд8О4, затем Мд8О4 удаляют фильтрованием и затем концентрируют и сушат в вакууме, получая соединение 24 в виде порошка коричневого цвета. Его используют в следующей реакции без очистки.
Все количество полученного соединения 24 растворяют в дихлорметане (40 мл) с последующим охлаждением до -40°С и затем добавляют по очереди анизол (3,28 мл, 30 ммоль) и раствор 2М А1С13нитрометана (15 мл, 30 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. Поддерживая температуру реакции при 0°С, к реакционному раствору добавляют 1-Рг2О и затем к этому небольшими порциями добавляют 2М хлористо-водородную кислоту, затем перемешивают. В результате образуется нерастворимый продукт и затем образовавшийся твердый осадок собирают и агломерируют. После удаления надосадочной жидкости к массе нерастворимого продукта добавляют 1-Рг2О, затем нерастворимый продукт промывают и затем надосадочную жидкость сливают. Указанную операцию повторяют несколько раз. К нерастворимому продукту для его растворения добавляют ледяную воду и МеСЫ, затем к этому добавляют НР смолу, затем выпаривают МеСЫ при пониженном давлении. Полученный смешанный раствор очищают, используя ΗΡ или ОДС-хроматографию. Полученный раствор указанного в заголовке
- 60 019520 соединения концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (1-7) в виде порошка белого цвета (0,78 г, 34% выход).
Соединение (1-7):
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,47 (6Н, с), 2,07 (4Н, ушир.), 2,82 (3Н, с), 3,35-3,57 (8Н, м), 3,76-3,88 (2Н, м), 4,01 (1Н, д, 1=12,9 Гц), 5,06 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 5,16 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,73 (1Н, дд, 1=5,4, 8,4 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=7,8 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,21 (2Н, ушир.), 9,49 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
Элементный анализ для С30Н35СШ8О1^2 -4, 1Н2О
Рассчитано: С, 42,84; Н, 5,18; С1, 4,22; Ν, 13,32; δ, 7,62(%)
Найдено: С, 42,81; Н, 5,10; С1, 4,30; Ν, 13,36; δ, 7,77(%)
Пример 8. Синтез соединения (1-8) (формула 69)
Стадия (1). Соединение 25 соединение 27.
К раствору соединения 26 (1,25 г, 7,0 ммоль) в диметилацетамиде (12 мл) добавляют триэтиламин (2,43 мл, 17,5 ммоль) с последующим охлаждением до -15°С и затем добавляют метансульфонилхлорид (0,35 мл, 4,55 ммоль), затем перемешивают в течение 1 ч при -15°С. Затем к этому добавляют раствор соединения 25 в диметилацетамиде (5 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют этилацетат (50 мл) и 5% раствор бикарбоната натрия. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют изопропиловый эфир для осаждения твердого продукта, который затем собирают, получая соединение 27 (1,90 г, 98% выход).
Соединение 27:
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,48-1,85 (8Н, м), 2,63-2,75 (6Н, м), 3,40-3,50 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 6,80-6,84 (2Н, м), 6,85-7,00 (3Н, м), 7,15-7,20 (1Н, м), 7,32-7,37 (м, 3Н), 7,48-7,52 (1Н, м).
Стадия (2). Соединение 28 соединение 29 соединение (1-8).
Соединение 28 (888 мг, 1 ммоль) и соединение 27 (553 мг, 1 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. К раствору добавляют диметилформамид (2 мл) и иодид калия (1,16 г, 7 ммоль) с последующим охлаждением до -40°С и затем к этому добавляют ацетилхлорид (0,285 мл, 4 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 29 в виде порошка.
Соединение 29 растворяют в метиленхлориде (10 мл) и в анизоле (1 мл) с последующим охлаждением до -40°С. Добавляют раствор 2М А1С13-нитрометана (5 мл) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 50 мин. К реакционному раствору добавляют водный 2М раствор НС1 (60 мл), ацетонитрил (50 мл) и простой эфир (100 мл). Водный слой промывают простым эфиром, концентрируют в вакууме и затем вводят в ΗΡ-20δδ хроматографическую колонку, элюируя целевое соединение смесью ацетонитрил-вода. Собранные фракции концентрируют в вакууме. Концентрированный раствор лиофилизируют, получая соединение (1-8) в виде порошка белого цвета (252 мг, 32% выход).
- 61 019520
Соединение (1-8):
’Н-ЯМР (Ό2Ο) δ: 1,49 (3Н, с), 1,50 (3Н, с), 1,60-1,80 (4Н, м), 1,82-2,10 (4Н, м), 3,39-3,70 (6Н, м), 3,723,85 (4Н, м), 3,93 (1Н, д, 1=13,8 Гц), 4,14 (1Н, д, 1=13,8 Гц), 5,36 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,87 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,70-6,72 (2Н, м), 6,98 (1Н, с).
Элементный анализ для С32Н38СШ7О1о82-4,8Н2О
Рассчитано: С, 44,34; Н, 5,54; С1, 4,09; N 11,31; О, 27,32; 8, 7,40(%)
Найдено: С, 44,51; Н, 5,39; С1, 3,79; N 11,30; 8, 7,44(%)
Пример 9. Синтез соединения (1-9) (формула 70)
1-9
ОРМВ
ОРМВ
Стадия (1. Соединение 30 соединение 32.
К раствору соединения 31 (2 г, 28,1 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляют соединение 30 (5,41 г, 42,2 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К этому добавляют этилацетат и воду с последующим экстрагированием этилацетатом из водного раствора и затем органический слой промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют в вакууме до получения указанного в заголовке соединения 32 (4,98 г, 89% выход).
Соединение 32:
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,46 (9Н, с), 1,74-1,80 (4Н, м), 2,40-2,60 (м, 6Н), 2,70-2,75 (м, 2Н).
Стадия (2). Соединение 32 соединение 33.
К раствору соединения 32 (4,98 г, 25 ммоль) в метиленхлориде (20 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (20 мл) с последующим перемешиванием в течение ночи. После концентрирования в вакууме к полученному добавляют 4М раствор НС1 в этилацетате (9,37 мл, 37,5 ммоль). Выпавшее в осадок твердое соединение 33 промывают этилацетатом (3,74 г, 83% выход).
Соединение 33:
!Н-ЯМР (Ό2Ο) δ: 1,95-2,20 (4Н, м), 2,84-2,89 (2Н, м), 3,10-3,20 (2Н, м), 3,44-3,52 (2Н, м), 3,62-3,80 (2Н, м).
- 62 019520
Стадия (3). Соединение 34 соединение 35.
Раствор соединения 34 (7,08 г, 17,9 ммоль) в этилацетате (350 мл) и метиленхлориде (100 мл) дегазируют при пониженном давлении и затем объем заполняют азотом. К этому добавляют диоксид платины (350 мг, 1,54 ммоль) а затем гидрируют. Спустя 2 ч реакционный раствор отфильтровывают и затем полученный фильтрат выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют изопропиловый эфир для осаждения твердой части и затем собирают выпавший в осадок твердый продукт, получая соединение 35 (5,64 г, 86% выход).
Соединение 35:
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 3,80 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 4,94 (2Н, с), 5,01 (2Н, с), 6,18-6,23 (1Н, м), 6,30-6,32 (1Н, м), 6,72-6,78 (1Н, м), 6,80-6,90 (4Н, м), 7,26-7,42 (4Н, м).
Стадия (4). Соединение 33 + соединение 35 соединение 36.
К раствору соединения 33 (359 мг, 2 ммоль) в диметилацетамиде (6 мл) добавляют триэтиламин (1,38 мл, 10 ммоль) с последующим охлаждением до -15°С и затем добавляют метансульфонилхлорид (0,21 мл, 2,80 ммоль), затем перемешивают в течение 1 ч при -15°С. Добавляют раствор соединения 35 в диметилацетамиде (5 мл) и затем полученный раствор оставляют нагреваться до комнатной температуры. К реакционному раствору добавляют этилацетат (50 мл) и добавляют 5% раствор бикарбоната натрия. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель), получая соединение 36 (2 66 мг, 27% выход).
Соединение 36:
!Н-ЯМР (СЭС13) δ: 1,82-1,87 (4Н, м), 2,50-2,60 (2Н, м), 2,62-2,66 (4Н, м), 2,80-2,86 (м, 2Н), 3,79 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 5,02 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 6,70-6,90 (м, 6Н), 7,29-7,50 (5Н, м).
Стадия (5). Соединение 28 + соединение 36 соединение (1-9).
Соединение 28 (517 мг, 0.54 ммоль) и соединение 36 (266 мг, 0,54 ммоль) растворяют в диметилформамиде (4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. К раствору добавляют диметилформамид (3 мл) и иодид калия (630 мг, 3,79 ммоль) с последующим охлаждением до -40°С и затем к полученному добавляют ацетилхлорид (0,155 мл, 2,17 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. Затем добавляют 1М раствор трехбромистого фосфора в метиленхлориде (1,08 мл) при 0°С, затем перемешивают в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 37 в виде порошка.
Соединение 37 растворяют в метиленхлориде (10 мл) и анизоле (0,6 мл) с последующим охлаждением до -40°С. К раствору добавляют раствор 2М А1С13-нитрометана (2,7 мл) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 50 мин. К реакционному раствору добавляют водный 2М раствор НС1 (60 мл), ацетонитрил (50 мл) и простой эфир (100 мл). Водный слой промывают простым эфиром с последующим концентрированием в вакууме и затем вводят в хроматографическую колонку НР-2088, затем элюируют нужное соединение, используя смесь ацетонитрил-вода. Собранные фракции концентрируют в вакууме. Концентрированный раствор лиофилизируют, получая соединение (1-9) в виде порошка белого цвета (129 мг, 33% выход).
Соединение (1-9):
!Н-ЯМР (ϋ2θ) δ: 1,49 (3Н, с), 1,50 (3Н, с), 2,10-2,30 (4Н, м), 2,80-3,12 (2Н, м), 3,41-3,80 (8Н, м), 4,02 и 3,92 (2Н, АВ кв., 1=15,5 Гц), 5,34 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,84 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 6,77-6,80 (1Н, м), 6,83-6,96 (1Н, м), 6,90-6,98 (2Н, м).
Элементный анализ для С30Н35И7О1082 -4,6Н2О
Рассчитано: С, 45,00; Н, 5,56; И, 12,25; О, 29,18; 8, 8,01(%)
Найдено: С, 45,02; Н, 5,39; И, 12,35; 8, 7,92(%)
Пример 10. Синтез соединения (1-10) (формула 71)
- 63 019520
Стадия (1). Соединение 39 + соединение 38 соединение 40.
К соединению 39 (914 мг, 2,5 ммоль) добавляют тетрагидрофуран (100 мл) с последующим охлаждением до 0°С. Добавляют трифосген (297 мг, 1 ммоль) и триэтиламин (0,52 мл, 3,75 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После охлаждения до 0°С снова добавляют триэтиламин (0,52 мл, 3,75 ммоль) и соединение 38 (314 мг, 2,75 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляют этилацетат (50 мл) и 5% раствор бикарбоната натрия. После экстрагирования водного раствора этилацетатом органический слой промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают при пониженном давлении. Затем к полученному остатку добавляют изопропиловый эфир для осаждения твердого продукта. Собрав выпавший в осадок твердый продукт, получают соединение 40 (1,06 г, 84% выход).
Соединение 40:
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,62-1,68 (4Н, м), 2,43-2,55 (4Н, м), 2,62 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,31 (2Н, дд, 1=5,1, 11,1 Гц), 3,79 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 5,00 (2Н, с), 5,03 (2Н, с), 6,60-6,69 (1Н, м), 6,82-6,88 (5Н, м), 7,11-7,13 (1Н, м), 7,27-7,37 (4Н, м).
Стадия (2). Соединение 28 - соединение 41 соединение ^-10).
Соединение 28 (955 мг, 1 ммоль) и соединение 40 (506 мг, 1 ммоль) растворяют в диметилформамиде (4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. К раствору добавляют диметилформамид (3 мл) и иодид калия (630 мг, 3,79 ммоль) с последующим охлаждением до -40°С и затем к этому добавляют ацетилхлорид (0,155 мл, 2,17 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 41 (738 мг) в виде порошка.
Соединение 41 (1,38 г) растворяют в метиленхлориде (10 мл) и анизоле (1 мл) с последующим охлаждением до -40°С. Затем добавляют раствор 2М А1С1з-нитрометана (5 мл), затем перемешивают при 0°С в течение 50 мин. Затем к реакционному раствору добавляют водный 2М раствор НС1 (60 мл), ацетонитрил (50 мл) и простой эфир (100 мл). Водный слой промывают простым эфиром, затем концентрируют в вакууме и затем вводят в хроматографическую колонку НР-2088 с последующим злюированием нужного соединения смесью ацетонитрил-вода. Собранные фракции концентрируют в вакууме. Концентрированный раствор лиофилизируют, получая соединение ^-10) в виде порошка белого цвета (98,3 мг, 13% выход).
Соединение ^-10):
Ή-ЯМР (Ό2Θ) δ: 1,48 (3Н, с), 1,49 (3Н, с), 2,12-2,20 (4Н, м), 3,20-3,80 (10Н, м), 3,90 (1Н, д, 1=16,8 Гц), 4,04 (1Н, д, 1=16,8 Гц), 5,32 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,84 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 6,60-6,70 (1Н, м), 6,80-6,85 (2Н, м), 6,96 (1Н, с).
Элементный анализ для С30Н36Ы8О1082-4,6Н2О
- 64 019520
Рассчитано: С, 44,18; Н, 5,59; Ν, 13,74; О, 28,64; 8, 7,86(%) Найдено: С, 44,26; Н, 5,38; Ν, 13,84; 8, 7,56(%)
Пример 11. Синтез соединения (1-11) (формула 72)
Стадия (1). Соединение 42 соединение 43 соединение 45.
Раствор соединения 42 (2,77 г, 10 ммоль) в метиленхлориде (12 мл) охлаждают до 0°С и затем к раствору добавляют метилгидразин (0,53 мл, 10 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Реакционный раствор отфильтровывают и затем концентрируют до примерно половины объема. После добавления метанола (25 мл) раствор охлаждают до 0°С. К раствору добавляют соединение 44 (2,72 г, 10 ммоль), затем перемешивают в течение 30 мин и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 90 мин. Затем к раствору добавляют этилацетат (200 мл) и 0,2М раствор НС1. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют простой эфир, затем собирают выпавший в осадок твердый продукт, получая соединение 45 (3,22 г, 80% выход).
Соединение 45:
'Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,42 (9Н, с), 1,47 (9Н, с), 4,62 (2Н, с), 7,41 (1Н, с).
Стадия (2). Соединение 45 соединение 47.
К раствору соединения 45 (3,22 г, 8,02 ммоль) в диметилацетамиде (30 мл) добавляют триэтиламин (1,45 мл, 10,4 ммоль) с последующим охлаждением до -15°С. Добавляют метансульфонилхлорид (0,75 мл, 9,63 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 15 мин и затем к этому добавляют Νметилморфолин (1,76 мл, 16,0 ммоль) и соединение 46 (3,09 г, 7,62 ммоль), после чего перемешивают в течение 1 ч. Затем добавляют этилацетат (200 мл) или разбавленную хлористо-водородную кислоту. Органический слой выделяют, промывают водным 5% раствором бикарбоната натрия, промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель), получая нужное соединение (5,28 г, 88% выход).
- 65 019520
Соединение 47:
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,42 (9Н, с), 1,49 (9Н, с), 3,61 и 3,48 (2Н, АВ кв., 1=18,0 Гц), 3,81 (3Н, с), 4,47 (2Н, с), 4,77 и 4,72 (2Н, АВ кв., 1=17,1 Гц), 5,05 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,20 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 5,25 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 5,93 (1Н, дд, 1=4,8, 8,7 Гц), 6,87-6,91 (2Н, м), 7,33-7,37 (м, 3Н), 8,10-8,15 (1Н, ушир.), 8,74 (1Н, д, 1=8,7 Гц).
Стадия (3). Соединение 47 соединение 48.
Раствор соединения 47 (5,28 г, 7,02 ммоль) в метиленхлориде (50 мл) охлаждают до -40°С и затем добавляют м-хлорпербензойную кислоту (1,62 г, 7,02 ммоль), затем медленно нагревают с -40 до -10°С. Для остановки реакции добавляют водный 5% раствор тиосульфата натрия. Метиленхлорид выпаривают при пониженном давлении и затем добавляют этилацетат и воду. Органический слой промывают водным 5% раствором бикарбоната натрия, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают при пониженном давлении. Полученный раствор используют в следующей реакции без очистки. Полученное количество составляет 5,39 г (100% выход).
Соединение 48:
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,42 (9Н, с), 1,54 (9Н, с), 3,40 (1Н, дд, 1=1,5, 18,3 Гц), 3,80 (1Н, д, 1=18,3 Гц), 4,22 (1Н, д, 1=12,6 Гц), 4,57 (1Н, дд, 1=1,5, 4,8 Гц), 4,74 (2Н, с), 5,10 (1Н, д, 1=12,6 Гц), 5,24 (1Н, д, 1=12,0 Гц),
5.29 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 6,07 (1Н, дд, 1=4,5, 9,2 Гц), 6,88-6,92 (2Н, м), 7,34-7,37 (2Н, м), 8,38 (1Н, д, 1=9,2 Гц).
Стадия (4). Соединение 48 соединение 49.
Соединение 48 (5,39 г, 3,15 ммоль) в ТГФ (60 мл) охлаждают до 15°С и затем добавляют иодид калия (3,15 г, 21,05 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Затем добавляют этилацетат и водный 5% раствор тиосульфата натрия. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают при пониженном давлении. Его используют в следующей реакции без очистки. Полученное количество составляет 5,42 г (90% выход).
Соединение 49:
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,41 (9Н, с), 1,50 (9Н, с), 3,55 (1Н, д, 1=18,0 Гц), 3,72 (1Н, д, 1=18,0 Гц), 3,80 (3Н, с), 4,17 (д, 1Н, 1=9,6 Гц), 4,57 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 4,71 (2Н, с), 4,79 (1Н, д, 1=9,6 Гц), 5,24 (1Н, д, 1=11,7 Гц),
5.30 (1Н, д, 1=11,7 Гц), 6,02 (1Н, дд, 1=4,5, 9,6 Гц), 6,80-6,92 (2Н, м), 7,24-7,39 (3Н, м), 8,36 (д, 1Н, 1=9,6 Гц),
Стадия (5). Соединение 49 + соединение 50 соединение 51.
Соединение 49 (1,85 г, 2 ммоль) и соединение 50 (1,05 г, 2 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. К этому добавляют диметилформамид (4 мл) и иодид калия (2,32 г, 14 ммоль) с последующим охлаждением до -40°С и затем добавляют ацетилхлорид (0,571, 8,00 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют воду и этилацетат. Органический слой промывают водой, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 51 в виде порошка.
Соединение 51 растворяют в метиленхлориде (20 мл) и анизоле (2 мл) с последующим охлаждением до -40°С. Затем к раствору добавляют раствор 2М А1С13-нитрометана (10 мл) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 50 мин. К реакционному раствору добавляют водный 2М раствор НС1 (50 мл), ацетонитрил (50 мл) и простой эфир (100 мл). Водный слой промывают простым эфиром, затем концентрируют в вакууме и затем вводят в хроматографическую колонку НР-2088 с последующим элюированием нужного соединения смесью ацетонитрил-вода. Собранные фракции концентрируют в вакууме. Концентрированный раствор лиофилизируют, получая соединение (1-11) в виде порошка белого цвета (430 мг, 30% выход).
Соединение (1-11) :
Ή-ЯМР (Ό20) δ: 2,10-2,35 (4Н, м), 3,40-3,80 (10Н, м), 3,94 (1Н, д, 1=14,1 Гц), 4,12 (1Н, д, 1=14,1 Гц), 4,57 (2Н, с), 5,34 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,87 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 6,67 (2Н, с), 7,02 (1Н, с).
Элементный анализ для С28Н30СШ701о82-4,0Н2О
Рассчитано: С, 42,24; Н, 4,81; С1, 4,45; Ν, 12,31; О, 28,13; 8, 8,05(%)
Найдено: С, 42,52; Н, 4,73; С1, 4,21; Ν, 12,46; 8, 7,70(%)
Сравнительный пример 1. Общий способ синтеза боковых цепей аминов (а)-(п) (формула 73)
В соответствии с проилюстрированным выше способом синтеза эквивалентное количество молей
- 66 019520 оксалилхлорида добавляют к раствору производного бензойной кислоты (А) в метиленхлориде (10У) (суспензии), что соответствует боковым цепям (а)-(п) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. После концентрирования в вакууме до половины исходного объема полученный раствор добавляют к амину (1,0 экв./ЕΐзN (1,2 экв.)/ТГФ раствор), который соответствует боковым цепям (а)-(п), который был охлажден до -20°С, затем перемешивают в течение 30 мин, разбавляют метиленхлоридом, промывают водой, сушат и затем концентрируют фильтрат, получая нужный амин (С) (боковые цепи (а)-(п)) (выход 90% или выше). Соединения с боковыми цепями (а)-(п) представлены далее.
Боковая цепь (а).
Формула 74
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,72-1,88 (6Н, м), 2,50-2,62 (4Н, м), 2,68 (2Н, т, 1=5,7 Гц), 3,52-3,57 (2Н, м), 5,19 (4Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,21-7,60 (11Н, м), 7,56 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 8,49 (1Н, ушир.с).
ЬС/М8 (Е8+): 445 (М+Н+).
Боковая цепь (Ь).
Формула 75
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,72 (4Н, ушир.с), 2,59 (4Н, ушир.с), 2,70 (2Н, т, 1=4,5 Гц), 3,51-3,55 (2Н, м), 3,79 (6Н, с), 5,10 (4Н, с), 6,81-6,95 (6Н, м), 7,26-7,37 (5Н, м), 7,53 (1Н, ушир.с).
ЬС/М8 (Е8+): 491 (М+Н+).
Боковая цепь (с).
Формула 76
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,75-3,05 (12Н, м), 5,17 (2Н, с), 5,18 (2Н, с), 6,85-6,97 (3Н, м), 6,25-6,45 (11Н, м). ЬС/М8 (Е8+): 431 (М+Н+).
Боковая цепь (б).
Формула 77
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,45-3,60 (12Н, м), 2,89 (3Н, с), 5,15 (2Н, с), 5,17 (2Н, с), 6,90-7,16 (3Н, м), 7,22-7,48 (10Н, м).
ЬС/М8 (Е8+): 445 (М+Н+).
Боковая цепь (е).
Формула 78
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,70-1,83 (4Н, м), 2,50-2,59 (4Н, м), 2,70 (2Н, т, 1=6,3 Гц), 3,52-3,60 (2Н, м), 5,04 (2Н, с), 5,16 (2Н, с), 6,89-6,96 (2Н, м), 7,26-7,51 (11Н, м).
ЬС/М8 (Е8+): 465 (М+Н+).
Боковая цепь (ί).
- 67 019520
Формула 79
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,63-1,86 (4Н, м), 2,57 (4Н, ушир.с), 2,72 (2Н, д, 1=6,0 Гц), 3,52-3,59 (2Н, м), 5,07 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 6,96 (1Н, ушир.с), 7,23-7,50 (12Н, м).
ЬС/М8 (Е8+): 499 (М+Н+).
Боковая цепь (д).
Формула 80
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,38-1,80 (8Н, м), 3,35-3,56 (6Н, м), 5,18 (2Н, с), 5,19 (2Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,24-7,52 (11Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,32 (1Н, ушир.с).
ЬС/М8 (Е8+) : 459 (М+Н+).
Боковая цепь (й).
Формула 81
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,47-1,48 (2Н, м), 1,52-1,63 (4Н, ушир.с), 2,35-2,50 (4Н, м), 2,57 (2Н, т, 1=4,5 Гц), 3,49-3,53 (2Н, м), 5,20 (2Н, с), 5,21 (2Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 7,03 (1Н, ушир.с), 7,25-7,55 (12Н, м).
ЬС/М8 (Е8+): 445 (М+Н+).
Боковая цепь (1).
Формула 82
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,40-1,63 (8Н, м), 2,42 (2Н, ушир.с), 2,54 (2Н, т, 1=6 Гц), 3,50-3,58 (2Н, м), 5,05 (2Н, д, 1=4,8 Гц), 5,17 (2Н, д, 1=4,8 Гц), 6,96 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,10 (1Н, ушир.с), 7,22-7,58 (11Н, м).
ЬС/М8 (Е8+): 479 (М+Н+).
Боковая цепь (|).
Формула 83
О С1 Вп
С1 Вп
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,40-1,75 (6Н, м), 2,42 (4Н, ушир.с), 2,53 (2Н, т, 1=6 Гц), 3,48-3,56 (2Н, м), 7,01 (1Н, ушир.с), 7,25-7,62 (10Н, м), 7,56 (1Н, с).
ЬС/М8 (Е8+): 513 (М+Н+).
Боковая цепь (к).
Формула 84
Ή-ЯМР (СБС13) δ: 1,30-1,95 (14Н, м), 2,45-2,58 (4Н, м), 2,45-2,90 (1Н, м), 5,18 (2Н, с), 5,19 (2Н, с), 6,89-6,96 (3Н, м), 7,23-7,45 (12Н, м).
ЬС/М8 (Е8+) : 471 (М+Н4).
Боковая цепь (1).
- 68 019520
Формула 85
ο α вп !Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,45-1,70 (4Н, м), 1,80 (4Н, ушир.с), 2,12-2,30 (1Н, м), 2,83-3,10 (1Н, м), 2,57 (4Н, ушир.с), 2,83-3,10 (2Н, м), 4,55-4,72 (1Н, м), 6,85-6,92 (2Н, м), 7,23-7,70 (10Н, м).
ЬС/М8 (Е8+): 505 (М+Н+).
Боковая цепь (т).
Формула 86
о а вп !Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,30-1,70 (4Н, м), 1,81 (5Н, ушир.с), 1,93-2,12 (1Н, м), 2,25-2,34 (1Н, м), 2,57 (4Н, ушир.с), 4,50-4,61 (1Н, м), 5,02-5,09 (4Н, м), 7,24-7,50 (11Н, м).
ЬС/М8 (Е8+): 539 (М+Н+).
Боковая цепь (п).
Формула 87
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,38-1,80 (8Н, м), 3,35-3,56 (6Н, м), 5,18 (2Н, с), 5,19 (2Н, с), 6,91 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,24-7,52 (11Н, м), 7,57 (1Н, д, 1=2 Гц), 8,32 (1Н, ушир.с).
ЬС/М8 (Е8+) : 485 (М+Н+).
Сравнительный пример 2.
Представленным далее способом получают соединения (Е) и (С).
