ES2602969T3 - Cefalosporinas que tienen un grupo catecol - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula:**Fórmula** o su éster, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
Description
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DESCRIPCION
Cefalosporinas que tienen un grupo catecol
CAMPO TECNICO
Los compuestos de la presente invencion se refieren a compuestos Cefem, los cuales tienen un amplio espectro antimicrobiano, y en particular exhiben potente actividad antimicrobiana contra bacterias Gram negativo que producen beta-lactamasa, y composicion farmaceutica que comprende los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
A la fecha, se ha desarrollado una variedad de farmacos beta-lactama y los farmacos beta-lactama han llegado a ser farmacos antimicrobianos extremadamente importantes de manera cKnica. Sin embargo, hay un numero incrementado de tipos bacterianos que han obtenido resistencia contra farmacos beta-lactama al producir beta- lactamasa, que degradan farmacos beta-lactama.
De acuerdo a la clasificacion molecular Ambler, la beta-lactamasa se clasifican ampliamente en cuatro clases. Espedficamente, aquellas son clase A (tipo TEM, tipo SHV, tipo CTX-M y lo similar), clase B (tipo IMP, tipo VIM, tipo L-1 y lo similar), clase C (tipo AmpC) y clase D (tipo OXA y lo similar). Entre estas los tipos de clases A, C y D se clasifican ampliamente en serina-beta-lactamasa, y por otra parte, el tipo clase B se clasifica en metalo-beta- lactamasa. Se ha conocido que ambas tienen mecanismos diferentes respectivamente entre sf en terminos de hidrolisis de farmacos beta-lactama.
Recientemente, el problema clmico ha ocurrido debido a la existencia de bacterias Gram negativo que se han tornado altamente resistentes a farmacos beta-lactama incluyendo Cefems y Carbapenemos mediante la produccion de tipos serina-beta-lactamasa clase A o D y tipo metalo-beta-lactamasa clase B que tienen extendido su espectro de sustrato. Particularmente, metalo-beta-lactamasa se conoce por ser una de las causas de obtencion de multi- resistencia en bacterias Gram negativo. Se conocen compuestos Cefem que exhiben actividad intermedia contra metalo-beta-lactamasa que produce bacterias Gram negativo (por ejemplo, literatura de patente 1 y literatura no de patente 1). Sin embargo, hay una demanda para el desarrollo de compuestos Cefem que exhiben actividad antimicrobiana mas potente, en particular efectividad contra una variedad de beta-lactamasa que produce bacterias Gram negativo.
Uno de los antimicrobianos conocidos que tienen alta actividad bactericida anti-Gram negativo es el compuesto Cefem que tiene un grupo catecol intramolecularmente (por ejemplo, literaturas no de patente 2-4). La accion de los mismos es que el grupo catecol forma un quelato con Fe3+, con lo cual el compuesto se incorpora eficientemente en el cuerpo bacteriano por medio del sistema de transportacion de Fe3+ en la membrana celular (sistema de transporte de hierro dependiente de tonB). Por lo tanto, la busqueda se ha conducido en compuestos que tienen catecol o estructura similar del mismo, en la cadena lateral en la posicion 3 o cadena lateral en la posicion 7 en la cadena primaria Cefem.
Las literaturas de patente 2-8 y literaturas de no patente 2-11 y 16 describen compuestos que tienen un catecol o una estructura similar a este en la cadena lateral en la posicion 3 de la cadena primaria Cefem.
La literatura de patente 9 y literatura de no patente 12-15 describen compuestos que tienen un catecol o una estructura similar a este en la cadena lateral de la posicion 7 de la cadena primaria Cefem.
Las literaturas de no patente 7, 9, 10 y 12-15 describen compuestos Cefem que se han estabilizado contra beta- lactamasa.
Sin embargo, estas referencias no describen los compuestos de la presente invencion. Ademas, estas referencias, que describen compuestos Cefem que tienen un grupo catecol intramolecularmente, no tienen descripcion espedfica con respecto a metalo-beta-lactamasa del tipo clase B, o actividad antibacteriana contra un amplio espectro de bacterias Gram negativo incluyendo tipo clase B.
La literaturas de patente 10 y 11 no describen espedficamente compuestos Cefem que tienen sustituyentes tipo catecol.
Referencias de la tecnica anterior
Literatura de patente
[Literatura de patente 1] publicacion internacional No. 2007/119511 panfleto [Literatura de patente 2] publicacion japonesa abierta al publico No. H3-173839 [Literatura de patente 3] publicacion japonesa abierta al publico No. H2-15090
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[Literatura de patente 4] publicacion japonesa abierta al publico No. H2-28187
[Literatura de patente 5] publicacion japonesa abierta al publico No. H2-117678
[Literatura de patente 6] publicacion japonesa abierta al publico en fase nacional PCT No. H6-510523
[Literatura de patente 7] publicacion japonesa abierta al publico No. H5-213971
[Literatura de patente 8] publicacion japonesa abierta al publico No. H2-28185
[Literatura de patente 9] publicacion japonesa abierta al publico No. H6-345776
[Literatura de patente 10] publicacion internacional No. 2007/096740 panfleto
[Literatura de patente 11] publicacion internacional No. 2003/078440 panfleto
Literatura de no patente
[Literatura de no patente 1] The Journal of Antibiotics, Vol 61, pp.36-39(2008)
[Literatura de no patente 2] The Journal of Antibiotics, Vol. 43, pp.1617-1620(1990)
[Literatura de no patente 3] The Journal of Antibiotics, Vol.42, pp.795-806(1989)
[Literatura de no patente 4] The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp.833-839(1993)
[Literatura de no patente 5] The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp.840-849(1993)
[Literatura de no patente 6] The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp.850-857(1993)
[Literatura de no patente 7] The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp.1458-1470(1993)
[Literatura de no patente 8] The Journal of Antibiotics, Vol.48, pp.1371-1374(1995)
[Literatura de no patente 9] The Journal of Medicinal Chemistry, Vol.35, pp.2631-2642(1992) [Literatura de no patente 10] The Journal of Medicinal Chemistry, Vol.35, pp.2643-2651(1992) [Literatura de no patente 11] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.5, pp.963-966(1995) [Literatura de no patente 12] The Journal of Antibiotics, Vol.48, pp.417-424(1995)
[Literatura de no patente 13] The Journal of Antibiotics, Vol.41, pp.377-391(1988)
[Literatura de no patente 14] The Journal of Antibiotics, Vol.49, pp.496-498(1996)
[Literatura de no patente 15] The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp.1279-1288(1993)
[Literatura de no patente 16] Applied Microbiology and Biotechnology, Vol.40, pp.892-897(1994)
RESUMEN DE LA INVENCION
Problemas a ser resueltos por la invencion
La presente invencion provee compuestos Cefem que exhiben potente espectro antimicrobiano contra una variedad de bacterias incluyendo bacterias Gram negativo y/o bacterias Gram positivo.
