JP2014065732A - カテコール基を有するセファロスポリン類 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】1)式:
(XはN、CH又はC−Cl、TはS等、A及びGは低級アルキレン等、Bは単結合等、Dは単結合、−NR7−CO−、−CO−NR7−、−NR7−CO−NR7−等、Eは置換されていてもよい低級アルキレン、Hは単結合又は置換されていてもよいフェニレン、R3、R4、R5及びR6はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトリル等である)で示される化合物、エステル体、若しくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体又はそれらの製薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物。
【選択図】なし
Description
アムブラー(Ambler)の分子分類法によると、β−ラクタマーゼは大きく4つのクラスに分類される。即ち、クラスA(TEM型、SHV型、CTX−M型など)、クラスB(IMP型、VIM型,L−1型など)、クラスC(AmpC型など)、クラスD(OXA型など)である。これらのうち、クラスA,C,D型はセリン−β−ラクタマーゼ、一方、クラスB型はメタロ−β−ラクタマーゼに大別され、それぞれ異なるメカニズムによってβ−ラクタム薬を加水分解することが知られている。
近年、基質域を拡張したクラスA型およびクラスD型のセリン−β−ラクタマーゼやクラスB型のメタロ−β−ラクタマーゼの産生により、セフェムやカルバペネムを含む多くのβ−ラクタム薬に高度耐性化したグラム陰性菌の存在が臨床上問題となりつつある。特にメタロ−β−ラクタマーゼは、グラム陰性菌の多剤耐性化の一因として知られている。メタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して中程度の活性を示すセフェム化合物が公知である(例:特許文献1および非特許文献1)が、さらに強い抗菌活性、特に各種β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対して有効なセフェム化合物の開発が要望されている。
特許文献9および非特許文献12〜15には、セフェム骨格の7位側鎖部位にカテコール基またはそれに類似する構造を有する化合物が示されている。
また、非特許文献7、9、10および12〜15には、β−ラクタマーゼに対して安定化されたセフェム化合物が記載されている。
しかし、これらの文献には本発明化合物は記載されていない。さらに、分子内にカテコール基を有するセフェム化合物を記載している上記文献には、クラスB型のメタロ−β−ラクタマーゼに関する記載やクラスB型を含む広範なグラム陰性菌に対しての具体的な抗菌活性の記載は無い。
また特許文献10および11には、カテコールタイプの置換基を有するセフェム化合物は具体的には開示されていない。
好ましくは、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
より好ましくは、多剤耐性菌、特にクラスB型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示すセフェム化合物を提供する。
さらに好ましくは、既存のセフェム薬やカルバペネム薬と交叉耐性を示さないセフェム化合物を提供する。
1)本発明化合物は、3位側鎖上に環式の4級アンモニウム基を有し、かつその末端にカテコール型の置換基を有する。好ましくは、カテコール基のベンゼン環上に塩素原子を有する。
2)本発明化合物は、4級アンモニウム基とカテコール型の置換基の間に、スペーサー部分(−G−B−D−)を有する。
3)本発明化合物は、7位側鎖上にアミノチアジアゾール型の環またはアミノチアゾール型の環を有し、かつオキシム部位の末端にカルボキシル基を有する。
1)式(I):
(式中、XはN、CHまたはC−Clであり、
TはS、S=O、CH2またはOであり、
Aは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであり、
Gは単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルケニレンまたは置換されていてもよい低級アルキニレンであり、
Bは単結合または少なくともN原子を1〜3個含有する5員もしくは6員の複素環式基であり、
Dは単結合、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−NR7−、−NR7−CO−、−CO−NR7−、−NR7−CO−NR7−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−NR7−、−NR7−SO2−、−CH2−NR7−CO−または−SO2−であり、
Eは置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Fは単結合または置換されていてもよいフェニレンであり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトリルまたは−OR8であり、
R7はそれぞれ独立して、水素または置換されていてもよい低級アルキルであり、
R8はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり、ならびに
式:
は、少なくともN原子を1個以上有する飽和もしくは不飽和の単環式または縮合環式の4級アンモニウム基である。破線は、環内の結合を示す。
ただし、Gがカチオン性N原子と結合している場合、破線は存在せず、Gがカチオン性N原子と結合していない場合、破線はカチオン性N原子と隣接原子との間の単結合を示すかまたは、カチオン性N原子と隣接原子以外の環構成原子との間の低級アルキレンを示す。
ただし、Gが単結合、Bが単結合およびDが−NH−CO−または−S−のとき、
式:
は、
式:
(式中、水素原子は置換されていてもよい。)
ではない。)
で示される化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
が式:
(式中、nは0〜5の整数であり、kは0〜4の整数であり、qは0〜3の整数であり、R10はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルコキシであり、ただし、k個またはq個のR10は同一または異なっていてもよく、ならびにAおよびGは1)と同義である。)
で示される1)に記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
が式:
(式中、n、k、qおよびR10は2)と同義であり、ならびにAおよびGは1)と同義である。)
で示される1)に記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
が式:
(式中、R3、R4、R5、R6およびR8は1)と同義である。)
である1)〜3)のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
が式:
(式中、R3、R4、R5およびR6は1)と同義である。)
である1)〜3)のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキルチオ、または置換されていてもよいフェニルであり、R11およびR12はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、カルボキシル、またはカルバモイルであり、ならびにmは1〜5の整数を表わす。)
で示される、1)〜11)のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
TがSであり、
Aが低級アルキレンであり、
Gが単結合または低級アルキレンであり、
式:
が、式:
であり、
Bが単結合であり、
nが0〜3の整数であり、
Dが−NH−CO−または−CO−NH−であり、
Eが式:
(式中、Meはメチル基を表わす。)であり、
Fが単結合であり、
R3およびR4が−OHであり、R5が水素またはClであり、ならびにR6が水素である、
1)に記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
1’)式:
(式中、XはN、CHまたはC−Clであり、
TはS、S=O、CH2またはOであり、
Aは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであり、
Bは低級アルキレン、低級アルケニレン、低級アルキニレン、または少なくともN原子を1〜3個含有する5員もしくは6員の複素環式基であり、
Dは単結合、低級アルキレン、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−NR7−、−NR7−CO−、−CO−NR7−、−NR7−CO−NR7−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−NR7−、−NR7−SO2−または−SO2−であり、
Eは置換されていてもよい低級アルキレンであり、
QはNまたはCR9であり、
R3、R4、R5、R6およびR9は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトリルまたは−OR8であり、
R7はそれぞれ独立して、水素または置換されていてもよい低級アルキルであり、
R8はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロ低級アルキルまたは低級アルキルカルボニル、またはカルバモイルであり、および
式:
は、少なくともN原子を1個以上有し、置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の単環式または縮合環式の4級アンモニウム基である。)
で示される化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物、ただし、以下の化合物を除く。
が式:
(式中、nは0〜5の整数であり、R10はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、kは0〜4の整数であり、AおよびBは1’)と同義である。)
で示される1’)に記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
が式:
(式中、n、R10およびkは2’)と同義であり、AおよびBは1’)と同義である。)
で示される1’)に記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
が式:
(式中、R5、R6およびR8は1’)と同義である。)
である1’)〜3’)のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
である1’)〜6’)のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
(式中、R1およびR2は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、置換されていてもよい低級アルキル、低級アルキルチオ、または置換されていてもよいフェニルであり、R11およびR12はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、カルボキシ、またはカルバモイルであり、mは1〜5の整数を表わす。)
で示される1’)〜9’)のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
TがSであり、
式:
が、式:
であり、
Aが低級アルキレンであり、
Bが低級アルキレンであり、
nが0〜3の整数であり、
Dが−NH−CO−または−CO−NH−であり、
Eが式:
(式中、Meはメチル基を表わす。)であり、
QがCHであり、
R3およびR4が−OHであり、R5が水素またはClであり、R6が水素である、
1’)に記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
1)グラム陰性菌および/またはグラム陽性菌を含む種々の細菌に対して、強力な抗菌スペクトルを示す。
2)β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
3)多剤耐性菌、特にクラスB型のメタロ−β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対し強い抗菌活性を示す。
4)既存のセフェム薬および/またはカルバペネム薬と交叉耐性を示さない。
5)生体内への投与後に、発熱などの副作用を示さない。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。好ましくはフッ素、塩素、臭素であり、さらに好ましくは塩素である。
「低級アルキル」とは、炭素数1〜8、好ましくは1〜6、さらに好ましくは1〜3の直鎖状または分枝状のアルキルを包含し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、n−へプチル、イソヘプチル、n−オクチル等が挙げられる。
「ハロ低級アルキル」、「低級アルキルカルボニル」、「低級アルキルチオ」、「低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「ヒドロキシ低級アルコキシ」、「低級アルコキシ低級アルコキシ」、「低級アルキルアミノ」、「低級アルコキシイミノ」、「低級アルキルカルバモイル」、「ヒドロキシ低級アルキルカルバモイル」、「低級アルキルスルファモイル」、「低級アルキルスルフィニル」「低級アルキルチオ」等の低級アルキル部分も、上記「低級アルキル」と同様である。
「置換されていてもよい低級アルキル」の置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。
「低級アルケニレン」とは、任意の位置に1以上の2重結合を有する炭素数2〜8、好ましくは2〜6、さらに好ましくは2〜4の直鎖状アルケニルを包含し、例えば、ビニレン、アリレン、プロペニレン、ブテニレン、プレニレン、ブタジエニレン、ペンテニレン、ペンタジエニレン、ヘキセニレン、ヘキサジエニレン等が挙げられる。
「低級アルキニレン」とは、任意の位置に1以上の3重結合を有する炭素数2〜8、好ましくは2〜6、さらに好ましくは2〜4の直鎖状のアルキニルを包含し、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、ペンチニレン、ヘキシニレン等が挙げられる。
「置換されていてもよい低級アルキレン」は、「低級アルキレン」の−CH2−部分が、式:
(式中、R11およびR12はそれぞれ独立して水素、置換されていてもよい低級アルキル、カルボキシル、またはカルバモイルであり、ならびにmは1〜5の整数を表わす。)
で示されるように、置換基が一緒になって環を形成している場合、および置換基が一緒になって隣接する炭素原子と結合を形成している場合を包含する。
「置換されていてもよいフェニレン」および「置換されていてもよいフェニル」の置換基としては、置換基群αから選択される1以上の基が挙げられる。
「シクロアルキル」とは炭素数3〜10、好ましくは炭素数3〜8、より好ましくは炭素数4〜8の炭素環式基であり、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルおよびシクロデシル等を包含する。
「シクロアルケニル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に1以上の二重結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロへプチニル、シクロオクチニルおよびシクロヘキサジエニル等が挙げられる。
「アリール」とは、フェニル、ナフチル、アントリルおよびフェナントリル等を包含し、特にフェニルが好ましい。
「非芳香族縮合炭素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」および「アリール」から選択される2個以上の環状基が縮合した基を包含し、具体的にはインダニル、インデニル、テトラヒドロナフチルおよびフルオレニル等が挙げられる。
「複素環式基」としては、O、SおよびNから任意に選択されるヘテロ原子を環内に1以上有する複素環式基を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、フリルおよびチエニル等の5〜6員のヘテロアリール;インドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、ベンゾピラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフリル、イソベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジン、トリアゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ピラジノピリダジニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ナフチリジニル、ジヒドロベンゾフリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンズオキサジン、テトラヒドロベンゾチエニル等の2環の縮合複素環式基;カルバゾリル、アクリジニル、キサンテニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、ジベンゾフリル、イミダゾキノリル等の3環の縮合複素環式基;ジオキサニル、チイラニル、オキシラニル、オキサチオラニル、アゼチジニル、チアニル、チアゾリジン、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、チオモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、ジヒドロベンズイミダゾリル、テトラヒドロピリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジニル、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロジアゼピニル等の非芳香族複素環式基を包含する。好ましくは5〜6員のヘテロアリールまたは非芳香族複素環式基である。
で示される4級アンモニウム基は、好ましくは1〜4個、より好ましくは1〜3個、さらに好ましくは1〜2個のN原子を含有し、1〜4個、好ましくは1〜2個の置換基を有していてもよい飽和もしくは不飽和の単環式または縮合環式の4級アンモニウム基であり、該環は、さらに1または2以上のO原子および/またはS原子を含有していてもよい。
該4級アンモニウム基を形成するヘテロ環は、以下の通りである。
飽和のN原子含有ヘテロ環としては、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、チアゾリジン、オキサゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、アゼパン、アゾカン、キヌクリジンおよびそれらを含む縮合環が例示される。好ましくは、ピロリジン、ピペラジン、アゼパン、キヌクリジンである。
不飽和のN原子含有ヘテロ環としては、単環(例:ピロール、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ミリミジン、ピラジン、トリアジン、トリアゾール、2,3−ジヒドロ−1H−ピロール、2,5−ジヒドロ−1H−ピロール)、およびそれらの単環を環内に含む縮合2環(例:インドール、ベンズイミダゾール、ベンズピラゾール、インドリジン、キノリン、イソキノリン、シノリン、フタラジン、キナゾリン、ベンゾイソキサゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾキサジアゾール、ベンズイソチアゾール、ベンズチアゾール、ベンゾトリアゾール、プリン、インドリン、1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン、1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン、1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン、1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン、チアゾロ[4,5−c]ピリジン、1,4−ジヒドロ-ピリド[3,4−b]ピラジン、1,3−ジヒドロ−イミダゾ[4,5−c]ピリジン等)を包含する。好ましくは、ピロール、イミダゾール、ピリジン、ベンズイミダゾール、2,5−ジヒドロ−1H−ピロールである。