Формула 88
Цефем (Ό), который является сырым материалом, полученным известным способом, растворяют в ДМФ (5 об.) и затем добавляют амин (молярный эквивалент) боковой цепи (а)-(п), представленный выше с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение нескольких часов. После охлаждения льдом добавляют иодид калия (7 экв.) и ацетилхлорид (5 экв.), затем перемешивают в течение 1 ч. Медленно добавляют к 5% солевому раствору (50 об.), содержащему тиосульфат натрия, при перемешивании. Выпавший осадок отфильтровывают и затем промывают водой с последующей лиофилизацией. Высушенное вещество (Е) растворяют в метиленхлориде (20 об.) и нитрометане (10 об.), затем добавляют, при комнатной температуре, анизол (10 экв.) и затем раствор 2М алюминийхлорид/нитрометана (10 экв.), затем перемешивают в течение 1 ч. После окончания ракции реакционную смесь выливают в холодную смесь 1М хлористо-водородная кислота/ацетонитрил/изопропиловый эфир (3/1/5). Водный слой выделяют, вводят в хроматографическую колонку НР-20 и затем очищают. После элюирования смесью ацетонитрил/вода полученный элюат концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая целевое соединение (Е). При необходимости целевое соединение (Е) растворяют в растворе бикарбоната натрия и затем вводят в хроматографическую колонку НР-20. Элюированные фракции концентрируют и затем лиофилизируют, получая натриевую соль (С).
Примеры соединений (Е) или (С) (соединение (1-12), соединение (1-34)) представлены далее.
- 69 019520
Пример 12. Соединение ^-12) (формула 89)
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,45 (3Н, с), 1,46 (3Н, с), 1,92-2,19 (4Н, м), 3,00-3,95 (11Н, м), 3,95, 5,07 (2Н, АВ кв., 1=13,8 Гц), 5,16 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,73 (1Н, дд, 1=5,1, 9,6 Гц), 6,73 (1Н, с), 6,78 (2Н, с), 7,29 (2Н, ушир.с), 8,43 (1Н, ушир.с), 9,44 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
ЬС/М8 (Е8+): 752 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3308, 1773, 1607, 1532, 1471.
Элементный анализ для С30Н34СШ7О1о82-3,8Н2О
Рассчитано: С, 43,99; Н, 5,24; С1, 4,49; Ν, 12,11; 8, 7,77(%) Найдено: С, 43,91; Н, 5,11; С1, 4,32; Ν, 11,95; 8, 7,81(%).
Пример 13. Соединение ^-13) (формула 90)
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,40 (3Н, с), 1,41 (3Н, с), 1,72-2,10 (4Н, м), 3,05-3,80 (10Н, м), 3,85, 5,02 (2Н, АВ кв., 1=9,9 Гц), 5,09 (1Н, д, 1=3,9 Гц), 5,67 (1Н, дд, 1=3,9, 6,5 Гц), 6,72 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,14 (1Н, д, 1=6 Гц), 7,23 (1Н, с).
ЬС/М8 (Е8+): 719 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3301, 1777, 1599, 1514, 1464.
Элементный анализ для С29Н34СШ8Ою82-3,9Н2О Рассчитано: С, 44,15; Н, 5,51; Ν, 14,05; 8, 8,18(%) Найдено: С, 44,14; Н, 5,34; Ν, 14,20; 8, 8,13(%).
Пример 14. Соединение ^-14) (формула 91)
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 1,43 (3Н, д, 1=5,1 Гц), 1,84-2,16 (4Н, м), 3,20-5,10 (13Н, м), 5,14 (1Н, д, 1=3,9 Гц), 5,74 (1Н, дд, 1=3,9, 6,3 Гц), 6,78 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 7,31 (1Н, с).
ЬС/М8 (Е8+): 738 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3301, 1778, 1599, 1542, 1512.
Пример 15. Соединение ^-15) (формула 92)
СОО№
ЬС/М8 (Е8+): 772 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3292, 1771, 1589, 1537, 1473. Пример 16. Соединение ^-16) (формула 93)
!Н-ЯМР (ДМСО-й6 + С1);О1)) δ: 1,41 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,79-2,23 (4Н, м), 2,98-3,90 (10Н, м), 3,94,
5,03 (2Н, АВ кв., 1=13,5 Гц), 4,57 (1Н, кв., 1=6,6 Гц), 5,14 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 6,9 (1Н, ушир.с).
- 70 019520
ЬС/Μδ (Εδ+): 808 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3305, 1779, 1613, 1538, 1474, 1403. Элементный анализ для С29Н30С13^О1^2-2,4Н2О Рассчитано: С, 40,81; Н, 3,83; Ν, 12,11(%) Найдено: С, 40,96; Н, 4,13; Ν, 11,53(%).
Пример 17. Соединение (1-17) (формула 94)
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,46 (3Н, с), 1,47 (3Н, с), 1,50-1,99 (6Н, м), 2,80-3,93 (10Н, м), 3,97, 5,01 (2Н, АВ кв., 1=14,4 Гц), 5,18 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,75 (1Н, дд, 1=4,8, 7,8 Гц), 6,74 (1Н, с), 6,79 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,21 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,30 (3Н, с), 8,52 (1Н, ушир.с).
ЬС/Μδ (Εδ+): 732 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3301, 1774, 1600, 1515, 1470.
Элементный анализ для С31Н37^О1^2-4,5Н2О Рассчитано: С, 45,88; Н, 5,91; Ν, 11,81; δ, 7,87(%)
Найдено: С, 45,80; Н, 5,70; Ν, 12,06; δ, 7,89(%).
Пример 18. Соединение (1-18) (формула 95)
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,43 (3Н, с), 1,49 (3Н, с), 1,22-1,95 (6Н, м), 3,07-4,08 (11Н, м), 4,95-5,13 (1Н, м), 5,15 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,72-5,83 (1Н, м), 6,63-6,84 (3Н, м).
ЬС/Μδ (Εδ+): 766 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3324, 1770, 1600, 1537, 1470.
Элементный анализ для С31Н36СШ7Ок&-8Н2О
Рассчитано: С, 41,07; Н, 6,54; Ν, 10,37; δ, 6,75(%)
Найдено: С, 40,90; Н, 5,76; Ν, 10,77; δ, 7,04(%).
Пример 19. Соединение (1-19) (формула 96)
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,44 (3Н, с), 1,46 (3Н, с), 1,58-1,97 (6Н, м), 3,08-3,95 (10Н, м), 4,44, 5,07 (2Н, АВ кв., 1=14,1 Гц), 5,18 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,78 (1Н, дд, 1=5,1, 8,1 Гц), 6,72 (1Н, с), 7,00 (1Н, с), 7,30 (2Н, ушир.с), 8,50 (1Н, ушир.с), 9,43 (1Н, д, 1=8,1 Гц).
ЬС/Μδ (Εδ+): 800 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3322, 1778, 1614, 1531, 1470.
Элементный анализ для С31Н35С12^О1^2-5,0Н2О
Рассчитано: С, 41,91; Н, 5,36; Ν, 10,66(%)
Найдено: С, 41,80; Н, 5,09; Ν, 11,01(%).
Пример 20. Соединение (1-20) (формула 97)
Ή-ЯМР (П2О) δ: 1,36 (6Н, с), 1,50-1,91 (6Н, м), 2,92-4,06 (13Н, м), 4,58-4,80 (1Н, м), 5,21 (1Н, д,
1=3,9 Гц), 5,72 (1Н, д, 1=3,9 Гц), 6,58 (1Н, д, 1=6,6 Гц), 7,04 (2Н, ушир.с).
- 71 019520
БС/М8 (Е8+): 752 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3296, 1772, 1592, 1519, 1468. Пример 21. Соединение Л-21) (формула 98)
!Н-ЯМР (ДМСО-66 + СБ3ОБ) δ: 1,45 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,50-1,95 (6Н, м), 2,83-3,90 (10Н, м), 3,96, 5,09 (2Н, АВ кв., 1=13,8 Гц), 4,63 (1Н, кв., 1=6,3 Гц), 5,16 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,73 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,21 (1Н, дд, 1=2,4, 8,4 Гц), 7,30 (1Н, д, 1=2,4 Гц).
БС/М8 (Е8+): 752 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3308, 1779, 1601, 1538, 1513, 1453.
Элементный анализ для С30Н34СШ7О10-3,8Н2О
Рассчитано: С, 44,12; Н, 5,27; С1, 4,40; N 11,74; 8, 7,58(%) Найдено: С, 43,91; Н, 5,11; С1, 4,32; N 11,95; 8, 7,81(%).
Пример 22. Соединение Л-22) (формула 99)
СОО№
БС/М8 (Е8+): 786 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3290, 1772, 1599, 1539, 1473. Пример 23. Соединение Л-23) (формула 100)
1 Н-ЯМР (Б2О) δ: 1,11 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,03-1,74 (6Н, м), 2,82-3,38 (11Н, м), 4,20-4,60 (2Н, м), 5,00 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,54 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,63 (1Н, с).
БС/М8 (Е8+): 822 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3298, 1770, 1600, 1538, 1470.
Пример 24. Соединение Л-24) (формула 101)
!Н-ЯМР (ДМСО-66 + СБ3ОБ) δ: 1,45 (3Н, с), 1,47 (3Н, с), 1,83-2,21 (4Н, м), 3,00 (3Н, с), 3,25-3,97 (10Н, м), 4,01, 4,96 (2Н, АВ кв., 1=13,5 Гц), 5,14 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,74 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,72-6,80 (3Н, м), 6,87 (1Н, с).
БС/М8 (Е8+): 732 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3194, 1778, 1595, 1530, 1490.
Элементный анализ для С^Н^^О^^ДЩО Рассчитано: С, 47,01; Н, 5,65; N 12,23; 8, 8,05(%) Найдено: С, 46,95; Н, 5,57; N 12,36; 8, 8,09(%).
Пример 25. Соединение Л-25) (формула 102)
!Н-ЯМР (ДМСО-66 + СБ3ОБ) δ: 1,42 (3Н, д, 1=6, 9 Гц), 1,52-2,21 (4Н, м), 2,99 (3Н, с), 3,09-4,00 (10Н,
- 72 019520
м), 4,05, 4,90 (2Н, АВ кв., 1=12 Гц), 4,60 (1Н, кв., 1=6,9 Гц), 5,12 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,75 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,70-6,98 (3Н, м).
ЬС/М8 (Е8+): 752 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3308, 1779, 1669, 1593, 1537, 1489, 1447.
Элементный анализ для С30Н34С1Ы7О1082-1,9Н2О
Рассчитано: С, 45,44; Н, 4,54; С1, 5,01; Ы, 12,88(%) Найдено: С, 45,82; Н, 4,84; С1, 4,51; Ы, 12,45(%).
Пример 26. Соединение (1-26) (формула 103)
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,43 (3Н, д, 1=7,2 Гц), 1,78-2,16 (6Н, м), 2,93-3,82 (10Н, м), 3,82, 5,03 (2Н, АВ кв., 1=14,1 Гц), 4,60 (1Н, кв., 1=7,2 Гц), 4,74 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,54 (1Н, дд, 1=4,8, 8,4 Гц), 6,71 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,30-6,40 (2Н, м).
ЬС/М8 (Е8+): 752 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3311, 1777, 1595, 1540, 1512, 1457.
Элементный анализ для С30Н39С1Ы7О1082-2,5Н2О Рассчитано: С, 45,10; Н, 4,90; С1, 4,59; Ы, 12,59(%)
Найдено: С, 45,20; Н, 4,93; С1, 4,45; Ы, 12,30(%).
Пример 27. Соединение (1-27) (формула 104)
СОО№ !Н-ЯМР (ϋ2θ) δ: 1,29 (3Н, д, 1=6,9 Гц), 1,33-1,97 (8Н, м), 2,88-3,90 (11Н, м), 4,38-4,67 (2Н, м), 4,76 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,50 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,65 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,98-7,17 (2Н, м).
ЬС/М8 (Е8+): 766 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3929, 1776, 1594, 1543, 1447, 1397.
Пример 28. Соединение (1-28) (формула 105)
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,43 (3Н, с), 1,46 (3Н, с), 1,50-2,22 (8Н, м), 2,60-4,30 (11Н, м), 3,95, 5,01 (2Н, АВ кв., 1=12,9 Гц), 5,17 (1Н, ушир., 1=4,8 Гц), 5,73 (1Н, дд, 1=4,8, 7,8 Гц), 6,60-6,97 (4Н, м), 7,27 (2Н, ушир.с), 9,49 (1Н, ушир.с).
ЬС/М8 (Е8+): 758 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3196, 1778, 1590, 1530, 1444.
Элементный анализ для С33Н39Ы7О1082-3,5Н2О
Рассчитано: С, 47,97; Н, 5,51; Ы, 12,24 (%)
Найдено: С, 48,28; Н, 5,65; Ы, 11,94(%).
Пример 29. Соединение (1-29) (формула 106)
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,44 (3Н, с), 1,46 (3Н, с), 1,30-2,33 (6Н, м), 2,60-4,06 (11Н, м), 4,44-4,72 (1Н, м), 4,83-5,03 (1Н, м), 6,47-6,88 (3Н, м), 7,28 (2Н, ушир.с).
- 73 019520
ЬС/М8 (Е8+): 792 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3302, 2970, 1773, 1606, 1532, 1445.
Элементный анализ для С33Н38СШ7О1о82-4,8Н2О Рассчитано: С, 45,23; Н, 5,63; С1, 4,10; Ν, 10,89; 8, 7,08(%) Найдено: С, 45,10; Н, 5,46; С1, 4,03; Ν, 11,16; 8, 7,30(%). Пример 30. Соединение (1-30) (формула 107)
!Н-ЯМР (Ό2Ο) δ: 1,34 (3Н, с), 1,36 (3Н, с), 1,52-2,29 (8Н, м), 2,68-3,80 (11Н, м), 3,88, 4,53 (2Н, АВ кв., 1=13,8 Гц), 5,17 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,71 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,60-6,82 (3Н, м).
ЬС/М8 (Е8+): 759 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3309, 1772, 1588, 1526, 1448.
Пример 31. Соединение (1-31) (формула 108)
!Н-ЯМР (ϋ2Ο) δ: 1,30 (3Н, д, 1=6,9 Гц), 1,55-2,28 (8Н, м), 2,63-4,10 (11Н, м), 4,38-4,62 (2Н, м), 5,17 (д, 1=4,8 Гц), 5,72 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 6,63-6,82 (3Н, м).
ЬС/М8 (Е8+): 778 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3292, 1773, 1589, 1446, 1374.
Элементный анализ для С^Н^СГУОц&^^^НЮ
Рассчитано: С, 41,33; Н, 5,86; С1, 3,53; Ν, 10,31(%)
Найдено: С, 41,09; Н, 5,39; С1, 3,79; Ν, 10,48(%).
Пример 32. Соединение (1-32) (формула 109)
ЬС/М8 (Е8+): 812 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3313, 1772, 1599, 1541, 1449. Пример 33. Соединение (1-33) (формула 110)
ЬС/М8 (Е8+): 845 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3315, 1769, 1597, 1540.
Пример 34. Соединение (1-34) (формула 111)
ЬС/М8 (Е8+): 745 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3305, 1770, 1673, 1589, 1521.
- 74 019520
Пример 35. Синтез соедиения (1-35) (формула 112)
Стадия (1). Соединение 52 + соединение 43 соединение 54.
Соединение 52 (3,65 г, 3,58 ммоль) и соединение 53 (1,90 г, 3,58 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционному раствору добавляют ДМФ (30 мл), затем охлаждают до -40°С и затем добавляют иодид калия (4,16 г, 25,06 ммоль) и затем АсС1 (1,022 мл, 14,32 ммоль). После перемешивания в течение 1 ч при охлаждении льдом реакционный раствор выливают в смешанный раствор этилацетата и водного раствора ЫаН8О3. Органический слой выделяют, промывают водой, сушат и затем выпаривают, получая соединение 54 в виде порошка. Полученное соединение 54 используют на следующей стадии без очистки.
Стадия (2). Соединение 54 соединение (1-35).
Соединение 54 (3,58 ммоль) растворяют в метиленхлориде (20 мл) и анизоле (3,9 мл) с последующим охлаждением до -30°С. Затем добавляют раствор 2М А1С13-нитрометана (17,9 мл, 35,8 ммоль), затем перемешивают в течение 30 мин. К реакционному раствору затем добавляют 1-Рг2О (40 мл) затем 2Мхлористо-водородную кислоту, затем перемешивают в течение 5 мин. В результате образуется маслянистый осадок. Раствор надосадочной жидкости удаляют декантированием и затем к осадку добавляют разбавленную хлористо-водородную кислоту и МеСЫ для растворения. К раствору добавляют НР-2088 смолу, затем концентрируют и затем вводят в хроматографическую колонку НР-2088, затем элюируют смесью вода-ацетонитрил. Фракции, содержащие нужное соединение, концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (1-35) в виде порошка (180 мг, 6% выход).
Соединение (1-35):
Ή-ЯМР Щ2О) δ: 1,43 (3Н, д, 1=6,9 Гц), 1,60-2,19 (8Н, м), 2,80-3,62 (9Н, м), 3,42, 3,75 (2Н, АВ кв., 1=15,6 Гц), 3,95, 4,98 (2Н, АВ кв., 1=12,9 Гц), 4,61 (1Н, кв., 1=7,2 Гц), 5,14 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,71 (1Н, дд, 1=4,8, 8,4 Гц), 6,45 (1Н, м), 6,71 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,86 (1Н, с), 7,43 (2Н, ушир.с), 9,32-9,68 (3Н, м).
М8 (Е81): 778+ (М+Н)+.
Элементный анализ для С32Н36Ы7О1082С1р5,5Н2О
Рассчитано: С, 43,81; Н, 5,40; Ы, 11,18; 8, 7,31; С1, 4,04(%) Найдено: С, 43,78; Н, 5,26; Ы, 11,29; 8, 7,39; С1, 3,93(%). Пример 37. Синтез соединения (1-37) (формула 113)
Стадия (1). Соединение 62 соединение 63.
К раствору соединения 62 (1,72 г, 4,0 ммоль) в диметилформамиде (7 мл) при охлаждении льдом
- 75 019520 при перемешивании добавляют 1-гидроксибензотриазол (595 мг, 4,40 ммоль) и соль хлористоводородной кислоты этилдиметиламинопропилкарбодиимида (843 мг, 4,40 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 1 ч реакционный раствор снова охлаждают льдом, добавляют в течение 5 мин раствор соединения 56 (1,03 г, 7,37 ммоль) в диметилформамиде (3 мл). После перемешивания при той же температуре в течение 4 ч растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток выливают в холодную воду (30 мл) и затем величину рН доводят до 10, используя 20% водный раствор карбоната натрия.
Осадок отфильтровывают и затем сушат в вакууме, получая соединение 63 (1,99 г, 90% выход). Соединение 63:
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,49 (6Н, т, 1=7,8 Гц), 2,95 (6Н, т, 1=7,8 Гц), 3,26 (2Н, д, 1=6,3 Гц), 3,80 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,95 (2Н, с), 5,09 (2Н, с), 6,36 (1Н, т, 1=6,3 Гц), 6,82-6,96 (5Н, м), 7,25 (1Н, с), 7,31-7,36 (4Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=8,7 Гц).
Стадия (2). Соединение 64 соединение (1-37).
К раствору соединения 64 (637 мг, 0,8 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) добавляют соединение 63 (507 мг, 0,92 ммоль) и бромид натрия (165 мг, 1,6 ммоль) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают в течение 3 ч на водяной бане при 15°С и затем добавляют диметилформамид (4 мл) и затем охлаждают до -40°С. При -40°С добавляют трехбромистый фосфор (151 мкл, 1,6 ммоль) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор выливают в 5% солевой раствор (100 мл), затем перемешивают в течение 15 мин и затем осадок отфильтровывают. Отфильтрованный осадок затем сушат в вакууме, получая твердый продукт светло-коричневого цвета. Раствор полученного твердого продукта в метиленхлориде (4 мл) добавляют к раствору ТЕА (7,0 мл) с анизолом (746 мкл) при охлаждении льдом при перемешивании. Полученный реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем ТЕА выпаривают при пониженном давлении, поддерживая при этом температуру водяной бани при 25°С или ниже. Остаток добавляют в диизопропиловый эфир (80 мл) при охлаждении льдом при перемешивании, затем осадок отфильтровывают. Остаток концентрируют в вакууме, получая соединение (1-37) (808 мг, 69% выход) в виде порошка.
Соединение (1-37):
Ή-ЯМР (Ό20) δ: 1,48 (3Н, с), 1,50 (3Н, с), 1,95 (6Н, ушир.с), 3,32-3,51 (9Н, м), 3,88 (2Н, м), 4,60 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 5,35 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,86 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,68 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,73 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
Элементный анализ для С30Н37С1Ез^01282-4,0Н2О-0,4СЕзС00Н-0,3(СзН7ОСзН7)
Рассчитано: С, 42,19; Н, 4,39; Ν, 9,01; 8, 5,54; С1, 3,53; Е, 7,91(%)
Найдено: С, 42,24; Н, 4,80; Ν,9,42; 8, 6,16; С1, 3,41; Е, 7,67(%).
Стадия (1). Соединение 61 соединение (1-38).
К раствору соединения 61 (675 мг, 0,8 ммоль) в диметилформамиде (2,0 мл) добавляют соединение 63 (485 мг, 0,88 ммоль) и бромид натрия (165 мг, 1,6 ммоль) при охлаждении льдом. Реакционный раствор перемешивают в течение 3 ч на водяной бане 15°С и затем к раствору добавляют диметилформамид (4 мл), затем охлаждают до -40°С. Затем при температуре -40°С добавляют трехбромистый фосфор (151 мкл, 1,6 ммоль) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор выливают в 5% солевой раствор (100 мл), затем перемешивают в течение 15 мин и затем осадок отфильтровывают. Отфильтрованный осадок сушат в вакууме, получая твердый продукт светлокоричневого цвета. Раствор полученного твердого продукта в метиленхлориде (4 мл) добавляют к раствору ТЕА (7,0 мл) с анизолом (738 мкл, 6,76 ммоль) при охлаждении льдом при перемешивании. Полученный реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч и затем ТЕА выпаривают при пониженном давлении, поддерживая при этом температуру водяной бани при 25°С или ниже. Остаток добавляют к диизопропиловому эфиру (80 мл) при охлаждении льдом при перемешивании, затем полученный осадок отфильтровывают. Полученный твердый продукт сушат, растворяют в водном растворе бикарбоната натрия и затем вводят в хроматографическую колонку ОДС с последующим элюированием нужного соединения смесью вода-ацетонитрил. Фракции, содержащие нужное соединение, концентрируют в вакууме и затем сконцентрированный раствор лиофилизируют, получая порошок (264 мг). Полученный порошок растворяют в смеси вода/ацетонитрил/0,1М НС1. К раствору добавляют НР-2088, концентрируют и затем вводят в НР хроматографическую колонку, элюируя нужное соединение смесью вода-ацетонитрил. Фракции, содержащие нужное соединение, концентрируют в вакууме и затем сконцентрированный раствор лиофилизируют, получая соединение (1-38) (100 мг, 13%
- 76 019520 выход) в виде порошка.
Соединение ^-38):
Ή-ЯМР (Ό2Ο) δ: 1,52 (3Н, с), 1,53 (3Н, с), 1,94 (6Н, т, 1=7,5 Гц), 3,34-3,51 (9Н, м), 3,85-3,91 (2Н, м), 4,58 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 5,35 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,88 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 6,85 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=8,4 Гц).
Элементный анализ для С31Н35С1Ы8О1082-4,9 Н2О Рассчитано: С, 43,07; Н, 5,30; Ν, 12,89; 8, 7,06(%) Найдено: С, 42,92; Н, 5,30; Ν, 12,92; 8, 7,39(%).
ОРМВ
1-41
Стадия (1). Соединение 68 соединение 70.
Соединение 68 (1,58 г, 4,00 ммоль) растворяют в дихлорметане (30 мл) и затем добавляют соединение 69 (0,48 мл, 4,00 ммоль) и А8СЭ-НС1 (920 мг, 4,80 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. После добавления воды органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния, затем выпаривают растворитель при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диэтиловый эфир и затем фильтруют, получая соединение 70 в виде бесцветного порошка (1,71 г, 85% выход).
Соединение 70:
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,09 (2Н, м), 3,43 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 4,03 (2Н, т, 1=6,9 Гц), 5,09 (2Н, с), 5,10 (2Н, с), 6,28 (1Н, т, 1=6,5 Гц), 6,86-6,91 (5Н, м), 6,96 (1Н, с), 7,06 (1Н, с), 7,20 (1Н, дд, 1=8,4, 2,0 Гц), 7,31-7,36 (4Н, м), 7,45-7,50 (2Н, м).
Стадия (2). Соединение 71 соединение 72 соединение ^-41).
Соединение 71 (934 мг, 1,00 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл), затем добавляют соединение 70 (0,48 мл, 4,00 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Добавляют диметилформамид (6 мл) и затем реакционный раствор охлаждают до -40°С. Затем добавляют иодид калия (1,16 г, 7,00 ммоль) и ацетилхлорид (0,357 мл, 5,00 ммоль) и полученную смесь оставляют нагреваться до 0°С в течение 1 ч и продолжают перемешивание при 0°С в течение 1 ч. Добавляют этилацетат и водный раствор ЫаН8О4. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют в вакууме, получая соединение 72 в виде порошка.
Вышеописанное сырое соединение 72 (1,42 г) растворяют в метиленхлориде (15 мл) и анизоле (1,1 мл) и затем охлаждают до -25°С. Добавляют раствор 2М А1С13-нитрометана (5,0 мл) с последующим перемешиванием при температуре между -25 и -5°С в течение 1 ч. Реакционный раствор затем переносят в раствор 1Н-НС1:МеСЫ (1:1) при 0°С. Добавляют диизопропиловый эфир с последующим разделением и экстрагированием. К водному слою добавляют НР-2088 смолу и затем ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении. Полученный смешанный раствор вводят в хроматографическую колонку НР-2088, злюируя нужное соединение смесью ацетонитрил-вода. Фракции, содержащие нужное соединение, объединяют и затем концентрируют в вакууме. Полученный концентрированный раствор лиофилизируют,
- 77 019520 получая соединение (1-41) в виде порошка (470 мг, 60% выход).
Соединение (1-41):
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,42 (6Н, ушир.), 2,05 (2Н, ушир.), 3,17-4,20 (6Н, м), 4,87 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 5,03 (1Н, м), 5,15 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 5,71 (1Н, м), 6,71 (1Н, с), 6,77 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,16 (1Н, д, 1=4,0 Гц), 7,28 (3Н, ушир.), 7,76 (1Н, с), 7,93 (1Н, с), 8,27 (1Н, ушир.), 9,28 (1Н, с), 9,52 (1Н, ушир.).
Элементный анализ для С30Н32^01082-3,0Н2О
Рассчитано: С, 45,88; Н, 4,78; Ν, 14,55; 8, 8,44(%)
Найдено: С, 46,03; Н, 4,89; Ν, 14,31; 8, 8,19(%).
Пример 42. Синтез соединения (1-42) (формула 116) ή + . οΎ4.
ОО
7475
ОРМВ
ОРМВ
ОРМВ
ОРМВ
ОРМВ
Стадия (1). Соединение 73 + соединение 74 соединение 75 соединение 76.