Preferiblemente, la presente invencion provee compuestos Cefem que exhiben actividad antimicrobiana potente contra beta-lactamasa que produce bacterias Gram negativo.
Mas preferiblemente, la presente invencion provee compuestos Cefem que exhiben potente actividad antimicrobiana contra microbios resistentes a multiples farmacos, en particular, metalo-beta-lactamasa tipo clase B que producen bacterias Gram negativo.
Preferiblemente todavfa, la presente invencion provee compuestos Cefem que no exhiben resistencia cruzada contra farmaco Cefem o farmacos Carbapenem conocidos.
Medios para resolver los problemas
La presente invencion provee compuestos Cefem que resuelven los problemas antes mencionados que tienen al menos los siguientes aspectos estructurales:
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1) Los compuestos de la presente invencion tienen un grupo amonio cuaternario dclico en la cadena lateral posicion 3, y un sustituyente tipo catecol en su extremo, preferiblemente, tienen un atomo cloruro en el anillo benceno del grupo catecol;
2) Los compuestos de la presente invencion tienen un resto espaciador entre el grupo amonio cuaternario y el sustituyente tipo catecol;
3) Los compuestos de la presente invencion tienen un anillo aminotiadiazol o anillo aminotiazol en la cadena lateral posicion 7, y un grupo carboxflico en el extremo del resto oxima.
Espedficamente, la presente invencion proporciona las siguientes invenciones:
1) Un compuesto de la formula:
Formula 1
o su ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
2) Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o su ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo con el punto 1).
3) La composicion farmaceutica de acuerdo con el punto 2), para su uso en el tratamiento de una infeccion microbiana.
4) El compuesto o su ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con el punto 1), para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
Efectos de la invencion
Los compuestos de la presente invencion son utiles como un producto farmaceutico en que los compuestos tienen al menos uno de los siguientes aspectos:
1) El compuesto exhibe espectro antimicrobiano potente contra una variedad de bacterias incluyendo bacterias Gram negativo y/o bacterias Gram negativo;
2) los compuestos exhiben actividad antimicrobiana potente contra beta-lactamasa que produce bacterias Gram negativo;
3) los compuestos exhiben actividad antimicrobiana potente contra bacterias resistentes a multiples farmacos, particularmente, tipo de la clase B, metalo-beta-lactamasa que produce bacterias Gram negativo; 4 5
4) los compuestos no exhiben resistencia cruzada con los farmacos Cefem conocidos y/o los farmacos de Carbapenem;
5) los compuestos no exhiben efectos secundarios tales como fiebre despues de la administracion en el cuerpo.
La nomenclatura de la posicion de sustitucion en la cadena primaria Cefem de los compuestos de la presente invencion es como sigue. La cadena lateral de posicion 7 y la cadena lateral de posicion 3 como se usa aqrn se refiere a un grupo que se une a la posicion 7 o posicion 3 de la cadena primaria Cefem como se muestra abajo.
5
10
15
COO Formula 43
Esteres de compuestos de la presente invencion preferiblemente incluyen, aquellos esteres en el carboxilo en la cadena lateral de posicion 7 o en la posicion 4. Esteres en el carboxilo en la cadena lateral de posicion 7 se refiere a un compuesto que tiene una estructura esterificada como se muestra en la formula como sigue:
aA/\A/VU\A/V,
iA/WWW\.
Me
Me'
O
COORa o
V
,0
COORa
Formula 44
en donde Ra es un residuo de ester del grupo protector carboxilo y lo similar. Los esteres incluyen aquellos esteres que se metabolizan facilmente en el cuerpo para formar un estado carboxi.
Esteres en la posicion 4 de los compuestos de la presente invencion se refieren a compuestos que tienen una estructura esterificada en el resto posicion 4 como se muestra en la formula como sigue:
en donde Rb es un residuo de ester tal como un grupo de proteccion carboxflico y similares, y P- es un contraion tal como halogeno. Tales esteres incluyen aquellos esteres que se metabolizan facilmente para formar un estado carboxflico.
Los grupos de proteccion carboxflicos antedichos incluyen un alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo), aralquilo opcionalmente substituido (por ejemplo, bencilo, benzhidrilo, fenetilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo), el grupo sililo (t-butildimetilsililo, t-butilsililo difenilo) y los similares.
Compuestos protegidos en el amino del anillo tiazol o tiadiazol de la cadena lateral posicion 7 de los compuestos de la presente invencion se refiere a compuestos en los cuales los anillos de tiazol o tiadiazol son un anillo como se muestra en la formula:
RcHN
X
Formula 46
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en donde X es CH o N, y Rc se refiere a un grupo protector amino. Dichos grupos protectores amino incluyen grupos que se metabolizan facilmente en el cuerpo para formar amino. Dichos grupos protectores amino incluyen alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo), opcionalmente aralcanoilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, p-nitrobenzoilo), acilo (por ejemplo, formilo, cloroacetilo) y lo similar.
Sales farmaceuticamente aceptables de compuestos de la presente invencion incluyen, por ejemplo, sales o sales intramoleculares formadas con base inorganica, amoniaco, base organica, acido inorganico, acido organico, aminoacido basico, iones de halogeno y lo similar. Dicha base inorganica incluye metal alcalino (Na, K y lo similar), metal alcalinoterreo (Mg y lo similar), base organica incluye procama, 2-feniletilbencil amina, dibenciletilen diamina, etanolamina, dietanolamina, trishidroximetil aminometano, polihidroxalquilamina, N-metil glucosamina y lo similar. Acidos inorganicos incluyen, por ejemplo, acido clorhndrico, acido bromhndrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y lo similar. Acidos organicos incluyen, por ejemplo, acido p-tolueno sulfonico, acido metano sulfonico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido maleico y lo similar. Aminoacidos basicos incluyen, por ejemplo, lisina, arginina, ornitina, histidina y lo similar.
Como se usa aqrn, “solvato” se refiere a un solvato con agua o solvente organico (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropflico, acetona), y preferiblemente hidrato.
Los compuestos de la presente invencion tienen un espectro de actividad antimicrobiana amplia, y se pueden utilizar para la prevencion o tratamiento contra una variedad de enfermedades causadas por bacterias causantes en una variedad de mairnferos, incluidos los seres humanos, por ejemplo, enfermedades infecciosas de las vfas respiratorias, enfermedades infecciosas del sistema urinario, enfermedades infecciosas del sistema respiratorio, sepsis, nefritis, colecistitis, enfermedades infecciosas de la cavidad bucal, endocarditis, neumoma, mielitis de membrana de medula osea, otitis media, enteritis, empiema, enfermedades infecciosas de heridas, infeccion oportunista y similares.
