BRPI0921701A2 - cefarosporinas tendo um grupo catecol - Google Patents

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BRPI0921701A2
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Yasuhiro Nishitani
Kenji Yamawaki
Yusuke Takeoka
Hideki Sugimoto
Shinya Hisakawa
Toshiaki Aoki
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Shionogi & Co Ltd.
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Abstract

COMPOSTO CEFALOSPORINAS TENDO UM GRUPO CATECOL, USO DO MESMO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O DITO COMPOSTO. A presente invenção refere-se a compostos cefem que têm um amplo espectro antimicrobiano e têm potente atividade antimicrobiana contra bactérias gram-negativas produtoras de beta-lactamase, como segue: um composto da fórmula: Fórmula 1 (I) em que, X é N, CH ou C-CI; T é S ou similares; A e G são alquileno inferior ou similar; B é uma ligação simples ou similar; D é uma ligação simples, NR7-, CO-, CO-NR7-, NR7-CO-, -NR7 -CO-NR7-, ou similares; E é alquileno inferior opcionalmente substituído; F é uma ligação simples ou fenileno opcionalmente substituído; R3, R4, R5 e R6 são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, nitrila, ou similares; ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO - CEFALOSPORINAS TENDO UM GRUPO CATECOL, USO DO MESMO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO O DITO COMPOS- . TO". Campo Técnico A presente invenção refere-se aa compostos cefem, que têm um amplo espectro antimicrobiano, e em particular exibem potente atividade an- timicrobiana contra bactérias gram-negativas produtoras de beta-lactamase, e composição farmacêutica compreendendo os mesmos.
Técnica Antecedente Até esta data, uma variedade de fármacos beta-lactâmicos foi desenvolvida e fármacos beta-lactâmicos têm tornado-se clinicamente fár- macos antimicrobianos extremamente importantes. Entretanto, existe um número crescente de tipos bacterianos que têm obtido resistência contra v 15 fármacos beta-lactâmicos por produção de beta-lactamase, que degrada os = fármacos beta-lactâmicos.
De acordo com a classificação molecular de Ambler, beta- lactamases são largamente classificadas em quatro classes. Especificamen- te, aquelas são Classe A (tipo TEM, tipo SHV, tipo CTX-M e similares), Clas- seB (tipo IMP, tipo VIM, tipo L-1 e similares), Classe C (tipo AMpC) e Classe D (tipo OXA e similares). Entre estes, os tipos Classes A, C e D são larga- mente classificados em serina-beta-lactamase, e por outro lado, o tipo Clas- se B é classificado em metalo-beta-lactamase. Sabe-se que ambos têm res- pectivamente diferentes mecanismos entre si em termos de hidrólise de fár- —macos beta-lactâmicos.
Recentemente, problema clínico estava ocorrendo devido à exis- tência de bactérias gram-negativas que têm tornado-se altamente resisten- tes a fármacos beta-lactâmicos incluindo Cefens e Carbapenens por produ- ção dos tipos Classe A ou D serina-beta-lactamase e tipo Classe B metalo- —beta-lactamase que têm estendido seu espectro de substrato. Particularmen- te, metalo-beta-lactamase é conhecida ser uma das causas de obtenção de multi-resistência em bactérias gram-negativas. Compostos cefem que exi-
bem atividade intermediária contra bactérias gram-negativas produtoras de - metalo-beta-lactamase são conhecidos (por exemplo, Literatura de Patente 1 e Literatura de Não Patente 1). Entretanto, existe uma demanda para desen- 1 volvimento de compostos cefem que exibem atividade antimicrobiana mais potente, em particular efetivamente contra uma variedade de bactérias gram- negativas produtoras de beta-lactamase.
Uns dos antimicrobianos conhecidos tendo elevada atividade bactericida anti-gram-negativa são compostos cefem tendo um grupo catecol| intramolecularmente (por exemplo, Literaturas de Não Patente 24). A ação dosmesmos é que o grupo catecol forma um quelato com Fe**, desse modo o composto é eficientemente incorporado no corpo bacteriano por meio do sistema de transporte de Fe3+ sobre a membrana celular (sistema de trans- porte de ferro dependente de tonB). Portanto, pesquisa tem sido conduzida - sobre compostos tendo catecol ou estrutura similar a este, na cadeia lateral de posição3 ou cadeia lateral de posição 7 na cadeia principal de Cefem.
7 Literaturas de Patente 2-8 e Literaturas de Não Patente 2-11 e 16 descrevem compostos tendo um catecol ou uma estrutura similar a este na cadeia lateral de posição 3 da cadeia principal de Cefem.
Literatura de Patente 9 e Literaturas de Não Patente 12-15 des- crevem compostos tendo um catecol ou uma estrutura similar a este na ca- deia lateral de posição 7 da cadeia principal de Cefem.
Literaturas de Não Patente 7, 9, 10 e 12-15 descrevem compos- tos cefem que foram estabilizados contra beta-lactamase.
Entretanto, estas referências não descrevem os compostos da presente invenção. Além disso, estas referências, que descrevem compos- tos cefem tendo grupo catecol intramolecularmente, não têm nenhuma des- crição específica com respeito à metalo-beta-lactamase do tipo Classe B, ou atividade antibacteriana contra amplo espectro de bactérias gram-negativas incluindo o tipo Classe B.
Literaturas de Patente 10 e 11 especificamente não descrevem compostos cefem tendo substituintes do tipo catecol.
Referências da Técnica Anterior
Literatura de Patente . Literatura de Patente 1 Publicação Internacional panfleto nº 2007/119511 º Literatura de Patente 2 Publicação Japonesa Aberta à Inspeção — PúblicanºH3-173893 Literatura de Patente 3 Publicação Japonesa Aberta à Inspeção Pública nº H2-15090 Literatura de Patente 4 Publicação Japonesa Aberta à Inspeção Pública nº H2-28187 Literatura de Patente 5 Publicação Japonesa Aberta à Inspeção Pública nº H2-117678 Literatura de Patente 6 Publicação Japonesa Aberta à Inspeção Pública de Fase Nacional de PCT nº H6-510523 Literatura de Patente 7 Publicação Japonesa Aberta à Inspeção Públicanº H5-213971 ' Literatura de Patente 8 Publicação Japonesa Aberta à Inspeção Pública nº H2-28185 Literatura de Patente 9 Publicação Japonesa Aberta à Inspeção Pública nº H6-345776 Literatura de Patente 10 Publicação Internacional panfleto nº 2007/096740 Literatura de Patente 11 Publicação Internacional panfleto nº 2003/078440 Literatura de Não Patente Literatura de Não Patente 1 The Journal of Antibiotics, VVol 61, Pp. 36-39(2008) Literatura de Não Patente 2 The Journal of Antibiotics, Vol. 43, pp.1617-1620(1990) Literatura de Não Patente 3 The Journal of Antibiotics, Vol.42, pp.795-806(1989) Literatura de Não Patente 4 The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp.833-839(1993)
Literatura de Não Patente 5 The Journal of Antibiotics, Vol.46, - pp.840-849(1993) Literatura de Não Patente 6 The Journal of Antibiotics, Vol.46, ' pp.850-857(1993) Literatura de Não Patente 7 The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp. 1458-1470(1993) Literatura de Não Patente 8 The Journal of Antibiotics, Vol.48, pp. 1371-1374(1995) Literatura de Não Patente 9 The Journal of Medicinal Chemistry, Vol.35,pp.2631-2642(1992) Literatura de Não Patente 10 The Journal of Medicinal Chemis- try, Vol.35, pp. 2643-2651(1992) Literatura de Não Patente 11 Bioorganic & Medicinal Chemistry . Letters, Vol.5, pp. 963-966(1995) Literatura de Não Patente 12 The Journal of Antibiotics, Vol.48, . pp. 417-424(1995) Literatura de Não Patente 13 The Journal of Antibiotics, Vol.41, Pp. 377-391(1988) Literatura de Não Patente 14 The Journal of Antibiotics, Vol.49, pp.496-498(1996) Literatura de Não Patente 15 The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp.1279-1288(1993) Literatura de Não Patente 16 Applied Microbiology and Biotech- nology, Vol.40, pp.892-897(1994) Sumáriodalnvenção Problemas a serem solucionados pela invenção A presente invenção fornece compostos cefem que exibem po- tente espectro antimicrobiano contra uma variedade de bactérias, incluindo bactérias gram-negativas e/ou bactérias gram-positivas.
Preferivelmente, a presente invenção fornece compostos cefem que exibem potente atividade antimicrobiana contra bactérias gram- negativas produtoras de beta-lactamase.
Mais preferivelmente, a presente invenção fornece compostos . cefem que exibem potente atividade antimicrobiana contra microbianos re- sistentes a múltiplos fármacos, em particular, bactérias gram-negativas pro- . dutoras de metalo-beta-lactamase do tipo Classe B.
Ainda preferivelmente, a presente invenção fornece compostos cefem que não exibem resistência cruzada contra os fármacos Cefem ou Carbapenem conhecidos.
Meios para solucionar os problemas A presente invenção fornece compostos cefem que têm solucio- nadoos problemas mencionados acima tendo pelo menos as seguintes ca- racterísticas estruturais: 1) os compostos da presente invenção têm um grupo amônio quaternário cíclico na cadeia lateral de posição 3, e um substituinte tipo ca- tecol no extremo da mesma, preferivelmente, têm um átomo cloreto no anel ] 15 benzeno do grupo catecol; - 2) os compostos da presente invenção têm uma porção espaça- dora (-G-B-D) entre o grupo amônio quaternário e o substituinte tipo catecol!; 3) os compostos da presente invenção têm um anel aminotiadia- zol ou anel aminotiazol na cadeia lateral de posição 7, e um grupo carboxíli- conoextremo da porção oxima.
Especificamente, a presente invenção fornece as seguintes in- venções: 1) um composto da fórmula: Fórmula 1 mn 9 à Ê o o Q " ao, O) EN cooo RÉ
Y RR no emque, XéN,CHouC-Cl;, TésS, S=O, CH; ou O; A é alquileno inferior, alquenileno inferior ou alquinileno inferior;
G é uma ligação simples, alquileno inferior opcionalmente substi- - tuído, alquenileno inferior opcionalmente substituído, ou alquinileno inferior opcionalmente substituído; ' B é uma ligação simples ou grupo heterocíclico de 5 ou 6 mem- bros contendo pelo menos 1 a 3 átomo(s) de N; D é uma ligação simples, -CO-, -0-CO-, -CO-O-, -NR”-, -NR”- CO-, -CO-NR”-, -NR/-CO-NR”-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-NR”-, -NR/-SOz-, -CH2- NR”-CO- ou -SO>-; E é alquileno inferior opcionalmente substituído; F é uma ligação simples ou fenileno opcionalmente substituído; R?, Rº, R& e R$ são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, nitrila, ou -ORº; R” é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída; ' 15 Rº é, cada um independentemente, hidrogênio, alquila inferior, - halo(inferior)alquila, alquilcarbonila inferior ou carbamoíla; um grupo da fórmula: Fórmula 2 2 N * SG é um grupo amônio quaternário monocíclico ou cíclico fundido, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído contendo pelo menos um ou mais á- tomo(s) de N; a linha partida mostra uma ligação no anel; contanto que quando G ligar-se a um átomo de N catiônico, a li- nha partida esteja ausente, e quando G não se ligar a um átomo de N catiô- nico, alinha partida mostre uma ligação simples entre o átomo de N catiôni- co e um átomo adjacente ou mostre alquileno inferior entre o átomo de N catiônico e um átomo de formação de anel exceto o átomo adjacente; e quando G for uma ligação simples, B for uma ligação simples e D for -NH- CO- ou -S-, um grupo da fórmula:
Fórmula 3 : o O. O Se i não seja um grupo da fórmula: Fórmula 4
O dg A—— Na, o = em que, átomo(s) de hidrogênio pode(m) ser substituído(s); um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia la- teral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo. 2) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino no anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com o item 1), em que ' 10 a referida fórmula ' Fórmula 5
A O SS >ç é a seguinte fórmula: Fórmula 6 E a E SB 2 | > : ds | : 2 & | : PAIS k 1º) (a)a fa ) (av)dk ( ea Dre A SR À ENS TS E Ae n Ne R Lo (mo), (ae) (ae k (ag). : x e O R EN SL | e, Es GC. A i a ) 4 nº). ou o A. / º
NE em que n é um número inteiro de O a 5, k é um número inteiro de 0 a 5, qé . um número inteiro de 0 a 3, R'"º é halogênio, hidróxi, alquila inferior, ha- lo(inferior)alquila, alcóxi inferior, ou halo(inferioralcóxi, contanto que R*º ' possa ser idêntico ou diferente nas ocorrências k ou q, e A e G sejam como definidosnoitem1).
3) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com o item 1), em que a referida fórmula Fórmula 7
2.
FS G é a fórmula: - Fórmula 8 : ( “S n fre ) k G ( OA. DO CBL o” A em que n, k g e R'? são como definidos no item 2), e A e G são como defini- dos no item 1).
4) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-3), em que Rº e Rº são -ORº, em que R8 é como definido no item 1).
5) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anelna cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-3), em que a fórmula Fórmula 9
Rê Rº : + - Rô é a fórmula: Fórmula 10 R$ ORº
AD Rô em que R?, Rº, R, Rº e Rº são como definidos no item 1). 6) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino doanelna cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-3), em que ' a fórmula: Fórmula 11 . " Rº : + Rô é a fórmula Fórmula 12 CI oH
AO em que R?, Rº, Rº e Rº são como definidos no item 1).
7) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-6), em que A é - CH>,-CH7-CH7, -CH27-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- ou -CH7-CH=CH- 8) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol-
vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-7), em que G é uma - ligação simples, -CH7-, -CH27-CH>2-, -CH2-CH2-CH72-, -CH=CH-, -CH=CH-CH>-, -CH-CH=CH-, -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(Pr)- ou -CH2-CH(Ph)-, em que 'Pr ' refere-se ao grupo isopropila, e Ph refere-se a um grupo fenila.
9) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-8), em que B é uma ligação simples ou a fórmula: Fórmula 13 aq “q Y “7 à E / 10) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino . do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, em que D é uma ligação simples, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -NR”-, -NR/-CO-NR”-, - NR”-CO- ou -CO-NR”-, em que R é como definido no item 1).
11) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-9), em que D é uma ligação simples, -CO-, -NR/-CO-NR”-, -NR”-CO- ou -CO-NR”-, em que R' é como definido no item 1).
12) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-11) emque Eé a fórmula: Fórmula 14 O (nº ; Ra =? Cc E Fo DX, ou á ””
em que R' e R? são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, . uma alquila inferior opcionalmente substituída, um alquiltio inferior opcional- mente substituído, ou uma fenila opcionalmente substituída, R' e R'? são, ' cada um independentemente, hidrogênio, uma alquila inferior opcionalmente substituída, uma carboxila opcionalmente substituída, ou uma carbamoíla, e m refere-se a um número inteiro de 1a5.
13) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-12), em que R' e Rº são, cada um independentemente, hidrogênio ou uma alquila inferior.
14) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-13), em que Xé N.
' 15) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anelna cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- - vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-13), em que X é CH ou C-CI.
16) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vatodomesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-15), em que Té S.
17) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com o item 1, em que XéN, CH ouC-Cl; Tés; A é um alquileno inferior; G é uma ligação simples ou um alquileno inferior; a fórmula: Fórmula 15
2. FX * G é a fórmula: . Fórmula 16 hn 6 | GE) SA FS "e ou O B é uma ligação simples; n é um número inteiro de 0-3; D é -NH-CO- ou -CO-NH-; E é a fórmula: Fórmula 17 Me Pr 7 Pr DO e O ES rs Y” em que Me refere-se a um grupo metila; F é uma ligação simples; R? e Rº são -OH, e Rº é hidrogênio ou CI, e Rº é hidrogênio.
18) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1-17.
19) A composição farmacêutica de acordo com o item 18), que tem uma atividade antimicrobiana.
20) Um método para tratar uma doença infecciosa, caracterizado na etapa de administrar o composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvatodomesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-17).
21) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1-17, que é para tratar uma doença infecciosa.
22) Uso do composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou - um solvato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-17), para fabricar um agente terapêutico de doença infecciosa. ' A presente invenção fornece as seguintes invenções como mo- dalidades alternativas: 1) Um composto da fórmula: Fórmula 18 mA 2 , PN AE, N FO EX at À (1) »2o Cs = CcooO ps CoOoH em que XéN,CH ou C-CI; Í 10 Té S, S=O, CH; ou O; A é alquileno inferior, alqguenileno inferior ou alquinileno inferior; B é alquileno inferior, alquenileno inferior, alqguinileno inferior ou grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos 1 a 3 átomo(s) de N; D é uma ligação simples, um alquileno inferior, -CO-, -O-CO-, - CO-O-, -NR/-, -NR/-CO-, -CO-NR”-, -NR-CO-NR”-, -O-, -S-, -SO-, -SOz- NR”-, -NR/-SO>- ou -SO>-; E é um alquileno inferior opcionalmente substituído; Qé Nou CRº, R?, Rº, Rº Rº e Rº são, cada um independentemente, hidrogê- nio, halogênio, nitrila, ou -OR?; R' é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída; Rº é, cada um independentemente, hidrogênio, alquila inferior, — halo(inferior)Jalquila, alquilcarbonila inferior ou carbamoíla; e um grupo da fórmula Fórmula 19 é um grupo amônio quaternário monocíclico ou cíclico fundido, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído contendo pelo menos um ou mais átomo(s) de N; ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo, contanto que o seguinte seja excluído: Fórmula 20 Ss *N O HeN N Ss A o Nº FRA > ta 2 OH Me. OD O | x coo& Non Me CcooH 2) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vatodomesmo de acordo com o item 1"), em que a referida fórmula Fórmula 21 é a seguinte fórmula: Fórmula 22 ( ó K n Z” 8 r. e Oo | S o e | o & | As CBL, O 2 ARE, e. ' 8 = FF” FF” Fo ef. el | el | el | OZ º RR NAAS ao y ' = ou A
B em quené um número inteiro de O a 5, R10 é halogênio, hidróxi, ou uma alquila inferior, k é um número inteiro de 0 a 4, e A e B são como definidos . no item 1"). 3') O composto, ou um éster, um composto protegido no amino " do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vatodomesmo de acordo com a reivindicação 1, em que a referida fórmula Fórmula 23 EX. é a fórmula: Fórmula 24 k o n B = : e. O ou Fá emquen,R"º e k são como definidos no item 2), e A e B são como defini- dos no item 1").
4') O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1)-3'), em que Rº e Rº são-OR?, em que Rº é como definido no item 1).
5) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-3, em que a fórmula: Fórmula 25 Rê Rº ! | : 3 R5 o Ro é a fórmula: Fórmula 26
R5 ORº ' A or - Rº em que Ró, Rº e Rº são como definidos no item 1º).
6) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1')-5), em que A é - CH>,-CH7-CH7-, -CH2-CH2-CH7-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- ou -CH3-CH=CH- 7') O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1')-60), em que B é - CH, -CH-CH2-, -CH2-CH7-CH7-, -CH=CH-, -CH=CH-CH7-, -CH2-CH=CH- ou a fórmula: Fórmula 27
 FD
TT OQ O É Do é ou é 8') O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anei na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1')-7'), em que D é uma ligação simples, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -NR/-, -NR/-CO-NR”-, -NR/- CO- ou -CO-NR*-, em que R' é como definido no item 1").
9") O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vatodo mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1')-7'), em que D é - CO-, -NR/-CO-NR”-, -NR/-CO- ou -CO-NR”-, em que R é como definido no item 1º).
10) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vatodo mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1')-9'), em que E é a fórmula: - Fórmula 28 RA (º Pa.
AMO Pr | >< E Pé . ou nº ” em que R' e R? são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, uma alquila inferior opcionalmente substituída, um alquiltio inferior, ou uma fenila opcionalmente substituída , R' e R'? são, cada um independentemen- te, hidrogênio, uma alquila inferior opcionalmente substituída, uma carboxila opcionalmente substituída, ou uma carbamoíla, e m refere-se a um número inteiro de 1a5. 115) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anelna cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 10)-10), em que R' e - Rº são, cada um independentemente, hidrogênio ou uma alquila inferior. 12) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vatodomesmo de acordo com qualquer um dos itens 1')-11'), em que Xé N. 13") O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1')-11'), em que X é CH ou C-CI. 14) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 10)-13'), emque Té S. 15) O composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um sol- vatodomesmo de acordo com o item 1'), em que XéN, CHouC-Cl; Tés; a fórmula:
Fórmula 29 ds ' é a fórmula: Fórmula 30 )n
GO E. A é um alquileno inferior; B é um alquileno inferior; n é um número inteiro de 0-3; D é -NH-CO- ou -CO-NH-; E é a fórmula: " Fórmula 31 . Me Pr. o emque Me refere-se a um grupo metila; Q é CH; Rº e Rº são -OH, e Rº é hidrogênio ou CI, e Rº é hidrogênio. 167) Uma composição farmacêutica compreendendo o composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer um dos itens 1')-15'). 17) A composição farmacêutica de acordo com o item 16'), que tem uma atividade antimicrobiana. Efeitos da invenção Os compostos da presente invenção são úteis como um produto farmacêutico pelo fato de que os compostos têm pelo menos uma das se- guintes características: 1) O composto exibe potente espectro antimicrobiano contra uma variedade de bactérias incluindo bactérias gram-negativas e/ou bacté-
rias gram-negativas; - 2) Os compostos exibem potente atividade antimicrobiana contra bactérias gram-negativas produtoras de beta-lactamase; " 3) Os compostos exibem potente atividade antimicrobiana contra — bactérias resistentes a múltiplos fármacos, em particular, tipo Classe B, bac- térias gram-negativas produtoras de metalo-beta-lactamase; 4) Os compostos não exibem resistência cruzada com fármacos Cefem e/ou fármacos Carbapenem conhecidos; 5) Os compostos não exibem efeitos colaterais tal como febre após administração no corpo. Melhor Modo de Realizar a Invenção Os respectivos termos usados aqui são como definidos sozinhos ou em combinação com outros termos como segue: . "Halogênio" incluí flúor, cloro, bromo e iodo. Preferivelmente, ha- logênio é flúor, cloro ou bromo, e mais preferivelmente halogênio é cloro.
' "Alquila inferior" inclui alquila linear ou ramificada tendo 1-8 car- bonos, preferivelmente 1-6 carbonos, e mais preferivelmente 1-3 carbonos, e inclui, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, sec- butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, hexila, iso-hexila, n- heptila, iso-heptila, n-octila e similares.
A porção alquila inferior em "halo(inferior)alquila", "alquilcabonila inferior", "alquiltio inferior", "alcóxi inferior", "hidróxi(inferior)alcóxi", "alcó- xifinferior)alcóxi inferior", "hidróxi(inferior)alcóxi", "alcóxi(inferior)alcóxi inferi- or", "alquilamino inferior", "alquilimino inferior", "alquilcarbamoíla inferior", "hidróxilinferior)alquilcarbamoíla", "“alquilsulfamoíla inferior", "alquilsulfinila inferior", "alquiltio inferior", e similares é como acima em "alquila inferior".
Substituintes em "uma alquila inferior opcionalmente substituída" são pelo menos um daqueles grupos selecionados de "grupo de substituin- tes alfa”.
"Grupo de substituintes alfa" é um grupo consistindo em halogê- nio, hidróxi, alcóxi inferior, hidróxi(inferior)alcóxi, alcóxi(inferior)alcóxi inferior, carbóxi, hidróxi(inferior)alcóxi, alcóxi(inferior)alcóxi inferior, amino, acilamino,
alquilamino inferior, imino, hidróxi-imino, alcóxi-imino inferior, alquiltio inferi- - or, carbamoíla, alquilcarbamoíla inferior, hidróxi(inferior)alquilcarbamoíla, sulfamoíla, alquilsulfamoíla inferior, alquilsulfinila inferior, ciano, nitro, grupo í carbocíclico, e grupo heterocíclico.
"Halo(inferior)alquila" refere-se a um grupo em que pelo menos uma posição de uma alquila inferior é substituída com o "halogênio" acima, e inclui, por exemplo, monofluorometila, difluorometila, trifluorometila, mono- clorometila, monobromometila, monofluorometila, monocioroetila, e simila- res.
"Alquileno inferior" inclui alquileno linear tendo 1-8 carbonos, preferivelmente 1-6 carbonos, e mais preferivelmente 1-3 carbonos e inclui, por exemplo, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n- hexileno e similares. : "Alquenileno inferior" inclui alquenila linear tendo 2-8 carbonos, preferivelmente 2-6 carbonos, mais preferivelmente 2-4 carbonos tendo pelo : menos uma ligação dupla em qualquer posição, e inclui, por exemplo, vinile- no, alileno, propenileno, butenileno, prenileno, butadienileno, pentenileno, pentadienileno, hexenileno, hexadienileno, e similares.
"Alquinileno inferior" inclui um alquinileno liner tendo 2-8 carbo- nos, preferivelmente 2-6 carbonos, mais preferivelmente 2-4 carbonos, tendo pelo menos uma ligação tripla em qualquer posição, e inclui, por exemplo, etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno e similares.
Substituintes de "um alquileno inferior opcionalmente substituí- do", "um alquenileno inferior opcionalmente substituído", e "um alquinileno inferior opcionalmente substituído" incluem pelo menos um grupo seleciona- do de grupo de substituinte Alfa.
"Um alquileno inferior opcionalmente substituído" é um grupo em que a porção -CH>z- de "alquileno inferior" inclui os casos onde como descrito na fórmula: Fórmula 32
(O Po. RM Pr Cc | y co » : R'! e R'? são, cada um independentemente, hidrogênio, uma al- quila inferior opcionalmente substituída, uma carboxila opcionalmente substi- tuída, ou uma carbamoíla, e m refere-se a um número inteiro de 1 a 5, os casos onde os substituintes são empregados juntos para formar um anel, e casos onde os substituintes são empregados juntos para formar uma ligação com um átomo de carbono adjacente.
Substituintes de "um fenileno opcionalmente substituído" e "uma fenila opcionalmente substituída" incluem pelo menos um grupo selecionado do grupo de substituinte Alfa.
"Grupo carbocíclico" inclui cicloalquila, cicloalquenila, arita e gru- . pos carbocíclicos fundidos não aromáticos e similares. "Cicloalquila" é um grupo carbocíclico tendo 3-10 carbonos, pre- . ferivelmente 3-8 carbonos, mais preferivelmente 4-8 carbonos, e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, ciclo- octila, ciclononila e ciclodecila, e similares.
"Cicloalquenila" inclui aqueles em que pelo menos uma ligação dupla é incluída no anel da cicloalquila em qualquer posição, e especifica- mente inclui, por exemplo, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo- hexenila, ciclo-heptinila, ciclo-octinila, e ciclo-hexadienila e similares.
"Arila" inclui fenila, naftila, antrila e fenantrila e similares, e em particular, fenila é preferível.
"Grupo carbocíclico fundido não aromático" inclui grupo em que dois ou mais grupos cíclicos selecionados da "cicloalquila", "cicloalquenila" e "arila" são fundidos, e especificamente, inclui, por exemplo, indanila, indeni- la, tetra-hidronaftila, e fluorenila e similares.
"Grupo heterocíclico" inclui grupos heterocíclicos tendo pelo me- nos um heteroátomo arbitrariamente selecionado de O, S e N, no anel dos mesmos, e especificamente inclui, por exemplo, heteroarila de 5 membros ou 6 membros tal como pirrolila, imidazolila, pirazolila, piridila, piridazinita, ——
pirimidinila, pirazinila, triazolila, triazinila, tetrazolila, isoxazolila, oxazolila, - oxadiazolila, isotiazolila, tiazolila, tiadiazolila, furita e tienila e similares; gru- pos heterocíclicos fundidos bicíclicos tais como indolila, isoindolila, indazoli- , la, indolilizinila, indolinila, isoindolinila, quinolila, isoquinolila, cinoninila, ftala- zinila, quinazolinila, naftilizinila, quinoxanilila, purinila, pteridinila, benzopirani- la, benzimidazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, benzoxa- diazolila, benzisotiazolila, benzotiazolila, benzotiadiazolila, benzofurila, iso- benzofurila, benzotienila, benzotriazolila, imidazopiridila, pirazolopiridina, quinazolinila, quinolila, isoquinolila, naftilidinila, di-hidrobenzofurila, tetra- hidroquinolila, tetra-hidroisoquinolila, di-hidrobenzoxazina, tetra- hidrobenzotienila, e similares; grupo heterocíclico fundido tricíclico tal como carbazolila, acridinila, xantenila, fenotiadinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, di- benzofurila, imidazoquinolila e similares; grupo heterocíclico não aromático ,; tal como dioxanila, tiiranila, oxiranila, oxatioranila, azetidinila, tianila, tiazoli- dina, pirrrolidinila, pirrolinila, imidazolidinila, imidazolinila, pirazolidinita, pira- zolinila, piperadinila, morfolinila, morfolino, tiomorfolinila, tiomorfolino, di- hidropirídila, di-hidrobenzimidazolila, tetra-hidropiridila, tetra-hidrofurila, tetra- hidropiranila, tetra-hidrotiazolila, tetra-hidroisotiazolila, di-hidro-oxazinila, he- xa-hidroazepinila, tetra-hidrodiazepinila, e similares. "Grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo pelo menos 1 a 3 átomo(s) de N" inclui, por exemplo, qualquer um daqueles grupos como segue: 7 Fórmula Z Ss Á AA Ás Oy : -. : 2 : PSY Ny Á Á, Á q, | ud, ! q E Ds Pe, Preferivelmente, ele inclui qualquer grupo como segue: Fórmula 34
Á Fr UV, A, i em que um grupo amônio quaternário como mostrado na fórmu- la: Fórmula 35 2 F * G é um grupo amônio quaternário monocíclico ou cíclico fundido, saturado ou insaturado preferivelmente incluindo 1-4 átomos de N, mais preferivelmente 1-3 átomos de N, e ainda mais preferivelmente 1-2 átomos de N, e incluindo 14, preferivelmente 1-2 substituintes, e o referido anel pode incluir um adi- . cional de um ou mais átomos de O e/ou S. Anéis hetero que formam o grupo amônio quaternário são como ' 10 segue: anel hetero saturado contendo átomo de N inclui, por exemplo, azetidina, pirrolidina, pirazolidina, tiazolidina, oxazolidina, imidazolidina, pipe- ridina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepano, azocano, quinuclidina, e anel fundido contendo os mesmos, e preferivelmente pirrolidina, piperazina, azepano, ou quinuclidina.
Anel hetero contendo átomo de N insaturado inclui, por exemplo, monociclo (por exemplo, pirrol, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, iso- tiazol, piridina, piridazina, piridimina, pirazina, triazina, triazol, 2,3-di-hidro- 1H-pirrol, 2,5-di-hidro-1H-pirrol, e anel bicíclico fundido contendo este mono- ciclono anel (por exemplo, indol, benzimidazol, benzopirazol, indolidina, qui- nolina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, quinazolina, benzoisoxazol, benzo- xazol, benzoxadiazol, benzoisotiazol, benztiazol, benzoxadiazol, benzisotia- zol, benztiazol, benzotriazol, purina, indolina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1H- pirrazolo[4,3-b]piridina, 1H-pirazolo[4,3-b]lpiridina, tiazolo[4,5-c]piridina, 1,4- —di-hidro-pirido[3,4-b]pirazina, 1,3-di-hidro-imidazo[4,5-c]piridina e similares), e preferivelmente, pirrol, imidazol, piridina, benzimidazol, 2,5-di-hidro-1H-
pirrol. - Especificamente, por exemplo, grupos heterocíclicos que opcio- nalmente têm uma pluralidade de substituintes em uma posição apropriada, : por exemplo como descrito abaixo, são incluídos. Substituintes incluem pelo menos um selecionado de uma alquila inferior opcionalmente substituída ou um grupo substituído Alfa: Fórmula 36 7» 7 GG 2 a O O 2 RS e ela) COM SOS As MW X COR 2X SA K x a gor Ro Ss, Ns SS Ss SE
E MR RODO OS Agaõo SF “2 o =” = | . , e DL . PÓS . Ss . fa . S. D ÁS & e Sogr Açao el) ] : ; ef. e x N à io Sex OS SS code aee, del o de IF 4 PA Ago he MEN Pê ds 7 *€. ss Ia AO us Do Wo DID. O DS x “ FO w nO S Sr A AS c+ DI WI HT (A Ts : . : a . 4) 4) 3 xt 4) 4) NA ADA SO EE À, Ne Ns ão NO em que n é um número inteiro de 0 a 5, k é um número inteiro de 0 a 4, Rº é halogênio, hidróxi, alquila inferior, halo(inferior)alquila, alcóxi inferior, ou ha- lo(inferionalcóxi, contanto que Rº possa ser idêntico ou diferente nas ocor- rências k. Mais preferivelmente, os seguintes grupos heterocíclicos são in-
Cluídos como segue: - Fórmula 37 a : (se). o (&). (8º), - e el | S&A. E, OD DO ( E (eo) (ro) (rº)a e, el el
DAVA (9). ” (89)« Gs). A S CAS ) À me. <A Ss a Não Ro). <
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EE em que n é um número inteiro de O a 5, k é um número inteiro de 0 a 4, qé : um número inteiro de 0 a 3, Rº é halogênio, hidróxi, alquila inferior, ha- lo(inferionalquila, alcóxi inferior, ou halo(inferior)alcóxi, contanto que R'º possa ser idêntico ou diferente nas ocorrências k ou q. Ainda mais preferivelmente, os grupos heterocíclicos são incluí- dos como segue: Fórmula 38 Se Da (so): o Po o o NÉ N No << SO DS n, k, ge R'º são como definidos acima. O grupo heterocíclico como mostrado como segue é mais prefe- rível. Fórmula 39 es
MÓNÊ O LO em que n é como definido acima. "Um grupo amônio quaternário, monocíclico ou cíclico fundido,
saturado ou insaturado incluindo pelo menos um átomo de N" é um grupo - amônio quaternário, monocíclico ou cíclico fundido, saturado ou insaturado preferivelmente incluindo 1-4 átomos de N, mais preferivelmente 1-3 átomos : de N, e ainda mais preferivelmente 1-2 átomos de N, e incluindo 1-4, preferi- velmente 1-2 substituintes, e o referido anel pode incluir um ou mais átomos de O e/ou S adicionais.
Especificamente, os grupos heterocíclicos que podem ter uma pluralidade de substituintes em uma posição apropriada são incluídos como segue, por exemplo. Substituintes incluem um grupo selecionado de uma alquila inferior opcionalmente substituída ou grupo de substituintes Alfa: Fórmula 40 QN DP o * O WoW Mv NY SR XYQ <“<T LO ÇK ã so so Não x SS SS SS x = xXx 7 , fa" : À : ss.
3 08 EEE 1 | o SS SS SS ss das SR eo code aee/ o, aAe/o, aee Zoo Fa ke SS ts Ae RS e) A! SA Six ) SS ) come EA RR So D N “ Â o sn nO & ow NE AL do el ef H O is Y XY << EA EA NX : : & ROD ARO LS Tr 4) 4) rs 8 XY Wo. 4 E 4 O : : : .
A E) fr o fo ff»
A RA EO + Re . —.—.— . ro em que n é um número inteiro de 0 a 5, R** é halogênio, hidróxi, alquila infe- . rior, k é um número inteiro de O a 4, Rx é uma alquila inferior opcionalmente substituída, e além disso, átomo de hidrogênio em NH pode ser substituído : com um grupo selecionado de uma alquila inferior opcionalmente substituída ougrupo de substituintes Alfa.
Mais preferivelmente, o grupo heterocíclico que pode ser substi- tuído em uma posição apropriada é como segue.
Substituintes incluem a- queles grupos selecionados de uma alquila inferior opcionalmente substituí- da ou grupo substituído Aifa.
Fórmula 41 Ro TFT x Fe o 0 ; SO , Ss | , DD 2 x = = = CRIA XOA x R em que n, R*? e k são como definidos acima.
Mais preferivelmente, os grupos heterocíclicos são incluídos co- mo segue: Fórmula 42 k “RS n A A 2 AI SO OE RO 2 emquen,R'"? ek são como definidos acima.
A nomenclatura da posição de substituição na cadeia principal de Cefem de compostos (1) e (I') é como segue.
Cadeia lateral de posição 7 e cadeia lateral de posição 3 como usado aqui referem-se a um grupo que se liga à posição 7 ou posição 3 da cadeia principal de Cefem como mostra- doabaixo.
Fórmula 43
Á 7 6 N > o 4 É o Ésteres de compostos (1) e (1) preferivelmente incluem aqueles ésteres na carboxila na cadeia lateral de posição 7 ou na posição 4. Ésteres na carboxila na cadeia lateral de posição 7 referem-se a um composto que tem uma estrutura esterificada como mostrado na fórmula como segue: Fórmula 44 A x eÚ o De Rapoc em que E e F são como definidos no item 1), e R1 é um resíduo éster do grupo de proteção carboxila e similares. Os ésteres incluem aqueles ésteres que são facilmente metabolizados no corpo para formar um estado carbóxi.
Ésteres na posição 4 dos compostos (1) e (I') referem-se a com- postos que têm uma estrutura esterificada na porção de posição 4 como mostrado ma fórmula como segue: Fórmula 45 i— T º COOR? . Pe * em que A e T são como definidos no item 1), e Rb é um resíduo éster tal como um grupo de proteção carboxílico e similares, e P- é um contraíon tal como halogênio. Tais ésteres incluem aqueles ésteres que são facilmente metabolizados para formar um estado carboxílico.
Os grupos de proteção carboxílicos mencionados acima incluem alquila inferior (por exemplo, metila, etila, t-butila), aralquila opcionalmente substituída (por exemplo, benzila, benzhidrila, fenetila, p-metoxibenzila, p-
nitrobenzila), grupo silila (t-butildimetilsílila, difenil t-butilsilila) e similares. . Compostos protegidos no amino do anel tiazol ou tiadiazol da cadeia lateral de posição 7 de compostos (1) ou (I') referem-se a compostos ' em que os anéis tiazol ou tiadiazol são um anel como mostrado na fórmula: Fórmula 46 Px
FAN A f em que X é como definido no item 1, e Rº refere-se a um grupo de proteção amino. Tais grupos de proteção amino incluem grupos que são facilmente metabolizados no corpo para formar amino. Tais grupos de proteção amino incluem alcoxicarbonila inferior (por exemplo, t-butoxicarbonila, benziloxicar- bonila, p-nitrobenziloxicarbonila), aralcanoíla opcionalmente substituída (por ' exemplo, p-nitrobenzoíla), acila (por exemplo, formila, cloroacetila) e simila- res.
Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos (1) e (I') inclu- em, por exemplo, sais ou sais intramoleculares formados com base inorgâni- ca, amônia, base orgânica, ácido inorgânico, ácido orgânico, aminoácido básico, íons de halogênio e similares. Tal base inorgânica inclui metal de álcali (Na, K e similares), metal alcalinoterroso (Mg e similares), base orgâni- ca inclui procaína, 2-feniletilbenzila amina, dibenziletileno diamina, etanola- mina, dietanolamina, tris-hidroximetil aminometano, poli-hidroxaiquilamina, N-metil glicosamina e similares. Ácidos inorgânicos incluem, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfóri- co e similares. Ácidos orgânicos incluem, por exemplo, ácido p-tolueno sul- fônico, ácido metano sulfônico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroa- cético, ácido maleico e similares. Aminoácidos básicos incluem, por exem- plo, lisina, arginina (71 >), ornitina, histidina e similares.
Como usado aqui, "solvato" refere-se a um solvato com água ou solvente orgânico (por exemplo, metanol, etanol, álcool isopropílico, aceto- na), e preferivelmente hidrato.
Os compostos (1) e (I') da presente invenção não são limitados a isômeros particulares, porém incluem quaisquer possíveis isômeros e race- . matos como exemplificado como segue: Nos compostos (1) e (I'): ] Fórmula 47 Ho
N o Ps cooQ& inclui Fórmula 48 Í À ; Í H E ou E Em E de compostos (1) e (!'), . Fórmula 49
O [= ” inclui Fórmula 50 Pé O R2 neo ” É Além disso, a fórmula (1') inclui os seguintes isômeros: Fórmula 51
AA Á FP = A NO oH HN, H Ágao Aga
EE
N H N Fo AAA AU h ra H x ra oH Pá OH em que o grupo -OH pode formar um sal com um contracátion (por exemplo, Na”, K*, Li* e similares).
Os compostos da presente invenção são preferivelmente aque- . les compostos como especificamente mostrado como segue: Fórmula (1): : Fórmula 52 IN q 4 q Rê NAN HH o O.
Ré No o 28 - AZ (1) EK cooO Rô F Rô Hood! Modalidades preferíveis de fórmula (1) são como segue: 1) compostos em que T é S (a seguir T é s1) 2) compostos em que A é um alquileno inferior ou um alquenile- no inferior (a seguir A é a1); ' compostos em que A é -CHz- (a seguir A é a2); compostos em que A é -CH2-CH7-, -CH2-CH2-CH2- ou -CH=CH- CH>- (a seguir A é a3); Preferivelmente, A é a2 como descrito acima. 3) compostos em que B é uma ligação simples (a seguir B é b1) compostos em que B é Fórmula 53 Â Í q QD, Ad k MV , MV ou A Í (a seguir B é b2) Preferivelmente, B é b1. 4) Compostos em que D é uma ligação simples ou -CO- (a se- guir D é d1); compostos em que D é -NH-CO-, -N(CH3)-CO-, -CO-NH-, -CO- N(CH3)- ou -NH-CO-NH- (a seguir D é d2) mais preferivelmente, D é d2 como descrito acima. 5) Compostos em que E é -CH7- (a seguir E é e1);
compostos em que E é -CH(CH3)- (a seguir E é e2); . compostos em que E é -C(CHs3)3- (a seguir E é e3); compostos em que E é como segue: : Fórmula 54 a PEA EA Pá PA Hooc ou no ” Mais preferivelmente, E é e2 ou e3 como descrito acima. 6) Compostos em que F é uma ligação simples ou fenileno (a seguir F é f1) 7) compostos em que G é um alquileno inferior ou alquenileno inferior (a seguir G é 91); compostos em que G é -CH7-, -CH2-CH72-, ou -CH2-CH2-CH2- (a , seguir G é 92); compostos em que G é -CH=CH- ou -CH=CH-CH>- (a seguir G é 93); compostos em que G é uma ligação simples (a seguir G é 94) compostos em que G é -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(Pr)- ou -CH7- CH(Ph)- (em que iPr refere-se ao grupo isopropila, PH refere-se a um grupo fenila) (a seguir G é g5).
Mais preferivelmente, G é 92 acima. 8) Compostos em que X é CH, C-Cl ou X (a seguir X é x1).
