DE3687200T2 - Cephalosporinderivate. - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
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Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Cephalosporinverbindung, die an der Stellung 3 von Cephem durch einen Imidazoliumring substituiert ist, mit der Formel (I) oder (I') und die pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben:
- worin R¹
- ist,
- R² Wasserstoff oder Methoxy ist;
- R&sup4; C&sub2;-C&sub1;&sub2; Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl ist;
- R&sup9; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl oder eine Gruppe der Formel
- ist, worin R¹&sup0; und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen und R¹² Wasserstoff, ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall, eine organische Aminbase oder eine Schutzgruppe für Carboxyl ist; und n 0 oder 1 ist.
- Die Erfindung deckt auch die folgenden Verbindungen ab:
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)-acetamid]-3-(3-ace-tophenyl- 1-imidazoliomethyl)-3-cephem-4-carboxylat;
- 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)-acetamid]-3-(3-(4--hydroxyphenyl)-1-imidazoliomethyl)-3-cephe m-4-carboxylat;
- 7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[kalium-(2,2-dimethylacetat)oxyimino}acetamid]-3- (3-acetophenyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-4-carboxylat;
- 7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[kalium-(2,2-dimethylacetat)oxyimino]aceta-mid}3- (3-(4-hydroxyphenyl)-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind als Arzneistoffe nützlich. Ein spezieller Aspekt der vorliegenden Erfindung ist deren Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Verhütung und Behandlung bakterieller Infektionen.
- Unter den erfindungsgemäßen Verbindungen kann sich aufgrund der Gegenwart eines oder mehrerer asymmetrischer Atome im Molekül mindestens ein Stereoisomer, wie z. B. ein optisches Isomer, befinden. Die vorliegende Erfindung schließt derartige Isomere ein.
- Beispiele für nützliche pharmazeutisch annehmbare Salze sind Alkalimetallsalze (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalz, Magnesiumsalz), Ammoniumsalz, organische Aminsalze (z. B. Triethylaminsalz, Pyridiniumsalz), anorganische Saureadditionssalze (z . B. Hydrochlorid, Hydrobromid), organische Säureadditionssalze (z. B. Formiat, Trichloracetat, Methansulfonat) und Salze mit einer basischen oder sauren Aminosaure (z. B. Argininsalz, Asparaginsauresalz, Glutaminsäuresalz).
- In der für den Rest R¹ gegebenen Formel ist R&sup9; aus Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und ähnlichem C&sub1;-C&sub6;-Alkyl; Vinyl, Propenyl, Isopropenyl, Butenyl, Isobutenyl, Pentenyl, Hexenyl und ahnlichem C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl; Acetylenyl, Propargyl und ähnlichem C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl; oder einer Gruppe
- worin R¹&sup0; und R¹¹ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Ethyl sind und R¹² ein Wasserstoffatom; einwertiges Alkalimetall, wie z. B. Natrium, Kalium oder Lithium, vorzugsweise Natrium oder Kalium; ein zweiwertiges Erdalkalimetall, wie z. B. Calcium oder Magnesium; organische Aminsalze, wie z. B. Trimethylamin, Triethylamin, Methylamin, Propylamin, N,N-Dimethylethanolamin; eine Schutzgruppe für Carboxyl, wie z. B. tert.-Butyl, Benzhydryl, 2,2,2- Trichlorethyl, p-Methoxybenzyl, p-Nitrobenzyl, Trimethylsilyl, Methoxymethyl, Benzyloxymethyl, Diphenylmethan oder Phenacyl, ist, ausgewählt.
- Im folgenden ist B eine der folgenden Kohlenstoff-haltigen Gruppen, die einen Imidazoliumring aufbauen:
- R¹&sup4; ist ein Wasserstoffatom; Metallatom, wie z. B. Natrium, Kalium usw.; ein Esterrest; ein Salz-bildendes Kation; oder eine Anionenladung, wenn COO&supmin; ein intra- oder intermolekulares Salz mit einem Kationenpaar bildet. Beispiele für Esterreste sind Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl und ähnliches C&sub1;&submin;&sub6;-Niederalkyl; 2,2,2-Trichlorethyl und ähnliches Niederhalogenalkyl; Benzyl, p-Methoxybenzyl, Trimethoxybenzyl, Trimethoxydichlorbenzyl, p- Nitrobenzyl, Benzhydryl und ähnliches substituiertes oder unsubstituiertes Phenylalkyl; eine Schutzgruppe für Carboxyl, wie z. B. Diphenylmethyl, Trityl, Ditolylmethyl, Phenyl-p-methoxyphenylmethyl, α-p-Methoxyphenylethyl, α-p- Methoxyphenyl-β-trichlorethyl, α-Diphenylethyl, Trimethylsilyl, Benzyloxymethyl oder Phenacyl.
- R&sup4; ist C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl, wie z. B. Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl, Methallyl; C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkinyl, wie z. B. Propargyl; Benzyl oder Phenyl.
- Die erfindungsgemäßen Cephalosporinverbindungen und Salze derselben können durch vielfältige Verfahren hergestellt werden. Bevorzugte Verfahren werden durch die folgenden zwei Synthesewege gezeigt. [Syntheseweg-1] oder ein reaktives Derivat in der Aminogruppe oder ein Salz davon oder ein reaktives Derivat in der Carboxylgruppe oder ein Salz davon
- oder ein Salz davon
- worin R¹ und R² die gleichen wie oben sind, R¹&sup4; ein Wasserstoffatom, Metallatom, Esterrest, Salz-bildendes Kation oder, wenn COO&supmin; ein intra- oder intermolekulares Salz mit einem Kationenpaar bildet, eine Anionenladung ist, n 0 oder 1 ist, X eine Gruppe ist, die durch eine substituierte oder unsubstituierte Imidazolverbindung ersetzt werden kann.
- Die Verbindung (II) oder ein Salz derselben kann durch Umsetzen der Verbindung (VII), eines reaktiven Derivats in der Aminogruppe oder eines Salzes derselben und der Verbindung (VI), eines reaktiven Derivats in der Carboxylgruppe oder eines Salzes derselben, erhalten werden. Als Salze der Verbindungen (VII) und (VI) werden die gleichen Salze, die unter Bezug auf die Verbindung (I) aufgezählt wurden, verwendet. Beispiele für reaktive Derivate der Verbindung (VII) in der Aminogruppe sind ein Silylderivat, das aus der Verbindung (VII) und einer Silylverbindung [z. B. Bis(trimethylsilyl)acetamid, Trimethylsilylchlorid, usw.] erhalten wird, ein Derivat, das aus der Verbindung (VII) und einer Isocyanat- oder Isothiocyanatverbindung erhalten wird, eine Schiff-Base oder ihr Tautomer vom Enamin-Typ, die (das) durch die Reaktion der Verbindung (VII) und einer Carbonylverbindung [z. B. Acetaldehyd, Benzaldehyd und ähnlicher Aldehyde, Aceton, Methylethylketon und ähnlicher Ketone] gebildet wird, usw.
- Beispiele für reaktive Derivate der Formel (VI) in der Carboxylgruppe sind ein Säurechlorid, Säurebromid und ähnliche Säurehalogenide; ein Säureanhydrid oder symmetrisches Saureanhydrid mit einer substituierten Phosphorsäure, dialkylphosphorige Säure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Alkylcarbonat, eine organische Carbonsäure und ähnliche Säuren; ein aktiviertes Säureamid mit einem Imidazol, Dimethylpyrazol usw.; ein aktivierter Ester, wie z. B. p-Nitrophenyl-ester, Phenylthioester, Carboxymethylthioester, ein Ester mit einem N-Hydroxypiperidin, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid und ähnlichen N-Hydroxylverbindungen; usw.
- In der Reaktion ist ein Lösungsmittel, wie z. B. Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Chloroform, Methylenchlorid, Benzol, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Pyridin, Hexan usw. verwendbar, welches die Reaktion nicht stört. Das Lösungsmittel kann einzeln oder in Mischung verwendet werden. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, und die Reaktion kann unter Kühlen oder Erhitzen und vorzugsweise bei ungefähr -20 bis +40ºC durchgeführt werden.