Los compuestos de la presente invencion son eficaces en particular contra bacterias Gram negativo, preferentemente, bacterias Gram negativo de enterobacterias (E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providentia, Proteus y lo similar), y bacterias Gram negativo colonizadas en sistema respiratorio (Haemophillus, Moraxella y similares), y bacterias Gram negativo de no fermentacion de glucosa (Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas distintos de P aeruginosa, Stenotrofomonas, Burkholdelia, Acinetobacter y similares). Las clases A, B, C y B beta-lactamasa producidas por estas bacterias Gram negativo son extremadamente estables contra metalo-beta-lactamasas pertenecientes a la clase B incluyendo en particular tipo IMP, tipo VIM, tipo L-1 y similares, como tales, son eficaces contra una variedad de bacterias Gram negativo resistente al farmaco beta- lactama incluyendo Cefem y Carbapenem. Ademas, los compuestos de la presente invencion tienen actividad antimicrobiana contra bacterias Gram positivo incluyendo estafilococo aureus resistente a meticilina (MRSA), estafilococo pneumoniae resistente a penicilina y similares. Todavfa mas preferibles son compuestos que tienen caractensticas tales como concentracion de sangre en donde tal es altamente biodisponible, larga duracion de efectos, y/o migracion de tejido significativa. Compuestos mas preferibles son seguros en terminos de efectos secundarios. Compuestos mas preferibles tienen solubilidad en agua alta y es preferible asf como un farmaco de inyeccion, en particular.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse por via parenteral u oral como un agente de inyeccion, capsulas, tabletas y granulos y preferiblemente, administrados como un agente de inyeccion. Cantidades a administrarse pueden ser por lo general, por 1 kg de peso corporal de un paciente o animal, aproximadamente 0.1100 mg/dfa, preferentemente, aproximadamente 0.5-50 mg/dfa, si se desea, dividido en 2-4 veces al dfa. Portadores cuando se utilizan como un agente de inyeccion son por ejemplo, agua destilada, solucion salina y lo similar, y ademas base y lo similar se pueden utilizar para ajuste del pH. Cuando se utiliza como capsulas, granulos, tabletas, portadores pueden ser excipientes conocidos (por ejemplo, almidon, lactosa, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio y similares), aglutinantes (por ejemplo, almidon, goma de acacia, carboximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, celulosa cristalina y similares), lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco y similares) y lo similar.
En lo sucesivo, la presente invencion se describe con mas detalle con ejemplos de trabajo y ejemplos experimentales. Sin embargo, la presente invencion no se limita a ellos.
En los ejemplos, el significado de cada abreviatura es como se describe a continuacion.
AcOEt: acetato de etilo
THF: tetrahidrofurano
DMF: N,N-dimetilformamida
PMB-Cl: cloruro de para-metoxibencilo
i-Pr2O: diisopropil eter
5
10
15
20
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30
MeOH: alcohol metilico
NaOH: hidroxido de sodio
Et3N: trietilamina
MsCI: cloruro de metanosulfonilo
MgSO4: sulfato de magnesio
AcCl: cloruro de acetilo
AlCl3: cloruro de aluminio
ODS: octadodecilsililo
MeCN: acetonitrilo
DMA: dimetilacetamida
AcOi-Pr: acetato de isopropilo
NaHSO3: sulfito de hidrogeno de sodio
NaHSO4: sulfato de hidrogeno de sodio
TFA: acido trifluoroacetico
WSCDHCl: sal de acido clorhndrico de N-etil-N'-(3-dimetilaminopropil) carbodiimida
Me: metilo
Et: etilo
Pr: propilo
Ph: fenilo
PMB: para-metoxibencilo
t-Bu: terc-butilo
i-Pr: isopropilo
BOC: terc-butoxicarbonilo
BH: benzhidrilo
Ms: metanosulfonilo
Trt: tritilo
TBS: terc-butildimetilsililo Bn: bencilo
EJEMPLO DE SINTESIS 1 Sintesis del compuesto (I-1)
MeO
MeO
HOOC
H2N
Cl O
OH
PMBO
PMBO
t-BuOOC
HO
HO
-N^1^ „N+
coo 1-1
Cl O
OH
Cl O
OH
BocHN
N O
2
NH
OH
OH
PMBO
PMBO
Cl O
OPMB
OPMB
OPMB
O Cl
6
COOBH
1
3
5
4
6
7
t-BuOOC^
BocHN
VN O //—N
O
R ^ ^
N+
COOBH I 8
O Cl
OPMB
OPMB
Formula 62
O
N
N
Etapa (1) compuesto 1 ^ compuesto 2
I -1
Una suspension de compuesto 1 (10.83 g, 50 mmol) en diclorometano (100 ml) se enfna a 0°C y, a continuacion, 5 BBr3 (18.91 ml, 200 mmol) se anade en gotas a esto durante 15 minutos. Esto se agita a 0°C durante 15 minutos y luego a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se vierte en acido clortndrico 2M con hielo, seguido por adicion de AcOEt y THF a esto, y luego se evapora diclorometano bajo presion reducida, posteriormente se separa la solucion. La capa organica se lava con agua dos veces, se lava con salmuera saturada y luego se seca sobre MgSO4. MgSO4 se elimina por filtracion, y, a continuacion, se concentra y seca en vado para dar el 10 compuesto 2 como un polvo de color naranja palido (5.46 g, 58% de rendimiento).
Compuesto 2:
1H-RMN (DMSO-da) 8(delta): 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.28 (1H, br), 10.38 (1H, br), 12.56 (1H, br).
Etapa (2) compuesto 2 ^ compuesto 3
15 A una solucion de compuesto 2 (5.43 g, 28.8 mmol) en DMF (58 mL) se agrega K2CO3 (13.93 g, 101 mmol), PMB-Cl (15.69 ml, 115 mmol) y yoduro de sodio (4.32 g, 28.8 mmol) a su vez, seguido por agitacion a 70°C durante 3 horas. La solucion de reaccion se enfna a temperatura ambiente y luego se vierte en agua y AcOEt. En este momento, ya que precipita el solido, i-Pr2O se agrega a esto, y asf completamente se precipita el solido. El solido se filtra, se lava con agua, se lava con i-Pr2O y luego se seca al aire para producir el compuesto 3 como un solido naranja palido 20 (13.5 g, 86% de rendimiento).
Compuesto 3:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1H-RMN (CDCI3) 8(delta): 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.93 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.81-6.92 (7H, m), 7.32-7.40 (6H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.0 Hz).
Etapa (3) compuesto 3 ^ compuesto 4
A una solucion de compuesto 3 (13.53 g, 24.64 mmol) en MeOH (100 ml) y THF (100 ml) se agrega solucion de NaOH 2M acuosa (37.0 ml, 73.9 mmol), seguido por agitacion a 70°C durante 80 minutos. Despues de la solucion de reaccion se enfna a temperatura ambiente, THF y MeOH se evapora bajo presion reducida y, a continuacion, se anaden a esto AcOEt, acido clorhndrico 2M y agua. Como resultado, se precipita el solido. El solido se filtra y despues se seca al aire para dar el compuesto 4 como un solido blanco (8.58 g, 81% de rendimiento).