9) Compostos em que a fórmula: Fórmula 55 2) A Se é a fórmula: Fórmula 56 o ra "e
(em que n é um número inteiro de 1 a 5, e A e G são como definidos acima) . (a seguir h1); compostos em que a fórmula: Fórmula 57 2) O PD. Ss é a fórmula: Fórmula 58:
G TI
O em que A e G são como definidos acima (a seguir h2). 10) compostos em que R? e Rº são -OH, e Rº e Rº são hidrogê- nio, a seguir i1); compostos em que R? e Rº são -OH, e Rº é hidrogênio e Rº é halogênio (a seguir i2); compostos em que Rº? e Rº são -OH, e Rº e Rº são halogênio (a seguir i3); Mais preferivelmente, Rº, Rº, Rº e Rº são i2 mencionado acima. Outras modalidades preferíveis de composto (1) são aquelas em que a combinação de T, A, B, D E, F G, Xe a fórmula: Fórmula 59 2 O PD. S e R?, Rº, Rº e Rº é como segue: (s1, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h1, i1).(s1, a1, b1, d1, e1, f1, 91, x1,h1,i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, 91, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, 91, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, 91, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, 92, x1, hi, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g22, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, ei, f1, 922, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h2,
i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, ei, f1, gi, x1, hi, . i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h2, ] i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g4, x1, hi, i2)(s1,a1l,b1,d1, el, fi, g4,x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, ei, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g5, x1, hi, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, gs, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i3)(s1, aí, bi, d1, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h1, 13),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h2, i2).(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, 92, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, 92, x1, h2, il),(s1, aí, b1, d1, e2, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, aí, b1, di, e2, f1, 922, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, 93, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, di, e2, f1, g3, x1, hi, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, gs, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, di, e2, f1, 93, x1, h2, i3).(s1, a1, b1, d1, e2, fi, g4, x1, h1, i1),(s1, aí, b1, di, e2, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, al, b1i, d1, e2, f1, g4, x1, h1, i3) (s1, aí, b1, di, e2, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g4, x1, h2, i2).(s1, aí, b1, di, e2, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, aí, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, ai, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, aí, b1, di, e3, f1, g1, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, di, e3, f1, 92, x1, hi, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, di, e3, f1, 92, x1, h2, i1)(s1, aí, bi, di, e3, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, 92, x1, h2, i3).(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, di, e3, f1, g3, x1, h1, i2) (s1, a1, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, di, e3, f1, g3, x1, h2,
i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, di, e3, f1, g3, x1, h2, . i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, aí, b1, di, e3, f1, g4, x1, h1, i2) (s1, a1, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h2, ] i1),(s1, a1, b1, di, e3, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, di, e3, f1, g4, x1, h2, i3)(s1,al,b1,d1,e3, fi, g5,x1, h1, i1),(s1, aí, b1, di, e3, f1, g5, x1, hi, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, di, e3, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, di, e4, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, aí, b1, di, e4, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, di, e4, f1, 91, x1, h2, i1)(s1, al, b1, di, e4, f1, g1, x1, h2, i2).(s1, a1, b1, d1, es, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, es, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, aí, b1, di, e4, f1, 92, x1, hi, i2),(s1, a1, b1, d1, es, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, di, e4, f1, 92, x1, h2, 11),(s1, a1, b1, d1, es, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, di, e4, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, gs, x1, hi,
15. i2),(s1, aí, b1, di, es, f1, g3, x1, h1, i3)(s1, a1, b1, d1, e4, f1, 93, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, es, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, di, e4, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, aí, b1, d1, e4, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i3).(s1, a1, b1, di, es, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, es, f1, g4, x1, h2, i2).(s1, a1, b1, di, e4, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, aí, b1i, di, e4, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, aí, b1, di, e4, f1, gs, x1, hi, i2),(s1, a1, b1, di, e4, f1, gs, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, di, e4, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, di, e4, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g1,x1, h1, ii), (s1, a1, b1, d2, e1, f1, 91, x1, hi, i2),(s1, ai, b1, d2, e1, f1, 91,
25. x1,h1,i3),(s1, a1, b1, d2, ei, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, ei, f1, 91, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, 91, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, 92, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g2, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g2, x1, hi, i3),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g2, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g22, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g2, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i1)(s1, aí, bi, d2, e1, f1, 93, x1, h1, i2),(s1, aí, b1, d2, e1, f1, 93, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g4, x1, hi,
i1),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h1, i2).(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h1, . i3),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i3) (s1, a1, b1, d2, e1, f1, g5, x1, h1, S i1),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g5, x1, h1, i2) (s1, a1, b1, d2, e1, f1, gS, x1, h1, i3)(s1, al, b1,d2, el, fi, g5,x1, h2, i1),(s1, aí, b1, d2, e1, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g1, x1, hí, i3),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i1).(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g2, x1, h1, i1)(s1, al, b1, d2, e2, f1, 92, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g2, x1, hi, i3),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g2, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g3, x1, hi, i1),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g3, x1, h1, i2) (s1, aí, b1, d2, e2, f1, g3, x1, hi, i3),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, aq, b1, d2, e2, f1, g3, x1, h2, i3) (s1, a1, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i2) (s1, a1, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g5, x1, hi, i1),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d2, e2, f1, gs, x1, hi, i3)(s1, ai, bi, d2, e2, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, aí, b1, d2, e2, f1, gs, x1, h2, i2).(s1, a1, b1, d2, e2, f1, g5, x1, h2, i3) (s1, a1, b1, d2, e3, f1, g1, x1, hi, i1),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i3)(s1, a1, b1, d2, e3, f1, 922, x1, hi, i1)(s1, al, b1, d2, e3, f1, 922, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g2, x1, hi, i3),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g2, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, e3, fi, g2, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g3, x1, h1, 11),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g3, x1, hi, i3),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, 93, x1, h2, i2)(s1, al, b1, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h2,
i2) (s1, a1, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g5, x1, hi,
. i1),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h1, i2).(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h1, 13),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h2,
: i2),(s1, a1, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g1, x1, hi, il)(s1, aí, b1,d2, es fi, g1,x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g1, x1, hi, i3),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g1, x1, h2,
i2),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, 91, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, es, f1, 922, x1, hi,
i1),(s1, a1, b1, d2, es, f1, 92, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d2, es, f1, g22, x1, h1,
i3),(s1, a1, b1, d2, es, f1, g2, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g2, x1, h2,
i2),(s1, aí, bi, d2, es, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, es, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g3, x1, hi, i3),(s1, a1, b1, d2, e4, fi, 93, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, es, f1, 93, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e4, fi, g4, x1, hi, i1),(s1, a1, b1, d2, es, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, aí, b1, d2, e4, f1, g4, x1, hi,
i3)(s1, a1, bi, d2, es, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, aí, b1, d2, es, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g5, x1, hí, i1),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g5, x1, hi, i3),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d2, e4, f1, 95, x1, h2, 3),
(s1, a1, b2, d1, e1, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d1, ei, f1, 91, x1, h1, i2),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, gi, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, g1,x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, 91, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, 92, x1, h1, i1),(s1, aí, b2, di, e1, f1, 922, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, 92, x1, h1, i3),(s1, aí, b2, d1, e1, f1, 922, x1, h2,
i1l),(s1, aí, b2, d1, e1, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, di, e1, f1, 922, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, 93, x1, hi, 12) (s1, a1, b2, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, g3, x1, h2, 11),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, di, e1, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, aí, b2, d1, ei, f1, g4, x1, h1,
i2),(s1, a, b2, di, e1, f1, g4, x1, hi, i3),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, di, e1, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, aí, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h1,
i2),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, gs, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, gs, x1, h2, . 11),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, aí, b2, d1, e2, f1, g1, x1, hi, ] i2),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, aí, b2, d1, e2, f1, g1, x1, h2, il)(s1,al,b2,d1,e2,f1,91,x1,h2, i2),(s1, aí, b2, d1, e2, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, aí, b2, d1, e2, f1, 922, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, 92, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, di, e2, f1, 922, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, 92, x1, h2, i2),.(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g2, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, di, e2, f1, g3, x1, hi, i2)(s1, aí, b2, d1, e2, f1, 93, x1, h1, i3),(s1, aí, b2, d1, e2, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, aí, b2, d1, e2, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d1, e2, fi, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, di, e2, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, aí, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, aí, b2, d1, e3, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i1)(s1, al, b2, di, e3, f1, g1, x1, h2, i2).(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i3).(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g2, x1, h1, 12) (s1, a1, b2, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, 92, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, aí, b2, di, e3, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, aí, b2, di, e3, f1, g3, x1, hi, i2)(s1, ai, b2, di, e3, f1, 93, x1, h1, i3),(s1, ai, b2, di, e3, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, di, e3, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, ai, b2, di, e3, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, di, e3, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, ai, b2, di, e3, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, ai, b2, d1, e3, fi, gs, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, di, e3, f1, gS, x1, h1, i2),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g5, x1, h1, 13), (s1, a1, b2, di, e3, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, di, e3, f1, g5, x1, h2,
i3).(s1, a1, b2, d1, es, f1, 91, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, 91, x1, hi, . i2),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, 91, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, 91, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, 91, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, di, e4, f1, 91, x1, h2, : i3),(s1, a1, b2, d1, es, f1, 92, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, 922, x1, hí, i2)(s1,al,b2,d1, es fi, g2,x1,h1,i3),(s1, aí, b2, di, es, fi, g22, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, 922, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, 93, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, 93, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d1, es, f1, g3, x1, h2, 11),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, 93, x1, h2, i3)(s1, aí, b2, d1, es, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, di, es, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h2, i1),(S1, a1, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d1, e4, fi, g5, x1, hi, i1),(s1, aí, b2, d1, e4, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, g5, x1, h2, i1l),(s1,a1, b2,d1,e4,fi,g5,x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d1, e4, f1, 95, x1, h2, 13), (s1, a1, b2, d2, e1, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, 91, x1, h1, i2) (s1, a1, b2, d2, e1, f1, g1, x1, h1, 13), (s1, a1, b2, d2, e1, f1, g1,x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, 91, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, aí, b2, d2, e1, f1, g2, x1, hi, i2),(s1, aí, b2, d2, ei, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, aí, b2, d2, ei, f1, 922, x1, h2, 11),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, 92, x1, h2, i2) (s1, a1, b2, d2, e1, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, ai, b2, d2, e1, f1, 93, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, aí, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, aí, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i3)(s1, aí, b2, d2, ei, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, g4, x1, h2, 11),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d2, e1, fi, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e1, fi, g5, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, g5, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, gs, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h2, i1l)(s1, al, b2, d2, ei, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, aí, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h2,
i1),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, aí, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h2, * i3),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g22, x1, h1, i1).(s1, a1, b2, d2, e2, f1, 92, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g22, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d2, e2, fi, 92, x1, h2, ] i1),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g22, x1, h2, i2) (s1, a1, b2, d2, e2, f1, 92, x1, h2, i3)(s1, al, b2,d2,e2,f1,g93,x1,h1, i1),(s1, ai, b2, d2, e2, f1, gs, x1, h1, i2),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g3, x1, h1, i3).(s1, a1, b2, d2, e2, f1, 93, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, aí, b2, d2, e2, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d2, e2, fi, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h2, il)(s1, ai, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, aí, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i3).(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h1, i1).(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h1, i3) (s1, a1, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, ai, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i2),(s1, aq, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i3) (s1, a1, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h2, 11),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i2).(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, aí, b2, d2, e3, f1, 92, x1, hi, i2),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g2, x1, h1, i3).(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g2, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g2, x1, h2, i3)(s1, aí, b2, d2, e3, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, 93, x1, hi, i2)(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, 93, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i1l)(s1, ai, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, g1, x1, hi, i2)(s1, ai, b2, d2, es, f1, 91, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d2, e4, fi, g1, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, 91, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, aí, b2, d2, es, f1, 92, x1, hi,
i2),(s1, a1, b2, d2, es, f1, 92, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, 922, x1, h2, « i1),(s1, a1, b2, d2, es, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, 922, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, 93, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, g3, x1, h1, ' i2),(s1, a1, b2, d2, es, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, 93, x1, h2, i1l)(s1,a,b2,d2, e, fi, g3,x1, h2, i2),(s1, al, b2, d2, es, f1, 93, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d2, es, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b2, d2, es, f1, g4, x1, h2, 11), (s1, a1, b2, d2, es, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d2, es, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b2, d2, es, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a1, b2, d2, es, f1, gs, x1, hi, i2),(s1, aí, b2, d2, es, fi, 95, x1, hi, i3),(s1, a1, b2, d2, es, f1, gs, x1, h2, i1),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b2, d2, e4, f1, gs, x1, h2,i3), (s1, a2, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, bi, d1, e1, f1, 91, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, 91, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, 91, x1, h2,
15. i3),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, ei, f1, 92, x1, hi, i2)(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h1, i3).(s1, a2, b1, di, e1, f1, 922, x1, h2, 11) (s1, a2, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h2, i2) (s1, a2, b1, d1, e1, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i1)(s1,a2, bi, di, e1, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, 93, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, gs, x1, hi, i2)(s1, a2, bi, d1, ei, fi, g5, x1, h1, i3)(s1, a2, b1, d1, e1, f1, gs, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, di, e2, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g1, x1, hi, i3),(s1, a2, b1, di, e2, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h2, i3)(s1, a2, bi, d1, e2, f1, 92, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, di, e2, f1, 92, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, 922, x1, h2, 11), (s1, a2, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, 92, x1, h2,
i3),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h1, . i2),(s1, a2, b1, di, e2, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h2, B i1),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h2, ' i3),(s1, a2, b1, di, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g4, x1, hi, i2)(s1,a2,b1,d1,e2,f1,g4, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, di, e2, f1, g4, x1, h2, i1).(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g4, x1, h2, i2)(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g4, x1, h2, i3)(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g5, x1, hi, i2)(s1, a2, b1, d1, e2, fi, g5, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, gs, x1, h2, i1).(s1, a2, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d1, e2, f1, gs, x1, h2, i3)(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, di, e3, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, e3, fi, 92, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, di, e3, f1, 922, x1, h2, i1)(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, di, e3, f1, 922, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, di, e3, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, 93, x1, h2, i3).(s1, a2, b1, di, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i2)(s1,a2, b1, di, e3, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h2, i2).(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h2, i3).(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, di, e3, f1, gs, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d1, e3, 1, g5, x1, h2, i2).(s1, a2, b1, d1, e3, fi, 95, x1, h2, i3)(s1,a2, b1, di, e4, f1, 91, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, es, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d1, e4, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d1, e4, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d1, e4, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, di, e4, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d1, e4, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, es, f1, 922, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d1, e4, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, di, e4, f1, 922, x1, h2, i1l),(s1,a2, b1, d1, e4, f1, 92, x1, h2, i2)(s1, a2, b1, d1, e4, f1, 92, x1, h2, i3).(s1, a2, b1, d1, e4, f1, 93, x1, h1, i1).(s1, a2, b1, di, es, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d1, es, f1, 93, x1, h1, 13) (s1, a2, b1, di, e4, f1, 93, x1, h2,
| i1),(s1, a2, b1, di, es, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d1, e4, f1, 93, x1, h2, a 13) (s1, a2, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h1, ' i2),(s1, a2, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i3).(s1, a2, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h2, Í 11),(s1, a2, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, di, es, f1, g4, x1, h2, i3)(s1,a2, b1, di, es, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, di, e4, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d1, e4, fi, g5, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, di, e4, f1, g5, x1, h2, 11), (s1, a2, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h2,i3), (s1, a2, b1, d2, e1, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, 91, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e1, f1,91, x1, h2,i1)(s1,a2,b1,d2,e1,f1,91,x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e1, f1,91,x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, 922, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, 922, x1, h2, o i1),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g2, x1, h2, i2) (s1, a2, b1, d2, e1, f1, 922, x1, h2, E i3),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h2, 11),(s1, a2, b1, d2, ei, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, 94, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i3)(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, gs, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e1, fi, g5, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e1, f1, gs, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, 91, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i1l)(s1, a2, bi, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i2)(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, 922, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d2, e2, fi, 92, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, 922, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, 922, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g3, x1, hi, i2)(s1,a2, bi, d2, e2, f1, 93, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, 93, x1, h2, 11),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, 93, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g4, x1, hi,
i2),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h2, « i1),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h2, : i3).(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g5, x1, h1, : i2) (s1, a2, b1, d2, e2, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g5, x1, h2, i1l)(s1,a2,b1,d2,e2,f1, 95, x1, h2, i2).(s1, a2, b1, d2, e2, f1, gs, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, 91, x1, h2, i2).(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, 922, x1, hi, i2)(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g2, x1, h1, 13), (s1, a2, b1, d2, e3, f1, 92, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g22, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g3, x1, hi, 7 i2),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g3, x1, h1, i3).(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g3, x1, h2, . 11),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i2).(s1, a2, b1, d2, e3, f1, 93, x1, h2, id),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h1, 13), (s1, a2, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h2, il)(s1,a2, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, 91, x1, hi, 12) (s1, a2, b1, d2, e4, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, 91, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, 92, x1, hi, i2)(s1, a2, b1, d2, es, f1, 92, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, 922, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, 93, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, 93, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, 93, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, 93, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, 93, x1, h2, i2) (s1, a2, b1, d2, e4, f1, 93, x1, h2, i3),(s1, a2, bi, d2, es, fi, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, g4, x1, h1, i3)(s1, a2, b1, d2, e4, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, g4, x1, h2,
i3),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, g5, x1, hi, « i2),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, 95, x1, h1, 13), (s1, a2, b1, d2, e4, f1, g5, x1, h2, ? i1),(s1, a2, b1, d2, e4, f1, g5, x1, h2, i2) (s1, a2, b1, d2, e4, f1, 95, x1, h2,i3), ' (s1, a2, b2, d1, e1, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, 91, x1,h1,i2),(s1, a2, b2, d1, ei, f1, 91, x1, h1, 13), (s1, a2, b2, d1, e1, f1, 91, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, 91, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, 91, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, 92, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g2, x1, hi, 2) (s1, a2, b2, d1, e1, f1, 92, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, 92, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, 922, x1, h2, i3)(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, di, e1, fi, g3, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d1, e1, fi, g3, x1, h2, ' i3),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g4, x1, hi, + i2),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g4, x1, h1, 13) (s1, a2, b2, di, e1, fi, g4, x1, h2, il),(s1, a2, b2, di, e1, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g5, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h2, 11),(s1, a2, b2, d1, e1, fi, g5, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i3),(S1, a2, b2, d1, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, di, e2, f1, 91, x1, hi, i3),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, di, e2, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, 922, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g22, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, di, e2, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g2, x1, h2, i3)(s1, a2, b2, di, e2, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, 93, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, di, e2, f1, g3, x1, h1, 13), (s1, a2, b2, d1, e2, f1, g3, x1, h2, 11),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a2, b2, di, e2, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g4, x1, h2, i1l)(s1, a2, b2, di, e2, fi, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h1, 11), (s1, a2, b2, di, e2, f1, g5, x1, hi, 12) (s1, a2, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h2,
i1),(s1, a2, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, di, e2, f1, g5, x1, h2, « i3),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, 91, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, di, e3, f1, g1, x1, hi, : i2),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, 91, x1, h1, 13) (s1, a2, b2, d1, e3, f1, g1, x1, h2, : i1),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i2).(s1, a2, b2, d1, e3, f1, g1, x1, h2, id)(s1,a2,b2,d1, es, fi, g2,x1,h1,il).(s1, a2, b2, di, e3, f1, g2, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, 92, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, di, e3, f1, 922, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, di, e3, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, di, e3, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, di, e3, f1, g3, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, 93, x1, h1, 13) (s1, a2, b2, d1, e3, f1, g3, x1, h2, il)(s1, a2, b2, di, e3, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i3)(s1, a2, b2, di, e3, f1, g4, x1, h2, ' i1),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, di, e3, f1, g4, x1, h2, + i3),(s1, a2, b2, di, e3, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, di, e3, f1, g5, x1, hi, i2)(s1, a2, b2, d1, e3, f1, g5, x1, h1, 13),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, di, e3, f1, gs, x1, h2, i3) (s1, a2, b2, d1, e4, f1, 91, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, g1, x1, h1, i2),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, 91, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, 91, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, di, es, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, es, fi, 92, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, 92, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, di, es, f1, 92, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d1, es, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, di, es, f1, 92, x1, h2, i3) (s1, a2, b2, d1, e4, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, di, e4, fi, g3, x1, h1, i2),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, 93, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, di, e4, f1, 93, x1, h2, i1l)(s1, a2, b2, d1, es, f1, 93, x1, h2, i2)(s1, a2, b2, d1, e4, f1, gs, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, g4, x1, hi, i2)(s1, a2, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, di, es, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, 95, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, gs, x1, h1, 12)(s1,a2, b2, di, es, f1, g5, x1, h1, i13),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, 95, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d1, e4, f1, 95, x1, h2, 3), (s1, a2, b2, d2, e1, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, 91,
x1, h1, i2),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g1, x1, h1, 13),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, 91, x1, a h2, i1),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, 91, x1, h2, , i3),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, 92, x1, h1, i1).(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g2, x1, hi, 7 12), (s1, a2, b2, d2, e1, f1, 92, x1, h1, i3).(s1, a2, b2, d2, e1, f1, 92, x1, h2, il)(s1,a2,b2,d2, el, fi, 92, x1, h2, i2).(s1, a2, b2, d2, ei, f1, 922, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g3, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d2, e1, fi, g3, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g4, x1, hi, i2)(s1, a2, b2, d2, ei, f1, g4, x1, h1, i3)(s1, a2, b2, d2, ei, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e1, fi, gs, x1, hi, ' i2),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h2, ' 2 i1),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g1, x1, hi, i2) (s1, a2, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i3).(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, 91, x1, h2, i2) (s1, a2, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g2, x1, h1, i2),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, 92, x1, h2, i1l),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g3, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g3, x1, h2, i2) (s1, a2, b2, d2, e2, f1, 93, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g4, x1, ho, i2)(s1,a2, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i3)(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h2, 11),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d2, e2, fi, g4, x1, h2, 13), (s1, a2, b2, d2, e2, f1, 95, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h2, i3)(s1, a2, b2, d2, e3, f1, 91, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i3)(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h2, 11),(S1, a2, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i2) (s1, a2, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h2,
i3),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, 92, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, 922, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, 922, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g3, x1, hi, i2)(s1,a2,b2,d2,e3, fi, g3,x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, 94, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i2).(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, gs, x1, h1, i2),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h2, 11),(s1, a2, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h2, i2) (s1, a2, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h2, S i3),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, es, f1, g1, x1, h1, . i2),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, 91, x1, h2, i1l),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, 91, x1, h2, i2) (s1, a2, b2, d2, es, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, 922, x1, h1, i1).(s1, a2, b2, d2, es, f1, 92, x1, h1, i2),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, 92, x1, h1, i3).(s1, a2, b2, d2, es, f1, 92, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, 92, x1, h2, i2).(s1, a2, b2, d2, es, f1, 922, x1, h2, i3),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a2, b2, d2, es, f1, 93, x1, hi, i2)(s1,a2, b2, d2, es, f1, 93, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d2, es, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, 93, x1, h2, i2) (s1, a2, b2, d2, es, f1, 93, x1, h2, i3) (s1, a2, b2, d2, es, f1, g4, x1, h1, i1).(s1, a2, b2, d2, es, f1, 94, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d2, es, f1, g4, x1, h1, i3)(s1, a2, b2, d2, es, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a2, b2, d2, es, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d2, es, f1, 94, x1, h2, i3)(s1,a2,b2,d2, e, fi, g5,x1,h1, i1),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, gs, x1, hi, i2),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, 95, x1, h1, i3),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, g5, x1, h2, 11),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a2, b2, d2, e4, f1, g5, x1, h2,i3), (s1, a3, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, 91, x1, h1, i2),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h1, i3)(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g1,Xx1, h2,i1)(s1,a3,b1,d1,e1,f1,91,x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d1, ei, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h1, i2).(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, 92, x1, h2,
11),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h2, i2).(s1, a3, b1, d1, e1, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, 93, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i3).(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i2)(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i3)(s1,a3, b1, di, e, fi, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d1, ei, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i3).(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i1).(s1, a3, b1, d1, e1, f1, gS, x1, hi, i2) (s1, a3, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d1, ei, f1, g5, x1, h2, i1)(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i2).(s1, a3, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, di, e2, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, g1, x1, hi, i3),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h2, ' i1),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, 91, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h2, ' i3),(s1, a3, b1, di, e2, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, di, e2, f1, g2, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h2, i2).(s1, a3, b1, d1, e2, f1, 92, x1, h2, i3),(S1, a3, b1, di, e2, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, di, e2, f1, g3, x1, hi, i2) (s1, a3, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h2, 11),(s1, a3, b1, di, e2, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, 93, x1, h2, i3)(s1, a3, b1, di, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, di, e2, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, g4, x1, hi, i3),(s1, a3, b1, di, e2, f1, g4, x1, h2, 11), (s1, a3, b1, d1, e2, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, di, e2, f1, g4, x1, h2, 13), (s1, a3, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, di, e2, f1, g5, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h2, il)(S1,a3,b1,d1,e2,f1,g5,x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g1, x1, hi, i2) (s1, a3, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h2, 11), (s1, a3, b1, di, e3, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, 92, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i2),(s1,a3, b1, di, e3, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, di, e3, f1, 92, x1, h2, 11),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, 92, x1, h2, i2) (s1, a3, b1, di, e3, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h1,
i2),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, 93, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, di, e3, f1, 93, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, di, e3, f1, 93, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, di, e3, f1, g4, x1, h1, i2),(S1, a3, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i3)(s1, a3, b1, di, e3, f1, g4, x1, h2, i1l)(s1, as, b1,d1, es, fi, 94, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, di, e3, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g5, x1, hí, i2),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h2, 11),(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i2).(s1, a3, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, es, f1, g1, x1, h1, i2)(s1, a3, b1i, d1, es, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, di, e4, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d1, es, fi, 91, x1, h2, i2)(s1, a3, b1, d1, e4, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, 92, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, 922, x1, hi, ' i2),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, 92, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d1, es, f1, 92, x1, h2, c i1),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, di, es, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d1, es, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, 93, x1, h1, i2),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, 93, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d1, es, f1, 93, x1, h2, 11),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, g3, x1, h2, i2) (s1, a3, b1, d1, e4, f1, 93, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a3, b1, d1, e4, fi, g4, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d1, es, f1, g4, x1, h2, i1)(s1,a3, b1, d1, es, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, di, es, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h2, 11),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h2,i3), ' (s1, a3, b1, d2, e1, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, 91,
25. x1,h1,i2),(s1, a3, b1, d2, e1,f1, 91, x1, h1, 13), (s1, a3, b1, d2, e1, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g1, x1, h2, i2) (s1, a3, b1, d2, e1, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g2, x1, h1, i2),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g2, x1, h1, i3)(s1, a3, b1, d2, e1, f1, 92, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g2, x1, h2, i2).(s1, a3, b1, d2, e1, f1, 92, x1, h2, i3)(s1,a3, b1, d2, e1, f1, 93, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, 93, x1, h2,
i3),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g5, x1, hi, i2)(s1,a3, b1, d2, ei, fi, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, gS, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g5, x1, h2, i2).(s1, a3, b1, d2, e1, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, 91, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i3)(s1, a3, b1, d2, e2, f1, 92, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, 922, x1, hi, i2)(s1, a3, b1, d2, e2, f1, 92, x1, h1, 13), (s1, a3, b1, d2, e2, f1, 922, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, 922, x1, h2, S i3),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g3, x1, h1, ' i2),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g3, x1, h2, il)(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, 93, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i13),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i3) (s1, a3, b1, d2, e2, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g5, x1, hi, i2)(s1,a3, b1, d2, e2, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, 95, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, e2, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h2, 11),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i3),(s1,a3, bi, d2, e3, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g2, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g2, x1, h2, 11),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, 922, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, 93, x1, h1, i2),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i1)(s1, a3, bi, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i2).(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i13),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h2,
i1),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i2).(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h2, 13), (s1, a3, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, gs, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, 95, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, e3, f1, g5, x1, h2, iô)(s1,a3, bi, d2, e4, f1, 91, x1, hi, i1),(s1, ad, b1, d2, es, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, es, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, 91, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, es, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, 922, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d2, es, f1, 92, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, es, f1, 922, x1, h2, il)(s1, a3, b1, d2, es, f1, 92, x1, h2, i2)(s1, a3, b1, d2, es, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, es, f1, 93, x1, h1, i2),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, 93, x1, h2, ] 11),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, es, f1, 93, x1, h2, ' i3),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, 94, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a3, b1, d2, es, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, es, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, es, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, g5, x1, hi, i2),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, gs, x1, h2, 11), (s1, a3, b1, d2, e4, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a3, b1, d2, e4, f1, 95, x1, h2,i3), (s1, a3, b2, d1, e1, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, 91, x1, h1, i2),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g1, x1, h1, 13) (s1, a3, b2, d1, e1, f1, g1,x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, 92, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, 92, x1, h2, il)(S1,a3, b2, d1, e1, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, 93, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, 93, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i2) (s1, a3, b2, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d1, ei, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g4, x1, h2, 11),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g4, x1, h2, 13), (s1, a3, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, gs, x1, h1,
i2),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g1, x1, h2, il)(s1,a3,b2,d1,e2,f1,91,x1, h2, i2),(s1, a3, b2, di, e2, f1, gi, x1, h2, 13), (s1, a3, b2, d1, e2, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, di, e2, f1, g2, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, 92, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, 922, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, 922, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, 93, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, 93, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, 93, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e2, fi, 93, x1, h2, 11),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g3, x1, h2, i2).(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g4, x1, hi, ' i2),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g4, x1, h2, . 11),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g4, x1, h2, i3)(s1, a3, b2, di, e2, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, di, e2, f1, g5, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, 95, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i3),(sS1, a3, b2, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, di, e3, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i1)(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, di, e3, f1, g1, x1, h2, 13), (s1, a3, b2, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i2),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, di, e3, f1, 922, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, 92, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, 92, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, gi, x1, hi, i2),(s1,a3, b2, di, e3, f1, g3, x1, h1, i3).(s1, a3, b2, d1, e3, f1, gs, x1, h2, 11),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, 93, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g4, x1, h1, 13),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g4, x1, h2, i3)(s1, a3, b2, di, e3, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, gs, x1, hí, i2),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, 95, x1, h1, i13),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i2).(s1, a3, b2, di, e3, f1, g5, x1, h2,
i3),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, 91, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, ga, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g2, x1, h1, i2),(s1, a3, b2, di, e4, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g2, x1, h2, i1),(S1, a3, b2, d1, e4, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g2, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g3, x1, hí, i2),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, eq, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d1, eq, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, 93, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g4, x1, h2, .
] i3),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g5, x1, h1, : i2),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d1, e4, f1, g5, x1, h2, i1),(S1,a3, b2, d1,e4,f1,g5,x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d1, eq, f1, 95, x1, h2, i3), (s1, a3, b2, d2, e1, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, 91, x1, h1, i2),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g1, x1, h2, i1)(s1, a3, b2, d2, e1, f1, 91, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, 91, x1, h2, - i3),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, ga, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g2, x1, hí, i2)(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g2, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g2, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h2, i1).(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e1, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i2),(S1, a3, b2, d2, e2, f1, 91, x1, h1, 13),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h2,
i1),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g2, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, 92, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, 922, x1, h2, i3)(s1,a3, b2, d2, e2, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g3, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, 93, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, 93, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, 93, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h2, il)(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g5, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h2, ' i1),(s1, a3, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h2, i2) (s1, a3, b2, d2, e2, f1, g5, x1, h2, . i3),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i2)(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, 922, x1, h1, i2),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, 92, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, 92, x1, h2, i2) (s1, a3, b2, d2, e3, f1, 92, x1, h2, iô)(s1, a3, b2, d2, e3, f1, 93, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g3, x1, h1, 12) (s1, a3, b2, d2, e3, f1, g3, x1, h1, i3)(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, gd, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i1i)(s1,a3, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g5, x1, hi, i2)(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h1, 13),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e3, f1, 95, x1, h2, i3)(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g1, x1, hi, i2)(s1, a3, b2, d2, es, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, es, f1, g1, x1, h2, 11), (s1, a3, b2, d2, e4, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g1, x1, h2, 13), (s1, a3, b2, d2, e4, f1, 92, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, es, f1, 92, x1, hi,
i2),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, 92, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, 922, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, 92, x1, h2, i2)(s1, a3, b2, d2, es, f1, 922, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g3, x1, h1, i2) (s1, a3, b2, d2, e4, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, es, f1, g3, x1, h2, il)(sS1,a3,b2,d2, es, fi, 93, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, es, f1, 93, x1, h2, i3),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g4, x1, hi, i2),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g4, x1, h2, i3),(S1, a3, b2, d2, e4, f1, 95, x1, h1, i1),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, gs, x1, hi, i2)(s1, a3, b2, d2, es, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, gs, x1, h2, 11),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a3, b2, d2, e4, f1, g5, x1, h2, 13). Entre as combinações acima, combinações particularmente pre- ' feríveis são como segue: (s1, a2, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, bi, d2, e2, f1, g1, x1, h1, i2) (s1, a2, b1, d2, e2, f1, g1, x1, h1, 13), (s1, a2, b1, d2, e2,f1,91,x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, 91, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, 91, x1, h2, i3) (s1, a2, b1, d2, e2, f1, 922, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g2, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, 92, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, 922,1, h2, i3)(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g4, x1, hi, i2)(s1,a2, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e2, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g1, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h1, 13), (s1, a2, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g1, x1, h2, i3)(s1,a2, b1, d2, e3, fi, 92, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, 922, x1, hi, i2),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, 92, x1, h1, 13) (s1, a2, b1, d2, e3, f1, 92, x1, h2, 11),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, 92, x1, h2, i2) (s1, a2, b1, d2, e3, f1, 92, x1, h2, i3).(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g4, x1, h2, i1l)(s1,a2,b1,d2,e3,f1i,g94,x1, h2,i2),(s1, a2, b1, d2, e3, f1, g4,x1, h2,i3). Os compostos representados pela fórmula (1) da presente inven- ção podem ser fabricados, por exemplo, por um método de síntese geral descrito abaixo. Fórmula 60 Primeira etapa Q Segunda et LG 2/0DR Coe or Pa MAIO ORA Y o Nv u x fx im END ma À, com Terceira etapa ú ê MA—ºÉº— “o
SL v vn E sx o so RANA RAN, OT RAN, OT A HA F Sexta eta; N *Y Quarta etapa q x FZZÃO mam Ho em HP " “oor Mm we x : eme nO É x o e Ex e e RA mA x e e, MAO amam LIOÇÇÃO Pá CcooR n=— < coos “tooR x 1 (em que, E, F, X, A, T, Rº, Rº, Rº, Pe Fórmula 61
O são definidos como acima; LG e Y são grupos de saída (por e- xemplo, hidróxi, halogênio (CI, Br, 1), carbamoilóxi, acilóxi, metanossulfoniló- xi, toluenossulfonilóxi que podem ser substituídos, etc.); Ré hidrogênio ou um grupo de proteção carbóxi; Rº é hidrogênio ou um grupo de proteção a- mino.) 1) Materiais Brutos da Cadeia Lateral de Posição 7: Síntese de Composto (IV) A primeira etapa: Composto (III) é obtido por uma reação com N-hidroxiftalimida na presença do composto (1!) (LG é hidróxi) e reagente Mitsunobu, ou na presença do composto (II) (LG é outro grupo de saída) e uma base (tal como hidróxido de sódio, metóxido de sódio).
Uma quantidade de N-hidroxiftalimida usada é geralmente 1-5 equivalentes molares, preferivelmente, 1-2 equivalentes molares, relativa ao composto (Il).
Exemplos de solventes de reação incluem éteres (por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano, dietil éter, terc-butil metil éter, di-isopropil éter), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, te- tracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N N-dimetifformamida, N.N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), e similares, e solventes mistos e simi- lares dos mesmos.
' Uma temperatura de reação está em uma faixa de, geralmente, BR cerca de -50-100ºC, preferivelmente cerca de -40-50ºC, e mais preferivel- mente cerca de -30-0ºC.
A segunda etapa: N-metil-hidrazina ou hidrazina foi adicionada e reagida com o composto (Il!) para fornecer o composto (IV).
Uma quantidade de N-metil-hidrazina ou hidrazina usada está em uma faixa de cerca de 1-10 equivalentes molares, preferivelmente 1-5 equivalentes molares, mais preferivelmente 1-2 equivalentes molares, relati- va ao composto (Il).
Exemplos de solventes de reação incluem éteres (por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano, dietil éter, terc-butil metil éter, di-isopropil éter), ésteres (por exemplo, formiato de etila, acetato de etila, acetato de isopropi- la), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), alcoóis (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol), amidas (por exemplo, formamida, N,N-dimetifformamida, N N-dimetilacetamida, N- —metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilsulfóxido, água, e similares, e sol- ventes mistos e similares dos mesmos.
Uma temperatura de reação está em uma faixa de, geralmente, cerca de 0-100ºC, preferivelmente cerca de 0-50ºC, mais preferivelmente cerca de 10-30ºC.
A terceira etapa: Composto (IV) é adicionado e reagido com o composto (V), que é comercialmente disponível ou obtido por um método conhecido, para for- necer o composto (VI). (Por exemplo, ele é descrito em Bioorganic & Medici nal Chemistry, Vol. 15, pp. 6716-6732 (2007)).
N-metil-hidrazina ou hidrazina é adicionada e reagida com o composto (Ill) para fornecer o composto (IV).
Exemplos de solventes de reação incluem éteres (por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano, dietil éter, terc-butil metil éter, di-isopropil éter), ésteres (por exemplo, formiato de etila, acetato de etila, acetato de isopropi- . la), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), alcoóis (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol), amidas (por exemplo, formamida, N N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N- metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilsulfóxido, água e similares, e sol- ventes mistos e similares dos mesmos.
Uma temperatura de reação está em uma faixa de, geralmente, cerca de 0-100ºC, preferivelmente cerca de 0-50ºC, mais preferivelmente cerca de 10-30ºC.
2) Amidação de Posição 7 e Formação de Cadeia Lateral de Po- sição3: Síntese do Composto (X) A quarta etapa (reação de amidação de posição 7): Composto (IX) é fornecido reagindo-se o composto (VI) e o composto (VII), que são comercialmente disponíveis ou sintetizados de a- cordo com os métodos descritos na literatura (por exemplo, Publicação Ja- —ponesa Aberta à Inspeção Pública nº 60-231684, Publicação Japonesa A- berta à Inspeção Pública nº 62-149682, etc.). Neste caso, preferivelmente, Rº e Rº são grupos de proteção carbóxi, Rº é um grupo de proteção amino, e
Rº e Rº são hidrogênio.
Uma quantidade de composto (VI) usada está em uma faixa de, geralmente, cerca de 1-5 moles, preferivelmente 1-2 moles, relativa a 1 mol do composto (VII).
Exemplos de solventes de reação incluem éteres (por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano, dietil éter, terc-butil metil éter, di-isopropil éter), ésteres (por exemplo, formiato de etila, acetato de etila, acetato de isopropi- la), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilsulfóxido, á- i gua, e similares, e solventes mistos e similares dos mesmos. - Uma temperatura de reação está em uma faixa de, geralmente, cercade -40-80ºC, preferivelmente cerca de -20-50ºC, mais preferivelmente cerca de -10-30ºC.
Além disso, um composto do qual T é SO no composto (IX) pode ser fornecido oxidando-se um composto do qual T é S no composto (IX). E- xemplos de agentes de oxidação incluem ácido m-cloroperbenzoico (m- CPBA), peróxido de hidrogênio, ácido peracético, e similares.
A reação de amidação descrita acima pode ser realizada após uma porção carbóxi ser convertida em um derivado reativo (por exemplo, sal de base inorgânica, sal de base orgânica, haleto ácido, azida ácida, anidrido ácido, anidrido ácido misto, amida ativa, éster ativo, tioéster ativo). Exemplos detaisbases inorgânicas incluem metais de álcali (por exemplo, Na, K, etc.), metais alcalinoterrosos (por exemplo, Ca, Mg), e similares. Exemplos de ba- ses orgânicas incluem trimetilamina, trietilamina, terc-butildimetilamina, di- benzilmetilamina, benzildimetilamina, N-metilmorfolina, di-isopropiletilamina, e similares. Exemplos de haletos ácidos incluem cloretos ácidos, brometos ácidos, e similares. Exemplos de anidridos ácidos mistos incluem anidridos ácidos mistos de carbonato de monoalquila, anidridos ácidos mistos de ácido carboxílico alifático, anidridos ácidos mistos de ácido carboxílico aromático,
anidridos ácidos mistos de ácido sulfônico orgânico, e similares. Exemplos de amidas ativas incluem amidas com composto heterocíclico contendo ni- trogênio, e similares. Exemplos de ésteres ativos incluem ésteres fosfóricos orgânicos (por exemplo, ésteres dietoxifosfóricos, ésteres difenoxifosfóricos, esimilares), p-nitrofenil ésteres, 2,4-dinitrofenil ésteres, cianometil ésteres, e similares. Exemplos de tioésteres ativos incluem ésteres com composto tiol heterocíclico aromático (por exemplo, ésteres de 2-piridiltiol), e similares. Além disso, na reação descrita acima, um agente de condensação adequado pode ser usado como desejado. Por exemplo, sal de ácido clorídrico de 1- dimetilaminopropil-3-etilcarbodi-imida (WSCD-HCI), N,N'«diciclo-hexilcarbodi- iimida, N N'-carbonildi-imidazol, N,N'-tiocarbonildi-imidazol, N-etoxicarbonil- 2-etóxi-1,2-di-hidroquinolina, oxicloreto de fósforo, alcoxiacetileno, iodeto de Ú 2-clorometilpiridínio, iodeto de 2-fluorometilpiridínio, anidrido trifluoroacético, R e similares podem ser usados como um agente de condensação.
A quinta etapa (reação de formação de cadeia lateral de posição 3) composto (X) é fornecido reagindo-se o composto (IX) e uma amina terciária correspondente (isto é, heterociclo monocíclico e saturado ou insaturado ou heterociclo de anel condensado tendo pelo menos um ou mais átomos de N que podem ser substituídos). Neste caso, preferivelmente, Rº e Rº são grupos de proteção carbóxi, e Rº é um grupo de proteção amino.
Uma quantidade de uma amina terciária correspondente usada está em uma faixa de, geralmente, 1-5 moles, preferivelmente 1-2 moles, relativa a 1 mol do composto (IX).
Exemplos de solventes de reação incluem éteres (por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano, dietil éter, terc-butil metil éter, di-isopropil éter), ésteres (por exemplo, formiato de etila, acetato de etila, acetato de isopropi- la), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N, N-dimetilformamida, N.N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilsulfóxido, á-
gua, e similares, e solventes mistos e similares dos mesmos.
Uma temperatura de reação está em uma faixa de, geralmente, - 20-60ºC, preferivelmente -10-40ºC, mais preferivelmente 0-20ºC.
Além disso, um composto do qual T é SO no composto (X) pode ser fornecido reduzindo-se o composto do qual T é SO no composto (X). E- xemplos de agentes de redução incluem iodeto de potássio - cloreto de ace- tila, e similares.
3) Formação de Cadeia Lateral de Posição 3 e Amidação de Po- sição 7: Síntese do Composto (X) A sexta etapa (reação de formação de cadeia lateral de posição 3): Composto (VIII) é fornecido reagindo-se o composto (VII) com i uma amina terciária correspondente (isto é, heterociclo monocíclico e satu- . rado ou insaturado ou heterociclo de anel condensado tendo pelo menos um ou mais átomos de N que podem ser substituídos). Neste caso, preferivel mente, Rº é um grupo de proteção carbóxi, e Rº é um grupo de proteção a- mino.
Uma quantidade de uma amina terciária correspondente usada está em uma faixa de, geralmente, 1-5 moles, preferivelmente 1-2 moles, relativa a 1 mol do composto (VIII).
Exemplos de solventes de reação incluem éteres (por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano, dietil éter, terc-butil metil éter, di-isopropil éter), ésteres (por exemplo, formiato de etila, acetato de etila, acetato de isopropi- la), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilsulfóxido, á- gua, e similares, e solventes mistos e similares dos mesmos.
Uma temperatura de reação está em uma faixa de, geralmente, - 20-60ºC, preferivelmente -10-40ºC, mais preferivelmente 0-20ºC.
A sétima etapa (reação de amidação de posição 7):
Composto (X) é fornecido reagindo-se o composto (VIII) e o composto (VI). Neste caso, preferivelmente, Rº e Rº são grupos de proteção carbóxi, Rº é um grupo de proteção amino, Rº e Rº são hidrogênio.
Uma quantidade de composto (VI) usada está em uma faixa de, geralmente, cerca de 1-5 moles, preferivelmente 1-2 moles, relativa a 1 mol do composto (VIII).
Exemplos de solventes de reação incluem éteres (por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano, dietil éter, terc-butil metil éter, di-isopropil éter), ésteres (por exemplo, formiato de etila, acetato de etila, acetato de isopropi- la), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, benzeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N N-dimetilformamida, N,N- i dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil . etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), dimetilsulfóxido, e similares, e solventes mistos e similares dos mesmos.
Uma temperatura de reação está em uma faixa de, geralmente, cerca de -40-80ºC, preferivelmente cerca de -20-50ºC, mais preferivelmente cerca de -10-30ºC.
A reação de amidação descrita acima pode ser realizada após uma porção carbóxi ser convertida em um derivado reativo (por exemplo, sal de base inorgânica, sal de base orgânica, haleto ácido, azida ácida, anidrido ácido, anidrido ácido misto, amida ativa, éster ativo, tioéster ativo). Exemplos de tais bases inorgânicas incluem metal de álcali (por exemplo, Na, K, e si- milares), metal alcalinoterroso (por exemplo, Ca, Mg). Exemplos de bases orgânicas incluem trimetilamina, trietilamina, terc-butildimetilamina, dibenzil- metilamina, benzildimetilamina, N-metilmorfolina, di-isopropiletilamina, e si- milares. Exemplos de haletos ácidos incluem cloretos ácidos, brometos áci- dos, e similares. Exemplos de anidridos ácidos mistos incluem anidridos áci- dos mistos de carbonato de monoalquila, anidridos ácidos mistos de ácido — carboxílico alifático, anidridos ácidos mistos de ácido carboxílico aromático, anidridos ácidos mistos de ácido sulfônico orgânico, e similares. Exemplos de amidas ativas incluem amidas com composto heterocíclico contendo ni-
trogênio, e similares. Exemplos de ésteres ativos incluem ésteres fosfóricos orgânicos (por exemplo, éster dietoxifosfórico, éster difenoxifosfórico, e simi- lares), p-nitrofenil éster, 2,4-dinitrofenil éster, cianometil éster, e similares. Exemplos de tioésteres ativos incluem ésteres com composto tiol heterocícli- co aromático (por exemplo, ésteres de 2-piridiltiol), e similares. Além disso, na reação descrita acima, um agente de condensação adequado pode ser usado como desejado. Por exemplo, sal de ácido clorídrico de 1- dimetilaminopropil-3-etilcarbodi-imida (WSCD-HCI), N,N'-diciclo-hexilcarbodi- imida, N,N'-carbonildi-imidazol, N,N'-tiocarbonildi-imidazol, N-etoxicarbonil-2- etóxi-1,2-di-hidroquinolina, oxicloreto de fósforo, alcoxiacetileno, iodeto de 2- clorometilpiridínio, iodeto de 2-fluorometilpiridínio, anidrido trifluoroacético, e similares podem ser usados como um agente de condensação. Além disso, um composto do qual T é SO no composto (X) é ob- - tido reduzindo-se o composto do qual T é SO no composto (X). Exemplos de agentes de redução incluem iodeto de potássio - cloreto de acetila, e simila- res.
4) Reação de Desproteção A oitava etapa: Composto (1) é fornecido submetendo-se o composto (X) a uma reação de desproteção com um método bem conhecido por aqueles versa- dos na técnica.
Exemplos de solventes de reação incluem éteres (por exemplo, anisol, dioxano, tetra-hidrofurano, dietil éter, terc-butil metil éter, di-isopropil éter), ésteres (por exemplo, formiato de etila, acetato de etila, acetato de n- butila), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, diclorometano, clorofór- mio, tetracloreto de carbono), hidrocarbonetos (por exemplo, n-hexano, ben- zeno, tolueno), amidas (por exemplo, formamida, N N-dimetilformamida, N N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona), cetonas (por exemplo, acetona, metil etil cetona), nitrilas (por exemplo, MeCN, propionitrila), nitros (por e- xemplo, nitrometano, nitroetano, nitrobenzeno), dimetilsulfóxido, água, e si- milares. Estes solventes podem ser usados sozinhos ou em uma combina- ção usando dois ou mais de tais solventes.
Uma temperatura de reação está em uma faixa de, geralmente, cerca de -30-100ºC, preferivelmente cerca de 0-50ºC, mais preferivelmente cerca de 0-10ºC.
Como um catalisador, ácido de Lewis (por exemplo, AICI3, SnCla, TiCl), ácido protônico (por exemplo, HCl, HBr, H2SO4, HCOOH), e similares podem ser usados.
O composto (1) obtido é também quimicamente modificado, e desse modo um éster, ou um composto do qual um amino do anel tiazol na posição 7 do mesmo é protegido, ou um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvatodomesmo pode ser sintetizado.
Os compostos da presente invenção têm amplo espectro de ati- vidade antimicrobiana, e podem ser usados para prevenção ou terapia con- | tra uma variedade de doenças causadas por bactérias causadoras em uma . variedade de mamíferos incluindo seres humanos, por exemplo, doenças infecciosas das vias aéreas, doenças infecciosas do sistema urinário, doen- ças infecciosas do sistema respiratório, sepse, nefrite, colecistite, doenças infecciosas da cavidade oral, endocardite, pneumonia, mielite de membrana de medula óssea, otite média, enterite, empiema, doenças infecciosas de ferimento, infecção oportunista e similares.
Os compostos da presente invenção são eficazes em particular contra bactérias gram-negativas, preferivelmente, bactérias gram-negativas de enterobactérias (E. coli, Klebsiella, Serratia, Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providentia, Proteus e similares), bactérias gram-negativas co- lonizadas no sistema respiratório (Haemophillus, Moraxella e similares), e bactérias gram-negativas de não fermentação de glicose (Pseudomonas ae- ruginosa, Pseudomonas exceto P. aeruginosa, Stenotrophomonas, Burkhol- delia, Acinetobacter e similares). Beta-lactamases classes A, B, C e D pro- duzidas por estas bactérias gram-negativas são extremamente estáveis con- tra metalo-beta-lactamase que pertence à Classe B incluindo em particular tipo IMP, tipo VIM, tipo L-1 e similares, como tal, estas são eficazes contra uma variedade de bactérias gram-negativas resistentes a fármaco beta- lactâmico incluindo Cefem e Carbapenem. Além disso, os compostos da presente invenção têm atividade antimicrobiana contra bactérias gram- positivas incluindo staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), Staphylococcus pneumoniae resistente à penicilina, e similares. Compostos ainda mais preferíveis têm características tais como concentração sanguínea em que tais são altamente biodisponíveis, duração longa de efeitos, e/ou migração para o tecido significante. Compostos mais preferíveis são seguros em termos de efeitos colaterais. Compostos mais preferíveis têm solubilida- de em água elevada, e desse modo preferíveis como um fármaco de injeção, em particular.
Compostos (1) podem ser administrados parenteralmente ou o- ralmente como um agente de injeção, cápsulas, comprimidos, e grânulos, e preferivelmente, administrados como um agente de injeção. Quantidades a serem administradas podem ser habitualmente, por 1 kg de peso corporal de . um paciente ou animal, cerca de 0,1-100 mg/dia, preferivelmente, cerca de 0,5-50 mg/dia, se desejado, divididas em 2 a 4 vezes por dia. Veículos quando usados como um agente de injeção são, por exemplo, água destila- da, solução salina e similares, e também base e similares podem ser usados para ajuste do pH. Quando usados como cápsulas, grânulos, comprimidos, os veículos podem ser excipientes conhecidos (por exemplo, amido, lactose, sacarose, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio e similares), aglutinantes (por exemplo, amido, goma acácia, carboximetil celulose, hidroxipropil celu- lose, celulose cristalina, e similares), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco e similares), e similares.