- Die Reaktion kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden. Beispiele für brauchbare Basen sind Lithium, Natrium, Kalium und ähnliche Alkalimetalle; Calcium, Magnesium und ähnliche Erdalkalimetalle; Natriumhydroxid und ähnliche Alkalimetallhydroxide; Natriumhydrid und ähnliche Alkalimetallhydride; Calciumhydrid und ähnliche Erdalkalimetallhydride; Natriumcarbonat und ähnliche Alkalimetallcarbonate; Kaliumhydrogencarbonat und ähnliche Alkalimetallhydrogencarbonate; Natriumethanolat und ähnliche Alkalimetallalkanolate; Triethylamin und ähnliche Trialkylamine; Pyridin, Picolin, Chinolin und ähnliche Stickstoff-haltige heterocyclische Verbindungen; usw. Unter diesen Basen werden Trialkylamin und Stickstoff-haltige heterocyclische Verbindungen vorzugsweise verwendet. Die Mengen der zu verwendenden Base sind nicht besonders beschränkt, aber sie sind gewöhnlich bis zu 25 Äquivalente, vorzugsweise 0,25 bis 4 Äquivalente, pro Äquivalent der Verbindung (VII).
- In der obigen Reaktion sind die zu verwendenden Verhältnisse von Verbindung (VII) und Verbindung (VI) nicht besonders beschränkt und werden aus einem breiten Bereich ausgewählt. Jedoch ist es vorzuziehen, ein Äquivalentverhältnis des ersteren: letzterem von 1:5 bis 5:1, bevorzugter von 1:2 bis 2:1, zu verwenden.
- In dem Fall, in dem die Verbindung (VI) in Form der freien Säure oder eines Salzes derselben verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele für brauchbare Kondensationsmittel sind N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und ähnliche Carbodiimidverbindungen; Diphenylketen-N-cyclohexylimin und ähnliche Ketenimin-Verbindungen; Ethoxyacetylen, β-Chlorvinylethylether und ähnliche ungesättigte Alkyletherverbindungen; Sulfonsäureester eines N-Hydroxybenzotriazolderivats [z. B. 1-(4-Chlorbenzolsulfonyloxy)-6-chlor-1H-benzotriazol usw.]; Trialkylphosphit oder Triphenylphosphin mit Kohlenstofftetrachlorid, Ethylpolyphosphat, Phosphortrichlorid und ähnliche Phosphorverbindungen; Thionylchlorid; Vilsmeyer-Reagenz (gebildet aus der Reaktion von N,N-Dimethylformamid, N-Methylformamid und ähnlichen Amidverbindungen und Thionylchlorid, Phosphorylchlorid, Phosgen und ähnlichen Halogenverbindungen); usw. Das obige Kondensationsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von bis zu 25 Äquivalenten, vorzugsweise 0,25 bis 4 Äquivalenten, pro Äquivalent der Verbindung (VII) verwendet.
- oder ein Salz davon
- oder ein Salz davon
- worin R¹, R², R&sup4;, R¹&sup4;, B, X&supmin; und n die gleichen wie oben sind.
- Die Reaktion des Ersetzens der C-3'-Stellung der Verbindung (II) durch substituierte oder unsubstituierte Imidazole (III) wird vorzugsweise in Wasser oder einem organischen Lösungsmittel in Gegenwart einer Base oder von Propylenoxid durchgeführt. Beispiele für organische Lösungsmittel sind Acetonitril, Methanol, Aceton, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofuran usw., und sie werden einzeln oder in Mischung derselben verwendet. Die Base schließt Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin usw. ein. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, aber die Reaktion wird gewöhnlich unter Kühlen oder Erhitzen und vorzugsweise bei einer Temperatur von ungefähr -10ºC bis 40ºC durchgeführt.
- Wenn R¹ oder R¹&sup4; in der Verbindung (IV) eine Amino-Schutzgruppe oder eine Carboxyl-Schutzgruppe ist oder wenn n 1 ist, wird die Verbindung (I) durch die Reaktion des Entfernens der Amino-Schutzgruppe oder Carboxyl-Schutzgruppe bzw. durch die Reduktion erhalten. Die Eliminierungsreaktion und Reduktion kann auf gewöhnliche Weise, wie z. B. durch Hydrolyse, Reduktion usw., wie unten gezeigt, durchgeführt werden.
- Die Hydrolyse wird vorzugsweise in Gegenwart einer Säure durchgeführt.
- Beispiele für nützliche Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und ähnliche anorganische Säuren; Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und ähnliche organische Säuren.
- Die Hydrolyse wird gewöhnlich in Wasser, Methanol, Tetrahydrofuran, N,N- Dimethylformamid, Dioxan, Benzol, Hexan und dgl. oder Mischungen derartiger Lösungsmittel, welche die Reaktion nicht stören, durchgeführt. Falls die Säure flüssig ist, kann die Säure als Lösungsmittel verwendet werden.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, aber die Hydrolyse wird vorzugsweise unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt.
- Die Reduktion schließt gewöhnliche Verfahren, wie z. B. chemische Reduktion, katalytische Reduktion usw., ein.
- Beispiele für chemische Reduktionsmittel sind eine Kombination von einem Metall oder einer metallischen Verbindung, wie z. B. Zinn, Zink, Eisen, Chromchlorid, Chromacetat, und einer organischen oder anorganischen Säure, wie z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure; Phosphortribromid; usw.
- Katalysatoren, die bei der katalytischen Reduktion verwendet werden, schließen gewöhnlich einen, der ein Schwermetall, wie z. B. Platin, Palladium, Rhodium, Nickel, Kupfer, Kobalt, Eisen usw., enthält, ein.
- Die katalytische Reduktion wird gewöhnlich in Wasser, Methanol, N,N- Dimethylformamid, Hexan, Benzol, Dioxan und dgl. oder in Mischungen derartiger Lösungsmittel, welche die Reaktion nicht stören, durchgeführt. Falls die Säure flüssig ist, kann die Säure als Lösungsmittel verwendet werden.
- Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, aber die katalytische Reduktion wird vorzugsweise unter Kühlen oder Erhitzen durchgeführt. [Syntheseweg-2] oder ein reaktives Derivat in der Aminogruppe oder ein Salz davon oder ein reaktives Derivat in der Carboxylgruppe oder ein Salz davon
- oder ein Salz davon
- worin R¹, R², R&sup4;, R¹&sup4;, B, X&supmin; und n die gleichen wie oben sind.
- Die Verbindung (IV) oder ein Salz derselben kann durch Umsetzen der Verbindung (V), eines reaktiven Derivats in der Aminogruppe oder eines Salzes derselben und der Verbindung (VI) eines reaktiven Derivats in der Carboxylgruppe oder eines Salzes derselben erhalten werden. Als Salze der Verbindungen (V) und (VI) werden die gleichen Salze, die unter Bezug auf die Verbindung (I) aufgezählt sind, verwendet. Beispiele für reaktive Derivate der Verbindung (V) in der Aminogruppe sind die gleichen Verbindungen, die unter Bezug auf die Verbindung (VII) im Syntheseweg-1 erwähnt sind.
- Als reaktive Derivate der Verbindung (VI) in der Carboxylgruppe werden die gleichen Verbindungen wie oben aufgezählt verwendet.
- In der Reaktion werden die gleichen wie im obigen Syntheseweg-1 beschriebenen Lösungsmittel verwendet. Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, und die Reaktion kann unter Kühlen oder Erwärmen und vorzugsweise bei ungefähr -20 bis +40ºC durchgeführt werden.
- Die Reaktion kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden. Als Basen werden die gleichen wie in dem obigen Syntheseweg- 1 erwähnten Verbindungen verwendet. Die Mengen der zu verwendenden Base sind nicht besonders begrenzt, aber gewöhnlich bis zu 25 Äquivalente, vorzugsweise 0,25 bis 4 Äquivalente, pro Äquivalent der Verbindung (V).