Compuesto 4:
1H-RMN (DMSO-d6) 8(delta): 3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.88 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz).
Etapa (4) compuesto 4 ^ compuesto 6
A una solucion del compuesto 4 (0.858 g, 2 mmol) en DMA (10 ml) se anade Et3N (0.36 ml, 2.6 mmol), seguido por enfriamiento a -15°C, y luego se agrega MsCl (0.187 ml, 2.4 mmol), posteriormente se agita adicionalmente a -15°C durante 1 hora. Compuesto 5 (0.507 ml, 4 mmol) se anade a esto, seguido por agitacion durante 1 hora a -15°C. A la solucion de reaccion se agrega solucion de carbonato hidrogeno de sodio acuoso 5% y AcOEt, y luego se separa la solucion. Despues de la extraccion de una sola vez desde la capa acuosa con AcOEt, la capa organica se lava con agua y luego se lava con salmuera saturada. La capa organica se seca sobre MgSO4, posteriormente MgSO4 se elimina por filtracion y, a continuacion, se concentra. Al residuo se anade AcOi-Pr, y luego el precipitado solido se filtra, se seca en vado para producir el compuesto 6 como un solido blanco (0.708 g, 67% de rendimiento).
Compuesto 6:
1H-RMN (DMSO-d6) 8(delta): 1.65-1.68 (4H, m), 2.44-2.56 (4H, m), 3.26-3.34 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.87 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.7
Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (1H, t, J = 5.7 Hz).
Etapa (5) compuesto 7 ^ compuesto (I-1)
Al compuesto 7 (0.935 g, 1 mmol) y compuesto 6 (0.525 g, 1 mmol), DMF (3 ml) se anade para disolverlos, seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 4 horas. DMF (3 ml) se anade a esto adicionalmente, seguido de enfriamiento a -40°C, y a continuacion yoduro de potasio (1.16 g, 7 mmol) y AcCl (0.285 ml, 4 mmol) se anaden a
esto, seguido por agitacion a 0°C durante 2 horas. La solucion de reaccion se vierte en agua helada y AcOEt, y
luego se separa la solucion. Despues de una extraccion de una sola vez desde la capa acuosa con AcOEt, la capa organica se lava con agua y luego se lava con salmuera saturada. La capa organica se seca sobre MgSO4, posteriormente MgSO4 se elimina por filtracion y, a continuacion se concentra y posteriormente se seca en vado para producir el compuesto 8 como aceite pardo. Este se utiliza para la siguiente reaccion sin purificacion.
La cantidad total del compuesto 8 obtenido se disuelve en diclorometano (15 ml), seguido de enfriamiento a -40°C, y a continuacion anisol (1.09 ml, 10.00 mmol) y solucion de nitrometano-AlCh 2M (5.00 ml, 10 mmol) se anaden a esto a su vez, agitando posteriormente a 0°C durante 90 minutos. A la solucion de reaccion se anade acido clorddrico 2 M, MeCN, i-Pr2O y hexano que se habfa enfriado a 0°C, posteriormente se agita durante un tiempo. Como resultado, aparecen insolubles. Se separan el sobrenadante y los insolubles, despues la solucion del sobrenadante se separa, la capa acuosa se combina con los insolubles. Acido clorddrico 2M y MeCN se anaden a esto, y asf se disuelven los insolubles. Resina HP se agrega a esto, y a continuacion MeCN se evapora bajo presion reducida. La solucion resultante mezclada se purifica por cromatograffa de HP y ODS. La solucion resultante del compuesto del tftulo se concentra en vado y luego se liofiliza para producir el compuesto (I-1) como un polvo blanco (246 mg, 33% de rendimiento).
Compuesto (I-1):
1H-RMN (DMSO-d6) 8(delta): 1.47 (6H, s), 1.99-2.09 (4H, m), 3.37-3.51 (8H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 3.91 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 5.1,8.3 Hz), 6.78 (2H, s), 8.21 (2H, m), 8.43 (1H, br), 9.51 (1H, d, J = 8.1 Hz).
Analisis elemental para C29H33ClNsO10S2^3.6H2O
Calculado: C, 42.58; H, 4.95; Cl, 4.33; N, 13.70; S, 7.84 (%)
Encontrado: C, 42.55; H, 4.80; Cl, 4.16; N, 13.72; S, 7.62 (%)
EJEMPLO DE SINTESIS 2
Sintesis del compuesto (I-9)
OH
OH
- o *
- O X Vn^\^o
- N
- (i Ot-Bu r
- H
- II Ot-Bu
- 30
- 31 32
HCl oh 33
02^^./0PMB
OPMB
34
H2N
xx
OPMB
11
OPMB
O
35
36
OPMB
OPMB
28
BocHN—^
O O
36
O' OPMB
CO2t-Bu
37
OPMB
OPMB
N
N
I -9
Formula 70
Etapa (1): compuesto 30 ^ compuesto 32
5 A una solucion de compuesto 31 (2 g, 28.1 mmol) en THF (10 ml) se anade compuesto 30 (5.41 g, 42.2 mmol), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Acetato de etilo y agua se anaden a esto, seguido por extraccion de la capa acuosa con acetato de etilo, y a continuacion la capa organica se lava con salmuera saturada. La capa organica se seca en sulfato de magnesio, se filtra y a continuacion se concentra en vacfo para obtener el compuesto del tftulo 32 (4.98 g, 89% de rendimiento).
10 Compuesto 32:
1H-RMN (CDCla) 8(delta): 1.46 (9H, s), 1.74-1.80 (4H, m), 2.40-2.60 (m, 6H), 2.70-2.75 (m, 2H).
Etapa (2): compuesto 32 ^ compuesto 33
A una solucion de compuesto 32 (4.98 g, 25 mmol) en cloruro de metileno (20 ml) se anade acido trifluoroacetico (20
10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
ml), seguido por agitacion durante la noche. Despues de la concentracion en vado, HCl 4M en solucion de acetato de etilo (9.37 ml, 37.5 mmol) se agrega a esto. El solido precipitado de compuesto 33 se lava con acetato de etilo (3.74 g, 83% de rendimiento).
Compuesto 33:
1H-RMN (D2O) 8(delta): 1.95-2.20 (4H, m), 2.84-2.89 (2H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.62-3.80 (2H, m).