К соединению 73 (2,04 г, 30,0 ммоль) добавляют толуол (8 мл), диметилформамид (0,8 мл), иодид калия (199 мг, 1,2 ммоль) и карбонат калия (3,73 г, 27 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 15 мин. К реакционному раствору добавляют соединение 74 (3,94 мл, 45 ммоль) с последующим перемешиванием при 65°С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют в вакууме, получая соединение 75 (3,28 г).
К соединению 75 (3,28 г, 23,4 ммоль) добавляют воду (10 мл) с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником в течение 5 ч. Реакционный раствор концентрируют с последующим добавлением к раствору метанола, затем фильтруют, получая соединение 76 (3,28 г).
Соединение 76:
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 4,82 (2Н, с), 6,89 (1Н, с), 7,14 (1Н, с), 7,63 (1Н, с).
Стадия (2). Соединение 76 + соединение 77 соединение 78.
К соединению 76 (126 мг, 1,0 ммоль) добавляют дихлорметан (4 мл), соединение 77 (365 мг, 1,00 ммоль), и \У8С.'0-НС.'1 (249 мг, 1,30 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляют диметилформамид (2 мл), затем перемешивают в течение 1 ч и затем концентрируют в вакууме для удаления дихлорметана. Добавляют диметилформамид (2 мл) и затем оставляют выстаиваться в течение 3 дней. Затем добавляют дихлорметан и воду. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния и затем фильтруют, получая соединение 78 (390 мг, 58% выход, 70% эффективности).
Стадия (3). Соединение 71 + соединение 78 соединение 79 соединение (1-42).
Соединение 71 (538 мг, 0,58 ммоль) растворяют в диметилформамиде (2 мл) и затем к раствору добавляют соединение 78 (390 мг, 0,58 ммоль, 70% эффективности) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют диметилформамид (6 мл) и затем реакционный раствор охлаждают до -40°С. Затем добавляют иодид калия (670 мг, 4,04 ммоль) и
- 78 019520 ацетилхлорид (0,206 мл, 2,88 ммоль) с последующим перемешиванием при -40°С в течение 30 мин и потом еще при 0°С в течение 1 ч. Добавляют этилацетат и раствор NаН8О4. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют в вакууме, получая соединение 79 в виде порошка.
Полученное выше сырое соединение 79 растворяют в метиленхлориде (10 мл) и анизоле (0,63 мл) с последующим охлаждением до -30°С. К раствору добавляют раствор 2М А1С13-нитрометана (2,89 мл) с последующим перемешиванием при температуре между -30 и -10°С в течение 1 ч. Реакционный раствор переносят в раствор 1Н-НС1:ΜеСN (1:1) при 0°С. Добавляют диизопропиловый эфир, после чего полученный раствор разделяется. К водному слою добавляют НР-2088 смолу и затем ацетонитрил выпаривают при пониженном давлении. Смешанный раствор вводят в хроматографическую колонку НР-2088, затем элюируют нужное соединение смесью ацетонитрил-вода. Фракции, содержащие нужное соединение, собирают и затем концентрируют в вакууме. Сконцентрированный раствор лиофилизируют, получая соединение (Ι-42) в виде порошка (70 мг, 17% выход).
Соединение (Ι-42):
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 1,42 (6Н, д, 1=5,6 Гц), 2,91-3,91 (2Н, м), 4,77 (1Н, д, 1=13,6 Гц), 4,99 (1Н, м), 5,11 (2Н, ушир.), 5,20 (1Н, д, 1=13,6 Гц), 5,66 (1Н, м), 6,58 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,64 (1Н, с), 6,74 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,04 (1Н, с), 7,20 (1Н, ушир.), 7,63 (1Н, с), 7,91 (1Н, с), 9,29 (1Н, с), 9,50 (1Н, ушир.), 10,4 (1Н, с).
М8 (Ε8Ι): 701+ (М+Н)+.
Элементный анализ для С28Н28^О10824,4Н2О Рассчитано: С, 43,02; Н, 4,53; Ν, 14,33; 8, 8,50(%) Найдено: С, 43,12; Н, 4,76; Ν, 14,37; 8, 8,22(%). Пример 43. Синтез соединения (ΙΙ-1) (формула 117)
Стадия (1). Соединение 1а 16.
Соединение 1а (3 г, 7,51 ммоль) растворяют в метиленхлориде (30 мл), затем охлаждают до -30°С и затем к раствору добавляют метилгидразин (0,402 мл, 7,51 ммоль), затем перемешивают в течение 40
- 79 019520 мин. Реакционный раствор фильтруют и затем к фильтрату добавляют метанол (15 мл), затем соединение 1с (2,045 г, 7,51 ммоль), затем перемешивают. Реакционный раствор концентрируют в вакууме и затем к остатку добавляют очищенную воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Выделенный органический слой промывают очищенной водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 16 в виде маслянистого вещества желтого цвета (3,96 г, 100% выход).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,40-7,13 (10Н, м), 6,86 (1Н, с), 5,71-5,56 (2Н, м), 1,11 (9Н, с).
Стадия (2). Соединение 16 соединение 1е.
Соль хлористо-водородной кислоты (3,41 г, 7,56 ммоль) дифенилметил 7-амино-3-хлорметил-3цефем-4-карбоксилата суспендируют в этилацетате (40 мл) и затем к суспензии добавляют соединение 16 и затем охлаждают до -40°С. К реакционному раствору добавляют фенилдихлорфосфат (1,356 мл, 9,08 ммоль) и затем по каплям добавляют Ν-метилморфолин (2,459 мл, 22,69 ммоль) с последующим перемешиванием при -40°С. К реакционному раствору затем добавляют 10% водный раствор янтарной кислоты. Органический слой выделяют, промывают водным 5% раствором бикарбоната натрия, промывают очищенной водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем сульфат магния удаляют фильтрованием. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем полученный остаток очищают, используя хроматографическую колонку с силикагелем, получая соединение 1е в виде маслянистого вещества желтого цвета (3,65 г, 49% выход).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,46-7,20 (21Н, м), 6,93 (1Н, с), 6,92 (1Н, с), 5,89 (1Н, дд, 1=9,2, 5,0 Гц), 5,87 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 5,63 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 4,87 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 4,47 (1Н, д, 1=12,0 Гц), 4,29 (1Н, д, 1=11,1 Гц), 3,42 (1Н, д, 1=18,5 Гц), 3,23 (1Н, д, 1=18,8 Гц), 1,52 (9Н, с).
Стадия (3). Соединение 1е соединение 1£.
Соединение 1е (3,67 г, 3,71 ммоль) растворяют в метиленхлориде (40 мл) и затем охлаждают до -30°С. Добавляют 65% м-хлорпербензойную кислоту (0,984 г, 3,71 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 80 мин. Добавляют водный 1% раствор бисульфита натрия (40 мл) и затем выделяют органический слой. Органический слой промывают водным 5% раствором бикарбоната натрия, промывают очищенной водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая соединение 1£ в виде маслянистого вещества желтого цвета (2,67 г, 77% выход).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,49-7,26 (24Н, м), 6,94 (1Н, с), 6,89 (1Н, с), 6,16 (1Н, дд, 1=9,8, 4,7 Гц), 5,75 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 5,57 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 5,29 (1Н, ушир.с), 4,88 (1Н, д, 1=12,4 Гц), 4,13-4,10 (1Н, м), 3,37 (1Н, д, 1=18,6 Гц), 2,81 (1Н, д, 1=19,7 Гц), 1,52 (9Н, с).
Стадия (4). Соединение 1£ Соединение 1д.
Соединение 1£ (2,67 г, 2,85 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (25 мл) и затем дегазируют в условиях экранирования света. Затем в атмосфере азота к реакционному раствору добавляют иодид калия (1,28 г, 8,55 ммоль), затем перемешивают. К реакционному раствору затем добавляют водный 4% раствор гидросульфита натрия (25 мл) с последующим экстрагированием этилацетатом из водного слоя. Выделенный органический слой промывают очищенной водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 1д в виде маслянистого вещества желтого цвета.
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,50-7,26 (36Н, м), 6,98 (1Н, с), 6,90 (1Н, с), 6,12 (1Н, дд, 1=9,5, 4,6 Гц), 5,73 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 5,54 (1Н, д, 1=1,9 Гц), 5,28 (1Н, ушир.с), 4,74 (1Н, д, 1=9,3 Гц), 4,10-4,04 (1Н, м), 3,30 (1Н, д, 1=17,2 Гц), 2,96 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 1,59-1,47 (9Н, м).
Стадия (5). Соединение 1д соединение 11 соединение (ΙΙ-1).
Соединение 1д (1,12 г, 1 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (3 мл) и затем к раствору добавляют соединение 111 (659 мг, 1 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5,5 ч. К реакционному раствору добавляют очищенную воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают очищенной водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 11.
Затем соединение 11 растворяют в метиленхлориде (15 мл) и затем охлаждают до -50°С. К реакционному раствору добавляют трехбромистый фосфор (0,189 мл, 2 ммоль) с последующим перемешиванием при -50°С в течение 1 ч. Затем к этому добавляют анизол (1,09 мл, 10 ммоль) и раствор 2 моль/л алюминийхлорид/нитрометана (5 мл, 10 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С. К реакционному раствору затем добавляют очищенную воду (30 мл) и диизопропиловый эфир (50 мл). К реакционному раствору добавляют ацетонитрил и 2н. хлористо-водородную кислоту и затем осадок растворяют, затем выделяют водный слой. Органический слой экстрагируют смешанным раствором вода/
- 80 019520 ацетонитрил/разбавленная хлористо-водородная кислота и затем к объединенному водному слою добавляют НР-2088 смолу с последующим концентрированием. Концентрированную суспензию вводят в хроматографическую колонку НР-2088/ОДС, затем элюируют смесью вода-ацетонитрил. Водный раствор 0,2н. гидроксида натрия используют для фракций, содержащих нужное соединение, получая натриевую соль, и затем концентрируют в вакууме. Сконцентрированный раствор лиофилизируют, получая соединение (ΙΙ-1) в виде порошка (245 мг, 32% выход).
М8 (т+1)=736,00.
Элементный анализ для С29Н29 С1И7О1082Иа(Н2О)4,5(ИаНСО3)1,1
Рассчитано: С, 38,81; Н, 4,23; С1, 3,81; И, 10,52; 8, 6,88; Иа, 5,18
Найдено: С, 38,56; Н, 4,50; С1, 4,55; И, 11,08; 8, 7,19; Иа 5,38 'Н-ЯМР (ϋ2θ) δ: 7,18 (1Н, с), 6,78-6,75 (2Н, м), 5,91 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 5,32-5,28 (2Н, м), 5,15 (1Н, ушир.с), 4,74-4,82 (1Н, м), 4,10 (1Н, д, 1=13,9 Гц), 3,82-3,54 (13Н, м), 2,21-2,07 (5Н, м).
Пример 44. Синтез соединения (ΙΙ-2) (формула 118)
11-2
ОРМВ
ОРМВ
11-2
Стадия (1). Соединение 2а соединение 2Ь.
Соединение 2а (3,77 г, 9,44 ммоль) суспендируют в диэтиловом эфире (280 мл) и затем добавляют эфирный раствор (100 мл) диазометана (29,1 ммоль), полученный из И-метил-И-нитрозомочевины (3 г, 29,1 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение ночи диэтиловый эфир концентрируют в вакууме
- 81 019520 до объема около 200 мл и затем фильтруют. Собрав остаток после фильтрования, получают соединение 2Ь (2,911 г, 70% выход). Указанное соединение используют на следующей стадии (2) без очистки и т.д.
Стадия (2). Соединение 2Ь соединение 2с.
Соединение 2Ь (2,911 г, 6,59 ммоль) суспендируют в толуоле (30 мл) и затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 8 ч и 30 мин. После того как реакционный раствор охлаждают, выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают и затем сушат в вакууме, получая соединение 2с (1,35 г, 3,28 ммоль).
!Н-ЯМР (ДМСО-56) δ: 7,85 (4Н, с), 7,50-7,21 (10Н, м), 6,86 (1Н, с), 1,78 (2Н, дд, 1=8,6, 5,4 Гц), 1,52 (2Н, дд, 1=8,6, 5,4 Гц).
Стадия (3). Соединение 2с соединение 2д.
Используют соединение 2с (1,35 г, 3,27 ммоль) и обрабатывают аналогично тому, как раскрыто выше, получая соединение 2д (2,52 г, 92% выход).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,19 (1Н, ушир.с), 8,02 (1Н, д, 1=9,1 Гц), 7,49-7,18 (27Н, м), 6,97 (1Н, с), 6,89 (1Н, с), 5,98 (1Н, дд, 1=9,1, 5,0 Гц), 5,02 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 4,52 (1Н, д, 1=11,8 Гц), 4,32 (1Н, д, 1=11,8 Гц), 3,48 (1Н, д, 1=18,3 Гц), 3,23 (1Н, д, 1=18,3 Гц), 1,75-1,54 (15Н, м).
Стадия (4). Соединение 2д соединение 211.
Используют соединение 2д (2,52 г, 2,5 ммоль) и обрабатывают аналогично тому, как раскрыто выше, получая соединение 21 (2,07 г, 87% выход).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,32 (1Н, ушир.с), 7,86 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 7,49-7,20 (27Н, м), 6,97 (1Н, с), 6,91 (1Н, с), 6,16 (1Н, дд, 1=9,7, 4,5 Гц), 4,90 (1Н, д, 1=13,4 Гц), 4,54 (1Н, дд, 1=4,6, 1,3 Гц), 4,18 (1Н, д, 1=12,3 Гц), 3,73 (1Н, д, 1=18,5 Гц), 3,32 (1Н, д, 1=18,6 Гц), 1,64-1,53 (15Н, м).
Стадия (5). Соединение 21 соединение 21.
Соединение 21 (2,07 г, 2,18 ммоль) используют и обрабатывают аналогично вышеописанному, получая соединение 21 (2,23 г, 91% выход).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,36 (1Н, ушир.с), 7,86 (1Н, д, 1=9,7 Гц), 7,50-7,10 (23Н, м), 6,98 (1Н, с), 6,90 (1Н, с), 6,11 (1Н, дд, 1=9,7, 4,9 Гц), 4,75 (1Н, д, 1=9,0 Гц), 4,52 (1Н, дд, 1=4,9, 1,1 Гц), 4,07 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 3,66 (1Н, д, 1=18,8 Гц), 3,49 (1Н, д, 1=18,8 Гц), 1,69-1,43 (15Н, м).
Стадия (6). Соединение 21 соединение 2к соединение (ΙΙ-2).
Соединение 21 (1,12 г, 1 ммоль) используют и обрабатывают аналогично вышеописанному, получая соединение (ΙΙ-2) (312 мг, 40% выход).
М8 (т+1)=750,00.
Элементный анализ для С30Н31СШ7О1о82Ма(Н2О)3ЩаНСО3)1(№С1)1,5(Н2О)1,3
Рассчитано: С, 36,46; Н, 4,01; С1, 8,68; N 9,60; 8, 6,28; №, 7,88
Найдено: С, 36,48; Н, 4,15; С1, 4,26; N 9,82; 8, 6,33; №, 7,93 !Н-ЯМР Щ2О) δ: 7,03 (1Н, ушир.с), 6,84-6,73 (2Н, м), 5,84 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 5,34 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 4,76-4,71 (1Н, м), 4,11 (1Н, д, 1=13,3 Гц), 3,98-3,42 (11Н, м), 2,31-2,05 (4Н, м), 1,43-1,17 (4Н, м).
Пример 45. Синтез соединения (ΙΙ-3) (формула 119)
- 82 019520
Стадия (1). Соединение 3 а соединение 3Ь.
Соединение 3а (18,6 г, 58,4 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (190 мл) и затем к раствору добавляют Ν-гидроксифталимид (11,44 г, 70,1 ммоль) и трифенилфосфин (18,39 г, 70,1 ммоль). К реакционному раствору затем добавляют по каплям диизопропилазодикарбоксилат (13,63 мл, 70,1 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. Реакционный раствор концентрируют в вакууме и затем к полученному осадку добавляют метанол (300 мл) с последующим перемешиванием при 0°С. Выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают и затем сушат при пониженном давлении, получая соединение 3Ь (8,70 г, 32% выход).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,77-7,69 (4Н, м), 7,56 (2Н, дд, 1=7,7, 1,7 Гц), 7,39-7,36 (3Н, м), 7,31-7,23 (7Н, м), 7,18-7,15 (3Н, м), 7,09-7,01 (2Н, м), 6,93 (1Н, с), 6,04 (1Н, с).
Стадия (2). Соединение 3Ь соединение (П-3).
Соединение 3Ь (4,63 г, 10 ммоль) используют и обрабатывают аналогично вышеописанному, получая соединение 3с. Соединение 3с (1,068 г, 1 ммоль) растворяют в метиленхлориде (10 мл) и затем к раствору добавляют соединение 34 (0,588 г, 1 ммоль), соль хлористо-водородной кислоты (0,23 г, 1,2 ммоль) 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида и пиридин (0,105 мл, 1,3 ммоль) с последующим перемешиванием при -10°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют очищенную воду с последующим экстрагированием из водного слоя метиленхлоридом. Органический слой промывают очищенной водой, промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 3е.
Затем соединение 3е растворяют в метиленхлориде (15 мл) и затем охлаждают до -30°С. Добавляют анизол (1,1 мл, 10 ммоль) и раствор 2 моль/л алюминийхлорид/нитрометана (5 мл, 10 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С. К реакционному раствору затем добавляют очищенную воду (30 мл) и диизопропиловый эфир (50 мл). Добавляют ацетонитрил и 2н. хлористо-водородную кислоту для обработки реакционного раствора, чтобы растворить осадок, затем выделяют водный слой. Органический слой экстрагируют смешанным раствором очищенная вода/ацетонитрил/разбавленная хлористоводородная кислота и затем добавляют НР-2088 смолу к объединенным водным слоям с последующим концентрированием. Концентрированную суспензию вводят в НР-2088/ОДС хроматографическую колонку, затем элюируют нужное соединение водной смесью разбавленная хлористо-водородная кислота ацетонитрил и затем фракции, содержащие нужное соединение, концентрируют в вакууме. Концентрированный раствор лиофилизируют, получая соединение (П-3) в виде порошка (91 мг, 11% выход).
- 83 019520
Элементный анализ для С34Н34СШ7Ою82(Н2О)4(НС1)1,5
Рассчитано: С, 44,05; Н, 4,73; С1, 9,56; Ν, 10,58; 8, 6,92
Найдено: С, 43,80; Н, 4,55; С1, 9,53; Ν, 10,41; 8, 6,65 !Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 10,20 (1Н, ушир.с), 9,64 (1Н, д, 1=7,0 Гц), 8,53 (1Н, ушир.с), 7,51-7,36 (6Н, м), 6,85-6,75 (3Н, м), 5,94 (1Н, дд, 1=8,0, 5,0 Гц), 5,58 (1Н, с), 5,26 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 4,65 (1Н, д, 1=13,7 Гц), 4,30 (1Н, д, 1=14,3 Гц), 3,93 (1Н, д, 1=16,6 Гц), 3,69-3,50 (9Н, м), 2,17-1,96 (4Н, ушир.м).
Пример 46. Синтез соединения (ΙΙ-4) (формула 120)
Стадия (1). Соединение 4а соединение 4с.
Ό-аргинин 4а (10,42 г, 70 ммоль) растворяют в водном 2н. растворе серной кислоты и затем к этому раствору добавляют бромид калия, затем охлаждают до -10°С. Затем к реакционному раствору добавляют нитрит натрия (9,58 г, 139 ммоль) с последующим перемешиванием. Реакционный раствор экстрагируют тетрагидрофураном и затем органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая 11,14 г соединения 4Ь.
Соединение 4Ь (5,88 г) суспендируют в хлороформе (60 мл) и добавляют тетрагидрофуран (30 мл) и дифенилдиазометан (6,12 г, 31,5 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционный раствор концентрируют в вакууме и затем добавляют этилацетат и водный 5% раствор бикарбоната натрия, затем выделяют органический слой. Органический слой промывают очищенной водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая соединение 4с в виде маслянистого вещества (8,62 г, 79% выход).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 7,42-7,30 (14Н, м), 6,87 (1Н, с), 4,81 (1Н, дд, 1=8,1, 6,6 Гц), 3,16 (1Н, дд, 1=15,7, 8,1 Гц), 2,88 (1Н, дд, 1=15,7, 6,5 Гц).
- 84 019520
Стадия (2). Соединение 4с соединение 4й.
Ν-гидроксифталимид (7,77 г, 47,7 ммоль) растворяют в диметилформамиде (85 мл) и затем к раствору добавляют карбонат калия (4,94 г, 35,7 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. К реакционному раствору затем добавляют раствор соединения 4с (8,63 г, 23,83 ммоль) в диметилформамиде (45 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч и 40 мин. Реакционный раствор выливают в 400 мл очищенной воды и затем отфильтровывают выпавшее в осадок аморфное твердое вещество. Полученный твердый продукт затем суспендируют в метаноле. Полученный твердый продукт отфильтровывают и затем остаток сушат в вакууме, получая соединение 4й (1,83 г, 17%).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 7,78-7,71 (4Н, м), 7,35-7,22 (10Н, м), 6,91 (1Н, с), 6,51 (1Н, ушир.с), 5,45 (1Н, ушир.с), 5,25 (1Н, дд, 1=7,5, 5,0 Гц), 3,04 (1Н, дд, 1=16,5, 7,5 Гц), 2,95 (1Н, дд, 1=16,5, 5,0 Гц).
Стадия (3). Соединение 4й соединение (П-4).
Соединение 4й используют и обрабатывают аналогично вышеописанному, получая соединение (II4) (88 мг, 11% выход).
М8 (т+1)=781,03.
Элементный анализ для С30Н33С£Ы8Оц82(Н2О)3,8(НС1)0,5
Рассчитано: С, 41,52; Н, 4,77; С1, 6,13; Ν, 12,91; 8, 7,39
Найдено: С, 41,52; Н, 4,73; С1, 6,29; Ν, 12,94; 8, 7,48 !Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 10,23 (1Н, ушир.с), 9,47 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 9,34 (1Н, ушир.с), 8,45 (1Н, ушир.с), 7,42 (1Н, ушир.с), 7,29 (2Н, с), 6,97 (1Н, ушир.с), 6,81-6,75 (3Н, м), 5,78 (1Н, дд, 1=8,2, 5,0 Гц), 5,19 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 5,00-4,87 (2Н, м), 4,02 (1Н, д, 1=13,1 Гц), 3,88 (1Н, д, 1=17,1 Гц), 3,81-3,17 (6Н, м), 2,64 (2Н, д, 1=6,4 Гц), 2,16-1,98 (4Н, м).
Пример 47. Синтез соединения (П-5) (формула 121)
Стадия (1). Соединение 5а соединение 5с.
Соединение 5а (Ве£. £оита1 о£ ЬаЬе11ей Сотроипй апй ВайюрЬагтасеийсак 45; 5; 2002; 371-378) (1194 мг, 4 ммоль) растворяют в 1,4-диоксане (10 мл). Затем к раствору добавляют по очереди очищенную воду (1 мл), соединение 5Ь (820 мг, 4 ммоль), карбонат калия (1658 мг, 12 ммоль) и тетракистрифенилфосфинпалладий (231 мг, 0,2 ммоль) с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником. К реакционному раствору добавляют очищенную воду с последующим экстрагированием из водного слоя этилацетатом. Органический слой промывают очищенной водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. После того как органический слой сушат над безводным сульфатом магния, сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку затем добавляют диизопропиловый эфир. Нерастворимую часть отфильтровывают, промывают диизопропиловым эфиром и затем сушат в вакууме, получая соединение 5с (415 мг, 42% выход).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 8,64 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,35 (2Н, дд, 1=4,5, 1,6 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,91 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 3,93 (3Н, с), 3,91 (3Н, с).
- 85 019520
Стадия (2). Соединение 5с соединение 5й.
Соединение 5с (415 мг, 1,66 ммоль) растворяют в метиленхлориде (4 мл) и затем к раствору добавляют 1 моль/л раствор трехбромистого бора в метиленхлориде (4,16 мл, 4,16 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционному раствору добавляют метанол и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток отфильтровывают, промывают метиленхлоридом и затем сушат в вакууме, получая соединение 5й.
Ή-ЯМР (Ό20) δ: 8,74 (2Н, д, 1=6,4 Гц), 8,14 (2Н, д, 1=6,4 Гц), 7,06 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 7,01 (1Н, д, 1=8,5 Гц).
Стадия (3). Соединение 5й соединение 5е.
Соединение 5й (332 мг, 1,097 ммоль) суспендируют в диметилформамиде (3 мл) и затем к раствору добавляют по очереди карбонат калия (531 мг, 3,84 ммоль) и 4-метоксибензилхлорид (0,329 мл, 2,414 ммоль), затем перемешивают при комнатной температуре. Очищенную воду затем добавляют к реакционному раствору с последующим экстрагированием из водного раствора этилацетатом. Органический слой промывают очищенной водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, затем сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая соединение 5е (27 6 мг, 55% выход).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 8,65 (2Н, дт, 1=7,6, 2,7 Гц), 7,37 (6Н, дт, 1=9,5, 3,6 Гц), 7,03-6,97 (2Н, м), 6,93 (2Н, ддд, 1=9,3, 5,0, 2,5 Гц), 6,84 (2Н, дт, 1=9,2, 2,5 Гц), 5,10 (2Н, с), 5,01 (2Н, с), 3,84 (3Н, с), 3,80 (3Н, с).
Стадия (4). Соединение 5е соединение 5£ соединение (ΙΙ-5).
Соединение 5е (276 мг, 0,598 ммоль) используют и обрабатывают аналогично вышеописанному, получая соединение (ΙΙ-5) (240 мг, 58% выход).
М8 (т+1)=689,08.
Элементный анализ для С28Н25СШ60982 (Н2О)2,6
Рассчитано: С, 45,70; Н, 4,14; С1, 4,82; Ν, 11,42; 8, 8,71
Найдено: С, 45,96; Н, 4,05; С1, 4,85; Ν, 11,39; 8, 8,36
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 9,44-9,36 (3Н, м), 8,21 (2Н, д, 1=6,7 Гц), 7,27 (2Н, с), 6,94 (2Н, с), 6,69 (1Н, с), 5,73 (1Н, дд, 1=8,3, 5,0 Гц), 5,64 (1Н, д, 1=13,4 Гц), 5,14-5,04 (2Н, м), 3,56 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 3,15 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 1,40 (6Н, с).
Пример 48. Синтез соединения (ΙΙ-6) (формула 122)
Стадия (1). Соединение 6а соединение 6с.
Соединение 6а (2,99 г, 10 ммоль) и соединение 6Ь (2,26 г, 11 ммоль) используют и обрабатывают аналогично вышеописанному, получая соединение 6с (1,92 г, 77% выход).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 8,68-8,62 (1Н, м), 8,59 (1Н, тд, 1=3,1, 1,6 Гц), 7,76 (1Н, дтд, 1=7,8, 1,6, 1,6 Гц), 7,34 (1Н, ддт, 1=7,8, 4,8, 1,1 Гц), 7,05 (1Н, дд, 1=8,6, 1,2 Гц), 6,92 (1Н, дд, 1=8,6, 1,2 Гц), 3,96-3,90 (6Н, м).