- In der obigen Reaktion sind die zu verwendenden Verhältnisse von Verbindung (V) und Verbindung (VI) nicht besonders beschränkt und werden aus einem breiten Bereich ausgewählt. Jedoch ist es vorzuziehen, ein Äquivalentverhältnis des ersteren : letzterem von 1:5 bis 5:1, bevorzugter 1:2 bis 2:1, zu verwenden.
- In dem Fall, in dem die Verbindung (VI) in Form der freien Säure oder eines Salzes derselben verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Als Kondensationsmittel werden die gleichen wie in dem obigen Syntheseweg-1 beschriebenen Verbindungen verwendet. Das obige Kondensationsmittel wird gewöhnlich in einer Menge von bis zu 25 Äquivalenten, vorzugsweise 0,25 bis 4 Äquivalenten, pro Äquivalent der Verbindung (V) verwendet.
- Wenn R¹ in der Verbindung (IV) eine Amino-Schutzgruppe oder eine Carboxyl- Schutzgruppe ist oder wenn n 1 ist, wird die Verbindung (I) durch Entfernen der Amino- oder Carboxyl-Schutzgruppe bzw. durch die Reduktion erhalten. Als Eliminierungsreaktion oder Reduktion wird die gleiche wie im obigen Syntheseweg- 1 erwähnte Reaktion durchgeführt.
- Die vorliegende Verbindung (I) oder (I') weist eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung auf und ist als Mittel zur Verhütung und Behandlung von bakteriellen Infektionen nützlich.
- Zum Verhüten und Behandeln wird ein gewöhnliches Präparat verwendet, welches die vorliegende Verbindung (I) oder (I') oder ein Salz derselben als wirksame Komponente und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, wie z. B. ein organisches, anorganisches, festes oder flüssiges Adjuvans, das für die orale, parenterale oder lokale Verabreichung geeignet ist, enthält. Das Präparat kann in Form einer Tablette, eines Granulats, eines Pulvers, einer Kapsel und einer ähnlichen festen Form oder einer Lösung, einer Suspension, eines Sirups, einer Emulsion, einer Limonade und einer ähnlichen flüssigen Form vorliegen. Dem Präparat werden, wie erforderlich, eine Hilfssubstanz, ein Stabilisator, ein Gleitmittel und andere gewöhnliche Additive, wie z. B. Laktose, Magnesiumstearat, Kaolin, Saccharose, Maisstärke, Talkum, Stearinsäure, Gelatine, Agar, Pektin, Erdnußöl, Olivenöl, Kakaobutter, Ethylenglykol usw. zugesetzt.
- Die Dosierung der Verbindung (I) oder (I') variiert in Abhängigkeit vom Alter und der Situation eines Patienten, der Art der Krankheit oder der zu verabreichenden Verbindung usw. Gewöhnlich können einem Patienten täglich ungefähr 1 bis 4000 mg oder mehr der Verbindung (I) oder (I') verabreicht werden. Zum Behandeln von bakteriellen Infektionen wird die Verbindung (I) oder (I') in einer durchschnittlichen Dosierung pro Mal von ungefähr 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg oder 2000 mg verabreicht.
- Die Erfindung wird mit Bezug auf Beispiele und ein Testbeispiel beschrieben. Im folgenden ist Tr die Tritylgruppe, tBu die tert.-Butylgruppe. BEISPIEL 1
- Triethylamin (0,19 ml) wurde unter Rühren und Eiskühlung zu einer Suspension des p-Toluolsulfonsäuresalzes von 7-Amino-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäurep-methoxybenzylester (700 mg) in Methylenchlorid (20 ml) gegeben. Zu der Mischung wurde (Z)-2-(2-Allyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure (600 mg) gegeben, und man rührte, um eine homogene Lösung zu erhalten. Zu der Lösung wurde unter Rühren und Eiskühlung 1-Hydroxybenzotriazol (265 mg) und dann Dicyclohexylcarbodiimid (270 mg) gegeben. Die Mischung wurde weitere 3 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Die Mischung wurde filtriert, und der resultierende weiße Festkörper wurde mit einer kleinen Menge Aceton gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden zusammengegeben und konzentriert, um Lösungsmittel bei reduziertem Druck zu entfernen. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäure unter Verwendung von Chloroform-Methanol (Volumenverhältnis 8:1) eluiert. Die eluierte Lösung, die das gewünschte Produkt enthielt, wurde gesammelt und konzentriert, wodurch man 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylest-er (syn- Isomer) (900 mg) erhielt.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 3,50(2H,s), 3,78(3H,s), 4,45(2H,d,J = 12Hz), 4,58(2H,d,J = 5,5 Hz), 4,96 (1H,d,J = 5,0 Hz), 5,1-5,4(4H,m), 5,8-6,1(2H,m), 6,7 (1H,s), 7,08-7,84(20H,m), 8,13 (1H,s) BEISPIEL 2
- Zu einer Lösung von 890 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-chlormethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) in 50 ml Aceton wurden 237 mg Kaliumiodid und 157 mg Natriumcarbonat gegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rühren am Rückfluß erhitzt. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur abkühlen und filtrierte sie. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in 50 ml Methylenchlorid gelöst und mit 30 ml 5%-iger wäßriger Natriumthiosulfat-Lösung gewaschen. Die resultierende organische Schicht wurde unter reduziertem Druck konzentriert, wodurch man 820 mg 7-[2- (2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methorybenz-ylester (syn- Isomer) erhielt.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 3,50(2H,m), 3,82(3H,s), 4,32(2H,s), 4,70(2H,d,J = 5,5 Hz), 4,90 (1H,d,J = 5,0 Hz), 5,1-5,4(4H,m), 5,8-6,1(2H,m), 6,7(1H,s), 7,08-7,84(20H,m), 8,13(1H,s) BEISPIEL 3
- Zu einer bei 0ºC gekühlten Lösung von 5,0 g 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsä-ure-pmethoxybenzylester (syn-Isomer) in 160 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise über 10 Minuten eine Lösung von 1,5 g m-Chlorperbenzoesäure in 40 ml Methylenchlorid gegeben, und die Mischung wurde 50 Minuten bei der gleichen Temperatur gerührt. Man ließ die Mischung sich auf Raumtemperatur abkühlen und wusch sie mit einer wäßrigen Natriumcarbonat-Lösung, Wasser und einer gesättigten wäßrigen NaCl- Lösung. Nach Entwässern unter Verwendung von Magnesiumsulfat wurde die organische Schicht bei reduziertem Druck konzentriert, um Lösungsmittel zu entfernen, was 5,1 g 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-i-odmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) ergab.
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 3,54(2H,m), 3,78(3H,s), 4,41(2H,m), 4,44(1H,m), 4,73(2H,m), 4,97-5,42(2H,m), 5,22 (2H,s), 5,65-6,21(2H,m), 6,64(1H,s), 7,08(4H,m), 7,25(16H,s). BEISPIEL 4
- In einer Mischung von THF (5 ml) und Chloroform (2,5 ml) wurden 0,5 g 7- [2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iod-methyl-3- cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 64,8 mg 1-(2-Propenyl)imidazol gegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 3 Stunden gerührt. Die Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von Diethylether zu einem Pulver gemacht und durch eine Kieselgelsäure (Chloroform/Methanol = 8/1, Volumenverhältnis) gereinigt, um Eluat zu sammeln, das die gewünschte Verbindung enthielt. Durch Entfernung von Lösungsmittel erhielt man 375,1 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[3-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cep-hem-1-oxido- 4-carbonsäure-p-methoxybenzylester. Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,75(2H,m), 3,80(3H,s), 4,60(2H,m), 4,88-5,47 (9H,m), 5,60-6,30(3H,m), 6,81(1H,s) 7,14(4H,m), 7,32(15H,s), 7,66(2H,m), 8,74(1H,s), 8,94(1H,m), 9,06(1H,s) BEISPIEL 5
- In 20 ml Aceton wurden 359,6 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[3-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cep-hem-1-oxido- 4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) gelöst. Die Lösung wurde mit Trockeneis-Aceton-Kühlmittel auf -40ºC abgekühlt, und man gab tropfenweise 270 ul Phosphortribromid dazu. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt. Unter Kühlen bei der gleichen Temperatur wurden 3 ml einer wäßrigen Lösung von 500 mg Natriumcarbonat zu der Mischung gegeben. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurden 60 ml Wasser hinzugefügt, und die Mischung wurde zweimal mit 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die resultierende organische Schicht wurde mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Entfernen des Ethylacetats erhielt man 292,8 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[-3-(2- propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzyl-ester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,50(2H,s), 3,78(3H,s), 4,56(2H,m), 4,84(2H,m), 5,01-5,60(9x,m), 5,60-6,40(3H, m), 6,72(1H,s), 7,15(4H,m), 7,31(15H,s), 7,62(2H,m), 9,05(1H,s), 9,20(1H,s), 9,53(1H,m). BEISPIEL 6
- In 3 ml einer 80%-igen wäßrigen Essigsäurelösung wurden 280 mg 7-[2-(2- Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[3-(2-pro-penyl)-1- imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) gelöst. Die Lösung wurde 2 Stunden bei 35 bis 40ºC gerührt, und das Lösungsmittel wurde durch Gefriertrocknen entfernt. Zum Rückstand wurde Diethylether hinzugefügt, und das abgetrennte Pulver wurde durch Filtration gesammelt, wodurch man 209,2 mg7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)acetamid]-3-[3- (2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxyben-zylester·Iodid (syn-Isomer) erhielt.