Etapa (3): compuesto 34 ^ compuesto 35
Una solucion de compuesto 34 (7.08 g, 17.9 mmol) en acetato de etilo (350 ml) y cloruro de metileno (100 ml) se desgasifica bajo presion reducida y despues se reemplaza con nitrogeno. Dioxido de platino (350 mg, 1.54 mmol) se anade a esto, seguido por hidrogenacion. Despues de 2 horas, la solucion de reaccion se filtra y a continuacion el filtrado se evapora bajo presion reducida. Isopropil eter se agrega al residuo para precipitar el solido, y a continuacion se colecta el precipitado solido produciendo el compuesto 35 (5.64 g, 86% de rendimiento).
Compuesto 35:
1H-RMN (CDCla) 8(delta): 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.94 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.18-6.23 (1H, m), 6.30-6.32 (1H, m), 6.72-6.78 (1H, m), 6.80-6.90 (4H, m), 7.26-7.42 (4H, m).
Etapa (4): compuesto 33 + compuesto 35 ^ compuesto 36
A una solucion de compuesto 33 (359 mg, 2 mmol) en dimetilacetamida (6 ml) se anade trietilamina (1.38 ml, 10 mmol), seguido de enfriamiento a -15°C, y luego se agrega cloruro de metanosulfonilo (0.21 ml, 2.80 mmol), posteriormente agitando durante 1 hora a -15°C. Una solucion de compuesto 35 en dimetilacetamida (5 ml) se anade, y despues la solucion se deja calentar a temperatura ambiente. En la solucion de reaccion se agrega acetato de etilo (50 ml) y solucion de carbonato hidrogeno de sodio 5% se anade. La capa organica se lava con agua, se lava con salmuera saturada, se seca en sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora bajo presion reducida. El residuo se purifica por medio de cromatograffa de columna en gel de sflice para dar el compuesto 36 (266 mg, 27% de rendimiento).
Compuesto 36:
1H-RMN (CDCla) 8(delta): 1.82-1.87 (4H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.62-2.66 (4H, m), 2.80-2.86 (m, 2H), 3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 5.02 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.70-6.90 (m, 6H), 7.29-7.50 (5H, m).
Etapa (5): compuesto 28 + compuesto 36 ^ compuesto (I-9)
Compuesto 28 (517 mg, 0.54 mmol) y compuesto 36 (266 mg, 0.54 mmol) se disuelven en dimetilformamida (4 ml), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 3 horas. Dimetilformamida (3 ml) y yoduro de potasio (630 mg, 3.79 mmol) se agregan a esto, seguido de enfriamiento a -40°C, y a continuacion cloruro de acetilo (0.155 ml, 2.17 mmol) se anade a esto, agitando posteriormente a 0°C durante 1 hora. Despues tribromuro de fosforo 1M en solucion de cloruro de metileno (1.08 ml) se anade adicionalmente a 0°C a esto, posteriormente se agita durante 30 minutos. A la solucion de reaccion se agrega agua y acetato de etilo. La capa organica se lava con agua, se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y a continuacion se evapora bajo presion reducida para producir el compuesto 37 como un polvo.
El compuesto 37 se disuelve en cloruro de metileno (10 ml) y anisol (0.6 ml), seguido de enfriamiento a -40°C. Solucion de nitrometano-AlCl3 2M (2.7 ml) se anade a esto, agitando posteriormente a 0°C durante 50 minutos. A la solucion de reaccion se agrega HCl acuoso 2M (60 ml), acetonitrilo (50 ml) y eter (100 ml). La capa acuosa se lava con eter, seguido de concentracion en vacfo y luego se somete a cromatograffa en columna HP-20SS, eluyendo posteriormente el compuesto deseado con acetonitrilo-agua. Fracciones recogidas se concentran en vacfo. La solucion concentrada se liofiliza para producir el compuesto (I-9) como un polvo blanco (129 mg, 33% de rendimiento).
Compuesto (I-9):
1H-RMN (D2O) 8(delta): 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.10-2.30 (4H, m), 2.80-3.12 (2H, m), 3.41-3.80 (8H, m), 4.02 and 3.92 (2H, ABq, J = 15.5 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.77-6.80 (1H, m), 6.83-6.96 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m).
Analisis elemental para CaoHa5N7O1oS2•4.6H2O Calculado: C, 45.00; H, 5.56; N, 12.25; O, 29.18; S, 8.01 (%)
Encontrado: C, 45.02; H, 5.39; N, 12.35; S, 7.92 (%)
EJEMPLO DE SINTESIS 3
Sintesis del compuesto (I-11)
O Cl
OH
OH
N-Q
Ot-Bu
42
S-
BocHN-
H2N-0,
Ot-Bu
43
^w_CO2H 44 0
BocH
,S-
N^yC02H N_
'0
45
0t-Bu
HCl
HN
2In^^_^^s
^N^\Xl
0 I
o^opmb
46
45
BocHN—(\
N
K
c0 o
C02t-Bu^^0PMB 48
Cl
BocH
49
BocH
0 Cl
0H
oh
I-11
H
2
0
0
0
0
0
N
Formula 72
5 Etapa (1): compuesto 42 ^ compuesto 43 ^ compuesto 45
Una solucion de compuesto 42 (2.77 g, 10 mmol) en cloruro de metileno (12 ml) se enfna a 0°C y a continuacion metilhidrazina (0.53 ml, 10 mmol) se anade a esto, seguido por agitacion durante 30 minutos. La solucion de reaccion se filtra y entonces se concentra hasta que el filtrado alcance aproximadamente la mitad del volumen. Despues se anade metanol (25 ml) a esto seguido de enfriamiento a 0°C, compuesto 44 (2.72 g, 10 mmol) se anade 10 a esto, posteriormente se agita durante 30 minutos y a continuacion se agita a temperatura ambiente durante 90 minutos. Despues acetato de etilo (200 ml) y solucion de HCl 0.2M se anaden a esto. La capa organica se lava con agua, se lava con salmuera saturada, se seca en sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora bajo presion reducida. Al residuo se anade eter y a continuacion se recoge el precipitado solido para dar el compuesto 45 (3.22 g, 80% de rendimiento).
15 Compuesto 45:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
1H-RMN (DMSO-da) 8(delta): 1.42 (9H, s), 1.47 (9H, s), 4.62 (2H, s), 7.41 (1H, s).
Etapa (2): compuesto 45 ^ compuesto 47
A una solucion de compuesto 45 (3.22 g, 8.02 mmol) en dimetilacetamida (30 ml) se anade trietilamina (1.45 ml, 10.4 mmol), seguido de enfriamiento a -15°C. Se agrega cloruro de metanosulfonilo (0.75 ml, 9.63 mmol), seguido de agitacion durante 15 minutos, y entonces N-metilmorfolina (1.76 ml, 16.0 mmol) y el compuesto 46 (3.09 g, 7.62 mmol) se anaden a esto, posteriormente se agita durante 1 hora. Entonces acetato de etilo (200 ml) y acido clorhndrico diluido se anaden a esto. La capa organica se separa, se lava con solucion de carbonato hidrogeno de sodio acuoso 5%, se lava con agua, se lava con salmuera saturada, se seca en sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora bajo presion reducida. El residuo se purifica por medio de cromatograffa de columna en gel de sflice para dar el compuesto deseado (5.28 g, 88% de rendimiento).
