ES2564836T3 - Cefalosporinas que tienen un grupo catecol - Google Patents

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ES2564836T3
ES2564836T3 ES09823578.1T ES09823578T ES2564836T3 ES 2564836 T3 ES2564836 T3 ES 2564836T3 ES 09823578 T ES09823578 T ES 09823578T ES 2564836 T3 ES2564836 T3 ES 2564836T3
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Yasuhiro Nishitani
Kenji Yamawaki
Yusuke Takeoka
Hideki Sugimoto
Shinya Hisakawa
Toshiaki Aoki
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Shionogi and Co Ltd
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Abstract

Un compuesto de la fórmula:**Fórmula** en donde, X es N, CH o C-Cl; T es S, S>=O, CH2 o O; A es alquileno inferior; G es un enlace sencillo, alquileno inferior sustituido opcionalmente, alquenileno inferior sustituido opcionalmente, o alquinileno inferior sustituido opcionalmente; B es un enlace sencillo o grupo heterocíclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos 1 a 3 átomos de N; D es un enlace sencillo, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -NR7-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NR7-CO-NR7-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- NR7-, -NR7-SO2-, -CH2-NR7-CO- o -SO2-; E es alquileno inferior opcionalmente sustituido; F es un enlace sencillo o fenileno opcionalmente sustituido; R3 y R4 son -OR8; y R5 y R6 cada uno es independientemente hidrógeno, halógeno, nitrilo, o -OR8; cada R7 es independientemente hidrógeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; cada R8 es hidrógeno; un grupo de la fórmula:**Fórmula** es un grupo amonio cuaternario, cíclico, monocíclico o fusionado, saturado opcionalmente sustituido que contiene uno o más átomos de N; la línea de puntos muestra un enlace en el anillo; siempre que cuando G se una a un átomo de N catiónico, la línea de puntos está ausente, cuando G no se une a un átomo de N catiónico, la línea de puntos muestra un alquileno inferior entre el átomo de N catiónico y un átomo formador de anillo diferente del átomo cercano; o un éster, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo, en donde "alquilo inferior" se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene 1-8 carbonos, "alquileno inferior" se refiere a alquileno lineal que tiene 1-8 carbonos, "alquenileno inferior" se refiere a alquenileno lineal que tiene 2-8 carbonos y "alquinileno inferior" incluye un alquinileno lineal que tiene 2-8 carbonos.

Description

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DESCRIPCION
Cefalosporinas que tienen un grupo catecol CAMPO TECNICO
Los compuestos de la presente invencion se refieren a compuestos Cefem, los cuales tienen un amplio espectro antimicrobiano, y en particular exhiben potente actividad antimicrobiana contra bacterias Gram negativo que producen beta-lactamasa, y composicion farmaceutica que comprende los mismos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
A la fecha, se ha desarrollado una variedad de farmacos beta-lactama y los farmacos beta-lactama han llegado a ser farmacos antimicrobianos extremadamente importantes de manera cKnica. Sin embargo, hay un numero incrementado de tipos bacterianos que han obtenido resistencia contra farmacos beta-lactama al producir beta- lactamasa, que degradan farmacos beta-lactama.
De acuerdo a la clasificacion molecular Ambler, la beta-lactamasa se clasifican ampliamente en cuatro clases. Espedficamente, aquellas son clase A (tipo TEM, tipo SHV, tipo CTX-M y lo similar), clase B (tipo IMP, tipo VIM, tipo L-1 y lo similar), clase C (tipo AmpC) y clase D (tipo OXA y lo similar). Entre estas los tipos de clases A, C y D se clasifican ampliamente en serina-beta-lactamasa, y por otra parte, el tipo clase B se clasifica en metalo-beta- lactamasa. Se ha conocido que ambas tienen mecanismos diferentes respectivamente entre sf en terminos de hidrolisis de farmacos beta-lactama.
Recientemente, el problema clmico ha ocurrido debido a la existencia de bacterias Gram negativo que se han tornado altamente resistentes a farmacos beta-lactama incluyendo Cefems y Carbapenemos mediante la produccion de tipos serina-beta-lactamasa clase A o D y tipo metalo-beta-lactamasa clase B que tienen extendido su espectro de sustrato. Particularmente, metalo-beta-lactamasa se conoce por ser una de las causas de obtencion de multi- resistencia en bacterias Gram negativo. Se conocen compuestos Cefem que exhiben actividad intermedia contra metalo-beta-lactamasa que produce bacterias Gram negativo (por ejemplo, literatura de patente 1 y literatura no de patente 1). Sin embargo, hay una demanda para el desarrollo de compuestos Cefem que exhiben actividad antimicrobiana mas potente, en particular efectividad contra una variedad de beta-lactamasa que produce bacterias Gram negativo.
Uno de los antimicrobianos conocidos que tienen alta actividad bactericida anti-Gram negativo es el compuesto Cefem que tiene un grupo catecol intramolecularmente (por ejemplo, literaturas no de patente 2-4). La accion de los mismos es que el grupo catecol forma un quelato con Fe3+, con lo cual el compuesto se incorpora eficientemente en el cuerpo bacteriano por medio del sistema de transportacion de Fe3+ en la membrana celular (sistema de transporte de hierro dependiente de tonB). Por lo tanto, la busqueda se ha conducido en compuestos que tienen catecol o estructura similar del mismo, en la cadena lateral en la posicion 3 o cadena lateral en la posicion 7 en la cadena primaria Cefem.
Las literaturas de patente 2-8 y literaturas de no patente 2-11 y 16 describen compuestos que tienen un catecol o una estructura similar a este en la cadena lateral en la posicion 3 de la cadena primaria Cefem.
La literatura de patente 9 y literatura de no patente 12-15 describen compuestos que tienen un catecol o una estructura similar a este en la cadena lateral de la posicion 7 de la cadena primaria Cefem.
Las literaturas de no patente 7, 9, 10 y 12-15 describen compuestos Cefem que se han estabilizado contra beta- lactamasa.
Sin embargo, estas referencias no describen los compuestos de la presente invencion. Ademas, estas referencias, que describen compuestos Cefem que tienen un grupo catecol intramolecularmente, no tienen descripcion espedfica con respecto a metalo-beta-lactamasa del tipo clase B, o actividad antibacteriana contra un amplio espectro de bacterias Gram negativo incluyendo tipo clase B.
La literaturas de patente 10 y 11 no describen espedficamente compuestos Cefem que tienen sustituyentes tipo catecol.
JP62-30788 describe compuestos Cefem utiles como agentes antibacterianos.