(式中、nは0〜5の整数であり、kは0〜4の整数であり、R10はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルコキシであり、ただし、k個のR10は同一または異なっていてもよい。)
(式中、nは0〜5の整数であり、kは0〜4の整数であり、qは0〜3の整数であり、R10はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシまたはハロ低級アルコキシであり、ただし、k個またはq個のR10は同一または異なっていてもよい。)
(式中、nは0〜5の整数を表わし、R13はハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、kは0〜4の整数であり、Rxは、置換されていてもよい低級アルキルであり、またNHの水素原子は、置換されていてもよい低級アルキルまたは、置換基群αから選択され基で置換されていてもよい。)
(式中、n、R13、kは上記と同義である)
(式中、EおよびFは1)と同義であり、Raは、カルボキシル保護基等のエステル残基を表わす。)
で示されるようにエステル構造になっている化合物を意味する。該エステルは、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
化合物(I)および(I’)の4位のカルボキシルにおけるエステル体とは、4位部分が式:
(式中、AおよびTは1)と同義であり、Rbはカルボキシル保護基等のエステル残基、P−はハロゲンなどの対イオンを表わす。)
で示されるようにエステル構造になっている化合物を意味する。該エステルは、体内で容易に代謝されてカルボキシの状態になるエステルを包含する。
上記のカルボキシル保護基としては、低級アルキル(例えば、メチル、エチル、t−ブチル)、置換されていてもよいアラルキル(例えば、ベンジル、ベンズヒドリル、フェネチル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル)、シリル基(t−ブチルジメチルシリル、ジフェニルt−ブチルシリル)等が挙げられる。
(式中、Xは1)と同義であり、Rcは、アミノ保護基を表わす。)
で示される環になっている化合物を意味する。該アミノ保護基は、体内で容易に代謝されてアミノになる基も包含する。上記のアミノ保護基としては、低級アルコキシカルボニル(例:t−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル)、置換されていてもよいアラルカノイル(例:p−ニトロベンゾイル)、アシル(例:ホルミル、クロロアセチル)等が挙げられる。
本明細書中、「溶媒和物」とは、水または有機溶媒(例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、アセトン)との溶媒和物を意味するが、好ましくは水和物である。
式(I)および(I’)における
は、
を包含する。
式(I)および(I’)のEにおける
は、
を包含する。
さらに、さらに式(I’)は、下記に示す異性体
を包含する。ここで、−OH基は、カウンターカチオン(例えば、Na+、K+、Li+など)と塩を形成していてもよい。
Aが−CH2−である化合物(以下、Aが、a2とする)、
Aが−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−または−CH=CH−CH2−である化合物(以下、Aが、a3とする)、
より好ましくは、Aは上記a2である、
Dが−NH−CO−、−N(CH3)−CO−、−CO−NH−、−CO−N(CH3)−または−NH−CO−NH−である化合物(以下、Dが、d2とする)、
より好ましくは、Dは上記d2である、
Eが−CH(CH3)−である化合物(以下、Eがe2とする)、
Eが−C(CH3)2−である化合物(以下、Eがe3とする)、
Eが、
より好ましくは、Eは上記e2またはe3である、
Gが−CH2−、−CH2−CH2−、または−CH2−CH2−CH2−(以下、Gが、g2とする)、
Gが−CH=CH−または−CH=CH−CH2−である化合物(以下、Gが、g3とする)、
Gが単結合である化合物(以下、Gが、g4とする)、
Gが−CH2−CH(CH3)−、−CH2−CH(iPr)−または−CH2−CH(Ph)−(式中、iPrはイソプロピル基、Phはフェニル基を表わす。)である化合物(以下、Gが、g5とする)、
より好ましくは、Gは上記g2である、
R3およびR4が−OHであり、R5が水素であり、ならびにR6がハロゲンである化合物(以下、i2とする)、
R3およびR4が−OHであり、ならびにR5およびR6がハロゲンである化合物(以下、i3とする)、
より好ましくは、R3、R4、R5およびR6が上記i2である。
ならびにR3、R4、R5およびR6の組み合わせが、以下のものである化合物、
(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g2, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e1, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g2, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e2, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g2, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g2, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e3, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g1, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g1, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g1, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g1, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g1, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g1, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g2, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g2, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g2, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g2, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g2, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g2, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g3, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g3, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g3, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g3, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g3, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g3, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g4, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h1, i1),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h1, i2),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h1, i3),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h2, i1),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h2, i2),(s1, a1, b1, d1, e4, f1, g5, x1, h2, i3),(s1, a1, b1, d2, e1, f1, g1, x1, h1, i1),
(式中、E、F、X、A、T、Ra、Rb、Rc、P−および
は前記と同義;LGおよびYは脱離基(例えば、ヒドロキシ、ハロゲン(Cl、Br、I)、置換されていてもよいカルバモイルオキシ、アシルオキシ、メタンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ等);Rdは、水素またはカルボキシ保護基;Reは水素またはアミノ保護基を示す。)
第一工程:
化合物(II)(LGがヒドロキシ)と光延試薬の存在下、または化合物(II)(LGがその他の脱離基)と塩基(水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド等)の存在下、N−ヒドロキシフタルイミドと反応させることにより、化合物(III)が得られる。
N−ヒドロキシフタルイミドの使用量は、化合物(II)に対して、通常約1〜5モル、好ましくは1〜2モルである。
反応溶媒は、例えばエーテル類(例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル)、ハロゲン化炭化水素類(例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素)、炭化水素類(例:n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン)、アミド類(例:ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)など、またはそれらの混合溶媒が例示される。
反応温度は通常、約−50〜100℃、好ましくは約−40〜50℃、より好ましくは約−30〜0℃である。
化合物(III)にN−メチルヒドラジンまたはヒドラジンを加え反応させることにより、化合物(IV)が得られる。
N−メチルヒドラジンまたはヒドラジンの使用量は、化合物(III)に対して、約1〜10モル、好ましくは1〜5モル、さらに好ましくは1〜2モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類(例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル)、エステル類(例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル)、ハロゲン化炭化水素類(例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素)、炭化水素類(例:n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン)、アルコール類(例:メタノール、エタノール、イソプロパノール)、アミド類(例:ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)、ケトン類(例:アセトン、メチルエチルケトン)、ニトリル類(例:MeCN、プロピオニトリル)、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約0〜100℃、好ましくは約0〜50℃、より好ましくは約10〜30℃である。
市販または公知の方法によって得られる化合物(V)に化合物(IV)を加え反応させることにより、化合物(VI)が得られる(例えば、バイオオーガニック・アンド・メディシナルケミストリー(Bioorganic & Medicinal Chemistry)、15巻、6716〜6732頁(2007年)に記載)。
化合物(III)にN−メチルヒドラジンまたはヒドラジンを加え反応させることにより、化合物(IV)が得られる。
反応溶媒としては、例えばエーテル類(例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル)、エステル類(例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル)、ハロゲン化炭化水素類(例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素)、炭化水素類(例:n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン)、アルコール類(例:メタノール、エタノール、イソプロパノール)、アミド類(例:ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)、ケトン類(例:アセトン、メチルエチルケトン)、ニトリル類(例:MeCN、プロピオニトリル)、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約0〜100℃、好ましくは約0〜50℃、より好ましくは約10〜30℃である。
第四工程(7位アミド化反応):
市販または文献(例:特開昭60−231684、特開昭62−149682など)に記載の方法に準じて合成される化合物(VII)および化合物(VI)を反応させることにより、化合物(IX)が得られる。この場合、好ましくは、RaおよびRbはカルボキシ保護基、Rcはアミノ保護基、RdおよびReは水素である。
化合物(VI)の使用量は、化合物(VII)1モルに対して通常、約1〜5モル、好ましくは1〜2モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類(例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル)、エステル類(例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル)、ハロゲン化炭化水素類(例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素)、炭化水素類(例:n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン)、アミド類(例:ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)、ケトン類(例:アセトン、メチルエチルケトン)、ニトリル類(例:MeCN、プロピオニトリル)、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約−40〜80℃、好ましくは約−20〜50℃、より好ましくは約−10〜30℃である。
また、化合物(IX)においてT=SOである化合物は、化合物(IX)においてT=Sを酸化することにより得ることができる。酸化剤としては、m−クロロ過安息香酸(m−CPBA)、過酸化水素、過酢酸等が挙げられる。
上記アミド化反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体(例:無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル)に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例:Na、K等)、アルカリ土類金属(例:Ca,Mg)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、tert−ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例:ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例:2−ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、1−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(WSCD・HCl)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−チオカルボニルジイミダゾール、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、2−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、2−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
化合物(IX)と対応する三級アミン(すなわち、少なくともN原子を1個以上有し、置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の単環式または縮合環式の複素環)を反応させることにより化合物(X)が得られる。この場合、好ましくは、RaおよびRbはカルボキシ保護基であり、Rcはアミノ保護基である。
対応する三級アミンの使用量は、化合物(IX)1モルに対して通常1〜5モル、好ましくは1〜2モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類(例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル)、エステル類(例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル)、ハロゲン化炭化水素類(例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素)、炭化水素類(例:n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン)、アミド類(例:ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)、ケトン類(例:アセトン、メチルエチルケトン)、ニトリル類(例:MeCN、プロピオニトリル)、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は、通常、−20〜60℃、好ましくは−10〜40℃、より好ましくは0〜20℃である。
また、化合物(X)においてT=SOである化合物は、化合物(X)においてT=SOを還元することにより得ることができる。還元剤としては、ヨウ化カリウム−アセチルクロライド等が挙げられる。
第六工程(3位側鎖形成反応):
化合物(VII)と対応する三級アミン(すなわち、少なくともN原子を1個以上有し、置換されていてもよい、飽和もしくは不飽和の単環式または縮合環式の複素環)を反応させることにより化合物(VIII)が得られる。この場合、好ましくは、Rbはカルボキシ保護基であり、Reはアミノ保護基である。
対応する三級アミンの使用量は、化合物(VIII)1モルに対して通常1〜5モル、好ましくは1〜2モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類(例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル)、エステル類(例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル)、ハロゲン化炭化水素類(例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素)、炭化水素類(例:n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン)、アミド類(例:ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)、ケトン類(例:アセトン、メチルエチルケトン)、ニトリル類(例:MeCN、プロピオニトリル)、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は、通常、−20〜60℃、好ましくは−10〜40℃、より好ましくは0〜20℃である。