A seguir, a presente invenção é descrita em maiores detalhes com exemplos de trabalho e exemplos experimentais. Entretanto, a presente invenção não é limitada a eles.
Nos exemplos, o significado de cada abreviação é como descrito abaixo. AcOEt: acetato de etila THF: tetra-hidrofurano DMF: N, N-dimetilformamida PMB-CI: para-metoxibenzilcloreto i-Pr2O: di-isopropil éter MeOH: álcool metílico NaOH: hidróxido de sódio EN: trietilamina MSsCI: metanossulfonilcloreto
MgSO;: sulfato de magnésio AccCl: acetilcloreto AICl3: cloreto de alumínio ODS: octadodecilsilila
MECN: acetonitrila DMA: dimetilacetamida AcOi-Pr: acetato de isopropila i NaHSO;: sulfito de hidrogênio de sódio - NaHSO;: sulfato de hidrogênio de sódio
TFA: ácido trifluoroacético
WSCDHCI: sal de ácido clorídico de N-eti-N'-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida
Me: metila Et: etila
Pr: propila Ph: fenila PMB: para-metoxibenzila t-Bu: terc-butila i-Pr: isopropila
Boc: terc-butoxicarbonila BH: benzhidrila Ms: metanossulfonila Trt: tritila TBS: terc-butildimetilsílila
Bn: benzila Exemplo 1 Síntese de composto (1-1)
Fórmula 62
HOOC f " H
N
ATIRA A coo 7 H 1-1 co co co oo Pg os. Meo” 1 HO 2 PMBO a H, o menos E AX
PMB PMBO CG Õ 1 bi E teuoos 1 ' nº no 6 BocHN TIO, - SN O NA o CoOOoBH
T tBuDOoC Ps 1H sa O o c — A no, Zz No oe. cooBH | PMB " Etapa (1) composto 1 — composto 2 Uma suspensão de composto 1 (10,83 g, 50 mmoles) em diclo- rometano (100 mL) foi resfriada para 0ºC, e em seguida BBr3 (18,91 ml, 200 —mmoles)foi adicionado gota a gota a ela durante 15 minutos. Ela foi agitada a 0ºC durante 15 minutos e em seguida em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi vertida em ácido clorídrico a 2M contendo gelo, seguido por adição de ACOEt e THF a ela, e em seguida o diclorometano foi evaporado sob pressão reduzida, subsequentemente separando a solução. A camada orgânica foi lavada com água duas vezes, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre MgSO,. MgSO;, foi removido por filtra- ção, e em seguida concentração e secagem em vácuo produziram o com- posto 2 como um pó laranja-pálido (5,46 g, 58% de rendimento).
Composto 2: ?H-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 6,78 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24 (1H, d, J= 8,1 Hz), 9,28 (1H, br), 10,38 (1H, br), 12,56 (1H, br). Etapa (2) composto 2 — composto 3 A uma solução de composto 2 (5,43 g, 28,8 mmoles) em DMF (58 mL) foram adicionados K2CO; (13,93 g, 101 mmoles), PMB-CI (15,69 ml, 115 mmoles), e iodeto de sódio (4,32 g, 28,8 mmoles) sucessivamente, se- guido por agitação a 70ºC durante 3 horas.
A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida vertida em água e ACOEt.
Neste momento, porque o sólido foi precipitado, i-Pr2O foi adicionado a ele, e des- se modo o sólido foi completamente precipitado.
O sólido foi filtrado, lavado com água, lavado com i-Pr;O, e em seguida secado a ar para produzir o | composto 3 como um sólido laranja-pálido (13,5 g, 86% de rendimento). - Composto 3: 1H-RMN (CDCI3) ô (delta): 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,93 (2H, s), 5,08 (2H, s), 5,27 (2H, s), 6,81-6,92 (7H, m), 7,32-7,40 (6H, m), 7,63 (1H, d, J=9,0 Hz). Etapa (3): composto 3 — composto 4 A uma solução de composto 3 (13,53 g, 24,64 mmoles) em Me- OH(100mL)eTHF (100 mL) foi adicionada solução de NaOH a 2 M aquosa (37,0 ml, 73,9 mmoles), seguido por agitação a 70ºC durante 80 minutos.
Após a solução reacional ser resfriada para a temperatura ambiente, THF e MeOH foram evaporados sob pressão reduzida, e em seguida ACOEt, ácido clorídrico a 2 M, e água foram adicionados a ela.
Como um resultado, o sóli- dofoiprecipitado.
O sólido foi filtrado e em seguida secado a ar para produ- zZir o composto 4 como um sólido branco (8,58 g, 81% de rendimento). Composto 4: 'H-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 3,75 (3H, s), 3,78 (3H, s), 4,88 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,86 (2H, d, Jy = 8,7 Hz), 6,99 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,23 (1H,d/J=90Hz),7,29 (2H, d,J=86 Hz), 7,45 (2H, d,J=86 Hz), 7,61 (1H, d, J=7,8 Hz). Etapa (4): composto 4 — composto 6
A uma solução de composto 4 (0,858 g, 2 mmoles) em DMA (10 mL) foi adicionado EtsN (0,36 ml, 2,6 mmoles), seguido por resfriamento pa- ra -15ºC, e em seguida MsCI (0,187 ml, 2,4 mmoles) foi adicionado, subse- quentemente também agitação a -15ºC durante 1 hora. O composto 5 (0,507 ml 4 mmoles)foi adicionado a ela, seguido por agitação durante 1 hora a - 15ºC. À solução reacional foi adicionada solução de carbonato de hidrogênio de sódio a 5% aquosa e AcOEt, e em seguida a solução foi separada. Após o momento da extração da camada aquosa com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura saturada. A cama- da orgânica foi secada sobre MgSO,, subsequentemente MgSO, foi removi- do por filtração, e em seguida concentrado. Ao resíduo, AcOi-Pr foi adicio- nado, e em seguida o precipitado sólido foi filtrado, secado em vácuo para produzir o composto 6 como um sólido branco (0,708 g, 67% de rendimen- - to). Composto 6: ?H-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 1,65-1,68 (4H, m), 2,44-2,56 (4H, m), 3,26-3,34 (4H, m), 3,74 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,87 (2H, s), 5,14 (2H, s), 6,86 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,30 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,7 Hz), 822(1H,tJ=5,7H2).
Etapa (5): composto 7 — composto (1-1) Ao composto 7 (0,935 g, 1 mmol) e composto 6 (0,525 g, 1 mmol), DMF (3 mL) foi adicionada para dissolvê-los, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4 horas. DMF (3 mL) foi também adicio- nadaa eles, seguido por resfriamento para 40ºC, e em seguida iodeto de = potássio (1,16 g, 7 mmoles) e AcCI (0,285 ml, 4 mmoles) foram adicionados a eles, subsequentemente agitando a 0ºC durante 2 horas. A solução rea- cional foi vertida em água gelada e ACOEt, e em seguida a solução foi sepa- rada. Após o momento da extração da camada aquosa com AcOFEt, a cama- da orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura satu- rada. A camada orgânica foi secada sobre MgSO,, subsequentemente Mg- SO2.afoi removido por filtração, e em seguida concentração e subsequente secagem em vácuo produziram o composto 8 como um óleo marrom. Este foi usado na próxima reação sem purificação. A quantidade inteira de composto 8 obtido foi dissolvida em di- clorometano (15 ml), seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida a- nisol (1,09 ml, 10,00 mmol) e solução de AICI3-nitrometano a 2 M (5,00 ml, mmoles) foram adicionados a ela sucessivamente, subsequentemente agitando a 0ºC durante 90 minutos. À solução reacional foram adicionados ácido clorídrico a 2 M, MeCN, i-Pr,O, e hexano os quais foram resfriados para 0ºC, subsequentemente agitando durante um espaço de tempo. Como 10 um resultado, insolúveis apareceram. O sobrenadante e os insolúveis foram separados, após a solução do sobrenadante ser separada, a camada aquo- sa foi combinada com os insolúveis. Ácido clorídrico a 2 M e MeCN foram adicionados a ela, e desse modo os insolúveis foram dissolvidos. Resina HP - foi adicionada a eles, e em seguida MeCN foi evaporado sob pressão redu- zida A solução mista resultante foi purificada por cromatografia de ODS e HP. A solução resultante do composto do título foi concentrada em vácuo, e em seguida liofilizada para produzir o composto (1|-1) como um pó branco (246 mg, 33% de rendimento).
Composto (1-1): TH-RMN (DMSO-ds) 5 (delta): 1,47 (6H, s), 1,99-2,09 (4H, m), 3,37-3,51 (8H, m), 3,76-3,80 (2H, m), 3,91 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,08 (1H, d, J=13,2 Hz), 5,415 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,72 (1H, dd, J = 5,1,8,3 Hz), 6,78 (2H, s), 8,21 (2H, m), 8,43 (1H, br), 9,51 (1H, d, J= 8,1 Hz).
Análise elementar para Ca9H33CINgO019S2:3,6H20 Calculado: C, 42,58; H, 4,95; CI, 4,33; N, 13,70; S, 7,84 (%) Encontrado: C, 42,55; H, 4,80; CI, 4,16; N, 13,72; S, 7,62 (%) Exemplo 2 Síntese de composto (1-2) Fórmula 63
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1.2 oH y OPMB es Oo E omo AH ” À ne TIO 3 COOPMB os | BocHN A SO o — 1-2 : “< Do FRA, OPMEB coorme 1H K opus nn Etapa (1): composto 9 — composto (1-2) Ao composto 9 (3,55 g, 4 mmoles) e composto 10 (1,96 g, 4 mmoles) foi adicionada DMF (10 mL) para dissolvê-los, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3,5 horas. DMF (20 mL) foi também adi- cionadaa eles, seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida iodeto de potássio (4,65 g, 28 mmoles) e AcCI (1,14 ml, 16 mmoles) foram adicionados a eles, subsequentemente agitando a 0ºC durante 1 hora. A solução reacio- nal foi vertida em água gelada e ACOEt, e em seguida a solução foi separa- da. Após o momento da extração da camada aquosa com AcOFEt, a camada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre MgSO;,, seguido por remoção do Mg- SO, por filtração, e em seguida concentração e subsequente secagem em vácuo produziram o composto 13 como um óleo marrom-avermelhado. Este foi usado na próxima reação sem purificação. A quantidade inteira de composto 11 obtido foi dissolvida em di- clorometano (60 ml), seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida a- nisol (4,37 ml, 40 mmoles) e solução de AICI3-nitrometano a 2 M (20,00 ml,
40,0 mmoles) foram adicionados a ela sucessivamente, subsequentemente agitando a 0ºC durante 40 minutos.
Ao mesmo tempo que mantendo a tem- peratura reacional a 0ºC, i-Pr2O foi adicionado à solução reacional, e em seguida ácido clorídrico a 2 M foi adicionado em porções pequenas a ela, subsequentemente agitando.
Como um resultado, insolúveis apareceram, e em seguida os insolúveis resultantes congregaram-se e aglomeraram-se.
Após o sobrenadante ser removido, i-Pr2O foi adicionado à massa dos inso- lúveis, seguido por lavagem dos insolúveis, e em seguida o sobrenadante foi descartado.
Esta operação foi repetida diversas vezes.
Água gelada e MeCN foram adicionados aos insolúveis para dissolvê-los, e em seguida resina HP foi adicionada a eles, subsequentemente evaporando MeCN sob pressão reduzida.
A solução mista resultante foi purificada por cromatografia de ODS e HP.
A solução resultante do composto do título foi concentrada em vácuo, - e subsequentemente liofilizada para produzir o composto (1-2) como um pó amarelo-pálido (0,65 g, 23% de rendimento). Composto (1-2): TH-RMN (DMSO-ds) 5 (delta): 1,45 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,98- 2,08 (4H, m), 3,36-3,48 (8H, m), 3,77-3,84 (2H, m), 3,94 (1H, d, J= 13,5 Hz), 5,03 (1H, d, J = 13,2 Hz), 5,18 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,76 (1H, dd, J = 5,1,8,1 Hz) 6,72(1H,s),6,77 (1H,d,J=8,4 Hz), 7,20 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,53 (2H, m), 9,23 (1H, s), 9,43 (1H, d, J = 8,1), 9,61 (1H, s). Análise elementar para CaoH35N;O1098S2-4,9H20 Calculado: C, 44,70; H, 5,60; N, 12,16; S, 7,96 (%) Encontrado: C, 44,69; H, 5,10; N, 12,28; S, 7,47 (%) Exemplo 3 Síntese de composto (1-3) Fórmula 64
HOOC. , NAN, Ss. nl O 4 'S- o NANA, oH 13 à ao co ao HO. oH PMBO,. OPMB PMBO. oH Ho PMBO” PMBO” Cc aa Cc 12 13 u [OA Cc oPve 6 H FT et o 1 a Vo
H H AN. o CO TX 'OPMB
ET THD 9 COOPMB ' HBu0OC. pá n A Ss. - se LIA A A om " * doors 18 oPMB 16 Cc Etapa (1): composto 12 — composto 13 A uma solução de composto 12 (2,23 g, 10 mmoles) em DMF (22 mL) foram adicionados K2CO; (4,84 g, 35 mmol), PMBCI (5,45 ml, 40 mmoles), e iodeto de potássio (1,5 g, 10 mmoles) sucessivamente, seguido por agitação a 70ºC durante 1 hora. A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida vertida em água gelada e AcOEt, se- guido por separação da solução. Após o momento da extração da camada aquosa com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre MgSO;,, subsequentemente MgSO;, foi removido por filtração, e em seguida concen- trado. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida para produzir o composto 13 como um líquido amarelo-pálido (5,37 g, 92% de rendimento). Composto 13:
TH-RMN (CDCI3) ô (delta): 3,816 (3H, s), 3,823 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,97 (2H, s), 5,05 (2H, s), 5,29 (2H, s), 6,86-6,93 (6H, m), 7,33-7,41 (6H, m), 7,65 (1H, s). | Etapa (2): composto 13 — composto 14 A uma solução de composto 13 (5,37 g, 9,2 mmoles) em MeOH (54 mL) e THF (54 mL) foi adicionada solução de NaOH a 2 M aquosa (13,8 ml, 27,6 mmoles), seguido por agitação a 70ºC durante 1 hora.
A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, seguido por evaporação de THF e MeOH sob pressão reduzida, e em seguida ACOEt, ácido clorídrico a2M,e água foram adicionados a ela, subsequentemente separando a so- lução.
Após o momento da extração da camada aquosa com AcOEt, a ca- : mada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura sa- turada.
A camada orgânica foi secada sobre MgSO,, subsequentemente - MgSO; foi removido por filtração, e em seguida concentrado. i-Pr2O foi adi- cionado ao resíduo, e em seguida o precipitado sólido foi filtrado, secado em vácuo para produzir o composto 14 como um sólido branco (2,19 g, 52% de rendimento). Composto 14: H-RMN (DMSO-ds) 5 (delta): 3,76 (3H, s), 3,77 (3H, s), 4,98 (2H,s),5,06(2H,s),6,91-6,97 (4H, m), 7,33-7,39 (4H, m), 7,65 (1H, s). Etapa (3): composto 14 — composto 15 A uma solução de composto 14 (1,390 g, 3 mmoles) em DMA (14 mL) foi adicionado Et3N (0,582 ml, 4,2 mmoles), seguido por resfriamen- to para -15ºC, e em seguida MsCI (0,304 ml, 3,9 mmoles) foi adicionado, subsequentemente agitando a -15ºC durante 70 minutos.
O composto 5 (0,760 ml, 6 mmoles) foi adicionado a ela, seguido por outra agitação a - 15ºC durante 1 hora.
À solução reacional foram adicionados água e ACOEt, seguido por separação da solução.
Após o momento da extração da camada aquosa com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura saturada.
A camada orgânica foi secada sobre MgSO:, subsequentemente MgSO;, foi removido por filtração, e em seguida o filtrado foi concentrado.
O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna rápida para produzir o composto 15 como um pó branco (1,01 g, 60% de rendimento). ?H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 1,81 (4H, br), 2,61 (4H, br), 2,75 (2H, m), 3,56-3,58 (2H, m), 3,823 (3H, s), 3,828 (3H, s), 4,98 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,87-6,92 (4H, m),7,36-7,40 (4H, m), 7,47 (1H, s). Etapa (4): composto 9 — composto (1-3) Uma solução de composto 15 (0,89 g, 1,59 mmol) em DMF (5 mL) foi desgaseíficada, e em seguida o composto 9 (f = 0,92) (1,54 g, 1,59 mmol) foi adicionado a ela, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 5 horas.
DMF (10 mL) foi também adicionada a ela, seguido por res- friamento para -40ºC, e em seguida iodeto de potássio (1,85 g, 11,1 mmoles) : e AcCl (0,454 ml, 6,36 mmoles) foram adicionados a ela, subsequentemente agitando a 0ºC durante 2 horas.
A solução reacional foi vertida em água ge- - lada e ACOEt, e em seguida NaHSO; foi adicionado a ela, seguido por sepa- ração da solução.
Após o momento da extração da camada aquosa com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura saturada.
A camada orgânica foi secada sobre MgSO,, subse- quentemente MgSO, foi removido por filtração, e em seguida o filtrado foi concentrado e subsequente secagem em vácuo produziu o composto 16 comoum pó laranja.
Este foi usado na próxima reação sem purificação.
A quantidade inteira de composto 16 obtido foi dissolvida em di- clorometano (20 ml), seguido por resfriamento para 40ºC, e em seguida a- nisol (1,74 ml, 15,9 mmoles) e solução de AICI3-nitrometano a 2 M (7,96 ml, 15,9 mmoles) foram adicionados a ela sucessivamente, subsequentemente agitando a 0ºC durante 90 minutos.
Ao mesmo tempo que mantendo a tem- peratura reacional a 0ºC, i-Pr7O foi adicionado à solução reacional, e em seguida ácido clorídrico a 2 M foi adicionado em pequenas porções, subse- quentemente agitando-a.
Como um resultado, insolúveis apareceram, e em seguida os insolúveis resultantes congregaram-se e aglomeraram-se.
Após o sobrenadante ser removido, i-Pr2O foi adicionado à massa dos insolúveis, seguido por lavagem dos insolúveis, e em seguida o sobrenadante foi des- cartado.
Esta operação foi repetida diversas vezes.
Água gelada e MeCN foram adicionados aos insolúveis, seguido por dissolução, e em seguida re- sina HP foi adicionada, subsequentemente evaporação de MeCN sob pres- são reduzida. A solução mista resultante foi purificada por cromatografia de ODS e HP. A solução obtida do composto do título foi concentrada em vá- cuo,esubsequentemente liofilizada para produzir o composto (1-3) como um pó branco (498 mg, 40% de rendimento). Composto (1-3): TH-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 1,44 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,04- 2,09 (4H, m), 3,28-3,54 (8H, m), 3,75-3,86 (2H, m), 3,92 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,05(1H,d,J=13,5 Hz), 5,17 (1H, d,J=5,1 Hz), 5,73 (1H, dd, JU = 4,8,8,1 Hz), 6,72 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,29 (2H, br), 8,58 (1H, m), 9,43 (1H, d J = : 8,1 Hz). Análise elementar para CaoH33CIlaN;0198S2-3,5H20 - Calculado: C, 42,41; H, 4,74; CI, 8,34; N, 11,54; S, 7,55 (%) Encontrado: C, 42,54; H, 4,80; CI, 7,78; N, 11,58; S, 7,45 (%) Exemplo 4 Síntese de composto (1-4) Fórmula 65 HOOC. 2 ATIIOSL a OS, coo o a 1-4 me E Ao, o" Go AE PMBO” 4 18 OPMB tevooc/-
THD 9 COOPMB tBuOOC. N. pá Ss. “OPMB A EA a o | COOPMB | o ec 1º
Etapa (1): composto 4 — composto 18 A uma solução de composto 4 (3,43 g, 8 mmoles) em DMA (35 mL) foi adicionado EtaN (1,55 ml, 11,2 mmoles), seguido por resfriamento para -15ºC, e em seguida MsCI (0,810 ml, 10,4 mmoles) foi adicionado, sub- sequentemente agitando a -15ºC durante 1 hora.
O composto 17 (2,02 ml, 16 mmoles) foi adicionado a ela, seguido por outra agitação a -15ºC durante 1 hora.
Água e ACOEt foram adicionados à solução reacional, e em seguida separados.
Após o momento da extração da camada aquosa com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura saturada.
A camada orgânica foi secada sobre MgSO,, subsequentemente MgSO; foi removido por filtração, e em seguida o filtrado foi concentrado. : AcOi-Pr foi adicionado ao resíduo, e em seguida o precipitado sólido foi fil- trado, secado em vácuo para produzir o composto 18 como um sólido bran- " co (2,98 g, 69% de rendimento). Composto 18: 1H-RMN (CDC) ô (deita): 1,67 (4H, br), 1,77-1,81 (2H, m), 2,48 (4H, br), 2,62 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,55 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,94 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,84 (2H, d, J = 8,4 Hz), 6,90-6,93 (3H, m), 7,34-7,37 (5H, m), 7,76 (1H, m). Etapa (2): composto 9 — composto (1-4) Uma solução de composto 18 (1,62 gq, 3 mmoles) em DMF (8 mL) foi desgaseificada, e em seguida o composto 9 (f = 0,92) (2,89 9, 3 mmoles) foi adicionado a ela, seguido por agitação em temperatura ambien- te durante 4,5 horas.
DMF (16 mL) foi também adicionada a ela, seguido por resfriamento para 40ºC, e em seguida iodeto de potássio (3,49 g, 21 mmo- les) e AcCIl (0,856 ml, 12 mmoles) foram adicionados a ela, subsequente- mente agitando a 0ºC durante 1 hora.
A solução reacional foi vertida em á- gua gelada e AcOEt, e em seguida NaHSO; foi adicionado, seguido por se- paração da solução.
Após o momento da extração da camada aquosa com —AcOEt, a camada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura saturada.
A camada orgânica foi secada sobre MgSO,, subse- quentemente MgSO, foi removido por filtração, e em seguida concentração e secagem em vácuo produziram o composto 19 como um pó marrom.
Este foi usado na próxima reação sem purificação.
A quantidade inteira de composto 19 obtido foi dissolvida em di- clorometano (40 ml), seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida a- nisol(3,28ml,30 mmoles) e solução de AICIz-nitrometano a 2 M (15 mi, 30 mmoles) foram adicionados a ela sucessivamente, subsequentemente agi- tando a 0ºC durante 2 horas.
Ao mesmo tempo que mantendo a temperatura reacional a 0ºC, i-Pr2O foi adicionado à solução reacional, e em seguida áci- do clorídrico a 2 M foi adicionado em porções pequenas a ela, subsequen- temente agitando.
Como um resultado, insolúveis apareceram, e em seguida os insolúveis resultantes congregaram-se e aglomeraram-se.
Após o sobre- . nadante ser removido, i-Pr2O foi adicionado à massa dos insolúveis, seguido por lavagem dos insolúveis, e em seguida o sobrenadante foi descartado. ' ] Esta operação foi repetida diversas vezes.
Água gelada e MeCN foram adi- cionados aos insolúveis, seguido por dissolução deles, e em seguida resina HP foi adicionada a eles, subsequentemente evaporando MeCN sob pressão reduzida.
A solução mista resultante foi purificada por cromatografia de ODS e HP.
A solução resultante do composto do título foi concentrada em vácuo, e subsequentemente liofilizada para produzir o composto (|-4) como um pó branco (0,56 g,24% de rendimento). Composto (1-4): TH-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 1,21 (3H, s), 1,22 (3H, s), 1,72- 1,82 (6H, m), 3,19 (8H, m), 3,64 (2H, d, J = 16,8 Hz), 3,71 (1H, d, J = 13,8 Hz), 4,68 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,94 (1H, d, J= 5,1 Hz), 5,50-5,55 (1H, m), 6,49(1H,s),6,53 (2H,d,J=3,3 Hz), 7,07 (2H, br), 8,17 (1H, m), 9,04 (1H, br), 9,20 (1H, d, J = 8,7), 9,90 (1H, br). Análise elementar para C3:H36CIN;010S2:4,6H20 Calculado: C, 43,85; H, 5,37; CI, 4,18; N, 11,55; S, 7,55 (%) Encontrado: C, 43,81; H, 5,19; CI, 5,63; N, 11,58; S, 7,36 (%) Exemplo 5 Síntese de composto (1-5) Fórmula 66
HOOC.
E AA s ou NA Ô FASE th LX, coo o cd 1-5 t-BuOOC. o Q 18 pociin- TIHOU 7 COOBH t-BuOOC.
É - sn CIR 1 O ns SN 0 ZANIN oPMB COOBH | o a Í 20 Etapa (1): Uma solução de composto 18 (1,62 g, 3 mmoles) em DMF (9 mL) foi desgaseificada, e em seguida o composto 7 (2,80 g, 3 mmoles) foi adicionado a ela, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 4,5 horas. DMF (18 mL) foi também adicionada a ela, seguido por resfriamento para -40ºC, iodeto de potássio (3,49 g, 21 mmoles) e AcCI (0,856 ml, 12 mmoles) foram adicionados, subsequentemente agitando a 0ºC durante 2 horas. Água gelada e AcOEt foram vertidos na solução reacional, e em se- guida NaHSO; foi adicionado, seguido por separação da solução. Após o momento da extração da camada aquosa com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre MgSO,, subsequentemente MgSO, foi removido por filtração, e em seguida concentração e secagem em vácuo produziram o composto 20 como um pó marrom. Este foi usado na próxima reação sem purificação. A quantidade inteira de composto 20 obtido foi dissolvida em di- clorometano (40 ml), seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida a- nisol (3,28 ml, 30 mmoles) e solução de AICI3-nitrometano a 2 M (15 ml, 30 mmoles) foram adicionados sucessivamente, subsequentemente agitando a 0ºC durante 3 horas.
Ao mesmo tempo que mantendo a temperatura reacio- nal a 0ºC, i-Pr2O foi adicionado à solução reacional, e em seguida ácido clo- rídrico a 2 M foi adicionado em porções pequenas a ela, subsequentemente agitando.
Como um resultado, insolúveis apareceram, e em seguida os inso- lúveis resultantes congregaram-se e aglomeraram-se.
Após o sobrenadante ser removido, à massa dos insolúveis foi adicionado i-Pr2O, seguido por la- vagem dos insolúveis, e em seguida o sobrenadante foi descartado.
Esta operação foi repetida diversas vezes.
Água gelada e MeCN foram adiciona- dos aos insolúveis para dissolvê-los, e em seguida resina HP foi adicionada a eles, subsequentemente evaporando MeCN sob pressão reduzida.
A solu- - ção mista resultante foi purificada por cromatografia de ODS e HP.
A solu- ção obtida do composto do título foi concentrada em vácuo, e subsequente- : ' mente liofilizada para produzir o composto (|-5) como um pó amarelo-pálido -— 15 (188mg,8% de rendimento). “ Composto (1-5): << TH-RMN (DMSO-ds) 5 (delta): 1,46 (6H, s), 1,95-2,07 (6H, m), 3,27-3,37 (8H, m), 3,77-3,83 (3H, m), 5,02 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,08 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,64 (1H, dd, J = 4,8,8,4 Hz), 6,71-6,79 (2H, m), 8,20 (2H, br), 8,50(1H,m),9,23(1H, br, 9,50 (1H, d,J=7,5). Análise elementar para CaoH35CINgO0 1098 2:4,5H20 Calculado: C, 42,48; H, 5,23; CI, 4,18; N, 13,21; S, 7,56 (%) * — Encontrado: C, 42,64; H, 5,09; CI, 3,91; N, 13,07; S, 7,17 (%) Exemplo 6 Síntese de composto (1-6) Fórmula 67
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KR Qdo OX ” OPMB meo Sos 2 ABL N "OPMB PMBO' CO O Cc 4 22 tevooe /- nº o
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COOPMB 7 s t-BuOOC. + NA No os GÊ o Cc ——————> 1-6 . seen FRA e COOPMB !. OPMB - 3 Etapa (1): composto 4 — composto 22 A uma solução de composto 4 (2,57 g, 6 mmoles) em DMA (25 mL) foi adicionado Et3N (1,16 ml, 8,4 mmoles), seguido por resfriamento pa- ra -15ºC, e em seguida MsCI! (0,608 ml, 7,8 mmoles) foi adicionado, subse- quentemente agitando a -15ºC durante 50 minutos. O composto 21 (1,81 g, 12 mmoles) foi adicionado a ela, seguido por outra agitação a -15ºC durante 70 minutos. Água e AcOEt foram adicionados à solução reacional, subse- quentemente separando a solução. Após o momento da extração da camada aquosa com AcOFEt, a camada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura saturada. A camada orgânica foi secada sobre MgSO,, subsequentemente MgSO, foi removido por filtração, e em seguida concen- trada. O produto bruto foi combinado com o composto 22 não purificado (4 mmoles), que foi sintetizado em outro lugar, e em seguida foi purificado por cromatografia de coluna rápida para produzir o composto 22 como um óleo amarelo (4,87 g, 84% de rendimento).
Composto 22: TH-RMN (CDC) ô (delta): 1,68 (2H, s), 1,77-1,80 (2H, m), 2,28- 2,30 (2H, m), 2,53-2,60 (3H, m), 2,75 (1H, t, J = 7,2), 2,81 (1,5H, s), 3,12 (1,5H, s), 3,17 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,83 (SH, s), 4,97 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,80-6,84(2H,m),6,89-6,97 (4H, m),7,31-7,36 (4H, m). Etapa (2): composto 9 — composto (1-6) Uma solução de composto 22 (f = 0,95) (1,70 g, 3 mmoles) em DMF (8 mL) foi desgaseificada, e em seguida o composto 9 (f = 0,92) (2,89 9, 3 mmoles) foi adicionado a ela, seguido por agitação em temperatura am- biente durante 4 horas.
DMF (16 mL) foi também adicionada a ela, seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida iodeto de potássio (3,49 g, 21 - mmoles) e AcCl! (0,856 ml, 12 mmoles) foram adicionados a ela, subsequen- temente agitando a 0ºC durante 1 hora.
Água gelada e ACOEt foram vertidos : " na solução reacional, e em seguida NaHSO; foi adicionado, seguido por se- — 15 paraçãoda solução.
Após o momento da extração da camada aquosa com AcOEt, a camada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com CSM salmoura saturada.
A camada orgânica foi secada sobre MgSO;,, subse- quentemente MgSO; foi removido por filtração, e em seguida concentração e secagem em vácuo produziram o composto 23 como um pó laranja.
Este foi usado na próxima reação sem purificação.
A quantidade inteira de composto 23 obtido foi dissolvida em di- clorometano (40 ml), seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida a- nisol (3,28 ml, 30 mmoles) e solução de AICl3-nitrometano a 2 M (15 ml, 30 mmoles) foram adicionados a ela sucessivamente, subsequentemente agi- tandoa0C durante 1 hora.
Ao mesmo tempo que mantendo a temperatura reacional a 0ºC, i-Pr2O foi adicionado à solução reacional, e em seguida áci- do clorídrico a 2 M foi adicionado em porções pequenas a ela, subsequen- temente agitando.
Como um resultado, insolúveis apareceram, e em seguida os insolúveis resultantes congregaram-se e aglomeraram-se.
Após o sobre- —nadante ser removido, i-Pr2O foi adicionado à massa dos insolúveis, seguido por lavagem dos insolúveis, e em seguida o sobrenadante foi descartado.
Esta operação foi repetida diversas vezes.
Água gelada e MeCN foram adi-
cionados aos insolúveis, seguido por dissolução deles, e em seguida resina HP foi adicionada a eles, subsequentemente evaporando MeCN sob pressão reduzida. A solução mista resultante foi purificada por cromatografia de ODS e HP. A solução obtida do composto do título foi concentrada em vácuo, e — subsequentemente liofiizada para produzir o composto (1-6) como um pó branco (0,94 g, 41% de rendimento). Composto (1-6): TH-RMN (DMSO-ds) 8 (delta): 1,43 (3H, s), 1,44 (3H, s), 2,06 (4H, m), 2,80 (3H, s), 3,43 (8H, br), 3,71-3,87 (2H, m), 3,99 (1H, d, J = 13,5 Hz) 5,03 (1H,d,J=13,5 Hz), 5,15 (1H, d,J=5,1 Hz), 5,72 (1H, dd, J= 51, 8,4 Hz), 6,56 (1H, d, J = 81 Hz), 6,71 (1H, s), 6,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), - 7,27(2H, br), 9,43 (1H, d, J=8,1 Hz). Análise elementar para C3H36gCIN7010S2:4,2H70 ' Calculado: C, 44,22; H, 5,32; CI, 4,21; N, 11,65; S, 7,62 (%) 215 Encontrado: C, 44,20; H, 5,32; CI, 4,25; N, 11,73; S, 7,84 (%) Exemplo 7 > Síntese de composto (1-7) Fórmula 68 HOOC.
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VOO O 7 COOoBH t-BuoOC. N, coogH 1 Me PMB 24 Etapa (1): composto 7 — composto (1-7)
Uma solução de composto 22 (f = 0,95) (1,70 g, 3 mmoles) em DMF (8 mL) foi desgaseificada, e em seguida o composto 7 (2,80 g, 3 mmo- les) foi adicionado a ela, seguido por agitação em temperatura ambiente du- rante 4 horas. DMF (16 mL) foi também adicionada a ela, seguido por resfri- amento para -40ºC,e em seguida iodeto de potássio (3,49 g, 21 mmoles) e AcCl (0,856 ml, 12 mmoles) foram adicionados, subsequentemente agitando a 0ºC durante 1,5 hora. Na solução reacional foram vertidos água gelada e AcOEt, e em seguida NaHSO; foi adicionado, seguido por separação da so- lução. Após o momento da extração da camada aquosa com AcOEt, a ca- mada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura sa- turada. A camada orgânica foi secada sobre MgSO,, subsequentemente - MgSO;, foi removido por filtração, e em seguida concentração e secagem em vácuo produziram o composto 24 como um pó marrom. Este foi usado na ' ' próxima reação sem purificação.
215 A quantidade inteira de composto 24 obtido foi dissolvida em di- clorometano (40 ml), seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida a- : nisol (3,28 ml, 30 mmoles) e solução de AICl3-nitrometano a 2 M (15 ml, 30 mmoles) foram adicionados sucessivamente, subsequentemente agitando a 0ºC durante 1 hora. Ao mesmo tempo que mantendo a temperatura reacio- nala0ºC,i-PrsO foi adicionado à solução reacional, e em seguida ácido clo- rídrico a 2 M foi adicionado em porções pequenas a ela, subsequentemente agitando. Como um resultado, insolúveis apareceram, e em seguida os inso- lúveis resultantes congregaram-se e aglomeraram-se. Após o sobrenadante ser removido, i-Pr2O foi adicionado à massa dos insolúveis, seguido por la- vagem dos insolúveis, e em seguida o sobrenadante foi descartado. Esta operação foi repetida diversas vezes. Água gelada e MeCN foram adiciona- dos aos insolúveis para dissolvê-los, e em seguida resina HP foi adicionada a eles, subsequentemente evaporando MeCN sob pressão reduzida. A solu- ção mista resultante foi purificada por cromatografia de ODS e HP. A solu- ção obtida do composto do título foi concentrada em vácuo, e subsequente- mente liofilizada para produzir o composto (1-7) como um pó branco (0,78 9, 34% de rendimento).
Composto (1-7): 1H-RMN (DMSO-ds) 6 (delta): 1,47 (6H, s), 2,07 (4H, br), 2,82 (3H, s), 3,35-3,57 (8H, m), 3,76-3,88 (2H, m), 4,01 (1H, d, J = 12,9 Hz), 5,06 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,416 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,73 (1H, dd, J = 5,4,8,4 Hz), 6,58(1H,d,J=7,8Hz),6,82(1H,d,J=8,1Hz),8,21(2H, br), 9,49 (1H, d, J =84). Análise elementar para CaoH3asCINgO19S2:4,1H20 Calculado: C, 42,84; H, 5,18; CI, 4,22; N, 13,32; S, 7,62 (%) Encontrado: C, 42,81; H, 5,10; CI, 4,30; N, 13,36; S, 7,77 (%) Exemplo 8 Síntese do composto (1-8) - Fórmula 69 o Naa, O sa . vo Que y “OE ' Aeon o7o ts H 7 O LA OPMB Q + o Cc na Nei, eo —— NE: 25 26 27 PMB BocHN Á 1 Su g s o N $ BocHN — | H Posas? PMB À : o como O COXBu ?8 29 m—— 8 Etapa (1): composto 25 — composto 27 A uma solução de composto 26 (1,25 g, 7,0 mmoles) em dimeti- lacetamida (12 mL) foi adicionada trietilamina (2,43 mL, 17,5 mmoles), se- guido por resfriamento para -15ºC, e em seguida cloreto de metanossulfonila (0,35 mL, 4,55 mmoles) foi adicionado, subsequentemente agitando durante
1 hora a -15ºC.
Em seguida uma solução de composto 25 em dimetilaceta- mida (5 mL) foi adicionada a ela, seguido por agitação durante 1 hora.
À so- lução reacional foi adicionado acetato de etila (50 mL) e solução de carbona- to de hidrogênio de sódio a 5%. A camada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e em seguida evaporada sob pressão reduzida.
Isopropil éter foi adicionado ao resíduo para precipitar o sólido, e em seguida coletado para produzir o com- posto 27 (1,90 g, 98% de rendimento). Composto 27: 1H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 1,48-1,85 (8H, m), 2,63-2,75 (6H, m), 3,40-3,50 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 6,80-6,84 (2H, m), 6,85-7,00 - (3H, m), 7,15-7,20 (1H, m), 7,32-7,37 (m, 3H), 7,48-7,52(1H, m). Etapa (2): composto 28 — composto 29 — composto (1-8) ' Composto 28 (888 mg, 1 mmoles) e composto 27 (553 mg, 1 2— 15 mmoles) foram dissolvidos em dimetilformamida (2 mL), seguido por agita- ção em temperatura ambiente durante 3 horas.
Dimetilformamida (2 mL) e - iodeto de potássio (1,16 g, 7 mmoles) foram adicionados a eles, seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida cloreto de acetila (0,285 mL, 4 mmo- les) foi adicionado a eles, subsequentemente agitando a 0ºC durante 1 hora.
À solução reacional foram adicionados água e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto 29 como um pó.
Composto 29 foi dissolvido em cloreto de metileno (10 m!) e ani- sol (1 ml), seguido por resfriamento para -40ºC.
Solução de AICI;- nitrometano a 2 M (5 ml) foi adicionada, subsequentemente agitando a 0ºC durante 50 minutos.
À solução reacional foram adicionados HCI aquoso a 2 M (60 ml), acetonitrila (50 ml), e éter (100 ml). A camada aquosa foi lavada com éter, concentrada em vácuo, e em seguida submetida à cromatografia de coluna HP-20SS eluindo o composto desejado com acetonitrila-água.
Frações coletadas foram concentradas em vácuo.
A solução concentrada foi liofilizada para produzir o composto (1-8) como um pó branco (252 mg, 32%
de rendimento). Composto (1-8): 1H-RMN (D20) 8 (deita): 1,49 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,60-1,80 (4H, m), 1,82-2,10 (4H, m), 3,39-3,70 (6H, m), 3,72-3,85 (4H, m), 3,93 (1H, d, J= 13,8H2z) 4,14 (1H,d,J=13,8Hz), 5,36 (1H, d,J=5,1 Hz), 5,87 (IH, dy J= 5,1 Hz), 6,70-6,72 (2H, m), 6,98 (1H, s). Análise elementar para Ca2H3gCIN;010S2:4,8H20 Calculado: C, 44,34; H, 5,54; CI, 4,09; N, 11,31; O, 27,32; S, 7,40 (%) Encontrado: C, 44,51; H, 5,39; CI, 3,79; N, 11,30; S, 7,44 (%) Exemplo 9 - Síntese do composto (1-9) Fórmula 70 Sm o PALA A o No N N OH - o PAO com 28 o . 1-9 D f GQ o GG o N : gos as vã É 3o 31 32 33 o Po n Q H —- — N. OPMB
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AN OPMB 28 em ih FDP: N N N. N. OPMB o a As A o À O” "“OPMB ! o ones CO2t-Bu 37
Etapa (1): composto 30 — composto 32 A uma solução de composto 31 (2 g, 28,1 mmoles) em THF (10 mL) foi adicionado o composto 30 (5,41 g, 42,2 mmoles), seguido por agita- ção em temperatura ambiente durante 2 horas.
Acetato de etila e água foram adicionados a ela, seguido por extração da camada aquosa com acetato de etila, e em seguida a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada.
A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e em segui- da concentrada em vácuo para produzir o composto do título 32 (4,98 9, 89% de rendimento). Composto 32: TH-RMN (CDCI3) ô (deita): 1,46 (9H, s), 1,74-1,80 (4H, m), 2,40- - 2,60 (m, 6H), 2,70-2,75 (m, 2H). Etapa (2): composto 32 — composto 33 ' A uma solução de composto 32 (4,98 g, 25 mmoles) em cloreto 2— 15 de metileno (20 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (20 mL), seguido por agitação durante a noite.
Após concentração em vácuo, HCl a 4 M em - solução de acetato de etila (9,37 mL, 37,5 mmoles) foi adicionado a ela.
O precipitado sólido de composto 33 foi lavado com acetato de etila (3,74 9, 83% de rendimento). Composto 33: 1H-RMN (D2O) 8 (delta): 1,95-2,20 (4H, m), 2,84-2,89 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 3,44-3,52 (2H, m), 3,62-3,80 (2H, m). Etapa (3): composto 34 — composto 35 Uma solução de composto 34 (7,08 g, 17,9 mmoles) em acetato deetila(350mL)e cloreto de metileno (100 mL) foi desgaseificada sob pres- são reduzida, e em seguida substituída com nitrogênio.
Dióxido de platina (350 mg, 1,54 mmoles) foi adicionado a ela, seguido por hidrogenação.
Após 2 horas, a solução reacional foi filtrada, e em seguida o filtrado foi evaporado sob pressão reduzida.
Isopropil éter foi adicionado ao resíduo para precipitar osólido, eem seguida coleta do precipitado sólido produziu o composto 35 (5,64 g, 86% de rendimento). Composto 35:
1H-RMN (CDC) 6 (delta): 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,94 (2H, s), 5,01 (2H, s), 6,18-6,23 (1H, m), 6,30-6,32 (1H, m), 6,72-6,78 (1H, m), 6,80- 6,90 (4H, m), 7,26-7,42 (AH, m). Etapa (4): composto 33 + composto 35 — composto 36 A uma solução de composto 33 (359 mg, 2 mmoles) em dimeti- lacetamida (6 mL) foi adicionada trietilamina (1,38 mL, 10 mmoles), seguido por resfriamento para -15ºC, e em seguida cloreto de metanossuilfonila (0,21 mL, 2,80 mmoles) foi adicionado, subsequentemente agitando durante 1 ho- ra a -15ºC.
Uma solução de composto 35 em dimetilacetamida (5 mL) foi adicionada, e em seguida a solução foi deixada aquecer até a temperatura ambiente.
Acetato de etila (50 mL) foi adicionado à solução reacional e solu- - ção de carbonato de hidrogênio de sódio a 5% foi adicionada.
A camada or- gânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, secada sobre ' sulfato de magnésio, filtrada, e em seguida evaporada sob pressão reduzida. 2— 15 O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para pro- duzir o composto 36 (266 mg, 27% de rendimento). - Composto 36: 1H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 1,82-1,87 (4H, m), 2,50-2,60 (2H, m), 2,62-2,66 (4H, m), 2,80-2,86 (m, 2H), 3,79(3H, s), 3,80(3H, s), 5,02 (2H, s), 5,07 (2H,s) 6,70-6,90 (m, 6H), 7,29-7,50 (5H, m). Etapa (5): composto 28 + composto 36 — composto (1-9) O composto 28 (517 mg, 0,54 mmol) e composto 36 (266 mg, 0,54 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (4 mL), seguido por agi- tação em temperatura ambiente durante 3 horas.
Dimetilfformamida (3 mL) e iodeto de potássio (630 mg, 3,79 mmoles) foram adicionados a eles, seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida cloreto de acetila (0,155 mL, 2,17 mmoles) foi adicionado a eles, subsequentemente agitando a 0ºC durante 1 hora.
Em seguida tribrometo de fósforo a 1 M em solução de cloreto de meti- leno (1,08 mL) foi também adicionado a 0ºC a eles, subsequentemente agi- tando durante 30 minutos.
À solução reacional foram adicionados água e acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água, lavada com sal- moura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto 37 como um pó.
O composto 37 foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e anisol (0,6 ml), seguido por resfriamento para 40ºC.
Solução de AlICI3- nitrometano a 2 M (2,7 ml) foi adicionado a ele, subsequentemente agitando aC durante 50 minutos.
À solução reacional foram adicionados HCI aquo- so a 2 M (60 mL), acetonitrila (50 mL), e éter (100 mL). A camada aquosa foi lavada com éter, seguido por concentração em vácuo, e em seguida subme- tida à cromatografia de coluna HP-20SS, subsequentemente eluindo o com- posto desejado com acetonitrila-água.
As frações coletadas foram concen- tradas em vácuo.
A solução concentrada foi liofilizada para produzir o com- posto (1-9) como um pó branco (129 mg, 33% de rendimento). ' Composto (1-9): TH-RMN (D20O) ô (delta): 1,49 (3H, s), 1,50 (3H, s), 2,10-2,30 (4H, ' m), 2,80-3,12 (2H, m), 3,41-3,80 (8H, m), 4,02 e 3,92 (2H, ABq, J = 15,5 Hz), 2 15 5,34(1H,d,J=48 Hz), 5,84 (1H, d,J=4,8 Hz), 6,77-6,80 (1H, m), 6,83- 6,96 (1H, m), 6,90-6,98 (2H, m). - Análise elementar para CaoH3asN;O109S2:4,6H20 Calculado: C, 45,00; H, 5,56; N, 12,25; O, 29,18; S, 8,01 (%) Encontrado: C, 45,02; H, 5,39; N, 12,35; S, 7,92 (%) Exemplo 10 Síntese de composto (1-10) Fórmula 71
ENA o
EPA CoH OO OH 11-10
Q RR Us PoE o Ns oe OPMB 'OPMB 38 39 4o enon SA g . COt-Bu O” "OPMB 28 | Ren AA 2 tBu O” “OPMB ' X., 1 41 Etapa (1): composto 39 + composto 38 — composto 40 Ao composto 39 (914 mg, 2,5 mmoles) foi adicionado tetra- hidrofurano (100 mL), seguido por resfriamento para 0ºC. Trifosgênio (297 mg, 1 mmol) e trietilamina (0,52 mL, 3,75 mmoles) foram adicionados, sub- sequentemente agitando em temperatura ambiente durante 30 minutos. A- pós resfriamento para 0ºC novamente, trietilamina (0,52 mL, 3,75 mmoles) e o composto 38 (314 mg, 2,75 mmoles) foram adicionados, seguido por agi- tação em temperatura ambiente durante 30 minutos. Acetato de etila (50 mL) e solução de hidrogeno carbonato de sódio a 5% foram adicionados na solu- ção reacional. Após extração da camada aquosa com acetato de etila, a ca- mada orgânica foi lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e em seguida evaporada sob pressão reduzida. Isopropil éter foi em seguida adicionado ao resíduo para precipitar o sólido. A coleta do precipitado sólido produziu o composto 40 (1,06 g, 84% de rendimento). Composto 40:
TH-RMN (CDCl3) ô (delta): 1,62-1,68 (4H, m), 2,43-2,55 (4H, m), 2,62 (2H, t J = 5,7 Hz), 3,31 (2H, dd, J = 5,1, 11,1 Hz), 3,79 (3H, s), 3,80 (3H, s), 5,00 (2H, s), 5,03 (2H, s), 6,60-6,69 (1H, m), 6,82-6,88 (5H, m), 7,11- 7,13 (1H, m), 7,27-7,37 (AH, m).