Стадия (2). Соединение 6с соединение 6й соединение 6е соединение 6£ соединение (ΙΙ-6).
Соединение 6с (1,9 г, 7,61 ммоль) используют и обрабатывают аналогично вышеописанному, получая соединение 6й (1,54 г, 67% выход). Затем соединение 6й (1,54 г, 5,90 ммоль) используют и обрабатывают аналогично вышеописанному, получая соединение 6е (1,16 г, 49% выход). Соединение 6£ (1,16 г,
- 86 019520
1,09 ммоль) используют и обрабатывают аналогично вышеописанному, получая соединение (ΙΙ-6) (410 мг, 53% выход).
Μδ (т+1)=689,10.
Элементный анализ для С28Н24С1^6О9Б2(Н2О)3(№1НСО3)и
Рассчитано: С, 41,88; Н, 3,76; С1, 4,25; Ν, 10,07; δ, 7,68; Να, 3,03
Найдено: С, 41,84; Н, 4,15; С1, 4,65; Ν, 10,35; δ, 7,65; Να, 3,30
Ή-ЯМР (П2О) δ: 9,10 (1Н, с), 8,89 (1Н, д, 1=5,8 Гц), 8,58 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 8,08 (1Н, т, 1=7,1 Гц), 6,95-6,90 (3Н, м), 5,83 (1Н, д, 1=4,7 Гц), 5,64 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 5,33 (1Н, д, 1=15,1 Гц), 5,28 (1Н, д, 1=4,7
Гц), 3,68 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 3,22 (1Н, д, 1=17,8 Гц), 1,44 (6Н, с).
Пример 49. Синтез соединения (ΙΙ-7) (формула 123)
Стадия (1). Соединение 7а соединение 7Ь.
Соединение 7а (8,34 г, 70 ммоль) растворяют в метиленхлориде (80 мл) и затем к раствору добавляют м-хлорпербензойную кислоту (18,58 г, 70 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 45 мин. К реакционному раствору добавляют водный раствор бисульфита натрия (8,01 г, 77 ммоль) и затем величину рН доводят до 10 водным 2н. раствором гидроксида натрия. После экстрагирования из водного раствора хлороформом и тетрагидрофураном органический слой сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 7Ь в виде твердого вещества серого цвета (8,46 г, 89% выход).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 8,05 (1Н, д, 1=6,3 Гц), 7,14-7,05 (2Н, м), 3,18 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 3,03 (2Н, т, 1=7,6 Гц), 2,28-2,10 (2Н, м).
Стадия (2). Соединение 7Ь соединение 7с.
Соединение 7Ь (4 г, 29,6 ммоль) растворяют в хлороформе (20 мл) и затем охлаждают до 0°С. К ре
- 87 019520 акционному раствору добавляют оксибромид фосфора (16,97 г, 59,2 ммоль), с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником. К реакционному раствору добавляют лед (5 г) и затем величину рН доводят до 10 водным 2н. раствором гидроксида натрия. Водный слой затем экстрагируют хлороформом. Выделенный органический слой промывают очищенной водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая соединение 7с (922 мг, 16% выход).
!Н-ЯМР (СВС13) δ: 8,12 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,22 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 3,12 (2Н, т, 1=7,7 Гц), 2,98 (2Н, т, 1=7,7 Гц), 2,22-2,09 (2Н, м).
Стадия (3). Соединение 711 соединение 71.
Соединение 71 (2,19 г, 7,34 ммоль) растворяют в диметилсульфоксиде (20 мл) и затем по очереди добавляют 4,4,4',4',5,5,5',5'-октаметил-2,2'-би(1,3,2-диоксаборан) (2,05 г, 8,07 ммоль), комплекс [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(11)-метиленхлорид (599 мг, 0,734 ммоль) и ацетат калия (2,16 г, 22,01 ммоль), затем нагревают до 80°С и перемешивают. К реакционному раствору затем добавляют очищенную воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают очищенной водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. После того как органический слой сушат над безводным сульфатом магния, сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая соединение 71 (413 мг, 19% выход).
' Н-ЯМР (СПС13) δ: 7,43 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 3,88 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 1,36 (14Н, с).
Стадия (4). Соединение 7с соединение 76 соединение 7е.
Соединение 7с (923 мг, 4,66 ммоль) и соединение 71 (1,08 г, 3,60 ммоль) используют и обрабатывают в соответствии с вышеуказанным, получая соединение 76 (845 мг, 81% выход). Затем соединение 76 (845 мг, 2,92 ммоль) используют и обрабатывают в соответствии с вышеуказанным, получая соединение 7е (741,6 мг, 74,1% выход.) !Н-ЯМР (ДМСО-66) δ: 10,28 (1Н, ушир.с), 9,54 (1Н, ушир.с), 8,64 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 7,65 (1Н, д, 1=6,0 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 6,75 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 3,27 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 2,90 (2Н, т, 1=7,5 Гц), 2,22-2,12 (2Н, м).
Стадия (5). Соединение 7е соединение 7£.
Соединение 7е (741 мг, 2,16 ммоль) растворяют в диметилформамиде (7 мл) и затем добавляют триэтиламин (0,899 мл, 6,49 ммоль), имидазол (442 мг, 6,49 ммоль) и хлор-трет-бутилдиметилсилан (978 мг, 6,49 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. К реакционному раствору затем добавляют очищенную воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают очищенной водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. После того как органический слой сушат над безводным сульфатом магния, сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир и затем фильтруют. Остаток промывают диизопропиловым эфиром, получая соединение 7£ (971 мг, 92% выход).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 8,35 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 6,93 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,67 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 3,08 (2Н, т, 1=7,7 Гц), 2,77 (2Н, т, 1=7,2 Гц), 2,13-2,03 (2Н, м), 1,04 (9Н, с), 1,00 (9Н, с), 0,26 (6Н, с), 0,22 (6Н, с).
Стадия (6). Соединение 7£ соединение 7д соединение (ΙΙ-7).
Соединение 7£ (4 90 мг, 1 ммоль) используют и обрабатывают в соответствии с вышеуказанным, получая соединение (ΙΙ-7) (287 мг, 38% выход).
М8 (т+1)=729,21.
Элементный анализ для С31Н28С1Ы6О982Ыа(Н2О)5,5
Рассчитано: С, 43,79; Н, 4,62; С1, 4,17; Ы, 9,88; 8, 7,54; Ыа, 2,70
Найдено: С, 44,09; Н, 4,57; С1, 5,02; Ы, 8,82; 8, 6,71; Ыа, 2,76 !Н-ЯМР (ДМСО-66) δ: 9,15 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 770 (1Н, д, 1=6,8 Гц), 6,79 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,71 (1Н, с), 6,59 (1Н, дд, 1=10,5, 8,2 Гц), 5,76 (1Н, т, 1=6,2 Гц), 5,50 (1Н, д, 1=13,9 Гц), 5,13 (1Н, с), 5,06 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 3,46 (1Н, д, 1=11,7 Гц), 3,15 (1Н, д, 1=17,5 Гц), 2,94 (3Н, кв., 1=7,0 Гц), 2,25-2,07 (2Н, м), 1,41 (6Н, д, 1=16,8 Гц).
Пример 50. Синтез соединения (ΙΙ-8) (формула 124)
- 88 019520
8ά
Стадия (1). Соединение 8а соединение 8с.
Соединение 8Ь (3,26 г, 7,6 ммоль) растворяют в диметилацетамиде и затем охлаждают до -15°С. К реакционному раствору затем добавляют триэтиламин (1,475 мл, 10,64 ммоль) и метансульфонилхлорид (0,829 мл, 10,64 ммоль) с последующим перемешиванием. К реакционному раствору затем добавляют раствор соединения 8а (1,02 г, 7,6 ммоль), растворенного в диметилацетамиде (1 мл), с последующим перемешиванием при 0°С. К реакционному раствору добавляют очищенную воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают очищенной водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. После того как органический слой сушат над безводным сульфатом магния, сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая соединение 8с (1,25 г, 30% выход).
М8 (т+1)=545,2.
Стадия (2). Соединение 8с соединение 86 соединение (П-8).
Соединение 8с (623 мг, 1 ммоль) используют и обрабатывают в соответствии с вышеуказанным, получая соединение (П-8) (305 мг, 34% выход).
М8 (т+1)=772,16.
Элементный анализ для С32Н29С1N7О1082Nа(NаНСО3)0^2(Н2О)4^7
Рассчитано: С, 43,18; Н, 4,34; С1, 3,96; N 10,95; 8, 7,16; Ца, 3,08
Найдено: С, 44,09; Н, 4,57; С1, 5,02; N 8,82; 8, 6,71; Ыа, 2,76.
Пример 51. Синтез соединения (П-9) (формула 125)
- 89 019520
Стадия (1). Соединение 9а соединение 9Ь.
Соединение 9а (12,8 г, 57,3 ммоль) растворяют в этаноле и затем охлаждают до -5°С. К реакционному раствору добавляют боргидрид натрия (1,41 г, 37,3 ммоль) и затем маленькими порциями добавляют хлорид кальция (4,14 г, 37,3 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 45 мин. Реакционный раствор выливают в очищенную воду (120 мл) и затем этанол концентрируют в вакууме. Выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают, получая соединение 9Ь (4,71 г, 45% выход).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 9,16 (1Н, д, 1=1,8 Гц), 8,29 (1Н, дд, 1=1,8, 8,4 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 4,83 (2Н, ушир.с), 4,42 (2Н, кв., 1=6,9 Гц), 3,69 (1Н, с), 1,42 (3Н, т, 1=6,9 Гц).
Стадия (2). Соединение 9Ь соединение 9с.
Соединение 9Ь (7,56 г, 41,7 ммоль) суспендируют в метиленхлориде и затем охлаждают до 0°С. К реакционному раствору затем по очереди добавляют триэтиламин (6,36 мл, 45,9 ммоль) и метансульфонилхлорид (3,57 мл, 45,9 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С. Очищенную воду затем добавляют к реакционному раствору с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают очищенной водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. После того как органический слой сушат над безводным сульфатом магния, сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель концентрируют в вакууме. Полученный остаток растворяют в диметилформамиде (110 мл) и затем добавляют азид натрия (4,07 г, 62,6 ммоль) с последующим перемешиванием при 60°С. К реакционному раствору добавляют очищенную воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают очищенной водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. После того как органический слой сушат над безводным сульфатом магния, сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель концентрируют в вакууме. Полученный остаток затем обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая соединение 9с (8,18 г, 95% выход).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 9,18 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,32 (1Н, дд, 1=8,1, 2,1 Гц), 7,44 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 4,57 (2Н, ушир.с), 4,42 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 1,42 (3Н, т, 1=7,0 Гц).
Стадия (3). Соединение 9с соединение 96.
Соединение 9с (8,18 г, 39,7 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (80 мл) и затем добавляют трифенилфосфин (11,45 г, 43,6 ммоль), затем перемешивают до тех пор, пока не прекращается выделение
- 90 019520 газа. К реакционному раствору затем добавляют очищенную воду (7,15 г, 397 ммоль) с последующим перемешиванием при 60°С. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая соединение 9ά в виде маслянистого вещества зеленого цвета (6,81 г, 95% выход).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 9,15 (1Н, д, 1=2,0 Гц), 8,25 (1Н, дд, 1=8,0, 2,0 Гц), 7,38 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 4,41 (2Н, кв., 1=7,4 Гц), 4,05 (2Н, с), 1,71 (2Н, с), 1,41 (3Н, т, 1=7,4 Гц).
Стадия (4). Соединение 9ά соединение 9е.
К муравьиной кислоте добавляют (7,25 мл) уксусный ангидрид (7,14 мл, 76 ммоль), затем нагревают до 50°С в течение 30 мин и таким образом получают смешанный ангидрид кислоты. Соединение 9ά (6,81 г, 37,8 ммоль) растворяют в метиленхлориде (70 мл) и затем к раствору по каплям добавляют полученный смешанный ангидрид кислоты с последующим перемешиванием при комнатной температуре. К реакционному раствору затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают очищенной водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. После того как органический слой сушат над безводным сульфатом магния, сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток затем вводят в хроматографическую колонку с силикагелем, получая соединение 9е (7,16 г, 91% выход).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 9,14 (1Н, д, 1=2,1 Гц), 8,35 (1Н, с), 8,28 (1Н, дд, 1=2,1, 8,1 Гц), 7,35 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,88 (1Н, ушир.с), 4,68 (2Н, д, 1=5,2 Гц), 4,42 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 1,42 (3Н, т, 1=7,1 Гц).
Стадия (5). Соединение 9е соединение 9ί.
Соединение 9е (7,15 г, 34,3 ммоль) растворяют в толуоле (70 мл) и затем добавляют оксихлорид фосфора (6,38 мл, 68,7 ммоль) с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником. К реакционному раствору затем добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают очищенной водой и затем промывают солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, затем удаляют сульфат магния фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир и затем фильтруют. Отфильтрованный остаток промывают диизопропиловым эфиром, получая соединение 9ί в виде твердого вещества желтого цвета (5,38 г, 82% выход).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,75-8,70 (1Н, м), 8,21 (1Н, с), 7,47-7,41 (2Н, м), 7,23 (1Н, дд, 1=9,7, 1,2 Гц), 4,40 (2Н, кв., 1=7,1 Гц), 1,41 (3Н, т, 1=7,1 Гц).
Стадия (6). Соединение 9ί соединение 9д.
Соединение 9ί (2,85 г, 15 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл) и затем охлаждают до -78°С. К реакционному раствору затем добавляют по каплям раствор 1 моль/л диизобутилалюминийгидрид/толуола (37,5 мл, 37,5 ммоль) с последующим перемешиванием при -78°С. К реакционному раствору добавляют декагидрат сульфата натрия и затем добавляют безводный сульфат натрия, затем перемешивают, нагревая до комнатной температуры. Затем обработанный реакционный раствор фильтруют. Фильтрат выпаривают при пониженном давлении и затем полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая соединение 9д (1,18 г, 53% выход).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 8,06 (1Н, с), 7,95-7,91 (1Н, м), 7,46-7,36 (2Н, м), 6,70 (1Н, дд, 1=9,3, 1,3 Гц), 4,664,62 (2Н, м).
Стадия (7). Соединение 9д соединение 911.
Соединение 9д (1,18 г, 7,96 ммоль) растворяют в диметилформамиде (10 мл) и затем охлаждают до 0°С. К реакционному раствору добавляют дифенилфосфорилазид (2,05 мл, 9,56 ммоль) и затем по каплям добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (1,44 мл, 9,56 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре. К реакционному раствору затем добавляют очищенную воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают очищенной водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем сульфат магния удаляют фильтрованием. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем полученный остаток обрабатывают на хроматографической колонке с силикагелем, получая соединение 91.
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,02 (1Н, с), 7,93-7,90 (1Н, м), 7,47 (1Н, д, 1=9,4 Гц), 7,44 (1Н, с), 6,66 (1Н, дд, 1=9,4, 1,3 Гц), 4,29 (2Н, с).
Стадия (8). Соединение 91 соединение 91 соединение 9к.
Соединение 91 (1,13 г, 6,53 ммоль) используют и обрабатывают в соответствии с раскрытым выше, получая соединение 91. Соединение 91 растворяют в диметилформамиде и затем добавляют по очереди соединение 9_] (3,08 г, 7,18 ммоль), 1-гидроксибензотриазол (971 мг, 7,18 ммоль) и соль хлористоводородной кислоты (345 мг, 1,8 ммоль) 1-(диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида с последующим перемешиванием при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляют очищенную воду и затем выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают. Отфильтрованнный остаток промывают этилацетатом, получая соединение 9к (2,2 г, 60% выход).
- 91 019520
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 8,93-8,80 (2Н, м), 8,33 (1Н, с), 7,69-7,59 (2Н, м), 7,43 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,31 (2Н, д, 1=8,6 Гц), 7,21 (2Н, с), 7,03-6,93 (3Н, м), 6,90-6,83 (2Н, м), 5,16 (2Н, с), 4,88 (2Н, с), 4,37 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 3,78-3,73 (6Н, м).
Стадия (9). Соединение 9к соединение (ΙΙ-9).
Соединение 9к (558 мг, 1 ммоль) обрабатывают в соответствии с раскрытым выше, получая соединение (ΙΙ-9) (377 мг, 47% выход).
М8 (т+1)=785,31.
Элементный анализ для Сз2Н28СШ8О1082Ма^аНСОз)0,з(Н2О)5,8
Рассчитано: С, 41,41; Н,4,29; С1, 3,78; Ν, 11,96; 8, 6,85; №, 3,19
Найдено: С, 41,19; Н, 4,23; С1, 4,03; Ν, 12,24; 8, 6,87; №, 2,79
Ή-ЯМР (П2О) δ: 9,41 (1Н, с), 8,25 (1Н, с), 8,00 (1Н, с), 7,68 (1Н, д, 1=9,8 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=9, 6 Гц), 6,95-6,86 (2Н, м), 6,79 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 5,81 (1Н, д, 1=4,6 Гц), 5,40 (1Н, д, 1=14,5 Гц), 5,26 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 5,18 (1Н, д, 1=14,5 Гц), 4,51 (2Н, с), 3,65 (1Н, д, 1=18,0 Гц), 3,24 (1Н, д, 1=18,0 Гц), 1,52-1,38 (6Н, м).
Пример 52. Синтез соединения (ΙΙ-10) (формула 126)
11-10
10Ь
НВО2С СО2ВН
Юс
-----------------► ΙΙ-1Ο
Стадия (1). Соединение 10а соединение 10Ь.
Соединение 10а (11,04 г, 40 ммоль) растворяют в диэтиловом эфире (100 мл), к раствору добавляют метиленхлорид (400 мл) и затем дифенилдиазометан (17,09 г, 88 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют в вакууме и затем к полученному добавляют гексан. Образовавшийся твердый продукт отфильтровывают, получая соедине
- 92 019520 ние 10Ь (22,6 г, 93%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 5,15 (2Н, с), 6,93 (2Н, с), 7,30-7,50 (20Н, м).
Стадия (2). Соединение 10Ь соединение 10с.
Соединение 10Ь (12,17 г, 20 ммоль) растворяют в диметилформамиде (60 мл) и затем к раствору добавляют триэтиламин (3,05 мл, 22,0 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор затем выливают в водный разбавленный раствор хлористоводородной кислоты с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 10с (10,3 г, 98%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 5,29 (1Н, с), 6,59 (1Н, с), 6,60 (1Н, с), 7,10-7,50 (20Н, м).
Стадия (3). Соединение 10с соединение 106.
Ν-гидроксифталимид (2,28 г, 14 ммоль) суспендируют в диметилформамиде (10 мл) и затем к раствору добавляют гидрид натрия (60%, 480 мг, 12 ммоль), затем соединение 10с с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционный раствор затем выливают в ледяную воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают водным 10% раствором бикарбоната натрия и затем промывают насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния с последующим фильтрованием растворитель выпаривают при пониженном давлении. К остатку добавляют диэтиловый эфир и затем полученный твердый продукт отфильтровывают, получая соединение 106 (2,50 г, 41%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 5,87 (1Н, с), 6,84 (1Н, с), 6,86 (1Н, с), 7,10-7,40 (20Н, м), 7,27-7,90 (4Н, м).
Стадия (4). Соединение 106 соединение 10е соединение 10д.
Соединение 106 растворяют в метиленхлориде (70 мл), затем охлаждают до -78°С и затем добавляют метилгидразин (0,60 мл, 11,34 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при охлаждении льдом. Выпавший в осадок твердый продукт отфильтровывают и затем полученный фильтрат концентрируют в вакууме. К остатку затем добавляют этилацетат. Выделенный органический слой промывают водным 5% раствором бикарбоната натрия и затем промывают насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния с последующим фильтрованием, растворитель концентрируют в вакууме. К остатку добавляют метанол (100 мл) и затем при 0°С добавляют соединение 10Г, затем перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют в вакууме и затем к этому добавляют этилацетат. Выделенный органический слой промывают водным 0,2н. раствором хлористоводородной кислоты и затем промывают насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния с последующим фильтрованием растворитель концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель), получая соединение 10д (2,91 г, 35%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 1,49 (9Н, с), 6,12 (1Н, с), 6,80-7,00 (3Н, м), 7,20-7,60 (20Н, м).
Стадия (5). Соединение 10д + соединение 10Н соединение 101.
Соединение 10д (2,91 г, 3,97 ммоль) растворяют в метиленхлориде (30 мл), затем охлаждают до -30°С и затем к раствору по очереди добавляют соединение 10Н (1,60 г, 3,97 ммоль), Ν-метилморфолин (2,18 мл, 19,8 ммоль) и фенилдихлорфосфат (0,589 мл, 3,97 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при -30°С в течение 1 ч. Водный разбавленный раствор хлористо-водородной кислоты добавляют к реакционному раствору с последующим концентрированием в вакууме. После того как сконцентрированный раствор экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают водным 5% раствором бикарбоната натрия и затем промывают насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния с последующим фильтрованием растворитель концентрируют в вакууме. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель), получая соединение 101 (2,79 г, 88%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 1,53 (9Н, с), 3,25 (1Н, д, 1=18,0 Гц), 3,46 (1Н, д, 1=18,0 Гц), 3,78 (3Н, с), 4,33 (1Н, д, 1=11,7 Гц), 4,57 (1Н, д, 1=11,7 Гц), 4,81 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,16 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 5,21 (1Н, д, 1=5,7 Гц), 5,85-5,90 (1Н, м), 6,03 (1Н, с), 6,80-7,00 (7Н, м), 7,10-7,40 (20Н, м).
Стадия (6). Соединение 101 соединение 10).
Соединение 101 (2,79 г, 2,26 ммоль) растворяют в метиленхлориде (30 мл), затем охлаждают до -40°С и затем к раствору добавляют 65% м-хлорпербензойную кислоту (573 мг, 2,49 ммоль) с последующим нагреванием вплоть до -10°С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют водный 5% раствор тиосульфата натрия и затем концентрируют в вакууме. Сконцентрированный раствор затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водным 5% раствором бикарбоната натрия и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 10) (2,61 г, 100%).
Ή-ЯМР (СВС13) δ: 1,45 (9Н, с), 3,39 (1Н, д, 1=17,7 Гц), 3,79 (3Н, с), 4,00-4,30 (2Н, м), 4,93 (1Н, д, 1=17,7 Гц), 5,16 (1Н, д, 1=11,7 Гц), 5,33 (1Н, д, 1=11,7 Гц), 5,80-6,20 (2Н, м), 6,80-7,10 (4Н, м), 7,11-7,60 (24Н, м).
Стадия (7). Соединение 10) соединение 10к.
- 93 019520
Соединение 10_) (2,48 г, 2,26 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), затем охлаждают до 15°С и затем к раствору добавляют иодид калия (1,06 г, 6,78 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют водный 5% раствор тиосульфата натрия и затем растворитель концентрируют в вакууме. Сконцентрированный раствор экстрагируют этилацетатом и затем органический слой промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 10к (2,72 г, 98%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 1,43 (9Н, м), 3,35 (1Н, д, 1=18,3 Гц), 3,79 (3Н, с), 4,00-4,30 (2Н, м), 4,63 (1Н, д, 1=18,3 Гц), 5,15 (1Н, д, 1=11,7 Гц), 5,35 (1Н, д, 1=11,7 Гц), 5,90-6,20 (2Н, м), 6,80-7,14 (4Н, м), 7,15-7,60 (24Н, м),
Стадия (8). Соединение 10к соединение 10т соединение (11-10).
Соединение 10к (1,23 г, 1 ммоль) и соединение 101 (525 мг, 1 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляют диметилформамидом (6 мл) и затем добавляют иодид калия (1,16 г, 7 ммоль) с последующим охлаждением до -40°С. Затем добавляют ацетилхлорид (0,285 мл, 4 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. Затем к полученному добавляют лед и этилацетат. Органический слой выделяют, промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния с последующим фильтрованием растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 10т.
Затем соединение 10т растворяют в метиленхлориде (10 мл) и анизоле (0,6 мл) и затем охлаждают до -40°С. К реакционному раствору затем добавляют раствор 2М алюминийхлорид/нитрометана (2,7 мл) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 50 мин. К реакционному раствору затем добавляют водный 2н. раствор хлористо-водородной кислоты (60 мл), ацетонитрил (50 мл) и диэтиловый эфир (100 мл). Водный слой выделяют и затем промывают диэтиловым эфиром. Растворитель затем концентрируют в вакууме. Сконцентрированный раствор вводят в хроматографическую колонку НР-2088, элюируют смесью ацетонитрил-вода и затем нужные фракции концентрируют в вакууме. Сконцентрированный раствор лиофилизируют, получая соединение (11-10) в виде порошка белого цвета (205 мг, 26%).
Ή-ЯМР (Ό20) δ: 2,22-2,40 (4Н, м), 3,40-4,20 (12Н, м), 5,34 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,65 (1Н, с), 5,85 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 6,72 (2Н, с), 7,19 (1Н, с).
Элементный анализ для С30Н30СШ701282-3,0Н2О
Рассчитано: С, 43,19; Н,4,35; С1, 4,25; Ν, 11,75; О, 28,77; 8, 7,69(%)
Найдено: С, 43,12; Н, 4,47; С1, 4,22; Ν, 11,79; 8, 7,55(%).
Пример 53. Синтез соединения (11-11) (формула 127)
- 94 019520
Стадия (1). Соединение 11а + соединение 11Ь соединение 11с.
Соединение 11а (3,00 г, 7,0 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (30 мл), затем добавляют триэтиламин (1,26 мл, 9,10 ммоль) и затем охлаждают до -15°С. К реакционному раствору добавляют метансульфонилхлорид (0,66 мл, 8,40 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при -15°С. К реакционному раствору затем добавляют раствор соединения 11Ь в диметилацетамиде (5 мл), затем перемешивают в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют этилацетат (50 мл) и 5% раствор бикарбоната натрия и затем органический слой выделяют. Органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель), получая указанное в заголовке соединение 11с (3,63 г, 92%).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 1,50-2,10 (8Н, м), 2,20-2,80 (4Н, м), 2,81-3,10 (2Н, м), 3,40-4,00 (9Н, м), 4,80-5,05 (м, 2Н), 5,06-5,20 (м, 2Н), 6,80-7,00 (4Н, м), 7,20-7,40 (6Н, м).
Стадия (2). Соединение 116 + соединение 11с соединение 11е соединение (ΙΙ-11).
Соединение 116 (1,06 г, 1 ммоль) и соединение 11с (565 мг, 1 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор разбавляют диметилформамидом (6 мл) с последующим охлаждением до -40°С и затем к полученному добавляют трехбромистый фосфор (0,189 мл, 2 ммоль), затем перемешивают в течение 1 ч. Затем к реакционному раствору добавляют лед и этилацетат. Выделенный органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. После сушки над безводным сульфатом магния с последующим фильтрованием, растворитель концентрируют в вакууме, получая соединение 11е.