Compuesto 47:
1H-RMN (CDCla) 8(delta): 1.42 (9H, s), 1.49 (9H, s), 3.61 and 3.48 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.81 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.77 and 4.72 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 5.05 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.20 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.25 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 6.87-6.91 (2H, m), 7.33-7.37 (m, 3H), 8.10-8.15 (1H, br), 8.74 (1H, d, J = 8.7 Hz).
Etapa (3): compuesto 47 ^ compuesto 48
Una solucion de compuesto 47 (5.28 g, 7.02 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se enfna a -40°C, y luego se anade acido m-cloroperbenzoico (1.62 g, 7.02 mmol), posteriormente se calienta de -40°C a -10°C gradualmente. Solucion acuosa de tiosulfato de sodio 5% se anade para terminar la reaccion. Cloruro de metileno se evapora bajo presion reducida, y a continuacion acetato de etilo y agua se anaden a esto. La capa organica se lava con solucion acuosa de carbonato hidrogeno de sodio 5%, se lava con salmuera saturada, se seca en sulfato de magnesio, se filtra y a continuacion se evapora bajo presion reducida. Esto se utiliza para la siguiente reaccion sin depuracion. La cantidad producida es de 5.39 g (100% de rendimiento).
Compuesto 48:
1H-RMN (CDCla) 8(delta): 1.42 (9H, s), 1.54 (9H, s), 3.40 (1H, dd, J = 1.5, 18.3 Hz), 3.80 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 4.74 (2H, s), 5.10 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 4.5 , 9.2 Hz), 6.88-6.92 (2H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 9.2 Hz).
Etapa (4): compuesto 48 ^ compuesto 49
El compuesto 48 (5.39 g, 3.15 mmol) en THF (60 ml) se enfna a 15°C y a continuacion se agrega yoduro de potasio (3.15 g, 21.05 mmol), seguido por agitacion durante 1 hora. A continuacion acetato de etilo y solucion acuosa de tiosulfato de sodio 5% se anaden a esto. La capa organica se lava con agua, se lava con salmuera saturada, se seca en sulfato de magnesio, se filtra y luego se evapora bajo presion reducida. Esto se utiliza para la siguiente reaccion sin purificacion. La cantidad producida es de 5.42 g (90% de rendimiento).
Compuesto 49:
1H-RMN (CDCh) 8(delta): 1.41 (9H, s), 1.50 (9H, s), 3.55 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.72 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.80 (3H, s), 4.17 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.71 (2H, s), 4.79 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.30 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.02 (1H, dd, J = 4.5, 9.6 Hz), 6.80-6.92 (2H, m), 7.24-7.39 (3H, m), 8.36 (d, 1H, J = 9.6 Hz).
Etapa (5): compuesto 49 + compuesto 50 ^ compuesto 51
Compuesto 49 (1.85 g, 2 mmol) y compuesto 50 (1.05 g, 2 mmol) se disuelven en dimetilformamida (2 ml), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Dimetilformamida (4 ml) y yoduro de potasio (2.32 g, 14 mmol) se agregan a esto, seguido de enfriamiento a -40°C, y a continuacion cloruro de acetilo (0.571 ml, 8.00 mmol) se anade, posteriormente se agita a 0°C durante 1 hora. Se anaden agua y acetato de etilo a la solucion de reaccion. La capa organica se lava con agua, se lava con salmuera saturada, se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra, y a continuacion se evapora bajo presion reducida para producir el compuesto 51 como un polvo.
El compuesto 51 se disuelve en cloruro de metileno (20 ml) y anisol (2 ml), seguido de enfriamiento a -40°C. Solucion de nitrometano-AlCl3 2M (10 ml) se anade entonces a esto, agitando posteriormente a 0°C durante 50 minutos. A la solucion de reaccion se agrega entonces HCl acuoso 2M (50 ml), acetonitrilo (50 ml) y eter (100 ml). La capa acuosa se lava con eter, seguido de concentracion en vacfo y luego se somete a cromatograffa en columna HP-20SS, seguido de eluir el compuesto deseado con acetonitrilo-agua. Fracciones recogidas se concentran en vacro. La solucion concentrada se liofiliza para producir el compuesto (I-11) como un polvo blanco (430 mg, 30% de rendimiento).
Compuesto (I-11):
1H-RMN (D2O) 8(delta): 2.10-2.35 (4H, m), 3.40-3.80 (10H, m), 3.94 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.57 (2H, s), 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.67 (2H, s), 7.02 (1H, s).
Analisis elemental para C28H30ClN7O-i0S2^4.0H2O
5 Calculado: C, 42.24; H, 4.81; Cl, 4.45; N, 12.31; O, 28.13; S, 8.05 (%)
Encontrado: C, 42.52; H, 4.73; Cl, 4.21; N, 12.46; S, 7.70 (%)
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
Metodos de sintesis general de la amina de cadena lateral (e)
- Bnx VV^Bn <COC'>1 2
- Bn. Al x Xo ^N^nh2
- I Y
- J^Y Et3N
- O^OH
- OACl
- (A)
- (B)
(C)
10 Formula 73
Como se muestra en la ruta de smtesis anterior, un equivalente molar de cloruro de oxalilo se anade a una solucion de cloruro de metileno (10 V) (suspension) de derivado de acido benzoico (A), que corresponde a la cadena lateral (e), seguido por agitacion a temperatura ambiente durante 2 horas. Despues de la concentracion en vado hasta alcanzar alrededor de la mitad del volumen, el resultante se anade a una amina (1.0 equivalente/Et3N (1.2 15 equivalentes)/solucion THF), que corresponde a la cadena lateral (e), que se ha enfriado a -20°C, posteriormente agitando durante 30 minutos. Se diluye con cloruro de metileno, se lava con agua, se seca y a continuacion se concentra el filtrado para dar amina deseada (C) (cadena lateral (e)) (90% o mayor rendimiento). Las constantes ffsicas de la cadena lateral (e) se muestran a continuacion.
Cadena lateral (e)
20
1H-RMN (CDCla) 8(delta): 1.70-1.83 (4H, m), 2.50-2.59 (4H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.52-3.60 (2H, m), 5.04 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.89-6.96 (2H, m), 7.26-7.51 (11H, m).
LC/EM (ES +): 465 (M+H+)
25
EJEMPLO DE REFERENCIA 2
Mediante los metodos de abajo, el compuesto (F) o (G) se sintetiza.