Etapa (2): composto 28 — composto 41 — composto (1-10) O composto 28 (955 mg, 1 mmol) e composto 40 (506 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (4 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 3 horas. Dimetilformamida (3 mL) e iodeto de potássio (630 mg, 3,79 mmoles) foram adicionados a eles, seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida cloreto de acetila (0,155 mL, 2,17 mmoles) foi adicionado a eles, subsequentemente agitando a 0ºC durante 1 - hora. Água e acetato de etila foram adicionados à solução reacional. A ca- mada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, secada " sobre sulfato de magnésio, filtrada, e em seguida evaporada sob pressão — 15 reduzida para produzir o composto 41 (738 mg) como um pó.
O composto 41 (1,38 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 - ml) e anisol (1 ml), seguido por resfriamento para -40ºC. Solução de AlICI3- nitrometano a 2 M (5 ml) foi em seguida adicionada, subsequentemente agi- tando a 0ºC durante 50 minutos. HCl aquoso a 2 M (60 mL), acetonitrila (50 mL), eéter (100 mL) foram em seguida adicionados à solução reacional. A camada aquosa foi lavada com éter, subsequentemente concentrando em vácuo, e em seguida submetida à cromatografia de coluna HP-20SS, segui- do por eluição do composto desejado com acetonitrila-água. As frações cole- tadas foram concentradas em vácuo. A solução concentrada foi liofilizada para produzir o composto (1I-10) como um pó branco (98,3 mg, 13% de ren- dimento).
Composto (1-10): TH-RMN (D2O) 8 (deita): 1,48 (3H, s), 1,49 (3H, s), 2,12-2,20 (4H, m), 3,20-3,80 (10H, m), 3,90 (1H, d, J = 16,8 Hz), 4,04 (1H, d, J = 16,8 Hz), 5,32 (1H,d,J=468Hz),5,84(1H,d,J=468 Hz), 6,60-6,70 (1H, m), 6,80- 6,85 (2H, m), 6,96 (1H, s). Análise elementar para CaoH36NgO10S2:4,6H20
Calculado: C, 44,18; H, 5,59; N, 13,74; O, 28,64; S, 7,86 (%) Encontrado: C, 44,26; H, 5,38; N, 13,74; S, 7,56 (%) Exemplo 11 Síntese de composto (1-11) Fórmula 72 S- mn Qu o AA A Feoxa o” õ oH 1-1 Ss. s BocHN<, 1 BocHNA, | o o o Sa eos Mo CX, —D) NOÇÃO q Neem e as so o Hei 8 o . RN os e AAA Fo mAm— No Fo — - o *oPMB con 'OPMB 4e ar & o o. o ' at: AA < Fo RR "» Fo ; MY, RÃ, oeve 'COtBuo* “oPMB coxas” "OPMB H oPMB 4s as 50 S- Bock A RR bh O sa NS ado a coxas o oH s1 Etapa (1): composto 42 — composto 43 — composto 45 Uma solução de composto 42 (2,77 g, 10 mmoles) em cloreto de metileno (12 mL) foi resfriada para 0ºC, e em seguida metil-hidrazina (0,53 mL, 10 mmoles) foi adicionada a ela, seguido por agitação durante 30 minu- tos.
A solução reacional foi filtrada, e em seguida concentrada até o filtrado ter alcançado cerca da metade do volume.
Após metanol (25 mL) ser adicio- nado a ela seguido por resfriamento para 0ºC, o composto 44 (2,72 g, 10 mmoles) foi adicionado a ela, subsequentemente agitando durante 30 minu- tos e em seguida agitando em temperatura ambiente durante 90 minutos.
Em seguida acetato de etila (200 mL) e solução de HCI a 0,2 M foram adi- cionados a ela.
A camada orgânica foi lavada com água, lavada com sal- moura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e em seguida evaporada sob pressão reduzida.
Ao resíduo foi adicionado éter, e em se- guida a coleta do precipitado sólido produziu o composto 45 (3,22 g, 80% de rendimento). Composto 45: IH-RMN (DMSO-ds) 8 (delta): 1,42 (9H, s), 1,47 (9H, s), 4,62 (2H, s), 7,41 (1H, s). - Etapa (2): composto 45 — composto 47 A uma solução de composto 45 (3,22 g, 8,02 mmoles) em dime- " tilacetamida (30 mL) foi adicionada trietilamina (1,45 mL, 10,4 mmoles), se- — 15 guido por resfriamento para -15ºC.
Cloreto de metanossulfonila (0,75 mL, 9,63 mmoles) foi adicionado, seguido por agitação durante 15 minutos, e em - seguida N-metilmorfolina (1,76 mL, 16,0 mmoles) e o composto 46 (3,09 9, 7,62 mmoles) foram adicionados a ela, subsequentemente agitando durante 1 hora.
Em seguida acetato de etila (200 mL) e ácido clorídrico diluído foram adicionados a ela.
A camada orgânica foi separada, lavada com solução de carbonato de hidrogênio de sódio a 5% aquosa, lavada com água, lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e em seguida evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cro- matografia de coluna de sílica-gel para produzir o composto desejado (5,28 g,88%derendimento). Composto 47: TH-RMN (CDCl3) ô (delta): 1,42 (9H, s), 1,49 (9H, s), 3,61 e 3,48 (2H, ABq, J = 18,0 Hz), 3,81 (3H, s), 4,47 (2H, s), 4,77 e 4,72 (2H, ABq, J = 17,1 Hz), 5,05 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,20 (1H, d, J= 12,0 Hz), 5,25 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,93 (1H, dd, J = 4,8, 8,7 Hz), 6,87-6,91 (2H, m), 7,33-7,37 (m, 3H), 8,10-8,15 (1H, br), 8,74 (1H, d, J = 8,7 Hz). Etapa (3): composto 47 — composto 48
Uma solução de composto 47 (5,28 g, 7,02 mmoles) em cloreto de metileno (50 mL) foi resfriada para 40ºC, e em seguida ácido m- cloroperbenzoico (1,62 g, 7,02 mmoles) foi adicionado, subsequentemente aquecendo de -40ºC até -10ºC gradualmente.
Solução de tiossulfato de só- dioa5% aquosa foi adicionada para terminar a reação.
Cloreto de metileno foi evaporado sob pressão reduzida, e em seguida acetato de etila e água foram adicionados a ela.
A camada orgânica foi lavada com solução de car- bonato de hidrogênio de sódio a 5% aquosa, lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e em seguida evaporada sob pressão reduzida.
Esta foi usada na próxima reação sem purificação.
À quantidade produzida foi de 5,39 g (100% de rendimento). - Composto 48: TH-RMN (CDCI3) ô (delta): 1,42 (9H, s), 1,54 (9H, s), 3,40 (1H, ' dd, J = 1,5, 18,3 Hz), 3,80 (1H, d, J = 18,3 Hz), 4,22 (1H, d, J = 12,6 Hz), — 15 4,57 (1H,dd,J=1,5,4,8 Hz), 4,74 (2H, s), 5,10 (1H, d, J = 12,6 Hz), 5,24 (1H, d, J = 12,0 Hz), 5,29 (1H, d, J = 12,0 Hz), 6,07 (1H, dd, J= 4,5, 9,2 Hz), - 6,88-6,92 (2H, m), 7,34-7,37 (2H, m), 8,38 (1H, d, J = 9,2 Hz). Etapa (4): composto 48 — composto 49 O composto 48 (5,39 g, 3,15 mmoles) em THF (60 mL) foi resfri- ado para 15ºC,eem seguida iodeto de potássio (3,15 g, 21,05 mmoles) foi adicionado, seguido por agitação durante 1 hora.
Em seguida acetato de etila e solução de tiossulfato de sódio a 5% aquosa foram adicionados a ele.
A camada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e em seguida evaporada sob pressão reduzida.
Esta foi usada na próxima reação sem purificação.
À quantidade produzida foi de 5,42 g (90% de rendimento). Composto 49: 1H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 1,41 (9H, s), 1,50 (9H, s), 3,55 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,72 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,80 (3H, s), 4,17 (d, 1H, J= 9,6 Hz), 4,57(1H,d,J=4,5Hz),4,71 (2H, s), 4,79 (1H, d,J=9,6 Hz), 5,24 (1H,d, J = 11,7 Hz), 5,380 (1H, d, J = 11,7 Hz), 6,02 (1H, dd, J = 4,5, 9,6 Hz), 6,80- 6,92 (2H, m), 7,24-7,39 (3H, m), 8,36 (d, 1H, J = 9,6 Hz).
Etapa (5): composto 49 + composto 50 — composto 51 O composto 49 (1,85 g, 2 mmoles) e composto 50 (1,05 g, 2 mmoles) foram dissolvidos em dimetilformamida (2 mL), seguido por agita- ção em temperatura ambiente durante 2 horas.
Dimetilformamida (4 mL) e iodeto de potássio (2,32 g, 14 mmoles) foram adicionados a ele, seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida cloreto de acetila (0,571, 8,00 mmo- les) foi adicionado, subsequentemente agitando a 0ºC durante 1 hora.
À so- lução reacional foram adicionados água e acetato de etila.
A camada orgâni- ca foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfa- tode magnésio, filtrada, e em seguida evaporada sob pressão reduzida para produzir o composto 51 como um pó. - O composto 51 foi dissolvido em cloreto de metileno (20 ml) e anisol (2 ml), seguido por resfriamento para 40ºC.
Solução de AICI;- ' nitrometano a 2 M (10 ml!) foi em seguida adicionada a ele, subsequente- — 15 mente agitando a0ºC durante 50 minutos.
À solução reacional foram adicio- | nados em seguida HCl aquoso a 2 M (50 mL), acetonitrila (50 mL), e éter - (100 mL). A camada aquosa foi lavada com éter, subsequentemente concen- trando em vácuo, e em seguida submetida à cromatografia de coluna HP- 20SS, seguido por eluição do composto desejado com acetonitrila-água.
As frações coletadas foram concentradas em vácuo.
A solução concentrada foi liofilizada para produzir o composto (1-11) como um pó branco (430 mg, 30% de rendimento). Composto (1-11): 1H-RMN (D2O) 3 (delta): 2,10-2,35 (4H, m), 3,40-3,80 (10H, m), 3,94(1H,d,J=14,1 Hz), 4,12 (1H,d,J=14,1 Hz), 4,57 (2H, s), 5,34 (1H, d, J =4,8 Hz), 5,87 (1H, d, J= 4,8 Hz), 6,67 (2H, s), 7,02 (1H, s). Análise elementar para CagH3oCIN70109S2:4,0H20 Calculado: C, 42,24; H, 4,81; CI, 4,45; N, 12,31; O, 28,13; S, 8,05 (%) Encontrado: C, 42,52; H, 4,73; CI, 4,21; N, 12,46; S, 7,70 (%) Exemplo de referência 1 Métodos de síntese geral de aminas de cadeia lateral (a)-(n)
Fórmula 73 Bn. Bi o o A o y x. en (coca x. “sn NH dy Y Y Et3N 7 H CI X Bn (A) (B) (C) Como ilustrado na rotina de síntese acima, um mol equivalente de cloreto de oxalila foi adicionado a uma solução (suspensão) de cloreto de metileno (10 V) de derivado de ácido benzoico (A), que corresponde às ca- deiaslaterais (a)-(n), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. Após concentrar em vácuo até alcançar cerca de metade do volu- me, o resultante foi adicionado a uma amina (1,0 equivalente/Et3N (1,2 equi- - valente)/solução de THF), que corresponde às cadeias laterais (a)-(n), que foram resfriadas para -20ºC, subsequentemente agitando durante 30 minu- “10 tos. Diluição com cloreto de metileno, lavagem com água, secagem, e em - seguida concentração do filtrado produziu a amina desejada (C) (cadeias laterais (a)-(n)) (90% ou rendimento mais elevada). Constantes físicas de . cadeias laterais (a)-(n) são mostradas abaixo. Cadeia lateral (a) Fórmula 74 Bn o
H At EX, O Bn 1H-RMN (CDCl3) ô (delta): 1,72-1,88 (6H, m), 2,50-2,62 (4H, m), 2,68 (2H, t, J = 5,7 Hz), 3,52-3,57 (2H, m), 5,19 (4H, s), 6,90 (1H, d, J =8,7 Hz), 7,21-7,60 (11H, m), 7,56 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,49 (1H, bs).
LC/MS (ES +): 445 (M+H*) Cadeia lateral (b) Fórmula 75 o PMB Gu AA
H O
PMB TH-RMN (CDCI3) é (delta): 1,72 (4H, bs), 2,59 (4H, bs), 2,70
(2H,t, J = 4,5 Hz), 3,51-3,55 (2H,m), 3,79 (6H, s), 5,10 (4H,s), 6,81-6,95 (6H, m), 7,26-7,37 (SH, m), 7,53 (1H, bs). LC/MS (ES +): 491 (M+H*) Cadeia lateral (c) Fórmula 76 G o Bn ec
H
O Bn TH-RMN (CDCI3) 8 (delta): 1,75-3,05 (12H, m), 5,17 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,85-6,97 (3H, m), 6,25-6,45 (11H, m). LC/MS (ES +): 431 (M+H*) : Cadeia lateral (d) Fórmula 77 o Bn - Id Me o 7 Bn : IH-RMN (DMSO-ds) & (delta): 1,45-3,60 (12H, m), 2,89 (3H, s), 5,15 (2H, s), 5,17 (2H, s), 6,90-7,16 (3H, m), 7,22-7,48 (10H, m). LC/MS (ES +): 445 (M+H*) Cadeia lateral (e) Fórmula 78 O CI Bn
GQ AXE
H 9 Bn 1H-RMN (CDCI3) 5 (deita): 1,70-1,83 (4H, m), 2,50-2,59 (4H, m), 2,70 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,52-3,60 (2H, m), 5,04 (2H, s), 5,16 (2H, s), 6,89- 6,96 (2H, m), 7,26-7,51 (11H, m). LC/MS (ES +): 465 (M+H*) Cadeia lateral (f) Fórmula 79
DR DNA
Q O CI Bn.
MADE
H o Ci Bn 1H-RMN (CDCI3) ô (delta): 1,63-1,86 (4H, m), 2,57 (4H, bs), 2,72 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,52-3,59 (2H, m), 5,07 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,96 (1H, bs), 7,23-7,50 (12H, m). LC/MS (ES +): 499 (M+H*) Cadeia lateral (g) Fórmula 80 Bn Oo
H Aut EX, - o Bn 1H-RMN (CDCI3) 8 (deita): 1,38-1,80 (8H, m), 3,35-3,56 (6H, m), Ú 5,18 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,52 (11H, m), 7,57 - (1H, d, J =2 Hz), 8,32 (1H, b.s). LC/MS (ES +): 459 (M+H*) " Cadeia lateral (h) Fórmula 81 o Bn Ai
H o Bn 1H-RMN (CDCl3) 8 (deita): 1,47-1,48(2H, m), 1,52-1,63(4H, bs), 2,35-2,50 (4H,m), 2,57 (2H,tJ = 4,5 Hz ), 3,49-3,53(2H, m), 5,20(2H;s), 5,21(2H,s), 6,93 (1H,dJ=6,3 Hz), 7,03(1H, bs), 7,25-7,55(12H, m). LC/MS (ESI positive): 445 (M+H*) Cadeia lateral (i) Fórmula 82 O CI Bn Gu, o
H
Q Bn 1H-RMN (CDCI3) ô (delta): 1,40-1,63 (8H, m), 2,42 (2H, bs), 2,54 (2H,tJ=6Hz) 3,50-3,58 (2H,m), 5,05 (2H, d, J = 4,8 Hz), 5,17 (2H, dy J=
4,8 Hz), 6,96 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,10 (1H, bs), 7,22-7,58 (11H, m). LC/MS (ES +): 479 (M+H*) Cadeia lateral (j) Fórmula 83 O CI Bn
IA
H o CI Bn TH-RMN (CDCI3) 8 (delta): 1,40-1,75 (6H, m), 2,42 (4H, bs), 2,53 (2H, t, J = 6 Hz), 3,48-3,56 (2H, m), 7,01 (1H, bs), 7,25-7,62 (10H, m), 7,56 UH, s). LC/MS (ES +): 513 (M+H*) - Cadeia lateral (k) Fórmula 84 Bn " Dr o : a O ? o Bn - TH-RMN (CDCI3) ô (delta): 1,30-1,95 (14H, m), 2,45-2,58 (4H, m), 2,45-2,90 (1H, m), 5,18 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,89-6,96, 3H, m), 7,23-7,45 (12H, m). LC/MS (ES +): 471 (M+H*) Cadeia lateral (1) Fórmula 85 q Bn O Oo X O ? O CI Bn ?H-RMN (CDC) 8 (deita): 1,45-1,70 (4H, m), 1,80 (4H, bs), 2,12- 2,30 (1H, m), 2,83-3,10 (1H, m), 2,57 (4H, bs), 2,83-3,10 (2H, m), 4,55-4,72 (1H, m), 6,85-6,92 (2H, m), 7,23-7,70 (10H, m). LC/MS (ES +): 505 (M+H*) Cadeia lateral (m) Fórmula 86
GQ Cc Fá [evo O CI Bn 1H-RMN (CDCI3) ô (delta): 1,30-1,70 (4H, m), 1,81 (5H, bs), 1,93- 2,12 (1H, m), 2,25-2,34 (1H, m), 2,57 (4H, bs), 4,50-4,61 (1H, m), 5,02-5,09 (4H, m), 7,24-7,50 (11H, m). LC/MS (ES +): 539 (M+H*) Cadeia lateral (n) Fórmula 87
A E q Us N o o Bn TH-RMN (CDCI3) 8 (delta): 1,38-1,80 (8H, m), 3,35-3,56 (6H, m), ' 5,18 (2H, s), 5,19 (2H, s), 6,91 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,24-7,52 (11H, m), 7,57 (1H, d, J= 2 Hz), 8,32 (1H, b.s). 0 LC/MS (ES +): 485 (M+H*) - Exemplo de referência 2 Pelos métodos abaixo, o composto (F) ou (G) foi sintetizado. Fórmula 88 ” Qu o Vos HS O o K x o td, oito finas **oor tel RAIA PÁoor " Fue 1º) (o) tacG ame tr A E A 2 o NaHCOR sao * o paper ATE O o ATRAS 1) (6) Cefem (D), que é uma matéria-prima obtida por um método co- — nhecido, foi dissolvido em DMF (5 V), e em seguida uma amina (mol equiva- lente) de cadeia lateral (a)-(n), mostrada acima, foi adicionada, seguido por agitação em temperatura ambiente por várias horas. Após resfriamento com gelo, iodeto de potássio (7 equivalentes) e cloreto de acetila (5 equivalentes) foram adicionados, subsequentemente agitando durante 1 hora. Salmoura a
5% (50 V) contendo tiossuifato de sódio foi lentamente adicionada com agi- tação. O depósito precipitado foi filtrado, e em seguida lavado com água, seguido por liofilização. O material seco (E) foi dissolvido em cloreto de meti- leno (20 V) e nitrometano (10 V), seguido por adição, em temperatura ambi- ente, de anisol (10 equivalentes) e em seguida solução de cloreto de alumíi- nio a 2 M/nitrometano (10 equivalentes), subsequentemente agitando duran- te 1 hora. Após reagir, a mistura reacional foi vertida em ácido clorídrico a 1 M frio/acetonitrila/isopropil éter (3/1/5). A camada aquosa foi separada, sub- metida à cromatografia de coluna HP-20, e em seguida purificada. Após eluir com acetonitrila/água, o eluído foi concentrado em vácuo, e em seguida liofi- lizado para produzir o objetivo (F). Como requerido, o composto desejado (F) - foi dissolvido em solução de carbonato de hidrogênio de sódio, e em seguida submetido à cromatografia de coluna HP-20. As frações eluídas foram con- í centradas, e em seguida liofilizadas para produzir o sal de sódio (G). 215 Exemplos de composto (F) ou (G) (Composto (1-12) - composto (1-34)) são mostrados abaixo. - Exemplo 12 Composto (1-12) Fórmula 89 ou o AA (e) o Cl
N AA Me O coo H OH
COOH TH-RMN (DMSO-ds) 5 (delta): 1,45 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,92- 2,19 (4H, m,), 3,00-3,95 (11H, m), 3,95, 5,07 (2H, ABq, J = 13,8 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,73 (1H, dd, J = 5,1, 9,6 Hz), 6,73 (1H, s), 6,78 (2H, s), 7,29 (2H, bs), 8,43 (1H, bs), 9,44 (1H,d, J=8,4). LC/MS (ES +): 752 (M+H”) IR (KBr) cm”": 3308, 1773, 1607, 1532, 1471 Análise elementar para CaoH34CIN;7O0109S2:3,8H20 Calculado: C, 43,99; H, 5,24; CI, 4,49; N, 12,11; S, 7,77 (%) Encontrado: C, 43,91; H, 5,11; CI, 4,32; N, 11,95; S, 7,81 (%)
Exemplo 13 Composto (1-13) Fórmula 9 o HANS | N Ss
DRA N õ LAIS me? coo H oH Me” Coor TH-RMN (DMSO-ds) 3 (delta): 1,40 (3H, s), 1,41 (3H, s), 1,72- 2,10(4H,m), 3,05-3,80 (10H, m), 3,85,5,02 (2H, ABa, J = 9,9 Hz), 5,09 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,67 (1H, dd, J = 3,9, 6,5 Hz), 6,72 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,14 (1H, d, J=6 Hz), 7,23 (1H, s). LC/MS (ES +): 719 (M+H”*) ' IR (KBr) cm”: 3301, 1777, 1599, 1514, 1464 Análise elementar para CogH34aCINgO010S2:3,9H20 7 Calculado: C, 44,15; H, 5,51; N, 14,05; S, 8,18 (%) Encontrado: C, 44,14; H, 5,34; N, 14,20; S, 8,13 (%) Exemplo 14 Composto (1-14) Fórmula elo u te os G) o Ng die me ? coo H oH COooH ?H-RMN (DMSO-ds) 5 (delta): 1,43 (3H, d, J = 5,1 Hz), 1,84-2,16 (4H, m), 3,20-5,10 (13H, m), 5,14 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,74 (1H, dd, J = 3,9, 6,3 Hz), 6,78 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,21 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,31 (1H, s). LC/MS (ES +): 738 (M+H*) IR (KBr) cm”: 3301, 1778, 1599, 1542, 1512 Exemplo 15 Composto (1-15) Fórmula 92 s-/ o te os (e) o Cl 4 RAI AA Açor Me": P coo OH COONa LC/MS (ES +): 772 (M+H*) IR (KBr) em": 3292, 1771, 1589, 1537, 1473 Exemplo 16 Composto (1-16) Fórmula o o, ter Ls (se) o Cl - N õ AO, OH | Me" e coo oH COoOoH Cc! . 1H-RMN (DMSO-ds + CD3OD) 8 (delta): 1,41 (3H, d, J = 7,2 H2), 1,79-2,23 (4H, m), 2,98-3,90 (10H, m), 3,94, 5,03 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), ' 4,57 (1H, q, J = 6,6 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5,4 Hz), 6,9 (1H, bs). LC/MS (ES +): 808 (M+H*) IR (KBr) cm": 3305, 1779, 1613, 1538, 1474, 1403 Análise elementar para CogoH3zoCIZN;O0 108 2:2,4H20 Calculado: C, 40,81; H, 3,83; N, 12,11 (%) Encontrado: C, 40,96; H, 4,13; N, 11,53; (%) Exemplo 17 Composto (1-17) Fórmula 94 ou tado G) o NS o AE Me > Ccoo OH Me” Coor IH-RMN (DMSO-ds) 6 (delta): 1,46 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,50- 1,99 (6H, m), 2,80-3,93 (10H, m), 3,97, 5,01 (2H, ABq, J = 14,4 Hz), 5,18
(1H, d, J = 4,8 Hz), 5,75 (1H, dd, J = 4,8, 7,8 Hz), 6,74 (1H, s), 6,79 (1H, d, J =8,1 Hz), 7,21 (iH, d, J= 8,1 Hz), 7,30 (3H, s), 8,52 (1H, bs). LC/MS (ES +): 732(M+H*) IR (KBr) em": 3301, 1774, 1600, 1515, 1470 Análise elementar para C3a1H37N;7O108S2:4,5H20 Calculado: C, 45,88; H, 5,91; N, 11,81; S, 7,87 (%) Encontrado: C, 45,80; H, 5,70; N, 12,06; S, 7,89 (%) Exemplo 18 Composto (1-18) Fórmula 95 ou AREA CO esa . s õ io ' Me, COoo OH Me” Coor ' TH-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 1,43 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,22- 1,95 (6H, m), 3,07-4,08 (11H, m), 4,95-5,13 (1H, m), 5,45 (1H, d, J = 4,8 Hz), i 5,72-5,83 (1H, m), 6,63-6,84 (3H, m). LC/MS (ES +) :766 (M+H*) IR (KBr) cm”: 3324, 1770, 1600, 1537, 1470 Análise elementar para Ca: H36CIN;019S2:8H20 Calculado: C, 41,07; H, 6,54; N, 10,37; S, 6,75 (%) Encontrado: C, 40,90; H, 5,76; N, 10,77; S, 7,04 (%) Exemplo 19 Composto (1-19) Fórmula 96 ou ti A CG) o Cc N 5 GEO me? coo H oH Me" Coon Cc ?H-RMN (DMSO-ds) 6 (delta): 1,44 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,58- 1,97 (6H, m),3,08-3,95 (10H, m), 4,44, 5,07 (2H, Aba, J = 14,1 Hz), 5,48 (1H,
d, J= 5,1 Hz), 5,78 (1H, dd, J = 5,1, 8,1 Hz), 6,72 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,30 (2H, bs), 8,50 (1H, bs), 9,43 (1H, d, J = 8,1 Hz). LC/MS (ES +): 800 (M+H*) IR (KBr) em": 3322, 1778, 1614, 1531, 1470 Análise elementar para C31H35ClaN;010S2:5,0H20 Calculado: C, 41,91; H, 5,36; N, 10,66 (%) Encontrado: C, 41,80; H, 5,09; N, 11,01 (%) Exemplo 20 Composto (1-20) Fórmuig 57 ou A G) o . N õ io Me O Ccoo OH Me” Coona TH-RMN (D2O) 3 (delta): 1,36 (6H, S), 1,50-1,91 (6H, m), 2,92- : 4,06 (13H, m), 4,58-4,80 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 3,9 Hz), 5,72 (1H, d, J = 3,9 Hz), 6,58 (1H, d, J = 6,6 Hz), 7,04 (2H, bs). LC/MS (ES +): 733 (M+H*) IR (KBr) cm": 3296, 1772, 1592, 1519, 1468 Exemplo 21 Composto (1-21) Fórmula elo u "Das
N SN ACE Me: ( oH COOoH 1H-RMN (DMSO-ds + CD30D) 8 (delta): 1,45 (3H, d, J =7,2 Hz), 1,50-1,95 (6H, m), 2,83-3,90 (10H, m), 3,96, 5,09 (2H, ABq, J = 13,8 Hz), 4,63 (1H, q, J = 6,3 Hz), 5,46 (1H, d, J =5,1 Hz), 5,73 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,21 (1H, dd, J = 2,4, 84 Hz), 7,30 (1H, d, J= 2,4 Hz).
LC/MS (ES +): 752 (M+H*) IR (KBr) cem”: 3308, 1779, 1601, 1538, 1513, 1453 Análise elementar para CaoH34CIN;010S2:3,8H70 Calculado: C, 44,12; H, 5,27; CI, 4,40; N, 11,74; S, 7,58 (%) Encontrado: C, 43,91; H, 5,11; CI, 4,32; N, 11,95; S, 7,81 (%) Exemplo 22 Composto (1-22) Fórmula o Ss ou" ter T hs G) o Cc! s õ EA Aos - Me'"( OH COONa - LC/MS (ES +): 786 (M+H”*) IR (KBr) em”: 3290, 1772, 1599, 1539, 1473 : Exemplo 23 : Composto (1-23) Fórmula o u te hs G) o ec NS õ GEO Me" ( OH COONa Cl TH-RMN (D2O) 5 (delta): 1,11 (3H, d, J = 7,2 Hz), 1,03-1,74 (6H, m),2,82-3,38 (11H, m), 4,204,60 (2H, m), 5,00 (1H, d, J= 5,1 Hz), 5,54 (1H, d,J=5,1 Hz), 6,63 (1H, s). LC/MS (ES +): 822 (M+H”*) IR (KBr) cm”: 3298, 1770, 1600, 1538, 1470 Exemplo 24 Composto (1-24) Fórmula 101 mal 2 os NOT TH. (6) o No Ea aos Me O Ccoo Me oH Me” Coom TH-RMN (DMSO-ds + CD3OD) 8 (delta): 1,45 (3H, s), 1,47 (3H, s), 1,83-2,21 (4H, m), 3,00 (3H, s), 3,25-3,97 (10H, m), 4,01, 4,96 (2H, Abq, J = 13,5 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,74 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,72-6,80 (3H, m), 6,87 (1H, s). LC/MS (ES +): 732 (M+H”) IR (KBr) cm”: 3194, 1778, 1595, 1530, 1490 Análise elementar para C3;H37N;7O010S2:3,4H20 Calculado: C, 47,01; H, 5,65; N, 12,23; S, 8,05 (%) : Encontrado: C, 46,95; H, 5,57; N, 12,36; S, 8,09 (%) Exemplo 25 o Composto (1-25) Fórmula 10%, mn 2 Ss pv? too AL Me oH
COOH TH-RMN (DMSO-ds + CD3;OD) 6 (delta): 1,42 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,52-2,21 (4H, m), 2,99 (3H, s), 3,09-4,00 (10H, m), 4,05, 4,90 (2H, ABq, J = 12H2z),4,60 (1H,q,J=6,9 Hz), 5,12 (1H,d, J=5,1 Hz), 5,75 (1H,d, J=5,1 Hz), 6,70-6,98 (3H, m). LC/MS (ES +): 752 (M+H*) IR (KBr) cm": 3308, 1779, 1669, 1593, 1537, 1489, 1447 Análise elementar para CaoH34CIN;019S2-1,9H20 Calculado: C, 45,44; H, 4,54; CI, 5,01; N, 12,88 (%) Encontrado: C, 45,82; H, 4,84; CI, 4,51; N, 12,45 (%) Exemplo 26 Composto (1-26)
Fórmula 1 Ss do H HAN LH s oH
A ZARA vo GO OH o Ccoo o Me
COOH 1H-RMN (DMSO-ds) 8 (delta): 1,43 (3H, d, J = 7,2Hz), 1,78-2,16 (6H, m), 2,93-3,82 (10H, m), 3,82, 5,03 (2H, ABq, J = 14,1 Hz), 4,60 (1H, q, J =7,2 Hz), 4,74 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,54 (1H, dd, J = 4,8, 8,4 Hz), 6,71 (1H, d J=8,1H2),6,30-6,40 (2H,m). LC/MS (ES +): 752 (M+H*) : IR (KBr) em” :3311, 1777, 1595, 1540, 1512, 1457 Análise elementar para CaoH39CIN;010S2:2,5H20 - Calculado: C, 45,10; H, 4,90; CI, 4,59; N, 12,59 (%) Encontrado: C, 45,20; H, 4,93; Cl, 4,45; N, 12,30 (%) ] Exemplo 27 : Composto (1-27) Fórmula 1 Ss o H HAN No Ss oH
FEAR N N N N
O S O OH o CcOoo Oo Mel COONa ?H-RMN (D2O) ô (delta): 1,29 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,33-1,97 (8H, mm) 2,88-3,90 (11H, m), 4,38-4,67 (2H, m), 4,76 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,50 (1H, d, J=5,1 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,98-7,17 (2H, m). LC/MS (ES +): 766 (M+H*) IR (KBr) cm”: 3929, 1776, 1594, 1543, 1447, 1397 Exemplo 28 Composto (1-28) Fórmula 105 ma 2 S.
Cs) É RAS ou Vo Ss OQ me P Ccoo SAX or Me” Coon o 1H-RMN (DMSO-ds) 6 (delta): 1,43 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,50- 2,22 (8H, m), 2,60-4,30 (11H, m), 3,95, 5,01 (2H, ABq, J = 12,9 Hz), 5,17 (1H, b, J = 4,8 Hz, 5,73 (1H, dd, J = 4,8, 7,8), 6,60-6,97 (4H, m), 7,27 (2H, bs), 9,49 (1H, bs). LC/MS (ES +): 758 (M+H*) IR (KBr) cm": 3196, 1778, 1590, 1530, 1444 Análise elementar para Ca3H39N;O10S2-3,5H20 ] Calculado: C, 47,97; H, 5,51; N, 12,24 (%) - Encontrado: C, 48,28; H, 5,65; N, 11,94 (%) Exemplo 29 ' Composto (1-29) : Fórmula 106 ou HaNS SG) É ERAS ou vo Ss GO Mme O Ccoo tor Me” CooH o Cc TH-RMN (DMSO-ds) 8 (delta): 1,44 (3H, s), 1,46 (3H, s), 1,30- 2,33 (6H, m), 2,60-4,06 (11H, m), 4,44-4,72 (1H, m), 4,83-5,03 (1H, m), 6,47- 6,88(3H,m), 7,28 (2H, bs). LC/MS (ES +): 792 (M+H*) IR (KBr) cm”: 3302, 2970, 1773, 1606, 1532, 1445 Análise elementar para Ca3H38CIN7010S2:4,8H20 Calculado: C, 45,23; H, 5,63; CI, 4,10; N, 10,89; S, 7,08 (%) Encontrado: C, 45,10; H, 5,46; CI, 4,03; N, 11,16; S, 7,30 (%) Exemplo 30 Composto (1-30) Fórmula 107 mn SR SA Ss NE.
S GQ Me O Ccoo tou Me 'Coona o 1H-RMN (D20) 3 (delta): 1,34 (3H, s), 1,36 (3H, s), 1,52-2,29 (8H, m), 2,68-3,80 (11H, m), 3,88,4,53 (2H, ABq, J = 13,8 Hz), 5,17 (1H, d, J= 5,1 Hz), 5,71 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,60-6,82 (3H, m). LC/MS (ES +): 759 (M+H*) IR (KBr) cm”: 3309, 1772, 1588, 1526, 1448 Exemplo 31 Composto (1-31) Fórmula tio - E NUÉDA: Ss (o) É RAS ou vº do” UA Me: oH - COONa o 1H-RMN (D2O) 6 (delta): 1,30 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,55-2,28 (8H, mm), 2,63-4,10 (11H, m),4,38-4,62 (2H, m), 5,17, d, J= 4,8 Hz, 5,72 (1H,d,J = 4,8 Hz), 6,63-6,82 (3H, m). LC/MS (ES +): 778 (M+H*) IR (KBr) cem”: 3292, 1773, 1589, 1446, 1374 Análise elementar para C32H35CIN;O19S2Na-7,5H20 Calculado: C, 41,33; H, 5,86; CI, 3,53; N, 10,31 (%) Encontrado: C, 41,09; H, 5,39; CI, 3,79; N, 10,48 (%) Exemplo 32 Composto (1-32) Fórmula 109 s- Co HAN | Nos N í le) N N N oH Vº too” UK Me oH COONa o Cc LC/MS (ES +): 812 (M+H*) IR (KBr) em": 3313, 1772, 1599, 1541, 1449 Exemplo 33 Composto (1-33) Fórmula 110 Ss Clo HaN< 1] N 12 8: S. Cs) Cc ] N N N OH x coo” OQ - Me: ( OH COONa o Cc " LC/MS (ES +): 845 (M+H*) IR (KBr) cem”: 3315, 1769, 1597, 1540 Exemplo 34 Composto (1-34) Fórmula 111
SN OH HANS | N Ss No TA. e) o N õ NAANO OH me. P coo*? H oH Me” coona LC/MS (ES +): 745 (M+H”) IR (KBr) cm”: 3305, 1770, 1673, 1589, 1521 Exemplo 35 Síntese de composto (1-35) Fórmula 112 ci E co OX: 1-35 o à BocHN: o "oca ooPMB ' o o 52 53 sen EX com —— HOR — ss “o NA, ON PMB SANA OOPMB DOS, . sa o Etapa (1): composto 52 + composto 43 — composto 54 : O composto 52 (3,65 g, 3,58 mmoles) e composto 53 (1,90 9, : 3,58 mmoles) foram dissolvidos em dimetilformamida (10 ml), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 6 horas.
À solução reacional foi “ 5 adicionada DMF (30m)), subsequentemente resfriando para 40ºC, e em se- guida iodeto de potássio (4,16 g, 25,06 mmoles) seguido por AcCI (1,022 ml, 14,32 mmoles) foi adicionado.
Após agitação durante 1 hora sob resfriamen- to com gelo, a solução reacional foi vertida à solução misturada de acetato de etila e solução de NaHSO;3 aquosa.
A camada orgânica foi separada, la- vadacom água, secada, e em seguida evaporada para produzir o composto 54 como um pó.
O composto resultante 54 foi usado na próxima reação sem purificação.
Etapa (2): composto 54 — composto (1-35) O composto 54 (3,58 mmoles) foi dissolvido em cloreto de meti- leno(20ml)e anisol (3,9 ml), seguido por resfriamento para -30ºC.
Solução de AICl3a-nitrometano a 2 M (17,9 ml, 35,8 mmoles) foi em seguida adiciona- da, subsequentemente agitando durante 30 minutos.
À solução reacional foi em seguida adicionado i-Pr2O0 (40 ml!) seguido por ácido clorídrico a 2 M, subsequentemente agitando durante 5 minutos.
Como um resultado, depósi- to oleoso precipitou-se.
A solução sobrenadante foi removida por decanta-
ção, e em seguida ácido clorídrico diluído e MeCN foram adicionados ao de- pósito para dissolver.
Resina HP-20SS foi adicionada à solução, seguido por concentração, e em seguida submetida à cromatografia de coluna HP-20SS, subsequentemente eluindo com água-acetonitrila.
Frações contendo o com- postodesejado foram concentradas em vácuo, e em seguida liofilizadas para produzir o composto (1-35) como um pó (180 mg, 6% de rendimento). Composto (1-35): TH-RMN (D2O) 6 (delta): 1,43 (3H, d, J = 6,9 Hz), 1,60-2,19 (8H, m), 2,80-3,62 (9H, m), 3,42, 3,75 (2H, Aba, J = 15,6 Hz), 3,95, 4,98 (2H, ABq,J=12,9Hz), 4,61 (1H, q, J = 7,2 Hz), 5,14 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,71 (1H, dd, J = 4,8, 8,4 Hz), 6,45 (1H, m), 6,71 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,75 (1H,d, J - = 8,1 Hz), 6,86 (1H, s), 7,43 (2H, bs), 9,32-9,68 (3H, m). MS(ESI): 778 * (M+H) * " Análise elementar para C32H36N;O10S2C11-5,5H20 215 Calculado: C, 43,81; H, 5,40; N, 11,18; S, 7,31; CI, 4,04 (%) Encontrado: C, 43,78; H, 5,26; N, 11,29; S, 7,39; CI, 3,93 (%) - Exemplo 37 Síntese de composto (1-37) Fórmula 113 NH? + LA PMB ——— LA PMB To OE QE 56 62 63 sore Ti 2 mea is Lo EH o IATA >< on o PMB oH O H —CF;COO o o 64 1-37 Etapa (1): composto 62 — composto 63 A uma solução de composto 62 (1,72 g, 4,0 mmoles) em dimetil- formamida (7 mL), sob resfriamento com gelo com agitação, foram adiciona- dos 1-hidroxibenzotriazol (595 mg, 4,40 mmoles) e sal de ácido clorídrico de etildimetilaminopropilcarbodi-imida (843 mg, 4,40 mmoles). Após agitação em temperatura ambiente durante 1 hora, a solução reacional foi resfriada com gelo novamente, uma solução de composto 56 (1,03 g, 7,37 mmoles) em dimetilformamida (3 mL) foi adicionada durante 5 minutos.
Após agitação na mesma temperatura durante 4 horas, o solvente foi evaporado sob pres- são reduzida.
O resíduo foi vertido em água fria (80 mL), e em seguida ajus- tadoparaopH1Oo com solução de carbonato de sódio aquosa a 20%. A pre- cipitação foi filtrada, e em seguida secada em vácuo para produzir o com- posto 63 (1,99 g, 90% de rendimento). Composto 63: 1H-RMN (DMSO-ds) 8 (delta): 1,49 (6H, t, J = 7,8 Hz), 2,95 (6H, t, J=7,8Hz), 3,26 (2H,d,J=6,3 Hz), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,95 (2H, s), 5,09 (2H, s), 6,36 (1H, t, 6,3 Hz), 6,82-6,96 (5H, m), 7,25 (1H, s), 7,31-7,36 - (4H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,7 Hz). Etapa (2): composto 64 — composto (1-37) : A uma solução de composto 64 (637 mg, 0,8 mmol) em dimetil- 2 15 formamida (2,0 mL) foram adicionados o composto 63 (507 mg, 0,92 mmol) e brometo de sódio (165 mg, 1,6 mmol) sob resfriamento com gelo.
A solu- - ção reacional foi agitada durante 3 horas em um banho de água a 15ºC, e em seguida dimetilformamida (4 mL) foi adicionada, e subsequentemente resfriada para -40ºC.
A 40ºC, tribrometo de fósforo (151 ul, 1,6 mmol) foi em seguida adicionado, seguido por agitação na mesma temperatura duran- te 1 hora.
A solução reacional foi vertida em salmoura a 5% (100 mL), sub- sequentemente agitando durante 15 minutos, e em seguida a precipitação foi filtrada.
O resíduo filtrante foi em seguida secado em vácuo para produzir um sólido marrom-claro.
Uma solução deste sólido em cloreto de metileno (4 mL) foiadicionadaa uma solução de TFA (7,0 mL) com anisol (746 uL) sob resfriamento com gelo com agitação.
Esta solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, e em seguida TFA foi evaporado sob pressão reduzida, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura do banho de água a 25ºC ou abaixo.
O resíduo foi adicionado em di-isopropil éter(80mbL) sob resfriamento com gelo com agitação, seguido por filtração da precipitação.
O resíduo foi concentrado em vácuo para produzir o com- posto (1-37) (808 mg, 69% de rendimento) como um pó.
Composto (1-37): 1H-RMN (D20O) 8 (delta): 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,95 (6H, brs), 3,32-3,51 (9H, m), 3,88 (2H, m), 4,60 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,35 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,86 (1H, d, J = 5,1 Hz), 6,68 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,73 (1H, d, J= 8,4 Hz.
Análise elementar para CaoH37CIF3N;O01282-4,0 H20-0,4CF;3COOH-0,3(C3H;OC3H7) Calculado: C, 42,19 ; H, 4,39 ; N, 9,01 ; S, 5,54 ; Cl, 3,53; F, 7,91 (%) Encontrado: C, 42,24 ; H, 4,80 ; N, 9,42 ; S, 6,16 ; Cl, 341 ; F, 7,67 (%) - Exemplo 38 Síntese de composto (1-38) , Fórmula 114 pen A Xi 2 sega di Ss. dE : But O PMB o o 61 1-38 Etapa (1): composto 61 — composto (1-38) A uma solução de composto 61 (675 mg, 0,8 mmol) em dimetil- formamida (2,0 mL) foram adicionados o composto 63 (485 mg, 0,88 mmol) e brometo de sódio (165 mg, 1,6 mmol) sob resfriamento com gelo.
A solu- ção reacional foi agitada durante 3 horas em um banho de água a 15ºC, e em seguida dimetilformamida (4 mL) foi adicionada a ela, e subsequente- mente resfriada para -40ºC.
A 40ºC, tribrometo de fósforo (151 ul, 1,6 mmol) foi em seguida adicionado a ela, seguido por agitação na mesma temperatura durante 1 hora.
A solução reacional foi vertida em salmoura a 5% (100 mL), subsequentemente agitando durante 15 minutos, e em segui- daa precipitação foi filtrada.
O resíduo filtrante foi secado em vácuo para produzir um sólido marrom-claro.
Uma solução deste sólido em cloreto de metileno (4 mL) foi adicionada a uma solução de TFA (7,0 mL) com aniso! (738 uL, 6,76 mmoles) sob resfriamento com gelo com agitação.
Esta solu-
ção reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, e em seguida TFA foi evaporado sob pressão reduzida, ao mesmo tempo que mantendo a temperatura do banho de água a 25ºC ou abaixo.
O resíduo foi adicionado em di-isopropil éter (80 mL) sob resfriamento com gelo com agi- tação, seguido por filtração da precipitação.
Este sólido foi secado, dissolvi- do em carbonato de hidrogênio de sódio aquoso, e em seguida submetido à cromatografia de coluna ODS, seguido por eluição do composto desejado com água-acetonitrila.
As frações contendo o composto desejado foram con- centradas em vácuo, e em seguida a solução concentrada foi liofilizada para produzir um pó (264 mg). Este pó foi dissolvido em água/acetonitrila/HCI a 0,1M.
HP20SS foi adicionado a ele, concentrado, e em seguida submetido à - cromatografia de coluna HP eluindo o composto desejado com água- acetonitrila.
As frações contendo o composto desejado foram concentradas ' em vácuo, e em seguida a solução concentrada foi liofilizada para produzir o — 15 composto (1-38) (100 mg, 13% de rendimento) como um pó.
Composto (1-38): - 1H-RMN (D20O) 3 (delta): 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,94 (6H, t, J = 7,5 Hz), 3,34-3,51 (9H, m), 3,85-3,91 (2H, m), 4,58 (1H, d, J = 13,5 Hz), 5,35 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,85 (1H, d, J = 84 Hz), 6,89(1H,d/J=84H2. Análise elementar para Ca1H35CIN8O10S2:-4,9 HO Calculado: C, 43,07 ; H, 5,30 ; N, 12,89 ; S, 7,06 (%) Encontrado: C, 42,92 ; H, 5,30 ; N, 12,92 ; S, 7,39 (%) Exemplo 41 Síntese de composto (1-41) Fórmula 115
PMBO. Pu x mes Açor to, CX “ o o OPMB
POPMB oc E: y 8 soc 7 94 No Ás” oBH Ávos. oBH VÔ mn Ta oH — uu Ê o, E PÁcoon PB - 141 Etapa (1): composto 68 — composto 70 ' O composto 68 (1,58 g, 4,00 mmoles) foi dissolvido em dicloro- : metano (30 ml!), e em seguida o composto 69 (0,48 ml, 4,00 mmoles) e WSCD-HCI (920 mg, 4,80 mmoles) foram adicionados, seguido por agitação emtemperatura ambiente durante 3 horas. Após adicionar água, a camada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio, subsequentemente evaporando o solven- te sob pressão reduzida. Dietil éter foi adicionado ao resíduo resultante, e em seguida filtrado para produzir o composto 70 como um pó incolor (1,71 9, 85% de rendimento). Composto 70: TH-RMN (CDCI3) 8 (delta): 2,09 (2H, m), 3,43 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 4,03 (2H, t, J = 6,9 Hz), 5,09 (2H, s), 5,10 (2H, s), 6,28 (1H, t, J = 6,5 Hz), 6,86-6,91 (5H, m), 6,96 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J = 8,4,2,0Hz),7,31-7,36 (4H, m), 7,45-7,50 (2H, m). Etapa (2): composto 71 — composto 72 — composto (1-41) O composto 71 (934 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em dimetil- formamida (2 ml), e em seguida o composto 70 (0,48 ml, 4,00 mmoles) foi adicionado, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2,5 ho- ras.