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,54(2H,s), 3,76(3H,s), 4,58(2H,m), 4,83(2H,m), 5,0-5,54(9H,m), 5,61-6,35(3H, m), 6,78(1H,s), 6,83(2H,s) 7,13(4H,m), 7,68(2H,m), 9,22(1H,s), 9,63(1H,s). BEISPIEL 7
- In eine Mischung von Methylenchlorid (3 ml), Trifluoressigsäure (930 ul) und Anisol (650 ul) wurden 190 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)acetamid]-3-[3-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carbon-säure-pmethoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurden 100 ml Diethylether gegeben, um ein Pulver abzutrennen. Das Pulver wurde durch Filtration gesammelt, mit wäßriger Kaliumhydrogencarbonat- Lösung neutralisiert und gefriergetrocknet, wodurch man ein gelbes rohes Pulver erhielt. Das Pulver wurde über eine Sephadex LH-20-Säule (Methanol) geschickt, um ein Eluat zu erhalten, das die gewünschte Verbindung enthielt. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter reduziertem Druck erhielt man 68,4 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)acetamid]-3-[3-(2-propenyl)-1--imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat.
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,65(2H,m), 4,57 (2H,m), 4,82(2H,m), 5,01-5,5(7H,m), 5,55-6,35(3H,m), 6,83(1H,s), 7,17(2H,s), 7,63(2H,m), 9,23(1H,s), 9,35(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 8
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhielt man aus 0,5 g 7-[2-(2- Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethyl--3-cephem- 1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 94,8 mg 1-Benzylimidazol 418,3 mg 7[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-(3-benzyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure--p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,65(2H,m), 3,28(3H,s), 4,56(2H,m), 4,97(1H,m), 5,01-5,60(8H,m), 5,51-6,30(2H,m), 6,80(1H,s), 7,12(4H,m), 7,32(15H,s), 7,43(5H,s), 7,62(1H,s), 7,73 (1H,s), 8,73(1H,s), 8,91(1H,m), 9,40(1H,s). BEISPIEL 9
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 7 erhielt man aus 408,3 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-(3--benzyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenz-ylester·Iodid (syn-Isomer) 37,2 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)-acetamid]-3-(3-benzyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-4-carboxylat(-syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,47(2H,m), 4,68(2H,m), 4,80-5,50(5H,m), 5,41(2H,s), 5,60-6,23(2H,m), 6,93(1H,s), 7,37(5H,s), 7,67(2H,m), 9,23(1H,s). BEISPIEL 10
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhielt man aus 0,5 g 7-[2-(2- Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethyl--3-cephem- 1-oxido-4-carbonsäurepmethoxybenzylester (syn-Isomer) und 57 ul 1-Vinylimidazol 380 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-(-3- vinyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybe-nzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,75(2H,m), 3,80(3H,s), 4,60(2H,m), 4,85-5,47(9H,m), 7,32(15H,s), 7,66(2H,m), 8,74(1H,s), 8,94(1H,m), 9,06(1H,s). BEISPIEL 11
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 7 erhielt man aus 350 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-(-3-vinyl- 1-imidazoliomethyl)-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzyles-ter·Iodid (syn-Isomer) 29 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)acetamid]- 3-(3-vinyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,75(2H,m), 4,60(2H,m), 4,80-5,47(9H,m), 6,78(1H,s), 6,83(2H,s), 7,17(2H,s), 9,23(1H,s), 9,35(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 12
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhielt man aus 0,5 g 7-[2-(2- Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethyl--3-cephem- 1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 100 ul 4-Imidazolacetophenon 330 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-(3-acetophenyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-1-oxido-4-carbon-säure-p- methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,80(3H,s), 3,75(2H,m), 4,50(2H,m), 4,56(2H,m), 5,0(2H,m), 5,15(4H,m) 6,60(1H, s), 7,32(18H,m), 9,30(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 13
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 7 erhielt man aus 310 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-(-3- acetophenyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-met-hoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 53 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)acetamid]-3-(3-acetophenyl-1-imidazoliomethyl) -3-cephem-4-carboxylat.
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,75(2H,m), 4,50(2H,m), 5,0(2H,m), 5,50(1H,m), 6,65(1H,s), 7,0(2H,s), 9,06 (1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 14
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhielt man aus 0,5 g 7-[2-(2- Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethyl--3-cephem- 1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 88 ul 4-Imidazolacetophenon 310 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4--carbonsäurep-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,80(3H,s), 3,75(2H,m), 4,50(2H,m), 4,56(2H,m), 5,75-6,10(4H,m), 7,0-7,32(17H,m) 9,20(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 15
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 7 erhielt man aus 290 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[-3-(4- hydroxyphenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäurep-m-ethoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 53 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)acetamid]-3-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-ceph-em-4- carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,75(2H,m), 4,50(2H,m), 4,56(2H,m), 5,75-6,10(4H,m), 7,2(6H,m), 9,20(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 16
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhielt man aus 0,5 g 7-[2-(2- Propenyloxyimino)-2-2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethyl--3-cephem- 1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 58 ul 1-Propinylimidazol 325 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]- 3-[3-(2-propinyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure--p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,9-4,4(2H,m), 4,6(2H,s), 4,85(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,45(1H,m), 6,72(1H,s), 7,25(15H, s), 9,45(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 17
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 7 erhielt man aus 315 mg 7-[2-(2-Prophenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3--[3-(2- propinyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-metho-xybenzyester·Iodid (syn-Zsomer) 38 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)acetamid]-3-[3-(2-propinyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carbox-ylat.