Cefem (D), que es una materia prima obtenida por un metodo conocido, se disuelve en DMF (5 V) y a continuacion una amina (equivalente molar) de la cadena lateral (e), mostrado arriba, se anade, seguido por agitacion a 5 temperature ambiente durante varias horas. Despues de enfriado con hielo, se anaden yoduro de potasio (7 equivalentes) y cloruro de acetilo (5 equivalentes), posteriormente se agita durante 1 hora. A salmuera 5% (50 V) que contiene tiosulfato de sodio se agrega lentamente con agitacion. El deposito precipitado se filtra y luego se lava con agua, seguido de liofilizacion. La materia seca (E) se disuelve en cloruro de metileno (20 V) y nitrometano (10 V), seguido de agregar, a temperatura ambiente, anisol (10 equivalentes) y a continuacion solucion cloruro de 10 aluminio/nitrometano 2M (10 equivalentes), posteriormente se agita durante 1 hora. Despues de reaccionar, la mezcla de reaccion se vierte en acido clorhffdrico/acetonitrilo/eter isopropflico 1M ffffo (3/1/5). La capa acuosa se separa, se somete en cromatograffa en columna HP-20 y luego se purifica. Despues se eluye con acetonitrilo/agua, el eluato se concentra en vacfo y despues se liofiliza para obtener el objetivo (F). Segun sea necesario, el compuesto (F) deseado se disuelve en solucion de carbonato hidrogeno de sodio y despues se somete en 15 cromatograffa en columna HP-20. Fracciones eluidas se concentran y luego se liofilizan para producir sal sodica (G).
Un ejemplo del compuesto (F) (compuesto (I-12)) se muestra a continuacion.
EJEMPLO 1
Compuesto (I-12)
S
h2n
N
Me
O
Me"
COO
COOH
O Cl
OH
OH
20 Formula 89
1H-RMN (DMSO-da) 8(delta): 1.45 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.92-2.19 (4H, m,), 3.00-3.95 (11H, m), 3.95, 5.07 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 5.1, 9.6 Hz), 6.73 (1H, s), 6.78 (2H, s), 7.29 (2H, bs), 8.43 (1H, bs), 9.44 (1H, d, J = 8.4).
LC/EM (ES +): 752 (M+H+)
25 IR (KBr) cm'1: 3308, 1773, 1607, 1532, 1471
Analisis elemental para C30H34ClN7O-i0S2^3.8H2O
Calculado: C, 43.99; H, 5.24; Cl, 4.49; N, 12.11; S, 7.77 (%)
Encontrado: C, 43.91; H, 5.11; Cl, 4.32; N, 11.95; S, 7.81 (%)
EJEMPLO DE PRUEBA 1
30 Los compuestos de la presente invencion se investigaron para su actividad antimicrobiana. Metodos de prueba
Especies de microbios/cepas Nos. 1-14
Medicion de concentracion inhibidora mmima (MIC, microg/ml) se conduce de acuerdo con el metodo estandar de la sociedad japonesa para quimioterapia, y la cantidad de bacterias para inoculacion es 1000 cfu/mancha, y el medio de disco sensible se usa como el medio de prueba, y se conduce usando incubacion de placa agar.
5 Los resultados de prueba se muestran en el cuadro 1. En los cuadros, una unidad de los valores de actividad inhibidora es microg/ml (|ig/ml).
CUADRO 1
- Cepa de bacteria No.
- Especie de bacterias Nombre de cepa Compuesto comparativo 1 Compuesto (I-12)
- 1
- Klebsiella pneumoniae ATCC 700603 16 0.25
- 2
- Pseudomonas aeruginosa SR24 4 0.063
- 3
- Pseudomonas aeruginosa SR27060 32 0.125
- 4
- Acinetobacter baumannii SR24396 64 0. 25
- 5
- Stenotrophomonas maltophilia SR21970 16 0.5
Cepas bacterianas descritas en los cuadros anteriores y enzima (beta-lactama) se producen, las cuales se explican en el cuadro 7.
10 CUADRO 7
- Especie de bacterias
- Nombre de cepa Enzima producida Tipo de cepa
- K. pneumoniae
- ATCC 700603 SHV-18 Cepa productora de ESBL
- P aeruginosa
- SR24 Ninguna Cepa sensible a Ceftazidima
- P aeruginosa
- SR27060 IMP-1 Cepa productora de MBL (cepa resistente a carbapenem)
- A. baumannii
- SR24396 Ninguna
- S. maltophilia
- SR21970 L-1 Cepa productora de MBL (Cepa resistente a carbapenem)
Compuesto comparativo 1
Como se muestra en los resultados anteriores, los compuestos de la presente invencion se muestra que tienen un 15 amplio espectro antimicrobiano, en particular, espectro antimicrobiano potente contra bacteria Gram negativo, y/o efectividad contra bacteria resistente a farmacos multiples, y exhiben alta estabilidad contra beta-lactamasa que produce bacteria Gram negativo. En comparacion con el compuesto comparativo 1 que no tiene grupo catecol, se muestra que los compuestos de la presente invencion tienen actividad antimicrobiana mas potente.
EJEMPLO DE FORMULACION 1
20 Polvo de un compuesto de la presente invencion se carga para preparar un agente de inyeccion.
Aplicabilidad industrial
Los compuestos de la presente invencion tienen un amplio espectro antimicrobiano, y son efectivos como un farmaco antimicrobiano que tiene alta estabilidad contra beta-lactamasa que produce bacteria Gram negativo. Ademas, los compuestos tienen buena biodisponibilidad y alta solubilidad al agua, y de esta manera son 25 particularmente efectivos como un agente de inyeccion.
Claims (3)
- REIVINDICACIONES1.- Un compuesto de la formula:
imagen1 5 o su ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo. - 2.- Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto o su ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con la reivindicacion 1.10 3.- La composicion farmaceutica de conformidad con la reivindicacion 2, para su uso en el tratamiento de unainfeccion antimicrobiana.