Referencias de la tecnica anterior
Literatura de patente
[Literatura de patente 1] publicacion internacional No. 2007/119511 panfleto [Literatura de patente 2] publicacion japonesa abierta al publico No. H3-173839
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[Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de [Literatura de
patente 3] publicacion japonesa abierta al publico No. H2-15090
patente 4] publicacion japonesa abierta al publico No. H2-28187
patente 5] publicacion japonesa abierta al publico No. H2-117678
patente 6] publicacion japonesa abierta al publico en fase nacional PCT No. H6-510523
patente 7] publicacion japonesa abierta al publico No. H5-213971
patente 8] publicacion japonesa abierta al publico No. H2-28185
patente 9] publicacion japonesa abierta al publico No. H6-345776
patente 10] publicacion internacional No. 2007/096740 panfleto
patente 11] publicacion internacional No. 2003/078440 panfleto
no patente
no patente 1] The Journal of Antibiotics, Vol 61, pp.36-39(2008)
no patente 2] The Journal of Antibiotics, Vol. 43, pp.1617-1620(1990)
no patente 3] The Journal of Antibiotics, Vol.42, pp.795-806(1989)
no patente 4] The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp.833-839(1993)
no patente 5] The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp.840-849(1993)
no patente 6] The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp.850-857(1993)
no patente 7] The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp.1458-1470(1993)
no patente 8] The Journal of Antibiotics, Vol.48, pp.1371-1374(1995)
no patente 9] The Journal of Medicinal Chemistry, Vol.35, pp.2631-2642(1992)
no patente 10] The Journal of Medicinal Chemistry, Vol.35, pp.2643-2651(1992)
no patente 11] Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.5, pp.963-966(1995)
no patente 12] The Journal of Antibiotics, Vol.48, pp.417-424(1995)
no patente 13] The Journal of Antibiotics, Vol.41, pp.377-391(1988)
no patente 14] The Journal of Antibiotics, Vol.49, pp.496-498(1996)
no patente 15] The Journal of Antibiotics, Vol.46, pp.1279-1288(1993)
no patente 16] Applied Microbiology and Biotechnology, Vol.40, pp.892-897(1994)
RESUMEN DE LA INVENCION
Problemas a ser resueltos por la invencion
La presente invencion provee compuestos Cefem que exhiben potente espectro antimicrobiano contra una variedad de bacterias incluyendo bacterias Gram negativo y/o bacterias Gram positivo.
Preferiblemente, la presente invencion provee compuestos Cefem que exhiben actividad antimicrobiana potente contra beta-lactamasa que produce bacterias Gram negativo.
Mas preferiblemente, la presente invencion provee compuestos Cefem que exhiben potente actividad antimicrobiana contra microbios resistentes a multiples farmacos, en particular, metalo-beta-lactamasa tipo clase B que producen bacterias Gram negativo.
Preferiblemente todavfa, la presente invencion provee compuestos Cefem que no exhiben resistencia cruzada contra farmaco Cefem o farmacos Carbapenem conocidos.
Medios para resolver los problemas
La presente invencion provee compuestos Cefem que resuelven los problemas antes mencionados que tienen al
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menos los siguientes aspectos estructurales:
1) Los compuestos de la presente invencion tienen un grupo amonio cuaternario dclico en la cadena lateral posicion 3, y un sustituyente tipo catecol en su extremo, preferiblemente, tienen un atomo cloruro en el anillo benceno del grupo catecol;
2) Los compuestos de la presente invencion tienen un resto espaciador (-G-B-D) entre el grupo amonio cuaternario y el sustituyente tipo catecol;
3) Los compuestos de la presente invencion tienen un anillo aminotiadiazol o anillo aminotiazol en la cadena lateral posicion 7, y un grupo carboxflico en el extremo del resto oxima.
En la presente se describe lo siguiente:
1) Un compuesto de la formula:
S
H2N ^ N
X
O
N , 0
E
\
F
imagen1
COO0
imagen2
G
B
imagen3
(I)
HOOC
Formula 1
en donde,
X es N, CH o C-Cl;
T es S, S=O, CH2 o O;
A es alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior;
G es un enlace sencillo, alquileno inferior sustituido opcionalmente, alquenileno inferior sustituido opcionalmente, o alquinileno inferior sustituido opcionalmente;
B es un enlace sencillo o grupo heterodclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos 1 a 3 atomos de N;
D es un enlace sencillo, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -NR7-, -NR7-C0-, -CO-NR7-, -NR7-C0-NR7-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- NR7-, -NR7-SO2-, -CH2-NR7-CO- o -SO2-;
E es alquileno inferior opcionalmente sustituido;
F es un enlace sencillo o fenileno opcionalmente sustituido;
R3, R4, R5 y R6 cada uno es independientemente hidrogeno, halogeno, nitrilo, u -OR8;
R7 cada uno es hidrogeno independientemente o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
R8 cada uno es hidrogeno independientemente, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior o carbamoilo;
Un grupo de la formula:
A
©
imagen4
G
Formula 2
es un grupo amonio cuaternario, dclico, monodclico o fusionado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene al menos uno o mas atomos N;
la lmea de puntos muestra un enlace en el anillo;
siempre que cuando G se una a un atomo de N cationico, la lmea de puntos esta ausente, y cuando G no se une a un atomo de N cationico, la lmea de puntos muestra un enlace sencillo entre el atomo de N cationico y un atomo cercano o muestra alquileno inferior entre el atomo de N cationico y un atomo formador de anillo diferente del atomo 5 cercano; y cuando G es un enlace sencillo, B es un enlace sencillo y D es -NH-CO- o -S-, un grupo de la formula:
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no es un grupo de la formula:
imagen5
A 'G
Formula 3
imagen6
G
en donde, un o unos atomos de hidrogeno se pueden sustituir;
un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
2) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo al punto 1), en donde dicha formula
©
imagen7
imagen8
G
Formula 5
es la siguiente formula:
imagen9
imagen10
Formula 6
en donde n es un numero entero de 0 a 5, k es un numero entero de 0 a 5, q es un numero entero de 0 a 3, R10 es
10
halOgeno, hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, o haloalcoxi inferior siempre y cuando R sea 5 identico o diferente en ocurrencias k o p, y A y G son como se definen en el punto 1).
3) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo al punto 1), en donde dicha formula
©
imagen11
imagen12
G
Formula 7
10 Es la formula:
imagen13
Formula 8
En donde n, k, g y R10 son como se definen en el punto 2), y A y G son como se definen en el punto 1).
4) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal 15 farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-3), en donde R3 y R4 son -OR8, en donde R8 es como se define en el punto 1).
5) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-3), en donde la
formula
imagen14
es la formula:
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imagen15
en donde R3, R4, R5, R6 y R8 son como se definen en el punto 1).
6) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-3), en donde la formula:
imagen16
es la formula
Cl
OH
imagen17
OH
Formula 12
en donde R3, R4, R5, y R6 son como se definen en el punto 1).
7) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-6), en donde Aes - CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- o -CH2-CH=CH-.
8) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-7), en donde G es un enlace sencillo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2-CH(CH3)-, - CH2-CH(Pr)- o -CH2-CH(Ph)-, en donde iPr se refiere a un grupo isopropilo, y Ph se refiere a un grupo fenilo.
9) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-8), en donde B es un enlace sencillo o la formula:
imagen18
Formula 13
10) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-9), en donde D es un enlace sencillo, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -NR7-, -NR7-CO-NR7-, -NR7-CO- o -CO-NR7-, en donde R7 es como se define en el punto 1).
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11) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-9), en donde D es un enlace sencillo, -CO-, -NR-CO-NR7-, -NR7-CO- o -CO-NR7-, en donde R7 es como se define en el punto 1).
12) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-11), en donde E es de la formula :
imagen19
en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, un alquilo inferior sustituido opcionalmente, un alquiltio inferior opcionalmente sustituido, o un fenilo opcionalmente sustituido, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrogeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un carboxilo opcionalmente sustituido, o un carbamoilo, y m se refiere a un numero entero de 1 a 5.
13) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-12), en donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrogeno o un alquilo inferior.
14) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-13), en donde X es N.
15) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-13), en donde X es CH o C-Cl.
16) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-15), en donde T es S.
17) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo al punto 1, en donde
X es N, CH o C-Cl;
T es S;
A es un alquileno inferior;
G es un enlace sencillo o un alquileno inferior; la formula:
A G
Formula 15
es la formula:
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Formula 16
B es un enlace sencillo; n es un numero entero de 0-3; D es -NH-CO- o -CO-NH-;
E es la formula:
imagen21
en donde Me se refiere a un grupo metilo;
F es un enlace sencillo;
R3 y R4 son -OH, y R5 es hidrogeno o Cl, y R6 es hidrogeno.
18) Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1-17.
19) La composicion farmaceutica de acuerdo con el punto 18), que tiene una actividad antimicrobiana.
20) Un metodo para el tratamiento de una enfermedad infecciosa, caracterizado en la etapa de administrar el compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-17).
21) El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-17), que es para el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
22) Uso del compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1)-17), para la manufactura de un agente terapeutico para enfermedad infecciosa.
En la presente, tambien se describe lo siguiente: 1') Un compuesto de la formula:
S
imagen22
B
COOH
imagen23
(I')
Formula 18
en donde
X es N, CH o C-Cl;
T es S, S=O, CH2 u O;
A es alquileno inferior, alquenileno inferior o alquinileno inferior;
B es alquileno inferior, alquenileno inferior, alquinileno inferior o un grupo heterodclico de 5 o 6 miembros que
contiene al menos 1 a 3 atomos de N;
D es un enlace sencillo, un alquileno inferior, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -NR7-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NR7-CO-NR7-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-NR7-, -NR7-SO2-o -SO2-;
E es alquileno inferior opcionalmente sustituido;
5 Q es N u CR9,
R3, R4, R5, R6 y R9 cada uno es independientemente hidrogeno, halogeno, nitrilo, u -OR8;
R7 cada uno es hidrogeno independientemente o alquilo inferior opcionalmente sustituido;
R8 cada uno es hidrogeno independientemente, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquilcarbonilo inferior o carbamoilo; y
10 un grupo de la formula
imagen24
Formula 19
es un grupo amonio cuaternario, dclico, monodclico o fusionado, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido que contiene al menos uno o mas atomos N;
15 o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo, siempre que lo siguiente se excluya:
imagen25
2') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal 20 farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo al punto 1'), en donde dicha formula
imagen26
imagen27
B
Formula 21
es la siguiente formula:
imagen28
imagen29
imagen30
imagen31
imagen32
imagen33
en donde n es un numero entero de 0 a 5, R10 es halogeno, hidroxi, o un alquilo inferior, k es un numero entero de 0 a 4, y A y B son como se definen en el punto 1').
5 3') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal
farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a la reivindicacion 1, en donde dicha formula
imagen34
imagen35
B
Formula 23
es la formula:
10
Formula 24
10
en donde n, R y k son como se define en el punto 2'), y A y B son como se define en el punto 1').
4') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de los puntos 1')-3'), en donde R3 y 15 R4 son -OR8, en donde R8 es como se define en el punto 1').
5') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la formula:
imagen36
imagen37
R5
es la formula:
Formula 25
imagen38
Formula 26 11
5
10
15
20
25
30
35
en donde R5, R6 y R8 son como se definen en el punto 1')
6') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1')-5'), en donde A es - CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- o -CH2-CH=CH-.
7') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1')-6'), en donde B es - CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH- o la formula:
imagen39
Formula 27
8') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1')-7'), en donde D es un enlace sencillo, CO-, -O-CO-, -CO-O-, -NR7-, -NR7-CO-NR7-, NR7-cO- o -CO-nR7, en donde R7 es como se define en el punto 1').
9') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1')-7'), en donde D es - CO-, -NR7-CO-NR7-, -NR7-CO- o -CO-NR7-, en donde R7 es como se define en el punto 1').
10') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1')-9'), en donde E es la formula:
imagen40
Formula 28
en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, un alquilo inferior sustituido opcionalmente, un alquiltio inferior, o un fenilo opcionalmente sustituido, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrogeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un carboxilo opcionalmente sustituido, o un carbamoilo, y m se refiere a un numero entero de 1 a 5.
11') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1’)-10'), en donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrogeno o un alquilo inferior.
12') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1')-11'), en donde X es N.
13') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1')-11'), en donde X es CH o C-Cl.
14') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1')-13'), en donde T es S.
15') El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo al punto 1'), en donde
5
10
15
20
25
X es N, CH o C-Cl;
T es S;
la formula:
A
imagen41
B
Formula 29
es la formula:
A
imagen42
B
n
Formula 30
A es alquileno inferior;
B es alquileno inferior; n es un numero entero de 0-3; D s -NH-CO- o -CO-NH;
E es la formula:
en donde Me se refiere a un grupo metilo;
Q es CH;
R3 y R4 son -OH, y R5 es hidrogeno o Cl, y R6 es hidrogeno.
16') Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de los puntos 1’)-15').
17') La composicion farmaceutica de acuerdo con el punto 16’), que tiene una actividad antimicrobiana.