化合物(VIII)および化合物(VI)を反応させることにより、化合物(X)が得られる。この場合、好ましくは、RaおよびRbはカルボキシ保護基、Rcはアミノ保護基、RdおよびReは水素である。
化合物(VI)の使用量は、化合物(VIII)1モルに対して通常、約1〜5モル、好ましくは1〜2モルである。
反応溶媒としては、例えばエーテル類(例:ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル)、エステル類(例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル)、ハロゲン化炭化水素類(例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素)、炭化水素類(例:n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン)、アミド類(例:ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)、ケトン類(例:アセトン、メチルエチルケトン)、ニトリル類(例:MeCN、プロピオニトリル)、ジメチルスルホキシド、水などまたはそれらの混合溶媒等が例示される。
反応温度は通常、約−40〜80℃、好ましくは約−20〜50℃、より好ましくは約−10〜30℃である。
上記アミド化反応は、カルボキシル部分を反応性誘導体(例:無機塩基塩、有機塩基塩、酸ハライド、酸アジド、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、活性エステル、活性チオエステル)に変換して行ってもよい。該無機塩基としてはアルカリ金属(例:Na、K等)、アルカリ土類金属(例:Ca,Mg)などが、有機塩基としてはトリメチルアミン、トリエチルアミン、tert−ブチルジメチルアミン、ジベンジルメチルアミン、ベンジルジメチルアミン、N−メチルモルホリン、ジイソプロピルエチルアミンなどが、酸ハライドとしては酸クロライド、酸ブロマイドなどが、混合酸無水物としてはモノアルキル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸混合酸無水物、芳香族カルボン酸混合酸無水物、有機スルホン酸混合酸無水物などが、活性アミドとしては含窒素複素環化合物とのアミドなどが例示される。活性エステルとしては有機リン酸エステル(例:ジエトキシリン酸エステル、ジフェノキシリン酸エステルなど)、p−ニトロフェニルエステル、2,4−ジニトロフェニルエステル、シアノメチルエステルなどが例示される。活性チオエステルとしては、芳香族複素環チオール化合物とのエステル(例:2−ピリジルチオールエステル)などが例示される。また上記反応においては所望により適当な縮合剤を用いてもよい。縮合剤としては例えば、1−ジメチルアミノプロピル−3−エチルカルボジイミド・塩酸塩(WSCD・HCl)、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−カルボニルジイミダゾール、N,N’−チオカルボニルジイミダゾール、N−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン、オキシ塩化リン、アルコキシアセチレン、2−クロロピリジニウムメチルアイオダイド、2−フルオロピリジニウムメチルアイオダイド、無水トリフルオロ酢酸などが用いられる。
また、化合物(X)においてT=SOである化合物は、化合物(X)においてT=SOを還元することにより得ることができる。還元剤としては、ヨウ化カリウム−アセチルクロライド等が挙げられる。
第八工程:
化合物(X)を当業者周知の方法により脱保護反応に付すことにより化合物(I)が得られる。
反応溶媒としては、例えばエーテル類(例:アニソール、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、tert−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル)、エステル類(例:ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸n−ブチル)、ハロゲン化炭化水素類(例:ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素)、炭化水素類(例:n−ヘキサン、ベンゼン、トルエン)、アミド類(例:ホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン)、ケトン類(例:アセトン、メチルエチルケトン)、ニトリル類(例:MeCN、プロピオニトリル)、ニトロ類(例:ニトロメタン、ニトロエタン、ニトロベンゼン)、ジメチルスルホキシド、水などが例示される。これらの溶媒は単独で使用しても、2種以上を混合して使用してもよい。
反応温度は通常、約−30〜100℃、好ましくは約0〜50℃、より好ましくは約0〜10℃である。
触媒としては、ルイス酸(例:AlCl3、SnCl4、TiCl4)、プロトン酸(例:HCl、HBr、H2SO4、HCOOH)等が使用できる。
なお得られた化合物(I)を更に化学修飾してエステル体、もしくはその7位のチアゾール環上のアミノにおける保護体、またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物を合成することもできる。
実施例中、各略語の意味は以下の通りである。
AcOEt:酢酸エチル
THF:テトラヒドロフラン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
PMB−Cl:パラメトキシベンジルクロリド
i−Pr2O:ジイソプロピルエーテル
MeOH:メチルアルコール
NaOH:水酸化ナトリウム
Et3N:トリエチルアミン
MsCl:メタンスルホニルクロリド
MgSO4:硫酸マグネシウム
AcCl:アセチルクロリド
AlCl3:塩化アルミニウム
ODS:オクタドデシルシリル
MeCN:アセトニトリル
DMA:ジメチルアセトアミド
AcOi−Pr:酢酸イソプロピル
NaHSO3:亜硫酸水素ナトリウム
NaHSO4:硫酸水素ナトリウム
TFA:トリフルオロ酢酸
WSCD・HCl:N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
Me:メチル
Et:エチル
Pr:プロピル
Ph:フェニル
PMB:パラメトキシベンジル
t−Bu:tert−ブチル
i−Pr:イソプロピル
Boc:tert−ブトキシカルボニル
BH:ベンズヒドリル
Ms:メタンスルホニル
Trt:トリチル
TBS:tert−ブチルジメチルシリル
Bn:ベンジル
化合物(I−1)の合成
工程(1)化合物1→化合物2
化合物1(10.83 g, 50 mmol)のジクロロメタン(100 mL)けん濁液を0 ℃まで冷やし、BBr3(18.91 ml, 200 mmol)を15分間かけて滴下した。0 ℃で15分間攪拌した後、室温で3時間攪拌した。反応混合物を氷の入った2M塩酸に空け、AcOEtとTHFを加えた後、ジクロロメタンを減圧留去し、分液した。有機層を水で2回洗った後、飽和食塩水で洗い、MgSO4により乾燥した。MgSO4をろ過により除いた後、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物2を肌色粉末として得た。収量 5.46 g (収率 58 %)。
化合物2:
1H-NMR (DMSO-d6) δ:6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.28 (1H, br), 10.38 (1H, br), 12.56 (1H, br).
工程(2):化合物2→化合物3
化合物2 (5.43 g, 28.8 mmol)のDMF(58 mL)溶液にK2CO3 (13.93 g, 101 mmol)、PMB-Cl (15.69 ml, 115 mmol)、ヨウ化ナトリウム (4.32 g, 28.8 mmol)を順に加えた後、70 ℃で3時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、水とAcOEtにあけたところ、固体が析出したため、i-Pr2Oを加え、完全に固体を析出させた後、ろ取し水とi-Pr2Oで洗い、風乾することにより化合物3を肌色固体として得た。収量 13.5 g (収率 86 %)。
化合物3:
1H-NMR (CDCl3) δ:3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.93 (2H, s), 5.08 (2H, s), 5.27 (2H, s), 6.81-6.92 (7H, m), 7.32-7.40 (6H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.0 Hz).
工程(3):化合物3→化合物4
化合物3 (13.53 g, 24.64 mmol) のMeOH(100 mL)、THF(100 mL)溶液に2M NaOH水溶液(37.0 ml, 73.9 mmol)を加え、70 ℃で80分間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、THF、MeOHを減圧留去しAcOEt、2M塩酸、水を加えたところ、固体が析出した。固体をろ取し、風乾することにより化合物4を白色固体として得た。収量 8.58 g (収率 81 %)。
化合物4:
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.75 (3H, s), 3.78 (3H, s), 4.88 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.99 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.61 (1H, d, J = 7.8 Hz).
工程(4):化合物4→化合物6
化合物4 (0.858 g, 2 mmol)のDMA(10 mL)溶液にEt3N (0.36 ml, 2.6 mmol)を加えた後、-15 ℃に冷却し、MsCl (0.187 ml, 2.4 mmol)を加え、-15 ℃で1時間攪拌した。化合物5 (0.507 ml, 4 mmol)を加え、さらに-15 ℃で1時間攪拌した。反応液に5% 重曹水溶液とAcOEtを加えて、分液した。水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮した。残渣にAcOi-Prを加え、析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥させることにより化合物6を白色固体として得た。収量 0.708 g (収率 67%)。
化合物6:
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.65-1.68 (4H, m), 2.44-2.56 (4H, m), 3.26-3.34 (4H, m), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.87 (2H, s), 5.14 (2H, s), 6.86 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 8.22 (1H, t, J = 5.7 Hz).
工程(5):化合物7→化合物(I−1)
化合物7 (0.935 g, 1 mmol)と化合物6 (0.525 g, 1 mmol)にDMF (3 mL)を加えて溶かした後、室温で4時間攪拌した。さらにDMF(3 mL)を加えた後、-40 ℃に冷却し、ヨウ化カリウム (1.16 g, 7 mmol)と AcCl (0.285 ml, 4 mmol)を加え、0 ℃で2時間攪拌した。反応液を氷水とAcOEtにあけ分液し、水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物8を褐色オイルとして得た。生成せずに次の反応に用いた。
得られた化合物8全量をジクロロメタン(15 ml)に溶かし、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 ml, 10.00 mmol)と2M AlCl3-ニトロメタン溶液(5.00 ml, 10 mmol)を順に加え、0 ℃で90分間攪拌した。反応液に0 ℃に冷却した2M塩酸、MeCN、i-Pr2O、ヘキサンを加えてしばらく攪拌したところ不溶物が生じた。上澄みと不溶物を分け、上澄みを分液した後、水層を不溶物とあわせた。2M塩酸とMeCNを加えて不溶物を溶かした後、HP樹脂を加えMeCNを減圧留去した。得られた混合液をHPおよびODSクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥し化合物(I−1)を白色粉末として得た。収量 246 mg (収率 33%)。
化合物(I−1):
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.47 (6H, s), 1.99-2.09 (4H, m), 3.37-3.51 (8H, m), 3.76-3.80 (2H, m), 3.91 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 5.1,8.3 Hz), 6.78 (2H, s), 8.21 (2H, m), 8.43 (1H, br), 9.51 (1H, d, J = 8.1 Hz).
元素分析 C29H33ClN8O10S2・3.6H2O
計算値:C,42.58; H,4.95; Cl,4.33; N,13.70; S,7.84 (%)
実験値:C,42.55; H,4.80; Cl,4.16; N,13.72; S,7.62 (%)
化合物(I−2)の合成
工程(1):化合物9→化合物(I−2)
化合物9 (3.55 g, 4 mmol)と化合物10 (1.96 g, 4 mmol)にDMF (10 mL)を加えて溶かした後、室温で3.5時間攪拌した。さらにDMF (20 mL)を加えた後、-40 ℃に冷却し、ヨウ化カリウム (4.65 g, 28 mmol)と AcCl (1.14 ml, 16 mmol)を加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液を氷水とAcOEtにあけ分液し、水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮し減圧下で乾燥させることにより13を赤褐色オイルとして得た。生成せずに次の反応に用いた。
得られた化合物11全量をジクロロメタン (60 ml)に溶かし、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(4.37 ml, 40 mmol)と2M AlCl3-ニトロメタン溶液 (20.00 ml, 40.0 mmol)を順に加え、0 ℃で40分間攪拌した。0 ℃のまま反応液にi-Pr2Oを加えた後、2M塩酸を少しずつ加え攪拌したところ、不溶物が生じた後、生じた不溶物が集まり塊となった。上澄みを除いた後、不溶物の塊にi-Pr2Oを加えて不溶物を洗い、上澄みを捨てるという操作を数回繰り返した。不溶物に氷水とMeCNを加えて溶かした後、HP樹脂を加えMeCNを減圧留去した。得られた混合液をHPおよびODSクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥し化合物(I−2)を淡黄色粉末として得た。収量 0.65 g (収率 23%)。
化合物(I−2):
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.45 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.98-2.08 (4H, m), 3.36-3.48 (8H, m), 3.77-3.84 (2H, m), 3.94 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 13.2 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.76 (1H, dd, J = 5.1,8.1 Hz), 6.72 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.53 (2H, m), 9.23 (1H, s), 9.43 (1H, d, J = 8.1), 9.61 (1H, s).
元素分析 C30H35N7O10S2・4.9H2O
計算値:C,44.70; H,5.60; N,12.16; S,7.96 (%)
実験値:C,44.69; H,5.10; N,12.28; S,7.47 (%)
化合物(I−3)の合成
工程(1):化合物12→化合物13
化合物12 (2.23 g, 10 mmol)のDMF(22 mL)溶液にK2CO3 (4.84 g, 35 mmol)、PMBCl (5.45 ml, 40 mmol)、ヨウ化ナトリウム (1.5 g, 10 mmol)を順に加えた後、70 ℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、氷水とAcOEtにあけ、分液した。水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮した。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物13を淡黄色液体として得た。収量 5.37 g (収率 92%)。
化合物13:
1H-NMR (CDCl3) δ:3.816 (3H, s), 3.823 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.05 (2H, s), 5.29 (2H, s), 6.86-6.93 (6H, m), 7.33-7.41 (6H, m), 7.65 (1H, s).
工程(2):化合物13→化合物14
化合物13 (5.37 g, 9.2 mmol) のMeOH(54 mL)、THF(54 mL)溶液に2M NaOH水溶液(13.8 ml, 27.6 mmol)を加え、70 ℃で1時間攪拌した。反応液を室温まで冷却した後、THF、MeOHを減圧留去しAcOEt、2M 塩酸、水を加え、分液した。水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮した。残渣にi-Pr2Oを加え、析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥させることにより化合物14を白色固体として得た。収量 2.19 g (収率 52%)。
化合物14:
1H-NMR (DMSO-d6) δ:3.76 (3H, s), 3.77 (3H, s), 4.98 (2H, s), 5.06 (2H, s), 6.91-6.97 (4H, m), 7.33-7.39 (4H, m), 7.65 (1H, s).
工程(3):化合物14→化合物15
化合物14(1.390 g, 3 mmol)のDMA(14 mL)溶液にEt3N (0.582 ml, 4.2 mmol)を加えた後、-15 ℃に冷却し、MsCl (0.304 ml, 3.9 mmol)を加え、-15 ℃で70分間攪拌した。化合物5 (0.760 ml, 6 mmol)を加え、さらに-15 ℃で1時間攪拌した。反応液に水とAcOEtを加えて、分液した。水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮した。粗生成物はフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物15を白色粉末として得た。収量 1.01 g (収率 60%)。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.81 (4H, br), 2.61 (4H, br), 2.75 (2H, m), 3.56-3.58 (2H, m), 3.823 (3H, s), 3.828 (3H, s), 4.98 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.87-6.92 (4H, m), 7.36-7.40 (4H, m), 7.47 (1H, s).