- 4.- El compuesto o su ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con la reivindicacion 1, para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
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UY35103A (es) * | 2012-10-29 | 2014-05-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos de cefem 2-sustituidos |
JPWO2014104148A1 (ja) * | 2012-12-26 | 2017-01-12 | 塩野義製薬株式会社 | セフェム化合物 |
WO2015035376A2 (en) | 2013-09-09 | 2015-03-12 | Calixa Therapeutics, Inc. | Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function |
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CN106687116B (zh) * | 2014-09-04 | 2020-07-24 | 盐野义制药株式会社 | 含有具有儿茶酚基的头孢菌素类的制剂 |
RS62449B1 (sr) * | 2014-09-04 | 2021-11-30 | Shionogi & Co | So derivata cefalosporina, njen kristalni čvrst oblik i postupak njene proizvodnje |
CN106661052B (zh) * | 2014-09-04 | 2021-05-11 | 盐野义制药株式会社 | 头孢菌素衍生物的中间体及其制造方法 |
US10464896B2 (en) | 2015-06-11 | 2019-11-05 | Basilea Pharmaceutica International AG | Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof |
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CN108699059B (zh) | 2016-03-08 | 2021-06-18 | 诺华股份有限公司 | 可用于治疗正粘病毒感染的三环化合物 |
US20200316083A1 (en) * | 2016-06-17 | 2020-10-08 | Wockhardt Limited | Antibacterial compositions |
JOP20170169A1 (ar) | 2016-08-29 | 2019-01-30 | Novartis Ag | مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو |
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CA3063649A1 (en) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Novartis Ag | Chemical process for manufacturing monobactam antibiotic and intermediates thereof |
US11629149B2 (en) | 2018-02-28 | 2023-04-18 | Novartis Ag | 10-(di(phenyl)methyl)-4-hydroxy-8,9,9A,10-tetrahydro-7H-pyrrolo[1′,2′:4,5]pyrazino[1,2-b]pyridazine-3,5-dione derivatives and related compounds as inhibitors of the orthomyxovirus replication for treating influenza |
WO2020184399A1 (ja) * | 2019-03-08 | 2020-09-17 | 塩野義製薬株式会社 | 抗菌用医薬組成物 |
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AU2021210472A1 (en) * | 2020-01-22 | 2022-07-21 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Cephalosporin antibacterial compound and pharmaceutical application thereof |
TW202220663A (zh) | 2020-07-28 | 2022-06-01 | 日商鹽野義製藥股份有限公司 | 含有具有鄰苯二酚基之頭孢菌素類的凍結乾燥製劑及其製造方法 |
KR20230131292A (ko) * | 2021-01-12 | 2023-09-12 | 상하이 센후이 메디슨 컴퍼니 리미티드 | 세팔로스포린 항균 화합물 및 이의 제조 방법 |
CN113698365A (zh) * | 2021-08-30 | 2021-11-26 | 成都大学 | 一种头孢地尔侧链的制备方法 |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL47168A (en) | 1974-05-09 | 1979-07-25 | Toyama Chemical Co Ltd | Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same |
JPS57118588A (en) | 1981-11-26 | 1982-07-23 | Toyama Chem Co Ltd | Novel cephalosporin |
DE3207840A1 (de) | 1982-03-04 | 1983-09-15 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung" |
DE3470314D1 (en) | 1983-01-21 | 1988-05-11 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibacterial agents |
NO165842C (no) | 1984-04-23 | 1991-04-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser. |
EP0168177A3 (en) | 1984-06-28 | 1987-04-01 | Pfizer Limited | Cephalosporin antibiotics |
DE3688477T2 (de) | 1985-03-01 | 1993-09-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung. |
JPH068300B2 (ja) * | 1985-08-02 | 1994-02-02 | 萬有製薬株式会社 | 新規セフアロスポリン誘導体 |
EP0211656A3 (en) | 1985-08-10 | 1988-03-09 | Beecham Group Plc | Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
EP0214600B1 (en) * | 1985-09-03 | 1992-12-02 | Otsuka Kagaku Kabushiki Kaisha | Cephalosporin derivatives |
JPH07107069B2 (ja) * | 1985-09-03 | 1995-11-15 | 大塚化学株式会社 | セフアロスポリン化合物の新規誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する医薬組成物 |
JPS62158291A (ja) * | 1986-01-07 | 1987-07-14 | Sagami Chem Res Center | セフアロスポリン誘導体 |
EP0241901B1 (en) * | 1986-04-14 | 1994-08-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives, processes for their preparation and antibacterial agents |
DE3787030T2 (de) * | 1986-04-14 | 1994-04-07 | Banyu Pharma Co Ltd | 1-carboxy-1-vinyloxyiminoaminothiazol-cephalosporin-derivate und deren herstellung. |
IE61679B1 (en) | 1987-08-10 | 1994-11-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds |
GB8719875D0 (en) | 1987-08-22 | 1987-09-30 | Beecham Group Plc | Compounds |
JPH0228185A (ja) | 1988-04-14 | 1990-01-30 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | セファロスポリン化合物及びその合成中間体 |
GB8811055D0 (en) | 1988-05-10 | 1988-06-15 | Ici Plc | Antibiotic compounds |
US5149803A (en) * | 1988-05-10 | 1992-09-22 | Imperial Chemical Industries Plc | Intermediates for cephalosporin compounds |
US5244890A (en) | 1988-06-06 | 1993-09-14 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
PH25965A (en) * | 1988-06-06 | 1992-01-13 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds which have antimicrobial activities |
GB8813945D0 (en) | 1988-06-13 | 1988-07-20 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds & process for preparation thereof |
GB8817653D0 (en) * | 1988-07-25 | 1988-09-01 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds & processes for preparation thereof |
CA2005787A1 (en) | 1988-12-29 | 1990-06-29 | Masao Wada | Cephalosporin compounds |
JPH02275886A (ja) | 1988-12-29 | 1990-11-09 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | セファロスポリン化合物及びその製法 |
US5143910A (en) | 1989-09-07 | 1992-09-01 | Shionogi & Co., Ltd. | Piperaziniocephalosporins |
GB9005246D0 (en) | 1990-03-08 | 1990-05-02 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
US5095012A (en) | 1990-08-23 | 1992-03-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
US5234920A (en) | 1990-08-23 | 1993-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof |
US5126336A (en) | 1990-08-23 | 1992-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
US5194433A (en) | 1990-11-13 | 1993-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof |
GB9111406D0 (en) | 1991-05-28 | 1991-07-17 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
GB9118672D0 (en) | 1991-08-30 | 1991-10-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
EP0628562A1 (fr) | 1993-06-10 | 1994-12-14 | Roussel Uclaf | Céphalosporines comportant en position 7 un radical oxymino substitué, leurs intermédiaires, leurs procédé de préparation et leur application comme médicaments |
AU1694099A (en) | 1997-12-26 | 1999-07-19 | Cheil Jedang Corporation | Cephem derivatives and a method for producing the compounds and an antibacterialcomposition containing the compounds |
WO2002076979A1 (en) | 2001-03-27 | 2002-10-03 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines derivatives as urotensin ii receptor antagonists |
JP2003078440A (ja) | 2001-08-30 | 2003-03-14 | Kyocera Corp | 高周波スイッチ回路 |
TW200305422A (en) | 2002-03-18 | 2003-11-01 | Shionogi & Co | Broad spectrum cefem compounds |
WO2003099826A1 (en) | 2002-05-23 | 2003-12-04 | Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited | A new process for the preparation of cefditoren using the thioester of thiazolylacetic acid |
JP4892926B2 (ja) | 2005-10-25 | 2012-03-07 | 宇部興産株式会社 | スルホン化芳香族ブロック共重合体の製造方法 |
TW200637559A (en) | 2005-03-29 | 2006-11-01 | Shionogi & Co | 3-propenylcefem derivative |
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