Затем соединение 11е растворяют в метиленхлориде (10 мл) и анизоле (0,6 мл) и затем охлаждают до -40°С. Затем к реакционному раствору добавляют раствор 2М алюминийхлорид/нитрометана (2,7 мл) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 50 мин. К реакционному раствору затем добавляют водный раствор 2н. хлористо-водородной кислоты (60 мл), ацетонитрил (50 мл) и диэтиловый эфир (100 мл). Водный слой выделяют и затем промывают диэтиловым эфиром. Растворитель затем концентрируют в вакууме. Сконцентрированный раствор вводят в хроматографическую колонку НР-2088, элюируют смесью ацетонитрил-вода и затем собирают фракции, содержащие нужное соединение. рН полученного водного раствора доводят до рН 6 водным 0,02н. раствором гидроксида натрия и затем концентрируют в вакууме. Сконцентрированный раствор лиофилизируют, получая соединение (ΙΙ-11) в виде порошка белого цвета (222 мг, 27%).
!Н-ЯМР (Ό2Ο) δ: 1,48 (3Н, с), 1,50 (3Н, с), 1,80-2,60 (8Н, м), 3,90 (1Н, д, 1=14,1 Гц), 4,24 (1Н, д, 1=14,1 Гц), 5,36 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,86 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 6,50-6,90 (2Н, м), 6,98 (1Н, с).
Элементный анализ для С33Н38СШ7О1082На-4,8Н2О-0,8^аНСО3)
Рассчитано: С, 41,90; Н, 5,03; С1, 3,66; Ν, 10,12; О, 28,40; 8, 6,22; Να, 4,27(%)
Найдено: С, 41,74; Н, 5,03; С1, 3,24; Ν, 10,61; 8, 6,97; Να, 4,79(%).
Пример 54. Синтез соединения (ΙΙ-12) (формула 128)
- 95 019520
Стадия (1). Соединение 12а соединение 12Ь.
Соединение 12а (2,63 г, 15 ммоль) и триэтиламин (4,16 мл, 5 ммоль) растворяют в метиленхлориде (20 мл) и затем охлаждают до 0°С. К реакционному раствору затем добавляют метансульфонилхлорид (1,29 мл, 16,5 ммоль), затем постепенно нагревают до комнатной температуры. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 0,5 ч и затем добавляют триэтиламин (4,16 мл, 30 ммоль) и метансульфонилхлорид (1,29 мл, 16,5 ммоль). К реакционному раствору затем добавляют 5% раствор бикарбоната натрия с последующим экстрагированием метиленхлоридом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют в вакууме. К сконцентрированному раствору затем добавляют пирролидин (16,1 мл, 195 ммоль), затем нагревают до 50°С при перемешивании. К реакционному раствору добавляют водный 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и затем водный слой выделяют. К водному слою добавляют водный 1н. раствор гидроксида натрия и затем экстрагируют этилацетатом а затем метиленхлоридом. Органический слой сушат над сульфатом магния, с последующим фильтрованием и затем растворитель концентрируют в вакууме, получая соединение 12Ь в виде сырого продукта. Соединение 12Ь используют на следующей стадии без очистки.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 1,76 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,44 (9Н, с), 1,70-1,90 (4Н, м), 2,20-2,65 (6Н, м), 3,35-3,50 (1Н, с).
Стадия (2). Соединение 12Ь соединение 12с.
Сырой продукт (количество, эквивалентное 2 ммоль), который содержит соединение 12Ь полученное на предшествующей стадии, растворяют в метиленхлориде (1 мл) и затем к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (4,62 мл), затем перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор концентрируют в вакууме и затем к раствору добавляют метиленхлорид (2 мл). Затем добавляют смесь 4н. хлористо-водородная кислота/этилацетат (1,25 мл, ммоль) при 0°С с последующим перемешиванием. Растворитель затем концентрируют в вакууме, получая соединение 12с в виде сырого продукта. Соединение 12с используют на следующей стадии без очистки.
!Н-ЯМР (Ό20) δ: 1,45 (3Н, д, 1=6,0 Гц), 1,80-2,40 (4Н, м), 3,00-3,50 (4Н, м), 3,51-3,64 (2Н, м), 3,684,00 (1Н, м).
Стадия (3). Соединение 12с + соединение 126 соединение 12е.
Соединение 126 (686 мг, 1,6 ммоль) растворяют в диметилформамиде (7 мл) и затем охлаждают до 0°С. По очереди добавляют соль хлористо-водородной кислоты (337 мг, 1,76 ммоль) Ν-(3диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол (270 мг, 1,76 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После того как реакционный раствор охлаждают до 0°С, к раствору добавляют раствор в диметилформамиде (2 мл) композиции (в
- 96 019520 количестве, эквивалентном 2 ммоль), которая включает соединение 12с, полученное на стадия (2), с последующим добавлением триэтиламина (0,99 мл, 7,2 ммоль). К реакционному раствору затем добавляют этилацетат (50 мл) и 5% раствор бикарбоната натрия. Выделенный органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 12е (714 мг, 83% выход из соединения 12а).
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,32 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 1,60-1,80 (4Н, м), 2,40-2,80 (6Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,10-4,25 (1Н, м), 4,94 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 6,80-7,00 (6Н, м), 7,25-7,50 (4Н, м).
Стадия (4). Соединение 12£ + соединение 12е соединение 12д соединение (П-12).
В результате обработки, аналогичной раскрытой выше, получают соединение (П-12) (140 мг, 18%).
1 Н-ЯМР (Б2О) δ: 1,20-1,80 (9Н, м), 2,00-2,40 (4Н, м), 3,20-3,80 (8Н, м), 3,95 (1Н, д, 1=14,1 Гц), 4,20 (1Н, д, 1=14,1 Гц), 5,36 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,89 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 6,60-6,80 (2Н, м), 6,97 (1Н, с).
Элементный анализ для С33Н38С1N7О1082Nа·4,8Н2О·0,8(NаНСО3)
Рассчитано: С, 41,90; Н, 5,03; С1, 3,66; N 10,12; О, 28,40; 8, 6,22; Ца, 4,27(%) Найдено: С, 41,74; Н, 5,03; С1, 3,24; N 10,61; 8, 6,97; Ка, 4,79(%).
Пример 55. Синтез соединения (П-13) (формула 129)
2на
о
13Ь
РЫВ
Стадия (1). Соединение 13а соединение 13Ь.
Соединение 13а (336 мг, 1,5 ммоль) и 3-пирролин (0,251 мл, 3,3 ммоль) растворяют в ацетонитриле и затем добавляют иодид калия (24 9 мг, 1,5 ммоль) и карбонат калия (622 мг, 4,5 ммоль), затем нагревают до 50°С в течение 1 ч. Добавляют 1н. хлористо-водородную кислоту и этилацетат и затем водный слой выделяют. К выделенному водному слою добавляют водный 1н. раствор гидроксида натрия и затем водный слой экстрагируют этилацетатом, затем метиленхлоридом (дважды). Органический слой сушат над безводным сульфатом магния с последующим фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 13Ь (288 мг, 90% выход).
!Н-ЯМР (СБС13) δ: 1,44 (9Н, с), 2,70-2,90 (2Н, м), 3,10-3,40 (2Н, м), 3,60-3,70 (4Н, м), 5,77 (2Н, с).
Стадия (2). Соединение 13Ь соединение 13с.
- 97 019520
Соединение 13Ь (289 мг, 1,36 ммоль) растворяют в метиленхлориде (1 мл) и затем к раствору добавляют трифторуксусную кислоту (3 мл), затем перемешивают в течение ночи. Реакционный раствор затем выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в метиленхлориде (2 мл) и затем к полученному добавляют раствор 4н. хлористо-водородная кислота/этилацетат (0,85 мл) с последующим перемешиванием. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 13с в виде сырого продукта. Соединение 13с используют на следующей стадии без очистки.
Ή-ЯМР (Ό20) δ: 3,40-3,50 (2Н, м), 3,60-3,80 (2Н, м), 4,00-4, 60 (4Н, м), 5,95 (2Н, с).
Стадия (3). Соединение 13с + соединение 134 соединение 13е.
В результате обработки в соответствии с раскрытым выше получают соединение 13е (468 мг, 85%).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 2,80-3,00 (2Н, м), 3,51-3,55 (6Н, м), 3,79 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 4,96 (2Н, с), 5,07 (2Н, с), 5,77 (2Н, с), 6,80-7,00 (4Н, м), 7,25-7,60 (6Н, м).
Стадия (4). Соединение 13Г + соединение 13е соединение 13д соединение (П-13).
В результате обработки в соответствии с раскрытым выше получают соединение (П-13) (300 мг, 43%).
Ή-ЯМР (Ό20) δ: 1,48 (3Н, с), 1,50 (3Н, с), 3,40-4,00 (6Н, м), 4,20-4,60 (6Н, м), 5,33 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,85 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,99 (2Н, с), 6,72 (2Н, с), 6,97 (1Н, с).
Элементный анализ для С30Н31СШ701о82На-4,1Н2О-1,0ЩаНС03)
Рассчитано: С, 40,03; Н, 4,36; С1, 3,81; Ν, 10,54; О, 29,42; 8, 6,90; Να, 4,94(%) Найдено: С, 39,90; Н, 4,46; С1, 3,71; Ν, 10,88; 8, 7,12; Να, 5,32(%).
Пример 56. Синтез соединения (П-14) (формула 130)
Стадия (1). Соединение 14а соединение 14с соединение 144.
Соединение 14а (859 мг, 5,54 ммоль) суспендируют в тионилхлориде (3,94 мл, 54,0 ммоль) с последующим перемешиванием при 80°С в течение 2 ч. После того как тионилхлорид выпаривают при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют диметилацетамид. Реакционный раствор охлаждают до 0°С и затем к раствору добавляют соединение 14с (1,64 г, 4,5 ммоль) с последующим добавлением триэтиламина (1,25 мл, 9 ммоль). Реакционный раствор выливают в водный раствор карбоната натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 144 (1,70 г, 75%).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 1,70-1,90 (6Н, м), 2,90-3,10 (6Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 5,01 (2Н, с), 5,05 (2Н, с), 6,80-7,00 (5Н, м), 7,20-7,40 (6Н, м).
Стадия (2). Соединение 14е + соединение 144 соединение 14Г соединение (П-14).
В результате обработки в соответствии с раскрытым выше получают соединение (П-14) (318 мг, 44%).
Ή-ЯМР (Ό20) δ: 1,49 (3Н, с), 1,51 (3Н, с), 2,10-2,40 (6Н, м), 3,20-4,00 (10Н, м), 5,35 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,88 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 6,70-6,80 (1Н, м), 6,80-6,90 (2Н, м), 6,97 (1Н, с).
Элементный анализ для С31Н35^01082На-4,3Н2О
- 98 019520
Рассчитано: С, 46,12; Н, 5,44; Ν, 12,15; О, 28,34; δ, 7,94(%) Найдено: С, 46,01; Н, 5,20; Ν, 12,13; δ, 8,05(%).
Пример 57. Синтез соединения (ΙΙ-15) (формула 131)
Стадия (1). Соединение 15а соединение 156.
Синтез соединения 156 из соединения 15а осуществляют по способу, раскрытому в \УО 2002/076979.
Стадия (2). Соединение 15е + соединение 156 соединение 15Г.
Соединение 15е (1,51 г, 3,52 ммоль) растворяют в метиленхлориде (20 мл) и затем по очереди добавляют диизопропилэтиламин (1,48 мл, 8,45 ммоль), 1-метилимидазол, соединение 156 (621 мг, 4,19 ммоль) и дифенилхлорфосфат (0,872 мл, 4,19 ммоль) с последующим перемешиванием. Растворитель концентрируют в вакууме и затем остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем, получая соединение 15Г (981 мг, 50%).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 1,80-2,00 (2Н, м), 2,60-2,72 (2Н, м), 2,82-3,00 (2Н, м), 3,80 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 4,99 (2Н, с), 5,13 (2Н, с), 6,80-8,40 (12Н, м).
Стадия (3). Соединение 15д + соединение 15Г соединение 15Н соединение (ΙΙ-15).
В результате обработки, аналогичной раскрытой выше, получают соединение (ΙΙ-15) (249 мг, 31%).
Ή-ЯМР (П2О) δ: 1,48 (6Н, с), 1,60-2,00 (4Н, м), 2,60-2,80 (2Н, м), 2,90-3,10 (2Н, м), 3,23 (1Н, д, 1=18,3 Гц), 3,43 (1Н, д, 1=18,3 Гц), 5,13 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 5,23 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 5,82 (1Н, д, 1=4,5 Гц), 6,73-6,77 (1Н, м), 6,92 (1Н, с), 7,00-7,07 (1Н, м), 8,33-8,35 (1Н, м), 8,44-8,47 (1Н, м).
Пример 58. Синтез соединения (ΙΙ-16) (формула 132)
- 99 019520
Стадия (1). Соединение 16а соединение 16Ь.
Соединение 16а (7,12 г, 30 ммоль) растворяют в метиленхлориде (50 мл) и затем добавляют триэтиламин (8,32 мл, 60 ммоль). Реакционный раствор охлаждают до 0°С и затем добавляют по каплям метансульфонилхлорид (2,57 мл, 33 ммоль) в течение 10 мин. После того как реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, к раствору добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия, затем органический слой выделяют. После того как органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, сульфат натрия удаляют фильтрованием и затем растворитель концентрируют в вакууме. Затем к полученному концентрированному остатку добавляют пирролидин (32,3 мл, 390 ммоль), с последующим нагреванием до 50° С в течение 2,5 ч при перемешивании. Избыток пирролидина выпаривают при пониженном давлении и затем к полученному концентрированному остатку добавляют воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель концентрируют в вакууме. Полученный сырой продукт очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель), получая соединение 16Ь в виде твердого вещества белого цвета (7,23 г, 83%).
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 1,39 (9Н, с), 1,73-1,77 (4Н, м), 2,42-2,57 (5Н, м), 2,76 (1Н, дд, 1=9,9, 12,3 Гц), 4,59 (1Н, ушир.), 5,54 (1Н, д, 1=4,2 Гц), 7,20-7,34 (5Н, м).
Стадия (2). Соединение 16Ь соединение 16с соединение 16е.
Соединение 16Ь (7,23 г, 24,9 ммоль) растворяют в метиленхлориде (35 мл) и затем добавляют трифторуксусную кислоту (34,5 мл, 448 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем к полученному концентрированному остатку добавляют этилацетат, с последующим экстрагированием водным 2н. раствором хлористо-водородной кислоты. Затем к водному слою добавляют водный 2н. раствор гидроксида натрия до достижения значения рН водного слоя 7-8, с последующим экстрагированием метиленхлоридом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и затем сульфат натрия удаляют фильтрованием. Растворитель концентрируют при пониженном давлении и затем сушат в вакууме, получая соединение 16с в виде масла коричневого цвета. Полученное соединение 16с используют на следующей стадии без очистки.
- 100 019520
Соединение 160 (6,43 г, 15 ммоль) растворяют в диметилформамиде (70 мл), затем охлаждают до 0°С и затем по очереди добавляют соль хлористоводородной кислоты (3,16 г, 16,5 ммоль) N-(3диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол (2,53 г, 16,5 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционный раствор охлаждают до 0°С и затем к раствору добавляют соединение 16с (3,43 г, 18 ммоль) и триэтиламин (6,24 мл, 45 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 2 ч и затем перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и тетрагидрофуран, затем экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель концентрируют в вакууме. Затем к полученному остатку добавляют изопропилацетат. Полученный твердый продукт отфильтровывают и затем сушат в вакууме, получая соединение 16е в виде твердого вещества белого цвета (6,31 г, 70%).
!Н-ЯМР (ДМСО-О6) δ: 1,66 (4Н, ушир. ), 2,50 (4Н, ушир. ), 2,56 (1Н, кв., 1=6,3 Гц), 2,81 (1Н, дд, 1=9,3, 12,0 Гц), 3,74 (3Н, с), 3,76 (3Н, с), 4,87 (2Н, с), 5,06 (1Н, дд, 1=9,0, 15,0 Гц), 5,16 (2Н, с), 6,87 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,97 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,09 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 7,18-7,26 (2Н, м), 7,29-7,34 (4Н, м), 7,37-7,40 (2Н, м), 7,42 (2Н, д, 1=8,7 Гц).
Стадия (3). Соединение 16е + соединение 161 соединение 16д соединение (ΙΙ-16).
Соединение 16е (1,20 г, 2,0 ммоль) суспендируют в смешанном растворителе, состоящем из диметилформамида (6 мл) и тетрагидрофурана (4 мл). Затем по очереди добавляют соединение 161 (2,12 г, 2,0 ммоль) и бикарбонат натрия (0,34 г, 4,0 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционный раствор охлаждают до -40°С и затем добавляют трехбромистый фосфор (0,377 мл, 4 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляют ледяную воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния затем удаляют фильтрованием. Растворитель концентрируют при пониженном давлении и затем сушат в вакууме, получая соединение 16д в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученное соединение 16д используют на следующей стадии без очистки. Все количество полученного соединения 16д растворяют в метиленхлориде (30 мл), затем охлаждают до -40°С и затем по очереди добавляют анизол (2,19 мл, 20 ммоль) и раствор 2М алюминийхлорид/нитрометан (10 мл, 20 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. К реакционному раствору затем добавляют водный 2н. раствор хлористо-водородной кислоты, ацетонитрил и диизопропиловый эфир, который был охлажден до 0°С, затем перемешивают до полного растворения нерастворимой части. К выделенному водному слою добавляют НР20-88 смолу и затем ацетонитрил концентрируют в вакууме. Полученный смешанный раствор очищают, используя ОДС-колоночную хроматографию. К полученному раствору нужного соединения затем добавляют водный 0,2н. раствор гидроксида натрия до тех пор, пока величина рН не достигает значения 6,0. Затем избыток гидроксида натрия нейтрализуют, добавляя один кусок сухого льда. Полученный раствор концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (ΙΙ-16) в виде порошка белого цвета (0,48 г, 28%).
!Н-ЯМР Щ2О) δ: 1,48 (3Н, с), 1,49 (3Н, с), 3,42-3,94 (9Н, м), 4,25 (1Н, д, 1=14,4 Гц), 5,25 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,71 (1Н, ушир.), 5,83 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 6,57 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,67 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,4 8 (5Н, ушир.).
Элементный анализ для :С36Н37СШ7О1082№-0,ШаНСО3-4,8Н2О
Рассчитано: С, 45,87; Н, 4,98; С1, 3,75; N 10,37; 8, 6,79(%)
Найдено: С, 45,85; Н, 5,05; С1, 3,93; N 10,29; 8, 6,72(%).
Пример 59. Синтез соединения (ΙΙ-17) (формула 133)
- 101 019520
Стадия (1). Соединение 17а соединение 17Ь соединение 17с.
Соединение 17а (5,0 г, 24,6 ммоль) растворяют в метиленхлориде (40 мл) и затем к раствору добавляют триэтиламин (6,82 мл, 49,2 ммоль), затем охлаждают до 0°С. К реакционному раствору добавляют по каплям метансульфонилхлорид (2,11 мл, 27,1 ммоль) в течение 10 мин. Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем к реакционному раствору добавляют водный насыщенный раствор бикарбоната натрия с последующим экстрагированием метиленхлоридом. Органический слой сушат над безводным сульфатом магния и затем сульфат магния удаляют фильтрованием. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении. К полученному концентрированному остатку добавляют пирролидин (26,4 мл, 320 ммоль), затем нагревают до 50°С в течение 2,5 ч при перемешивании. Избыток пирролидина выпаривают при пониженном давлении и затем к полученному концентрированному остатку добавляют этилацетат с последующим экстрагированием водным 1н. раствором хлористо-водородной кислоты. К водному слою добавляют водный 2н. раствор гидроксида натрия до тех пор, пока рН раствора не достигает значений 7-8, с последующим экстрагированием метиленхлоридом. Органический слой промывают водой и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и после концентрирования в вакууме получают соединение 17Ь в виде твердого вещества белого цвета. Полученное соединение 17Ь используют на следующей стадии без очистки.
Все количество полученного соединения 17Ь растворяют в метиленхлориде (22 мл) и затем добавляют трифторуксусную кислоту (22,0 мл, 285 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем к концентрированному остатку добавляют этилацетат с последующим охлаждением до 0°С. Затем к раствору добавляют раствор 4н. хлористо-водородная кислота/этилацетат (40 мл) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 15 мин. Полученный твердый продукт отфильтровывают и затем сушат в вакууме, получая соединение 17с в виде твердого вещества белого цвета (3,50 г, 62%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 0,97 (6Н, дд, 1=3,3, 6,9 Гц), 1,87-2,13 (5Н, м), 2,93-3,15 (2Н, м), 3,45-3,59 (4Н, м), 3,76 (1Н, ушир.), 5,75 (2Н, ушир.).
Стадия (2). Соединение 17с соединение 17е.
Соединение 176 (6,43 г, 15 ммоль) растворяют в диметилформамиде (70 мл), затем охлаждают до 0°С и затем к раствору добавляют по очереди соль хлористо-водородной кислоты (3,16 г, 16,5 ммоль) Ν(3-диметиламинопропил)Ш'-этилкарбодиимида и 1-гидроксибензотриазол (2,53 г, 16,5 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Реакционный раствор снова охлаждают до 0°С и затем добавляют соединение 17с (3,44 г, 15 ммоль) и триэтиламин (10,4 мл, 75 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 2 ч и затем оставляют при перемешивании при ком
- 102 019520 натной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляют воду и тетрагидрофуран с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель концентрируют в вакууме. Затем к полученному остатку добавляют диизопропиловый эфир. Полученный твердый продукт отфильтровывают и затем сушат в вакууме, получая соединение 17е в виде твердого вещества белого цвета (6,21 г, 73%).
!Н-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 0,89 (6Н, дд, 1=6,9, 16,2 Гц), 1,66 (4Н, ушир.), 1,84 (1Н, тд, 1=7,2, 18,6 Гц), 2,39-2,51 (6Н, м), 3,75 (1Н, с), 3,76 (1Н, с), 3,94 (1Н, м), 4,87 (2Н, с), 5,15 (2Н, с), 6,87 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 6,96 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,05 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,18 (1Н, д, 1=8,7 Гц), 7,32 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,42 (2Н, д, 1=8,7 Гц), 7,97 (2Н, д, 1=9,0 Гц).
Стадия (3). Соединение 17е + соединение 17£ соединение 17д соединение (П-17).
Соединение 17е (1,20 г, 2,0 ммоль) растворяют в смешанном растворителе, состоящем из диметилформамида (6 мл) и тетрагидрофурана (2 мл) и затем к раствору добавляют соединение 17£ (2,12 г, 2,0 ммоль) и бикарбонат натрия (0,34 г, 4,0 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до -40°С и затем добавляют трехбромистый фосфор (0,377 мл, 4 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. Затем к реакционной смеси добавляют ледяную воду, после чего экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 17д в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученное соединение 17д используют на следующей стадии без очистки.
Затем все полученное количество соединения 17д растворяют в метиленхлориде (30 мл) и затем по очереди добавляют анизол (2,19 мл, 20 ммоль) и раствор 2М алюминийхлорид/нитрометан (10 мл, 20 ммоль) при -40°С с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1,5 ч. К реакционному раствору добавляют 2н. хлористо-водородную кислоту, ацетонитрил и диизопропиловый эфир, который был охлажден до 0°С с последующим перемешиванием до полного растворения нерастворимой части. Водный слой затем разделяется. К водному слою добавляют НР20-88 смолу и затем ацетонитрил концентрируют в вакууме. Полученный концентрированный раствор очищают, используя ОДС-колоночную хроматографию. К раствору полученного нужного соединения добавляют водный 0,2н. раствор гидроксида натрия до тех пор, пока рН раствора не достигает значения 6,0. Избыток гидроксида натрия затем нейтрализуют, добавляя один кусок сухого льда. Полученный раствор концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (П-17) в виде порошка белого цвета (823 мг, 50%).
!Н-ЯМР (ϋ2θ) δ: 0,95-1,05 (5Н, м), 1,49 (3Н, с), 1,51 (3Н, с), 2,07 (1Н, ушир.), 2,19 (4Н, ушир.), 3,433,69 (8Н, м), 3,99 (1Н, д, 1=16,8 Гц), 4,18 (1Н, д, 1=13,8 Гц), 4,54 (1Н, м), 5,37 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 5,90 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 6,73 (2Н, м), 6,98 (1Н, с).
Элементный анализ для: С33Η39С1N7О1082Nа·0,2NаΗСО3·4,0Η2О
Рассчитано: С, 44,05; Н, 5,26; С1, 3,92; Ν, 10,83; 8, 7,09(%)
Найдено: С, 44,07; Н, 5,30; С1, 4,14; Ν, 10,72; 8, 6,93(%).
Пример 60. Синтез соединения (П-18) (формула 134)
- 103 019520
Стадия (1). Соединение 18а соединение 18Ь.
Соединение 18а (6,45 г, 30 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (70 мл) и затем к раствору добавляют дифенилдиазометан (6,99 г, 36 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и затем к полученному остатку добавляют метанол. Полученный твердый продукт отфильтровывают и затем сушат в вакууме, получая соединение 18Ь в виде твердого вещества белого цвета (9,01 г, 79%).
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 4,50 (2Н, с), 7,11 (1Н, с), 7,25-7,49 (12Н, м), 8,11 (2Н, д, 1=8,1 Гц).
Стадия (2). Соединение 18Ь соединение 18с.
Соединение 18Ь (9,0 г, 23,6 ммоль) и Ν-гидроксифталимид (4,62 г, 28,3 ммоль) растворяют в диметилформамиде (90 мл) и затем к раствору добавляют триэтиламин (3,93 мл, 28,3 ммоль), затем нагревают до 50°С в течение 1 ч при перемешивании. Затем к реакционному раствору добавляют ледяную воду и тетрагидрофуран с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывают насыщенным солевым раствором и сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель концентрируют в вакууме. Затем к полученному остатку добавляют н-гексан. Полученный твердый продукт отфильтровывают и затем сушат в вакууме, получая соединение 18с в виде твердого вещества белого цвета (9,28 г, 85%) .
Ή-ЯМР (СЭС13) δ: 5,27 (2Н, с), 7,10 (1Н, с), 7,25-7,44 (10Н, м), 7,63 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,71-7,82 (4Н, м), 8,14 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
Стадия (3). Соединение 18с соединение 18й соединение 18Г.
Соединение 18с (6,95 г, 15 ммоль) растворяют в метиленхлориде (70 мл), затем охлаждают до 0°С и затем одной порцией добавляют метилгидразин (0,88 мл, 16,5 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1,5 ч. Полученный твердый продукт затем удаляют фильтрованием. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем сушат в вакууме, получая соединение 18й в виде твердого вещества бледно желтого цвета. Полученное соединение 18й используют на следующей стадии без очистки.