Dimetilformamida (6 ml) foi adicionada, e em seguida a solução reacio- nal foi resfriada para -40ºC.
Subsequentemente, iodeto de potássio (1,16 g, 7,00 mmoles) e cloreto de acetila (0,357 ml, 5,00 mmoles) foram adiciona- dos,eamisturafoideixada aquecer até 0ºC durante 1 hora e outra agitação a 0ºC durante 1 hora.
Acetato de etila e solução de NaHSO, aquosa foram adicionados.
A camada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e em seguida concen- trada em vácuo para produzir o composto 72 como um pó.
O composto bruto 72 descrito acima (1,42 g) foi dissolvido em cloreto de metileno (15 ml) e anisol (1,1 ml), e subsequentemente resfriado - para -25ºC.
Solução de AICIz3-nitrometano a 2 M (5,0 ml) foi adicionada, se- guido por agitação em temperatura entre -25ºC e -5ºC durante 1 hora.
A so- " lução reacional foi em seguida transferida para uma solução de HCl a 1 215 N:MeCN (1:1) a 0ºC.
Di-isopropil éter foi adicionado, seguido por separação ' e extração.
À camada aquosa foi adicionada resina HP-20SS, e em seguida - acetonitrila foi evaporada sob pressão reduzida.
A solução misturada foi submetida à cromatografia de coluna HP-20SS eluindo o composto desejado com acetonitrila-água.
Frações contendo o composto desejado foram coleta- das,eem seguida concentradas em vácuo.
A solução concentrada foi liofili- zada para produzir o composto (|I-41) como um pó (470 mg, 60% de rendi- mento). Composto (1-41): TH-RMN (DMSO-d;s) ô (delta): 1,42 (6H, br), 2,05 (2H, br), 3,17- 4,20(6H,m) 4,87 (1H,d,J=12,0 Hz), 5,03 (1H, m), 5,15 (1H, d J = 12,0 Hz), 5,71 (1H, m), 6,71 (1H, s), 6,77 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,16 (1H, d, J = 4,0 Hz), 7,28 (3H, br), 7,76 (1H, s), 7,93 (1H, s), 8,27 (1H, br), 9,28 (1H, s), 9,52 (1H, br). MS(ESI): 729 * (M+H)* Análise elementar para CaoH32N8O10S2:3,0H20 Calculado: C, 45,88; H, 4,78; N, 14,55; S, 8,44 (%) Encontrado: C, 46,03; H, 4,89; N, 14,31; S, 8,19 (%)
Exemplo 42 Síntese de composto (1-42) Fórmula 116 K o. o cr > N GP GÊ — 73 7a 75
OPMB nO Hon ç oeve Ex OPMB
A CG o —E— = o Los 76 7B
OPMB 8 S o GD-oma sem A Aa ? sem A Li Ss D+ ( TE À Ú q A No ANN Z À Õ FA ' Aos oBH oo oem é 79 71 oH 2 N S. = N
E FAO Pooon EB 1-42 Etapa (1): composto 73 + composto 74 — composto 75 — com- posto76 Ao composto 73 (2,04 g, 30,0 mmoles) foram adicionados tolue- no (8 ml), dimetilformamida (0,8 mL), iodeto de potássio (199 mg, 1,2 mmol), e carbonato de potássio (3,73 g, 27 mmoles), subsequentemente agitando em temperatura ambiente durante 15 minutos. À solução reacional foi adi- cionadoo composto 74 (3,94 ml, 45 mmoles), seguido por agitação a 65ºC durante 2 horas. Acetato de etila e água foram adicionados à solução rea- cional. A camada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura satu- rada, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e em seguida concentrada em vácuo para produzir o composto 75 (3,28 g). Ao composto 75 (3,28 g, 23,4 mmoles) foi adicionada água (10 ml), seguido por aquecimento em refluxo durante 5 horas. A solução reacio- nal foi concentrada, seguido por adição de metanol a ela, e em seguida a filtração produziu o composto 76 (3,28 g).
Composto 76: TH-RMN (DMSO-ds) 8 (delta): 4,82 (2H, s), 6,89 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,63 (1H, s).
Etapa (2): composto 76 + composto 77 — composto 78 Ao composto 76 (126 mg, 1,0 mmoles) foram adicionados diclo- rometano (4 ml), composto 77 (365 mg, 1,00 mmol), e WSCD-HCI (249 mg, 1,30 mmol), seguido por agitação a 0ºC durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora. Dimetilformamida (2 ml) foi adiciona- - da, subsequentemente agitando durante 1 hora, e em seguida concentrada em vácuo para evaporar o diclorometano. Dimetilfformamida (2 ml) foi adicio- ' nada, e em seguida deixada descansar durante 3 dias. Diclorometano e á- — 15 guaforamem seguida adicionados. A camada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de magnésio, e em - seguida filtrada para produzir o composto 78 (390 mg, 58% de rendimento, 70% de potência). Etapa (3): composto 71 + composto 78 — composto 79 — com- posto(1-42) O composto 71 (538 mg, 0,58 mmol) foi dissolvido em dimetil- formamida (2 ml), e em seguida o composto 78 (390 mg, 0,58 mmol, 70% de potência) foi adicionado a ele, seguido por agitação a 0ºC durante 2 horas e em seguida em temperatura ambiente durante 3 horas. Dimetilformamida (6 ml) foiadicionada,eem seguida a solução reacional foi resfriada para -40ºC. Subsequentemente, iodeto de potássio (670 mg, 4,04 mmoles) e cloreto de acetila (0,206 ml, 2,88 mmoles) foram adicionados, seguido por agitação a - 40ºC durante 30 minutos e também a 0ºC durante 1 hora. Acetato de etila e solução de NaHSO, aquosa foram adicionados. A camada orgânica foi lava- da com água, lavada com salmoura saturada, secada sobre sulfato de mag- nésio, filtrada, e em seguida concentrada em vácuo para produzir o compos- to 79 como um pó.
O composto bruto 79 descrito acima foi dissolvido em cloreto de metileno (10 ml) e anisol (0,63 ml), seguido por resfriamento para -30ºC.
So- lução de AICIz3-nitrometano a 2 M (2,89 ml) foi adicionada a ele, subsequen- temente agitando em temperatura entre -30ºC e -10ºC durante 1 hora.
A so- luçãoreacional foi transferida para uma solução de HCl a 1 N:MeCN (1:1) a 0ºC.
Di-isopropil éter foi adicionado, e em seguida a solução foi separada.
Resina HP-20SS foi adicionada à camada aquosa, e em seguida acetonitrila foi evaporada sob pressão reduzida.
A solução misturada foi submetida à cromatografia de coluna HP-20SS, subsequentemente eluindo o composto desejado com acetonitrila-água.
Frações contendo o composto desejado foram coletadas, e em seguida concentradas em vácuo.
A solução concen- - trada foi liofilizada para produzir o composto (1I-42) como um pó (70 mg, 17% de rendimento). " Composto (1-42): 215 TH-RMN (DMSO-ds) 8 (delta): 1,42 (6H, d, J = 5,6 Hz), 2,91-3,91 (2H, m), 4,77 (1H, d, J = 13,6 Hz), 4,99 (1H, m), 5,11 (2H, br), 5,20 (1H, d, J - = 13,6 Hz), 5,66 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,64 (1H, s), 6,74 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,04 (1H, s), 7,20 (1H, br), 7,63 (1H, s), 7,91 (1H, s), 9,29 (1H, s), 9,50 (1H, br), 10,4 (1H, s). MS(ES]): 701 * (M+H) * Análise elementar para CogH2ogNgO108S2:4,4H20 Calculado: C, 43,02; H, 4,53; N, 14,33; S, 8,50 (%) Encontrado: C, 43,12; H, 4,76; N, 14,37; S, 8,22 (%) Exemplo 43 Síntese de composto (11-1) Fórmula 117
MÓ n NH ss i O o Cc N. o FEL À Ô o" o 7 N oct, o n OH ni Bon 18 Q Y-cooer " oH N < 1 o CS - Ncooen 1º poot SA, $ HAN-O SEN N nv 1 coogn 1d S Ss ema A 2, soc 1º o ND (NH 8. N.
COOoBH o* oBH CcOooBH oÉ roBH 7 te 1“ í o Cc Bock 1 o o Qu, OPMB EO OS Boc 'OPMB Í No 1h — EO COOoBH É roBH - “o Ss eeneN ia, A S o Cc & FARA Em e CcooBH Ano ããkM 1 Boe 'OPMB 1i Etapa (1): composto 1a — composto 1d O composto 1a (3 g, 7,51 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (30 mL), seguido por resfriamento para -30ºC, e em seguida metil- hidrazina (0,402 mL, 7,51 mmoles) foi adicionada a ele, subsequentemente agitando durante 40 minutos.
À solução reacional foi filtrada, e em seguida ao filtrado foi adicionado metanol (15 mL) seguido por composto 1c (2,045 9, 7,51 mmoles), subsequentemente agitando.
A solução reacional foi concen- trada em vácuo, e em seguida ao resíduo foi adicionada água, seguido por extração com acetato de etila.
A camada orgânica separada foi lavada com água purificada, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por filtração,
e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 1d como uma substância oleosa amarela (3,96 g, 100% de rendi- mento.). 1H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 7,40-7,13 (10H, m), 6,86 (1H, s), 5,71- 5,56(2H,m) 1,11(9H,s). Etapa (2): composto 1d — composto 1e Sal de ácido clorídrico (3,41 g, 7,568 mmoles) de 7-amino-3- clorometil-3-cefem-4-carboxilato de difenilmetila foi suspenso em acetato de etila (40 mL), e em seguida o composto 1d foi adicionado a ele, e subse- quentemente resfriado para -40ºC.
À solução reacional foi adicionado diclo- rofosfato de fenila (1,356 mL, 9,08 mmoles), e em seguida adicionada gota a - gota N-metilmorfolina (2,459 mL, 22,69 mmoles), seguido por agitação a - 40ºC.
À solução reacional foi em seguida adicionada solução de ácido suc- " cínico a 10% aquosa.
A camada orgânica foi separada, lavada com carbona- to de hidrogênio de sódio a 5% aquoso, lavada com água purificada, e em seguida lavada com salmoura saturada.
A camada orgânica foi secada sobre - sulfato de magnésio anidro, e em seguida o sulfato de magnésio foi removi- do por filtração.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e em segui- da o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de sílica-gel para produzir le como uma substância oleosa amarela (3,65 g, 49% de rendimen- to). 1H-RMN (CDCI3) 6 (delta): 7,46-7,20 (21H, m), 6,93 (1H, s), 6,92 (1H, s), 5,89 (1H, dd, J = 9,2, 5,0 Hz), 5,87 (1H, d, J = 1,8 Hz), 5,63 (1H, d, J = 1,8 Hz), 4,87 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,47 (1H, d, J= 12,0 Hz), 4,29 (1H, dy J = 11,1H2),3,42(1H,d,J=18,5 Hz), 3,23 (1H, d,J=18,8 Hz), 1,52 (9H, s). Etapa (3): composto 1e — composto 1f O composto 1e (3,67 9, 3,71 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (40 mL), e subsequentemente resfriado para -30ºC.
Ácido m- cloroperbenzoico a 65% (0,984 9, 3,71 mmoles) foi adicionado, seguido por agitação durante 80 minutos.
Solução de sulfito de hidrogênio de sódio a 1% aquosa (40 mL) foi adicionada, e em seguida a camada orgânica foi separa- da.
A camada orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio a 5%
aquosa, lavada com água purificada, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel para produzir o composto 1f como uma substância oleosa amarela (2,67 g, 77% de rendimento). TH-RMN (CDCI3) 8 (delta): 7,49-7,26 (24H, m), 6,94 (1H, s), 6,89 (1H, s), 6,416 (1H, dd, J = 9,8, 4,7 Hz), 5,75 (1H, d, J = 2,0 Hz), 5,57 (1H, dy J = 2,0 Hz), 5,29 (1H, br s), 4,88 (1H, d, J = 12,4 Hz), 4,13-4,10 (1H, m), 3,37 (1H,d/J=18,6Hz),2,81 (1H,d,J=19,7 Hz), 1,52 (9H, s). Etapa (4): composto 1f — composto 1g - O composto 1f (2,67 g, 2,85 mmoles) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (25 mL), e em seguida desgaseificado sob condição de blinda- : gem à luz.
Sob atmosfera de nitrogênio, à solução reacional foi em seguida 2— 15 adicionado iodeto de potássio (1,28 g, 8,55 mmoles), subsequentemente agitando.
À solução reacional foi em seguida adicionada solução de hidro- - genossulfito de sódio a 4% aquosa (25 mL), seguido por extração da cama- da aquosa com acetato de etila.
A camada orgânica separada foi lavada com água purificada, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 1g como uma substância oleosa amarela. 1H-RMN (CDCI3) ô (delta): 7,50-7,26 (36H, m), 6,98 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,12 (1H, dd, J = 9,5, 4,6 Hz), 5,73 (1H, d, J = 1,9 Hz), 5,54 (1H, d, J =1,9Hz) 5,28 (1H, brs), 4,74 (1H, d, J=9,3 Hz), 4,10-4,04 (1H, m), 3,30 (1H, d, J= 17,2 Hz), 2,96 (1H, d, J = 18,1 Hz), 1,59-1,47 (9H, m). Etapa (5): composto 1g — composto 1i — composto (11-1) O composto 1g (1,12 g, 1 mmol) foi dissolvido em dimetilaceta- mida (3 mL), e em seguida o composto 1h (659 mg, 1 mmol) foi adicionado a ele, subsequentemente agitando em temperatura ambiente durante cinco horas e meia.
À solução reacional foi adicionada água purificada, seguido por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água purificada, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfa- to de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 1i.
Em seguida, o composto 1i foi dissolvido em cloreto de metileno (15 mL), e subsequentemente resfriado para -50ºC.
À solução reacional foi em seguida adicionado tribrometo de fósforo (0,189 mL, 2 mmoles), seguido por agitação a -50ºC durante 1 hora.
Anisol (1,09 mL, 10 mmoles) e 2 mol/L de solução de cloreto de alumínio/nitrometano (5 mL, 10 mmoles) foram em seguida adicionados a ela, seguido por agitação a 0ºC.
À solução reacional foi em seguida adicionada água purificada (30 mL) e di-isopropil éter (50 - mL). À solução reacional foi adicionada acetonitrila e ácido clorídrico a 2 N, e em seguida a precipitação foi dissolvida, subsequentemente a camada a- " quosa foi separada.
A camada orgânica foi extraída com uma solução mista de água/acetonitrila/ácido clorídrico diluído, e em seguida à camada aquosa combinada foi adicionada resina HP20SS, seguido por concentração.
A sus- À pensão concentrada foi submetida à cromatografia de coluna HP20SS/ODS, subsequentemente eluindo com água-acetonitrila.
Uma solução de hidróxido de sódio a 0,2 N aquosa foi usada para as frações contendo o composto de- sejado para obter um sal de sódio, e em seguida concentrada em vácuo.
À solução concentrada foi liofilizada para produzir o composto (1I-1) como um pó (245 mg, 32% de rendimento). MS (m+1) = 736,00 Análise elementar para CasHa9Ch N;O019S2Na1(H2O) 4 5(NaHCO;3): 1 Calculado: C, 38,81; H, 4,23; CI, 3,81; N, 10,52; S, 6,88; Na, 5,18 Encontrado: C, 38,56; H, 4,50; CI, 4,55; N, 11,08; S, 7,19; Na, 5,38 TH-RMN (D2O) ô (delta): 7,18 (1H, s), 6,78-6,75 (2H, m), 5,91 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,32-5,28 (2H, m), 5,15 (1H, br s), 4,74-4,82 (1H, m), 4,10 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,82-3,54 (13H, m), 2,21-2,07 (5H, m).
Exemplo 44 Síntese de composto (11-2) Fórmula 118
S mA É NS O o Cc "o N N OH
PA O CcooNna* O “Oo oH 12 nº o o o COoBH COOBH COOBH CÁágem o osÉ o o o 2a 20 2 : Ss BocHN< | O Ss Ad, Bockin< | O ' <J-coosn 2eº sN É OH —— |HN-o PAD ns o SJ 2d meor PA ccoosn ” 2f = s Ss : BociN | O Bocin<S 1 Q o NOSNEONH Os NONEONH OS No JK e So JS o DX o É DX o É COoBH Ag COoBH Ag 29 2h o Cc Ss BocHN<, DS o AA
N NA ON J S. 2j Bo 'OPMB a DO S NOAH COOBH Ag, 2 Ss mens AL o n. Das O o Cc De IN Z ADO 2 COOBH Anoeá E Bos 'OPMB 2k Etapa (1): composto 2a — composto 2b O composto 2a (3,77 g, 9,44 mmoles) foi suspenso em dietil éter
(280 mL), e em seguida uma solução de éter (100 mL) de diazometano (29,1 mmoles), preparada de N-metil-N-nitrosoureia (3 g, 29,1 mmoles), foi adicio- nada.
Após agitação a 0ºC durante a noite, dietil éter foi concentrado em vácuo até o volume ter alcançado cerca de 200 mL, e em seguida filtrado.
À coletado resíduo filtrado produziu o composto 2b (2,911 g, 70% de rendi- mento). Este foi usado na próxima etapa (2) sem purificação, efc.
Etapa (2): composto 2b — composto 2c O composto 2b (2,911 g, 6,59 mmoles) foi suspenso em tolueno (30 mL), e em seguida submetido a aquecimento em refluxo durante 8 horas e30minutos.
Após a solução reacional ser resfriada, o precipitado sólido foi filtrado, e em seguida secado em vácuo para produzir o composto 2c (1,35 - 9, 3,28 mmoles). TH-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 7,85 (4H, s), 7,50-7,21 (10H, m), ' 6,86 (1H, s), 1,78 (2H, dd, J = 8,6, 5,4 Hz), 1,52 (2H, dd, J = 8,6, 54 Hz). Etapa (3): composto 2c — composto 2g - O composto 2c (1,35 g, 3,27 mmoles) foi usado, e tratado simi- ” larmente como descrito acima para produzir o composto 2g (2,52 g, 92% de Ú rendimento). ?H-RMN (CDCI3) ô (delta): 8,19 (1H, br s), 8,02 (1H, d, J = 9,1 Hz) 7,49-7,18 (27H, m), 6,97 (1H, s), 6,89 (1H, s), 5,98 (1H, dd, J=9,1, 5,0 Hz), 5,02 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,52 (1H, d, J = 11,8 Hz), 4,32 (1H, d, J = 11,8 Hz), 3,48 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,23 (1H, d, J = 18,3 Hz), 1,75-1,54 (15H, m). Etapa (4): composto 2g — composto 2h O composto 2g (2,52 g, 2,5 mmoles) foi usado, e tratado simi- larmente ao descrito acima para produzir o composto 2h (2,07 g, 87% de rendimento). 1H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 8,32 (1H, br s), 7,86 (1H, d, J = 9,7 Hz), 7,49-7,20 (27H, m), 6,97 (1H, s), 6,91 (1H, s), 6,16 (1H, dd, J = 9,7, 4,5 Hz), 4,90 (1H, d, J = 13,4 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 4,6, 1,3 Hz), 4,18 (1H, d, J= 12,3H2z), 3,73(1H,d,J=18,5 Hz), 3,32 (1H, d, J=18,6 Hz), 1,64-1,53 (15H, m). Etapa (5): composto 2h — composto 2i
O composto 2h (2,07 g, 2,18 mmoles) foi usado, e tratado simi- larmente como descrito acima para produzir o composto 2i (2,23 g, 91% de rendimento). 1H-RMN (CDCI3) 5 (delta): 8,36 (1H, br s), 7,86 (1H, d, J= 9,7 Hz) 7,50-7,10 (23H, m),6,98 (1H, s), 6,90 (1H, s), 6,11 (1H, dd, J = 9,7, 4,9 Hz), 4,75 (1H, d, J = 9,0 Hz), 4,52 (1H, dd, J = 4,9, 1,4 Hz), 4,07 (1H, d, J = 9,5 Hz), 3,66 (1H, d, J = 18,8 Hz), 3,49 (1H, d, J = 18,8 Hz), 1,69-1,43 (15H, m). Etapa (6): composto 2i — composto 2k — composto (1!-2) O composto 2i (1,12 g, 1 mmoles) foi usado, e tratado similar- mente como descrito acima para produzir o composto (11-2) (312 mg, 40% de - rendimento). MS (m+1) = 750,00 ' Análise elementar para C3oH31CIN7O0 19S2Na(H2O) 3(NaHCO3): (NaCl); .5(H2O)1,3 - Calculado: C, 36,46; H, 4,01; CI, 8,68; N, 9,60; S, 6,28; Na, 7,88 ” Encontrado: C, 36,48; H, 4,15; CI, 4,26; N, 9,82; S, 6,33; Na, Ú 7,98 TH-RMN (D2O) 8 (delta): 7,03 (1H, br s), 6,84-6,73 (2H, m), 5,84 (1H,d/J=4,5Hz), 5,34 (1H,d,J=4,5 Hz), 4,76-4,71 (1H, mM), 4,11 (1IH,d,J = 13,3 Hz), 3,98-3,42 (11H, m), 2,31-2,05 (4H, m), 1,43-1,17 (AH, m). Exemplo 45 Síntese de composto (11-3) Fórmula 119
Ss Oo HNA | : A A 8 O eo Nº ADA eo - H no Ph' Coon Ccoo OH na
O oH o” b (CJ eeom —— (DJ om 3a 3b CHAN os. S o Cc mens A A, FRA Ô o - No o os | 'OPMB Ph COooBH 3d - % o t—— Í pen A N NH Ss . h o Cc => MN - » FRA COoBH Aogy É 'OPMB 3 Etapa (1): composto 3a — composto 3b O composto 3a (18,6 g, 58,4 mmoles) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (190 mL), e em seguida N-hidroxiftalimida (11,44 9, 70,1 mmo- les) e trifenilfosfina (18,39 9, 70,1 mmoles) foram adicionadas a ele. À solu- ção reacional foi em seguida adicionado gota a gota azodicarboxilato de di- isopropila (13,63 mL, 70,1 mmoles), subsequentemente agitando em tempe- ratura ambiente. A solução reacional foi concentrada em vácuo, e em segui- da ao resíduo resultante foi adicionado metanol (300 mL), seguido por agita- ção a 0ºC. O precipitado sólido foi filtrado e em seguida secado sob pressão reduzida para produzir o composto 3b (8,70 g, 32% de rendimento). TH-RMN (CDCI3) ô (deita): 7,77-7,69 (4H, m), 7,56 (2H, dd, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,39-7,36 (3H, m), 7,31-7,23 (7H, m), 7,18-7,15 (3H, m), 7,09- 7,01 (2H, m), 6,93 (1H, s), 6,04 (1H, s).
Etapa (2): composto 3b — composto (11-3) O composto 3b (4,63 g, 10 mmoles) foi usado, e tratado similar- mente ao descrito acima para produzir o composto 3c.
O composto 3c (1,068 9, 1 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (10 mL), e em seguida o composto 3d (0,588 g, 1 mmol), sal de ácido clorídrico (0,23 g, 1,2 mmol) de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida, e piridina (0,105 mL, 1,3 mmol) foram adicionados a ele, seguido por agitação a -10ºC durante 1 hora.
À so- lução reacional foi adicionada água purificada, seguido por extração da ca- mada aquosa com cloreto de metileno.
A camada orgânica foi lavada com água purificada, lavada com salmoura saturada, e secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em se- - guida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o com- posto 3e. ' Em seguida o composto 3e foi dissolvido em cloreto de metileno (15mL), e subsequentemente resfriado para -30ºC.
Anisol (1,1 mL, 10 mmo- - les) e 2 moles/L de solução de cloreto de aluminio/nitrometano (5 mL, 10 - mmoles) foram adicionados, seguido por agitação a 0ºC.
À solução reacional Ú foram em seguida adicionados água purificada (30 mL) e di-isopropil éter (50 mL). Acetonitrila e ácido clorídrico a 2 N foram adicionados à solução rea- cional tratada para dissolver a precipitação, em seguida a camada aquosa foi separada.
A camada orgânica foi extraída com uma solução mista de á- gua purificada/acetonitrila/ácido clorídrico diluído, e em seguida resina HP20SS foi adicionada às camadas aquosas combinadas, seguido por con- centração.
A suspensão concentrada foi submetida à cromatografia de colu- naHP20SS/ODS, subsequentemente eluindo o composto desejado com á- cido clorídrico diluído aquoso-acetonitrila, e em seguida as frações contendo o composto desejado foram concentradas em vácuo.
A solução concentrada foi liofiizada para produzir o composto (11I-3) como um pó (91 mg, 11% de rendimento). Análise elementar para Ca4H34CIN;O10S2(H2O)a(HCI)1,5 Calculado: C, 44,05; H, 4,73; CI, 9,56; N, 10,58; S, 6,92 Encontrado: C, 43,80; H, 4,55; CI, 9,53; N, 10,41; S, 6,65
TH-RMN (DMSO-ds) 8 (delta): 10,20 (1H, br s), 9,64 (1H, d, J = 7,0 Hz), 8,53 (1H, br s), 7,51-7,36 (6H, m), 6,85-6,75 (3H, m), 5,94 (1H, dd, J = 8,0, 5,0 Hz), 5,58 (1H, s), 5,26 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,65 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,30 (1H, d, J = 14,3 Hz), 3,93 (1H, d, J = 16,6 Hz), 3,69-3,50 (9H, m), 2,17-1,96(4H,brm). Exemplo 46 Síntese de composto (11-4) Fórmula 120 Ss o HAN 1 2! SAD Ss.
O o a N HAS oH Hc! "e. e o Too PO HNOC Coon OH - u4 - HaN —cooH HJN. —CooH HoN —cooBH " 4a 4 4e Ss: - o BocHNA, DS - N OH o e NS, —— E Goo Ph oa, 4o 4e CHA, os o o a FARA Çem o os ! 'OPMB E) pena R N NH Ss Ú o Cc md FRA Ç —— — COBH Aroma 'OPMB 49 Etapa (1): composto 4a — composto 4c D-arginina 4a (10,42 g, 70 mmoles) foi dissolvida em solução de ácido sulfúrico a 2 N aquosa, e em seguida brometo de potássio foi adicio- nado a ela, e subsequentemente resfriado para -10ºC.
Nitrito de sódio (9,58 9, 139 mmoles) foi em seguida adicionado à solução reacional, seguido por agitação.
A solução reacional foi extraída com tetra-hidrofurano, e em segui- daacamada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfa- to de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida para produzir 11,14 g de composto 4b.
O composto 4b (5,88 g) foi suspenso em clorofórmio (60 mL) e tetra-hidrofurano (30 mL), difenildiazometano (6,12 g, 31,5 mmoles), seguido por agitação em temperatura ambiente durante duas horas e meia.
A solu- ção reacional foi concentrada em vácuo, e em seguida acetato de etila e hi- - drogeno carbonato de sódio a 5% aquoso foram adicionados, subsequente- mente separando a camada orgânica.
A camada orgânica foi lavada com ' água purificada, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por filtração, - e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo re- - sultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel para produzir o composto : 4c como uma substância oleosa (8,62 g, 79% de rendimento). 1H-RMN (CDCl3) 5 (delta): 7,42-7,30 (14H, m), 6,87 (1H, s), 4,81 (1H,dd,J=8,1,6,6Hz), 3,16 (1H, dd, J=15,7, 8,1 Hz), 2,88 (1H, dd J = 15,7, 6,5 Hz). Etapa (2): composto 4c — composto 4d N-hidroxiftalimida (7,77 g, 47,7 mmoles) foi dissolvida em dimetil- formamida (85 mL), e em seguida carbonato de potássio (4,94 9, 35,7 mmo- les) foi adicionado a ela, subsequentemente agitando em temperatura ambi- ente.
À solução reacional foi em seguida adicionada uma solução de com- posto 4c (8,63 g, 23,83 mmoles) em dimetilformamida (45 mL), seguido por agitação em temperatura ambiente durante 6 horas e 40 minutos.
A solução reacional foi vertida em 400 mL de água purificada, e em seguida o sólido amorfo precipitado foi filtrado.
O sólido obtido foi em seguida suspenso em metanol.
O sólido resultante foi filtrado, e em seguida o resíduo foi secado em vácuo para produzir o composto 4d (1,83 g, 17%).
1H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 7,78-7,71 (4H, m), 7,35-7,22 (10H, m), 6,91 (1H, s), 6,51 (1H, br s), 5,45 (1H, br s), 5,25 (1H, dd, J = 7,5, 5,0 Hz), 3,04 (1H, dd, J = 16,5, 7,5 Hz), 2,95 (1H, dd, J = 16,5, 5,0 Hz). Etapa (3): composto 4d — composto (1I-4) O composto 4d foi usado, e tratado similarmente como descrito acima para produzir o composto (11-4) (88 mg, 11% de rendimento). MS (m+1) = 781,03 Análise elementar para CaoH33CINgO11S2(H2O)3 s(HCl)o,s Calculado: C, 41,52; H, 4,77; CI, 6,13; N, 12,91; S, 7,39 Encontrado: C, 41,52; H, 4,73; CI, 6,29; N, 12,94; S, 7,48 IH-RMN (DMSO-ds) 8 (delta): 10,23 (1H, br s), 9,47 (1H, d, J = - 8,2 Hz), 9,34 (1H, br s), 8,45 (1H, br s), 7,42 (1H, br s), 7,29 (2H, s), 6,97 (1H, br s), 6,81-6,75 (3H, m), 5,78 (1H, dd, J = 8,2, 5,0 Hz), 5,19 (1H, d J = ] 5,2 Hz), 5,00-4,87 (2H, m), 4,02 (1H, d, J = 13,1 Hz), 3,88 (1H, d, J = 17,1 Hz), 3,81-3,17 (6H, m), 2,64 (2H, d, J =6,4 Hz), 2,16-1,98 (4H, m). - Exemplo 47 - Síntese de composto (11-5) º Fórmula 121 oH ia tu s O N FA ) voou so us
EX Nãe" o. SO” Cc! x oH oue O — e NS sa se sa s OPMB OPMB Bockin< | O o [3 OPMB [3 OPMB 2 Ss SO Z e CootBu 0º os + sf
Etapa (1): composto 5a — composto 5c O composto 5a (Ref.
Joumal of Labelled Compound and Radio- pharmaceuticals 45; 5; 2002; 371-378) (1194 mg, 4 mmoles) foi dissolvido em 1,4-dioxano (10 mL). Em seguida água purificada (1 mL), composto 5b (820mg,4 mmoles), carbonato de potássio (1658 mg, 12 mmoles), e tetra- cistrifenilfosfina paládio (231 mg, 0,2 mmol) foram adicionados a ele suces- sivamente, seguido por aquecimento em refluxo.
Água purificada foi adicio- nada à solução reacional, seguido por extração da camada aquosa com ace- tato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água purificada, e em segui- dalavada com salmoura saturada.
Após a camada orgânica ser secada so- bre sulfato de magnésio anidro, o sulfato de magnésio foi removido por filtra- - ção, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
Ao resí- duo resultante foi em seguida adicionado di-isopropil éter.
Os insolúveis fo- " ram filtrados, lavados com di-isopropil éter, e em seguida secados em vácuo para produzir o composto 5c (415 mg, 42% de rendimento). - !H-RMN (CDCI3) ô (delta): 8,64 (2H, dd, J = 4,5, 1,6 Hz), 7,35 - (2H, dd, J = 4,5, 1,6 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,91 (1H, d, J = 8,5 Hz), ' 3,93 (3H, s), 3,91 (3H, s). Etapa (2): composto 5c — composto 5d O composto 5c (415 mg, 1,66 mmol) foi dissolvido em cloreto de metileno (4 mL), e em seguida uma solução a 1 mol/L de tribrometo de boro em cloreto de metileno (4,16 mL, 4,16 mmoles) foi adicionada a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minutos.
À solução rea- cional foi adicionado metanol, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi filtrado, lavado com cloreto de metileno, e em seguida secado em vácuo para produzir o composto 5d.
TH-RMN (D20O) 8 (deita): 8,74 (2H, d, J = 6,4 Hz), 8,14 2H, d, J = 6,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,5 Hz). Etapa (3): composto 5d — composto 5e O composto 5d (332 mg, 1,097 mmol) foi suspenso em dimetil- formamida (3 mL), e em seguida carbonato de potássio (531 mg, 3,84 mmo- les) e cloreto de 4-metoxibenzila (0,329 mL, 2,414 mmoles) foram adiciona-
dos a ele sucessivamente, subsequentemente agitando em temperatura am- biente.
Água purificada foi em seguida adicionada à solução reacional, se- guido por extração da camada aquosa com acetato de etila.
A camada orgâ- nica foi lavada com água purificada, e em seguida lavada com salmoura sa- turada A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, subsequentemente removendo o sulfato de magnésio por filtração, e em se- guida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel para produzir o composto 5e (276 mg, 55% de rendimento). 1H-RMN (CDCI3) ô (delta): 8,65 (2H, dt, J = 7,6, 2,7 Hz), 7,37 (6H, dt, J = 9,5, 3,6 Hz), 7,03-6,97 (2H, m), 6,93 (2H, ddd, J = 9,3, 5,0, 2,5 - Hz), 6,84 (2H, dt, J = 9,2, 2,5 Hz), 5,10 (2H, s), 5,01 (2H, s), 3,84 (3H, s), 3,80 (3H, s). " Etapa (4): composto 5e — composto 5f — composto (11-5) O composto 5e (276 mg, 0,598 mmol) foi usado, e tratado simi- - larmente como descrito acima para produzir o composto (11-5) (240 mg, 58% - de rendimento). ' MS (m+1) = 689,08 Análise elementar para CogH25CINGOsS2(H2O)2,6 Calculado: C, 45,70; H, 4,14; CI, 4,82; N, 11,42; S, 8,71 Encontrado: C, 45,96; H, 4,05; CI, 4,85; N, 11,39; S, 8,36 TH-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 9,44-9,36 (3H, m), 8,21 (2H, d, J = 6,7 Hz), 7,27 (2H, s), 6,94 (2H, s), 6,689 (1H, s), 5,73 (1H, dd, J = 8,3, 5,0 Hz), 5,64 (1H, d, J = 13,4 Hz), 5,14-5,04 (2H, m), 3,56 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,/15(1H,d,J=17,8Hz), 1,40 (6H, s). Exemplo 48 Síntese de composto (11-6) Fórmula 122
S o NS ó NA Na oH coona oo oH ne
EX NOS IO OMe oH | ce ou O, Cc eme SO ee o WD — 6a 6c 6d ca Em mene ld, g 6e CoorBu Aogy 'OPMB ' 6f Etapa (1): composto 6a — composto 6c - O composto 6a (2,99 g, 10 mmoles) e composto 6b (2,26 g, 11 mmoles) foram usados, e tratados similarmente como descrito acima para PS produzir o composto 6c (1,92 g, 77% de rendimento). 1H-RMN (CDCl3) ô (delta): 8,68-8,62 (1H, m), 8,59 (1H, td, J = 3,1, 1,6 Hz), 7,76 (1H, dtd, J = 7,8, 1,6, 1,6 Hz), 7,34 (1H, ddt, J=7,8, 4,8, 1,1 Hz), 7,05 (1H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 6,92 (1H, dd, J = 8,6, 1,2 Hz), 3,96- 3,90 (6H, m). Etapa (2): composto 6c — composto 6d — composto 6e — com- posto6f— composto (II-6) O composto 6c (1,9 g, 7,61 mmoles) foi usado, e tratado simi- larmente como descrito acima para produzir o composto 6d (1,54 g, 67% de rendimento). Em seguida o composto 6d (1,54 g, 5,90 mmoles) foi usado, e tratado similarmente ao descrito acima para produzir o composto 6e (1,16 9, 49% de rendimento). O composto 6f (1,16 g, 1,09 mmol) foi usado, e tratado similarmente como descrito acima para produzir o composto (II-6) (410 mg, 53% de rendimento). MS (m+1) = 689,10 Análise elementar para CagH24CI; N5OgS2(H2O)3(NaHCO;3): 1
Calculado: C, 41,88; H, 3,76; CI, 4,25; N, 10,07; S, 7,68; Na, 3,03 Encontrado: C, 41,84; H, 4,15; CI, 4,65; N, 10,35; S, 7,65; Na, 3,30 TH-RMN (D2O) 5 (delta): 9,10 (1H, s), 8,89 (1H, d, J = 5,8 Hz), 8,58 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,08 (1H, t, J = 7,1 Hz), 6,95-6,90 (3H, m), 5,83 (1H, d,J=4,7Hz),5,64(1H,d,J=14,6 Hz), 5,33 (1H, d, J=15,1 Hz), 5,28 (1H, d, J= 4,7 Hz), 3,68 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,22 (1H, d, J = 17,8 Hz), 1,44 (6H, s). Exemplo 49 Síntese de composto (11-7) Fórmula 123
OH a OH seg dm s. - NO =D
LHOXO > “Lo - COOoNa* n7 ' OMve ' cr OMe
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NÇZ O DD DZ NA 7a 7b 7e Td oH OTBS “ CI. OH o. OTBS NZ HBr NX Te 7
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N NH | Z”[. =— n7 lcooteu 0º oem ' 7a o e ci "ee o B- Ô OoMe "OMe OMe Th 7i
Etapa (1): composto 7a — composto 7b O composto 7a (8,34 g, 70 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (80 mL), e em seguida ácido m-cloroperbenzoico (18,58 g, 70 mmo- les) foi adicionado a ele, subsequentemente agitando a 0ºC durante 45 mi- —nutos.
À solução reacional foi adicionada uma solução aquosa de hidrogeno sulfito de sódio (8,01 g, 77 mmoles), e em seguida ajustada para o pH 10 com solução de hidróxido de sódio a 2 N aquosa.
Após extração da camada aquosa com clorofórmio e tetra-hidrofurano, a camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 7b como um sólido cinza (8,46 g, 89% de rendimento). - 1H-RMN (CDCI3) 5 (delta): 8,05 (1H, d, J = 6,3 Hz), 7,14-7,05 (2H, m), 3,18 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,28-2,10 (2H, m). ' Etapa (2): composto 7b — composto 7c O composto 7b (4 g, 29,6 mmoles) foi dissolvido em clorofórmio - (20 mL), e subsequentemente resfriado para 0ºC.
À solução reacional foi - adicionado oxibrometo de fósforo (16,97 g, 59,2 mmoles), seguido por aque- ' cimento em refluxo.
Gelo (5 g) foi adicionado na solução reacional, e em se- guida ajustado para o pH 10 com solução de hidróxido de sódio a 2 N aquo- sa A camada aquosa foi em seguida extraída com clorofórmio.
A camada orgânica separada foi lavada com água purificada, lavada com salmoura sa- turada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de —sílica-gel para produzir o composto 7c (922 mg, 16% de rendimento). 1H-RMN (CDCl3) 8 (delta): 8,12 (1H, d, J = 5,5 Hz), 7,22 (1H, d, J = 5,5 Hz), 3,12 (2H, t, J =7,7 Hz), 2,98 (2H, t, J = 7,7 Hz), 2,22-2,09 (2H, m). Etapa (3): composto 7h — composto 7i O composto 7h (2,19 g, 7,34 mmoles) foi dissolvido em dimetil- sulfóxido (20 mL), e em seguida 4,4,4'4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborano) (2,05 9, 8,07 mmoles), complexo [1,1 bis(difeniltfosfino)ferroceno] dicloropaládio(ll)-cloreto de metileno (599 mg,
0,734 mmol), e acetato de potássio (2,16 g, 22,01 mmoles) foram adiciona- dos a ele sucessivamente, subsequentemente aquecendo para 80ºC e agi- tando.
À solução reacional foi em seguida adicionada água purificada, se- guido por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água purificada, e em seguida lavada com salmoura saturada.
Após a ca- mada orgânica ser secada sobre sulfato de magnésio anidro, o sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel para produzir o composto 7i (413 mg, 19% de rendimento). 1H-RMN (CDCI3) 8 (deita): 7,43 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 3,88 (3H, s), 3,83 (3H, s), 1,36 (14H, s). - Etapa (4): composto 7c — composto 7d — composto 7e O composto 7c (923 mg, 4,66 mmoles) e composto 7i (1,08 g, ' 3,60 mmoles) foram usados, e tratados similarmente ao descrito acima para produzir o composto 7d (845 mg, 81% de rendimento). Em seguida o com- - posto 7d (845 mg, 2,92 mmoles) foi usado, e tratado similarmente ao descri- - to acima para produzir o composto 7e (741,6 mg, 74,1 % de rendimento.) ' 1H-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 10,28 (1H, br s), 9,54 (1H, br s), 8,64 (1H, d, J = 6,0 Hz), 7,65 (1H, d, J= 6,0 Hz), 6,89 (1H, d, = 8,2 Hz), 6,75(1H,d,J=8,2 Hz, 3,27 (2H,t J=7,5 Hz), 2,90 (2H, t J=7,5 Hz), 2,22-2,12 (2H, m). Etapa (5): composto 7e — composto 7f O composto 7e (741 mg, 2,16 mmoles) foi dissolvido em dimetil- formamida (7 mL), e em seguida trietilamina (0,899 mL, 6,49 mmoles), imi- dazol(442mg,6,49mmoles), e cloro-t-butildimetilsilano (978 mg, 6,49 mmo- les) foram adicionados, subsequentemente agitando em temperatura ambi- ente.
À solução reacional foi em seguida adicionada água purificada, segui- da por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com á- gua purificada, e em seguida lavada com salmoura saturada.
Após a cama- da orgânica ser secada sobre sulfato de magnésio anidro, o sulfato de mag- nésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
Ao resíduo resultante foi adicionado di-isopropil éter, e em seguida filtrado.
O resíduo foi lavado com di-isopropil éter para produzir o composto 7f (971 mg, 92% de rendimento). TH-RMN (CDC|3) 8 (delta): 8,35 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,93 (1H, d, J = 5,2 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,08 (2H, t, J= 7,7 Hz), 2,77 (2H,t J=7,2H2),2,13-2,03 (2H, m), 1,04 (9H, s), 1,00 (9H, s), 0,26 (6H, s), 0,22 (6H, s). Etapa (6): composto 7f — composto 7g — composto (11-7) O composto 7f (490 mg, 1 mmol) foi usado, e tratado similarmen- te ao descrito acima para produzir o composto (11-7) (287 mg, 38% de rendi- mento). MS (m+1) = 729,21 - Análise elementar para Ca: H28gCINSOsS2Na(H2O)5,5 Calculado: C, 43,79; H, 4,62; CI, 4,17; N, 9,88; S, 7,54; Na, 2,70 ' Encontrado: C, 44,09; H, 4,57; Cl, 5,02; N, 8,82; S, 6,71; Na, 2,76 - 1H-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 9,15 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,70 (1H, - d, J = 6,8 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,71 (1H, s), 6,59 (1H, dd, J = 10,5, ' 8,2 Hz), 5,76 (1H, t, J = 6,2 Hz), 5,50 (1H, d, J = 13,9 Hz), 5,13 (1H, s), 5,06 (1H, d, J = 5,0 Hz), 3,46 (1H, d, J = 11,7 Hz), 3,15 (1H, d, J = 17,5 Hz), 2,94 (3H,q,J=7,0Hz),2,25-2,07 (2H, m), 1,41 (6H,d, J=16,8 Hz). Exemplo 50 Síntese de composto (11-8) Fórmula 124 o Cc Ss Oo OH N =. OH
AA > o Too 7 Ccoona* 18 Cc HOOC. OPMB oO Cc
OPMB OPMB NH 88h O í gw TT, í à OPMB
NO NZ 8a 8c ] s o Cc BocHN< | O o N OPMB MNEONE OS É 'OPMB 2 S EA | —— "8 SO Cooteu Ay : 8d " Etapa (1): composto 8a — composto 8c O composto 8b (3,26 g, 7,6 mmoles) foi dissolvido em dimetila- cetamida, e subsequentemente resfriado para -15ºC. À solução reacional foram em seguida adicionados trietilamina (1,475 ml, 10,684 mmoles) e clore- tode metanossulfonila (0,829 mL, 10,64 mmoles), seguido por agitação. À solução reacional foi em seguida adicionada uma solução de composto 8a (1,02 g, 7,6 mmoles) dissolvida em dimetilacetamida (1 mL), subsequente- mente agitando a 0ºC. Água purificada foi adicionada à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água purificada, e em seguida lavada com salmoura saturada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de magnésio anidro, o sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel para produzir o composto 8c (1,25 g, 30% de rendimento). MS (m+1) =545,2
Etapa (2): composto 8c — composto 8d — composto (1I-8) O composto 8c (623 mg, 1 mmoles) foi usado, e tratado similar- mente ao descrito acima para produzir o composto (11-8) (305 mg, 34% de rendimento).
MS (m+1) =772,16 Análise elementar para Ca2H29CIN;O 1oS2Na(NaHCO;3)o 2(H2O)4,7 Calculado: C, 43,18; H, 4,34; CI, 3,96; N, 10,95; S, 7,16; Na, 3,08 Encontrado: C, 44,09; H, 4,57; CI, 5,02; N, 8,82; S, 6,71; Na, 2,76 Exemplo 51 - Síntese de composto (11-9) Fórmula 125 bi NH Ss sa | FÃ. . S HO» ( P . o Po oH *Naão OH us Etooc. EIOC A Etooc. OS D ——— (> — AN — A co0e Caes Tas Sa 9% e EtOOC A Et00C. EIDOC AA Qu mmA— Tai TA, W a o E o of 9% sh rooe Agonia Os E oem E P cl A Tu TO oPMB= TT
OPMB sa sk Etapa (1): composto 9a — composto 9b
O composto 9a (12,8 g, 57,3 mmoles) foi dissolvido em etanol, e subsequentemente resfriado para -5ºC.
À solução reacional foi adicionado boroidreto de sódio (1,41 g, 37,3 mmoles), e em seguida cloreto de cálcio (4,14 g, 37,3 mmoles) foi adicionado em pequenas porções, seguido por agi- tação durante 45 minutos.
A solução reacional foi vertida em água purificada (120 mL), e em seguida etanol foi concentrado em vácuo.
O precipitado sóli- do foi filtrado para produzir o composto 9b (4,71 g, 45% de rendimento). TH-RMN (CDCl3) ô (deita): 9,16 (1H, d, J = 1,8 Hz), 8,29 (1H, dd, J=1,8, 8,4 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), 4,83 (2H, br s), 4,42 (2H, q, J=6,9 Hz) 3,69 (1H,s),1,42(3H,tJ=6,9H2). Etapa (2): composto 9h — composto 9c - O composto 9b (7,56 g, 41,7 mmoles) foi suspenso em cloreto de metileno, e subsequentemente resfriado para 0ºC.