工程(4):化合物9→化合物(I−3)
化合物15 (0.89 g, 1.59 mmol)のDMF(5 mL)溶液を脱気した後、化合物9(f = 0.92)(1.54 g, 1.59 mmol)を加え、室温で5時間攪拌した。さらにDMF(10 mL)を加えた後、-40 ℃に冷却し、ヨウ化カリウム (1.85 g, 11.1 mmol)と AcCl (0.454 ml, 6.36 mmol)を加え、0 ℃で2時間攪拌した。反応液を氷水とAcOEtにあけた後、NaHSO3を加えて分液し、水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物16を橙色粉末として得た。生成せずに次の反応に用いた。
得られた化合物16全量をジクロロメタン (20 ml)に溶かし、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.74 ml, 15.9 mmol)と2M AlCl3-ニトロメタン溶液(7.96 ml, 15.9 mmol)を順に加え、0 ℃で90分間攪拌した。0 ℃のまま反応液にi-Pr2Oを加えた後、2M 塩酸を少しずつ加え攪拌したところ、不溶物が生じた後、生じた不溶物が集まり塊となった。上澄みを除いた後、不溶物の塊にi-Pr2Oを加えて不溶物を洗い、上澄みを捨てるという操作を数回繰り返した。不溶物に氷水とMeCNを加えて溶かした後、HP樹脂を加えMeCNを減圧留去した。得られた混合液をHPおよびODSクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥し化合物(I−3)を白色粉末として得た。収量 498 mg (収率 40%)。
化合物(I−3):
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.44 (3H, s), 1.45 (3H, s), 2.04-2.09 (4H, m), 3.28-3.54 (8H, m), 3.75-3.86 (2H, m), 3.92 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.05 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 4.8,8.1 Hz), 6.72 (1H, s), 6.98 (1H, s), 7.29 (2H, br), 8.58 (1H, m), 9.43 (1H, d, J = 8.1 Hz).
元素分析 C30H33Cl2N7O10S2・3.5H2O
計算値:C,42.41; H,4.74; Cl,8.34; N,11.54; S,7.55 (%)
実験値:C,42.54; H,4.80; Cl,7.78; N,11.58; S,7.45 (%)
化合物(I−4)の合成
工程(1):化合物4→化合物18
化合物4 (3.43 g, 8 mmol)のDMA(35 mL)溶液にEt3N (1.55 ml, 11.2 mmol)を加えた後、-15 ℃に冷却し、MsCl (0.810 ml, 10.4 mmol)を加え、-15 ℃で1時間攪拌した。化合物17(2.02 ml, 16 mmol)を加え、さらに-15 ℃で1時間攪拌した。反応液に水とAcOEtを加えて、分液した。水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮した。残渣にAcOi-Prを加え、析出した固体をろ取し、減圧下で乾燥させることにより化合物18を白色固体として得た。収量 2.98 g (収率 69%)。
化合物18:
1H-NMR (CDCl3) δ:1.67 (4H, br), 1.77-1.81 (2H, m), 2.48 (4H, br), 2.62 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.55 (2H, q, J = 6.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.94 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.84 (2H, d, J = 8.4 Hz), 6.90-6.93 (3H, m), 7.34-7.37 (5H, m), 7.76 (1H, m).
工程(2):化合物9→化合物(I−4)
化合物18 (1.62 g, 3 mmol)のDMF(8 mL)溶液を脱気した後、化合物9 (f = 0.92) (2.89 g, 3 mmol)を加え、室温で4.5時間攪拌した。さらにDMF(16 mL)を加えた後、-40 ℃に冷却し、ヨウ化カリウム (3.49 g, 21 mmol)と AcCl (0.856 ml, 12 mmol)を加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液を氷水とAcOEtにあけた後、NaHSO3を加えて分液し、水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物19を褐色粉末として得た。生成せずに次の反応に用いた。
得られた化合物19全量をジクロロメタン (40 ml)に溶かし、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(3.28 ml, 30 mmol)と2M AlCl3-ニトロメタン溶液 (15 ml, 30 mmol)を順に加え、0 ℃で2時間攪拌した。0 ℃のまま反応液にi-Pr2Oを加えた後、2M塩酸を少しずつ加え攪拌したところ、不溶物が生じた後、生じた不溶物が集まり塊となった。上澄みを除いた後、不溶物の塊にi-Pr2Oを加えて不溶物を洗い、上澄みを捨てるという操作を数回繰り返した。不溶物に氷水とMeCNを加えて溶かした後、HP樹脂を加えMeCNを減圧留去した。得られた混合液をHPおよびODSクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥し化合物(I−4)を白色粉末として得た。収量 0.56 g (収率 24%)
化合物(I−4):
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.21 (3H, s), 1.22 (3H, s), 1.72-1.82 (6H, m), 3.19 (8H, m), 3.64 (2H, d, J = 16.8 Hz), 3.71 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.68 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.94 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.50-5.55 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.53 (2H, d, J = 3.3 Hz), 7.07 (2H, br), 8.17 (1H, m), 9.04 (1H, br), 9.20 (1H, d, J = 8.7), 9.90 (1H, br).
元素分析 C31H36ClN7O10S2・4.6H2O
計算値:C,43.85; H,5.37; Cl,4.18; N,11.55; S,7.55 (%)
実験値:C,43.81; H,5.19; Cl,5.63; N,11.58; S,7.36 (%)
化合物(I−5)の合成
工程(1):
化合物18 (1.62 g, 3 mmol)のDMF (9 mL)溶液を脱気した後、化合物7(2.80 g, 3 mmol)を加え、室温で4.5時間攪拌した。さらにDMF (18 mL)を加えた後、-40 ℃に冷却し、ヨウ化カリウム (3.49 g, 21 mmol)と AcCl (0.856 ml, 12 mmol)を加え、0 ℃で2時間攪拌した。反応液を氷水とAcOEtにあけた後、NaHSO3を加えて分液し、水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物20を褐色粉末として得た。生成せずに次の反応に用いた。
得られた化合物20全量をジクロロメタン (40 ml)に溶かし、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(3.28 ml, 30 mmol)と2M AlCl3-ニトロメタン溶液 (15 ml, 30 mmol)を順に加え、0 ℃で3時間攪拌した。0 ℃のまま反応液にi-Pr2Oを加えた後、2M塩酸を少しずつ加え攪拌したところ、不溶物が生じた後、生じた不溶物が集まり塊となった。上澄みを除いた後、不溶物の塊にi-Pr2Oを加えて不溶物を洗い、上澄みを捨てるという操作を数回繰り返した。不溶物に氷水とMeCNを加えて溶かした後、HP樹脂を加えMeCNを減圧留去した。得られた混合液をHPおよびODSクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥し化合物(I−5)を淡黄色粉末として得た。収量 188 mg (収率 8%)
化合物(I−5):
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.46 (6H, s), 1.95-2.07 (6H, m), 3.27-3.37 (8H, m), 3.77-3.83 (3H, m), 5.02 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.08 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.64 (1H, dd, J = 4.8,8.4 Hz), 6.71-6.79 (2H, m), 8.20 (2H, br), 8.50 (1H, m), 9.23 (1H, br), 9.50 (1H, d, J = 7.5).
元素分析 C30H35ClN8O10S2・4.5H2O
計算値:C,42.48; H,5.23; Cl,4.18; N,13.21; S,7.56 (%)
実験値:C,42.64; H,5.09; Cl,3.91; N,13.07; S,7.17 (%)
化合物(I−6)の合成
工程(1):化合物4→化合物22
化合物4 (2.57 g, 6 mmol)のDMA(25 mL)溶液にEt3N (1.16 ml, 8.4 mmol)を加えた後、-15 ℃に冷却し、MsCl (0.608 ml, 7.8 mmol)を加え、-15 ℃で50分間攪拌した。化合物21 (1.81 g, 12 mmol)を加え、さらに-15 ℃で70分間攪拌した。反応液に水とAcOEtを加えて、分液した。水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮した。粗生成物は別に合成されていた未精製の化合物22 (4 mmol)と合わせてフラッシュカラムクロマトグラフィにより精製し、化合物22を黄色オイルとして得た。収量 4.87 g (収率 84 %)。
化合物22:
1H-NMR (CDCl3) δ:1.68 (2H, s), 1.77-1.80 (2H, m), 2.28-2.30 (2H, m), 2.53-2.60 (3H, m), 2.75 (1H, t, J = 7.2), 2.81 (1.5H, s), 3.12 (1.5H, s), 3.17 (1H, m), 3.79 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.97 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.80-6.84 (2H, m), 6.89-6.97 (4H, m), 7.31-7.36 (4H, m).
工程(2):化合物9→化合物(I−6)
化合物22 (f = 0.95)(1.70 g, 3 mmol)のDMF (8 mL)溶液を脱気した後、化合物9 (f = 0.92) (2.89 g, 3 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。さらにDMF (16 mL)を加えた後、-40 ℃に冷却し、ヨウ化カリウム (3.49 g, 21 mmol)と AcCl (0.856 ml, 12 mmol)を加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液を氷水とAcOEtにあけた後、NaHSO3を加えて分液し、水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物23を橙色粉末として得た。生成せずに次の反応に用いた。
得られた化合物23全量をジクロロメタン (40 ml)に溶かし、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(3.28 ml, 30 mmol)と2M AlCl3-ニトロメタン溶液 (15 ml, 30 mmol)を順に加え、0 ℃で1時間攪拌した。0 ℃のまま反応液にi-Pr2Oを加えた後、2M塩酸を少しずつ加え攪拌したところ、不溶物が生じた後、生じた不溶物が集まり塊となった。上澄みを除いた後、不溶物の塊にi-Pr2Oを加えて不溶物を洗い、上澄みを捨てるという操作を数回繰り返した。不溶物に氷水とMeCNを加えて溶かした後、HP樹脂を加えMeCNを減圧留去した。得られた混合液をHPおよびODSクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥し化合物(I−6)を白色粉末として得た。収量 0.94 g (収率 41%)
化合物(I−6):
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.43 (3H, s), 1.44 (3H, s), 2.06 (4H, m), 2.80 (3H, s), 3.43 (8H, br), 3.71-3.87 (2H, m), 3.99 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.15 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.72 (1H, dd, J = 5.1, 8.4 Hz), 6.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (1H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.27(2H, br), 9.43 (1H, d, J = 8.1 Hz).
元素分析 C31H36ClN7O10S2・4.2H2O
計算値:C,44.22; H,5.32; Cl,4.21; N,11.65; S,7.62 (%)
実験値:C,44.20; H,5.32; Cl,4.25; N,11.73; S,7.84 (%)
化合物(I−7)の合成
工程(1):化合物7→化合物(I−7)
化合物22 (f = 0.95)(1.70 g, 3 mmol)のDMF(8 mL)溶液を脱気した後、化合物7 (2.80 g, 3 mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。さらにDMF (16 mL)を加えた後、-40 ℃に冷却し、ヨウ化カリウム (3.49 g, 21 mmol)と AcCl (0.856 ml, 12 mmol)を加え、0 ℃で1.5時間攪拌した。反応液を氷水とAcOEtにあけた後、NaHSO3を加えて分液し、水層をAcOEtで1回抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で順に洗った。MgSO4により乾燥した後、ろ過によりMgSO4を除き、濃縮し減圧下で乾燥させることにより化合物24を褐色粉末として得た。生成せずに次の反応に用いた。
得られた化合物24全量をジクロロメタン (40 ml)に溶かし、-40 ℃まで冷却した後、アニソール (3.28 ml, 30 mmol)と2M AlCl3-ニトロメタン溶液 (15 ml, 30 mmol)を順に加え、0 ℃で1時間攪拌した。0 ℃のまま反応液にi-Pr2Oを加えた後、2M塩酸を少しずつ加え攪拌したところ、不溶物が生じた後、生じた不溶物が集まり塊となった。上澄みを除いた後、不溶物の塊にi-Pr2Oを加えて不溶物を洗い、上澄みを捨てるという操作を数回繰り返した。不溶物に氷水とMeCNを加えて溶かした後、HP樹脂を加えMeCNを減圧留去した。得られた混合液をHPおよびODSクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液を減圧濃縮した後、凍結乾燥し化合物(I−7)を白色粉末として得た。収量 0.78 g (収率 34 %)。
化合物(I−7):
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.47 (6H, s), 2.07 (4H, br), 2.82 (3H, s), 3.35-3.57 (8H, m), 3.76-3.88 (2H, m), 4.01 (1H, d, J = 12.9 Hz), 5.06 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 5.4,8.4 Hz), 6.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.21(2H, br), 9.49 (1H, d, J = 8.4).