- 104 019520
Затем раствор соединения 18е (4,08 г, 15 ммоль) в метаноле (40 мл) охлаждают до 0°С. К полученному раствору добавляют раствор в метиленхлориде (20 мл) всего количества, соединения 18с, полученного как раскрыто выше с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч или затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор концентрируют в вакууме и затем к полученному остатку добавляют воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель концентрируют в вакууме. После того как метанол добавляют к полученному осадку, полученный твердый продукт отфильтровывают и затем сушат в вакууме, получая соединение 18Г в виде твердого вещества белого цвета (6,23 г, 71%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 1,46 (9Н, с), 5,31 (2Н, с), 7,04 (1Н, с), 7,27-7,43 (7Н, м), 7,52-7,55 (6Н, м), 8,11 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
Стадия (4). Соединение 18Г + соединение 18д соединение 18Н соединение (ΙΙ-18).
Соединение 18д (2,37 г, 2,22 ммоль) растворяют в метиленхлориде (30 мл), затем охлаждают до -10°С. Затем к раствору добавляют по очереди соединение 18Г (1,18 г, 2,0 ммоль), соль хлористоводородной кислоты (0,51 г, 2,67 ммоль) №(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида и пиридин (0,233 мл, 2,89 ммоль) с последующим перемешиванием при -10°С в течение 1,5 ч. К реакционной смеси добавляют водный раствор 2н. хлористо-водородной кислоты (2 мл) и затем концентрируют в вакууме. Затем к концентрированному раствору добавляют воду с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. После того как сульфат магния удаляют фильтрованием, растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем сушат в вакууме, получая соединение 1811 в виде твердого вещества коричневого цвета. Полученное соединение 181 используют на следующей стадии без очистки.
Все количество полученного соединения 181 растворяют в метиленхлориде (15 мл), затем охлаждают до -40°С и затем добавляют по очереди анизол (1,97 мл, 18 ммоль) и трифторуксусную кислоту (30 мл) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем добавляют ледяную воду, ацетонитрил и диизопропиловый эфир. После того как водный слой выделяют, добавляют №20-δδ смолу, ацетонитрил концентрируют в вакууме. Полученный смешанный раствор очищают, используя ОДС-колоночную хроматографию. К полученному раствору нужного соединения добавляют водный 0,2н. раствор гидроксида натрия до тех пор, пока значение рН не достигает величины 6,0, и затем избыток гидроксид натрия нейтрализуют, добавляя один кусок сухого льда. Полученный раствор концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (ΙΙ-18) в виде порошка белого цвета (138 мг, 7%).
Ή-ЯМР (П2О) δ: 2,20 (4Н, ушир. ), 3,24 (1Н, д, 1=17,4 Гц), 3,41-3,91 (10Н, м), 4,08 (1Н, д, 1=14,1 Гц), 5,22 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 5,26 (2Н, с), 5,76 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 6,80 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 6,89 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,93 (1Н, с), 7,46 (2Н, д, 1=8,1 Гц), 7,81 (2Н, д, 1=8,1 Гц).
Элементный анализ для: С34Η33С1N7Ο10δ2Nа·0,2NаΗСΟ3·5,6Н2О
Рассчитано: С, 43,70; Н, 4,76; С1, 3,77; Ν, 10,43; δ, 6,82(%)
Найдено: С, 43,67; Н, 4,70; С1, 3,80; Ν, 10,44; δ, 7,05(%).
Пример 61. Синтез соединения (ΙΙ-19) (формула 135)
- 105 019520
Стадия (1). Соединение 19а + соединение 19Ь соединение 19с.
5-Аминопиридин 19а (0,951 г, 10 ммоль), соединение 19Ь (4,72 г, 11,0 ммоль), 1гидроксибензотриазол (1,486 г, 11,00 ммоль) и соль хлористо-водородной кислоты (2,109 г, 11,00 ммоль) №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимида растворяют в диметилацетамиде (19,5 мл) с последующим перемешиванием при 70°С в течение 8,5 ч. К реакционному раствору добавляют дистиллированную воду и затем образовавшийся твердый осадок отфильтровывают. Отфильтрованнный остаток промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, промывают дистиллированной водой и затем промывают диизопропиловым эфиром. Остаток растворяют в метаноле с последующим перемешиванием в течение 3,5 ч при кипении с обратным холодильником. Реакционный раствор фильтруют и затем отфильтрованный остаток промывают метанолом. Остаток сушат в вакууме, получая соединение 19с в виде твердого вещества белого цвета (1,41 г, 28%).
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ: 10,80 (1Н, с), 9,09 (2Н, с), 8,93 (1Н, с), 7,48-7,26 (6Н, м), 6,99 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 6,88 (2Н, д, 1=8,5 Гц), 5,21 (2Н, с), 4,93 (2Н, с), 3,77 (3Н, с), 3,75 (3Н, с).
Стадия (2). Соединение 19с + соединение 196 соединение 19е.
Соединение 19с (0,506 г, 1,00 ммоль) и соединение 196 (0,940 г, 1,00 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (3 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 6 ч. К реакционному раствору добавляют диметилформамид (30 мл) с последующим охлаждением до -40°С и затем к раствору добавляют трехбромистый фосфор (0,19 мл, 2,00 ммоль). Реакционный раствор перемешивают при -40°С в течение 3 ч и затем к раствору добавляют этилацетат и ледяную воду. Органический слой разделяется, и его экстрагируют, затем промывают насыщенным солевым раствором и далее сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают, растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 19е в виде твердого вещества. Полученное соединение 19е используют на следующей стадии без очистки.
Стадия (3). Соединение 19е соединение (ΙΙ-19).
Все количество сырого соединения 19е, полученное в предыдущей реакции, растворяют в метиленхлориде (15 мл), затем охлаждают до -40°С. К раствору добавляют по очереди анизол (1,09 мл, 10,0 ммоль) и раствор 2М алюминийхлорид/нитрометана (5,00 мл, 10,0 ммоль) с последующим перемешиванием при 0°С в течение 2 ч. К реакционному раствору добавляют дистиллированную воду, ацетонитрил, диизопропиловый эфир и водный 2н. и затем перемешивают. После образования осадка надосадочный слой выделяют декантированием. Водный слой выделяют из надосадочной жидкости при разделении слоев. Водный слой объединяют с декантированным остатком и затем добавляют водный 2н. раствор хлористо-водородной кислоты и ацетонитрил для получения гомогенного раствора. К полученному раствору добавляют НР-2088 смолу, концентрируют, обрабатывают с помощью колоночной хроматографии, включающей НР-2088 колонку и затем ОДС-колонку и затем очищают. Полученный раствор целевого соединения концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют получая соединение (ΙΙ-19) в виде порошка белого цвета (58 мг, 8%).
Ή-ЯМР (Ό2Ο) δ: 8,34 (1Н, с), 7,18 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,86 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,58 (1Н, с), 6,35 (1Н, д,
1=2,2 Гц), 5,79 (1Н, д, 1=4,7 Гц), 5,46 (1Н, д, 1=4,7 Гц), 5,12 (1Н, д, 1=10,6 Гц), 5,03-4,66 (3Н, м), 4,48 (1Н, д, 1=10,6 Гц), 1,32 (6Н, с).
- 106 019520
М8 (т+1)=733.
Элементный анализ для С28Н24СШ80ю82№^аНС03)1,5(Н2О)6,1 Рассчитано: С, 35,75; Н, 3,83; С1, 3,58; Ν, 11,31; 8, 6,47; Να, 5,80(%) Найдено: С, 35,53; Н, 3,63; С1, 5,26; Ν, 11,80; 8, 6,59; Να, 3,04(%). Пример 62. Синтез соединения (11-20) (формула 136)
Стадия (1). Соединение 20а + соединение 20Ь соединение 20с.
Соединение 20а (1,00 г, 1,16 ммоль) и соединение 20Ь (0,606 г, 1,10 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3,5 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем к реакционному раствору добавляют этилацетат и водный 0,2н. раствор хлористо-водородной кислоты. Органический слой выделяют, промывают водным 0,2н. раствором хлористо-водородной кислоты, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 20с в виде твердого вещества. Полученное соединение 20с используют на следующей стадии без очистки.
Стадия (2). Соединение 20с соединение (11-20).
Все количество сырого соединения 20с, полученного в предыдущей реакции, обрабатывают раскрытым выше способом, получая соединение (11-20) в виде порошка белого цвета (83 мг, 10%).
Ή-ЯМР (Ό20) δ: 7,00 (1Н, с), 6,93 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 6,88 (1Н, д, 1=8,5 Гц), 5,23 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 5,13 (1Н, д, 1=2,6 Гц), 4,94-4,56 (3Н, м), 4,33 (1Н, д, 1=13,6 Гц), 3,97-3,85 (2Н, м), 3,53-3,33 (8Н, м), 1,98-1,91 (6Н, м).
М8 (т+1)=751.
Элементный анализ для С30Н31СШ7№01082^аНС03)0,5(Н2О)4,5
Рассчитано: С, 40,92; Н, 4,56; С1, 3,96; Ν, 10,95; 8, 7,16; Να, 3,85(%)
Найдено: С, 40,76; Н, 4,63; С1, 4,09; Ν, 10,89; 8, 7,34; Να, 2,77(%).
Пример 63. Синтез соединения (11-21) (формула 137)
- 107 019520
11-21
21а
Стадия (1). Соединение 21а + соединение 21Ь соединение 21с.
В результате обработки в соответствии с раскрытым выше способом получают соединение 20с в виде твердого вещества. Полученное соединение 20с используют на следующей стадии без очистки.
Стадия (2). Соединение 21с соединение (П-21).
Все количество сырого соединения 21с, полученного в предшествующей реакции, обрабатывают в соответствии с раскрытым выше способом, получая соединение (П-21) в виде порошка белого цвета (406 мг, 48%).
!Н-ЯМР (Б2О) δ: 6,98 (1Н, с), 6,92 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 6,87 (1Н, д, 1=8,4 Гц), 5,85 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 5,32 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 3,88-3,80 (2Н, м), 4,86-4,55 (3Н, м), 3,53-3,27 (8Н, м), 1,94-1,88 (6Н, м), 1,47 (3Н, д, 1=7,1 Гц).
М8 (т+1)=765.
Элементный анализ для С31Н33С1N7NаО1082(NаНСО3)0,5(Н2О)4,5
Рассчитано: С, 41,61; Н, 4,71; С1, 3,90; N 10,78; 8, 7,05; N3, 3,79(%)
Найдено: С, 41,78; Н, 4,87; С1, 4,01; N 10,77; 8, 7,07; №, 2,74(%).
Пример 64. Синтез соединения (П-22) (формула 138)
- 108 019520
Стадия (1). Соединение 22а + соединение 22Ь соединение 22с.
В соответствии со способом, раскрытым в Вюогд. Меб. СЬет. 2007, 15, 6716, полученное соединение 22а (892 мг, 1 ммоль) и соединение 22Ь (525 мг, 0,99 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (3 мл) и затем к реакционному раствору добавляют иодид калия (450 мг, 3 ммоль) на водяной бане с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 100 мин. К реакционному раствору добавляют по очереди диметилформамид (6 мл) с последующим охлаждением до 0°С, иодид калия (1,33 г, 8 ммоль) и ацетилхлорид (0,43 мл, 6 ммоль) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор затем разбавляют этилацетатом. К полученному раствору добавляют водный 10% раствор бисульфита натрия и затем органический слой выделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают и фильтрат концентрируют в вакууме, получая соединение 22с. Соединение 22с используют на следующей стадии без очистки.
Стадия (2). Соединение 22с соединение (11-22).
Все полученное выше количество сырого соединения 22с растворяют в метиленхлориде (8 мл) и анизоле (1,1 мл, 10 ммоль) и затем охлаждают до -40°С. Затем добавляют раствор 2М алюминийхлорид/нитрометана (5 мл, 10 ммоль), затем перемешивают в течение 1 ч на бане со льдом. Реакционный раствор разделяется на смешанный раствор водного 1н. раствора хлористо-водородной кислоты и ацетонитрил и затем к полученному добавляют диизопропиловый эфир. После того как водный слой выделяют, добавляют НР-2088 смолу и затем концентрируют в вакууме. Сконцентрированный раствор обрабатывают, используя ОДС-колоночную хроматографию, элюируют смесью вода-ацетонитрил. Фракции, содержащие нужное соединение, концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (11-22) (338,3 мг, 46%) в виде порошка.
М8: 738,03 (М+Н).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ: 9,60 (1Н, д, 1=8,52 Гц), 8,48 (1Н, т, 1=5,8 Гц), 7,28 (2Н, ушир.с), 6,88-6,78 (3Н, м), 5,78 (1Н, дд, 1=8,2, 5,2 Гц), 5,19 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 5,08 (1Н, д, 1=13,5 Гц), 4,63 (1Н, кв., 1=7,2 Гц), 3,96 (1Н, д, 1=13,2 Гц), 3,87 (1Н, д, 1=16,5 Гц), 3,60-3,55 (9Н, м), 2,17-2,01 (4Н, м), 1,45 (3Н, д, 1=7,2 Гц).
Элементный анализ для С29Н32С1Ы7О1082^5,1Н2О
Рассчитано: С, 41,96; Н, 5,12; С1, 4,27; Ы, 11,81; 8, 7,73(%) Найдено: С, 41,91; Н, 4,92; С1, 4,08; Ы, 12,07; 8, 7,78(%). Пример 65. Синтез соединения (11-23) (формула 139)
- 109 019520
Стадия (1). Соединение 23а + соединение 23Ь соединение 23с.
Соединение 23а (4 г, 33,9 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл). При перемешивании к раствору по каплям добавляют тетрагидрофурановый раствор (30 мл) дифенилдиазометана 23Ь (6,91 г, 35,6 ммоль). После того как реакционный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, растворитель выпаривают при пониженном давлении. Затем к остатку добавляют н-гексан (100 мл). Образующийся твердый продукт отфильтровывают, затем промывают н-гексаном, получая соединение 23с (8,25 г, 86%) в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 7,36-7,29 (10Н, м), 6,96 (1Н, с), 4,16 (1Н, д, 1=3,2 Гц), 2,67 (1Н, ушир.с), 2,23-2,13 (1Н, м), 1,02 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 0,77 (3Н, д, 1=7,0 Гц).
Стадия (2). Соединение 23с + соединение 236 соединение 23е.
Соединение 23с (8,17 г, 28,7 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (80 мл), затем по очереди добавляют трифенилфосфин (8,29 г, 31,6 ммоль), соединение 236 (5,16 г, 31,6 ммоль) и диизопропилазодиарбоксилат (6,15 мл, 31,6 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч по очереди добавляют трифенилфосфин (1,51 г, 5,74 ммоль), соединение 236 (0,93 г, 5,74 ммоль) и диизопропилазодикарбоксилат (1,1 мл, 5,74 ммоль), с последующим перемешиванием в течение 45 мин. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и добавляют метанол (120 мл). Полученное твердое вещество отфильтровывают и затем промывают метанолом, получая соединение 23е (7,46 г, 60%) в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 7,79-7,72 (4Н, м), 7,38-7,20 (10Н, м), 6,98 (1Н, с), 4,65 (1Н, д, 1=7,14 Гц), 2,452,34 (1Н, м), 1,18 (3Н, д, 1=6,73 Гц), 1,00 (3Н, д, 1=6,73 Гц).
Стадия (3). Соединение 23е соединение 23£ соединение 2311.
Соединение 23е (3,01 г, 7 ммоль) растворяют в метиленхлориде (30 мл) и затем к раствору добавляют метилгидразин (0,39 мл, 7,35 ммоль) при охлаждении льдом, затем перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Образующийся твердый продукт удаляют фильтрованием. К полученному фильтрату добавляют метанол (15 мл) и затем добавляют соединение 23д (2,00 г, 7,35 ммоль) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 3 ч. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении. К полученному добавляют этилацетат и воду и затем органический слой выделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. После выпаривания к полученному твердому продукту добавляют этилацетат, получая соединение 231 (1,66 г, 44%) в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 7,38-7,26 (10Н, м), 6,94 (1Н, с), 4,96 (1Н, д, 1=3,7 Гц), 2,41-2,30 (1Н, м), 1,07 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 0,85 (3Н, д, 1=7,0 Гц).
М8: 552,22 (М-Н).
Стадия (4). Соединение 231 соединение 23).
Соединение 231 (45,1 г, 100 ммоль) суспендируют в метиленхлориде (750 мл) и затем по очереди добавляют 2,6-лутидин (24,5 мл, 210 ммоль) и тритилхлорид (30,7 г, 110 ммоль) при охлаждении льдом, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. К реакционному раствору добавляют 2,6лутидин (5,8 мл, 50 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 165 мин, затем к полученному добавляют тритил хлорид (8,37 г, 30 ммоль), затем перемешивают в течение 30 мин. К реакционному раствору снова добавляют 2,6-лутидин (5,8 мл, 50 ммоль) и затем оставляют при комнатной температуре в течение ночи. К реакционному раствору добавляют водный 1н. раствор хлористо-водородной кислоты и затем органический слой выделяют. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и после выпаривания получают соединение 23_) (84,7 г).
!Н-ЯМР (ΟΌΟ13) δ: 7,51-7,24 (25Н, м), 6,98 (1Н, с), 4,80 (1Н, дд, 1=9,8, 4,8 Гц), 4,28-4,43 (3Н, м), 3,49 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 3,35 (1Н, д, 1=18,1 Гц), 3,00 (1Н, д, 1=9,9 Гц).
Стадия (5). Соединение 23_) соединение 23к.
Сырое соединение 23_) (84,7 г), полученное, как раскрыто выше, растворяют в метиленхлориде и затем к полученному добавляют раствор м-хлорпербензойной кислоты (75%, 23 г, 100 ммоль) в метиленхлориде (200 мл) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 30 мин. Далее добавляют м-хлорпербензойную кислоту (75%, 6,90 г, 30 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляют водный раствор бикарбоната натрия и затем органический слой выделяют. Органический слой промывают водным 5% раствором сульфита натрия, промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в небольшом количестве метиленхлорида и затем добавляют диизопропиловый эфир. После того как образовавшийся осадок отфильтровывают, отфильтрованный остаток промывают диизопропиловым эфиром и затем сушат в вакууме, получая соединение 23к (59,8 г, 89%) в виде твердого вещества.
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 7,57-7,28 (25Н, м), 6,92 (1Н, с), 4,89-4,84 (2Н, м), 4,04 (1Н, д, 1=12,2 Гц), 3,46- 110 019520
3,56 (3Н, м), 3,05 (1Н, д, 1=18,5 Гц).
Стадия (6). Соединение 23к + соединение 231 соединение 23т.
Соединение 23к (13,5 г, 20 ммоль) и соединение 231 (10,5 г, 20 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (60 мл) и затем дегазируют на водяной бане. При перемешивании реакционного раствора к нему добавляют иодид калия (8,99 г, 60 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 90 мин. К реакционному раствору добавляют диметилформамид (100 мл) при охлаждении льдом с последующим дегазированием и затем по очереди добавляют иодид калия (26,6 г, 160 ммоль) и ацетилхлорид (8,56 мл, 120 мл) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор затем выливают в раствор бисульфита натрия (68 г), растворенного в солевом растворе (1200 мл). Полученный твердый продукт отфильтровывают и затем промывают водой. Отфильтрованнный остаток растворяют в метиленхлориде, промывают водой и затем промывают солевым раствором. Органический слой затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 23т (27,3 г).
Стадия (7). Соединение 23т соединение 23п.
Сырое соединение 23т (27,3 г), полученное, как раскрыто выше, растворяют в ацетоне (130 мл) и затем к раствору добавляют водный 6н. раствор хлористо-водородной кислоты (4,93 мл, 29,6 ммоль) при комнатной температуре в течение 3,5 ч. К реакционному раствору добавляют метиленхлорид (500 мл) для разбавления и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 23п (26,6 г).
М8: 903,35 (М+Н).
Стадия (8). Соединение 23п + соединение 2311 соединение 23о.
Соединение 23п (1,18 г, 1,1 ммоль), соединение 231 (554 мг, 1 ммоль) и соль хлористо-водородной кислоты (253 мг, 1,32 ммоль) №(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида растворяют в метиленхлориде (15 мл) и затем охлаждают до 0°С. К реакционному раствору добавляют пиридин (0,12 мл, 1,43 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляют водный 2н. раствор хлористо-водородной кислоты (1 мл), этилацетат и воду и затем органический слой выделяют. Органический слой промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 23о (1,52 г).
М8: 1438,58 (М+Н).
Стадия (9). Соединение 23о соединение (ΙΙ-23).
Сырое соединение 23о (1,52 г), полученное, как раскрыто выше, растворяют в метиленхлориде (8 мл) и анизоле (1,1 мл, 10 ммоль) и затем охлаждают до -40°С. К раствору добавляют раствор 2М алюминийхлорид/нитрометана (5 мл, 10 ммоль) с последующим перемешиванием при температуре в интервале от -10 до -5°С в течение 1 ч. Реакционный раствор растворяют в водном 1н. растворе хлористоводородной кислоты и ацетонитриле и затем водный слой выделяют. После того как водный слой промывают диизопропиловым эфиром, к полученному добавляют НР-2088 смолу и затем концентрируют в вакууме. Концентрированный раствор обрабатывают с помощью ОДС-колоночной хроматографии, элюируют смесью водный раствор хлористо-водородная кислота-ацетонитрил. Фракции, содержащие нужное соединение, концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (ΙΙ-23) (195,9 мг, 26%) в виде порошка.
М8: 766,07 (М+Н).
!Н-ЯМР (ДМСО-66) δ: 9,67 (1Н, д, 1=8,0 Гц), 8,53 (1Н, т, 1=5,2 Гц), 6,82 (1Н, с), 6,78-6,75 (2Н, м), 5,93 (1Н, дд, 1=8,0, 5,2 Гц), 5,31 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 4,66 (1Н, д, 1=13,9 Гц), 4,36 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,29 (2Н, д, 1=14,6 Гц), 3,99 (3Н, д, 1=17,1 Гц), 3,62-3,40 (9Н, м), 2,15-1,89 (5Н, м), 0,96 (6Н, дд, 1=5,1, 6,7 Гц).
Элементный анализ для С31Н36СШ7Ою82-4,2(Н2О)-1,9(НС1)
Рассчитано: С, 40,86; Н, 5,12; Ν, 10,76; 8, 7,04; С1, 11,28 (%)
Найдено: С, 40,86; Н, 5,03; Ν, 10,72; 8, 6,99; С1, 11,20(%).
Пример 66. Синтез соединения (ΙΙ-24) (формула 140)
- 111 019520
Стадия (1). Соединение 24а соединение 24Ь соединение 244.
Соединение 24а (2,99 г, 7 ммоль), полученное по способу, раскрытому в Вюогд. Ме4. Сйет. 2007, 15, 6716, растворяют в метиленхлориде (30 мл). Затем к раствору добавляют метилгидразин (0,37 мл, 7 ммоль) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. Твердое вещество, образующееся в процессе реакции, удаляют фильтрованием. К фильтрату добавляют метанол (15 мл) и затем к полученному добавляют соединение 24с (1,91 г, 7 ммоль) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. После перемешивания при комнатной температуре в течение еще 3 ч к полученному добавляют этилацетат и водный 0,1н. раствор хлористо-водородной кислоты. Органический слой выделяют, промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. После того как сульфат магния удаляют фильтрованием, растворитель концентрируют в вакууме и затем к остатку добавляют диизопропиловый эфир. Полученный твердый продукт отфильтровывают и затем промывают диизопропиловым эфиром, получая соединение 244 (2,29 г, 59%) в виде твердого вещества.
М8: 552,05 (М+Н).
Ή-ЯМР (СОС13) δ: 7,37-7,23 (10Н, м), 6,92 (1Н, с), 2,64-2,51 (4Н, м), 2,06-2,03 (2Н, м), 1,55 (9Н, с).
Стадия (2). Соединение 24е + соединение 24Г соединение 24д соединение (П-24).
Используют соединение 24е (1,18 г, 1,1 ммоль), соединение 24Г (546 мг, 0,99 ммоль) и соединение 24д и соединение (П-24) получают в соответствии с раскрытым выше способом.
Соединение 24д (1,67 г).
М8: 1437,59 (М+Н).
Соединение (П-24) (251,7 мг, 33%).
М8: 764,04 (М+Н).
Ή-ЯМР (ДМСО-46) δ: 9,75 (1Н, д, 1=8,2 Гц), 8,55 (1Н, ушир.с), 6,86-6,78 (2Н, м), 5,97 (1Н, дд, 1=8,2, 5,2 Гц), 5,35 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 4,68 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 4,31 (1Н, д, 1=13,7 Гц), 4,02 (1Н, д, 1=17,1 Гц), 3,663,10 (9Н, м), 2,78-2,67 (2Н, м), 2,46-1,84 (10Н, м).
Элементный анализ для С31Н34СШ70ю82-3,9(Н2О)-1,7(НС1)
Рассчитано: С, 41,53; Н, 4,89; Ν, 10,94; 8, 7,15; С1, 10,68(%) Найдено: С, 41,33; Н, 4,85; Ν, 11,66; 8, 6,89; С1, 10,75(%). Пример 67. Синтез соединения (П-25) (формула 141)
- 112 019520
Стадия (1). Соединение 25а + соединение 25Ь соединение 25с.
Соединение 25а (1,91 г, 2,83 ммоль) и соединение 25Ь (1,56 г, 2,83 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (9 мл) и затем дегазируют на водяной бане. При перемешивании реакционного раствора добавляют иодид калия (1,27 г, 8,49 ммоль), затем перемешивают при комнатной температуре в течение 40 мин. К реакционному раствору добавляют диметилформамид (15 мл) при охлаждении льдом, затем дегазируют и по очереди добавляют иодид калия (3,76 г, 22,6 ммоль) и ацетрилхлорид (1,21 мл, 17,0 ммоль), затем перемешивают при той же температуре в течение 1 ч. Реакционный раствор затем выливают в раствор бисульфита натрия (8,5 г), растворенного в солевом растворе (150 мл). Полученный твердый продукт отфильтровывают и затем промывают водой. Полученное твердое вещество растворяют в метиленхлориде, промывают водой и затем насыщенным солевым раствором. Органический слой затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 25с (3,56 г).
М8: 1171,44 (М+Н).
Стадия (2). Соединение 25с соединение 256.
Сырое соединение 25с (3,56 г) полученное, как раскрыто выше, растворяют в ацетоне (20 мл) и затем к полученному добавляют водный 6н. раствор хлористо-водородной кислоты (0,68 мл, 4,06 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционному раствору добавляют метиленхлорид и метанол для разбавления и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 256 (3,83 г).
М8: 929,56 (М+Н).
Стадия (3). Соединение 256 + соединение 25е соединение 25£.
Используют соединение 256 (1,20 г, 1,1 ммоль) и соединение 25е (554 мг, 1 ммоль), получая соединение 25£ (1,34 г) в соответствии с раскрытым выше способом.
М8: 1464,89 (М+Н).
Стадия (4). Соединение 25£ соединение (ΙΙ-25).