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,9-4,4(2H,m), 4,6(2H,s), 4,85(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,45(1H,m), 6,72(1H,s), 7,10 (2H,s), 9,45(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 18
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhielt man aus 0,5 g 7-[2-(2- Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethyl--3-cephem- 1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 68 ul 1-(2-Butenyl)imidazol 365 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[3-(2-butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbon-säure-pmethoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,7(3H,d,J = 6,0), 3,9-4,4(2H,m), 4,6(2H,s), 4,85(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,45(1H,m), 6,72(1H,s), 7,25(15H,s), 9,45(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 19
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 7 erhielt man aus 353 mg 7-[2-(2-Prophenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3--[3-(2- butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methox-ybenzylester·Iodid 57 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)acetamid]- 3-[3-(2-butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,7(3H,d,J = 6,0), 3,9-4,4(2H,m), 4,6(2H,s), 4,85(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,45(1H,m), 6,73(1H,s), 7,10(2H,s), 9,45(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 20
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhielt man aus 0,5 g 7-[2-(2- Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethyl--3-cephem- 4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 68 ul 1-(3-Butenyl)imidazol 353 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[-3- (3-butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-met-hoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 2,28(2H,m), 3,85(2H,m), 4,6(2H,s), 4,85(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,45(1H,m), 6,76(1H,s), 7,25(15H,s), 9,20(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 21
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 7 erhielt man aus 348 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[-3-(3- butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methox-ybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 51 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)acetamid]-3-[3-(3-butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxy-lat (syn- Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 2,28(2H,m), 3,85(2H,m), 4,6(2H,s), 4,85(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,45(1H,m), 6,76(1H,s), 7,01(2H,s), 9,20(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 22
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhielt man aus 0,6 g 7-[2- Methoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethyl-3-c-ephem-1- oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 79 mg 1-(2-Propenyl)imidazol 390 mg 7-[2-Methoxyimino-2-(-2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]- 3-[3-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure--p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 3,77(3H,s), 4,0(3H,s), 4,95(1H,d,J = 4Hz), 5,6-6,5(2H,m), 6,65(1H,s), 6,7-7,5(19H,m), 7,7(1H,s), 9,7(1H,s). BEISPIEL 23
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 7 erhielt man aus 320 mg 7-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[3-(2-pro-penyl)- 1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzyles-ter·Iodid (syn-Isomer) 26 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[3-(2- propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,80(3H,s), 4,48-6,25(m8H), 6,65(1H,s), 7,1(2H,s), 7,6(1H,s), 7,95(1H,s), 9,25(1H,s), 9,4(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 24
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhielt man aus 0,6 g 7-[2- Methoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethyl-3-c-ephem-1- oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 88 mg 1-Propinylimidazol 330 mg 7-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[3-(2- propinyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-metho-xybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 2,75(1H,m), 3,75(3H,s), 4,0(3H,s), 4,75(1H,d,J = 3,0 Hz), 4,8-5,5(6H,m), 6,0-6,3(1H,m), 6,70(1H,s), 6,8-7,75(20H,m), 9,8(1H,s). BEISPIEL 25
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 7 erhielt man aus 300 mg 7-[2-Methoxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[3-(2-pr-opinyl)- 1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzyles-ter·Iodid (syn-Isomer) 52 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[3-(2- propinyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,80(3H,s), 4,75-5,25(5H,m), 5,5(1H,m), 6,65(1H,s), 7,1(2H,s), 7,65(1H,s), 7,95(1H,s), 9,35(1H,d,J = 8,0 Hz), 9,45(1H,s). BEISPIEL 26
- In einer Mischung von THF (5 ml) und Chloroform (2,5 ml) wurden 0,6 g 7- [2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4--yl)acetamid]-3-iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzyleste-r (syn-Isomer) gelöst. Zu der Lösung, die auf 0ºC abgekühlt war, wurden 70 mg 1-(2-Propenyl)imidazol gegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und weiter 3 Stunden gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch die Verwendung von 50 ml Diethylether zu einem Pulver gemacht und über eine Kieselgelsäule (Chloroform/Methanol = 8/1, Volumenverhältnis) eluiert, um 412,2 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2- oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[3-(2-propenyl)-1--imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) zu erhalten.
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,36(15H,s), 3,75(2H,m), 3,79(3H,s), 4,83(2H,m), 5,00(1H,m), 5,07-5,53(6H,m), 5,75-5,95(2H,m), 6,73(1H,s), 7,18(4H,m), 7,23(15H,s), 7,70(2H,m), 8,75(1H,s), 9,23(1H,m), 9,42(1H,s). BEISPIEL 27
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5 und 6 erhielt man aus 400 mg 7-[32-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazo-l-4-yl)acetamid]-3-[3-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbo-nsäure-pmethoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 230 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2- tert.-butoxycarbonyl)prop-2-oxyiminoacetamid]-3-[3-(2-propenyl)-1-im-idazoliomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,37(9H,s), 1,49(3H,s), 1,52(3H,s), 3,50(2H,s), 3,76(3H,s), 4,82(2H,m), 4,90-5,52(7H,m), 5,72-6,31(2H,m), 6,69(1H,s), 7,13(4H,m), 7,22(2H,s), 7,66(2H,m), 9,21(1H,s), 9,30(1H,m). BEISPIEL 28
- In einer Mischung von Methylenchlorid (3 ml) und Anisol (2,2 ml) wurden 220 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-tert.-butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-acetamid]-3-[3-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-p--methoxybenzyl-ester·Iodid (syn-Isomer) gelöst. Zu der Lösung, die auf 0ºC gekühlt war, wurden 3,1 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0ºC und dann 4 Stunden bei 10ºC gerührt. Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch Verwendung von 50 ml Diethylether zu einem Pulver gemacht, durch Filtration gesammelt, mit einer wäßrigen Kaliumhydrogencarbonat-Lösung neutralisiert und gefriergetrocknet, was ein gelbes Pulver ergab. Das Pulver wurde unter Verwendung von Sephadex LH-20 (Methanol) eluiert, wodurch man 53,2 mg weißes Pulver von 7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[kalium(2,2- dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-[3-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) erhielt.
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,38(3H,s), 1,43(3H,s), 3,50(2H,s), 4,83(2H,m), 4,91-5,60(5H,m), 5,75-6,37(2H,m), 6,68(1H,s), 7,07(2H,s), 7,58(1H,s), 7,48(1H,s), 9,46(1H,s), 12,13(1H,m). BEISPIEL 29
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhielt man aus 0,5 g 7-[2-(2- tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ac-etamind]-3- iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 100 ul 4-Imidazolacetophenon 340 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2- oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-(3-acetophenyl-1-i-midazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,36(15H,s), 3,75(2H,m), 3,60(3H,s), 4,83(2H,m), 6,73(1H,s), 7,18(4H,m), 7,25(15H,s), 9,42(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 30
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 erhielt man aus 330 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol--4- yl)acetamid]-3-(3-acetophenyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-1-oxido-4--carbonsäure-p-methoxybenzylester·Imdid (syn-Isomer) 53 mg 7-{2-(2-(2-Aminothioazol-4-yl)- 2-[kalium(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-(3-acetophenyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,60(3H,s), 4,83(2H,m), 6,69(1H,s), 7,13(2H,s), 7,66(2H,m), 9,30(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 31
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhielt man aus 0,5 g 7-[2-(2- tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ac-etamid]-3- iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 57 mg 1-(2-Propinyl)imidazol 294 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2- oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[3-(2-propinyl) -1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 1,41(9H,s), 1,57 (6H,s), 3,80(3H,s), 5,24(2H,s), 6,40(1H,m), 6,57 (1H,s), 7,06(4H,m), 7,28(15H,s). BEISPIEL 32
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 erhielt man aus 290 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol--4- yl)acetamid]-3-[3-(2-propinyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido--4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 34,2 mg 7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)- 2-[kalium(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-[3-(2-propinyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,40(3H,s), 1,45(3H,s), 3,62(2H,s), 3,72(1H,m), 4,50-5,45(5H,m), 5,32(1H,m), 6,74(1H,s), 7,15(2H,s), 7,64(1H,s), 7,96(1H,s), 9,15(1H,s), 11,88(1H,m). BEISPIEL 33
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhielt man aus 0,6 g 7-[2-(2- tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ac-etamid]-3- iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 101 mg 1-Benzylimidazol 409 mg 7-[2-(2-tert.Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimin-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-(3-benzyl-1-imidazoliomethyl)--3-cephem- 1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,36(15H,s), 3,65(2H,m), 3,73(3H,s), 4,85-5,32(5H,m), 5,42(2H,s), 5,72(1H,m), 6,63(1H,s), 7,13(4H,m), 7,28(15H,s), 7,42(5H,s), 7,71(2H,m), 8,76(1H,s), 9,23(1H,m), 9,32(1H,s). BEISPIEL 34
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 erhielt man aus 480 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol--4- yl)acetamid]-3-(3-benzyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-1-oxido-4-carb-onsäure-pmethoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 38,9 mg 7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- [kalium(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-(3-benzyl-1-imidazoliomethyl)- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,34(9H,s), 1,43(6H,s), 3,50(2H,s), 5,45(2H,s), 5,68(1H,m), 6,72(1H,s), 7,12(2H,s), 7,42(5H,s), 7,64(1H,s), 8,03(1H,s), 9,65(1H,s), 12,01(1H,m). BEISPIEL 34
- In 20 ml trockenem Ethylacetat wurden 0,56 g 7-Amino-3-[3-(2-propenyl)-1 imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, die durch ein herkömmliches Iminoetherverfahren aus 7-Phenylacetamid-3-[3-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem- 4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) erhalten wurde, suspendiert. Zu der Suspension wurden 4,8 g Bis(trimethylsilyl)acetamid gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt (Lösung A). Phosphoroxychlorid (0,6 g) wurde unter Eiskühlung zu 2-Propenyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)essigsäure (syn- Isomer) (0,53 g) gegeben, und die Mischung wurde 20 Minuten gerührt (Lösung B).