元素分析 C30H35ClN8O10S2・4.1H2O
計算値:C,42.84; H,5.18; Cl,4.22; N,13.32; S,7.62 (%)
実験値:C,42.81; H,5.10; Cl,4.30; N,13.36; S,7.77 (%)
化合物(I−8)の合成
工程(1):化合物25→化合物27
化合物26 (1.25 g, 7.0 mmol)のジメチルアセトアミド (12 mL)溶液に、トリエチルアミン (2.43 mL, 17.5 mmol)を加え-15℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド (0.35 mL, 4.55 mmol)を加え1時間、-15℃で撹拌した。その後、化合物25のジメチルアセトアミド (5 mL)溶液を加え1時間撹拌した。反応液中に、酢酸エチル(50 mL)および5 % 重曹溶液を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を集め化合物27を得た。収量 1.90g (収率 98%)。
化合物27:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48-1.85 (8H, m), 2.63-2.75 (6H, m), 3.40-3.50 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 6.80-6.84 (2H, m), 6.85-7.00 (3H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.32-7.37 (m, 3H), 7.48-7.52(1H, m).
工程(2):化合物28→化合物29→化合物(I−8)
化合物28 (888 mg, 1 mmol)と化合物27(553 mg, 1 mmol)をジメチルホルムアミド(2 mL)溶解し、室温で3時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(2 mL)、ヨウ化カリウム (1.16 g, 7 mmol)を加え-40℃に冷却した後、アセチルクロリド (0.285 mL, 4 mmol)を加え0℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。化合物29を粉末として得た。
化合物29を塩化メチレン(10 ml)とアニソール(1 ml)に溶解し、-40℃に冷却した。2M AlCl3-ニトロメタン溶液(5 ml)を加え0℃で50分間攪拌した。反応液に2M HCl水(60 ml)、アセトニトリル(50 ml)およびエーテル(100 ml)加えた。水層をエーテルで洗い、減圧濃縮した後、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル−水で溶離した。集めたフラクションを減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物(I−8)を白色の粉末として得た。収量 252 mg (収率 32 %)。
化合物(I−8):
1H-NMR (D2O) δ: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.60-1.80 (4H, m), 1.82-2.10 (4H, m), 3.39-3.70 (6H, m), 3.72-3.85 (4H, m), 3.93 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.14 (1H, d, J = 13.8 Hz), 5.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.87 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.70-6.72 (2H, m), 6.98 (1H, s).
元素分析 C32H38ClN7O10S2・4.8H2O
計算値: C, 44.34; H, 5.54; Cl, 4.09; N, 11.31; O, 27.32; S, 7.40 (%)
実験値: C, 44.51; H, 5.39; Cl, 3.79; N, 11.30; S, 7.44 (%)
化合物(I−9)の合成
工程(1):化合物30→化合物32
化合物31 (2 g, 28.1 mmol)のTHF(10 mL)溶液に化合物30 (5.41 g, 42.2 mmol)を加え室温で2時間撹拌した。その後、酢酸エチル、水を加え、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過、減圧下濃縮した。収量 4.98 g (収率 89 %)。
化合物32:
1H-NMR (CDCl3) δ:1.46 (9H, s), 1.74-1.80 (4H, m), 2.40-2.60 (m, 6H), 2.70-2.75 (m, 2H).
工程(2):化合物32→化合物33
化合物32 (4.98 g, 25 mmol)の塩化メチレン(20 mL)溶液にトリフルオロ酢酸(20mL)を加え終夜撹拌した。減圧下濃縮後、4M HClの酢酸エチル溶液(9.37 mL, 37.5 mmol)を加えた。析出した化合物33の固体を酢酸エチルで洗浄した。収量: 3.74 g (収率 83 %)。
化合物33:
1H-NMR (D2O) δ:1.95-2.20 (4H, m), 2.84-2.89 (2H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.44-3.52 (2H, m), 3.62-3.80 (2H, m).
工程(3):化合物34→化合物35
化合物34 (7.08 g, 17.9 mmol)の酢酸エチル(350 mL)、塩化メチレン(100 mL)溶液を減圧下脱気した後、窒素で置換した。二酸化プラチナ(350 mg, 1.54 mmol)を加え水素添加した。2時間後、反応溶液をろ過し、減圧留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加え、析出した固体を集め化合物35を得た。収量 5.64 g (収率 86 %)。
化合物35:
1H-NMR (CDCl3) δ:3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.94 (2H, s), 5.01 (2H, s), 6.18-6.23 (1H, m), 6.30-6.32 (1H, m), 6.72-6.78 (1H, m), 6.80-6.90 (4H, m), 7.26-7.42 (4H, m).
工程(4):化合物33+化合物35→化合物36
化合物33(359 mg, 2 mmol)のジメチルアセトアミド溶液(6 mL)にトリエチルアミン(1.38 mL, 10 mmol) 加え-15℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド (0.21 mL, 2.80 mmol)を加え1時間、-15℃で撹拌した。その後、化合物35のジメチルアセトアミド (5 mL)溶液を加え室温まで昇温した。反応液中に、酢酸エチル(50 mL)および5 % 重曹溶液を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物36を得た。収量 266 mg (収率 27 %)
化合物36:
1H-NMR (CDCl3) δ:1.82-1.87 (4H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.62-2.66 (4H, m), 2.80-2.86 (m, 2H), 3.79(3H, s), 3.80(3H, s), 5.02 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.70-6.90 (m, 6H), 7.29-7.50 (5H, m).
工程(5):化合物28+化合物36→化合物(I−9)
化合物28 (517 mg, 0.54 mmol)と化合物36 (266 mg, 0.54 mmol)をジメチルホルムアミド(4 mL)溶解し、室温で3時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(3 mL)、ヨウ化カリウム (630 mg, 3.79 mmol)を加え-40℃に冷却した後、アセチルクロリド (0.155 mL, 2.17 mmol)を加え0℃で1時間撹拌した。その後さらに0℃で三臭化リンの1M塩化メチレン溶液(1.08 mL)を加え30分間撹拌した。反応溶液に水、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。化合物37を粉末として得た。
化合物37を塩化メチレン(10 ml)とアニソール(0.6 ml)に溶解し、-40℃に冷却した。2M AlCl3-ニトロメタン溶液(2.7 ml)を加え0℃で50分間攪拌した。反応液に2M HCl水(60 mL)、アセトニトリル(50 mL)およびエーテル(100 mL)加えた。水層をエーテルで洗い、減圧濃縮した後、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル−水で溶離した。集めたフラクションを減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物(I−9)を白色粉末として得た。収量 129 mg (収率 33 %)。
化合物(I−9):
1H-NMR (D2O) δ: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.10-2.30 (4H, m), 2.80-3.12 (2H, m), 3.41-3.80 (8H, m), 4.02 and 3.92 (2H, ABq, J = 15.5 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.77-6.80 (1H, m), 6.83-6.96 (1H, m), 6.90-6.98 (2H, m).
元素分析 C30H35N7O10S2・4.6H2O
計算値: C, 45.00; H, 5.56; N, 12.25; O, 29.18; S, 8.01 (%)
実験値: C, 45.02; H, 5.39; N, 12.35; S, 7.92 (%)
化合物(I−10)の合成
工程(1):化合物39+化合物38→化合物40
化合物39 (914 mg, 2.5 mmol)にテトラヒドロフラン(100 mL)を加え0℃に冷却した。トリホスゲン(297 mg, 1 mmol)、トリエチルアミン(0.52 mL, 3.75 mmol)を加えた後、室温で30分間撹拌した。もう一度0℃に冷却した後にトリエチルアミン(0.52 mL, 3.75 mmol)、化合物38(314mg, 2.75mmol)を加え室温で30分間撹拌した。反応液中に、酢酸エチル(50 mL)および5 % 重曹溶液を加え、水層を酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。残渣にイソプロピルエーテルを加えた。析出した固体を集め化合物40を得た。収量 1.06 g (収率 84 %)。
化合物40:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.62-1.68 (4H, m), 2.43-2.55 (4H, m), 2.62 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.31 (2H, dd, J = 5.1, 11.1 Hz), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.00 (2H, s), 5.03 (2H, s), 6.60-6.69 (1H, m), 6.82-6.88 (5H, m), 7.11-7.13 (1H, m), 7.27-7.37 (4H, m).
工程(2):化合物28→化合物41→化合物(I−10)
化合物28 (955 mg, 1 mmol)と化合物40 (506 mg, 1 mmol)をジメチルホルムアミド(4 mL)溶解し、室温で3時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(3 mL)、ヨウ化カリウム (630 mg, 3.79 mmol)を加え-40℃に冷却した後、アセチルクロリド (0.155 mL, 2.17 mmol)を加え0 ℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。化合物41 (738 mg)を粉末として得た。
化合物41(1.38 g)を塩化メチレン(10 ml)とアニソール(1 ml)に溶解し、-40℃に冷却した。2M AlCl3-ニトロメタン溶液(5 ml)を加え0 ℃で50分間攪拌した。反応液に2M HCl水(60 mL)、アセトニトリル(50 mL)およびエーテル(100 mL)加えた。水層をエーテルで洗い、減圧濃縮した後、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル−水で溶離した。集めたフラクションを減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物(I−10)を白色粉末として得た。収量 98.3 mg (収率 13 %)。
化合物(I−10):
1H-NMR (D2O) δ: 1.48 (3H, s), 1.49 (3H, s), 2.12-2.20 (4H, m), 3.20-3.80 (10H, m), 3.90 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.04 (1H, d, J = 16.8 Hz), 5.32 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.60-6.70 (1H, m), 6.80-6.85 (2H, m), 6.96 (1H, s).
元素分析 C30H36N8O10S2・4.6H2O
計算値: C, 44.18; H, 5.59; N, 13.74; O, 28.64; S, 7.86 (%)
実験値: C, 44.26; H, 5.38; N, 13.74; S, 7.56 (%)
化合物(I−11)の合成
工程(1):化合物42→化合物43→化合物45
化合物42(2.77 g, 10 mmol)の塩化メチレン(12 mL)溶液を0℃に冷却した後、メチルヒドラジン(0.53 mL, 10 mmol)を加え30分間撹拌した。反応溶液をろ過した後、ろ液が半分くらいになるまで濃縮した。メタノール(25 mL)を加え0℃に冷却した後、化合物44(2.72 g, 10 mmol)を加え30分間撹拌し、室温で90分間撹拌した。酢酸エチル (200 mL)、0.2M HCl溶液を加え、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。残渣にエーテルを加え、析出した固体を集め化合物45を得た。収量 3.22 g (収率 80 %)。
化合物45:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (9H, s), 1.47 (9H, s), 4.62 (2H, s), 7.41 (1H, s) .
工程(2):化合物45→化合物47
化合物45(3.22 g, 8.02 mmol)のジメチルアセトアミド(30 mL)溶液にトリエチルアミン(1.45 mL, 10.4 mmol)を加え、-15℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.75 mL, 9.63 mmol)を15分間撹拌した後に、N-メチルモルホリン(1.76 mL, 16.0 mmol)、化合物46 (3.09 g, 7.62 mmol)を加え1時間撹拌した。酢酸エチル(200 mL)、希塩酸を加えた。有機層を分液し5% 重曹水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的物を得た。収量 5.28 g (収率 88 %)。
化合物47:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.49 (9H, s), 3.61 and 3.48 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.81 (3H, s), 4.47 (2H, s), 4.77 and 4.72 (2H, ABq, J = 17.1 Hz), 5.05 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.20 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.25 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.93 (1H, dd, J = 4.8, 8.7 Hz), 6.87-6.91 (2H, m), 7.33-7.37 (m, 3H), 8.10-8.15 (1H, br), 8.74 (1H, d, J = 8.7 Hz).
工程(3):化合物47→化合物48
化合物47(5.28 g, 7.02 mmol)の塩化メチレン(50 mL)溶液を-40℃に冷却し、m-クロロ過安息香酸(1.62 g, 7.02 mmol)を加え、-40℃から-10℃まで徐々に昇温した。5 %チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止させた。塩化メチレンを減圧留去した後、酢酸エチル、水を加え有機層を5 %重曹水溶液で洗浄、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。精製はせずに次の反応に用いた。収量 5.39 g (収率 100 %)。
化合物48:
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.42 (9H, s), 1.54 (9H, s), 3.40 (1H, dd, J = 1.5, 18.3 Hz), 3.80 (1H, d, J = 18.3 Hz), 4.22 (1H, d, J = 12.6 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 1.5, 4.8 Hz), 4.74 (2H, s), 5.10 (1H, d, J = 12.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.29 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.07 (1H, dd, J = 4.5 , 9.2 Hz), 6.88-6.92 (2H, m), 7.34-7.37 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 9.2 Hz).