Все количество соединения 25£, полученного, как раскрыто выше, растворяют в метиленхлориде (2 мл) и анизоле (0,83 мл, 7,63 ммоль) и затем охлаждают льдом. К полученному раствору добавляют трифторуксусную кислоту (8,5 мл, 110 ммоль), затем перемешивают при охлаждении льдом в течение 1 ч. Затем к полученному добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 30 мин. После того как растворитель выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют диизопропиловый эфир и затем отфильтровывают полученный твердый
- 113 019520 продукт. Полученное твердое вещество затем растворяют в ацетонитриле и водном 1н. растворе хлористо-водородной кислоты. Добавляют НР-2088 смолу и затем концентрируют в вакууме. Концентрированный раствор затем обрабатывают, используя ОДС-колоночную хроматографию, элюируя смесью вода-ацетонитрил. Водный 0,2н. раствор гидроксида натрия затем добавляют к фракциям, содержащим нужное соединение, получая натриевую соль. Растворитель концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (П-25) (201,2 мг, 2 9%) в виде порошка.
М8: 792,21 (М+Н).
!Н-ЯМР (Б2О) δ: 6,97 (1Н, с), 6,90-6,83 (2Н, м), 5,85 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 5,34 (1Н, д, 1=4,8 Гц), 4,58 (1Н, д, 1=14,5 Гц), 4,34 (1Н, д, 1=5,2 Гц), 3,89-3,83 (2Н, м), 3,50-3,33 (9Н, м), 2,15-2,13 (1Н, м), 1,98-1,84 (6Н, м), 0,99 (6Н, т, 1=6,9 Гц).
Элементный анализ для С33Н37С1N7О1082Nа·4,8(Н2О)·0,1(NаНСО3) Рассчитано: С, 43,73; Н, 5,18; N 10,78; 8, 7,05; С1, 3,90; Ж 2,78(%) Найдено: С, 43,87; Н, 5,17; N 10,72; 8, 6,63; С1, 3,94; №, 2,88(%).
Пример 68. Синтез соединения (П-26) (формула 142)
Стадия (1). Соединение 26а соединение 26Ь.
К соединению 26а (1 г, 6,44 ммоль), полученному по способу, раскрытому в Не1у. СЫт. Ас!а. 1954, 37, 1672, добавляют тионилхлорид (7 мл), затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 ч. После того как тионилхлорид выпаривают при пониженном давлении, к остатку добавляют ксилол и затем снова концентрируют в вакууме. Сконцентрированный раствор охлаждают до 0°С и затем при перемешивании добавляют водный раствор (25 мл) азида натрия (1,67 г, 25,7 ммоль) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 10 мин. Затем к реакционному раствору добавляют карбонат калия до тех пор, пока не прекращается выделение газа. После экстрагирования толуолом органический слой промывают безводным сульфатом магния и затем сульфат магния удаляют фильтрованием. Полученный раствор затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 45 мин. После экстрагирования водным 6н. раствором хлористо-водородной кислоты выделенный водный слой нагревают далее при кипении с обратным холодильником в течение 150 мин. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем концентрируют в вакууме. После того как к полученному остатку добавляют изопропанол, полученный твердый продукт отфильтровывают, промывают изопропанолом и затем сушат в вакууме, получая соединение 26Ь (655,9 мг, 51%).
!Н-ЯМР (Б2О) δ: 3,57 (6Н, т, 1=7,6 Гц), 2,26 (6Н, т, 1=7,6 Гц).
М8: 127,11 (М+Н).
- 114 019520
Стадия (2). Соединение 26с соединение 266 + соединение 26Ь соединение 26е.
Соединение 26с (858 мг, 2 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (9 мл) и затем охлаждают до -15°С. К полученному раствору добавляют триэтиламин (0,33 мл, 2,4 ммоль) и затем добавляют метансульфонилхлорид (0,20 мл, 2,6 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при температуре в интервале от -10 до -5°С. Реакционный раствор охлаждают до -15°С и затем по очереди добавляют триэтиламин (0,92 мл, 7,2 ммоль) и соединение 26Ь (478 мг, 2,4 ммоль), затем перемешивают в течение 90 мин при охлаждении льдом. К реакционному раствору добавляют водный 0,2н. раствор гидроксида натрия с последующим экстрагированием этилацетатом. Органический слой промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель концентрируют в вакууме. Сконцентрированный раствор очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью хлороформ/метанол.
Фракции, содержащие нужное соединение, концентрируют в вакууме, получая соединение 26е (45 9,5 мг, 43%).
М8: 537,19 (М+Н).
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 7,37-7,34 (4Н, м), 6,91 (2Н, дд, 1=8,5, 2,1 Гц), 6,83 (2Н, д, 1-8,5 Гц), 5,85 (1Н, ушир.с), 5,08 (2Н, с), 4,94 (2Н, с), 3,83 (3Н, с), 3,81 (3Н, с), 3,01 (6Н, т, 1=7,6 Гц), 1,98 (6Н, т, 1=7,6 Гц).
Стадия (3). Соединение 26Г + соединение 26е соединение 26д.
Соединение 26Г (450 мг, 0,84 ммоль) растворяют в диметилформамиде (3 мл) и затем дегазируют. Затем к раствору добавляют соединение 26е (783 мг, 0,84 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 40 мин. После того как реакционный раствор разбавляют этилацетатом, добавляют водный 10% раствор бисульфита натрия и затем органический слой выделяют. Органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. Органический слой сушат над сульфатом магния и затем сульфат магния отфильтровывают. Растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 26д (1,04 г).
М8: 1343,92 (М+Н).
Стадия (4). Соединение 26д соединение 261.
Все количество (1,04 г) сырого соединения 26д, полученного как раскрыто выше, растворяют в диметилформамиде (6 мл) и затем охлаждают до -40°С. К реакционному раствору добавляют трехбромистый фосфор (0,10 мл, 1,06 ммоль) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 40 мин. К реакционному раствору добавляют этилацетат для разбавления и затем органический слой выделяют. Органический слой промывают водой и затем промывают насыщенным солевым раствором. После того как органический слой сушат над безводным сульфатом магния, сульфат магния отфильтровывают и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 261 (931 мг).
М8: 1327,87 (М+Н).
Стадия (4): Соединение 261 соединение (ΙΙ-26)
Используют все количество (931 мг) сырого соединения 261, полученного как раскрыто выше, и обрабатывают в соответствии с раскрытым выше способом, получая таким образом соединение (ΙΙ-26) (292,7 мг, 59%) в виде порошка.
М8: 764,28 (М+Н).
Ή-ЯМР (И2О) δ: 6,99 (1,0Н, с), 6,89 (2Н, дд, 1=8,1, 14,5 Гц), 5,89 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 5,37 (1Н, д, 1=5,0 Гц), 4,63 (1Н, д, 1=13,1 Гц), 3,92 (2Н, дд, 1=15,0, 10,4 Гц), 3,49-3,79 (6Н, м), 3,43 (1Н, д, 1=17,5 Гц), 2,342,56 (6Н, м), 1,52 (6Н, д, 1=4,6 Гц).
Элементный анализ для С31Н33СШ7О1082На6,6(Н2О)0,2^аНСО3)
Рассчитано: С, 40,65; Н, 5,07; Ν, 10,64; 8, 6,96; С1, 3,85; Ν8, 2,99(%)
Найдено: С, 40,54; Н, 4,85; Ν, 10,81; 8, 7,26; С1, 3,79; №, 3,05(%).
Пример 69. Синтез соединения (ΙΙ-27) (формула 143)
- 115 019520
Стадия (1). Соединение 27а + соединение 27Ь соединение 27с.
Соединение 27а (2,14 г, 5 ммоль) суспендируют в толуоле (25 мл) и затем к суспензии добавляют по очереди триэтиламин (0,83 мл, 6 ммоль) и дифенилфосфорилазид (1,29 мл, 6 ммоль) с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником в течение 1 ч. Затем добавляют соединение 27Ь (0,86 г, 7,5 ммоль), затем нагревают при кипении с обратным холодильником в течение еще 2 ч. Реакционный раствор охлаждают до комнатной температуры и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении. К полученному остатку добавляют воду с последующим экстрагированием этилацетатом и тетрагидрофураном и затем органический слой концентрируют в вакууме. К полученному остатку добавляют изопропанол и затем образующийся твердый продукт отфильтровывают, получая соединение 27с (1,84 г, 68%).
Ή-ЯМР (ДМСО-й6) δ: 8,65 (1Н, ушир.с), 7,91 (1Н, ушир.с), 7,67 (1Н, дд, 1=14,9, 9,6 Гц), 7,39 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 7,29 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 7,09 (1Н, дд, 1=18,4, 8,9 Гц), 6,95 (2Н, д, 1=7,6 Гц), 6,86 (2Н, д, 1=7,8 Гц), 5,06 (2Н, с), 4,89 (2Н, с), 3,76 (3Н, с), 3,74 (3Н, с), 3,29-3,10 (2Н, м), 2,48-2,42 (6Н, м), 1,70-1,67 (4Н, м).
МС: 540,36 (М+Н).
Стадия (2). Соединение 27й + соединение 27с соединение 27е.
Соединение 27й (1011 мг, 1,2 ммоль) растворяют в диметилацетамиде (5 мл) и затем дегазируют на водяной бане. Затем к раствору добавляют иодид калия (540 мг, 3,6 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 20 мин. Соединение 27с (648 мг, 1,2 ммоль) добавляют к реакционному раствору с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляют этилацетат и воду и нерастворимую часть удаляют фильтрованием. Органический слой выделяют из фильтрата, промывают водным 10% раствором бисульфита натрия, промывают водой, промывают насыщенным солевым раствором и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния удаляют фильтрованием и затем растворитель концентрируют в вакууме. Сконцентрированный остаток растворяют в диметилформамиде (12 мл) и затем охлаждают до -40°С. К раствору добавляют трехбромистый фосфор (0,17 мл, 1,84 ммоль) с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 90 мин. К реакционному раствору добавляют этилацетат для разбавления и затем к полученному добавляют воду. Органический слой выделяют и затем сушат над безводным сульфатом магния. Сульфат магния отфильтровывают и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 27е (1,05 г).
М8: 1330,11 (М+Н).
Стадия (3). Соединение 27е соединение (ΙΙ-27).
Используют все количество (1,05 г) сырого соединения 27е, полученного в соответствии с раскрытым выше способом, и обрабатывают в соответствии с раскрытым выше способом, получая, таким образом, соединение (ΙΙ-27) (90,7 мг, 16%) в виде порошка.
М8: 767,37 (М+Н).
Ή-ЯМР (Ό20) δ: 6,99 (1Н, с), 6,88 (2Н, с), 5,87 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 5,35 (1Н, д, 1=4,9 Гц), 4,78 (1Н, д,
1=14,0 Гц), 4,08 (1Н, д, 1=14,0 Гц), 3,91 (1Н, д, 1=16,9 Гц), 3,76-3,33 (9Н, м), 2,25-2,15 (4Н, м), 1,50 (6Н, д,
1=4,1 Гц).
- 116 019520
Элементный анализ для С30Н34СШ8О1082Ма-5,7(Н2О)
Рассчитано: С, 40,40; Н, 5,13; Ν, 12,56; 8, 7,19; С1, 3,98; Ыа, 2,58(%) Найдено: С, 40,37; Н, 5,00; Ν, 12,48; 8, 7,48; С1, 3,83; Ν8, 2,36(%). Пример 70. Синтез соединения (П-28) (формула 144)
28И
28ΐ
Стадия (1). Соединение 28а + соединение 28Ь соединение 28с.
Соединение 28а (4,29 г, 28,2 ммоль), синтезированное в соответствии со способом, раскрытым в 1. Огд. Сйет. 1993, 58, 6372, растворяют в тетрагидрофуране (40 мл) и затем добавляют дифенилдиазометан 28Ь (8,21 г, 42,3 ммоль), с последующим нагреванием при кипении с обратным холодильником в течение 20 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем очищают на хроматографической колонке с силикагелем, элюируя смесью этилацетат-гексан. Фракции, содержащие нужное соединение, концентрируют в вакууме, получая соединение 28с (7,95 г, 89%).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,11 (1Н, с), 8,07 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,48-7,26 (9Н, м), 7,12 (1Н, с), 4,76 (2Н, д, 1=5,7 Гц), 1,78 (1Н, т, 1=5,7 Гц).
Стадия (2). Соединение 28с + соединение 28й соединение 28е.
К соединению 28с (7,95 г, 25,0 ммоль) добавляют тетрагидрофуран (140 мл) и затем по очереди добавляют Ν-гидроксифталимид 28й (4,89 г, 30 ммоль) и трифенилфосфин (7,86 г, 30 ммоль), затем охлаждают до 0°С. Затем к реакционному раствору добавляют диизопропилазодикарбоксилат (7,28 мл, 37,5 ммоль) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении. После того как к полученному остатку добавляют метанол при охлаждении льдом, полученный твердый продукт отфильтровывают и затем сушат в вакууме, получая соединение 28е (7,84 г, 68%).
!Н-ЯМР (СОС13) δ: 8,24 (1Н, с), 8,15 (1Н, д, 1=7,9 Гц), 7,85-7,78 (3Н, м), 7,75-7,68 (2Н, м), 7,51 (1Н, т, 1=7,7 Гц), 7,43 (4Н, дд, 1=7,9, 1,4 Гц), 7,38-7,26 (6Н, м), 7,10 (1Н, с), 5,27 (2Н, с).
Стадия (3). Соединение 28е соединение 28£ соединение 28й
К соединению 28е (5,56 г, 12 ммоль) добавляют метиленхлорид (25 мл) и затем к полученному добавляют метилгидразин (0,64 мл, 12 ммоль) при охлаждении льдом с последующим перемешиванием при той же температуре в течение 1 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем добавляют метанол (45 мл). Затем добавляют при охлаждении льдом соединение 28д (3,27 г, 12 ммоль), затем перемешивают в течение 3 ч. Растворитель выпаривают при пониженном давлении и затем к ос
- 117 019520 татку добавляют этилацетат, тетрагидрофуран и насыщенный солевой раствор. Органический слой выделяют и затем растворитель выпаривают при пониженном давлении, получая соединение 281 (7,49 г, 97%).
!Н-ЯМР (СПС13) δ: 8,11 (1Н, с), 8,04 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,56 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,46-7,24 (12Н, м), 7,12 (1Н, с), 5,26 (2Н, с).
Стадия (4). Соединение 281 + соединение 281 соединение 28).
Используют соединение 281 (1,60 г, 1,5 ммоль) и соединение 281 (793 мг, 1,35 ммоль) и в соответствии с раскрытым выше способом получают соединение 28) (1,68 г).
М8: 1472,84 (М+Н).
Стадия (5). Соединение 28) соединение (ΙΙ-28).
Все количество сырого соединения 28), полученного, как раскрыто выше, растворяют в метиленхлориде (3 мл) и анизоле (1,07 мл, 9,78 ммоль) и затем охлаждают до 0°С. К реакционному раствору затем добавляют трифторуксусную кислоту (12 мл, 110 ммоль) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при охлаждении льдом. Затем к реакционному раствору снова добавляют трифторуксусную кислоту (4 мл) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 90 мин. После того как растворитель выпаривают при пониженном давлении, добавляют диизопропиловый эфир и затем полученный твердый продукт отфильтровывают. Твердую часть растворяют в ацетонитриле и водном 1н. растворе хлористо-водородной кислоты и затем добавляют НР-2088 смолу. Растворитель концентрируют в вакууме, затем используют ОДС-колоночную хроматографию, элюируют смесью вода-ацетонитрил. Водный 0,2н. раствор гидроксида натрия используют для фракций, содержащих нужное соединение, получая натриевую соль. Указанные фракции концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (ΙΙ-28) (204,6 мг, 23%) в виде порошка.
М8: 800,24 (М+Н).
!Н-ЯМР (ϋ2θ) δ: 7,90 (1Н, с), 7,79 (1Н, д, 1=7,63 Гц), 7,55 (1Н, д, 1=7,17 Гц), 7,41 (1Н, т, 1=7,93 Гц), 6,97-6,92 (2Н, м), 6,82 (1Н, д, 1=8,08 Гц), 5,75 (1Н, д, 1=4,88 Гц), 5,26 (2Н, с), 5,21, 4,73 (1Н, д, 1=4,88 Гц), (1Н, д, 1=4,88 Гц), 4,10 (1Н, д, 1=14,64 Гц), 3,93-3,47 (9Н, м), 3,27 (1Н, д, 1=16,62 Гц), 2,12-2,26 (4Н, м).
Элементный анализ для С34Н33С1И7Ою82Иа-5,7(Н2О)-0,1(ИаНСО3)
Рассчитано: С, 44,31; Н, 4,74; И, 10,61; 8, 6,94; С1, 3,84; Иа, 2,74(%)
Найдено: С, 44,16; Н, 4,62; И, 10,77; 8, 7,12; С1, 4,07; Иа, 2,86(%).
Пример 71. Синтез соединения (ΙΙ-29) (формула 145)
- 118 019520
Стадия (1). Соединение 29а соединение 2911.
Используют соединение 29а, полученное способом, раскрытым в I. Ат. СНет. 8ос. 2001, 123, 1856, и в соответствии с раскрытым выше способом получают соединение 291.
Соединение 29с (7,75 г, 107%).
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 8,18 (1Н, дд, 1=8,5, 1,1 Гц), 7,55 (1Н, тд, 1=7,5, 1,2 Гц), 7,47-7,25 (12Н, м), 7,11 (1Н, с), 4,76 (2Н, д, 1=7,4 Гц), 3,72 (1Н, т, 1=7,4 Гц).
Соединение 29е (10,2 г, 90%).
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 8,16 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,86-7,70 (5Н, м), 7,59 (1Н, т, 1=7,5 Гц), 7,46-7,24 (11Н, м), 7,05 (1Н, с), 5,66 (2Н, с).
Соединение 291 (4,03 г, 69%).
Ή-ЯМР (СИС13) δ: 8,08 (1Н, д, 1=7,5 Гц), 7,59 (1Н, д, 1=7,6 Гц), 7,52-7,24 (13Н, м), 7,06 (1Н, с), 5,66 (2Н, с).
М8: 588,20 (М+Н).
Стадия (2). Соединение 291 + соединение 291 соединение 29_) соединение (11-29).
Используют соединение 291 (793 мг, 1,35 ммоль) и соединение 291 (793 мг, 1,35 ммоль), получая соединение (11-29) в соответствии с раскрытым выше способом.
Соединение 29_) (1,78 г).
М8: 1473,89 (М+Н).
Соединение (11-29) (157,3 мг, 17%).
М8: 800,23 (М+Н).
Ή-ЯМР (И20) δ: 7,52-7,44 (2Н, м), 7,40-7,30 (2Н, м), 6,95 (1Н, с), 6,90 (1Н, д, 1=8,24 Гц), 6,82 (1Н, д, 1=8,24 Гц), 5,80 (1Н, д, 1=4,73 Гц), 5,44 (2Н, с), 5,28 (1Н, д, 1=5,03 Гц), 4,83 (1Н, д, 1=14,18 Гц), 4,10 (1Н, д, 1=14,18 Гц), 3,92-3,36 (10Н, м), 2,21-2,18 (4Н, м).
Элементный анализ для С34Н33С1N7О1082Nα·4,6(Н2О)·0,2(NаНСО3)
Рассчитано: С, 44,56; Н, 4,64; Ν, 10,64; 8, 6,96; С1, 3,85; Να, 2,99(%)
Найдено: С, 44,51; Н, 4,60; Ν, 10,71; 8, 6,85; С1, 3,74; Να, 2,98(%).
- 119 019520
Пример 73. Синтез соединения (11-31) (формула 146)
Стадия (1). Соединение 31а + соединение 31Ь соединение 31с.
Соединение 31а (2,18 г, 5 ммоль) и соединение 31Ь (2,94 г, 5 ммоль) суспендируют в метиленхлориде (20 мл). Затем добавляют при охлаждении льдом пиридин (0,48 мл) и соль хлористо-водородной кислоты (1,05 г) Ы-(3-диметиламинопропил)-Ы'-этилкарбодиимида с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Реакционный раствор разбавляют этилацетатом и водой и затем выделяют органический слой. Органический слой промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния и затем концентрируют в вакууме. Остаток очищают, используя колоночную хроматографию (силикагель), получая соединение 31с (3,82 г).
Ή-ЯМР (СПС13) δ: 0,93 (3Н, д, 1=3,9 Гц), 0,95 (3Н, д, 1=4,8 Гц), 1,47 (9Н, с), 2,15-2,20 (1Н, м), 4,404,66 (5Н, м), 5,33 (1Н, д, 1=3,0 Гц), 5,82 (1Н, дд, 1=3,0, 7,0 Гц), 6,89 (1Н, с), 6,94 (11Н, с), 7,12-7,63 (21Н, м), 9,39 (1Н, д, 1=6 Гц).
Стадия (2). Соединение 31с + соединение 31б соединение 31е соединение (11-31).
Соединение 31с растворяют в ДМФ (5-кратный объем) и затем к раствору добавляют, иодид калия (1,5 экв.) и соединение 31б (молярный эквивалент) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 2 ч. Полученный раствор медленно добавляют к перемешиваемому 5% солевому раствору (50-кратный объем) и затем выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают. Отфильтрованное твердое вещество промывают водой, суспендируют в воде и затем лиофилизируют, получая сырой продукт 31е (100%). Сырой продукт 31е растворяют в метиленхлориде (20-кратный объем) и нитрометане (10-кратный объем). Затем добавляют анизол (10 экв.), после чего добавляют раствор 2М алюминийхлорид/нитрометан (10 экв.) при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор выливают в холодную смесь хлористо-водородная кислота/ацетонитрил/диизопропиловый эфир (3/1/5). Водный слой выделяют и затем очищают, используя хроматографическую колонку НР-20. После элюирования смесью ацетонитрил/вода, элюаты концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (11-31).
ЬС/М8 (Е8+): 750 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3309, 1784, 1667, 1608, 1532.
Элементный анализ для С31Н36С1Ы7Оц8Э,6Н2О
Рассчитано: С, 45,68; Н, 5,34; Ы, 12,03; С1, 4,35; 8, 3,93(%) Найдено: С, 45,56; Н, 5,02; Ы, 12,25; С1, 4,56; 8, 4,06(%).
- 120 019520
Пример 74. Синтез соединения (П-32) (формула 147)
Стадия (1). Соединение 32а + соединение 32Ь соединение 32с соединение (П-32).
Соединение 32а (смесь α-, β-сульфоксида = 7:2) (0,68 г, 0,7 ммоль) и соединение 32Ь растворяют в диметилформамиде (6 мл) и затем к раствору добавляют иодид калия (0,21 г, 2 экв.) с последующим перемешиванием при комнатной температуре в течение 1,5 ч. Полученный раствор медленно добавляют к перемешиваемому 5% солевому раствору (50-кратный объем) и затем выпавший осадок отфильтровывают. Отфильтрованный твердый продукт промывают водой, суспендируют в воде и затем лиофилизируют, получая сырой продукт 32с (1,07 г). Сырой продукт 32с растворяют в метиленхлориде (20-кратный объем) и нитрометане (10-кратный объем). Добавляют анизол (10 экв.), затем раствор 2М алюминийхлорид/нитрометана (10 экв.) при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 1 ч. После завершения реакции реакционный раствор выливают в холодную смесь хлористо-водородная кислота/ацетонитрил/диизопропиловый эфир (3/1/5). Водный слой выделяют и затем очищают на хроматографической колонке НР-20. После элюирования смесью ацетонитрил/вода элюаты концентрируют в вакууме и затем лиофилизируют, получая соединение (смесь α-, β-сульфоксид = 80:15) (П-32).
ЬС/М8 (Е8+): 755 (М+Н+).
ИК (КВг) см-1: 3297, 1790, 1611, 1530.
Элементный анализ для С291Н32СШ7Оц82-3,4Н2О
Рассчитано: С, 42,71; Н, 4,80; Ν, 12,02; С1, 4,35; 8, 7,86(%) Найдено: С, 42,67; Н, 4,68; Ν, 12,17; С1, 4,30; 8, 7,71(%).
Тестовый пример 1.
Соединение (I) настоящего изобретения исследуют в отношении его противомикробной активности.
Способы тестирования.
Виды микроб/штамм № 1-14.
Измерение минимальной ингибирующей концентрации (МИК, мкг/мл) осуществляют в соответствии со стандартным методом Японского общества химиотерапии, и количество инокулируемых бактерий 1000 кое/пятно (кое = колониеобразующие единицы) и в качестве тестовой среды используют диски с восприимчивой средой, и осуществляют, используя инкубирование агарных планшетов.
Виды микроб/штамм № 15-17.
Измерения минимальной ингибирующей концентрации (МИК, мкг/мл) осуществляют в соответствии с ί.Έ·8[ (Институт клинических и лабораторных стандартов) и количество бактерий при инокуляции составляет 10000 кое/пятно, и в качестве тестовой среды используют агарную среду Мие11ег-Нт1оп, и тест проводят, используя инкубирование агарных планшетов.
Результаты тестов представлены в табл. 1-6. В представленных таблицах единица величины активности ингибирования представлена как микрограмм/мл (мкг/мл).