- Zur Lösung A wurde tropfenweise bei -20ºC die Lösung B gegeben, und die Mischung wurde 1,5 Stunden bei -10ºC bis -20ºC gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurden unter Kühlung bei -20ºC bis -30ºC 30 ml Eiswasser und weiter 50 ml Ethylacetat gegeben. Die Mischung wurde gerührt, und die unlöslichen Bestandteile wurden abfiltriert, wodurch man eine organische Schicht erhielt. Zu der organischen Schicht gab man eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonat- Lösung, um den pH auf 7,5 einzustellen. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Methylenchlorid gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde mit 10%-iger Salzsäure auf pH 2 eingestellt, und Niederschläge wurden durch Filtration gesammelt, getrocknet und in 5%-iger wäßriger Kaliumhydrogencarbonat-Lösung gelöst. Die Lösung wurde durch Sephadex LH-20 (H&sub2;O) geschickt, wodurch man 18 mg der gleichen Verbindung wie in Beispiel 7, d. h. 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenoxyimino)acetamid]- 3-[3-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) erhielt. BEISPIEL 35
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhielt man aus 500 mg 7-[2-(2- tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ac-etamin]-3- iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 68 mg 1-Vinylimidazol 317,5 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-(3-vinyl-1-imidazoliomethyl)--3-cephem- 1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester. Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 1,39(9H,s), 1,55(6H,s), 3,71(3H,s), 4,07 (2H,m), 4,97(1H,d,J = 5,0 Hz), 4,75-5,91(4H,m), 5,21(2H,s), 6,10(1H,dd,J = 5,0, 8,0 Hz), 6,72(1H,s), 7,05(4H,dd,J = 8,0, 35,0 Hz), 6,61-8,09(5H,m), 7,25(15H,s), 9,68(1H,s) BEISPIEL 36
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 erhielt man aus 300 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol--4- yl)acetamid]-3(3-vinyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-1-oxido-4-carbon-säure-pmethoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 25,9 mg 7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2- [kalium(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-(3-vinyl-1-imidazoliomethyl)- 3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,38(3H,s), 1,44(3H,s), 3,10-3,77 (2H,m), 4,65-5,50(4H,m), 4,98(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,64(1H,dd,J = 5,0, 8,0 Hz), 6,75(1H,s), 6,90-7,60(1H,m), 7,12(1H,s), 7,98(1H,s), 8,11(1H,s), 9,70(1H,s), 12,06(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 37
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhielt man aus 350 mg 7-[2-(2- tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ac-etamin]-3- iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 65 mg 1-(4-Hydroxyphenyl)imidazol 160,9 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop- 2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[3-(4-hydroxyphe-nyl)-1- imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methorybenzyleste-r·Iodid (syn- Isomer).
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 1,37 (9H,s), 1,54(6H,s), 3,76(3H,s), 4,13(2H,m), 4,99(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,24(2H,s), 5,05-5,85(2H,m), 6,14(1H,dd,J = 5,0, 8,0 Hz), 6,63 (1H,s), 7,07 (4H,dd,J = 8,0, 37,5 Hz), 6,65-8,10(9H,m), 7,23(15H,s), 9,71(1H,s). BEISPIEL 38
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 erhielt man aus 160 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol--4- yl)acetamid]-3-[3-(4-hydroxyphenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-o-xido-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 9,0 mg 7-{2-(2-Aminothiazol- 4-yl)-2-[kalium(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-[3-(4-hydroxyphenyl)- 1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,39(3H,s), 1,41(3H,s), 3,20-3,72(2H,m), 4,95(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,05-5,40(2H,m) 5,47-5,84(1H,m), 6,72(1H,s), 6,23-8,25(9H,m), 9,47 (1H,s), 12,03(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 39
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhielt man aus 500 mg 7-[2-(2- tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ac-etamid]-3- iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 121 mg 1-Benzylbenzimidazol 288,5 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2- oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-(benz-3-N-benzyl-1--imidazoliomethyl)-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzyleester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 1,39(9H,s), 1,54(6H,s), 3,74(3H,s), 4,16(2H,m), 5,13 (1H,d,J = 5,0 Hz), 5,23(2H,s), 6,10(2H,s), 5,75(2H,m), 6,11(1H,dd,J = 5,0, 8,0 Hz), 7,02(4H,dd,J = 8,0, 42,6 Hz), 7,25(15H,s), 7,37(5H,s), 6,70-8,10(7H,m) BEISPIEL 40
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 erhielt man aus 280 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol--4- yl)acetamid]-3-(benz-3-N-benzyl-1-imidazoliomethyl) -3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 30,1 mg 7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl) 2-[kalium(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3- (benz-3-N-benzyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,35(3H,s), 1,40(3H,s), 3,08-3,76(2H,m), 4,93(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,45(2H,s) 5,77(2H,s), 5,46-5,82(1H,m), 6,66(1H,s), 6,85-8,50(9H,m), 7,07(2H,s), 10,13 (1H,s), 11,84(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 41
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhielt man aus 350 mg 7-[2-(2- tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ac-etamid]-3- iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 64 mg 1-(2-Propinyl)benzimidazol 209,1 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2- oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[benz-3-N-(2-propi-nyl)-1- imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn- Isomer).
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 1,38(9H,s), 1,52(6H,s), 2,47 (1H,t,J = 2,8Hz), 3,72(3H,s), 4,07 (2H,m), 4,88(2H,d,J = 2,8Hz), 5,16(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,25(2H,s), 6,03(2H,m), 6,23(1H,dd,J = 5,0, 8,0 Hz), 6,59(1H,s), 7,01(4H,dd,J = 8,0, 42,5 Hz), 7,26(15H,s), 6,62-8,10(6H,m), 10,31(1H,s). BEISPIEL 42
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 erhielt man aus 217,6 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol--4- yl)acetamid]-3-[benz-3-N-(2-propinyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1--oxido-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 36,5 mg 7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[kalium(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-[benz-3-N- (2- propinyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,38(3H,s), 1,42(3H,s), 3,35-3,86(2H,m), 4,96(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,05-5,82(5H,m), 6,67 (1H,s), 7,10(2H,s), 6,96-8,50(4H,m), 10,06(1H,s), 11,17(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 43
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhielt man aus 500 mg 7-[2-(2- tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ac-etamid]-3- iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 100 mg 1-(2-Methyl-2-propenyl)benzimidazol 268,9 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[benz-3--N-(2- methyl-2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäur-e-pmethoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 1,40(9H,s), 1,54(6H,s), 1,75(3H,s), 2,76(3H,s), 4,17 (2H,m), 4,66(2H,s), 4,85-5,40(3H,m), 5,21(2H,s), 5,75(2H,m), 6,20(1H,dd,J = 5,0, 8,0 Hz), 6,59(1H,s), 7,02(4H,dd,J = 8,0, 42,5 Hz), 7,25(15H,s), 6,70-8,15(7H,m). BEISPIEL 44
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 erhielt man aus 265 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol--4- yl)acetamid]-3-[benz-3-N-(2-methyl-2-propenyl-1-imidazoliomethyl]-3--cephem-1- oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 30,8 mg 7-{2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-[kalium(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-[benz-3- N-(2-methyl-2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,37(3H,s), 1,42(3H,s), 2,24(3H,s), 3,32-3,75(2H,m), 4,55-5,25(2H,m), 4,95(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,15(2H,s), 5,42(2H,s), 5,62(1H,dd,J = 5,0, 8,0 Hz), 6,67(1H,s) 7,07(2H,s), 6,81-8,46(4H,m), 9,99(1H,s), 11,58(1H,d,J 8,0 Hz). BEISPIEL 45
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhielt man aus 350 mg 7-[2-(2- tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ac-etamid]-3- iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 70 mg 1-(3-Butenyl)benzimidazol 214 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2- oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[benz-3-N-(3-buten-yl)-1- imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzyleste-r·Iodid (syn- Isomer).