À solução reacional ' foram em seguida adicionados trietilamina (6,36 mL, 45,9 mmoles) e cloreto de metanossulfonila (3,57 mL, 45,9 mmoles) sucessivamente, seguido por 7 agitação a 0ºC.
Água purificada foi em seguida adicionada à solução reacio- - nal, seguido por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada ' com água purificada, e em seguida lavada com salmoura saturada.
Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de magnésio anidro, o sulfato de magnésio foiremovido por filtração, e em seguida o solvente foi concentrado em vácuo.
O resíduo resultante foi dissolvido em dimetilformamida (110 mL), e em seguida azida de sódio (4,07 g, 62,6 mmoles) foi adicionada, subse- quentemente agitando a 60ºC.
À solução reacional foi adicionada água puri- ficada, seguido por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água purificada, e em seguida lavada com salmoura saturada.
Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de magnésio anidro, o sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi concentrado em vácuo.
O resíduo resultante foi em seguida submetido à cromatografia de sílica-gel para produzir o composto 9c (8,18 g, 95% de rendimento). 1H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 9,18 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,32 (1H, da, J=8,1,2,1 Hz), 7,44 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,57 (2H, br s), 4,42 (2H, q, J =7,0
Hz), 1,42 (3H, t, J=7,0 Hz). Etapa (3): composto 9c — composto 9d O composto 9c (8,18 g, 39,7 mmoles) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (80 mL), e em seguida trifenilfosfina (11,45 g, 43,6 mmoles) foi adicionada, subsequentemente, agitando até a evolução de gás ter cessado.
À solução reacional foi em seguida adicionada água purificada (7,15 g, 397 mmoles), seguido por agitação a 60ºC.
O solvente foi evaporado sob pres- são reduzida, e em seguida o resíduo resultante foi submetido à cromatogra- fia de silica-gel para produzir o composto 9d como uma substância oleosa verde (6,81g,95% de rendimento). ?H-RMN (CDCI3) 5 (delta): 9,15 (1H, d, J = 2,0 Hz), 8,25 (1H, dd, - J=8,0,2,0 Hz), 7,38 (1H, d, J = 8,0 Hz), 4,41 (2H, q, J = 7,4 Hz), 4,05 (2H, s), 1,71 (2H, s), 1,41 (3H, t, J=7,4 Hz). ' Etapa (4): composto 9d — composto 9e Ao ácido fórmico (7,25 mL) foi adicionado anidrido acético (7,14 - mL, 76 mmoles), subsequentemente aquecendo para 50ºC durante 30 minu- - tos, e desse modo um anidrido ácido misto foi preparado.
O composto 9d ' (6,81 g, 37,8 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (70 mL), e em seguida o anidrido ácido misto preparado foi adicionado gota a gota a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente.
À solução reacional foi em seguida adicionado hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, seguido por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água purificada, e em seguida lavada com salmoura saturada.
Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de magnésio anidro, o sulfato de magné- sio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi em seguida submetido à cromato- grafia de síilica-gel para produzir o composto 9e (7,16 g, 91% de rendimen- to). TH-RMN (CDCI3) 8 (delta): 9,14 (1H, d, J = 2,1 Hz), 8,35 (1H, s), 8,28(1H,dd,J=2,1,81Hz),7,35 (1H,d,J=8,1 Hz), 6,88 (1H, br s), 4,68 (2H, d, J = 5,2 Hz), 4,42 (2H, q, J =7,1 Hz), 1,42 (3H, t, J=7,1 Hz). Etapa (5): composto 9e — composto 9f
O composto 9e (7,15 g, 34,3 mmoles) foi dissolvido em tolueno (70 mL), e em seguida oxicloreto de fósforo (6,38 mL, 68,7 mmoles) foi adi- cionado, seguido por refluxo sob aquecimento.
À solução reacional foi em seguida adicionado hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado, seguido por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água purificada, e em seguida lavada com salmoura saturada.
A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, subsequentemente removendo o sulfato de magnésio por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
Ao resíduo resultante foi adicionado di-isopropil éter, eem seguida filtrado.
O resíduo filtrado foi lavado com di-isopropil éter para produzir o composto 9f como um sólido amarelo (5,38 g, 82% de rendimen- - to). 1H-RMN (CDCI3) ô (deita): 8,75-8,70 (1H, m), 8,21 (1H, s), 7,47- ' 7,41 (2H, m), 7,23 (1H, dd, J = 9,7, 1,2 Hz), 4,40 (2H, q, J =7,1 Hz), 1,41 GH, tJI=7,1H2. 7 Etapa (6): composto 9f — composto 9g - O composto 9f (2,85 g, 15 mmoles) foi dissolvido em tetra- Ú hidrofurano (30 mL), e subsequentemente resfriado para -78ºC.
À solução reacional foi em seguida adicionada gota a gota uma solução de hidreto de — di-isobutil alumínio/tolueno a 1 mol/L (37,5 mL, 37,5 mmoles), seguido por agitação a -78ºC.
À solução reacional foi adicionado deca-hidrato de sulfato de sódio, e em seguida sulfato de sódio anidro foi adicionado, subsequente- mente agitando ao mesmo tempo que aquecendo até a temperatura ambien- te.
A solução reacional tratada foi em seguida filtrada.
O filtrado foi evapora- dosob pressão reduzida, e em seguida o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de sílica-gel para produzir o composto 9g (1,18 g, 53% de rendimento). 1H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 8,06 (1H, s), 7,95-7,91 (1H, m), 7,46- 7,36 (2H, m), 6,70 (1H, dd, J = 9,3, 1,3 Hz), 4,66-4,62 (2H, m). Etapa (7): composto 9g — composto 9h O composto 9g (1,18 g, 7,968 mmoles) foi dissolvido em dimetil- formamida (10 mL), e subsequentemente resfriado para 0ºC.
À solução rea-
cional foi adicionada difenilfosforil azida (2,05 mL, 9,56 mmoles), e em se- guida 1,8-diazabiciclo[5,4,0Jundec-7-eno (1,44 mL, 9,56 mmoles) foi adicio- nado gota a gota a ela, seguido por agitação em temperatura ambiente.
Á- gua purificada foi em seguida adicionada à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água puri- ficada, e em seguida lavada com salmoura saturada.
A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida o sulfato de magné- sio foi removido por filtração.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzi- da, e em seguida o resíduo resultante foi submetido à cromatografia de síli- ca-gelpara produzir o composto 9h.
TH-RMN (CDCl3) 5 (delta): 8,02 (1H, s), 7,93-7,90 (1H, m), 7,47 - (1H, d, J= 9,4 Hz), 7,44 (1H, s), 6,66 (1H, dd, J= 9,4, 1,3 Hz), 4,29 (2H, s). Etapa (8): composto 9h — composto 9i — composto 9k ' O composto 9h (1,13 g, 6,53 mmoles) foi usado, e tratado simi- larmente como descrito acima para produzir o composto 9i.
O composto 9i 7 foi dissolvido em dimetilformamida, e em seguida o composto 9j (3,08 g, 7,18 - mmoles), 1-hidroxibenzotriazo! (971 mg, 7,18 mmoles), e sal de ácido clori- Ú drico (345 mg, 1,8 mmoles) de 1-(dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida fo- ram adicionados sucessivamente, subsequentemente agitando em tempera- tura ambiente.
À solução reacional foi adicionada água purificada, e em se- guida o precipitado sólido foi filtrado.
O resíduo filtrado foi lavado com aceta- to de etila para produzir o composto 9k (2,2 g, 60% de rendimento). 1H-RMN (DMSO-ds) ô (deita): 8,93-8,80 (2H, m), 8,33 (1H, s), 7,69-7,59 (2H, m), 7,43 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,21 (2H,s) 7,03-6,93 (3H, m), 6,90-6,83 (2H, m), 5,16 (2H, s), 4,88 (2H, s), 4,37 (2H, d, J= 5,7 Hz), 3,78-3,73 (8H, m). Etapa (9): composto 9k — composto (11-9) O composto 9k (558 mg, 1 mmoles) foi tratado similarmente co- mo descrito acima para produzir o composto (11I-9) (377 mg, 47% de rendi- mento). MS (m+1) = 785,31 Análise elementar para Ca2H28CINgO io SaNa(NaHCO3)o 3(H2O)5,8
Calculado: C, 41,41; H, 4,29; CI, 3,78; N, 11,96; S, 6,85; Na, 3,19 Encontrado: C, 41,19; H, 4,23; CI, 4,03; N, 12,24; S, 6,87; Na, 2,79 ?H-RMN (D2O) ô (deita): 9,41 (1H, s), 8,25 (1H, s), 8,00 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 9,8 Hz), 7,18 (1H, d, J = 9,6 Hz), 6,95-6,86 (2H, m), 6,79 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,81 (1H, d, J = 4,6 Hz), 5,40 (1H, d, J = 14,5 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,18 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,51 (2H, s), 3,65 (1H, d, J = 18,0 Hz), 3,24 (1H, d, J= 18,0 Hz), 1,52-1,38 (6H, m). Exemplo 52 Síntese de composto (11-10) - Fórmula 126 mé - AR o a ANO, ou vos om oo? os . nao ] Br, & Br, Br = toe? com neo? cozem TT He coBH "a 1om 10h 100 o so *. Na soam A À, Heose “ros — Moog To-om o rom 100 e He Bon S o. o 1 ” e mi do x mem É A voa lou 0X om Ss o o mein, e é, é w h o > Fe o > o tsc lon 0 "OPMB recse Lose of? oPME ” o“ QD ea o NES anda À, Das 1 Pro S FQRA& es ——— AL As Os om —
Etapa (1): composto 10a — composto 10b O composto 10a (11,04 g, 40 mmoles) foi dissolvido em dietil é- ter (100 mL) e cloreto de metileno (400 mL), e em seguida difenildiazometa- no (17,09 g, 88 mmoles) foi adicionado a ele, subsequentemente agitando emtemperatura ambiente durante 1 hora.
A solução reacional foi concentra- da em vácuo, e em seguida hexano foi adicionado a ela.
O sólido resultante foi filtrado para produzir o composto 10b (22,6 g, 93%). TH-RMN(DMSO-ds) ô (delta): 5,15 (2H, s), 6,93 (2H, s), 7,30-7,50 (20H, m). Etapa (2): composto 10b — composto 10c O composto 10b (12,17 g, 20 mmoles) foi dissolvido em dimetil- - formamida (60 mL), e em seguida trietilamina (3,05 mL, 22,0 mmoles) foi adicionada a ele, subsequentemente agitando em temperatura ambiente du- : rante 1 hora.
A solução reacional foi em seguida vertida em solução aquosa de ácido clorídrico diluído, seguido por extração com acetato de etila.
A ca- - mada orgânica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura sa- - turada.
Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi eva- : porado sob pressão reduzida para produzir o composto 10c (10,3 g, 98%). TH-RMN(CDCI3) é (delta): 5,29 (1H,s), 6,59 (1H, s), 6,60 (1H, s), 7,10-7,50 (20H,m). Etapa (3): composto 10c — composto 10d N-hidroxiftalimida (2,28 g, 14 mmoles) foi suspensa em dimetil- formamida (10 mL), e em seguida hidreto de sódio (60%, 480 mg, 12 mmo- les) seguido por composto 10c foi adicionado a ela, subsequentemente agi- tandoem temperatura ambiente durante 30 minutos.
A solução reacional foi em seguida vertida em água gelada, seguido por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de sódio aquo- so a 10%, e em seguida lavada com salmoura saturada.
Após secagem so- bre sulfato de magnésio anidro seguido por filtração, o solvente foi evapora- dosob pressão reduzida.
Ao resíduo foi adicionado dietil éter, e em seguida o sólido resultante foi filtrado para produzir o composto 10d (2,50 g, 41%). TH-RMN(CDCI3) ô (delta): 5,87 (1H, s), 6,84 (1H, s), 6,86 (1H, s),
7,10-7,40 (20H, m), 7,27-7,90 (4H, m). Etapa (4): composto 10d — composto 10e — composto 10g O composto 10d foi dissolvido em cloreto de metileno (70 mL), subsequentemente resfriado para -78ºC, e em seguida metil-hidrazina (0,60 mL 11,34mmoles) foi adicionada a ele, seguido por agitação durante 1 hora sob resfriamento com gelo.
O precipitado sólido foi filtrado, e em seguida o filtrado foi concentrado em vácuo.
Ao resíduo foi em seguida adicionado ace- tato de etila.
A camada orgânica separada foi lavada com hidrogeno carbo- nato de sódio a 5% aquoso, e em seguida lavada com salmoura saturada.
Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro seguido por filtração, o sol- vente foi concentrado em vácuo.
Ao resíduo foi adicionado metanol (100 - mL), e em seguida, a 0ºC, o composto 10f foi adicionado, subsequentemente agitando durante a noite.
A solução reacional foi concentrada em vácuo, e : em seguida acetato de etila foi adicionado a ela.
A camada orgânica separa- dafoilavada com ácido clorídrico a 0,2 N aquoso, e em seguida lavada com - salmoura saturada.
Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro segui- - do por filtração, o solvente foi concentrado em vácuo.
O resíduo resultante Ú foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir o com- posto 10g (2,91 g, 35%). ?H-RMN(DMSO-ds) 6 (deita): 1,49 (9H, s), 6,12 (1H, s), 6,80-7,00 (3H, m), 7,20-7,60 (20H, m). Etapa (5): composto 10g + composto 10h — composto 10i O composto 10g (2,91 g, 3,97 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (30 mL), subsequentemente resfriado para -30ºC, e em seguida o composto 10h (1,60 g, 3,97 mmoles), N-metilmorfolina (2,18 mL, 19,8 mmoles), e diclorofosfato de fenila (0,589 mL, 3,97 mmoles) foram adiciona- dos a ele sucessivamente.
A solução reacional foi agitada a -30ºC durante 1 hora.
Solução aquosa de ácido clorídrico diluído foi adicionada à solução reacional, seguido por concentração em vácuo.
Após a solução concentrada ser extraída com acetato de etila, a camada orgânica foi lavada com hidro- geno carbonato de sódio a 5% aquoso, e em seguida lavada com salmoura saturada.
Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro seguido por fil-
tração, o solvente foi concentrado em vácuo.
O resíduo resultante foi purifi- cado por cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir o composto 10i (2,79 g, 88%). TH-RMN(DMSO-ds) 5 (deita): 1,53 (9H, s), 3,25(1H, d, J = 18,0 Hz) 3,46 (1H,d,J=18,0 Hz), 3,78 (3H, s), 4,33 (1H, d,J=11,7 Hz), 4,57 (1H, d, J = 11,7 Hz), 4,81 (1H, d = 4,8 Hz), 5,16 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,21 (1H, d, J = 5,7 Hz), 5,85-5,90 (1H, m), 6,03 (1H, s), 6,80-7,00 (7H, m), 7,10-7,40 (20H, m). Etapa (6): composto 10i — composto 10j O composto 10i (2,79 g, 2,26 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (30 mL), subsequentemente resfriado para -40ºC, e em seguida - ácido m-cloroperbenzoico a 65% (573 mg, 2,49 mmoles) foi adicionado a ele, seguido por aquecimento até -10ºC durante 2 horas.
À solução reacional : foi adicionada solução de tiossuifato de sódio a 5% aquosa, e em seguida concentrada em vácuo.
A solução concentrada foi em seguida extraída com / acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com hidrogeno carbonato de - sódio a 5% aquoso, e em seguida lavada com salmoura saturada.
A camada Ú orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 10j (2,619g,100%). !H-RMN(CDCI3) 6 (delta): 1,45 (9H, s), 3,39 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,79 (3H, s), 4,004,30 (2H, m), 4,93 (1H, d, J = 17,7 Hz), 5/16 (1H, d J = 11,7 Hz), 5,33 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,80-6,20 (2H, m), 6,80-7,10 (4H, m), 7,11-7,60 (24H, m). Etapa (7): composto 10j — composto 10k O composto 10j (2,48 g, 2,26 mmoles) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (30 mL), subsequentemente resfriado para 15ºC, e em seguida iodeto de potássio (1,06 g, 6,78 mmoles) foi adicionado a ele, seguido por agitação durante 1 hora.
À solução reacional foi adicionada solução de tios- sulfato de sódio a 5% aquosa, e em seguida o solvente foi concentrado em vácuo.
A solução concentrada foi extraída com acetato de etila, e em segui- da a camada orgânica foi lavada com salmoura saturada.
A camada orgâni-
ca foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 10k (2,72 9, 98%). TH-RMN(CDCI3) ô (deita): 1,43 (9H, m), 3,35 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,79(3H,s),4,00-4,30 (2H, m), 4,63 (1H, d, J=18,3 Hz), 515 (1H, d J = 11,7 Hz), 5,35 (1H, d, J = 11,7 Hz), 5,90-6,20 (2H, m), 6,80-7,14 (4H, m), 7,15-7,60 (24H, m). Etapa (8): composto 10k — composto 10m — composto (11-10) O composto 10k (1,23 g, 1 mmol) e composto 101! (525 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (3 mL), subsequentemente agitando em temperatura ambiente durante 2 horas.
A solução reacional foi - diluída com dimetilformamida (6 mL), e em seguida iodeto de potássio (1,16 9, 7 mmoles) foi adicionado, seguido por resfriamento para -40ºC.
Cloreto de ' acetila (0,285 mL, 4 mmoles) foi em seguida adicionado, subsequentemente agitando a 0ºC durante 1 hora.
Gelo e acetato de etila foram em seguida - adicionados a ela.
A camada orgânica foi separada, lavada com água, e em - seguida lavada com salmoura saturada.
Após secagem sobre sulfato de Ú magnésio anidro seguido por filtração, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 10m.
Em seguida o composto 10m foi dissolvido em cloreto de metile- no (10 mL) e anisol (0,6 mL), e subsequentemente resfriado para -40ºC.
À solução reacional foi em seguida adicionada solução de cloreto de alumínio a 2M/nitrometano (2,7 mL), seguido por agitação a 0ºC durante 50 minutos.
À solução reacional foram em seguida adicionados ácido clorídrico a 2 N aquoso (60 mL), acetonitrila (50 mL), e dietil éter (100 mL). A camada aquo- sa foi separada, e em seguida lavada com dietil éter.
O solvente foi em se- guida concentrado em vácuo.
A solução concentrada foi submetida à croma- tografia de coluna HP-20SS eluindo com acetonitrila-água, e em seguida as frações desejadas foram concentradas em vácuo.
A solução concentrada foi liofilizada para produzir o composto (1I-10) como um pó branco (205 mg, 26%). IH-RMN(D2O) 8 (delta): 2,22-2,40 (4H, m), 3,40-4,20 (12H, m),
5,34 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,65 (1H, s), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,72 2H, s), 7,19 (1H,s). Análise elementar para CaoH3oCIN;0128S2-3,0H20 Calculado: C, 43,19; H, 4,35; CI, 4,25; N, 11,75; O, 28,77; S, 7,69(%) Encontrado: C, 43,12; H, 4,47; CI, 4,22; N, 11,79; S, 7,55 (%) Exemplo 53 Síntese de composto (11-11) Fórmula 127 mn Su
NO No Õ E) - PAons*o No
Ô um cr 'oH - OH . o Cc O Q ' OPMB A. O ST o “ <2 - OPMB N PMBO- 7 11a 116º 6 o PMBO cl 1c ss Oo o H un sesta 1 TA É No J Ed + Me o O - o voBH OtBu o 11d Ss Oo BocHNA< | H "POR Nº õ A EC) Pr. O"OoBH O: d OotBu L — cr OPMB 11e OPMB Etapa (1): composto 11a + composto 11b — composto 11c O composto 11a (3,00 g, 7,0 mmoles) foi dissolvido em dimetila-
cetamida (30 mL), e em seguida trietilamina (1,26 mL, 9,10 mmoles) foi adi- cionada, e subsequentemente resfriada para -15ºC.
À solução reacional foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,66 mL, 8,40 mmoles), seguido por agitação durante 1 hora a -15ºC.
À solução reacional foi em seguida adicio- nada uma solução de composto 11b em dimetilacetamida (5 mL), subse- quentemente agitando durante 1 hora.
Acetato de etila (50 mL) e solução de hidrogeno carbonato de sódio a 5% foram adicionados na solução reacional, e em seguida a camada orgânica foi separada.
A camada orgânica foi lava- da com água, e em seguida lavada com salmoura saturada.
Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro, o solvente foi evaporado sob pressão re- duzida.
O resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna de - sílica-gel para produzir composto do título 11c (3,63 g, 92%). IH-RMN(CDCI3) 8 (delta): 1,50-2,10 (8H, m), 2,20-2,80 (4H, m), ' 2,81-3,10 (2H, m), 3,40-4,00 (9H, m), 4,80-5,05 (m, 2H), 5,06-5,20 (m, 2H), 6,80-7,00 (4H, m), 7,20-7,40 (6H, m). Etapa (2): composto 11d + composto 11c — composto 116 — - composto (11-11) ' O composto 11d (1,06 g, 1 mmol) e composto 11c (565 mg, 1 mmol) foram dissolvidos em dimetilfformamida (3 mL), subsequentemente agitando em temperatura ambiente durante 2 horas.
A solução reacional foi diluída com dimetilformamida (6 mL), seguido por resfriamento para 40ºC, e em seguida tribrometo de fósforo (0,189 mL, 2 mmoles) foi adicionado a ela, subsequentemente agitando durante 1 hora.
Gelo e acetato de etila foram em seguida adicionados à solução reacional.
A camada orgânica separada foilavada com água, e em seguida lavada com salmoura saturada.
Após secagem sobre sulfato de magnésio anidro seguido por filtração, o solvente foi concentrado em vácuo para produzir o composto 11e.
Em seguida, o composto 11e foi dissolvido em cloreto de metile- no (10 mL) e anisol (0,6 mL), e subsequentemente resfriado para -40ºC.
So- lução de cloreto de alumínio a 2 M/nitrometano (2,7 mL) foi em seguida adi- cionada à solução reacional, seguido por agitação a 0ºC durante 50 minutos.
À solução reacional foram em seguida adicionados ácido clorídrico a 2 N aquoso (60 mL), acetonitrila (50 mL), e dietil éter (100 mL). A camada aquo- sa foi separada, e em seguida lavada com dietil éter.
O solvente foi em se- guida concentrado em vácuo.
A solução concentrada foi submetida à croma- tografia de coluna HP-20SS eluindo com acetonitrila-água, e em seguida as frações contendo o composto desejado foram coletadas.
A solução aquosa coletada foi ajustada para o pH = 6 com solução de hidróxido de sódio a 0,02 N aquosa, e em seguida concentrada em vácuo.
A solução concentrada foi liofilizada para produzir o composto (11-11) como um pó branco (222 mg, 27%). TH-RMN(D20) ô (deita): 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 1,80-2,60 (8H, m), 3,90 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,24 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,36 (1H, d, J= 4,8 - Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,50-6,90 (2H, m), 6,98 (1H, s). Análise elementar para ] Ca3H3a8CIN7O 19 S2Na-4,8H20-0,8(NaHCO;3) Calculado: C, 41,90; H, 5,03; CI, 3,66; N, 10,12; O, 28,40; S, - 6,22; Na, 4,27 (%) - Encontrado: C, 41,74; H, 5,03; CI, 3,24; N, 10,61; S, 6,97; Na, 4,79 (%) Exemplo 54 Síntese de composto (11-12) Fórmula 128
Ss o H PALA * : o a No Ad » o õ oH PRpona noz o HCl BocHN PIO, o Pro " 12h i 12 o da
AE OPMB z oO a 12 IA AE 120 OPMB ' more A JA g S 2 0 CC N : í G OPMB . N Fo CX 'OPMB ro 0” “oBH 129 o FBU
8. o - BocHN A AH s - N ; O C CEARA AR oral 55 o $* N ——— "er . o BH LL OPMB 6 OtBu (4 12h Etapa (1): composto 12a — composto 12b O composto 12a (2,63 g, 15 mmoles) e trietilamina (4,16 mL, 30 mmoles) foram dissolvidos em cloreto de metileno (20 mL), e em seguida resfriados para 0ºC. À solução reacional foi em seguida adicionado cloreto de metanossulfonila (1,29 mL, 16,5 mmoles), subsequentemente aquecendo até a temperatura ambiente gradualmente. A solução reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 hora, e em seguida trietilamina (4,16 mL, 30 mmoles) e cloreto de metanossuifonila (1,29 mL, 16,5 mmoles) foram adicionados. À solução reacional foi em seguida adicionada solução de hi- drogeno carbonato de sódio a 5%, seguido por extração com cloreto de meti- leno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, filtra-
da, e em seguida concentrada em vácuo.
À solução concentrada foi em se- guida adicionada pirrolidina (16,1 mL, 195 mmoles), subsequentemente a- quecendo para 50ºC com agitação.
À solução reacional foi adicionada solu- ção de ácido clorídrico a 1 N aquosa, e em seguida a camada aquosa foi separada.
À camada aquosa foi adicionada solução de hidróxido de sódio a 1 N aquosa, e em seguida extraída com acetato de etila seguido por cloreto de metileno.
A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, se- guido por filtração, e em seguida o solvente foi concentrado em vácuo para o composto 12b como um produto bruto.
O composto 12b foi usado na próxi- mareação sem purificação.
TH-RMN(CDCI3) 6 (delta): 1,76 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,44 (9H, s), - 1,70-1,90 (4H, m), 2,20-2,65 (6H, m), 3,35-3,50 (1H, s). Etapa (2): composto 12b — composto 12c ' O produto bruto (uma quantidade equivalente a 2 mmoles), que contém o composto 12b obtido na etapa anterior, foi dissolvido em cloreto de - metileno (1 mL), e em seguida ácido trifluoroacético (4,62 mL) foi adicionado - a ele, subsequentemente descansando durante a noite.
A solução reacional : foi concentrada em vácuo, e em seguida cloreto de metileno (2 mL) foi adi- cionado a ela.
Ácido clorídrico a 4 N/acetato de etila (1,25 mL, 5 mmoles) foi em seguida adicionado a 0ºC a ela, seguido por agitação.
O solvente foi em seguida concentrado em vácuo para produzir o composto 12c como um pro- duto bruto.
O composto 12c foi usado na próxima reação sem purificação. ?H-RMN(D20O) ô (deita): 1,45 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,80-2,40 (4H, m), 3,00-3,50( 4H, m), 3,51-3,64 (2H, m), 3,68-4,00 (1H, m). Etapa (3): composto 12c + composto 12d — composto 12e O composto 12d (686 mg, 1,6 mmol) foi dissolvido em dimetil- formamida (7 mL), e em seguida resfriado para 0ºC.
Sal de ácido clorídrico (337 mg, 1,76 mmol) de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida, e 1- hidroxibenzotriazol (270 mg, 1,76 mmol) foram adicionados sucessivamente, — subsequentemente agitando em temperatura ambiente durante 30 minutos.
Após a solução reacional ser resfriada para 0ºC, uma solução de dimetilfor- mamida (2 mL) de uma composição (uma quantidade equivalente a 2 mmo-
les), que compreende o composto 12c obtido na etapa (2), foi adicionada a ela, seguido por adição de trietilamina (0,99 mL, 7,2 mmoles). Na solução reacional foram em seguida adicionados acetato de etila (50 mL) e solução de hidrogeno carbonato de sódio a 5%. A camada orgânica separada foi la- vada com água, e em seguida lavada com salmoura saturada.
A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida o sol- vente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 12e (714 mg, 83% de rendimento de composto 12a). TH-RMN(CDCI13) ô (delta): 1,32 (3H, d, J = 6,3 Hz), 1,60-1,80 (4H, m),2,40-2,80 (6H, m), 3,80 (3H, s), 3,83 (3H, s), 4,10-4,25 (1H, m), 4,94 (2H, s), 5,07 (2H, s), 6,80-7,00 (6H, m), 7,25-7,50 (4H, m). - Etapa (4): composto 12f + composto 12e — composto 12g — composto (11-12) ' Tratamento similar àquele descrito acima produziu o composto (1112) (140 mg, 18%). í TH-RMN(D2O) 5 (delta): 1,20-1,80 (9H, m), 2,00-2,40 (4H, m), - 3,20-3,80 (8H, m), 3,95 (1H, d, J = 14,1 Hz), 4,20 (1H, d, J = 14,1 Hz), 5,36 i (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,89 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,60-6,80 (2H, m), 6,97(1H,s). Análise elementar para C3a3H38CIN7O010S2Na-4,8H20-0,8(NaHCO;3) Calculado: C, 41,90; H, 5,03; CI, 3,66; N, 10,12; O, 28,40; S, 6,22; Na, 4,27 (%) Encontrado: C, 41,74; H, 5,03; CI, 3,24; N, 10,61; S, 6,97; Na, 4,79 (%) Exemplo 55 Síntese de composto (11-13) Fórmula 129 ss Oo HNA E Se = N o Cc í FIBRA XY e o oo OH Pon" 1-13 o soc PA soc Po 13a 13b O o Cc h o Cc a E" AAA UA OPMB 'OPMB 13c 13d 13e Sm gn . CH o ” o AAA Pr.
O” “oBH à OtBu SJ 13f - " 8 Qu | soci Ne O sa 6 PA as x O “OBH d OPMB o Ot-Bu 139 Etapa (1): composto 13a — composto 13b O composto 13a (336 mg, 1,5 mmol) e 3-pirrolina (0,251 mL, 3,3 mmoles) foram dissolvidos em acetonitrila, e em seguida iodeto de potássio (249 mg, 1,5 mmol) e carbonato de potássio (622 mg, 4,5 mmoles) foram — adicionados, subsequentemente aquecendo para 50ºC durante 1 hora.
Ácido clorídrico a 1 N e acetato de etila foram adicionados, e em seguida a cama- da aquosa foi separada.
À camada aquosa separada foi adicionada solução de hidróxido de sódio a 1 N aquosa, e em seguida a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila, seguido por cloreto de metileno (duas vezes). A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, seguido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 13b (288 mg, 90% de rendimento).
IH-RMN(CDCI3) 8 (delta): 1,44 (9H, s), 2,70-2,90 (2H, m), 3,10- 3,40 (2H, m), 3,60-3,70 (4H, m), 5,77 (2H, s). Etapa (2): composto 13b — composto 13c O composto 13b (289 mg, 1,36 mmol) foi dissolvido em cloreto demetileno(1mL),eem seguida ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado a ele, subsequentemente descansando durante a noite.
A solução reacional foi em seguida evaporada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (2 mL), e em seguida uma solução de ácido clorídrico a 4 N/acetato de etila (0,85 mL) foi adicionada a ele, seguido por agitação.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 13c como um produto bruto.
O composto 13c foi usado na próxima reação sem purificação.
IH-RMN(D2O) 8 (delta): 3,40-3,50 (2H, m), 3,60-3,80 (2H, m), É 4,00-4,60 (4H, m), 5,95 (2H,s). Etapa (3): composto 13c + composto 13d — composto 13e - Tratamento similar como descrito acima produziu o composto - 13e (468 mg, 85%). IH-RMN(CDCI3) 8 (delta): 2,80-3,00 (2H, m), 3,51-3,55 (6H, m), 3,79 (3H, s), 3,80 (3SH,s), 4,96 (2H, s), 5,07 (2H, s), 5,77 (2H, s), 6,80-7,00 (4H,m) 7,25-7,60 (6H, m). Etapa (4): composto 13f + composto 13e — composto 13g — composto (11-13) Tratamento similar como descrito acima produziu o composto (11- 13) (300 mg, 43%). 1H-RMN (D20) 3 (delta): 1,48 (3H, s), 1,50 (3H, s), 3,40-4,00 (6H, m), 4,20-4,60 (6H, m), 5,33 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5,1 Hz), 5,99 (2H, s), 6,72 (2H, s), 6,97 (1H, s). Análise elementar para CaoH31CIN7O10S2Na-4,1H20-1,0(NaHCO;3) Calculado: C, 40,03; H, 4,36; CI, 3,81; N, 10,54; O, 2942; S, 6,90; Na, 4,94 (%) Encontrado: C, 39,90; H, 4,46; CI, 3,71; N, 10,88; S, 7,12; Na,
5,32 (%) Exemplo 56 Síntese de composto (11-14) Fórmula 130 s o o HANNA AFA Ss. DI oH
N N FA "O, Xyos PB [E o “OPMB 140 É OPMB OPMB TJ" — SAX N nor ——— 'OPMB 14a 14b 14d s- e a Ds É ' Ss fi E 14d . 0º >oBH OtBu . o 140 Ss o o BocHN A Ss. FI OPMB : bi x == AA Ú N FA For >. o OBH A aar Ot-Bu o Etapa (1): composto 14a — composto 14c — composto 14d O composto 14a (859 mg, 5,54 mmoles) foi suspenso em cloreto de tionila (3,94 mL, 54,0 mmoles), subsequentemente agitando a 80ºC du- rante 2 horas. Após cloreto de tionila ser evaporado sob pressão reduzida, dimetilacetamida foi adicionada ao resíduo. A solução reacional foi resfriada para0C,eem seguida o composto 14c (1,64 g, 4,5 mmoles) foi adicionado a ela, seguido por adição de trietilamina (1,25 mL, 9 mmoles). A solução re- acional foi em seguida vertida em carbonato de sódio aquoso, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 14d (1,70 g, 75%). TH-RMN(CDCI3) ô (delta): 1,70-1,90 (6H, m), 2,90-3,10 (6H, m), 3,80 (3H, s), 3,81 (3H, s), 5,01 (2H, s), 5,05 (2H, s), 6,80-7,00 (SH, m), 7,20-
7,40 (6H, m). Etapa (2): composto 14e + composto 14d — composto 14f — composto (11-14) Tratamento similar como descrito acima produziu o composto (11- 14)(318mg 44%). TH-RMN(D2O) 8 (delta): 1,49 (3H, s), 1,51 (3H, s), 2,10-2,40 (6H, m), 3,20-4,00 (10H, m), 5,35 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,70-6,80 (1H, m), 6,80-6,90 (2H, m), 6,97 (1H, s). Análise elementar para C31H35N;O10S2Na:4,3H20 Calculado: C, 46,12; H, 5,44; N, 12,15; O, 28,34; S, 7,94 (%) Encontrado: C, 46,01; H, 5,20; N, 12,13; S, 8,05 (%) Exemplo 57 Síntese de composto (11-15) Fórmula 131 s. o o Cc HaNA 1 H OH - Va os NO o O Ao? - PApone" nas - o Noz Nº Ap — Cp — Op — Co 152 156 1500 15d 9% oeme a o NAS oPva PMBO.
H 15d kh 15e 156 s- o o BocinA A Ro Pr. o BH "OtBu o 159 s. o o ea Borin] JR AO CL EOX JS oa O” “oBH 1 ros 9 15h
Etapa (1): composto 15a — composto 15d Síntese de composto 15d a partir do composto 15a foi realizada de acordo com o WO 2002/076979. Etapa (2): composto 15e + composto 15d — composto 15f O Composto 15e (1,51 g, 3,52 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (20 mL), e em seguida di-isopropiletilamina (1,48 mL, 8,45 mmo- les), 1-metilimidazol, composto 15d (621 mg, 4,19 mmoles), e clorofosfato de difenila (0,872 mL, 4,19 mmoles) foram adicionados sucessivamente, segui- do por agitação.
O solvente foi concentrado em vácuo, e em seguida o resí- duo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir o composto 15f (981 mg, 50%). TH-RMN (CDCl3) ô (delta): 1,80-2,00 (2H, m), 2,60-2,72 (2H, m), 2,82-3,00 (2H, m), 3,80 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,99 (2H, s), 5,13 (2H, s), 6,80- 8,40 (12H, m). Etapa (3): composto 15g + composto 15f — composto 15h — - composto (11-15) - Tratamento similar como descrito acima produziu o composto (1l- i 15) (249 mg, 31%). IH-RMN (D2O) 8 (delta): 1,48 (6H, s), 1,60-2,00 (4H, m), 2,60- 2,80 (2H, m),2,90-3,10 (2H, m), 3,23 (1H, d, J= 18,3 Hz), 343 (1H, d J = 18,3 Hz), 5,13 (1H, d, J = 14,7 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,82 (1H, d, J = 4,5 Hz), 6,73-6,77 (1H, m), 6,92 (1H, s), 7,00-7,07 (1H, m), 8,33-8,35 (1H, m), 8,44-8,47 (1H, m). Exemplo 58 Síntese de composto (11-16) Fórmula 132
*NaDoC, 3 EO $ mo c O THOR Lo use H E Ph en a TT ua Tr A, 16a 16h 16 o Cc He À Ô .OPMB "OPMB PhoO Cc 16d AA 166 "OPMB tBuoC e Xh 1.
AT THU A 16f CooBH t-BuDOC, o OD ho ca — M$ TNFQRA Em BH É oPMB 169 ' . —Etapa(1): composto 16a — composto 16b - O composto 16a (7,12 g, 30 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (50 mL), e em seguida trietilamina (8,32 mL, 60 mmoles) foi adicio- nada. A solução reacional foi resfriada para 0ºC, e em seguida cloreto de —metanossulfonila (2,57 mL, 33 mmoles) foi adicionado gota a gota durante minutos. Após a solução reacional ser agitada em temperatura ambiente durante 20 minutos, hidrogeno carbonato de sódio aquoso saturado foi adi- cionado a ela, subsequentemente a camada orgânica foi separada. Após a camada orgânica ser secada sobre sulfato de sódio anidro, o sulfato de só- 10 dio foiremovido por filtração, e em seguida o solvente foi concentrado em vácuo. Pirrolidina (32,3 mL, 390 mmoles) foi em seguida adicionada ao resí- duo concentrado resultante, seguido por aquecimento para 50ºC durante 2,5 horas com agitação. O excesso de pirrolidina foi evaporado sob pressão re- duzida, e em seguida água foi adicionada ao resíduo concentrado resultante, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfa- to de magnésio anidro. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi concentrado em vácuo. O produto bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir 16b como um sólido branco (7,23 g, 83%). 1H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 1,39 (9H, s), 1,73-1,77 (4H, m), 2,42- 2,57(5H,m), 2,76 (1H, dd,J=9,9,12,3 Hz), 4,59 (1H, br), 5,54 (1H, d, J= 4,2 Hz), 7,20-7,34 (5H, m).
Etapa (2): composto 16b — composto 16c — composto 16e O composto 16b (7,23 g, 24,9 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (35 mL), e em seguida ácido trifluoroacético (34,5 ml, 448 mmo- les) foi adicionado, subsequentemente agitando em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e em segui- da acetato de etila foi adicionado ao resíduo concentrado resultante, seguido por extração com solução aquosa de ácido clorídrico a 2 N. Uma solução de hidróxido de sódio a 2 N aquosa foi em seguida adicionada à camada aquo- saatéacamada aquosa ter um pH de 7-8, seguido por extração com cloreto - de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio anidro, e - em seguida o sulfato de sódio foi removido por filtração. O solvente foi con- Ú centrado sob pressão reduzida, e em seguida também secado em vácuo para produzir o composto 16c como um óleo marrom. O 16c obtido foi usado napróxima reação sem purificação.
O composto 16d (6,43 g, 15 mmoles) foi dissolvido em dimetil- formamida (70 mL), subsequentemente resfriado para 0ºC, e em seguida sal de ácido clorídrico (3,16 g, 16,5 mmoles) de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodi-imida e 1-hidroxibenzotriazol (2,53 g, 16,5 mmoles) foram adicio- —nadosaele sucessivamente, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A solução reacional foi resfriada para 0ºC, e em seguida o composto 16c (3,43 g, 18 mmoles) e trietilamina (6,24 mL, 45 mmoles) foram adicionados a ela, subsequentemente agitando a 0ºC durante 2 horas e em seguida descansando em temperatura ambiente durante a noite. Água e te- tra-hidrofurano foram adicionados à mistura reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidrogeno carbona- to de sódio aquoso saturado, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removi- do por filtração, e em seguida o solvente foi concentrado em vácuo.
Acetato de isopropila foi em seguida adicionado ao resíduo obtido.
O sólido resultan- te foi filtrado, e em seguida secado em vácuo para produzir o composto 16e comoum sólido branco (6,31 g, 70%). 1H-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 1,66 (4H, br), 2,50 (4H, br), 2,56 (1H, q, J = 6,3 Hz), 2,81 (1H, dd, J = 9,3, 12,0 Hz), 3,74 (3H, s), 3,76 (3H, s), 4,87 (2H, s), 5,06 (1H, dd, J = 9,0, 15,0 Hz), 5,16 (2H, s), 6,87 (2H, d, J= 8,7 Hz), 6,97 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,09 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,18-7,26 (2H, m), 7,29-7,34 (4H, m),7,37-7,40 (2H, m), 7,42 (2H,d,J=8,7 Hz). Etapa (3): composto 16e + composto 16f — composto 16g — composto (11-16) O composto 16e (1,20 g, 2,0 mmoles) foi suspenso em um sol- vente misto de dimetilformamida (6 mL) e tetra-hidrofurano (4 mL). Em se- guidao composto 16f (2,12 g, 2,0 mmoles) e hidrogeno carbonato de sódio (0,34 g, 4,0 mmoles) foram adicionados a ele sucessivamente, subsequen- - temente agitando em temperatura ambiente durante 4 horas.
A solução rea- : cional foi resfriada para -40ºC, e em seguida tribrometo de fósforo (0,377 mL, 4 mmoles) foi adicionado, subsequentemente agitando a 0ºC durante 1 hora.
Água gelada foi adicionada à mistura reacional, seguido por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi em seguida removido por filtração.
O solvente foi Í concentrado sob pressão reduzida, e em seguida também secado em vácuo para produzir o composto 16 g como um sólido marrom formado.
O compos- to obtido 16g foi usado na próxima reação sem purificação.
A quantidade inteira de composto 16g obtido foi dissolvida em cloreto de metileno (30 mL), subsequentemente resfriada para -40ºC, e em seguida anisol (2,19 mL, 20 mmoles) e solução de cloreto de alumínio a 2 M/nitrometano (10 mL, 20 mmoles) foi adicionada a ela sucessivamente, se- guido por agitação a 0ºC durante 1 hora.
À solução reacional foram em se- guida adicionados solução aquosa de ácido clorídrico a 2 N, acetonitrila, e di-isopropil éter que foram resfriados para 0ºC, subsequentemente agitando para dissolver completamente os insolúveis.
À camada aquosa separada foi adicionada resina HP20-SS, e em seguida acetonitrila foi concentrada em vácuo.
A solução mista resultante foi purificada por cromatografia de coluna —ODS.
À solução obtida do composto desejado foi em seguida adicionada solução de hidróxido de sódio a 0,2 N aquosa até a solução ter o pH =6,0. O excesso de hidróxido de sódio foi em seguida neutralizado por adição de um pedaço de gelo seco.
A solução resultante foi concentrada em vácuo, e em seguida liofilizada para produzir o composto (11-16) como um pó branco (0,48 g 28%). TH-RMN (D20O) 8 (delta): 1,48 (3H, s), 1,49 (3H, s), 3,42-3,94 (9H, m), 4,25 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,71 (1H, br), 5,83 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,57 (1H, d, J = 8,4 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,48 (5H, br). Análise elementar para: CasH37CIN;O015S2Na-0, INaHCO3-4,8H20 Calculado: C, 45,87; H, 4,98; CI, 3,75; N, 10,37; S, 6,79 (%) - Encontrado: C, 45,85; H, 5,05; CI, 3,93; N, 10,29; S, 6,72 (%) Ú Exemplo 59 Síntese de composto (11-17) Fórmula 133
NEOOCZ X x N N S. Pro Cc A FAS x OH co H na7 oH Fer Pr FP HO SNHBOc CA eo TA AA E 17a 17b 17c o Cc
E 'OPMB FPro 17d IE" ' OPMB ie tesoo/.
CR N. N S. 17e TIA —— if COOBH O t-BuoOOC.
É - x H í N sn S Pro ec — — 7 SEIO RIA Lam COOoBH 2 OPMB 179 Etapa (1): composto 17a — composto 17b — composto 17c O composto 17a (5,0 g, 24,6 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (40 mL), e em seguida trietilamina (6,82 mL, 49,2 mmoles) foi 4 adicionada a ele, subsequentemente resfriando para 0ºC. Cloreto de meta- - 5 —nossulfonila (211 mL, 27,1 mmoles) foi adicionado gota a gota à solução reacional durante 10 minutos. A solução reacional foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 1 hora, e em seguida hidrogeno carbonato de sódio a- quoso saturado foi adicionado a ela, seguido por extração com cloreto de metileno. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidro, e em seguida sulfato de magnésio foi removido por filtração. O solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida. Pirrolidina (26,4 mL, 320 mmoles) foi adicionada ao resíduo concentrado resultante, subsequentemente aque- cendo para 50ºC durante 2,5 horas com agitação. O excesso de pirrolidina foi evaporado sob pressão reduzida, e em seguida acetato de etila foi adi- i cionado ao resíduo concentrado resultante, seguido por extração com solu- ção de ácido clorídrico a 1 N aquosa.
À camada aquosa foi adicionada solu- ção de hidróxido de sódio a 2 N aquosa até a solução ter um pH de 7-8, se- guido por extração com cloreto de metileno.
A camada orgânica foi lavada com água, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida concentrado em vácuo para produzir o composto 17b como um sólido branco.
O composto obtido 17b foi usado na próxima reação sem purificação.
A quantidade inteira de composto 17b obtido foi dissolvida em cloreto de metileno (22 mL), e em seguida ácido trifluoroacético (22,0 mL, 285 mmoles) foi adicionado, subsequentemente agitando em temperatura ambiente durante a noite.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e em seguida acetato de etila foi adicionado ao resíduo concentrado, seguido porresfriamento para 0ºC.
Solução de ácido clorídrico a 4 N/acetato de etila 7 (40 mL) foi em seguida adicionada à solução, subsequentemente agitando a - 0ºC durante 15 minutos.
O sólido resultante foi filtrado, e em seguida secado Ú em vácuo para produzir o composto 17c como um sólido branco (3,50 g, 62%). TH-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 0,97 (6H, dd, J = 3,3, 6,9 Hz), 1,87-2,13 (5H, m), 2,93-3,15 (2H, m), 3,45-3,59 (4H, m), 3,76 (1H, br), 5,75 (2H, br). ” Etapa (2): composto 17c — composto 17e O composto 17d (6,43 g, 15 mmoles) foi dissolvido em dimetil- ' 25 formamida (70 mL), subsequentemente resfriando para 0ºC, e em seguida sal de ácido clorídrico (3,16 g, 16,5 mmoles) de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodi-imida, e 1-hidroxibenzotriazol (2,53 g, 16,5 mmoles) foram adicio- nados a ele sucessivamente, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1,5 hora.
A solução reacional foi resfriada para 0ºC novamente, e em seguidao composto 17c (3,44 g, 15 mmoles) e trietilamina (10,4 mL, 75 mmoles) foram adicionados, subsequentemente agitando a 0ºC durante 2 horas e também deixados descansando em temperatura ambiente durante a noite.
Água e tetra-hidrofurano foram adicionados à mistura reacional, segui- do por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com hi- drogeno carbonato de sódio aquoso saturado, lavada com salmoura satura- da, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foiremovido por filtração, e em seguida o solvente foi concentrado em vácuo.
Di-isopropil éter foi em seguida adicionado ao resíduo resultante.