Efectos de la invencion
Los compuestos de la presente invencion son utiles como un producto farmaceutico en que los compuestos tienen al menos uno de los siguientes aspectos:
1) El compuesto exhibe espectro antimicrobiano potente contra una variedad de bacterias incluyendo bacterias Gram negativo y/o bacterias Gram negativo;
2) los compuestos exhiben actividad antimicrobiana potente contra beta-lactamasa que produce bacterias Gram negativo;
Me
Me
imagen43
Formula 31
5
10
15
20
25
30
35
40
45
3) los compuestos exhiben actividad antimicrobiana potente contra bacterias resistentes a multiples farmacos, particularmente, tipo de la clase B, metalo-beta-lactamasa que produce bacterias Gram negativo;
4) los compuestos no exhiben resistencia cruzada con los farmacos Cefem conocidos y/o los farmacos de Carbapenem;
5) los compuestos no exhiben efectos secundarios tales como fiebre despues de la administracion en el cuerpo.
LA MEJOR MANERA DE LLEVAR A CABO LA INVENCION
Los terminos respectivos usados aqu son como se definen de manera individual o en combinacion con otros terminos como sigue:
“Halogeno” incluye fluor, cloro, bromo y yodo. Preferiblemente, halogeno es fluor, cloro o bromo, y mas preferiblemente halogeno es cloro. “Alquilo inferior” incluye alquilo linear o ramificado que tiene 1-8 carbonos, preferiblemente 1-6 carbonos, y mas preferiblemente 1-3 carbonos, e incluye por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, isohexilo, n-heptilo, isoheptilo, n-octilo y los similares.
El resto alquilo inferior en un “haloalquilo inferior", “alquilcabonilo inferior”, “un alquiltio inferior”, “alcoxi inferior”, “hidroxialcoxi inferior”, “alcoxi inferior-alcoxi inferior”, “hidroxialcoxi inferior”, “alcoxi inferior-alcoxi inferior”, “alquilamino inferior”, “alquilimino inferior”, “alquilcarbamoilo inferior”, “hidroxialquilcarbamoilo inferior”, “alquilsulfamoilo inferior”, “alquilsulfinilo inferior”, “alquiltio inferior” y lo similar es como se menciono antes en “alquilo inferior”.
Los sustituyentes en “un alquilo inferior opcionalmente sustituido” son por lo menos uno de esos grupos seleccionados “grupo alfa de los sustituyentes”.
“Sustituyentes grupo alfa” es un grupo que consta de halogeno, hidroxi, alcoxi inferior, hidroxialcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, carboxi, hidroxialcoxi inferior, alcoxi inferior-alcoxi inferior, amino, acilamino, alquilamino inferior, imino, hidroxiimino, alcoxiimino inferior, alquiltio inferior, carbamoilo, alquilcarbamoilo inferior, hidroxialquilcarbamoilo inferior, sulfamoilo, alquilsulfamoilo inferior, alquilsulfinilo inferior, ciano, nitro, grupo carbodclico, y grupo heterodclico.
“Haloalquilo inferior” se refiere a un grupo en donde al menos una posicion de un alquilo inferior se sustituye con el “halogeno” anterior, e incluye, por ejemplo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, monoclorometilo, monobromometilo, monofluorometilo, monocloroetilo, y lo similar.
“Alquileno inferior” incluye alquileno linear que tiene 1-8 carbonos, preferiblemente 1-6 carbonos, y mas preferiblemente 1-3 carbonos, e incluye, por ejemplo, metileno, etileno, n-propileno, n-butileno, n-pentileno, n- hexileno y lo similar.
“Alquenileno inferior” incluye alquenilo linear que tiene 2-8 carbonos, preferiblemente 2-6 carbonos, mas preferiblemente 2-4 carbonos, que tienen al menos un enlace doble en cualquier posicion, e incluye, por ejemplo, vinileno, alileno, propenileno, butenileno, prenileno, butadienileno, pentenileno, pentadienileno, hexenileno, hexadienileno, y lo similar.
“Alquinileno inferior” incluye alquinileno linear que tiene 2-8 carbonos, preferiblemente 2-6 carbonos, mas preferiblemente 2-4 carbonos, que tienen al menos un enlace triple en cualquier posicion, e incluye, por ejemplo, etinileno, propinileno, butinileno, pentinileno, hexinileno y lo similar.
Sustituyentes de “un alquileno inferior sustituido opcionalmente”, “un alquenileno inferior opcionalmente sustituido”, y “un alquinileno inferior opcionalmente sustituido” incluyen al menos un grupo seleccionado del grupo alfa del sustituyente.
“Un alquileno inferior sustituido opcionalmente” es un grupo en donde el resto -CH2- de “alquileno inferior” incluye los casos como los descritos en la formula:
imagen44
imagen45
Formula 32
R11 y R12 son cada uno independientemente hidrogeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un carboxilo
5
10
15
20
25
30
35
opcionalmente sustituido, o un carbamoilo, y m se refiere a un numero entero de 1 a 5, los casos donde los sustituyentes se toman juntos para formar un anillo, y casos donde los sustituyentes se toman juntos para formar un enlace con un atomo de carbono adyacente.
Sustituyentes de “un fenileno opcionalmente sustituido” y “un fenilo opcionalmente sustituido” incluyen al menos un grupo seleccionado del grupo alfa del sustituyente.
“Grupo carbodclico” incluye cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo y grupos carbodclico fusionado no aromatico y lo similar.
“Cicloalquilo” es un grupo carbodclico que tiene 3-10 carbonos, preferiblemente 3-8 carbonos, mas preferiblemente 4-8 carbonos, e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo y ciclodecilo, y lo similar.
"Cicloalquenilo" incluye aquellos en donde al menos un enlace doble se incluye en el anillo del cicloalquilo en cualquier posicion, y espedficamente incluyen, por ejemplo, ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptinilo, ciclooctinilo, y ciclohexadienilo y lo similar.
“Arilo” incluye fenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo y lo similar, y en particular, fenilo es preferible.
“Grupo carbodclico fusionado no aromatico” incluye el grupo en donde dos o mas grupos dclicos seleccionados del “cicloalquilo”, “cicloalquenilo” y “arilo” se fusionan, y espedficamente, incluye, por ejemplo, indanilo, indenilo, tetrahidronaftilo, y fluorenilo y lo similar.