工程(4):化合物48→化合物49
化合物48(5.39 g, 3.15 mmol)のTHF (60 mL)を15℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム(3.15 g, 21.05 mmol)を加え1時間撹拌した。酢酸エチル、5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。精製はせずに次の反応に用いた。収量 5.42 g (収率 90 %)。
化合物49:
1H-NMR (CDCl3) δ:1.41 (9H, s), 1.50 (9H, s), 3.55 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.72 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.80 (3H, s), 4.17 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 4.57 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.71 (2H, s), 4.79 (1H, d, J = 9.6 Hz), 5.24 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.30 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.02 (1H, dd, J = 4.5, 9.6 Hz), 6.80-6.92 (2H, m), 7.24-7.39 (3H, m), 8.36 (d, 1H, J = 9.6 Hz).
工程(5):化合物49+化合物50→化合物51
化合物49 (1.85 g, 2 mmol)と化合物50 (1.05 g, 2 mmol)をジメチルホルムアミド(2 mL)溶解し、室温で2時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(4 mL)、ヨウ化カリウム (2.32 g, 14mmol)を加え-40℃に冷却した後、アセチルクロリド (0.571, 8.00 mmol)を加え0℃で1時間撹拌した。反応溶液に水、酢酸エチルを加え、有機層を水、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧留去した。化合物51を粉末として得た。
化合物51を塩化メチレン(20 ml)とアニソール(2 ml)に溶解し、-40℃に冷却した。2M AlCl3-ニトロメタン溶液(10 ml)を加え0℃で50分間攪拌した。反応液に2M HCl水(50 mL)、アセトニトリル(50 mL)およびエーテル(100 mL)加えた。水層をエーテルで洗い、減圧濃縮した後、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル−水で溶離した。集めたフラクションを減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物(I−11)を白色粉末として得た。収量 430 mg (収率 30 %).
化合物(I−11):
1H-NMR (D2O) δ: 2.10-2.35 (4H, m), 3.40-3.80 (10H, m), 3.94 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.12 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.57 (2H, s), 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.87 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.67 (2H, s), 7.02 (1H, s).
元素分析 C28H30ClN7O10S2・4.0H2O
計算値: C, 42.24; H, 4.81; Cl, 4.45; N, 12.31; O, 28.13; S, 8.05 (%)
実験値: C, 42.52; H, 4.73; Cl, 4.21; N, 12.46; S, 7.70 (%)
側鎖アミン(a)〜(n)の一般的合成法
上記、合成ルートに例示するように、側鎖(a)〜(n)に対応する安息香酸誘導体(A)の塩化メチレン(10 V)溶液(懸濁液)に、等モルのオキザリルクロライドを加え室温にて2時間攪拌した。約半量まで減圧濃縮した後、−20℃に冷却した側鎖(a)〜(n)に対応するアミン(1.0等量/Et3N(1.2等量)/THF溶液に加え30分間攪拌した。塩化メチレンで希釈し水洗、乾燥し濾液を濃縮し目的物のアミン(C)(側鎖(a)〜(n))を得た(収率90%以上)。以下に、側鎖(a)〜(n)の物理恒数を示す。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.72-1.88 (6H, m), 2.50-2.62 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.52-3.57 (2H, m), 5.19 (4H, s), 6.90 (1H, d, J =8.7 Hz), 7.21-7.60 (11H, m), 7.56 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.49 (1H, bs).
LC/MS (ES +) : 445 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (4H, bs), 2.59 (4H, bs), 2.70 (2H,t, J = 4.5 Hz), 3.51-3.55 (2H,m), 3.79 (6H, s), 5.10 (4H,s), 6.81-6.95 (6H, m), 7.26-7.37 (5H, m), 7.53 (1H, bs).
LC/MS (ES +) : 491 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3) δ:1.75−3.05 (12H, m), 5.17 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.85-6.97 (3H, m), 6.25-6.45 (11H, m).
LC/MS (ES +) : 431 (M+H+)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.45-3.60 (12H, m), 2.89 (3H, s), 5.15 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.90-7.16 (3H, m), 7.22-7.48 (10H, m).
LC/MS (ES +) : 445 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3) δ:1.70-1.83 (4H, m), 2.50-2.59 (4H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.52-3.60 (2H, m), 5.04 (2H, s), 5.16 (2H, s), 6.89-6.96 (2H, m), 7.26-7.51 (11H, m).
LC/MS (ES +) : 465 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3) δ:1.63-1.86 (4H, m), 2.57 (4H, bs), 2.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 3.52-3.59 (2H, m), 5.07 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.96 (1H, bs), 7.23-7.50 (12H, m).
LC/MS (ES +) : 499 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3) δ:1.38-1.80 (8H, m), 3.35-3.56 (6H, m), 5.18 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.52 (11H, m), 7.57 (1H, d, J =2 Hz), 8.32 (1H, b.s).
LC/MS (ES +) : 459 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3)δ: 1.47−1.48(2H, m), 1.52−1.63(4H, bs), 2.35−2.50 (4H,m), 2.57 (2H,t,J = 4.5 Hz ), 3.49−3.53(2H, m), 5.20(2H,s), 5.21(2H, s), 6.93 (1H,d,J = 6.3 Hz), 7.03(1H, bs), 7.25−7.55(12H, m).
LC/MS (ESI positive) : 445 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3)δ:1.40-1.63 (8H, m), 2.42 (2H, bs), 2.54 (2H, t, J = 6 Hz), 3.50-3.58 (2H,m), 5.05 (2H, d, J = 4.8 Hz), 5.17 (2H, d, J = 4.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.10 (1H, bs), 7.22-7.58 (11H, m).
LC/MS (ES +) : 479 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3) δ:1.40-1.75 (6H, m), 2.42 (4H, bs), 2.53 (2H, t, J = 6 Hz), 3.48-3.56 (2H, m), 7.01 (1H, bs), 7.25-7.62 (10H, m), 7.56 (1H, s).
LC/MS (ES +) : 513 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3) δ:1.30-1.95 (14H, m), 2.45-2.58 (4H, m), 2.45-2.90 (1H, m), 5.18 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.89-6.96, 3H, m), 7.23-7.45 (12H, m).
LC/MS (ES +) : 471 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3) δ:1.45-1.70 (4H, m), 1.80 (4H, bs), 2.12-2.30 (1H, m), 2.83-3.10 (1H, m), 2.57 (4H, bs), 2.83-3.10 (2H, m), 4.55-4,72 (1H, m), 6.85-6.92 (2H, m), 7.23-7.70 (10H, m).
LC/MS (ES +) : 505 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3) δ:1.30-1.70 (4H, m), 1.81 (5H, bs), 1.93-2.12 (1H, m), 2.25-2.34 (1H, m), 2.57 (4H, bs), 4.50-4.61 (1H, m), 5.02-5.09 (4H, m), 7.24-7.50 (11H, m).
LC/MS (ES +) : 539 (M+H+)
1H-NMR (CDCl3) δ:1.38-1.80 (8H, m), 3.35-3.56 (6H, m), 5.18 (2H, s), 5.19 (2H, s), 6.91 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.24-7.52 (11H, m), 7.57 (1H, d, J = 2 Hz), 8.32 (1H, b.s).
LC/MS (ES +) : 485 (M+H+)
以下の方法により、化合物(F)または(G)を合成した。
公知の方法で得られる原料セフェム(D)をDMF(5 V)に溶かし、上記に示す側鎖(a)〜(n)のアミン(等モル)を加え室温にて数時間攪拌した。次いで氷冷下、ヨウ化カリウム(7等量)、塩化アセチル(5等量)を加え1時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウムを含む5%食塩水(50 V)に攪拌下ゆっくり加え析出する沈殿物を濾取、水洗後に凍結乾燥した。乾燥品(E)を乾燥塩化メチレン(20 V)とニトロメタン(10 V)に溶かし、室温にてアニソール(10等量)、次いで2M塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(10等量)を加え1時間攪拌した。反応後、冷1M塩酸/アセトニトリル/イソプロピルエーテル(3/1/5)中に注ぎ水層を分離し、HP-20カラムクロマト付し精製した。アセトニトリル/水で溶出し、溶出液を減圧濃縮し凍結乾燥し目的物(F)を得た。必要に応じて、目的物(F)を炭酸水素ナトリウム溶液に溶かしHP-20カラムクロマトに付し溶出部を濃縮・凍結乾燥しナトリウム塩(G)を得た。
化合物(F)または(G)の具体例(化合物(I−12)〜化合物(I−34))を以下に示す。
化合物(I−12)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.45 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.92-2.19 (4H, m,), 3.00-3.95 (11H, m), 3.95, 5.07 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 5.1, 9.6 Hz), 6.73 (1H, s), 6.78 (2H, s), 7.29 (2H, bs), 8.43 (1H, bs), 9.44 (1H, d, J = 8.4).
LC/MS (ES +) : 752 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3308, 1773, 1607, 1532, 1471
元素分析 C30H34ClN7O10S2・3.8H2O
計算値: C, 43.99; H, 5.24; Cl, 4.49; N, 12.11; S, 7.77 (%)
実験値: C, 43.91; H, 5.11; Cl, 4.32; N, 11.95; S, 7.81 (%)
化合物(I−13)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.40 (3H, s), 1.41 (3H, s), 1.72-2.10 (4H, m), 3.05-3.80 (10H, m), 3.85,5.02 (2H, ABq, J = 9.9 Hz), 5.09 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.67 (1H, dd, J = 3.9, 6.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.14 (1H, d, J = 6 Hz), 7.23 (1H, s).
LC/MS (ES +) : 719 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3301, 1777, 1599, 1514, 1464
元素分析 C29H34ClN8O10S2・3.9H2O
計算値: C, 44.15; H, 5.51; N, 14.05; S, 8.18 (%)
実験値: C, 44.14; H, 5.34; N, 14.20; S, 8.13 (%)
化合物(I−14)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.43(3H, d, J = 5.1 Hz), 1.84-2.16 (4H, m), 3.20-5.10 (13H, m), 5.14 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.74 (1H, dd, J = 3.9, 6.3 Hz), 6.78 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.31 (1H, s).
LC/MS (ES +) : 738 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3301, 1778, 1599, 1542, 1512
化合物(I−16)
1H-NMR (DMSO-d6 + CD3OD) δ:1.41 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.79-2.23 (4H, m), 2.98-3.90 (10H, m), 3.94, 5.03 (2H, ABq, J = 13.5 Hz), 4.57 (1H, q, J = 6.6 Hz), 5.14 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.9 (1H, bs).
LC/MS (ES +) : 808 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3305, 1779, 1613, 1538, 1474, 1403
元素分析 C29H30Cl3N7O10S2・2.4H2O
計算値: C, 40.81; H, 3.83; N, 12.11 (%)
実験値: C, 40.96; H, 4.13; N, 11.53; (%)
化合物(I−17)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.46 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.50-1.99 (6H, m), 2.80-3.93 (10H, m), 3.97, 5.01 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.18 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.75 (1H, dd, J = 4.8, 7.8 Hz), 6.74 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.21 (iH, d, J = 8.1 Hz), 7.30 (3H, s), 8.52 (1H, bs).
LC/MS (ES +) : 732(M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3301, 1774, 1600, 1515, 1470
元素分析 C31H37N7O10S2・4.5H2O
計算値: C, 45.88; H, 5.91; N, 11.81; S, 7.87 (%)
実験値: C, 45.80; H, 5.70; N, 12.06; S, 7.89 (%)
化合物(1−18)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.43 (3H, s), 1.49 (3H, s), 1.22-1.95 (6H, m), 3.07-4.08 (11H, m), 4.95-5.13 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.72-5.83 (1H, m), 6.63-6.84 (3H, m).
LC/MS (ES +) :766 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3324, 1770, 1600, 1537, 1470
元素分析 C31H36ClN7O10S2・8H2O
計算値: C, 41.07; H, 6.54; N, 10.37; S, 6.75 (%)
実験値: C, 40.90; H, 5.76; N, 10.77; S, 7.04 (%)
化合物(I−19)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.58-1.97 (6H, m),3.08-3.95 (10H, m), 4.44, 5.07 (2H, Abq, J = 14.1 Hz), 5.18 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.78 (1H, dd, J = 5.1, 8.1 Hz), 6.72 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.30 (2H, bs), 8.50 (1H, bs), 9.43 (1H, d, J = 8.1 Hz).
LC/MS (ES +) : 800 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3322, 1778, 1614, 1531, 1470
元素分析 C31H35Cl2N7O10S2・5.0H2O
計算値: C, 41.91; H, 5.36; N, 10.66 (%)
実験値: C, 41.80; H, 5.09; N, 11.01 (%)
化合物(I−20)
1H-NMR (D2O) δ:1.36 (6H, S), 1.50-1.91 (6H, m), 2.92-4.06 (13H, m), 4.58-4.80 (1H, m), 5.21 (1H, d, J = 3.9 Hz), 5.72 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.58 (1H, d, J = 6.6 Hz), 7.04 (2H, bs).