O sólido resultante foi filtrado, e em seguida secado em vácuo para produzir o composto 17e como um sólido branco (6,21 9, 73%). 1H-RMN (DMSO-ds) 8 (delta): 0,89 (6H, dd, J = 6,9, 16,2 Hz), 1,66 (4H, br), 1,84 (1H, td, J=7,2, 18,6 Hz), 2,39-2,51 (6H, m), 3,75 (1H, s), 3,76 (1H, s), 3,94 (1H, m), 4,87 (2H, s), 5,45 (2H, s), 6,87 (2H, d, J = 8,7 Hz), 6,96 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,18 (1H, d, J = 8,7 Hz), 7,32 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,42 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,97 (2H, d, J= 9,0 Hz). Etapa (3): composto 17e + composto 17f — composto 179 — composto (1I-17) í O composto 17e (1,20 g, 2,0 mmoles) foi dissolvido em um sol- - vente misto de dimetilformamida (6 mL) e tetra-hidrofurano (2 mL), e em se- i guida o composto 17f (2,12 9g, 2,0 mmoles) e hidrogeno carbonato de sódio (0,34 g, 4,0 mmoles) foram adicionados a ele, subsequentemente agitando emtemperatura ambiente durante 2 horas.
A solução reacional foi resfriada para -40ºC, e em seguida tribrometo de fósforo (0,377 mL, 4 mmoles) foi adicionado, seguido por agitação a 0ºC durante 1 hora.
Água gelada foi em ] seguida adicionada à mistura reacional, seguido por extração com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura satu- Ú 25 rada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 17g como um sólido marrom formado.
O composto obtido 17g foi usado na próxima reação sem purifica- ção.
Em seguida a quantidade total de composto 17g obtida foi dis- solvida em cloreto de metileno (30 mL), e em seguida anisol (2,19 mL, 20 mmoles) e solução de cloreto de alumínio a 2 M/nitrometano (10 mL, 20 mmoles) foram adicionados a -40ºC sucessivamente, subsequentemente agitando a 0ºC durante 1,5 hora.
À solução reacional foram adicionados áci- do clorídrico a 2 N, acetonitrila, e di-isopropil éter que foram resfriados para 0ºC, seguido por agitação para dissolver completamente os insolúveis.
À camada aquosa foi em seguida separada.
Resina HP20-SS foi adicionada à camada aquosa, e em seguida acetonitrila foi concentrada em vácuo.
A so- lução concentrada resultante foi purificada por cromatografia de coluna ODS.
Uma solução de hidróxido de sódio a 0,2 N aquosa foi adicionada à solução do composto resultante desejado até a solução ter o pH = 6,0. O excesso de hidróxido de sódio foi em seguida neutralizado por adição de um pedaço de gelo seco.
A solução obtida foi concentrada em vácuo, e em seguida liofili- zada para produzir o composto (11-17) como um pó branco (823 mg, 50%). 1H-RMN (D2O) ô (delta): 0,95-1,05 (5H, m), 1,49 (3H, s), 1,51 (3H, s), 2,07 (1H, br), 2,19 (4H, br), 3,43-3,69 (8H, m), 3,99 (1H, d, J= 16,8 Hz) 4,18 (1H,d,J=13,8 Hz), 4,54 (1H, m), 5,37 (1H, d, J = 5,4 Hz), 5,90 7 (1H, d, J= 5,1 Hz), 6,73 (2H, m), 6,98 (1H, s). - Análise elementar para: Ca3H39CIN;O19S2Na:0,2NaHCO3-4,0H20 i Calculado: C, 44,05; H, 5,26; CI, 3,92; N, 10,83; S, 7,09 (%) Encontrado: C, 44,07; H, 5,30; CI, 4,14; N, 10,72; S, 6,93 (%) Exemplo 60 Síntese de composto (11-18) Fórmula 134
"A nº H NA Ss.
AO THARA Le oo OH ns Ses — Br No Ooo CC Aeeos, 9 com 18a 186 18c s E SA eos secmnA À con N.. — AN 156 O g pes HBOOC' 186 “CrHAN, S. o a 186 FAÇO > COOBH é OPMB 189 - “O - sw 4 Ss. > 18 ' en EO Roma coogH é * .oPMB 189 Etapa (1): composto 18a — composto 18b O composto 18a (6,45 g, 30 mmoles) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (70 mL), e em seguida difenildiazometano (6,99 g, 36 mmoles) 7 foi adicionado a ele.
A solução reacional foi em seguida agitada em tempera- turaambiente durante 1 hora, subsequentemente aquecendo em refluxo du- rante 2 horas.
A mistura reacional foi concentrada em vácuo, e em seguida metano! foi adicionado ao resíduo.
O sólido resultante foi filtrado, e em se- guida secado em vácuo para produzir o composto 18b como um sólido bran- co (9,01 g, 79%). TH-RMN (CDCl3) 8 (delta): 4,50 (2H, s), 7,11 (1H, s), 7,25-7,49 (12H, m), 8,11 (2H, d, J= 8,1 Hz). Etapa (2): composto 18b — composto 18c O composto 18b (9,0 g, 23,6 mmoles) e N-hidroxiftalimida (4,62 g, 28,3 mmoles) foram dissolvidos em dimetilformamida (90 mL), e em se- guida trietilamina (3,93 mL, 28,3 mmoles) foi adicionada a ele, subsequen- temente aquecendo para 50ºC durante 1 hora com agitação. Água gelada e tetra-hidrofurano foram em seguida adicionados à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com hidro- geno carbonato de sódio aquoso saturado, lavada com salmoura saturada, e secada sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio foi removi- do por filtração, e em seguida o solvente foi concentrado em vácuo. n- Hexano foi em seguida adicionado ao resíduo resultante. O sólido resultante foifiltrado, e em seguida secado em vácuo para produzir o composto 18c como um sólido branco (9,289, 85%). 1H-RMN (CDCI3) 5 (delta): 5,27 (2H, s), 7,10 (1H, s), 7,25-7,44 (10H, m), 7,63 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,71-7,82 (4H, m), 8,14 (2H, d, J = 8,4 Hz) Etapa (3): composto 18c — composto 18d — composto 18f O composto 18c (6,95 g, 15 mmoles) foi dissolvido em cloreto de 7 metileno (70 mL), subsequentemente resfriando para 0ºC, e em seguida me- - til-hidrazina (0,88 mL, 16,5 mmoles) foi adicionada em uma porção, seguido Ú por agitação a 0ºC durante 1,5 hora. O sólido resultante foi em seguida re- movido por filtração. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e tam- bém secado em vácuo para produzir o composto 18d como um sólido ama- relo-pálido. O composto obtido 18d foi usado na próxima reação sem purifi- cação.
7 Em seguida uma solução de composto 18e (4,08 9g, 15 mmoles) em metanol (40 mL) foi resfriada para 0ºC. A esta solução foi adicionada ' 25 uma solução de cloreto de metileno (20 mL) da quantidade inteira de com- posto 18c obtido como descrito acima, seguido por agitação a 0ºC durante 1 hora e também em temperatura ambiente durante 1 hora. A solução reacio- nal foi concentrada em vácuo, e em seguida água foi adicionada ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfa- to de magnésio anidro. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi concentrado em vácuo. Após metano! ser adicio-
nado ao resíduo resultante, o sólido resultante foi filtrado, e em seguida se- cado em vácuo para produzir o composto 18f como um sólido branco (6,239, 71%). IH-RMN (DMSO-ds) 8 (delta): 1,46 (9H, s), 5,31 (2H, s), 7,04 (1H,s) 7,27-7,43 (7H, m),7,52-7,55 (6H, m), 8,11 (2H, d,J=8,4 Hz). Etapa (4): composto 18f + composto 189 — composto 18h — composto (11-18) O composto 18g (2,37 g, 2,22 mmoles) foi dissolvido em cloreto de metileno (30 mL), subsequentemente resfriando para -10ºC.
Em seguida o composto 18f (1,18 g, 2,0 mmoles), sal de ácido clorídrico (0,51 g, 2,67 mmoles) de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida, e piridina (0,233 mL, 2,89 mmoles) foram adicionados a ele sucessivamente, subsequente- mente agitando a -10ºC durante 1,5 hora.
Solução aquosa de ácido clorídri- co a 2 N (2 mL) foi adicionada à mistura reacional, e em seguida concentra- da em vácuo.
Água foi em seguida adicionada a ela, seguido por extração - com acetato de etila.
A camada orgânica foi lavada com água, lavada com - salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
Ú Após o sulfato de magnésio ser removido por filtração, o solvente foi evapo- rado sob pressão reduzida, e também secado em vácuo para produzir o composto 18h como um sólido marrom formado.
O composto obtido 18h foi usado na próxima reação sem purificação.
A quantidade inteira de composto 18h obtido foi dissolvida em . cloreto de metileno (15 mL), subsequentemente resfriando para 40ºC, e em seguida anisol (1,97 mL, 18 mmoles) e ácido trifluoroacético (30 mL) foram ' 25 adicionados a ela sucessivamente, seguido por agitação a 0ºC durante 1 hora.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e em seguida água gelada, acetonitrila, e di-isopropil éter foram adicionados a ele.
Após a ca- mada aquosa ser separada, resina HP20-SS foi adicionada a ela, acetonitrila foi concentrada em vácuo.
A solução mista resultante foi purificada por cro- —matografia de coluna ODS.
Uma solução de hidróxido de sódio a 0,2 N a- quosa foi adicionada à solução obtida do composto desejado até a solução ter o pH = 6,0, e em seguida o excesso de hidróxido de sódio foi neutraliza-
do por adição de um pedaço de gelo seco. A solução resultante foi concen- trada em vácuo, e em seguida liofilizada para produzir o composto (11-18) como um pó branco (138 mg, 7%). TH-RMN (D20O) 8 (delta): 2,20 (4H, br), 3,24 (1H, d, J = 17,4 Hz), 3,41-3,91 (10H, m), 4,08 (1H, d,J=14,1 Hz), 5,22 (1H, d,J=5,1 Hz), 5,26 (2H, s), 5,76 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,80 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,89 (1H, d, J= 8,4 Hz), 6,93 (1H, s), 7,46 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,81 (2H, d J=8,1 Hz). Análise elementar para: CaaH33CIN;O019S2Na-0,2NaHCO;3:5,6H20 Calculado: C, 43,70; H, 4,76; CI, 3,77; N, 10,43; S, 6,82 (%) Encontrado: C, 43,67; H, 4,70; CI, 3,80; N, 10,44; S, 7,05 (%) Exemplo 61 Síntese de composto (11-19) Fórmula 135 El a NH Os 2 so O LX oH SÍ a o a: + o Êo 'oH Nao " no pos DS o
NH om TA HO. nã, O om yu o e. o of os ny NHz N 19d . >. - > o Cc ooo 192 190 BockHNA 1 MPN OS A o Cc bo JK DZ A, OPMB a o Ss KR — o oÉoBn | 'OPMB tBuO 19e Etapa (1): composto 19a + composto 19b — composto 19c S-aminopiridina 19a (0,951 g, 10 mmoles), composto 19b (4,72 9, 11,00 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol (1,486 g, 11,00 mmoles), e sal de ácido clorídrico (2,109 g, 11,00 mmoles) de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodi-imida foram dissolvidos em dimetilacetamida (19,5 mL), subse- quentemente agitando a 70ºC durante 8,5 horas.
Água destilada foi adicio- nada à solução reacional, e em seguida o precipitado sólido foi filtrado.
O resíduo filtrado foi lavado com hidrogeno carbonato de sódio aquoso satura- do, lavado com água destilada, e em seguida lavado com di-isopropil éter.
O resíduo foi dissolvido em metanol, seguido por agitação durante 3,5 horas sob refluxo.
A solução reacional foi filtrada, e em seguida o resíduo filtrado foi lavado com metanol.
O resíduo foi secado em vácuo para produzir o composto 19c como um sólido branco (1,41 g, 2 8%). !H-RMN (DMSO-ds) ô (delta): 10,80 (1H, s), 9,09 (2H, s), 8,93 (1H, s), 7,48-7,26 (6H, m), 6,99 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,21 (2H, s), 4,93 (2H, s), 3,77 3H, s), 3,75 (3H, s). Etapa (2): composto 19c + composto 19d — composto 19e O composto 19c (0,506 g, 1,00 mmol) e composto 19d (0,940 g, - 1,00 mmol) foram dissolvidos em dimetilacetamida (3 mL), subsequentemen- - te agitando em temperatura ambiente durante 6 horas.
Dimetilformamida (30 Ú mL) foi adicionada à solução reacional, seguido por resfriamento para -40ºC, e em seguida tribrometo de fósforo (0,19 mL, 2,00 mmoles) foi adicionado a ela A solução reacional foi agitada a -40ºC durante 3 horas, e em seguida acetato de etila e água gelada foram adicionados a ela.
A camada orgânica foi extraída com operação de separação, em seguida lavada com salmoura 7 saturada, e também secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi filtrado, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para o : 25 composto 19e como um sólido formado.
O 19e obtido foi usado na próxima reação sem purificação.
Etapa (3): composto 19e — composto (11-19) A quantidade inteira do composto bruto 19e obtido pela reação anterior foi dissolvida em cloreto de metileno (15 mL), subsequentemente resfriando para -40ºC.
Aniso! (1,09 mL, 10,0 mmoles) e solução de cloreto de alumínio a 2 M/nitrometano (5,00 mL, 10,0 mmoles) foram adicionados a ela sucessivamente, seguido por agitação a 0ºC durante 2 horas.
À solução reacional foram adicionados água destilada, acetonitrila, di-isopropil éter, e solução aquosa de ácido clorídrico a 2 N, e em seguida agitados.
Porque a precipitação apareceu, o sobrenadante foi separado por decantação.
A ca- mada aquosa foi separada do sobrenadante por operação de separação.
À camada aquosa foi combinada com o resíduo de decantação, e em seguida solução aquosa de ácido clorídrico a 2 N e acetonitrila foram adicionadas para tornar uma solução homogênea.
Resina HP-20SS foi adicionada à so- lução, concentrada, submetida à cromatografia de coluna conectando coluna HP20SS e subsequente coluna ODS, e em seguida purificada.
A solução resultante do composto desejado foi concentrada em vácuo, e em seguida liofilizada para produzir o composto (11-19) como um pó branco (58 mg, 8%). 1H-RMN (D2O) 8 (delta): 8,34 (1H, s), 7,18 (1H, d, J = 8,5 H2), 6,86 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,58 (1H, s), 6,35 (1H, d, J = 2,2 Hz), 5,79 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,46 (1H, d, J = 4,7 Hz), 5,12 (1H, d, J = 10,6 Hz), 5,03-4,66 (3H, m),4,48(1H,d,J=10,6 Hz), 1,32 (6H, s). MS (m+1) = 733 - Análise elementar para CoagH24CINgO 1oS2Na(NaHCO3)1 .5(H2O)s6,1 ' Calculado: C, 35,75; H, 3,83; CI, 3,58; N, 11,31; S, 6,47; Na, 5,80 (%) Encontrado: C, 35,53; H, 3,63; CI, 5,26; N, 11,80; S, 6,59; Na, 3,04 (%) Exemplo 62 7 Síntese de composto (11-20) Fórmula 136
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N N = Êo *NaãO 120 o Cc S- OPMB BocHN< | O O Ni E IT. Ns Fo 20h (o O TOPMB tBuO 20a
S ema DR o o da NH oe" N H Da ” o orme ** tBuO - 20c Etapa (1): composto 20a + composto 20b — composto 20c ” O composto 20a (1,00 g, 1,46 mmol) e composto 20b (0,606 g, 1,10 mmol) foram dissolvidos em dimetilformamida (3,5 mL), subsequente- mente agitando em temperatura ambiente durante 3 horas. Acetato de etila e solução de ácido clorídrico a 0,2 N aquosa foram em seguida adicionados à solução reacional. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de ácido clorídrico a 0,2 N aquosa, lavada com salmoura saturada, e em segui- da secada sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio foi fil- - trado, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 20c como um sólido formado. O composto obtido 20c foi usado na próxima reação sem purificação. Etapa (2): composto 20c — composto (11-20) A quantidade inteira do composto bruto 20c obtido pela reação anterior foi tratada similarmente como descrito acima para produzir o com- posto (11-20) como um pó branco (83 mg, 10%). TH-RMN (D20O) 6 (delta): 7,00 (1H, s), 6,93 (1H, d, J = 8,5 Hz), 6,88 (1H, d, J = 8,5 Hz), 5,23 (1H, d, J = 2,6 Hz), 5,13 (1H, d, J = 2,6 Hz),
4,94-4,56 (3H, m), 4,33 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,97-3,85 (2H, m), 3,53-3,33 (8H, m), 1,98-1,91 (SH, m). MS (m+1) =751 Análise elementar para CaoH3, CIN;yNaO1oS2(NaHCO3)o,5(H2O)4a,5 Calculado: C, 40,92; H, 4,56; CI, 3,96; N, 10,95; S, 7,16; Na, 3,85 (%) Encontrado: C, 40,76; H, 4,63; Cl, 4,09; N, 10,89; S, 7,34; Na, 2,77 (%) Exemplo 63 Síntese de composto (11-21) Fórmula 137 El, : da & HAS "Os o Êo 41-21 Í Ss LÁ OPMB
SS CRSEMEENCA AÇO 5 o >oPMB 21a í mena dt, ? LA OPMB & HA PAZ os TM ' Doo o oPMB '* 210 Etapa (1): composto 21a + composto 21b — composto 21c Tratamento similar àquele descrito acima produziu o composto 20c como um sólido formado. O 20c obtido foi usado na próxima reação sem purificação. Etapa (2): composto 21c — composto (11-21) A quantidade inteira do composto bruto 21c obtido pela reação anterior foi tratada similarmente àquela descrita acima para produzir o com-
posto (11-21) como um pó branco (406 mg, 48%). TH-RMN (D2O) ô (delta): 6,98 (1H, s), 6,92 (1H, d, J = 8,4 H2), 6,87 (1H, d, J = 8,4 Hz), 5,85 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,32 (1H, d, J = 5,0 H2), 3,88-3,80 (2H, m), 4,86-4,55 (SH, m), 3,53-3,27 (8H, m), 1,94-1,88 (6H, m), 147(3H,d/J=7,1H2. MS (m+1) = 765 Análise elementar para C31H33CIN;NaO o S2(NaHCO;3)o,5(H2O)4,5 Calculado: C, 41,61; H, 4,71; CI, 3,90; N, 10,78; S, 7,05; Na, 3,79 (%) Encontrado: C, 41,78; H, 4,87; CI, 4,01; N, 10,77; S, 7,07; Na, 2,74 (%) Exemplo 64 Síntese de composto (11-22) Fórmula 138
NO - nº ny ' p N S o Cc ETICO A Aos 1-22 oH Neo nº o PH ds o a nr SAO, . AE Ss o S NZ Cl OPMB COPMB 22b - 22a - NEH 4 DN S S o Cc man E FORAL — [a 1 H CozPMB 'OPMB 220 Etapa (1): composto 22a + composto 22b — composto 22c De acordo com um método similar àquele descrito em Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6716, o composto obtido 22a (892 mg, 1 mmol) e composto 22b (525 mg, 0,99 mmol) foram dissolvidos em dimetilacetamida (3 mL), e em seguida iodeto de potássio (450 mg, 3 mmoles) foi adicionado à solução reacional em um banho de água, subsequentemente agitando em temperatura ambiente durante 100 minutos.
Dimetilformamida (6 mL) foi adi- cionada à solução reacional, seguido por resfriamento para 0ºC, iodeto de potássio (1,33 g, 8 mmoles) e cloreto de acetila (0,43 mL, 6 mmoles) foram adicionados a ela sucessivamente, subsequentemente agitando na mesma temperatura durante uma hora.
A solução reacional foi em seguida diluída com acetato de etila.
Uma solução de suíifito de hidrogênio de sódio a 10% aquosa foi adicionada a ela, e em seguida a camada orgânica foi separada.
A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio.
O sulfato de magnésio foi filtrado, e em seguida concentrado em vácuo para produzir o composto 22c.
O composto 22c foi usado na próxima reação sem purificação.
Etapa (2): composto 22c — composto (11-22) - A quantidade inteira do composto bruto 22c descrito acima foi - dissolvida em cloreto de metileno (8 mL) e anisol (1,1 mL, 10 mmoles), e em ' seguida resfriada para 40ºC.
Solução de cloreto de alumínio a 2 My/nitrometano (5 mL, 10 mmoles) foi em seguida adicionada a ela, subse- quentemente agitando durante uma hora em um banho de gelo.
A solução reacional foi dissolvida em uma solução mista de solução de ácido clorídrico a 1 N aquosa e acetonitrila, e em seguida di-isopropil éter foi adicionado a " ela.
Após a camada aquosa ser separada, resina HP-20SS foi adicionada, e em seguida concentrada em vácuo.
A solução concentrada foi submetida à ] 25 cromatografia de coluna ODS eluindo com água-acetonitrila.
Frações con- tendo o composto desejado foram concentradas em vácuo, e em seguida liofilizadas para produzir o composto (11-22) (338,3 mg, 46%) como um pó.
MS: 738,03 (M+H) TH-RMN (DMSO-ds) ô (deita): 9,60 (1H, d, J = 8,52 Hz), 8,48 (1H, tJ=5,8Hz),7,28(2H,brs),6,88-86,78 (3H, m), 5,78 (1H, dd, J = 8,2, 5,2 Hz), 5,49 (1H, d, J = 5,2 Hz), 5,08 (1H, d, J = 13,5 Hz), 4,63 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,96 (1H, d, J = 13,2 Hz), 3,87 (1H, d, J = 16,5 Hz), 3,60-3,55 (9H, m),
2,17-2,01 (4H, m), 1,45 (3H, d, J=7,2 Hz). Análise elementar para CoagoH32CIN;O010S2:5,1(H20) Calculado: C, 41,96 ; H, 5,12; N, 11,81; S, 7,73; CI, 4,27 (%) Encontrado: C, 41,91 ; H, 4,92 ; N, 12,07 ; S, 7,78 ; CI, 4,08 (%) Exemplo 65 Síntese de composto (11-23) Fórmula 139 A eos nº H nAÁ Ss. " MN A. FAAO - H HCl 123 co, oH o oO No Au con SO A con 3a CO,BH OO — AE ae ÁS 23a 23h 230 a
FS - o 236 - x co COsBH A dg 7 À eos 23g N. l " e õ e BocHN—Ç Wow “NH Ss 23f 23h o “CHAN, S. TrtHN, Ss. TrtHN, S* Te O HO. CO2BH . COZBH COBH 23 EX 23k o Cc . AE H TrtHN, S. 231 "OPMB FAR, LA OPMB Í Co2BH 227 'OPMB "CHAN, Ss. O o a Á eoss — HQ de" nº
H CO2BH 230 'OPMB sm eos AÁ eosos e Ph nº N. lt R S. o co sm ALR AE" 123 Co2BH ' 'OPMB 230
Etapa (1): composto 23a + composto 23b — composto 23c O composto 23a (4 g, 33,9 mmoles) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (50 mL). Ao mesmo tempo que agitando, uma solução de tetra- hidrofurano (30 mL) de difenildiazometano 23b (6,91 g, 35,6 mmoles) foi adi- cionadagotaa gota a ele. Após a solução reacional ser agitada em tempera- tura ambiente durante duas horas, o solvente foi evaporado sob pressão re- duzida. n-Hexano (100 mL) foi em seguida adicionado ao resíduo. O sólido resultante foi filtrado, e em seguida lavado com n-hexano para produzir o composto 23c (8,25 g, 86%) como um sólido.
1H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 7,36-7,29 (10H, m), 6,96 (1H, s), 4,16 (1H, d, J = 3,2 Hz), 2,67 (1H, br s), 2,23-2,13 (1H, m), 1,02 (39H, d J = 7,0Hz), 0,77 (3H, d, J=7,0 Hz).
Etapa (2): composto 23c + composto 23d — composto 23e O composto 23c (8,17 g, 28,7 mmoles) foi dissolvido em tetra- —hidrofurano (80 mL), e em seguida trifenilfosfina (8,29 g, 31,6 mmoles), com- - posto 23d (5,16 g, 31,6 mmoles), e azodicarboxilato de di-isopropila (6,15 - mL, 31,6 mmoles) foram adicionados a ele sucessivamente. Após agitação Ú em temperatura ambiente durante três horas, trifeniifosfina (1,51 9, 5,74 mmoles), composto 23d (0,93 g, 5,74 mmoles), e azodicarboxilato de di- isopropila (1,1 mL, 5,74 mmoles) foram adicionados a ele sucessivamente, seguido por outra agitação durante 45 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e em seguida metanol (120 mL) foi adicionado. O sólido o resultante foi filtrado, e em seguida lavado com metanol para produzir o composto 23e (7,46 g, 60%) como um sólido. ' 25 TH-RMN (CDCI3) 8 (delta): 7,79-7,72 (4H, m), 7,38-7,20 (10H, m), 6,98 (1H, s), 4,65 (1H, d, J = 7,14 Hz), 2,45-2,34 (1H, m), 1,18 (8H, d J = 6,73 Hz), 1,00 (3H, d, J = 6,73 Hz). Etapa (3): composto 23e — composto 23f — composto 23h O composto 23e (3,01 g, 7 mmoles) foi dissolvido em cloreto de —metileno (30 mL), e em seguida metil-hidrazina (0,39 mL, 7,35 mmoles) foi adicionada a ele sob resfriamento com gelo, subsequentemente agitando na mesma temperatura durante uma hora. O sólido resultante foi em seguida
185/213 o removido por filtração. Metanol (15 mL) foi adicionado ao filtrado, e em se- guida o composto 23g (2,00 g, 7,35 mmoles) foi adicionado a ele sob resfri- amento com gelo, subsequentemente agitando na mesma temperatura du- rante três horas. O solvente foi em seguida evaporado sob pressão reduzida.
— Acetato de etila e água foram adicionados a ele, e em seguida a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura satura- da, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio foi filtrado, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida. Após evaporação, acetato de etila foi adicionado ao sólido resul- tante para produzir o composto 23h (1,66 g, 44%) como um sólido. 1H-RMN (CDCI3) ô (delta): 7,38-7,26 (10H, m), 6,94 (1H, s), 4,96 (1H, d, J = 3,7 Hz), 2,41-2,30 (1H, m), 1,07 (3H, d, J = 7,0 Hz), 0,85 (3H, d, J =7,0 Hz). MS: 552,22 (M-H). Etapa (4): composto 23i — composto 23j - O composto 23i (45,1 g, 100 mmoles) foi suspenso em cloreto - de metileno (750 mL), e em seguida 2,6-lutidina (24,5 mL, 210 mmoles) e ] cloreto de tritila (30,7 g, 110 mmoles) foram adicionados sob resfriamento com gelo sucessivamente, subsequentemente agitando em temperatura am- biente durante 3 horas. 2,6-lutidina (5,8 mL, 50 mmoles) foi adicionada à so- lução reacional, seguido por agitação durante 165 minutos, e em seguida cloreto de tritila (8,37 g, 30 mmoles) foi adicionado a ela, subsequentemente 7 agitando durante 30 minutos. 2,6-lutidina (5,8 mL, 50 mmoles) foi também adicionada à solução reacional, e em seguida deixada descansando em Ú 25 temperatura ambiente durante a noite. Uma solução de ácido clorídrico a 1 N aquosa foi adicionada à solução reacional, e em seguida a camada orgânica foi separada, A camada orgânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida a evaporação produziu ocomposto23]j(84,79g). 1H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 7,51-7,24 (25H, m), 6,98 (1H, s), 4,80 (1H, dd, J = 9,8, 4,8 Hz), 4,28-4,43 (3H, m), 3,49 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,35
186/213 eo (1H, d, J= 18,1 Hz), 3,00 (1H, d, J= 9,9 Hz). Etapa (5): composto 23j — composto 23k O composto bruto 23j (84,7 g) obtido como descrito acima foi dissolvido em cloreto de metileno, e em seguida uma solução de ácido m- —cloroperbenzoico (75%, 23 g, 100 mmoles) em cloreto de metileno (200 mL) foi adicionado a ele sob resfriamento com gelo, subsequentemente agitando na mesma temperatura durante 30 minutos.
Ácido m-cloroperbenzoico (75%, 6,90 g, 30 mmoles) foi também adicionado, seguido por agitação durante 30 minutos sob resfriamento com gelo.
Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa foi adicionada à solução reacional, e em seguida a camada orgânica foi separada.
A camada orgânica foi lavada com solução de sulfito de sódio a 5% aquosa, lavada com água, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magné- sio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
O resíduo resultante foi dissolvido em uma quantidade 7 pequena de cloreto de metileno, e em seguida di-isopropil éter foi adiciona- - do.
Após o sólido resultante ser filtrado, o resíduo filtrado foi lavado com di- : isopropil éter, e em seguida secado em vácuo para produzir o composto 23k (59,8 g, 89%) como um sólido.
TH-RMN (CDC) 8 (delta): 7,57-7,28 (25H, m), 6,92 (1H, s), 4,89- 4,84 (2H, m), 4,04 (1H, d, J = 12,2 Hz), 3,46-3,56 (3H, m), 3,05 (1H, dj J= 18,5 Hz). ' Etapa (6): composto 23k + composto 23l — composto 23m O composto 23k (13,5 g, 20 mmoles) e composto 231 (10,5 g, 20 ] 25 —mmoles) foram dissolvidos em dimetilacetamida (60 mL), e em seguida fo- ram desgaseificados em um banho de água.
Ao mesmo tempo que a solu- ção reacional foi agitada, iodeto de potássio (8,99 g, 60 mmoles) foi adicio- nado a ela, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 90 minu- tos.
Dimetilformamida (100 mL) foi adicionada à solução reacional sob resfri- amento com gelo, seguido por desgaseificação, e em seguida iodeto de po- tássio (26,6 9, 160 mmoles) e cloreto de acetila (8,56 mL, 120 mL) foram adicionados a ela sucessivamente, subsequentemente agitando na mesma
187/213 NG temperatura durante uma hora. A solução reacional foi em seguida vertida em uma solução de suifito de hidrogênio de sódio (68 g) dissolvida em sal- moura (1200 mL). O sólido resultante foi filtrado, e em seguida lavado com água. O resíduo filtrado foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água,eem seguida lavado com salmoura saturada. A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magné- sio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 23m (27,39).
Etapa (7): composto 23âm — composto 23n O composto bruto 23m (27,3 g) obtido como descrito acima foi dissolvido em acetona (130 mL), e em seguida solução de ácido clorídrico a 6 N aquosa (4,93 mL, 29,6 mmoles) foi adicionada a ele em temperatura ambiente durante 3,5 horas. Cloreto de metileno (500 mL) foi adicionado à solução reacional para diluir, e em seguida secado sobre sulfato de magné- sio anidro. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o - solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir 23n (26,6 9). - MS: 903,35 (M+H). Ú Etapa (8): composto 23n + composto 23h — composto 230 O composto 23n (1,18 g, 1,14 mmol), composto 23h (554 mg, 1 mmol), e sal de ácido clorídrico (253 mg, 1,32 mmoles) de N-(3- dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodi-imida foram dissolvidos em cloreto de meti- leno (15 mL), e em seguida resfriados para 0ºC. Piridina (0,12 mL, 1,43 ' mmol) foi adicionada à solução reacional, seguido por agitação durante uma hora sob resfriamento com gelo. Solução aquosa de ácido clorídrico a 2 N (1 ' 25 mL), acetato de etila, e água foram adicionados à solução reacional, e em seguida a camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 230 (1,52 g). MS: 1438,58 (M+H) Etapa (9): composto 230 — composto (11-23) O composto bruto 230 (1,52 g) obtido como descrito acima foi
188/213 ' ' dissolvido em cloreto de metileno (8 mL) e anisol (1,1 mL, 10 mmoles), e em seguida resfriado para 40ºC.
Solução de cloreto de alumínio a 2 M/nitrometano (5 mL, 10 mmoles) foi adicionada a ele, seguido por agitação a uma temperatura entre -10ºC e -5ºC durante uma hora.
A solução reacio- nalfoidissolvida em solução de ácido clorídrico a 1 N aquosa e acetonitrila, e em seguida a camada aquosa foi separada.
Após a camada aquosa ser lavada com di-isopropil éter, resina HP-20SS foi adicionada a ela, e em se- guida concentrada em vácuo.
A solução concentrada foi submetida à croma- tografia de coluna ODS, eluindo com solução de ácido clorídrico aquosa- acetonitrila.
Frações contendo o composto desejado foram concentradas em vácuo, e em seguida liofilizadas para produzir o composto (11-23) (195,9 mg, 26%) como um pó.
MS: 766,07 (M+H). ?H-RMN (DMSO-ds) 8 (delta): 9,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,53 (1H, tJ=5,2H2),6,82 (1H, s), 6,78-6,75 (2H, m), 5,93 (1H, dd, J = 8,0, 5,2 Hz), í 5,31 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,66 (1H, d, J = 13,9 Hz), 4,36 (1H, d, J= 5,1 Hz), - 4,29 (2H, d, J = 14,6 Hz), 3,99 (3H, d, J = 17,1 Hz), 3,62-3,40 (9H, m), 2,15- | 1,89 (5H, m), 0,96 (6H, dd, J = 5,1, 6,7 Hz). Análise elementar para C3;H36CIN;O010S2-4,2(H20)-1,9(HCI) Calculado: C, 40,86 ; H, 5,42; N, 10,76 ; S, 7,04 ; CI, 11,28 (%) Encontrado: C, 40,86 ; H, 5,03; N, 10,72; S, 6,99 ; CI, 11,20 (%) Exemplo 66 ' Síntese de composto (11-24) Fórmula 140
189/213 ' AQ eos o é o Cd mn 1 FAR, ou He! co; H oH 1n24 o - .COBH N. (eos coco GS o o 140 A com N Seo tn oa FA BoetiN À o 24b 24d 242 eee nº N. "CI*HAN, S. BocHN/ Nf eos
FOR LA OPMB S fo Tr O 24f Co2BH OPMB 24e AQ eos - o q o q S BocHN O US FAR, OPMB una
COBH H OPMB 249 Etapa (1): composto 24a — composto 24b — composto 24d O composto 24a (2,99 g, 7 mmoles), sintetizado similarmente por um método descrito em Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6716, foi dissolvi- . do em cloreto de metileno (30 mL). Metil-hidrazina (0,37 mL, 7 mmoles) foi em seguida adicionada a ele sob resfriamento com gelo, subsequentemente ' agitando na mesma temperatura durante uma hora. O sólido que apareceu durante a reação foi em seguida removido por filtração. Metanol (15 mL) foi adicionado ao filtrado, e em seguida o composto 24c (1,91 g, 7 mmoles) foi adicionado a ele sob resfriamento com gelo, seguido por agitação na mesma temperatura durante uma hora. Após agitação em temperatura ambiente du- rante mais três horas, acetato de etila e solução de ácido clorídrico a 0,1 N aquosa foram adicionados a ele. A camada orgânica foi separada, lavada com água, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfa-
190/213 ooo to de magnésio anidro.
Após o sulfato de magnésio ser removido por filtra- ção, o solvente foi concentrado em vácuo, e em seguida di-isopropil éter foi adicionado ao resíduo.
O sólido resultante foi filtrado, e em seguida lavado com di-isopropil éter para produzir o composto 24d (2,29 g, 59%) como um sólido.
MS: 552,05 (M+H). 1H-RMN (CDCI3) 8 (deita): 7,37-7,23 (10H, m), 6,92 (1H, s), 2,64- 2,51 (4H, m), 2,06-2,03 (2H, m), 1,55 (9H, s). Etapa (2): composto 24e + composto 24f — composto 24g — composto (11-24) O composto 24e (1,18 g, 1,1 mmol) e composto 24f (546 mg, 0,99 mmol) foram usados, e o composto 24g e composto (11-24) foram obti- dos de acordo com um procedimento similar àquele descrito acima.
Composto 24g (1,67 g). MS: 1437,59 (M+H). Composto (11-24) (251,7 mg, 33%) - MS: 764,04 (M+H) - TH-RMN (DMSO-ds) 8 (deita): 9,75 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,55 (1H, Ú br s), 6,86-6,78 (2H, m), 5,97 (1H, dd, J = 8,2, 5,2 Hz), 5,35 (1H, d, J = 5,2 Hz), 4,68 (1H, d, J = 14,6 Hz), 4,31 (1H, d, J = 13,7 Hz), 4,02 (1H, d, J = 17,1 Hz) 3,66-3,10(9H,m) 2,78-2,67 (2H, m), 2,46-1,84 (10H, m). Análise elementar para Ca:H34CIN7010S2:3,9(H20)-1,7(HCI) Calculado: C, 41,53 ; H, 4,89 ; N, 10,94 ; S, 7,15; CI, 10,68 (%) ' Encontrado: C, 41,33 ; H, 4,85; N, 11,66 ; S, 6,89 ; CI, 10,75 (%) Exemplo 67 Ú 25 Síntese de composto (11-25) Fórmula 141
191/213 ' AÁ coa nº H Oo Cc N. N, Ss. OH
A EO UDN O ? S Do S RAL ' OH co, 125 o Cc £ SL. nº TrtHN. Ex N 25b oPMB TAHN Ss. N OPMB COBH cosBH 250 25a Á, eosen nº N | o Cc BocHN— Con “CIHAN S. OPMB Ss FOLD! º — ST NAN 'OPMB No IN CcoBH Tr 25d - À, eos 7 nº " o Cd - N Tx Ss. "ee" BocHN—/ N o < UR PR ALI" opus 125 COoBH Tt 25f Etapa (1): composto 25a + composto 25b — composto 25c O composto 25a (1,91 g, 2,83 mmoles) e composto 25b (1,56 9, " 2,83 mmoles) foram dissolvidos em dimetilacetamida (9 mL), e em seguida desgaseificados em um banho de água. Ao mesmo tempo que a solução reacional foi agitada, iodeto de potássio (1,27 g, 8,49 mmoles) foi adicionado a ela, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 40 minutos. Dimetilformamida (15 mL) foi adicionada à solução reacional sob resfriamen- to com gelo, seguido por desgaseificação, e em seguida iodeto de potássio (3,76 g, 22,6 mmoles) e cloreto de acetila (1,21 mL, 17,0 mmoles) foram adi- cionados a ela sucessivamente, subsequentemente agitando na mesma temperatura durante uma hora. A solução reacional foi em seguida vertida em uma solução de hidrogeno sulfito de sódio (8,5 g) dissolvida em salmou-
192/213 ' ' ra (150 mL). O sólido resultante foi filtrado, e em seguida lavado com água.
O sólido obtido foi dissolvido em cloreto de metileno, lavado com água, e em seguida salmoura saturada.
A camada orgânica foi em seguida secada so- bre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por fil- tração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 25c (3,56 g). MS: 1171,44 (M+H). Etapa (2): composto 25c — composto 25d O composto bruto 25c (3,56 g) obtido como descrito acima foi dissolvido em acetona (20 mL), e em seguida solução de ácido clorídrico a 6 N aquosa (0,68 mL, 4,06 mmoles) foi adicionada a ele, subsequentemente agitando em temperatura ambiente durante 5 horas.
Cloreto de metileno e metanol foram adicionados à solução reacional para diluir, e em seguida se- cados sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida - para produzir 25d (3,83 g). - MS: 929,56 (M+H). i Etapa (3): composto 25d + composto 25e — composto 25f O composto 25d (1,20 g, 1,1 mmol) e composto 25e (554 mg, 1 mmol) foram usados, e o composto 25f (1,34 g) foi obtido de acordo com um procedimento similar àquele descrito acima.
MS: 1464,89 (M+H) 7 Etapa (4): composto 25f — composto (11-25) A quantidade inteira de 25f obtido como descrito acima foi dis- S 25 —solvidaem cloreto de metileno (2 mL) e aniso! (0,83 mL, 7,63 mmoles), e em seguida resfriada com gelo.
Ácido trifluoroacético (8,5 mL, 110 mmoles) foi em seguida adicionado a ela, subsequentemente agitando sob resfriamento com gelo durante uma hora.
Ácido trifluoroacético (2 mL) foi também adicio- nado a ela, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 30 minu- tos.
Após o solvente ser evaporado sob pressão reduzida, di-isopropil éter foi adicionado a ela, e em seguida o sólido resultante foi filtrado.
O sólido obtido foi em seguida dissolvido em acetonitrila e solução de ácido clorídrico a 1 N
193/213 ooo aquosa.
Resina HP-20SS foi adicionada a ela, e em seguida concentrada em vácuo.
A solução concentrada foi em seguida submetida à cromatografia de coluna ODS, eluindo com água-acetonitrila.
Uma solução de hidróxido de sódio a 0,2 N aquosa foi em seguida adicionada às frações contendo o com-
posto desejado para obter um sal de sódio.
O solvente foi concentrado em vácuo, e em seguida liofilizado para produzir o composto (11-25) (201,2 mg, 29%) como um pó.
MS: 792,21 (M+H) IH-RMN (D2O) ô (delta): 6,97 (1H, s), 6,90-6,83 (2H, m), 5,85 (1H,d,J=48 Hz), 5,34 (1H, d,J=4,8 Hz), 4,58 (1H, d, J = 14,5 Hz), 4,34 (1H, d, J = 5,2 Hz), 3,89-3,83 (2H, m), 3,50-3,33 (9H, m), 2,15-2,13 (1H, m), 1,98-1,84 (6H, m), 0,99 (6H, t, J = 6,9 Hz). Análise elementar para Ca3H37CIN7O0 10S2Na-4,8(H20):-0, 1(NaHCO3) Calculado: C, 43,73; H, 5,18 ; N, 10,78 ; S, 7,05 ; CI, 3,90 ; Na, C 2,78 (%) - Encontrado: C, 43,87 ; H, 5,17 ; N, 10,72 ; S, 6,63 ; CI, 3,94 ; Na, ] 2,88 (%) Exemplo 68 Síntese de composto (11-26) Fórmula 142
194/213 ' — eo -o oH AA FAT o c * coz 11-26 .coH NH? TT — OT 2HCI 26a 26b NH; es o Cc o Cc 2HC E o o SE 266 DAL om 260 OPMB 260 OPMB 26 'OPMB — eosteu — eosteu a ' o 268 nº u'u o ' OE.
Nx N St mrn—— N No St N. one Fu an ET E FAL o c om o COzBH COBH Fr . 269 26h — eosteu o OPMB o mA O o Sã OPMB ——— 26 COBH Tr 26i Etapa (1): composto 268a — composto 26b Ao composto 26a (1 g, 6,44 mmoles), sintetizado similarmente . por um método descrito em Helv.
Chim.
Acta. 1954, 37, 1672, foi adicionado cloreto de tionila (7 mL), subsequentemente aquecendo em refluxo durante - 5 duas horas.
Após o cloreto de tionila ser evaporado sob pressão reduzida, xileno foi adicionado a ele, e em seguida concentrado em vácuo novamente.
A solução concentrada foi resfriada para 0ºC, e em seguida uma solução aquosa (25 mL) de azida de sódio (1,67 g, 25,7 mmoles) foi adicionada a ela com agitação, seguido por agitação na mesma temperatura durante 10 minu- tos.
Carbonato de potássio foi em seguida adicionado à solução reacional até a efervescência ter cessado.
Após extração com tolueno, a camada or- gânica foi lavada com sulfato de magnésio anidro, e em seguida o sulfato de magnésio foi removido por filtração.
A solução resultante foi em seguida a-
195/213 ! ' quecida em refluxo durante 45 minutos.
Após extração com solução de ácido clorídrico a 6 N aquosa, a camada aquosa separada foi também aquecida em refluxo durante 150 minutos.
A solução reacional foi resfriada para a temperatura ambiente, e em seguida concentrada em vácuo.
Após isopropa-
nolser adicionado ao resíduo, o sólido resultante foi filtrado, lavado com iso- propanol, e em seguida secado em vácuo para produzir o composto 26b (655,9 mg, 51%). TH-RMN (D2O) 8 (delta): 3,57 (6H, t, J = 7,6 Hz), 2,26 (6H, t, J = 7,6 Hz). MS: 127,11 (M+H). Etapa (2): composto 26c — composto 26d + composto 26b — composto 26e O composto 26c (858 mg, 2 mmoles) foi dissolvido em dimetila- cetamida (9 mL), e em seguida resfriado para -15ºC.
Trietilamina (0,33 mL, 2,4 mmoles) foi adicionada à solução, e em seguida cloreto de metanossul- - fonila (0,20 mL, 2,6 mmoles) foi adicionado a ela, seguido por agitação du- - rante 30 minutos em temperatura entre -10ºC e -5ºC.
A solução reacional foi Ú resfriada para -15ºC, e em seguida trietilamina (0,92 mL, 7,2 mmoles) e composto 26b (478 mg, 2,4 mmoles) foram adicionados a ela sucessivamen- te, subsequentemente agitando durante 90 minutos sob resfriamento com gelo.
Uma solução de hidróxido de sódio a 0,2 N aquosa foi adicionada à solução reacional, seguido por extração com acetato de etila.
A camada or- ' gânica foi lavada com água, lavada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidro.
O sulfato de magnésio foi removi- ' 25 do por filtração, e em seguida o solvente foi concentrado em vácuo.
A solu- ção concentrada foi submetida à cromatografia de coluna de sílica-gel, elu- indo com clorofórmio/metanol.
Frações contendo o composto desejado fo- ram concentradas em vácuo para produzir o composto 26€e (459,5 mg, 43%). MS: 537,19 (M+H). IH-RMN (CDCI3) ô (deita): 7,37-7,34 (4H, m), 6,91 (2H, dd, J = 8,5, 2,1 Hz), 6,83 (2H, d, J = 8,5 Hz), 5,85 (1H, br s), 5,08 (2H, s), 4,94 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,01 (6H, t, J=7,6 Hz), 1,98 (6H, t, J= 7,6 Hz).
196/213 ! ' Etapa (3): composto 26f + composto 26e — composto 26g O composto 26f (450 mg, 0,84 mmol) foi dissolvido em dimetil- formamida (3 mL), e em seguida desgaseíificado.
O composto 26e (783 mg, 0,84 mmol) foi em seguida adicionado a ele, seguido por agitação em tempe- ratura ambiente durante 40 minutos.
Após a solução reacional ser diluída com acetato de etila, solução de hidrogeno sulfito de sódio a 10% aquosa foi adicionada, e em seguida a camada orgânica foi separada.
A camada orgâ- nica foi lavada com água, e em seguida lavada com salmoura saturada.
À camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida o sul- fatode magnésio foi filtrado.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 269 (1,04 g). MS: 1343,92 (M+H). Etapa (4): composto 269 — composto 26h A quantidade inteira (1,04 g) do composto bruto 26g obtido como descrito acima foi dissolvida em dimetilformamida (6 mL), e em seguida res- - friada para -40ºC.
Tribrometo de fósforo (0,10 mL, 1,06 mmol) foi adicionado - à solução reacional, seguido por agitação na mesma temperatura durante 40 ] minutos.
Acetato de etila foi adicionado à solução reacional para diluir, e em seguida a camada orgânica foi separada.
A camada orgânica foi lavada com água, eem seguida lavada com salmoura saturada.
Após a camada orgâni- ca ser secada sobre sulfato de magnésio anidro, o sulfato de magnésio foi filtrado, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para 7 produzir o composto 26h (931 mg). MS: 1327,87 (M+H) ' 25 Etapa (4): composto 26h — composto (11-26) A quantidade inteira (931 mg) do composto bruto 26h obtido co- mo descrito acima foi usada, e tratada de acordo com um procedimento simi- lar àquele descrito acima, e desse modo o composto (11-26) (292,7 mg, 59%) foi obtido como um pó.