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 1,38(9H,s), 1,52(6H,s), 2,72(2H,q,J = 6,0 Hz), 3,80(3H,s), 4,14(2H,m), 4,48(2H,t,J = 6,0 Hz), 5,20(2H,s), 4,80-5,26(3H,m), 5,67(2H,m), 5,70-6,20(1H,m), 6,17 (1H,dd,J = 5,0, 8,0 Hz), 6,58(1H,s), 7,02(4H,dd,J = 8,0, 42,5 Hz), 7,24(15H,s), 6,75-8,08(6H,m), 10,6(1H,s). BEISPIEL 46
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 erhielt man aus 210 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol--4- yl)acetamid]-3-[benz-3-N-(3-butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1--oxido-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 25,3 mg 7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[kalium(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-[benz-3-N-(3- butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,36(3H,s), 1,41(3H,s), 2,66(2H,q,J = 6,0 Hz), 3,30-3,75(2H,m), 4,58(2H,t,J = 6,0 Hz), 4,92(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,04(2H,s), 5,25-6,22(4H,m), 6,67(1H,s), 7,07(2H, s), 7,35-8,47(4H,m), 10,3(1H,s), 11,91(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 47
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhielt man aus 350 mg 7-[2-(2- tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ac-etamid]-3- iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 65 mg 1-(2-Propenyl)benzimidazol 224,3 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2- oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[benz-3-N-(2-prope-nyl)-1- imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methorybenzyleste-r·Iodid (syn- Isomer).
- NMR δ ppm (CDCl&sub3;):
- 1,40(9H,s), 1,54(6H,s), 3,66(3H,s), 4,11(2H,m), 4,76(2H,d,J = 6,3 Hz), 5,02(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,23(2H,s), 5,05-6,14(2H,m), 6,37-6,70(4H,m), 6,61(1H,s), 7,04(4H,dd,J = 8,0, 42,5 Hz), 7,26(15H,s), 6,65-8,15(7H,m). BEISPIEL 48
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 erhielt man aus 200 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol--4- yl)acetamid]-3-[benz-3-N-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1--oxido-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 11,5 mg 7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[kalium(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-[benz-3-N- (2- propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,37 (3H,s), 1,39(3H,s), 3,12-3,77 (2H,m), 4,87 (2H,d,J = 6,0 Hz), 4,93(1H,d,J = 5,0 Hz), 5,02-5,74(3H,m), 5,40(2H,s), 5,74-6,34(1H,m), 6,65(1H,s), 6,41-8,46(4H, m), 7,10(2H,s), 9,91(1H,s), 11,90(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 49
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhielt man aus 450 mg 7-[2- Methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethyl-3-ce-phem-1- oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 87 mg 1-(2-Propenyl)benzimidazol 130 mg 7-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[benz-3-N-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido--4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,75(3H,s), 3,80(3H,s), 4,1-4,3(2H,m), 4,45(2H,s), 4,90-5,10(2H,m), 5,22(4H,s), 5,45(2H,s), 5,5-5,65(1H,m), 6,75(1H,s), 7,25(15H,s), 9,20(1H,s). BEISPIEL 50
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 7 erhielt man aus 120 mg 7-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[benz-3-N--(2- propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-metho-xybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 17 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamid]-3-[benz-3-N-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carbox-ylat (syn- Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,10-3,70(2H,m), 3,80(3H,s), 4,1-4,3(2H,m), 4,40-4,50(2H,m), 4,98(2H,d,J = 8,0 Hz), 5,22-5,45(4H,m), 6,75(1H,s), 12,5(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 51
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 4 erhielt man aus 460 mg 7-[2-(2- Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-iodmethy-l-3-cephem- 1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 87 mg 1-(2-Propenyl)benzimidazol 140 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazo-4- yl)acetamid]-3-[benz-3-N-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1--oxido-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,75(3H,s), 4,2-4,3(4H,m), 4,45(2H,s), 5,05-5,15(4H,m), 5,22-5,45(6H,m), 5,5-5,6(2H,m), 6,75(1H,s), 7,08-7,15(4H,m), 7,25(15H,s), 9,20(1H,s). BEISPIEL 52
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 5, 6 und 7 erhielt man aus 130 mg 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3- [benz-3- N-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p--methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 26 mg 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyiminoacetamid]-3-[benz-3-N-(2-propenyl)-1-imidazolio-methyl]-3-ce-phem-4- carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,60-3,65(2H,m), 4,2-4,3(4H,m), 4,45(2H,s), 5,05-5,15(4H,m), 5,22-5,45(4H,m), 5,5-5,6(2H,m), 6,75(1H,s), 12,5(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 53
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhielt man aus 502 mg 7-[2-(2- tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oximino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ace-tamid]-3- iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsaurepmethoxybenzylester (syn-Isomer) und 103 mg 1-(2-Butenyl)benzimidazol 410 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2- oxyimido-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[benz-3-N-(2-buten-yl)-1- imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzyleste-r. Iodid (syn- Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,34(9H,s), 1,44(3H,s), 1,7 (3H,s), 4,7-4,85(3H,m), 5,30(2H,s), 5,5-5,9(3H,m) 6,60(1H,s), 7,25(15H,s), 9,20(1H,s). BEISPIEL 54
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 erhielt man aus 280 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol--4- yl)acetamid]-3-[benz-3-N-(2-butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1--oxido-4- carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 21,5 mg 7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[kalium(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-[benz-3-N-(2- butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,38(3H,s), 1,41(3H,s), 1,7(3H,s), 4,7-4,85(3H,m), 5,30(2H,s), 5,5-5,9(3H,m) 6,60(1H,s), 9,80(1H,s), 12,50(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 55
- Auf die gleiche Weise wie in Beispiel 26 erhielt man aus 502 mg 7-[2-(2- tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)ac-etamid]-3- iodmethyl-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer) und 111 mg 1-(3-Methyl-2-butenyl)benzimidazol 380 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3-[benz-3--N-(3- methyl-2-butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-1-oxido-4-carbonsäure--p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,34(9H,s), 1,39(6H,s), 1,80(6H,s), 4,7-4,85(3H,m), 5,30(2H,s), 5,3-5,6(2H,m), 6,60(1H,s), 7,25(15H,s), 9,20(1H,s). BEISPIEL 56
- Auf die gleiche Weise wie in den Beispielen 27 und 28 erhielt man aus 260 mg 7-[2-(2-tert.-Butoxycarbonyl)prop-2-oxyimino-2-(2-tritylaminothiazol--4- yl)acetamid]-3-[benz-3-N-(3-methyl-2-butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3--cephem-1- oxido-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester·Iodid (syn-Isomer) 12,6 mg 7-{2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-[kalium(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3- [benz-3- N-(3-methyl-2-butenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 1,38(6H,s), 1,80(6H,s), 4,7-4,85(3H,m), 5,30(2H,s), 5,3-5,6(2H,m), 6,60(1H,s), 9,80(1H,s), 12,50(1H,d,J = 8,0 Hz). BEISPIEL 57
- In einer Lösungsmittelmischung von Chloroform (600 ml) und Acetonitril (1000 ml) wurden 214,4 g 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4yl)acetamid]-3-iodmethyl-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxybenzylester (syn-Isomer), das in Beispiel 2 erhalten wurde, gelöst. Zu der Lösung wurden unter Eiskühlung 41,1 g 1-(2-Propenyl)imidazol gegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung auf Raumtemperatur erwärmt und weitere 4 Stunden gerührt. Lösungsmittel wurden bei reduziertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch eine Kieselgelsäule (Chloroform/Methanol = 3/1, Volumenverhältnis) gereinigt, um Eluat zu sammeln, das die gewünschte Verbindung enthielt. Durch Entfernen von Lösungsmittel erhielt man 268 g 7-[2-(2-Propenyloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamid]-3- [3-(2-propenyl)-1-imidazoliomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure-p-methoxy-benzylester·Iodid (syn-Isomer).