“Grupo heterodclico” incluye grupos heterodclicos que tienen al menos un heteroatomo arbitrariamente seleccionado de O, S y N, en el anillo del mismo, y espedficamente incluye, por ejemplo, heteroarilo de 5 miembros o 6 miembros tales como pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazolilo, triazinilo, tetrazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, furilo y tienilo y lo similar; grupos heterodclicos fusionados bidclicos tales como indolilo, isoindolilo, indazolilo, indolilizinilo, indolinilo, isoindolinilo, quinolilo, isoquinolilo, cinnoninilo, ftalazinilo, quinazolinilo, naftilizinilo, quinoxanililo, purinilo, pteridinilo, benzopiranilo, bencimidazolilo, benzotriazolilo, bencisoxazolilo, benzoxazolilo, benzoxadiazoilo, benzisotiazolilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzofurilo, isobenzofurilo, benzotienilo, benzotriazolilo, imidazopiridilo, pirazolopiridina, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, naftilidinilo, dihidrobenzofurilo, tetrahidroquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, dihidrobenzoxazina, tetrahidrobenzotienilo, y lo similar; grupo heterodclico fusionado tridclico tal como carbazolilo, acridinilo, xantenilo, fenotiadinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, dibenzofurilo, imidazoquinolilo y lo similar; grupo heterodclico no aromatico tales como dioxanilo, tiiranilo, oxiranilo, oxatioranilo, azetidinilo, tianilo, tiazolidina, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, piperadinilo, morfolinilo, morfolino, tiomorfolinilo, tiomorfolino, dihidropiridilo, dihidrobenzimidazolilo, tetrahidropiridilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiazolilo, tetrahidroisotiazolilo, dihidrooxazinilo, hexahidroazepinilo, tetrahidrodiazepinilo, y lo similar.
“Grupo heterodclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos 1 a 3 atomos de N” incluye, por ejemplo, cualquiera de aquellos grupos como sigue:
imagen46
imagen47
Formula 33
Preferiblemente, incluye cualquier grupo como sigue:
imagen48
Formula 34
en donde un grupo amonio cuaternario como se muestra en la formula:
A
imagen49
G
Formula 35
es un grupo amonio cuaternario, dclico, monodclico o fusionado, saturado o insaturado, preferiblemente incluyendo 5 1-4 atomos de N, mas preferiblemente 1-3 atomos de N, y mas preferiblemente todavfa 1-2 atomos de N, e
incluyendo 1-4, preferiblemente 1-2 sustituyentes, y dicho anillo puede incluir uno o mas atomos adicionales de O y/o S.
Heteroanillos que forman el grupo amonio cuaternario es como sigue:
Heteroanillo saturado que contiene un atomo de N incluye, por ejemplo, azetidina, pirrolidina, pirazolidina, tiazolidina, 10 oxazolidina, imidazolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, azepano, azocano, quinuclidina, y anillo fusionado que contiene lo mismo, y preferiblemente pirrolidina, piperazina, azepano o quinuclidina.
Heteroanillo que contiene atomo de N insaturado incluye, por ejemplo, monociclo (por ejemplo, pirrolo, pirazol, imidazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, triazol, 2,3-dihidro-1H- pirrolo, 2,5-dihidro-1H-pirrolo, y anillo bidclico fusionado que contiene este monociclo en el anillo (por ejemplo, indol, 15 bencimidazol, benzopirazol, indolidina, quinolina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, quinazolina, benzoisoxazol, benzoxazol, benzoxadiazol, benzoisotiazol, benztiazol, benzoxadiazol, bencisotiazol, benztiazol, benzotriazol, purina, indolina, 1H-pirrolo[3,2-b]piridina, 1H-pirrazolo[4,3-b]piridina, 1H-pirazolo[4,3-b]piridina, tiazolo[4,5-c]piridina, 1,4- dihidropirido[3,4-b]pirazina, 1-3-dihidroimidazo[4,5-c]piridina y lo similar), y preferiblemente, pirrol, imidazol, piridina, bencimidazol, 2,5-dihidro-1H-pirrol.
20 Espedficamente, por ejemplo, grupos heterodclicos que opcionalmente tienen una pluralidad de sustituyentes en
una posicion apropiada, por ejemplo, como se describe abajo se incluyen. Sustituyentes incluyen al menos uno seleccionado de un alquilo inferior sustituido opcionalmente o un grupo alfa sustituido:
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A
NH © "O
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-N^ © . ,N_
Formula 36
en donde n es un numero entero de 0 a 5, k es un numero entero de 0 a 4, R10 es halogeno, hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, o haloalcoxi inferior, siempre y cuando R10 sea identico o diferente en ocurrencias k.
Mas preferiblemente, los siguientes grupos heterodclicos se incluyen como sigue:
n
NH
NH
NH
N
N
NH
NH
N
S
S
S
S
N
N
N
N
O
O
O
O
N
N
N
N
N
S
O
imagen83
Formula 37
en donde n es un numero entero de 0 a 5, k es un numero entero de 0 a 4, q es un numero entero de 0 a 3, R es
1 10
halogeno, hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, o haloalcoxi inferior, siempre y cuando R sea identico o diferente en ocurrencias k o q.
Mas preferiblemente todav^a, los grupos heterodclicos se incluyen como sigue:
5
imagen84
imagen85
n, k, g y R10 son como se definen antes.
El grupo heterodclico como se muestra a continuacion es mas preferible.
R10 j q
imagen86
N
N-
imagen87
imagen88
imagen89
Formula 39
en donde n es como se definio antes.
10
15
"Un grupo amonio cuaternario dclico, monodclico o fusionado, saturado o insaturado incluyendo al menos un atomo de N” es un grupo amonio cuaternario dclico, monodclico o fusionado, saturado o insaturado, preferiblemente incluyendo 1-4 atomos de N, mas preferiblemente 1-3 atomos de N, y todavia mas preferiblemente 1-2 atomos de N, e incluyendo 1-4, preferiblemente 1-2 sustituyentes y dicho anillo puede incluir ademas uno o mas atomos de O y/o S.
Espedficamente, los grupos heterodclicos que pueden tener una pluralidad de sustituyentes en una posicion apropiada se incluyen como sigue, por ejemplo. Sustituyentes incluyen un grupo seleccionado de un alquilo inferior sustituido opcionalmente o grupo alfa de sustituyentes:
imagen90
en donde n es un numero entero de 0 a 5, R13 es halogeno, hidroxi, alquilo inferior, k es un numero entero de 0 a 4, Rx es un alquilo inferior opcionalmente sustituido, y ademas, atomo de hidrogeno en NH puede sustituirse con un grupo seleccionado de un alquilo inferior opcionalmente sustituido o grupo alfa de sustituyentes.
Mas preferiblemente, el grupo heterodclico que puede sustituirse en una posicion apropiada es como sigue. Los sustituyentes incluyen aquellos grupos seleccionados de un alquilo inferior sustituido opcionalmente o grupo alfa sustituido.