MS: 764,28 (M+H). TH-RMN (D2O) ô (delta): 6,99 (1,0H, s), 6,89 (2H, dd, J = 8,1, 14,5 Hz), 5,89 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,37 (1H, d, J = 5,0 Hz), 4,63 (1H, dy J =
197/213 oo 13,1 Hz), 3,92 (2H, dd, J = 15,0, 10,4 Hz), 3,49-3,79 (6H, m), 3,43 (1H, d, J = 17,5 Hz), 2,34-2,56 (6H, m), 1,52 (6H, d, J = 4,6 Hz). Análise elementar para C31H33CIN;O 10S2Na-6,6(H20)-0,2(NaHCO;3) Calculado: C, 40,65 ; H, 5,07 ; N, 10,64 ; S, 6,96 ; CI, 3,85; Na, 2,99 (%) Encontrado: C, 40,54 ; H, 4,85 ; N, 10,81 ; S, 7,26 ; CI, 3,79 ; Na, 3,05 (%) Exemplo 69 Síntese de composto (11-27) Fórmula 143 cova nº
LH N. N, oH tn Ss. O o Ss o Fed or 127 o Os, c Ds - Pe | Cy DS | are Ne a - oPMB no "ee" 27a E CG 5 'OPMB 270 —LeostB: Xu e go Pa NÇ St 270 | an 5 Que ——
COBH 27d —Loox8u nº
D H BocHn— N. o OPMB AQ AO T— A. CO2BH HH 27e Etapa (1): composto 27a + composto 27b — composto 27c O composto 27a (2,14 g, 5 mmoles) foi suspenso em tolueno (25 mL), e em seguida trietilamina (0,83 mL, 6 mmoles) e azida de difenilfosforila (1,29mL,6 mmoles) foram adicionadas a ele sucessivamente, seguido por
198/213 Doo aquecimento em refluxo durante uma hora.
O composto 27b (0,86 g, 7,5 mmoles) foi em seguida adicionado, subsequentemente aquecendo em re- fluxo durante mais duas horas.
A solução reacional foi resfriada para a tem- peratura ambiente, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão re- —duzida Água foi adicionada ao resíduo, seguido por extração com acetato de etila e tetra-hidrofurano, e em seguida a camada orgânica foi concentrada em vácuo.
Isopropanol foi adicionado ao resíduo resultante, e em seguida o sólido resultante foi filtrado para produzir 27c (1,84 g, 68%). TH-RMN (DMSO-d;s) ô (deita): 8,65 (1H, br s), 7,91 (1H, br s), 7,67 (1H, dd,J=14,9,9,6 Hz), 7,39 (2H, d, J =7,3 Hz), 7,29 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,09 (1H, dd, J = 18,4, 8,9 Hz), 6,95 (2H, d, J = 7,6 Hz), 6,86 (2H, d, J = 7,8 Hz), 5,06 (2H, s), 4,89 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,29-3,10 (2H,
m), 2,48-2,42 (6H, m), 1,70-1,67 (4H, m). MS: 540,36 (M+H). : 15 Etapa (2): composto 27d + composto 27c — composto 27e
Í O composto 27d (1011 mg, 1,2 mmol) foi dissolvido em dimetila- . cetamida (5 mL), e em seguida desgaseificado em um banho de água. lode- to de potássio (540 mg, 3,6 mmoles) foi em seguida adicionado a ela, segui- do por agitação em temperatura ambiente durante 20 minutos.
O composto 27c (648 mg,1,2 mmol) foi adicionado à solução reacional, subsequente- mente agitando em temperatura ambiente durante uma hora.
Acetato de etila e água foram adicionados à solução reacional, e os insolúveis foram removi- . dos por filtração.
A camada orgânica separada do filtrado foi lavada com so- lução de sulfito de hidrogênio de sódio a 10% aquosa, lavada com água, la- —vada com salmoura saturada, e em seguida secada sobre sulfato de magné- sio anidro.
O sulfato de magnésio foi removido por filtração, e em seguida o solvente foi concentrado em vácuo.
O resíduo concentrado foi dissolvido em dimetilformamida (12 mL), e em seguida resfriado para -40ºC.
Tribrometo de fósforo (0,17 mL, 1,84 mmol) foi adicionado a ela, seguido por agitação na mesma temperatura durante 90 minutos.
Acetato de etila foi adicionado à solução reacional para diluir, e em seguida água foi adicionada a ela.
A ca- mada orgânica foi separada, e em seguida secada sobre sulfato de magné-
199/213 oo sio anidro. O sulfato de magnésio foi filtrado, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o composto 27e (1,05 g). MS: 1330,11 (M+H) Etapa (3): composto 27e — composto (11-27) A quantidade inteira (1,05 g) do composto bruto 27e obtido como descrito acima foi usada, e tratada de acordo com um procedimento similar àquele descrito acima, e desse modo o composto (11-27) (90,7 mg, 16%) foi obtido como um pó.
MS: 767,37 (M+H). TH-RMN (D2O) ô (delta): 6,99 (1H, s), 6,88 (2H, s), 5,87 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,35 (1H, d, J = 4,9 Hz), 4,78 (1H, d, J = 14,0Hz, 4,08 (1H, d, J= 14,0 Hz), 3,91 (1H, d, J = 16,9 Hz), 3,76-3,33 (9H, m), 2,25-2,15 (4H, m), 1,50 (6H, d, J= 4,1 Hz). Análise elementar para CaoH34CINgO 10S2Na-5,7(H2O) Calculado: C, 40,40 ; H, 5,413; N, 12,56 ; S, 7,19 ; CI, 3,98; Na, : 2,58 (%) - Encontrado: C, 40,37 ; H, 5,00 ; N, 12,48 ; S, 7,48 ; Cl, 3,83; Na, i 2,36 (%) Exemplo 70 Síntese de composto (11-28) Fórmula 144
200/213 Doo Dreow o HAN o Cc TT HO MA AA os º cor H 128 ? oH o
N 2 oO & or OQ OQ o A o o H O 28d o” 28b = o CoH CO,BH COBH — 28 28a 28c o NH Boi eos 'CO2BH o Ss nº ' 289 nl CO,BH BocHN eos O 28f $ 28h SJ “CI HAN, Ss. O o a Fo AE" 28h CO2BH > 28i OPMB ros
O NAN os BocHN—/ Tx O 2 So = Z FACE" 128 7 CO2BH 'OPMB 28j Etapa (1): composto 28a + composto 28b — composto 28c O composto 28a (4,29 g, 28,2 mmoles), sintetizado similarmente por um método descrito em J. Org. Chem. 1993, 58, 6372, foi dissolvido em tetra-hidrofurano (40 mL), e em seguida difenildiazometano 28b (8,21 g, 42,3 —mmoles) foi adicionado, seguido por aquecimento em refluxo durante 20 ho- ras. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e em seguida submeti- do à cromatografia de coluna de sílica-gel, eluindo com acetato de etila-
201/213 oo hexano.
Frações contendo o composto desejado foram concentradas em vácuo para produzir o composto 28c (7,95 g, 89%). 1H-RMN (CDCI3) 8 (deita): 8,11 (1H, s), 8,07 (1H, d, J =7,7 Hz), 7,59 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,48-7,26 (9H, m), 7,12 (1H, s), 4,76 (2H, d J= 5,7 H2)1,78(1H,tJ=5,7H2). Etapa (2): composto 28c + composto 28d — composto 28e Ao composto 28c (7,95 g, 25,0 mmoles) foi adicionado tetra- hidrofurano (140 mL), e em seguida N-hidroxiftalimida 28d (4,89 g, 30 mmo- tes) e trifenilfosfina (7,86 g, 30 mmoles) foram adicionados a ele sucessiva- mente, subsequentemente resfriando para 0ºC.
Azodicarboxilato de di- isopropila (7,28 mL, 37,5 mmoles) foi em seguida adicionado à solução rea- cional, seguido por agitação em temperatura ambiente durante duas horas.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida.
Após o metanol ser adicio- nado ao resíduo resultante sob resfriamento com gelo, o sólido resultante foi filtrado, e em seguida secado em vácuo para produzir o composto 28e (7,84 g, 68%). TH-RMN (CDCI3) 8 (delta): 8,24 (1H, s), 8,15 (1H, d, J = 7,9 Hz), ] 7,85-7,78 (3H, m), 7,75-7,68 (2H, m), 7,51 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,43 (4H, dd, J =7,9, 1,4 Hz), 7,38-7,26 (6H, m), 7,10 (1H, s), 5,27 (2H, s). Etapa (3): composto 28e — composto 28f — composto 28h Ao composto 28e (5,56 g, 12 mmoles) foi adicionado cloreto de metileno (25 mL), e em seguida metil-hidrazina (0,64 mL, 12 mmoles) foi a- . dicionada a ele sob resfriamento com gelo, seguido por agitação na mesma temperatura durante uma hora.
O solvente foi evaporado sob pressão redu- ' 25 zida e em seguida metanol (45 mL) foi adicionado.
Sob resfriamento com gelo, o composto 28g (3,27 g, 12 mmoles) foi em seguida adicionado, sub- sequentemente agitando durante três horas.
O solvente foi evaporado sob pressão reduzida, e em seguida acetato de etila, tetra-hidrofurano, e salmou- ra saturada foram adicionados a ele.
A camada orgânica foi separada, e em seguida o solvente foi evaporado sob pressão reduzida para produzir o com- posto 28h (7,49 g, 97%). TH-RMN (CDCI3) ô (delta): 8,11 (1H, s), 8,04 (1H, d, J = 8,1 Hz),
202/213 ' ' 7,56 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,46-7,24 (12H, m), 7,12 (1H, s), 5,26 (2H, s). Etapa (4): composto 28i + composto 28h — composto 28j O composto 28i (1,60 g, 1,5 mmol) e composto 28h (793 mg, 1,35 mmol) foram usados, e o composto 28j (1,68 g) foi obtido de acordo comum procedimento similar àquele descrito acima.
MS: 1472,84 (M+H). Etapa (5): composto 28j — composto (11-28) A quantidade inteira do composto bruto 28j obtido como descrito acima foi dissolvida em cloreto de metileno (3 mL) e anisol (1,07 mL, 9,78 —mmoles), e em seguida resfriada para 0ºC.
Ácido trifluoroacético (12 mL, 110 mmoles) foi em seguida adicionado à solução reacional, seguido por agita- ção durante 30 minutos sob resfriamento com gelo.
Ácido trifluoroacético (4 mL) foi também adicionado à solução reacional, subsequentemente agitando em temperatura ambiente durante 90 minutos.
Após o solvente ser evapora- dosob pressão reduzida, di-isopropil éter foi adicionado, e em seguida o só- ' lido resultante foi filtrado.
O sólido foi dissolvido em acetonitrila e solução de ácido clorídrico a 1 N aquosa, e em seguida resina HP-20SS foi adicionada.
Ú O solvente foi concentrado em vácuo, submetido à cromatografia de coluna ODS, eluindo com água-acetonitrila.
Uma solução de hidróxido de sódio a 0,2N aquosa foiusada para as frações contendo o composto desejado para obter um sal de sódio.
As frações foram concentradas em vácuo, e em se- guida liofilizadas para produzir o composto (11-28) (204,6 mg, 23%) como um . pó.
MS: 800,24 (M+H) ' 25 TH-RMN (D2O) 8 (delta): 7,90 (1H, s), 7,79 (1H, d, J = 7,63 Hz), 7,55 (1H, d, J = 7,17 Hz), 7,41 (1H, t, J = 7,93 Hz), 6,97-6,92 (2H, m), 6,82 (1H, d, J = 8,08 Hz), 5,75 (1H, d, J = 4,88 Hz), 5,26 (2H, s), 5,21, 4,73 (1H, d, J = 4,88 Hz) (1H, d, J = 4,88 Hz), 4,10 (1H, d, J = 14,64 Hz), 3,93-3,47 (9H, m), 3,27 (1H, d, J = 16,62 Hz), 2,12-2,26 (4H, m). Análise elementar para C34H33CIN;7O19S2Na-5,2(H20)-0,1(NaHCO;3) Calculado: C, 44,31 ; H, 4,74; N, 10,61 ; S, 6,94 ; CI, 3,84 ; Na,
203/213 : : 2,74 (%) Encontrado: C, 44,16 ; H, 4,62 ; N, 10,77 ; S, 7,12; Cl, 4,07 ; Na, 2,86 (%) Exemplo 71 Síntese de composto (11-29) Fórmula 145 e nº N. lt R S. A o cc
RAD FRA co; n2o oH o HO-N oH oH Ô 29 o" 29a 290 29 o . N coH HBO,C. entre O OO 299 o - — Fr Nº l coa Bos oo 29f $ 29h "CIFHAN, Ss. o a FRA" 2. CO,zBH PMB >> * 29
O O o Cc en E LIA A A one COzBH H .oPMB nm 29 Etapa (1): composto 29a — composto 29h O composto 29a, sintetizado similarmente por um método descri- to em J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1856, foi usado, e o composto 29h foi —obtidode acordo com um procedimento similar àquele descrito acima.
204/213 ooo Composto 29c (7,75 g, 107%) TH-RMN (CDCI;) é (delta): 8,18 (1H, dd, J = 8,5, 1,1 Hz), 7,55 (1H, td, J = 7,5, 1,2 Hz), 7,47-7,25 (12H, m), 7,11 (1H, s), 4,76 (2H, d, J= 7,4 Hz), 3,72 (1H, t, J = 7,4 Hz). Composto 29e (10,2 g, 90%) 1H-RMN (CDCI;3) 8 (delta): 8,16 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,86-7,70 (5H, m), 7,59 (1H, t, J = 7,5 Hz), 7,46-7,24 (11H, m), 7,05 (1H, s), 5,66 (2H, s). Composto 29h (4,03 g, 69%) TH-RMN (CDCI3) 8 (deita): 8,08 (1H, d, J =7,5 Hz), 7,59 (1H, d, J =7,6 Hz), 7,52-7,24 (13H, m), 7,06 (1H, s), 5,66 (2H, s). MS: 588,20 (M+H). Etapa (2): composto 29i + composto 29h — composto 29j — composto (11-29) O composto 29i (793 mg, 1,35 mmol) e composto 29h (793 mg, 7 1,35 mmol) foram usados, e o composto (11-29) foi obtido de acordo com um procedimento similar àquele descrito acima. ' Composto 29j (1,78 g) MS: 1473,89 (M+H). Composto (11-29) (157,3 mg, 17%) MS: 800,23 (M+H) 1H-RMN (D2O) 3 (delta): 7,52-7,44 (2H, m), 7,40-7,30 (2H, m), . 6,95 (1H, s), 6,90 (1H, d, J = 8,24 Hz), 6,82 (1H, d, J = 8,24 Hz), 5,80 (1H, d, J = 4,73 Hz), 5,44 (2H, s), 5,28 (1H, d, J = 5,03 Hz), 4,83 (1H, d, J = 14,18 S 25 Hz)4,10(1H,d,J=14,18 Hz), 3,92-3,36 (10H, m), 2,21-2,18 (4H, m). Análise elementar para C34H33CIN7O 19S2Na-4,6(H20)-0,2(NaHCO;3) Calculado: C, 44,56 ; H, 4,64 ; N, 10,64 ; S, 6,96 ; Cl, 3,85 ; Na, 2,99 (%) Encontrado: C, 44,51 ; H, 4,680 ; N, 10,71; S, 6,85 ; CI, 3,74 ; Na, 2,98 (%) Exemplo 73
205/213 i ' Síntese de composto (11-31) Fórmula 146 so HN< 1 LH o NO E) o N õ NAN" OH dé coo” 4 oH CcooH 1-31 H Ss lo . Boc-N | HCI HAN, O joe do, Dr ARCO + N o COOBH "O Mêé —COOBH 31a 31b H Ss Co o Boe-NA dl LA O. Ae | H N Jída : o o 31d oBn de COoOoBH AAA COOoBH - 31c 4 So º Boe-N< 1 LH o ! NO TE E o N Õ N> AOS —- "31 do cooeBs — H Oo-Bn
COOBH 31e Ú Etapa (1): composto 31a + composto 31b — composto 31c O composto 31a (2,18 g, 5 mmoles) e composto 31b (2,94 9, 5 —mmoles) foram suspensos em cloreto de metileno (20 mL). Piridina (0,48 mL) e sal de ácido clorídrico (1,05 g) de N-(3-dimetilaminopropil)-N'- etilcarbodi-imida foram em seguida adicionados a ele sob resfriamento com gelo, seguido por agitação durante 30 minutos. A solução reacional foi diluí- da com acetato de etila e água, e em seguida a camada orgânica foi separa- da A camada orgânica foi lavada com água, secada sobre sulfato de mag-
206/213 ' i nésio anidro, e em seguida concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica-gel para produzir o composto 31c (3,82
9.
?H-RMN (CDCI3) 8 (delta): 0,93 (3H, d, J = 3,9 Hz), 0,95 (3H, d, J =4,8Hz), 1,47 (9H, s),2,15-2,20 (1H, m), 4,40-4,66 (5H, m), 5,33 (1H, dy J = 3,0 Hz), 5,82 (1H, dd, J = 3,0, 7,0 Hz), 6,89 (1H, s), 6,94 (11H, s), 7,12-7,63 (21H, m), 9,39 (1H, d, J=6 Hz).
Etapa (2): composto 31c + composto 31d — composto 31e — composto (11-31) O composto 31c foi dissolvido em DMF (5 vezes o volume), e em seguida iodeto de potássio (1,5 equivalente) e composto 31d (mol equivalen- te) foram adicionados a ele, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi lentamente adicionada à salmoura a 5% agi- tada (50 vezes o volume), e em seguida os depósitos precipitados foram fil- trados. O sólido filtrado foi lavado com água, suspenso em água, e em se- . guida liofilizado para produzir o produto bruto 31e (100%). O produto bruto 31e foi dissolvido em cloreto de metileno (20 vezes o volume) e nitrometano (10 vezes o volume). Anisol (10 equivalentes) seguido por solução de cloreto de alumínio a 2 M/nitrometano (10 equivalentes) foram em seguida adicio- —nadosem temperatura ambiente, subsequentemente agitando durante 1 ho- ra. Após a reação, a solução reacional foi vertida em ácido clorídrico a 1N resfriado/acetonitrila/di-isopropil éter (3/1/5). A camada aquosa foi separada, . e em seguida submetida à cromatografia de coluna HP-20 para purificá-la. Após eluir com acetonitrila/água, os eluídos foram concentrados em vácuo, e S 25 em seguida liofiizados para produzir o composto (11-31). LC/MS (ES +): 750 (M+H*) IR (KBr) cm”: 3309, 1784, 1667, 1608, 1532 Análise elementar para Ca: H36CIN;0118-3,6H20 Calculado: C, 45,68; H, 5,34; N, 12,03; CI, 4,35; S, 3,93 (%) Encontrado: C, 45,56; H, 5,02; N, 12,25; CI, 4,56; S, 4,06 (%) Exemplo 74 Síntese de composto (11-32)
207/213 oo Fórmula 147 mA RA 1 NO TE (e) Q N asi AN oo oH 11-32
SOTO H Ss o, O OX N o Ae > Me( COOBH
COOBH 32a 4 seo o o Pee é G'o . Ss Õ A Men COOBH H o 1-32 ' COOBH Bn 32c Etapa (1): composto 32a + composto 32b — composto 32c — composto (11-32) O composto 32a (uma mistura de a (alfa), 8 (beta)-sulfóxido = 7:2)(0,689,0,7mmol) e composto 32b foram dissolvidos em dimetilforma- ] mida (6 mL), e em seguida iodeto de potássio (0,21g, 2 equivalentes) foi adi- cionado a eles, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 1,5 ' hora. A solução foi lentamente adicionada à salmoura a 5% agitada (50 ve- zes o volume), e em seguida os depósitos precipitados foram filtrados. O sólido filtrado foi lavado com água, suspenso em água, e em seguida liofili- zado para produzir o produto bruto 32c (1,079). O produto bruto 32c foi dis- solvido em cloreto de metileno (20 vezes o volume) e nitrometano (10 vezes o volume). Aniso! (10 equivalentes) seguido por solução de cloreto de alumí- nio a 2 M/nitrometano (10 equivalentes) foi adicionado em temperatura am- biente, subsequentemente agitando durante 1 hora. Após a reação, a solu-
208/213 Doo ção reacional foi vertida em ácido clorídrico a 1 N resfriado/acetonitrila/di- isopropil éter (3/1/5). A camada aquosa foi separada, e em seguida submeti- da à cromatografia de coluna HP-20 para purificá-la.
Após eluir com acetoni- trila/água, os eluídos foram concentrados em vácuo, e em seguida liofiliza- dos para produzir o composto (uma mistura de a (alfa), 8 (beta)-sulfóxido = 80:15) (11-32). LC/MS (ES +): 755 (M+H*) IR (KBr) em": 3297, 1790, 1611, 1530, Análise elementar para Ca91H32CIN;04182-3,4H20 Calculado: C, 42,71; H, 4,80; N, 12,02; CI, 4,35; S, 7,86 (%) Encontrado: C, 42,67; H, 4,68; N, 12,17; CI, 4,30; S, 7,71 (%) Exemplo de Teste 1 Composto (1) da presente invenção foi investigado quanto à ati- vidade antimicrobiana do mesmo. (Métodos de Teste) ' (Espécies de Micróbio/Cepa nº. 1-14): Medição de concentração inibitória mínima (MIC, microg/ml) foi : conduzida de acordo com o método-padrão da Japan Society para Chemo- therapy, e a quantidade de bactérias para inoculação foi 1000 cfu/mancha, e meioem disco sensível foi usado como o meio de teste, e conduzida usando incubação de placa ágar. (Espécies de Micróbio/Cepa nº. 15-17): ' Medição de concentração inibitória mínima (MIC, microg/ml) foi conduzida de acordo com o CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institu- ] 25 te)ea quantidade de bactérias para inoculação foi 10000 cfu/mancha, e meio ágar Mueller-Hinton foi usado como o meio de teste, e conduzida u- sando incubação de placa ágar.
Resultados de teste são mostrados nas tabelas 1 a 6. Nas tabe- las, uma unidade dos valores de atividade inibitória é microg/ml (ug/ml).
. ' 209/213 8 g o Pr SSIS Na o Fe 8 EZT/e| == eETISjOI= To o o|o Es o oo
O O o ê ms lo ê o qe o SRISIR a vIN S/SS a Rj os g|S|8 Es lo lsislo E LIS|S|s/o]Y S ol o 5 = o o So O o o B ml le B BE o q so jo 8 o elo o EsisiSS Ss) lêzsISSS Ss o o 5 = elo oo Oo O -— 2 2 SE FE o o à Sjo algo SS ga sas E ST Oo E ZITS/ STS S E 5 7 SiS 5/9 os Õ .— Õ <q 3 SR FS o ES ' 2 8 oloj o o 8 o oe o O ST 8/85 Oo SI ZIBSIR = a so " Ss dt So /&| o É MRS > WN mi vSi= o o/Fls ao Úlclajao 8 XXX FPESSISSIADADADA 5 e DOS E eg H/M|O 2 |< 2 |< ss Ê É = E Tlo:=E : gi8|8/E/S g 8/38/88 e [8/8/8882 se |S/8/8/S|2 3 |els S/S E) 3 |s/S SS . o Els 5/3 S E 5/5) mm 3 5 5 /2/8 a FSRSSESSESSES Ss 8 |Ss/l8 8 ss 8 IS 8/8 /5|S 2 o PENRSSESSBISES SSESBSES 2 fisls/&is o FSESNIESSE) 3 BASE 8 ss r SIS 8/8 & [S/S S/ EL wu [S8|3/3/8S/S ui SI 3 3/8 eg 38/8/3|2 e/ 8/8/3882 LIS dei<is ã Ss & 2 o sã oz SE a SS sa srisjo|+ sa gm anlo vo 88% | OS | Ss SO Ss Hr o.
o 8 * o o = os SSEBSRR a SS sea ENS S| == Ee ss / o = o o o| o Qg eo 8 oO o o rs o o 8 a Ne NS Alo jo = los 8 Nisso Ng 5 Ss /º ls EIEIem ST jo so ol oo Õ o o Bm o o 2 SRS 2 = solos ce SR Bege o ET RSS e Ee] E elo oo oo 2 O Dm o a Reis E Z/S|XZ = E = f=) o O Elo SE NESRRE js LIT SLio oo sc Q E tlo|s o /0|P à Q NR 3 EIlSI= So : = o/º <= O
S = Ss S o o í o 8 ojo o 8 o o SS 3/0 /S|= O 8 SIS|R = ed egS " Ss x/8/8|5 2 o IolEIS| SS v MS XISsSs|s e jo | |X 2 2 OX ja E je sn 6/6 5 2 SF OO Zz << Zz << s Ss Gl Gee vlGk= E o /8/8/'E E < « |8lSISIS|8) le |8/S/8/5S|8 E E S/S GS É DPIE/ElG|= 3 Ss SS) e SS: . õ SEls 5/3, S E S/S as m | S/S a i3/ 8/8/2828 o Slnule|l-|E 2 2 8 FSNSSESECIRS 8 E/S SIE S/S|E v SIB/E| 8 o filsisieloS o SISIS|SIS 3 |BjE E S/S) |8 IF EJEIS|E O CERSSNSSNCSESA o Pv SIS & [S/8/S/S/OS o |[8/8/8|S â Ss Ss | S/2lsS o e Sis 2 3 3/8 wu L2izizisis Xi | 6 /SIS e 8/8132 ELI nn OSS 8 ditigis ã Ss o o 2 sz o Z CE vo. SS anjo q SS TFTianlolv|o ao 816 8 E Ss SO Ss o e 2
Dolo 8 SS RINS 8 Ss 8 ERR o o o EN e=lS - eai sS ses So E ls siso" 8 8 S/º jo 2 fe) Ps o 2 2 SEIS o é TIRIB g a T|RIS e gajo a ENS) o E ZISS Ss 8 8º]? o 2 o Om o No Blois ts ESIRISRIR|- o Vw Rg oo a a o a Esjlojojo|o E ZiSsiso 8 8 =|0|S/)º 2 À SR 3 8 Se/Rlegls o NIÉHIg a Tisisinha $ Io RR] s2 os o/o E/S SS 5 8 8= os /º jo 2 o on 2 o 3 ê Sleojo o - E TIS SS 8] -| jéxzS/8/8]S ES os S/S E = ils 5|o . 3 gsej oo? s O SR o o : à 18) |s & 8 8 |8|.8l8|8g! |8 |8|./8/8IS Ss e Ni ei2o w Ss x/8/8|5 lo Ss as 8 |RISIS SS e 8/5 | & | o OSS SS E je 5/0 O E O 6 6/5 E & 5 - DO Zz << Ss o ml ek=|/E = i & ESSE == o gl ló |s/ S/S eg 8 8/88 Ss SEE 2 Se s E EE SS g Se E/5|2 3 S/S SEE) 5 SSIS E/S o El | sS|S|E = SS S| SE : 8 S/s sã o E = /=S|/3|8 & 3/8/8288 8 [38/8/8288 2 SÍ al5/5|S ET ST Teo 8lE8 SS o Sia a -|S 2 e SSSIS) 3 |e|S/S/8S & SSs/S| S/s o Ss s/SsiS|s 3 |s E S/S) | SSIS SE & ESSE lê ss SS Sa a/8/a) 4 8 S/S/2|S H/S g/8/8/83|8 dieik|s deles õ e o Z Z 28% 8 os se lajo -|/ Ss 8 | 2 Ss sl E Fela o «o 38 | OS S Ss So Ss S o
212/213 ' Cepas bacterianas descritas nas tabelas acima e a enzima (be- ta-lactamase) produzida desse modo são explicadas na tabela 7. Tabela 7 bactéria pa produzida pa resistente à carbapenem) [Abaumanni | sR24396 [Nem | — pa resistente à carbapenem) Fórmula 148
MANO Q N fo) cl Me ú PLATA E: : me, Ccoo&S e — cooH - 5 Composto comparativo 1 Como mostrado nos resultados acima, os compostos da presen- te invenção foram mostrados ter um amplo espectro antimicrobiano, em par- ticular, potente espectro antimicrobiano contra bactérias gram-negativas, e/ou eficácia contra bactérias resistentes a múltiplos fármacos, e exibiram estabilidade elevada contra bactérias gram-negativas produtoras de beta- ] lactamase. Em comparação ao composto comparativo 1 não tendo nenhum . grupo catecol, foi mostrado que os compostos da presente invenção têm atividade antimicrobiana mais potente. Exemplo de Formulação 1 O pó de um composto da presente invenção é carregado para preparar um agente de injeção. Aplicabilidade Industrial Os compostos da presente invenção têm um amplo espectro an- timicrobiano, e são eficazes como um fármaco antimicrobiano tendo estabili- dade elevada contra bactérias gram-negativas produtoras de beta-
lactamase.
Além disso, os compostos têm boa biodisponibilidade, e solubili- dade em água elevada, e desse modo particularmente eficazes como um agente de injeção.

Claims (22)

18 ' ' REIVINDICAÇÕES
1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmu- la: Fórmula 1 HNAS X du o AO. s AQ. À PP o Jong B—D es (1) Y Rô Hooe emque, XéN, CH ou C-CI; TésS, S=O, CH; ou O; A é alquileno inferior, alquenileno inferior ou alquinileno inferior; G é uma ligação simples, alquileno inferior opcionalmente substi- tuído, alguenileno inferior opcionalmente substituído, ou alquinileno inferior . opcionalmente substituído; B é uma ligação simples ou grupo heterocíclico de 5 ou 6 mem- - bros contendo pelo menos 1 a 3 átomos de N; D é uma ligação simples, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -NR”-, -NR”- CO-, -CO-NR”-, -NR/-CO-NR”-, -O-, -S-, -SO-, -SOz-NR”, -NR/-SO,-, -CH7- NR”-CO- ou -SOz-; E é alquileno inferior opcionalmente substituído; . F é uma ligação simples ou fenileno opcionalmente substituído; R?, Rà, R& e Rº são, cada um independentemente, hidrogênio, - 20 halogênio,nitrila, ou-OR*; R' é, cada um independentemente, hidrogênio ou alquila inferior opcionalmente substituída; Rº é, cada um independentemente, hidrogênio, alquila inferior, halo(inferior)alquila, alquilcarbonila inferior ou carbamoíla; um grupo da fórmula: Fórmula 2
2/8 oo
2. A - G é um grupo amônio quaternário, monocíclico ou cíclico fundido, saturado ou insaturado, opcionalmente substituído contendo pelo menos um ou mais átomos de N; a linha partida mostrando uma ligação no anel; contanto que quando G ligar-se a um átomo de N catiônico, a linha partida es- teja ausente; quando G não se ligar a um átomo de N catiônico, a linha partida mostre uma ligação simples entre o átomo de N catiônico e um átomo adja- cente ou mostre alquileno inferior entre o átomo de N catiônico e um átomo de formação de anel exceto o átomo adjacente; e quando G for uma ligação simples, B for uma ligação simples e . D for -NH-CO- ou -S-, um grupo da fórmula: Fórmula 3 O. A * GC não seja um grupo da fórmula: Fórmula 4 Pa . ——ç
A em que, átomo(s) de hidrogênio pode(m) ser substituído(s); ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo.
2. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida fórmula Fórmula 5
3/8 ' ' 2 " x DA Se GC é a seguinte fórmula: Fórmula 6 RºjkK Ro 1o Ro RE TS O & O o | So | nº eo ! À : 2 | : PAES e. RO à 6 Ro jk Ro dk Rº iq ( : (x) (n4) (84) o, o, E N N, N das TO 2 SA No AOS -—G6 SO 8 nEe/ . == . A (go), o º (Re)a (R K (Re) k
G O x : > o N No e As ART
ANS
A . Rº)k Á — fo
N ou NE em que n é um número inteiro de O a 5, k é um número inteiro de 0 a 5, gq é um número inteiro de O a 3, R'º é halogênio, hidróxi, alquila inferior, ha- . 5 lo(inferionalquila, alcóxi inferior, ou halo(inferior)alcóxi, contanto que R'º possa ser idêntico ou diferente nas ocorrências k ou q, e A e G sejam como ' definidos na reivindicação 1.
3. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato domesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a referida fórmula Fórmula 7 o
N O.
418 ' ' é a fórmula: Fórmula 8 Ro jk no ) k o So ( SG (a ) ? o E No. AN O ou ao ==/ Ss a e , FE em que n, k, g e R"º são como definidos na reivindicação 2, e A e G são co- mo definidos na reivindicação 1.
4. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracteri- zado pelo fato de que Rº e Rº são -ORº, em que Rº é como definido na rei- vindicação 1.
5. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do - anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracteri- : zado pelo fato de que a fórmula Fórmula 9 Rê ; Ré « Rº Rô ' é a fórmula: Fórmula 10 R5 ORê
O [= em que R?, Rº, Ró, Rº e Rº são como definidos na reivindicação
1.
6. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do
5/8 , : anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracteri- zado pelo fato de que a fórmula: Fórmula 11 Rê Rº A | ee Rô é a fórmula Fórmula 12 cl oH
O em que R?, Rº, Rº e Rº são como definidos na reivindicação 1.
"
7. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anelna cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato : do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracteri- zado pelo fato de que A é -CH7-, -CH2-CH7-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, - CH=CH-CH7- ou -CH7-CH=CH-.
8. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anelna cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato « do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracteri- zado pelo fato de que G é uma ligação simples, -CH72-, -CH2-CH2-, -CH2-CH>2- ' CH7y, -CH=CH-, -CH=CH-CH7, -CH-CH=CH-, -CH-CH(CH3)-, -CH2- CH(Pr)- ou -CH2-CH(Ph)-, em que iPr refere-se ao grupo isopropila, e Ph refere-se a um grupo fenila.
9. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracteri- zado pelo fato de que B é uma ligação simples ou a fórmula: Fórmula 13
6/8 . ' | Á O. OQ = DS fo VSee x A
10. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracteri- zado pelo fato de que D é uma ligação simples, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -NR”- ,-NR/-CO-NR'-, -NR/-CO- ou -CO-NR”-, em que R' é como definido na rei- vindicação 1.
11. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracteri- —zado pelo fato de que D é uma ligação simples, -CO-, -NR/-CO-NR”-, -NR”- . CO- ou -CO-NR”-, em que R? é como definido na reivindicação 1.
12. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do ' anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracte- rizado pelo fato de que E é a fórmula: Fórmula 14 R1 O í EO RO = Cc i BONE Na É : em que Re são, cada um independentemente, hidrogênio, halogênio, uma alquila inferior opcionalmente substituída, um alquiltio inferior, ou uma fenila opcionalmente substituída, R'* e R'? são, cada um independentemen- te, hidrogênio, uma alquila inferior opcionalmente substituída, uma carboxila opcionalmente substituída, ou uma carbamoíla, e m refere-se a um número inteiro de 1a 5.
13. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato
7/8 : ' do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracte- rizado que R' e Rº são, cada um independentemente, hidrogênio ou uma alquila inferior.
14. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anelna cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracte- rizado pelo fato de que X é N.
15. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracte- rizado pelo fato de que X é CH ou C-CI.
16. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracte- rizado pelo fato de queTéS. .
17. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que XéN,CH ou C-CI; Tés,; A é um alquileno inferior; G é uma ligação simples ou um alquileno inferior; « a fórmula: ' Fórmula 15 O.
N CG é a fórmula: Fórmula 16 GS | o a “e ou A 3 MM
8/8 “oo B é uma ligação simples; n é um número inteiro de 0-3; D é -NH-CO- ou -CO-NH-; E é a fórmula: Fórmula 17 Me > Pr DS Men Me ME FS » em que Me refere-se a um grupo metila; F é uma ligação simples; R? e Rº são -OH, e Rº é hidrogênio ou CI, e Rº é hidrogênio.
18. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato . do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 18, i 15 caracterizada pelo fato de que tem uma atividade antimicrobiana.
20. Método para tratar uma doença infecciosa, caracterizado na etapa de administrar o composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 . 20 a17.
. 21. Composto, ou um éster, um composto protegido no amino do ' anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracte- rizado pelo fato de que é para tratar uma doença infecciosa.
22. Uso do composto, ou um éster, um composto protegido no amino do anel na cadeia lateral 7, um sal farmaceuticamente aceitável, ou um solvato do mesmo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é para fabricação de um agente tera- pêutico de doença infecciosa.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8883772B2 (en) 2007-10-09 2014-11-11 Sopharmia, Inc. Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
MX2011004636A (es) 2008-10-31 2011-06-20 Shionogi & Co Cefarosporinas que tienen un grupo catecol.
JP5909441B2 (ja) 2010-04-05 2016-04-26 塩野義製薬株式会社 カテコール基を有するセフェム化合物
US8883773B2 (en) 2010-04-05 2014-11-11 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having pseudo-catechol group
JP5852562B2 (ja) * 2010-04-28 2016-02-03 塩野義製薬株式会社 新規なセフェム誘導体
EP2966061B1 (en) * 2011-03-04 2017-05-03 Life Technologies Corporation Compounds and methods for conjugation of biomolecules
KR101719556B1 (ko) * 2011-03-30 2017-03-24 주식회사 레고켐 바이오사이언스 신규한 세파로스포린 유도체 및 이를 함유하는 의약 조성물
CN103635478A (zh) * 2011-04-28 2014-03-12 盐野义制药株式会社 具有儿茶酚或假儿茶酚结构的新颖头孢烯类化合物
US9242999B2 (en) 2011-06-27 2016-01-26 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having pyridinium group
TWI547496B (zh) 2011-10-04 2016-09-01 葛蘭素集團公司 抗菌化合物
US9290515B2 (en) 2011-10-04 2016-03-22 Shionogi & Co., Ltd Cephem derivative having catechol group
KR20150076223A (ko) 2012-10-29 2015-07-06 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 2-알킬 세펨 화합물을 위한 중간체의 제조 방법
UY35103A (es) * 2012-10-29 2014-05-30 Glaxo Group Ltd Compuestos de cefem 2-sustituidos
WO2014104148A1 (ja) * 2012-12-26 2014-07-03 塩野義製薬株式会社 セフェム化合物
WO2015035376A2 (en) 2013-09-09 2015-03-12 Calixa Therapeutics, Inc. Treating infections with ceftolozane/tazobactam in subjects having impaired renal function
LT3122745T (lt) 2014-03-24 2019-04-10 Novartis Ag Monobaktamo organiniai junginiai, skirti bakterinių infekcijų gydymui
JP6377570B2 (ja) * 2014-04-28 2018-08-22 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ ２−置換セフェム化合物を含有する医薬組成物
RU2686740C2 (ru) 2014-06-11 2019-04-30 Венаторкс Фармасьютикалс, Инк. Ингибиторы бета-лактамазы
HRP20211524T1 (hr) * 2014-09-04 2021-12-24 Shionogi & Co., Ltd. Sol derivata cefalosporina, kristalni kruti oblik istog i postupak za njegovu proizvodnju
WO2016035847A1 (ja) * 2014-09-04 2016-03-10 塩野義製薬株式会社 セファロスポリン誘導体の中間体およびその製造方法
US9949982B2 (en) 2014-09-04 2018-04-24 Shionogi & Co., Ltd. Preparation containing cephalosporin having a catechol moiety
US10464896B2 (en) 2015-06-11 2019-11-05 Basilea Pharmaceutica International AG Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
WO2017050218A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Novartis Ag Salts and solid forms of monobactam antibiotic
BR112018009725A8 (pt) 2015-12-10 2019-02-26 Naeja Rgm Pharmaceuticals Ulc compostos de cefém, sua produção e uso
US10858366B2 (en) 2016-03-08 2020-12-08 Novartis Ag Tricyclic compounds useful to treat orthomyxovirus infections
BR112018074985A2 (pt) * 2016-06-17 2019-03-12 Wockhardt Limited composições antibacterianas
JOP20170169A1 (ar) 2016-08-29 2019-01-30 Novartis Ag مركبات بيريدازين ثلاثية الحلقة مندمجة تفيد في علاج العدوى بفيروس أورثوميكسو
EP3630783A4 (en) 2017-05-26 2021-03-03 Venatorx Pharmaceuticals, Inc. PENICILLIN BINDING PROTEIN INHIBITORS
KR20200038922A (ko) * 2017-06-09 2020-04-14 포브 신서시스 인코포레이티드 세균 감염의 치료를 위한 카바페넴 화합물 및 조성물
US11414411B2 (en) 2017-08-02 2022-08-16 Novartis Ag Chemical process for manufacturing monobactam antibiotic and intermediates thereof
KR20230031990A (ko) 2018-02-28 2023-03-07 노파르티스 아게 인플루엔자의 치료를 위한 오르토믹소바이러스 복제의 억제제로서의 10-(디(페닐)메틸)-4-히드록시-8,9,9a,10-테트라히드로-7h-피롤로[1',2':4,5]피라지노[1,2-b]피리다진-3,5-디온 유도체 및 관련 화합물
WO2020184399A1 (ja) * 2019-03-08 2020-09-17 塩野義製薬株式会社 抗菌用医薬組成物
WO2021043973A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Nabriva Therapeutics GmbH Siderophore cephalosporin conjugates and uses thereof
US20230121689A1 (en) 2020-01-22 2023-04-20 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Cephalosporin antibacterial compound and pharmaceutical application thereof
TW202220663A (zh) 2020-07-28 2022-06-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 含有具有鄰苯二酚基之頭孢菌素類的凍結乾燥製劑及其製造方法
US20240132518A1 (en) 2021-01-12 2024-04-25 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Cephalosporin antibacterial compound and preparation method therefor
CN113698365A (zh) * 2021-08-30 2021-11-26 成都大学 一种头孢地尔侧链的制备方法

Family Cites Families (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL47168A (en) 1974-05-09 1979-07-25 Toyama Chemical Co Ltd Mono or dioxo piperazino(thio)carbonylamino derivatives ofpenicillins and cephalosporins and process for producing the same
JPS57118588A (en) 1981-11-26 1982-07-23 Toyama Chem Co Ltd Novel cephalosporin
DE3207840A1 (de) 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
GR79784B (pt) 1983-01-21 1984-10-31 Beecham Group Plc
NO165842C (no) 1984-04-23 1991-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
EP0168177A3 (en) 1984-06-28 1987-04-01 Pfizer Limited Cephalosporin antibiotics
EP0203271B1 (en) 1985-03-01 1993-05-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibacterial compounds, their production and use
JPH068300B2 (ja) * 1985-08-02 1994-02-02 萬有製薬株式会社 新規セフアロスポリン誘導体
EP0211656A3 (en) 1985-08-10 1988-03-09 Beecham Group Plc Cephalosporin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH07107069B2 (ja) * 1985-09-03 1995-11-15 大塚化学株式会社 セフアロスポリン化合物の新規誘導体、その製造法及び該誘導体を含有する医薬組成物
ATE82976T1 (de) * 1985-09-03 1992-12-15 Otsuka Kagaku Kk Cephalosporinderivate.
JPS62158291A (ja) * 1986-01-07 1987-07-14 Sagami Chem Res Center セフアロスポリン誘導体
DE3750411T2 (de) 1986-04-14 1995-03-16 Banyu Pharma Co Ltd Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielle Präparate.
ATE92927T1 (de) * 1986-04-14 1993-08-15 Banyu Pharma Co Ltd 1-carboxy-1-vinyloxyiminoaminothiazolcephalosporin-derivate und deren herstellung.
IE61679B1 (en) * 1987-08-10 1994-11-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Water-soluble antibiotic composition and water-soluble salts of new cephem compounds
GB8719875D0 (en) 1987-08-22 1987-09-30 Beecham Group Plc Compounds
JPH0228185A (ja) * 1988-04-14 1990-01-30 Tanabe Seiyaku Co Ltd セファロスポリン化合物及びその合成中間体
GB8811055D0 (en) 1988-05-10 1988-06-15 Ici Plc Antibiotic compounds
US5149803A (en) * 1988-05-10 1992-09-22 Imperial Chemical Industries Plc Intermediates for cephalosporin compounds
PH25965A (en) 1988-06-06 1992-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds which have antimicrobial activities
US5244890A (en) * 1988-06-06 1993-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GB8813945D0 (en) 1988-06-13 1988-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds & process for preparation thereof
GB8817653D0 (en) * 1988-07-25 1988-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds & processes for preparation thereof
JPH02275886A (ja) 1988-12-29 1990-11-09 Tanabe Seiyaku Co Ltd セファロスポリン化合物及びその製法
CA2005787A1 (en) 1988-12-29 1990-06-29 Masao Wada Cephalosporin compounds
US5143910A (en) * 1989-09-07 1992-09-01 Shionogi & Co., Ltd. Piperaziniocephalosporins
GB9005246D0 (en) 1990-03-08 1990-05-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US5126336A (en) * 1990-08-23 1992-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
US5095012A (en) 1990-08-23 1992-03-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
US5234920A (en) 1990-08-23 1993-08-10 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic C-7 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions, and method of use thereof
US5194433A (en) * 1990-11-13 1993-03-16 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 catechol-substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
GB9111406D0 (en) 1991-05-28 1991-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
GB9118672D0 (en) 1991-08-30 1991-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
EP0628562A1 (fr) 1993-06-10 1994-12-14 Roussel Uclaf Céphalosporines comportant en position 7 un radical oxymino substitué, leurs intermédiaires, leurs procédé de préparation et leur application comme médicaments
WO1999033839A1 (en) 1997-12-26 1999-07-08 Cheil Jedang Corporation Cephem derivatives and a method for producing the compounds and an antibacterial composition containing the compounds
NZ527276A (en) 2001-03-27 2004-11-26 Actelion Pharmaceuticals Ltd 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline derivatives as urotensin II receptor antagonists
JP2003078440A (ja) 2001-08-30 2003-03-14 Kyocera Corp 高周波スイッチ回路
TW200305422A (en) * 2002-03-18 2003-11-01 Shionogi & Co Broad spectrum cefem compounds
US6713625B2 (en) 2002-05-23 2004-03-30 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of cefditoren using the thioester of thiazolylacetic acid
JP4892926B2 (ja) 2005-10-25 2012-03-07 宇部興産株式会社 スルホン化芳香族ブロック共重合体の製造方法
TW200637559A (en) 2005-03-29 2006-11-01 Shionogi & Co 3-propenylcefem derivative
JP4557859B2 (ja) 2005-09-29 2010-10-06 富士通株式会社 周波数分割多重送受信装置及び送受信方法
WO2007096740A2 (en) 2006-02-20 2007-08-30 Orchid Research Laboratories Limited Novel cephalosporins
US20090012054A1 (en) * 2006-03-16 2009-01-08 Astellas Pharma Inc. Cephem Compounds and Use as Antimicrobial Agents
MX2011004636A (es) 2008-10-31 2011-06-20 Shionogi & Co Cefarosporinas que tienen un grupo catecol.
JP5909441B2 (ja) * 2010-04-05 2016-04-26 塩野義製薬株式会社 カテコール基を有するセフェム化合物
US8883773B2 (en) * 2010-04-05 2014-11-11 Shionogi & Co., Ltd. Cephem compound having pseudo-catechol group
JP5852562B2 (ja) * 2010-04-28 2016-02-03 塩野義製薬株式会社 新規なセフェム誘導体

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