LC/MS (ES +) : 733 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3296, 1772, 1592, 1519, 1468
化合物(I−21)
1H-NMR (DMSO-d6 + CD3OD) δ:1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.50-1.95 (6H, m), 2.83-3.90 (10H, m), 3.96, 5.09 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 4.63 (1H, q, J = 6.3 Hz), 5.16 (1H, d, J =5.1 Hz), 5.73 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.4 Hz).
LC/MS (ES +) : 752 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3308, 1779, 1601, 1538, 1513, 1453
元素分析 C30H34ClN7O10S2・3.8H2O
計算値: C, 44.12; H, 5.27; Cl, 4.40; N, 11.74; S, 7.58 (%)
実験値: C, 43.91; H, 5.11; Cl, 4.32; N, 11.95; S, 7.81 (%)
化合物(I−23)
1H-NMR (D2O) δ:1.11 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.03-1.74 (6H, m), 2.82-3.38 (11H, m), 4.20-4.60 (2H, m), 5.00 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.54 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.63 (1H, s).
LC/MS (ES +) : 822 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3298, 1770, 1600, 1538, 1470
化合物(I−24)
1H-NMR (DMSO-d6 + CD3OD) δ:1.45 (3H, s), 1.47 (3H, s), 1.83-2.21 (4H, m), 3.00 (3H, s), 3.25-3.97 (10H, m), 4.01, 4.96 (2H, Abq, J = 13.5 Hz), 5.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.74 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.72-6.80 (3H, m), 6.87 (1H, s).
LC/MS (ES +) : 732 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3194, 1778, 1595, 1530, 1490
元素分析 C31H37N7O10S2・3.4H2O
計算値: C, 47.01; H, 5.65; N, 12.23; S, 8.05 (%)
実験値: C, 46.95; H, 5.57; N, 12.36; S, 8.09 (%)
化合物(I−25)
1H-NMR (DMSO-d6 + CD3OD) δ:1.42 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.52-2.21 (4H, m), 2.99 (3H, s), 3.09-4.00 (10H, m), 4.05, 4.90 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4.60 (1H, q, J = 6.9 Hz), 5.12 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.75 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.70-6.98 (3H, m).
LC/MS (ES +) : 752 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3308, 1779, 1669, 1593, 1537, 1489, 1447
元素分析 C30H34ClN7O10S2・1.9H2O
計算値: C, 45.44; H, 4.54; Cl, 5.01; N, 12.88 (%)
実験値: C, 45.82; H, 4.84; Cl, 4.51; N, 12.45 (%)
化合物(I−26)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.43 (3H, d, J = 7.2Hz), 1.78-2.16 (6H, m), 2.93-3.82 (10H, m), 3.82, 5.03 (2H, ABq, J = 14.1 Hz), 4.60 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.74 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.54 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 6.71 (1H, d J = 8.1 Hz), 6.30-6.40 (2H,m).
LC/MS (ES +) : 752 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 :3311, 1777, 1595, 1540, 1512, 1457
元素分析 C30H39ClN7O10S2・2.5H2O
計算値: C, 45.10; H, 4.90; Cl, 4.59; N, 12.59 (%)
実験値: C, 45.20; H, 4.93; Cl, 4.45; N, 12.30 (%)
化合物(I−27)
1H-NMR (D2O) δ:1.29 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.33-1.97 (8H, m), 2.88-3.90 (11H, m), 4.38-4.67 (2H, m), 4.76 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.50 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.98-7.17 (2H, m).
LC/MS (ES +) : 766 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3929, 1776, 1594, 1543, 1447, 1397
化合物(I−28)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.43 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.50-2.22 (8H, m), 2.60-4.30 (11H, m), 3.95, 5.01 (2H, ABq, J = 12.9 Hz), 5.17 (1H, b, J = 4.8 Hz, 5.73 (1H, dd, J = 4.8, 7.8), 6.60-6.97 (4H, m), 7.27 (2H, bs), 9.49 (1H, bs).
LC/MS (ES +) : 758 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3196, 1778, 1590, 1530, 1444
元素分析 C33H39N7O10S2・3.5H2O
計算値: C, 47.97; H, 5.51; N, 12.24 (%)
実験値: C, 48.28; H, 5.65; N, 11.94 (%)
化合物(I−29)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.44 (3H, s), 1.46 (3H, s), 1.30-2.33 (6H, m), 2.60-4.06 (11H, m), 4.44-4.72 (1H, m), 4.83-5.03 (1H, m), 6.47-6.88 (3H, m), 7.28 (2H, bs).
LC/MS (ES +) : 792 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3302, 2970, 1773, 1606, 1532, 1445
元素分析 C33H38ClN7O10S2・4.8H2O
計算値: C, 45.23; H, 5.63; Cl, 4.10; N, 10.89; S, 7.08 (%)
実験値: C, 45.10; H, 5.46; Cl, 4.03; N, 11.16; S, 7.30 (%)
化合物(I−30)
1H-NMR (D2O) δ:1.34 (3H, s), 1.36 (3H, s), 1.52-2.29 (8H, m), 2.68-3.80 (11H, m), 3.88,4.53 (2H, ABq, J = 13.8 Hz), 5.17 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.71 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.60-6.82 (3H, m).
LC/MS (ES +) : 759 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3309, 1772, 1588, 1526, 1448
化合物(I−31)
1H-NMR (D2O) δ:1.30 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.55-2.28 (8H, m), 2.63-4.10 (11H, m), 4.38-4.62 (2H, m), 5.17, d, J = 4.8 Hz, 5.72 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.63-6.82 (3H, m).
LC/MS (ES +) : 778 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3292, 1773, 1589, 1446, 1374
元素分析 C32H35ClN7O10S2Na・7.5H2O
計算値: C, 41.33; H, 5.86; Cl, 3.53; N, 10.31 (%)
実験値: C, 41.09; H, 5.39; Cl, 3.79; N, 10.48 (%)
化合物(I−35)の合成
工程(1):化合物52+化合物43→化合物54
化合物52(3.65 g、3.58 mmol)と化合物53(1.90 g、3.58 mmol)をジメチルホルムアミド(10 ml)に溶解させ、室温で6時間攪拌した。反応液にDMF(30 ml)を加え-40℃に冷却した後、ヨウ化カリウム(4.16 g、25.06 mmol)、ついでAcCl(1.022 ml、14.32 mmol)を加えた。氷冷下、1時間攪拌した後、酢酸エチルとNaHSO3水溶液の混合液に注加した。有機層を分取し水洗、乾燥、濃縮して化合物54を粉末として得た。得られた化合物54は精製することなく次の反応に用いた。
工程(2):化合物54→化合物(I−35)
化合物54(3.58 mmol)を塩化メチレン(20 ml)とアニソール(3.9 ml)に溶解させ、-30℃に冷却した。2M AlCl3 -ニトロメタン溶液(17.9 ml、35.8 mmol)を加え30分間攪拌した。反応液にi-Pr2O (40 ml)、次いで2M-塩酸を加え5分間攪拌すると、油状の沈殿が析出した。デカントにて上澄み液を除去し、沈殿に希塩酸とMeCNを加え溶解させた。溶液にHP-20SS樹脂を加え濃縮後、HP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物(I−35)を粉末として得た。収量180 mg(収率 6 %)
化合物(I−35):
1H-NMR (D2O) δ: 1.43 (3H, d, J = 6.9 Hz), 1.60-2.19 (8H, m), 2.80-3.62 (9H, m), 3.42, 3.75 (2H, Abq, J = 15.6 Hz), 3.95, 4.98 (2H, ABq, J = 12.9 Hz), 4.61 (1H, q, J = 7.2 Hz), 5.14 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.71 (1H, dd, J = 4.8, 8.4 Hz), 6.45 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.86 (1H, s), 7.43 (2H, bs), 9.32-9.68 (3H, m).
MS(ESI): 778+ (M+H)+
元素分析 C32H36N7O10S2Cl1・5.5H2O
計算値: C,43.81; H,5.40; N,11.18; S,7.31; Cl,4.04 (%)
実験値: C,43.78; H,5.26; N,11.29; S,7.39; Cl,3.93 (%)
化合物(I−37)の合成
工程(1):化合物62→化合物63
化合物62(1.72 g, 4.0 mmol)のジメチルホルムアミド(7 mL)溶液に氷冷攪拌下、エチルジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩(843 mg, 4.40 mmol)と1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(595 mg, 4.40 mmol)を加えた。室温で1時間攪拌した後に、再度氷冷し、化合物56(1.03 g, 7.37 mmol)のジメチルホルムアミド(3 mL)溶液を5分間かけて加えた。同温で4時間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣を冷水(30 mL)に注加し、20%炭酸ナトリウム水溶液を用いてpHを10に調整した。析出物を濾取し、減圧乾燥することによって化合物63(1.99 g, 収率90 %)を得た。
化合物63:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.49 (6H, t, J = 7.8 Hz), 2.95 (6H, t, J = 7.8 Hz), 3.26 (2H, d, J = 6.3 Hz), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.95 (2H, s), 5.09 (2H, s), 6.36 (1H, t, 6.3 Hz), 6.82-6.96 (5H, m), 7.25 (1H, s), 7.31-7.36 (4H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz).
工程(2):化合物64→化合物(I−37)
化合物64(637 mg, 0.8 mmol)のジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液に、化合物63(507 mg, 0.92 mmol)、臭化ナトリウム(165 mg, 1.6 mmol)を氷冷下加えた。反応液を15℃の水浴中で3時間攪拌し、ジメチルホルムアミド(4 mL)を加えた後、-40℃に冷却した。-40℃下、三臭化りん(151 μL, 1.6 mmol)を加えて同温で1時間攪拌した。反応液を5%食塩水(100 mL)に注加し、15分間攪拌した後、析出物を濾取した。濾取物は減圧乾燥して淡茶色の固体を得た。この固体の塩化メチレン(4 mL)溶液を氷冷攪拌下のアニソール(746 μL)を含むTFA(7.0 mL)溶液に加えた。この反応液を室温で1.5時間攪拌し、TFAを減圧留去した。この際、水浴の温度は25℃以下とした。残渣を氷冷攪拌下のジイソプロピルエーテル(80 mL)に注加し、析出物を濾取した。濾取物を減圧濃縮し、化合物(I−37)(808 mg, 収率69 %)を粉末として得た。
化合物(I−37):
1H-NMR (D2O) δ: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.95 (6H, brs), 3.32-3.51 (9H, m), 3.88 (2H, m), 4.60 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.86 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析 C30H37ClF3N7O12S2・4.0 H2O・0.4CF3COOH・0.3(C3H7OC3H7)
計算値: C,42.19 ; H,4.39 ; N,9.01 ; S,5.54 ; Cl,3.53 ; F,7.91 (%)
実験値: C,42.24 ; H,4.80 ; N,9.42 ; S,6.16 ; Cl,3.41 ; F,7.67 (%)
化合物(I−38)の合成
工程(1):化合物61→化合物(I−38)
化合物61(675 mg, 0.8 mmol)のジメチルホルムアミド(2.0 mL)溶液に、化合物63(485 mg, 0.88 mmol)、臭化ナトリウム(165 mg, 1.6 mmol)を氷冷下加えた。反応液を15℃の水浴中で3時間攪拌し、ジメチルホルムアミド(4 mL)を加えた後、-40℃に冷却した。-40℃下、三臭化りん(151 μL, 1.6 mmol)を加えて同温で1時間攪拌した。反応液を5%食塩水(100 mL)に注加し、15分間攪拌した後、析出物を濾取した。濾取物は減圧乾燥して淡茶色の固体を得た。この固体の塩化メチレン(4 mL)溶液を氷冷攪拌下のアニソール(738 μL, 6.76 mmol)を含むTFA(7.0 mL)溶液に加えた。この反応液を室温で1.5時間攪拌し、TFAを減圧留去した。この際、水浴の温度は25℃以下とした。残渣を氷冷攪拌下のジイソプロピルエーテル(80 mL)に注加し、析出物を濾取した。この固体を乾燥した後、重曹水で溶解してODSカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画を減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって粉末(264 mg)を得た。この粉末を水/アセトニトリル/0.1M HClで溶解し、HP20SSを加えて濃縮した後、HPカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画を減圧濃縮し、濃縮液を凍結乾燥することによって化合物(I−38)(100 mg, 収率13 %)を粉末として得た。
化合物(I−38):
1H-NMR (D2O) δ: 1.52 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.94 (6H, t, J = 7.5 Hz), 3.34-3.51 (9H, m), 3.85-3.91 (2H, m), 4.58 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz).