5
10
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NV
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imagen95
Formula 41
en donde n, R13 y k son como se definen antes.
Mas preferiblemente, los grupos heterodclicos se incluyen como sigue:
imagen96
imagen97
imagen98
Formula 42
en donde n, R y k son como se definen antes.
La nomenclature de la posicion de sustitucion en la cadena primaria Cefem de los compuestos (I) y (I') son como siguen. La cadena lateral de posicion 7 y la cadena lateral de posicion 3 como se usa aqu se refiere a un grupo que se une a la posicion 7 o posicion 3 de la cadena primaria Cefem como se muestra abajo.
imagen99
Esteres de compuestos (I) y (I') preferiblemente incluyen, aquellos esteres en el carboxilo en la cadena lateral de posicion 7 o en la posicion 4. Esteres en el carboxilo en la cadena lateral de posicion 7 se refiere a un compuesto que tiene una estructura esterificada como se muestra en la formula como sigue:
N
5
10
15
20
25
30
N
O
E
F
RaOOC
Formula 44
en donde E y F son como se define en el punto 1), y R1 es un residuo de ester del grupo protector carboxilo y lo similar. Los esteres incluyen aquellos esteres que se metabolizan facilmente en el cuerpo para formar un estado carboxi.
Esteres en la posicion 4 de los compuestos (I) y (I') se refieren a compuestos que tienen una estructura esterificada en el resto posicion 4 como se muestra en la formula como sigue:
imagen100
O
COOR1
Formula 45
en donde Ay T son como se definen en el punto 1), y Rb es un residuo de ester tal como un grupo de proteccion carboxflico y similares, y P- es un contraion tal como halogeno. Tales esteres incluyen aquellos esteres que se metabolizan facilmente para formar un estado carboxflico.
Los grupos de proteccion carboxflicos antedichos incluyen un alquilo inferior (por ejemplo, metilo, etilo, t-butilo), aralquilo opcionalmente substituido (por ejemplo, bencilo, benzhidrilo, fenetilo, p-metoxibencilo, p-nitrobencilo), el grupo sililo (t-butildimetilsililo, t-butilsililo difenilo) y los similares.
Compuestos protegidos en el amino del anillo tiazol o tiadiazol de la cadena lateral posicion 7 de los compuestos (I) o (I') se refiere a compuestos en los cuales los anillos de tiazol o tiadiazol son un anillo como se muestra en la formula:
RcHN
S-
X
N'
Formula 46
en donde X es como se define en el punto 1, y Rc se refiere a un grupo protector amino. Dichos grupos protectores amino incluyen grupos que se metabolizan facilmente en el cuerpo para formar amino. Dichos grupos protectores amino incluyen alcoxicarbonilo inferior (por ejemplo, t-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, p-nitrobenciloxicarbonilo), opcionalmente aralcanoilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, p-nitrobenzoilo), acilo (por ejemplo, formilo, cloroacetilo) y lo similar.
Sales farmaceuticamente aceptables de compuestos (I) y (I') incluyen, por ejemplo, sales o sales intramoleculares formadas con base inorganica, amoniaco, base organica, acido inorganico, acido organico, aminoacido basico, iones de halogeno y lo similar. Dicha base inorganica incluye metal alcalino (Na, K y lo similar), metal alcalinoterreo (Mg y lo similar), base organica incluye procama, 2-feniletilbencil amina, dibenciletilen diamina, etanolamina, dietanolamina, trishidroximetil aminometano, polihidroxalquilamina, N-metil glucosamina y lo similar. Acidos inorganicos incluyen, por ejemplo, acido clorhndrico, acido bromhfdrico, acido sulfurico, acido mtrico, acido fosforico y lo similar. Acidos organicos incluyen, por ejemplo, acido p-tolueno sulfonico, acido metano sulfonico, acido formico, acido acetico, acido trifluoroacetico, acido maleico y lo similar. Aminoacidos basicos incluyen, por ejemplo, lisina, arginina (7M"7), ornitina, histidina y lo similar.
Como se usa aqm, “solvato” se refiere a un solvato con agua o solvente organico (por ejemplo, metanol, etanol, alcohol isopropilico, acetona), y preferiblemente hidrato.
Los compuestos (I) y (I') de la presente invencion no se limitan a isomeros particulares pero incluyen cualquier isomero posible y racemato posible como se ejemplifica como sigue:
5 En los compuestos (I) y (I'):
imagen101
incluye
10
imagen102
En E de los compuestos (I) y (I'),
imagen103
incluye
15
r1
R2
imagen104
R1
R2
imagen105
Formula 50
Ademas, la formula (I') incluye los siguientes isomeros:
5
imagen106
Formula 51
en donde el grupo -OH puede formar una sal con un contra catiOn (por ejemplo, Na+, K+, Li+ y lo similar).
Los compuestos descritos aqm pueden ser aquellos compuestos como se muestra espedficamente como sigue: FOrmula (I):
H2N
S-
imagen107
G-------B
F
imagen108
(I)
HOOC
FOrmula 52
Algunos compuestos de formula (I) son como sigue:
1) compuestos en donde T es S (en adelante T es s1)
10 2) Compuestos en donde A es un alquileno inferior o un alquenileno inferior (en adelante A es a1);
compuestos en donde A es -CH2- (en adelante A es a2);
compuestos en donde A es CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- o -CH=CH-CH2- (en adelante A es a3); Preferiblemente, A es a2 como se describe antes.
3) compuestos en donde B es un enlace sencillo (en adelante B es b1) compuestos en donde B es
15
Formula 53
(en adelante B es b2)
Preferiblemente, B es b1.
4) Compuestos en donde D es un enlace sencillo o -CO- (en adelante D es d1);
imagen109
5
10
15
20
25
compuestos en donde D es -NH-CO-, -N(CH3)-CO-, -CO-NH-, -CO-N(CH3)- o -NH-CO-NH- (en adelante D es d2) mas preferiblemente, D es d2 como se describe antes.
5) Compuestos en donde E es -CH2- (en adelante E es e1);
compuestos en donde E es -CH(CH3)- (en adelante E es e2);
compuestos en donde E es -C(CH3)3- (en adelante E es e3;
compuestos en donde E es como sigue:
Mas preferiblemente, E es e2 o e3 como se describe antes.
6) Compuestos en donde F es un enlace sencillo o fenileno (en adelante F es f1).