- NMR δ ppm (DMSO-d&sub6;):
- 3,55(2H,s), 3,77(3H,s), 4,58(2H,d,J = 5,0 Hz), 4,87(2H,d,J = 5,0 Hz), 4,98-5,60(9H,m), 5,62-6,35(3H,m), 6,76(1H,s), 7,12(4H,dd,J = 8,0 Hz, 32,5 Hz), 7,32(15H,s), 7,68(1H,s), 7,75(1H,s), 9,28(1H,s), 9,27(1H,s), 9,58(1H,d,J = 8,0 Hz).
- Um die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung (I) zu demonstrieren, wurden typische Verbindungen der Formel (I) in vitro auf antibakterielle Wirkung getestet. Die Ergebnisse werden unten gezeigt.
- Test: antibakterielle Wirkung in vitro
- A: Verbindung von Beispiel 7
- B: Verbindung von Beispiel 13
- C: Verbindung von Beispiel 15
- D: Verbindung von Beispiel 17
- E: Verbindung von Beispiel 21
- F: Verbindung von Beispiel 23
- G: Verbindung von Beispiel 25
- H: Verbindung von Beispiel 28
- I: Verbindung von Beispiel 30
- K: Verbindung von Beispiel 32
- M: Verbindung von Beispiel 36
- O: Verbindung von Beispiel 38
- P: Verbindung von Beispiel 40
- Q: Verbindung von Beispiel 42
- R: Verbindung von Beispiel 44
- S: Verbindung von Beispiel 46
- U: Verbindung von Beispiel 48
- V: Verbindung von Beispiel 50
- W: Verbindung von Beispiel 52
- X: Verbindung von Beispiel 54
- Y: Verbindung von Beispiel 56
- Das Mittel zum Verhüten und Behandeln von bakteriellen Infektionen wurde auf antibakterielle Wirkung in vitro durch das folgende zweifache Agarplatten- Verdünnungsverfahren getestet. Jeder Teststreifen wurde 20 Stunden in einer Brühe zum Messen von Empfindlichkeit inkubiert, um eine Testkultur (die ungefähr 10&sup8; lebende Zellen/ml enthielt) zu erhalten. Portionen von Empfindlichkeitsmessungs- Agarmedium, die verschiedene Konzentrationen des antibakteriellen Mittels enthielten, wurden jeweils mit einer 0,005 ml-Portion der Kultur geimpft, gefolgt von 20-stündiger Inkubation bei 37ºC. Die minimale Wachstumshemmkonzentration (MIC) in ug/ml wurde dann bestimmt. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse.
- MIC = minimale Hemmkonzentration TABELLE 1 MIC (ug/ml) Verbindung Staphylococcus aureus 209P Escherichia coli NIHJ - JC2 Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Proteus mirabilis Serratia marcescens Escherichia coli CSH (RE45) Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas cepacia TABELLE 1 (Fortsetzung) MIC (ug/ml) Verbindung Staphylococcus aureus 209P Escherichia coli NIHJ - JC2 Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Proteus mirabilis Serratia marcescens Escherichia coli CSH (RE45) Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas cepacia TABELLE 1 (Fortsetzung) MIC (ug/ml) Verbindung Staphylococcus aureus 209P Escherichia coli NIHJ - JC2 Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Proteus mirabilis Serratia marcescens Escherichia coli CSH (RE45) Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas cepacia TABELLE 1 (Fortsetzung) MIC (ug/ml) Verbindung Staphylococcus aureus 209P Escherichia coli NIHJ - JC2 Klebsiella pneumoniae Proteus vulgaris Proteus mirabilis Serratia marcescens Escherichia coli CSH (RE45) Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas cepacia
Claims (6)
1. Cephalosporinverbindung, die an der 3-Stellung von Cephem
durch einen Imidazoliumring substituiert ist, mit der
Formel (I) oder (I') und, die pharmazeutisch annehmbaren
Salze davon:
worin in R¹
ist;
R² Wasserstoff oder Methoxy ist;
R&sup4; C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub1;&sub2;-Alkinyl, Benzyl oder Phenyl
ist;
R&sup9; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkinyl oder eine
Gruppe der Formel
ist, worin R¹&sup0; und R¹¹ gleich oder verschieden sind und
Wasserstoff, Methyl oder Ethyl darstellen und R¹²
Wasserstoff, ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall, eine
organische Aminbase oder eine Schutzgruppe für Carboxyl ist;
und n 0 oder 1 ist; die folgenden Verbindungen werden
ebenfalls beansprucht
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)-acetamid]-3-(3-acetophenyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-4-
carboxylat;
7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-propenyloxyimino)-acetamid]-3-(3-(4-hydroxyphenyl)-1-imidazoliomethy
l)-3-cephem-4-carboxylat;
7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[Kalium-(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-(3-acetophenyl-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-4-carboxylat;
7-{2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[Kalium-(2,2-dimethylacetat)oxyimino]acetamid}-3-(3-(4-hydroxyphenyl)-1-imidazoliomethyl)-3-cephem-4-carboxylat.
2. Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporinverbindung
nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes davon, umfassend das Umsetzen einer Verbindung der
Formel (II)
worin R¹, R² und n wie in Anspruch 1 definiert sind, R¹&sup4;
Wasserstoff oder ein Metallatom, ein Ester-Rest, ein
salzbildendes Kation oder, wenn COO&supmin; ein intra- oder
intermolekulares Salz mit einem Kationenpaar bildet, eine
anionische Ladung ist, X ein Halogenatom oder ein
Säurerest, welches bzw. welcher durch eine Imidazolverbindung
(III) ersetzt werden kann, ist, und einer Verbindung der
Formel (III)
worin R&sup4; wie in Anspruch 1 definiert ist und B
ist, um eine Cephalosporinverbindung, die die folgende
Formel (IV) aufweist, oder ein pharmazeutisch annehmbares
Salz davon zu erhalten
worin R¹, R², R&sup4;, R¹&sup4;, B, X und n wie oben definiert
sind, und, falls angezeigt, das weitere Unterziehen der
Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon unter
eine Reduktionsreaktion oder eine
Schutzgruppen-entfernende Reaktion.
3. Verfahren zur Herstellung einer Cephalosporinverbindung
nach Anspruch 1 oder eines pharmazeutisch annehmbaren
Salzes davon, umfassend das Umsetzen einer
Cephalosporinverbindung der Formel (V)
worin R², R&sup4;, R¹&sup4;, B, X und n wie oben definiert sind,
und einer Verbindung der Formel (VI)
R¹ COOH (VI)
worin R¹ wie oben definiert ist, um eine
Cephalosporinverbindung mit der folgenden Formel (IV) oder ein
pharmazeutisch annehmbares Salz davon zu erhalten
worin R¹, R², R&sup4;, R¹&sup4;, B, X und n wie oben definiert
sind, und, falls angezeigt, das weitere Unterziehen der
Verbindung der Formel (IV) oder eines Salzes davon unter
eine Reduktionsreaktion oder Schutzgruppen-entfernende
Reaktion.
4. Cephalosporinverbindung oder ein pharmazeutisch
annehmbares Salz davon gemäß Anspruch 1 zur Verwendung als
Arzneistoff.
5. Verwendung einer Cephalosporinverbindung oder eines
pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach Anspruch 1 bei
der Herstellung eines Medikaments zur Verhütung und
Behandlung von bakteriellen Infektionen.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine
Cephalosporinverbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz
davon nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch
annehmbaren Träger.
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