- 121 019520
Таблица 1
| Бактериальный штамм № | Вид бактерии | Название штамма | Сравнит. соедин.1 | Соедин. 0-1) | Соедин. (1-2) | Соедин. (1-3) |
| 1 | К1еЬзюНа рпеитогйае | АТСС 700603 | 16 | 0,5 | 0,25 | 0,125 |
| 2 | Рзеийопюпаз аегид/поза | 8К24 | 4 | 0,063 | 0.063 | 0,031 |
| 3 | Рзеидотопаз аегидтза | 8К2706О | 32 | 0,25 | 0,125 | 0,125 |
| 4 | Ас1пе(оЬас1ег Ьаитапт | 3Κ24396 | 64 | 0,125 | 0,25 | 0,125 |
| 5 | 31епо1горЬотопа$ таНорЫНа | ЗК21970 | 16 | 0,5 |
Таблица 2
| Бактериальный штамм № | Вид бактерии | Название штамма | Соедин. (1-8) | Соедин. (1-12) | Соедин. (1-15) | Соедин. (1-17) |
| 1 | рпеитоп/ае | АТСС 700603 | 0,125 | 0,25 | 0,125 | 0,25 |
| 2 | Рзеи&зпюпаз аегидтоза | ЗК24 | 0,031 | 0,063 | 0,063 | 0,063 |
| 3 | Рзеидотопаз аегидкюза | ЗК27060 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
| 4 | Аапе(оЬас1ог Ьаитаппп | 8К24396 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,5 |
| 5 | 5(епо!гор1ютопа$ таЯорМПа | ЗК21970 | 0,5 | 4 | 0,5 |
Таблица 3
| Бактериальный штамм № | Вид бактерии | Название штамма | Соедин. (1-18) | Соедин. (1-19) | Соедин. (Ι-22 | Соедин. (Ι-23) |
| 1 | К1еЬз1а11а рпеитоп/ае | АТСС 700603 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,031 |
| 2 | Рзеи^отопаз аагидкюза | ЗК24 | 0,063 | 0,063 | 0,063 | 0,031 |
| 3 | Рзеиботопаз аегид1поза | ЗК27060 | 0,25 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
| 4 | Аапе1оЬас1ег ЬаитаппН | 3Κ24396 | 0,25 | 0,125 | 0,25 | 0,125 |
| 5 | 3(епо1гор1ктопаз таПорЫПа | 8К21970 | 0,5 | 0,25 | 4 |
Таблица 4
| Бактериальный штамм № | вид бактерии | Название штамма | Соедин (Ι-25) | Соедин. (Ι-26) | Соедин. (11-1) | Соедин. (ΙΙ-2) | Соедин. (Ν-3) |
| 1 | К1еЬяеНа рпеитогнае | АТСС 700603 | 0,5 | 0.5 | 0,5 | 0,5 | 0,125 |
| 2 | Рзеийотопаз аегиднюза | 8К24 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 | 0,125 |
| 3 | Рзеидотопаз аегид/поза | ЗК27060 | 0,25 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 0,5 |
| 4 | Ас1Пв(оЬас1сг Ьаитаппн | 3Κ24396 | 0,5 | 1 | 0,125 | 0,125 | 0,25 |
| 5 | 31епе(гор1ютопа$ таИорЬШа | ЗРЙ1970 | 2 | 0,5 | 1 |
- 122 019520
Таблица 5
| Бактериальный штамм № | Вид бактерии | Название штамма | Соедин (ΙΙ-4) | Соедин. (11-10) | Соедин. (ΙΜ2) | Соедин. (11-13) | Соедин. (11-16) |
| 1 | К1еЬз1е11а рпеитогнае | АТСС 700603 | 0,5 | 0,5 | 0,25 | 0,25 | 0,125 |
| 2 | Рзеи^отопаз аегидгпоза | 8К24 | 0,125 | 0,125 | 0,063 | 0,063 | 0,125 |
| 3 | Рзеидотопаз аагидтоза | ЗК27060 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0.5 | 0,25 |
| 4 | Асте1оЬас1ег Ьаитаппи | 3Κ24396 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,5 |
| 5 | 31епо1горЬотопаа таИорНШа | ЗН21970 | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
Таблица 6
| Бактериальный штамм № | Вид бактерии | Название штамма | Соедин (11-17) | Соедин. (ΙΙ-22) | Соедин. (11-23) | Соедин. (П-24) | Соедин. (П-25) |
| 1 | К1еЬз(е11а рпеитогнае | АТСС 700603 | 0,25 | 0,5 | 0,125 | 0,125 | 0,25 |
| 2 | Рзеи&нпопаз аегидмоза | 8К24 | 0,063 | 0,125 | 0,125 | 0,063 | 0,063 |
| 3 | РзеисЮтопаз аегид/поза | ЗК27060 | 0,25 | 0,25 | 0,25 | 0,5 | 0,25 |
| 4 | Аапе(оЬас1ег Ьаипталтг | 3Κ24396 | 0,5 | 0,125 | 0,25 | 0,125 | 0,25 |
| 5 | 31епо1гор(готопаз таНорЫНа | 8821970 | 1 | 2 | 0,5 | 0.5 | 1 |
В табл. 7 представлены раскрытые в вышеприведенных таблицах бактериальные штаммы и продуцируемые ими ферменты (β-лактамаза).
Таблица 7
| Виды бактерий | Название штамма | Продуцируемый фермент | Тип штамма |
| К. рпеитогнае | АТСС700603 | 8Ην-18 | штамм, продуцирующий Ε5ΒΙ. |
| Р. аегид!пова | 8Н24 | нет | восприимчивый к цефтазидиму |
| Р. аегидюоза | 8827060 | 1МР-1 | МВ1 продуцирующий штамм (устойчивый к карбапенему) |
| А. Ьаитаппй | 3824396 | нет | |
| 3. таКорЫНа | 8821970 | Б-1 | МВЬ продуцирующий штамм (устойчивый к карбапенему) |
Формула 48
соон
Сравнительное соединение 1
Как следует из представленных выше результатов, было показано, что соединения настоящего изобретения обладают широким спектром противомикробной активности, в частности обладают эффективным спектром противомикробной активности против грамотрицательных бактерий и/или эффективностью против мультирезистентных бактерий, и демонстрируют высокую стабильность в отношении про
- 123 019520 дуцирующих β-лактамазу грамотрицательных бактерий. При сравнении с соединением сравнительного примера 1, в котором отсутствует катехольная группа, было показано, что соединения настоящего изобретения обладают более высокой противомикробной активностью.
Пример лекарственной формы 1.
Для получения агента для инъекций используют порошок соединения настоящего изобретения.
Промышленная применимость
Соединения настоящего изобретения обладают широким спектром противомикробной активности и эффективны в качестве лекарственного противомикробного средства, отличающегося высокой стабильностью в отношении грамотрицательных бактерий, продуцирующих β-лактамазу. Кроме того, соединения настоящего изобретения отличаются хорошей биодоступностью и хорошо растворяются в воде, и поэтому особенно эффективны в качестве агентов для инъекций.
Claims (13)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Соединение формулы 1 где X представляет собой Ν, СН или С-С1;Т представляет собой 8 или 8=Ο;А представляет собой низший алкилен или низший алкенилен;О представляет собой простую связь или алкилен, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно замещенный фенилом;В представляет собой простую связь или 5- или 6-членную гетероциклическую группу, содержащую по меньшей мере 1 атом азота, выбранную из группы формулы 13Ώ представляет собой -СО-, -ΝΚ7<Ό-, -СС-ΝΚ7- или -ΝΚ7<Ό-ΝΚ7-;Е представляет собой группу формулы 14 где К1 и К2, каждый независимо, означает водород, галоген, низший алкил, необязательно замещенный карбамоилом, К11 и К12, каждый независимо, означает водород, карбоксил и т означает целое число от 1 до 5;Р представляет собой простую связь или необязательно замещенный фенилен;К3 и К4, каждый независимо, представляет собой группу -ОН;К5 и К6, каждый независимо, представляет собой водород, галоген или -СК8;К7, каждый независимо, представляет собой водород или незамещенный низший алкил;К8, каждый независимо, представляет собой водород; фрагмент формулы 2 представляет собой группу четвертичного аммония, выбранную из группы, содержащей- 124 019520 где η означает целое число от 0 до 3, к равно 0, с.| равно 0;где низший алкил включает неразветвленный или разветвленный алкил, содержащий 1-3 атома углерода, низший алкилен включает неразветвленный алкилен, содержащий 1-3 атома углерода, низший алкенилен включает неразветвленный алкенилен, содержащий 2-4 атома углерода, или одну двойную связь в любой позиции, или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват.
- 2. Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по п.1, где указанная формула 7 где η, к, с.|. К10, А и С имеют значения, указанные в п.1.
- 3. Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по п. 1 или 2, где формула 9Р3Ρθ представляет собой формулу 10- 125 019520 где К5 и К6 имеют значения, указанные в п.1.
- 4. Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому из пп.1-3, где формула 11 представляет собой формулу 12
- 5. Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому из пп.1-4, где А представляет собой -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН=СН-, СН=СН-СН2- или -СН2-СН=СН-.
- 6. Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому из пп.1-5, где С представляет собой простую связь, -СН2-, -СН2-СН2-, -СН2-СН2-СН2-, -СН2-СН(СН3)-, -СН2-СН(1Рг)- или -СН2СН(Рй)-, где 1Рг обозначает изопропильную группу и Рй обозначает фенильную группу.
- 7. Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому из пп.1-6, где X представляет собой Ν.
- 8. Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому из пп.1-6, где X представляет собой СН или С-С1.
- 9. Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по любому из пп.1-8, где Т представляет собой 8.
- 10. Соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват по п.1, гдеX представляет собой Ν, СН или С-С1;Т представляет собой 8;А представляет собой низший алкилен;С представляет собой простую связь или алкилен, содержащий 1-6 атомов углерода и необязательно замещенный фенилом; формула 15В представляет собой простую связь; п представляет собой целое число от 0 до 3;Ό представляет собой -№Н-С0- или -С0-ЫН-;Е представляет собой формулу 17- 126 019520 где Ме обозначает метильную группу;Р представляет собой простую связь;К5 представляет собой водород или С1;К6 представляет собой водород.
- 11. Фармацевтическая композиция, обладающая противомикробной активностью, включающая соединение или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемую соль или ее сольват по любому из пп.1-10.
- 12. Применение соединения или сложного эфира, соединения, защищенного по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемой соли или ее сольвата по любому из пп.110 для получения терапевтического средства для лечения инфекционного заболевания.
- 13. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из- 127 019520- 128 019520 или сложный эфир, соединение, защищенное по аминогруппе боковой цепи в положении 7 кольца, фармацевтически приемлемая соль или ее сольват.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008280828 | 2008-10-31 | ||
| PCT/JP2009/068400 WO2010050468A1 (ja) | 2008-10-31 | 2009-10-27 | カテコール基を有するセファロスポリン類 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201170632A1 EA201170632A1 (ru) | 2011-12-30 |
| EA019520B1 true EA019520B1 (ru) | 2014-04-30 |
Family
ID=42128829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201170632A EA019520B1 (ru) | 2008-10-31 | 2009-10-27 | Цефалоспорины, содержащие катехольную группу |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9238657B2 (ru) |
| EP (2) | EP2960244B1 (ru) |
| JP (2) | JP5498393B2 (ru) |
| KR (1) | KR101655961B1 (ru) |
| CN (1) | CN102203100B (ru) |
| AU (1) | AU2009310959B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0921701B8 (ru) |
| CA (1) | CA2736953C (ru) |
| CL (1) | CL2011000939A1 (ru) |
| CO (1) | CO6331443A2 (ru) |
| CR (1) | CR20110144A (ru) |
| CY (2) | CY1118536T1 (ru) |
| DK (1) | DK2960244T3 (ru) |
| EA (1) | EA019520B1 (ru) |
| ES (2) | ES2602969T3 (ru) |
| FI (1) | FIC20200039I1 (ru) |
| FR (1) | FR20C1050I2 (ru) |
| HR (1) | HRP20161408T1 (ru) |
| HU (2) | HUE031802T2 (ru) |
| IL (1) | IL211720A (ru) |
| LT (2) | LT2960244T (ru) |
| MA (1) | MA32731B1 (ru) |
| ME (1) | ME02666B (ru) |
| MX (1) | MX2011004636A (ru) |
| MY (1) | MY155655A (ru) |
| NL (1) | NL301067I2 (ru) |
| NO (1) | NO2020035I1 (ru) |
| NZ (1) | NZ591728A (ru) |
| PE (1) | PE20120010A1 (ru) |
| PL (1) | PL2960244T3 (ru) |
| PT (1) | PT2960244T (ru) |
| RS (1) | RS55365B1 (ru) |
| SI (1) | SI2960244T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201600397B (ru) |
| TW (1) | TWI535727B (ru) |
| UA (1) | UA105190C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010050468A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201102024B (ru) |
Families Citing this family (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP5733856B2 (ja) | 2007-10-09 | 2015-06-10 | ソファーミア，インコーポレイテッド | 広帯域β−ラクタマーゼ阻害薬 |
| ES2602969T3 (es) * | 2008-10-31 | 2017-02-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Cefalosporinas que tienen un grupo catecol |
| EP2557082A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-08-28 | Shionogi & Co | CEPHEM COMPOUND COMPRISING A CATÉCHOL GROUP |
| US8883773B2 (en) | 2010-04-05 | 2014-11-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having pseudo-catechol group |
| US9085589B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-07-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem derivative |
| CN103502218B (zh) | 2011-03-04 | 2016-08-17 | 生命科技公司 | 用于缀合生物分子的化合物和方法 |
| KR101719556B1 (ko) * | 2011-03-30 | 2017-03-24 | 주식회사 레고켐 바이오사이언스 | 신규한 세파로스포린 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물 |
| JP6006201B2 (ja) * | 2011-04-28 | 2016-10-12 | 塩野義製薬株式会社 | カテコールまたは擬似カテコール構造を有する新規セフェム化合物 |
| CN103619853A (zh) | 2011-06-27 | 2014-03-05 | 盐野义制药株式会社 | 具有吡啶鎓基的头孢烯化合物 |
| TWI547496B (zh) * | 2011-10-04 | 2016-09-01 | 葛蘭素集團公司 | 抗菌化合物 |
| WO2013051597A1 (ja) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | 塩野義製薬株式会社 | カテコール基を有するセフェム誘導体 |
| RU2015120084A (ru) | 2012-10-29 | 2016-12-27 | Сионоги Энд Ко., Лтд. | Способы получения промежуточных соединений для 2-алкилцефемовых соединений |
| UY35103A (es) * | 2012-10-29 | 2014-05-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de cefem 2-sustituidos |
| JPWO2014104148A1 (ja) * | 2012-12-26 | 2017-01-12 | 塩野義製薬株式会社 | セフェム化合物 |
| WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
| SI3122745T1 (sl) | 2014-03-24 | 2019-05-31 | Novartis Ag | Organske spojine monobaktama za zdravljenje bakterijskih infekcij |
| JP6377570B2 (ja) * | 2014-04-28 | 2018-08-22 | グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ | ２−置換セフェム化合物を含有する医薬組成物 |
| EP3882252A1 (en) | 2014-06-11 | 2021-09-22 | Venatorx Pharmaceuticals, Inc. | Beta-lactamase inhibitors |
| CN106687116B (zh) * | 2014-09-04 | 2020-07-24 | 盐野义制药株式会社 | 含有具有儿茶酚基的头孢菌素类的制剂 |
| RS62449B1 (sr) * | 2014-09-04 | 2021-11-30 | Shionogi & Co | So derivata cefalosporina, njen kristalni čvrst oblik i postupak njene proizvodnje |
| CN106661052B (zh) * | 2014-09-04 | 2021-05-11 | 盐野义制药株式会社 | 头孢菌素衍生物的中间体及其制造方法 |
| US10464896B2 (en) | 2015-06-11 | 2019-11-05 | Basilea Pharmaceutica International AG | Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof |
| SI3353175T1 (sl) | 2015-09-23 | 2020-11-30 | Novartis Ag | Soli in trdne oblike monobaktam antibiotika |
| EP3386977A4 (en) * | 2015-12-10 | 2019-05-22 | NAEJA-RGM Pharmaceuticals ULC | CEPHEM COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND USE |
| CN108699059B (zh) | 2016-03-08 | 2021-06-18 | 诺华股份有限公司 | 可用于治疗正粘病毒感染的三环化合物 |
| US20200316083A1 (en) * | 2016-06-17 | 2020-10-08 | Wockhardt Limited | Antibacterial compositions |
| JOP20170169A1 (ar) | 2016-08-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو |
| US11267826B2 (en) | 2017-05-26 | 2022-03-08 | VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. | Penicillin-binding protein inhibitors |
| US10933051B2 (en) * | 2017-06-09 | 2021-03-02 | Fob Synthesis, Inc. | Carbapenem compounds and compositions for the treatment of bacterial infections |
| CA3063649A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Novartis Ag | Chemical process for manufacturing monobactam antibiotic and intermediates thereof |
| US11629149B2 (en) | 2018-02-28 | 2023-04-18 | Novartis Ag | 10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9A,10-tetrahydro-7H-pyrrolo[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5-dione derivatives and related compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza |
| WO2020184399A1 (ja) * | 2019-03-08 | 2020-09-17 | 塩野義製薬株式会社 | 抗菌用医薬組成物 |
| TW202126664A (zh) | 2019-09-06 | 2021-07-16 | 奧地利商納畢瓦治療有限責任公司 | 鐵載體頭孢菌素共軛物及其用途 |
| AU2021210472A1 (en) * | 2020-01-22 | 2022-07-21 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Cephalosporin antibacterial compound and pharmaceutical application thereof |
| TW202220663A (zh) | 2020-07-28 | 2022-06-01 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 含有具有鄰苯二酚基之頭孢菌素類的凍結乾燥製劑及其製造方法 |
| KR20230131292A (ko) * | 2021-01-12 | 2023-09-12 | 상하이 센후이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 세팔로스포린 항균 화합물 및 이의 제조 방법 |
| CN113698365A (zh) * | 2021-08-30 | 2021-11-26 | 成都大学 | 一种头孢地尔侧链的制备方法 |
Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6230788A (ja) * | 1985-08-02 | 1987-02-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| JPS62158291A (ja) * | 1986-01-07 | 1987-07-14 | Sagami Chem Res Center | セフアロスポリン誘導体 |
| WO1987006232A1 (en) * | 1986-04-14 | 1987-10-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-carboxy-1-vyniloxyiminoaminothiazole cephalosporing derivatives and process for their preparation |
| JPH0215090A (ja) * | 1988-06-13 | 1990-01-18 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
| JPH0228185A (ja) * | 1988-04-14 | 1990-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | セファロスポリン化合物及びその合成中間体 |
| JPH02117678A (ja) * | 1988-07-25 | 1990-05-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
| JPH0559065A (ja) * | 1990-08-23 | 1993-03-09 | Bristol Myers Squibb Co | 抗生物質ｃ−３カテコール置換セフアロスポリン化合物、組成物及びその使用法 |
| WO2003078440A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Broad-spectrum cephem compounds |
| WO2007119511A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-10-25 | Astellas Pharma Inc. | Cephem compounds and use as antimicrobial agents |
Family Cites Families (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL47168A (en) | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
| JPS57118588A (en) | 1981-11-26 | 1982-07-23 | Toyama Chem Co Ltd | Novel cephalosporin |
| DE3207840A1 (de) | 1982-03-04 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung" |
| DE3470314D1 (en) | 1983-01-21 | 1988-05-11 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibacterial agents |
| NO165842C (no) | 1984-04-23 | 1991-04-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser. |
| EP0168177A3 (en) | 1984-06-28 | 1987-04-01 | Pfizer Limited | Cephalosporin antibiotics |
| DE3688477T2 (de) | 1985-03-01 | 1993-09-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
| EP0211656A3 (en) | 1985-08-10 | 1988-03-09 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| EP0214600B1 (en) * | 1985-09-03 | 1992-12-02 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Cephalosporin derivatives |
| JPH07107069B2 (ja) * | 1985-09-03 | 1995-11-15 | 大塚化学株式会社 | セフアロスポリン化合物の新規誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する医薬組成物 |
| EP0241901B1 (en) * | 1986-04-14 | 1994-08-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents |
| IE61679B1 (en) | 1987-08-10 | 1994-11-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds |
| GB8719875D0 (en) | 1987-08-22 | 1987-09-30 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8811055D0 (en) | 1988-05-10 | 1988-06-15 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
| US5149803A (en) * | 1988-05-10 | 1992-09-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Intermediates for cephalosporin compounds |
| US5244890A (en) | 1988-06-06 | 1993-09-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| PH25965A (en) * | 1988-06-06 | 1992-01-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds which have antimicrobial activities |
| CA2005787A1 (en) | 1988-12-29 | 1990-06-29 | Masao Wada | Cephalosporin compounds |
| JPH02275886A (ja) | 1988-12-29 | 1990-11-09 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | セファロスポリン化合物及びその製法 |
| US5143910A (en) | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
| GB9005246D0 (en) | 1990-03-08 | 1990-05-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| US5095012A (en) | 1990-08-23 | 1992-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
| US5234920A (en) | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
| US5194433A (en) | 1990-11-13 | 1993-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
| GB9111406D0 (en) | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| GB9118672D0 (en) | 1991-08-30 | 1991-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
| EP0628562A1 (fr) | 1993-06-10 | 1994-12-14 | Roussel Uclaf | Céphalosporines comportant en position 7 un radical oxymino substitué, leurs intermédiaires, leurs procédé de préparation et leur application comme médicaments |
| AU1694099A (en) | 1997-12-26 | 1999-07-19 | Cheil Jedang Corporation | Cephem derivatives and a method for producing the compounds and an antibacterialcomposition containing the compounds |
| WO2002076979A1 (en) | 2001-03-27 | 2002-10-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines derivatives as urotensin ii receptor antagonists |
| JP2003078440A (ja) | 2001-08-30 | 2003-03-14 | Kyocera Corp | 高周波スイッチ回路 |
| WO2003099826A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | A new process for the preparation of cefditoren using the thioester of thiazolylacetic acid |
| JP4892926B2 (ja) | 2005-10-25 | 2012-03-07 | 宇部興産株式会社 | スルホン化芳香族ブロック共重合体の製造方法 |
| TW200637559A (en) | 2005-03-29 | 2006-11-01 | Shionogi & Co | 3-propenylcefem derivative |
| JP4557859B2 (ja) | 2005-09-29 | 2010-10-06 | 富士通株式会社 | 周波数分割多重送受信装置及び送受信方法 |
| WO2007096740A2 (en) | 2006-02-20 | 2007-08-30 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel cephalosporins |
| ES2602969T3 (es) | 2008-10-31 | 2017-02-23 | Shionogi & Co., Ltd. | Cefalosporinas que tienen un grupo catecol |
| US8883773B2 (en) | 2010-04-05 | 2014-11-11 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem compound having pseudo-catechol group |
| EP2557082A4 (en) | 2010-04-05 | 2013-08-28 | Shionogi & Co | CEPHEM COMPOUND COMPRISING A CATÉCHOL GROUP |
| US9085589B2 (en) | 2010-04-28 | 2015-07-21 | Shionogi & Co., Ltd. | Cephem derivative |
-
2009
- 2009-10-27 ES ES15175084.1T patent/ES2602969T3/es active Active
- 2009-10-27 LT LTEP15175084.1T patent/LT2960244T/lt unknown
- 2009-10-27 KR KR1020117012300A patent/KR101655961B1/ko active IP Right Grant
- 2009-10-27 EA EA201170632A patent/EA019520B1/ru unknown
- 2009-10-27 JP JP2010535799A patent/JP5498393B2/ja active Active
- 2009-10-27 PL PL15175084T patent/PL2960244T3/pl unknown
- 2009-10-27 WO PCT/JP2009/068400 patent/WO2010050468A1/ja active Application Filing
- 2009-10-27 MY MYPI2011001201A patent/MY155655A/en unknown
- 2009-10-27 MX MX2011004636A patent/MX2011004636A/es active IP Right Grant
- 2009-10-27 HU HUE15175084A patent/HUE031802T2/en unknown
- 2009-10-27 NZ NZ591728A patent/NZ591728A/xx unknown
- 2009-10-27 US US13/063,878 patent/US9238657B2/en active Active
- 2009-10-27 RS RS20160919A patent/RS55365B1/sr unknown
- 2009-10-27 ME MEP-2016-246A patent/ME02666B/me unknown
- 2009-10-27 EP EP15175084.1A patent/EP2960244B1/en active Active
- 2009-10-27 ES ES09823578.1T patent/ES2564836T3/es active Active
- 2009-10-27 UA UAA201106802A patent/UA105190C2/ru unknown
- 2009-10-27 AU AU2009310959A patent/AU2009310959B2/en active Active
- 2009-10-27 EP EP09823578.1A patent/EP2341053B1/en active Active
- 2009-10-27 BR BRPI0921701A patent/BRPI0921701B8/pt active IP Right Grant
- 2009-10-27 CN CN200980143827.5A patent/CN102203100B/zh active Active
- 2009-10-27 DK DK15175084.1T patent/DK2960244T3/en active
- 2009-10-27 CA CA2736953A patent/CA2736953C/en active Active
- 2009-10-27 SI SI200931549A patent/SI2960244T1/sl unknown
- 2009-10-27 PE PE2011000941A patent/PE20120010A1/es active IP Right Grant
- 2009-10-27 PT PT151750841T patent/PT2960244T/pt unknown
- 2009-10-30 TW TW098136792A patent/TWI535727B/zh active
-
2011
- 2011-03-14 IL IL211720A patent/IL211720A/en active IP Right Grant
- 2011-03-17 ZA ZA2011/02024A patent/ZA201102024B/en unknown
- 2011-03-18 CR CR20110144A patent/CR20110144A/es unknown
- 2011-04-27 CL CL2011000939A patent/CL2011000939A1/es unknown
- 2011-04-29 MA MA33798A patent/MA32731B1/fr unknown
- 2011-05-02 CO CO11053320A patent/CO6331443A2/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-12-16 JP JP2013259499A patent/JP2014065732A/ja active Pending
-
2016
- 2016-10-27 HR HRP20161408TT patent/HRP20161408T1/hr unknown
- 2016-11-07 SM SM201600397T patent/SMT201600397B/it unknown
- 2016-11-16 CY CY20161101180T patent/CY1118536T1/el unknown
-
2020
- 2020-10-13 NL NL301067C patent/NL301067I2/nl unknown
- 2020-10-15 FR FR20C1050C patent/FR20C1050I2/fr active Active
- 2020-10-15 LT LTPA2020530C patent/LTPA2020530I1/lt unknown
- 2020-10-16 CY CY2020034C patent/CY2020034I2/el unknown
- 2020-10-19 FI FIC20200039C patent/FIC20200039I1/fi unknown
- 2020-10-21 HU HUS2000042C patent/HUS2000042I1/hu unknown
- 2020-10-21 NO NO2020035C patent/NO2020035I1/no unknown
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6230788A (ja) * | 1985-08-02 | 1987-02-09 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体 |
| JPS62158291A (ja) * | 1986-01-07 | 1987-07-14 | Sagami Chem Res Center | セフアロスポリン誘導体 |
| WO1987006232A1 (en) * | 1986-04-14 | 1987-10-22 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-carboxy-1-vyniloxyiminoaminothiazole cephalosporing derivatives and process for their preparation |
| JPH0228185A (ja) * | 1988-04-14 | 1990-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | セファロスポリン化合物及びその合成中間体 |
| JPH0215090A (ja) * | 1988-06-13 | 1990-01-18 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
| JPH02117678A (ja) * | 1988-07-25 | 1990-05-02 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 新規セフェム化合物 |
| JPH0559065A (ja) * | 1990-08-23 | 1993-03-09 | Bristol Myers Squibb Co | 抗生物質ｃ−３カテコール置換セフアロスポリン化合物、組成物及びその使用法 |
| WO2003078440A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-09-25 | Shionogi & Co., Ltd. | Broad-spectrum cephem compounds |
| WO2007119511A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-10-25 | Astellas Pharma Inc. | Cephem compounds and use as antimicrobial agents |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019520B1 (ru) | Цефалоспорины, содержащие катехольную группу | |
| JP5852559B2 (ja) | 擬似カテコール基を有するセフェム化合物 | |
| ES2717923T3 (es) | Compuestos de cefem 2-sustituidos | |
| JP5852562B2 (ja) | 新規なセフェム誘導体 | |
| ES2623501T3 (es) | Compuestos antibacterianos | |
| JPH0733389B2 (ja) | 新規３―置換セフェム化合物及びその製造方法 | |
| JPWO2005085258A1 (ja) | ３−ピリジニウムメチルセフェム化合物 | |
| JPWO2013051597A1 (ja) | カテコール基を有するセフェム誘導体 | |
| JPWO2013002215A1 (ja) | ピリジニウム基を有するセフェム化合物 | |
| HU221429B (en) | 7-acyl-3-(substituted carbamoyloxy)-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| JPWO2014104148A1 (ja) | セフェム化合物 | |
| EP0481441B1 (en) | Novel cephem compounds, their preparation processes and antibacterial agents | |
| EP0098615B1 (en) | 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same | |
| US4497811A (en) | 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same | |
| KR0143534B1 (ko) | 신규 세팔로스포린계 화합물과 그의 제조방법 | |
| US4841044A (en) | Cephalosporin derivatives |