7) Compuestos en donde G es un alquileno inferior o alquenileno inferior (en adelante G es g1); compuestos en donde G es -CH2-, -CH2-CH2-, o -CH2-CH2-CH2- (en adelante G es g2);
Compuestos en donde G es -CH=CH- o -CH=CH-CH2- (en adelante G es g3);
Compuestos en donde G es un enlace sencillo (en adelante G es g4)
Compuestos en donde G es -CH2-CH(CH3)-, -CH2-CH(Pr)- o -CH2-CH(Ph)- (en donde iPr se refiere a grupo isopropilo, Ph se refiere a un grupo fenilo) (en adelante G es g5).
Mas preferiblemente, G es g2 anterior.
8) Compuestos en donde X es CH, C-Cl o X (en adelante X es x1).
9) Compuestos en donde la formula:
imagen110
0
imagen111
Formula 54
imagen112
Formula 55
es la formula:
imagen113
Formula 56
(en donde n es un numero entero de 1 a 5, y A y G es como se define antes) (en adelante hi); compuestos en donde la formula:
5
10
15
20
25
30
35
A
©
imagen114
G
es la formula:
Formula 57
A
imagen115
G
Formula 58
en donde A y G son como se definen antes (en adelante h2).
10) Compuestos en donde R3 y R4 son -OH, y R5 y R6 son hidrogeno, en adelante i1); compuestos en donde R3 y R4 son -OH, y R5 es hidrogeno y R6 es halogeno (en adelante i2); compuestos en donde R3 y R4 son -OH, y R5 y R6 son halogeno (en adelante i3);
Mas preferiblemente, R3, R4, R5 y R6 son i2 mencionados antes.
Compuestos particulares descritos aqu son aquellos en donde la combinacion de T, A, B, D, E, F G, X y la formula:
A
©
imagen116
G
Formula 59
y R3, R4, R5 y R6 son como siguen:
(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, hi, i1), (s1, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, hi, i2), (s1, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, hi, i3), (s1, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h2, i1), (si, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h2, i2), (si, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h2, i3), (si, a1,
b1, di, ei, fi, g2, xi, hi, ii), (si, ai, bi, di, ei, fi, g2, xi, hi, i2), (si, ai, bi, di, ei, fi, g2, xi, hi, i3), (si, ai, bi,
di, ei, fi, g2, xi, h2, ii), (si, ai, bi, di, ei, fi, g2, xi, h2, i2), (si, ai, bi, di, ei, fi, g2, xi, h2, i3), (si, ai, bi, di,
ei, fi, g3, xi, hi, ii), (si, ai, bi, di, ei, fi, g3, xi, hi, i2), (si, ai, bi, di, ei, fi, g3, xi, hi, i3), (si, ai, bi, di, ei,
fi, g3, xi, h2, ii), (si, ai, bi, di, ei, fi, g3, xi, h2, i2), (si, ai, bi, di, ei, fi, g3, xi, h2, i3), (si, ai, bi, di, ei, fi,
g4, xi, hi, ii), (si, ai, bi, di, ei, fi, g4, xi, hi, i2), (si, ai, bi, di, ei, fi, g4, xi, hi, i3), (si, ai, bi, di, ei, fi, g4,
xi, h2, ii), (si, ai, bi, di, ei, fi, g4, xi, h2, i2), (si, ai, bi, di, ei, fi, g4, xi, h2, i3), (si, ai, bi, di, ei, fi, g5, xi,
hi, ii), (si, ai, bi, di, ei, fi, g5, xi, hi, i2), (si, ai, bi, di, ei, fi, g5, xi, hi, i3), (si, ai, bi, di, ei, fi, g5, xi, h2,
11) , (si, ai, bi, di, ei, fi, g5, xi, h2, i2), (si, ai, bi, di, ei, fi, g5, xi, h2, i3), (si, ai, bi, di, e2, fi, gi, xi, hi, ii),
(si, ai, bi, di, e2, fi, gi, xi, hi, i2), (si, ai, bi, di, e2, fi, gi, xi, hi, i3), (si, ai, bi, di, e2, fi, gi, xi, h2, ii), (si, ai, bi, di, e2, fi, gi, xi, h2, i2), (si, ai, bi, di, e2, fi, gi, xi, h2, i3), (si, ai, bi, di, e2, fi, g2, xi, hi, ii), (si, ai, bi, di, e2, fi, g2, xi, hi, i2), (si, ai, bi, di, e2, fi, g2, xi, hi, i3), (si, ai, bi, di, e2, fi, g2, xi, h2, ii), (si, ai, bi,
di, e2, fi, g2, xi, h2, i2), (si, ai, bi, di, e2, fi, g2, xi, h2, i3), (si, ai, bi, di, e2, fi, g3, xi, hi, ii), (si, ai, bi, di,
e2, fi, g3, xi, hi, i2), (si, ai, bi, di, e2, fi, g3, xi, hi, i3), (si, ai, bi, di, e2, fi, g3, xi, h2, ii), (si, ai, bi, di, e2,
fi, g3, xi, h2, i2), (si, ai, bi, di, e2, fi, g3, xi, h2, i3), (si, ai, bi, di, e2, fi, g4, xi, hi, ii), (si, ai, bi, di, e2, fi,
g4, xi, hi, i2), (si, ai, bi, di, e2, fi, g4, xi, hi, i3), (si, ai, bi, di, e2, fi, g4, xi, h2, ii), (si, ai, bi, di, e2, fi, g4,
xi, h2, i2), (si, ai, bi, di, e2, fi, g4, xi, h2, i3), (si, ai, bi, di, e2, fi, g5, xi, hi, ii), (si, ai, bi, di, e2, fi, g5, xi,
hi, i2), (si, ai, bi, di, e2, fi, g5, xi, hi, i3), (si, ai, bi, di, e2, fi, g5, xi, h2, ii), (si, ai, bi, di, e2, fi, g5, xi, h2,
12) , (si, ai, bi, di, e2, fi, g5, xi, h2, i3), (si, ai, bi, di, e3, fi, gi, xi, hi, ii), (si, ai, bi, di, e3, fi, gi, xi, hi, i2),
(si, ai, bi, di, e3, fi, gi, xi, hi, i3), (si, ai, bi, di, e3, fi, gi, xi, h2, ii), (si, ai, bi, di, e3, fi, gi, xi, h2, i2), (si, ai, bi, di, e3, fi, gi, xi, h2, i3), (si, ai, bi, di, e3, fi, g2, xi, hi, ii), (si, ai, bi, di, e3, fi, g2, xi, hi, i2), (si, ai,

bi, di, e3, fi, g2, xi, hi, i3), (si, ai, bi, di, e3, fi, g2, xi, h2, ii), (si, ai, bi, di, e3, fi, g2, xi, h2, i2), (si, ai, bi,

di, e3, fi, g2, xi, h2, i3), (si, ai, bi, di, e3, fi, g3, xi, hi, ii), (si, ai, bi, di, e3, fi, g3, xi, hi, i2), (si, ai, bi, di,

e3, fi, g3, xi, hi, i3), (si, ai, bi, di, e3, fi, g3, xi, h2, ii), (si, ai, bi, di, e3, fi, g3, xi, h2, i2), (si, ai, bi, di, e3,

Claims (19)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    1.- Un compuesto de la formula:
    S-:
    H2N ^
    N
    imagen1
    X O
    R3
    R4
    E
    COO0
    G------B-------D
    <
    imagen2
    R5
    (I)
    \
    R6
    F
    /
    HOOC
    Formula 1
    en donde,
    X es N, CH o C-Cl;
    T es S, S=O, CH2 o O;
    A es alquileno inferior;
    G es un enlace sencillo, alquileno inferior sustituido opcionalmente, alquenileno inferior sustituido opcionalmente, o alquinileno inferior sustituido opcionalmente;
    B es un enlace sencillo o grupo heterodclico de 5 o 6 miembros que contiene al menos 1 a 3 atomos de N;
    D es un enlace sencillo, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -NR7-, -NR7-CO-, -CO-NR7-, -NR7-CO-NR7-, -O-, -S-, -SO-, -SO2- NR7-, -NR7-SO2-, -CH2-NR7-CO- o -SO2-;
    E es alquileno inferior opcionalmente sustituido;
    F es un enlace sencillo o fenileno opcionalmente sustituido;
    o a R c; ft A
    R y R son -OR ; y R y R cada uno es independientemente hidrogeno, halogeno, nitrilo, o -OR ; cada R7 es independientemente hidrogeno o alquilo inferior opcionalmente sustituido; cada R8 es hidrogeno; un grupo de la formula:
    es un grupo amonio cuaternario, dclico, monodclico o fusionado, saturado opcionalmente sustituido que contiene uno o mas atomos de N;
    la lmea de puntos muestra un enlace en el anillo; siempre que
    cuando G se una a un atomo de N cationico, la lmea de puntos esta ausente,
    cuando G no se une a un atomo de N cationico, la lmea de puntos muestra un alquileno inferior entre el atomo de N cationico y un atomo formador de anillo diferente del atomo cercano;
    o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo, en donde “alquilo inferior” se refiere a alquilo lineal o ramificado que tiene 1-8 carbonos, “alquileno inferior” se refiere a alquileno lineal que tiene 1-8 carbonos, “alquenileno inferior” se refiere a
    imagen3
    Formula 2
    alquenileno lineal que tiene 2-8 carbonos y “alquinileno inferior” incluye un alquinileno lineal que tiene 2-8 carbonos.
  2. 2.- El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con la reivindicacion 1, en donde dicha formula
    5
    A
    ©
    imagen4
    G
    Formula 5
    es la siguiente formula:
    imagen5
    o
    Formula 6
    10 en donde n es un numero entero de 0 a 5, k es un numero entero de 0 a 5, R es halogeno, hidroxi, alquilo inferior, haloalquilo inferior, alcoxi inferior, o haloalcoxi inferior siempre y cuando R10 sea identico o diferente en ocurrencias k, y A y G son como se definen en la reivindicacion 1.
  3. 3.- El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en 15 donde
    la formula
    imagen6
    es la formula:
    imagen7
    Formula 10
    en donde R5,
    R6 y R8 son como se definen en la reivindicacion 1.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
  4. 4.- El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde
    la formula:
    R3
    imagen8
    es la formula
    imagen9
    OH
    Formula 12.
  5. 5.- El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde Aes -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-.
  6. 6. - El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde G es un enlace sencillo, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -CH2- CH(CH3)-, -CH2-CH(Pr)- o -CH2-CH(Ph)-, en donde iPr se refiere a un grupo isopropilo, y Ph se refiere a un grupo fenilo.
  7. 7. - El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en donde B es un enlace sencillo o la formula:
    imagen10
  8. 8.- El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde D es un enlace sencillo, -CO-, -O-CO-, -CO-O-, -NR7 10-, -NR7-CO-NR7-, -NR7-CO- o - CO-NR7-, en donde R7 es como se define en la reivindicacion 1.
  9. 9. - El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde D es un enlace sencillo, -CO-, -NR7-CO-NR7-, -NR7-CO- o -CO-NR7-, en donde R7 es como se define en la reivindicacion 1.
  10. 10. - El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, en donde E es de la formula :
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    imagen11
    en donde R1 y R2 son cada uno independientemente hidrogeno, halogeno, un alquilo inferior sustituido opcionalmente, un alquiltio inferior, o un fenilo opcionalmente sustituido, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrogeno, un alquilo inferior opcionalmente sustituido, un carboxilo opcionalmente sustituido, o un carbamoilo, y m se refiere a un numero entero de 1 a 5.
  11. 11. - El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde R7 y R8 son cada uno independientemente hidrogeno o un alquilo inferior.
  12. 12. - El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal
    farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11,
    en donde X es N.
  13. 13. - El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal
    farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11,
    en donde X es CH o C-Cl.
  14. 14. - El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal
    farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-13,
    en donde T es S.
  15. 15.- El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con la reivindicacion 1, en donde X es N, CH o C-Cl;
    T es S;
    A es un alquileno inferior;
    G es un enlace sencillo o un alquileno inferior; la formula:
    ©
    imagen12
    imagen13
    G
    Formula 15
    es la formula:
    imagen14
    B es un enlace sencillo; n es un numero entero de 0-3;
    D es -NH-CO- o -CO-NH-; E es la formula:
    imagen15
    en donde Me se refiere a un grupo metilo;
    F es un enlace sencillo;
    R3 y R4 son -OH, y R5 es hidrogeno o Cl, y R6 es hidrogeno.
  16. 16.- El compuesto de conformidad con la reivindicacion 1 seleccionado del grupo que consiste de:
    imagen16
    imagen17
    5
    imagen18
    imagen19
    imagen20
    y esteres, compuestos protegidos en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, sales farmaceuticamente aceptables, y solvatos del mismo.
  17. 17. - Una composicion farmaceutica que comprende el compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino 5 en el anillo en la cadena lateral 7, una sal farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de conformidad con
    cualquiera de las reivindicaciones 1-16.
  18. 18. - La composicion farmaceutica de conformidad con la revindication 17, para su uso en el tratamiento de una infection microbiana.
  19. 19.- El compuesto, o un ester, un compuesto protegido en el amino en el anillo en la cadena lateral 7, una sal 10 farmaceuticamente aceptable, o un solvato del mismo de cualquiera de las reivindicaciones 1-16, para su uso en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
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