元素分析 C31H35ClN8O10S2・4.9 H2O
計算値: C,43.07 ; H,5.30 ; N,12.89 ; S,7.06 (%)
実験値: C,42.92 ; H,5.30 ; N,12.92 ; S,7.39 (%)
化合物(I−41)の合成
工程(1):化合物68→化合物70
化合物68(1.58 g, 4.00 mmol)をジクロロメタン(30 ml)に溶解し、化合物69(0.48 ml, 4.00 mmol)およびWSCD・HCl(920 mg, 4.80 mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。水を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にジエチルエーテルを加え、ろ過し、化合物 70を無色粉末として得た。収量 1.71 g (収率 85 %)。
化合物 70:
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (2H, m), 3.43 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.09 (2H, s), 5.10 (2H, s), 6.28 (1H, t, J = 6.5 Hz), 6.86-6.91 (5H, m), 6.96 (1H, s), 7.06 (1H, s), 7.20 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.31-7.36 (4H, m), 7.45-7.50 (2H, m).
工程(2):化合物71→化合物72→化合物(I−41)
化合物71(934 mg, 1.00 mmol)をジメチルホルムアミド(2 ml)に溶解し、化合物70(0.48 ml, 4.00 mmol)加えて室温で2.5時間撹拌した。ジメチルホルムアミド(6 ml)を追加し、反応液を-40℃まで冷却し、ヨウ化カリウム(1.16 g, 7.00 mmol)およびアセチルクロライド(0.357 ml, 5.00 mmol)を加えて0℃まで1時間かけて昇温させた後、0℃でさらに1時間攪拌した。酢酸エチル、およびNaHSO4水溶液を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、化合物72を粉末として得た。
上記粗化合物72(1.42 g)を塩化メチレン(15 ml)とアニソール(1.1 ml)に溶解し、-25℃に冷却した。2M AlCl3-ニトロメタン溶液(5.0 ml)を加え−25℃〜−5℃で1時間攪拌した。反応液を0℃で1N-HCl : MeCN (1:1)の溶液に移した。ジイソプロピルエーテルを加え、分液抽出を行った。水層にHP-20SS樹脂を加え、アセトニトリルを減圧留去した。その混合液をHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル−水で溶離した。所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物(I−41)を粉末として得た。収量 470 mg (収率 60 %)。
化合物(I−41):
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (6H, br), 2.05 (2H, br), 3.17-4.20 (6H, m), 4.87 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.03 (1H, m), 5.15 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.71 (1H, m), 6.71 (1H, s), 6.77 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.28 (3H, br), 7.76 (1H, s), 7.93 (1H, s), 8.27 (1H, br), 9.28 (1H, s), 9.52 (1H, br).
MS(ESI): 729+ (M+H)+
元素分析 C30H32N8O10S2・3.0H2O
計算値: C,45.88; H,4.78; N,14.55; S,8.44 (%)
実験値: C,46.03; H,4.89; N,14.31; S,8.19 (%)
化合物(I−42)の合成
工程(1):化合物73+化合物74→化合物75→化合物76
化合物73(2.04 g, 30.0 mmol)にトルエン(8 ml)、ジメチルホルムアミド(0.8 mL)、ヨウ化カリウム (199 mg, 1.2 mmol)および炭酸カリウム (3.73 g, 27 mmol)を加え室温で15分間撹拌した。反応液に化合物74 (3.94 ml, 45 mmol)を加えた後、65℃で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、減圧濃縮を行うことで化合物75(3.28 g)を得た。
化合物75(3.28 g, 23.4 mmol)に水(10 ml)を加え5時間、加熱還流した。反応液を濃縮しメタノールを加えた後、ろ過し、化合物76(3.28 g)を得た。
化合物76:
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 4.82 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.14 (1H, s), 7.63 (1H, s).
工程(2):化合物76+化合物77→化合物78
化合物76(126 mg, 1.0 mmol)にジクロロメタン(4 ml)、化合物77(365 mg, 1.00 mmol)およびWSCD・HCl (249 mg, 1.30 mmol)加えて0℃で1時間撹拌した後、室温で1時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(2 ml)を加え1時間攪拌した後、減圧濃縮しジクロロメタンを留去した。ジメチルホルムアミド(2 ml)を追加し、3日間静置した。ジクロロメタンおよび水を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、化合物78を得た。収量: 390 mg (収率 58 %, 70 %力価)。
工程(3):化合物71+化合物78→化合物79→化合物(I−42)
化合物71(538 mg, 0.58 mmol)をジメチルホルムアミド(2 ml)に溶解し、化合物78(390 mg, 0.58 mmol, 70 %力価)を加えて0℃で2時間攪拌した後、室温で3時間攪拌した。ジメチルホルムアミド(6 ml)を追加し、反応液を-40℃まで冷却し、ヨウ化カリウム(670 mg, 4.04 mmol)およびアセチルクロライド(0.206 ml, 2.88 mmol)を加えて-40℃で30分間攪拌した後、0℃でさらに1時間攪拌した。酢酸エチル、およびNaHSO4水溶液を加え、有機層を水および飽和食塩水で洗い硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過、減圧下濃縮し、化合物79を粉末として得た。
上記粗化合物79を塩化メチレン(10 ml)とアニソール(0.63 ml)に溶解し、-30℃に冷却した。2M AlCl3-ニトロメタン溶液(2.89 ml)を加え−30℃〜−10℃で1時間攪拌した。反応液を0℃で1N-HCl : MeCN (1:1)の溶液に移し、ジイソプロピルエーテルを加え分液を行った。水層にHP-20SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧留去した。その混合液をHP-20SSクロマトグラフィーに付し、所望の化合物をアセトニトリル−水で溶離した。所望の化合物を含むフラクションを集め、減圧濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物(I−42)を粉末として得た。収量 70 mg (収率 17 %)。
化合物(I−42):
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.42 (6H, d, J = 5.6 Hz), 2.91-3.91 (2H, m), 4.77 (1H, d, J = 13.6 Hz), 4.99 (1H, m), 5.11 (2H, br), 5.20 (1H, d, J = 13.6 Hz), 5.66 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.64 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, s), 7.20 (1H, br), 7.63 (1H, s), 7.91 (1H, s), 9.29 (1H, s), 9.50 (1H, br), 10.4 (1H, s).
MS(ESI): 701+ (M+H)+
元素分析 C28H28N8O10S2・4.4H2O
計算値: C,43.02; H,4.53; N,14.33; S,8.50 (%)
実験値: C,43.12; H,4.76; N,14.37; S,8.22 (%)
化合物(II−1)の合成
工程(1):化合物1a→化合物1d
化合物1a(3 g, 7.51 mmol)を塩化メチレン(30 mL)に溶解させ-30 ℃に冷却した後、メチルヒドラジン(0.402 mL, 7.51 mmol)を加え40分間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液にメタノール(15 mL)、次いで化合物1c(2.045 g, 7.51 mmol)を加え撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に精製水を加え酢酸エチルで抽出した。分取した有機層を精製水、飽和食塩水の順に洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去し、化合物1dを黄色油状物質として得た。(収量3.96 g、収率100 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.40-7.13 (10H, m), 6.86 (1H, s), 5.71-5.56 (2H, m), 1.11 (9H, s).
工程(2):化合物1d→化合物1e
7-アミノ-3-クロロメチル-3-セフェム-4-カルボン酸ジフェニルメチル塩酸塩(3.41 g, 7.56 mmol)を酢酸エチル(40 mL)にけん濁させ、化合物1dを加え、-40 ℃に冷却した。反応液にジクロロリン酸フェニル(1.356 mL, 9.08 mmol)を加え、次いでN-メチルモルホリン(2.459 mL, 22.69 mmol)を滴下し、-40 ℃で撹拌した。反応液に10%コハク酸水溶液を加え、有機層を分取し、5%重曹水、精製水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、硫酸マグネシウムをろ過により除去した。溶媒を減圧下留去し、得られた残査をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、1eを黄色油状物質として得た。(収量 3.65 g, 収率49 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.46-7.20 (21H, m), 6.93 (1H, s), 6.92 (1H, s), 5.89 (1H, dd, J = 9.2, 5.0 Hz), 5.87 (1H, d, J = 1.8 Hz), 5.63 (1H, d, J = 1.8 Hz), 4.87 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.47 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.29 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.42 (1H, d, J = 18.5 Hz), 3.23 (1H, d, J = 18.8 Hz), 1.52 (9H, s).
工程(3):化合物1e→化合物1f
化合物1e(3.67 g, 3.71 mmol)を塩化メチレン(40 mL)に溶解させ、-30 ℃に冷却した。65%メタクロロ過安息香酸(0.984 g, 3.71 mmol)を加え80分間撹拌した。1%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(40 mL)を加え、有機層を分取した。有機層を5%重曹水、精製水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物1fを黄色油状物質として得た。(収量2.67 g, 収率77 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.49-7.26 (24H, m), 6.94 (1H, s), 6.89 (1H, s), 6.16 (1H, dd, J = 9.8, 4.7 Hz), 5.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.57 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.29 (1H, br s), 4.88 (1H, d, J = 12.4 Hz), 4.13-4.10 (1H, m), 3.37 (1H, d, J = 18.6 Hz), 2.81 (1H, d, J = 19.7 Hz), 1.52 (9H, s).
工程(4):化合物1f→化合物1g
化合物1f(2.67 g, 2.8 5mmol)をテトラヒドロフラン(25 mL)に溶解させ、遮光下脱気を行った。窒素雰囲気下、反応液にヨウ化ナトリウム(1.28 g, 8.55 mmol)を加え撹拌した。次いで反応液に4%亜硫酸水素ナトリウム水溶液(25 mL)を加え、酢酸エチルを用いて水層から抽出した。分取した有機層を精製水、飽和食塩水溶液の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去することで化合物1gを黄色油状物質として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.50-7.26 (36H, m), 6.98 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.12 (1H, dd, J = 9.5, 4.6 Hz), 5.73 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.54 (1H, d, J = 1.9 Hz), 5.28 (1H, br s), 4.74 (1H, d, J = 9.3 Hz), 4.10-4.04 (1H, m), 3.30 (1H, d, J = 17.2 Hz), 2.96 (1H, d, J = 18.1 Hz), 1.59-1.47 (9H, m).
工程(5):化合物1g→化合物1i→化合物(II−1)
化合物1g(1.12 g, 1 mmol)をジメチルアセトアミド(3 mL)に溶解させ、化合物1h(659 mg, 1 mmol)を加え室温で5時間半撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去し、化合物1iを得た。
次いで化合物1iを塩化メチレン(15 mL)に溶解させ-50 ℃に冷却した。反応液に三臭化リン(0.189 mL, 2 mmol)を加え、-50 ℃で1時間撹拌した。次いで、アニソール(1.09 mL, 10 mmol)、2 mol/L塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(5 mL, 10 mmol)を加え、0 ℃で撹拌した。反応液に精製水(30 mL)、ジイソプロピルエーテル(50 mL)を加えた。反応液にアセトニトリル、2規定塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分取した。有機層を水/アセトニトリル/希塩酸混液で抽出し、合わせた水層にHP20SS樹脂を加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をHP20SS/ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水−アセトニトリルで溶離させた。目的物を含む分画に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を用いてナトリウム塩とし、減圧下濃縮した。濃縮液を凍結乾燥することによって化合物(II−1)を粉末として得た。(収量245 mg, 収率32 %)
MS (m+1) = 736.00
元素分析C29H29Cl1N7O10S2Na1(H2O)4.5(NaHCO3)1.1
計算値:C,38.81; H, 4.23; Cl, 3.81; N, 10.52; S, 6.88; Na, 5.18
実験値:C,38.56; H, 4.50; Cl, 4.55; N, 11.08; S, 7.19; Na, 5.38
1H-NMR (D2O) δ: 7.18 (1H, s), 6.78-6.75 (2H, m), 5.91 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.32-5.28 (2H, m), 5.15 (1H, br s), 4.74-4.82 (1H, m), 4.10 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.82-3.54 (13H, m), 2.21-2.07 (5H, m).
化合物(II−2)の合成
工程(1):化合物2a→化合物2b
化合物2a(3.77 g, 9.44 mmol)をジエチルエーテル(280 mL)にけん濁させ、N-メチル-N-ニトロソ尿素(3 g, 29.1 mmol)より調整したジアゾメタン(29.1 mmol)のジエチルエーテル溶液(100 mL)を注加した。0 ℃で終夜撹拌し、ジエチルエーテルを減圧下、200 mL程度濃縮した後、ろ過した。ろ過残渣を採り化合物2bを得た。(収量2.911 g, 収率70 %)精製などは行わず、次の工程(2)に使用した。
工程(2):化合物2b→化合物2c
化合物2b(2.911 g, 6.59 mmol)をトルエン(30 mL)に懸濁させ、8時間30分加熱還流に付した。反応液を冷却し、析出した固体をろ取し、減圧下乾燥することにより化合物2cを得た(収量1.35 g, 3.28 mmol)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 7.85 (4H, s), 7.50-7.21 (10H, m), 6.86 (1H, s), 1.78 (2H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz), 1.52 (2H, dd, J = 8.6, 5.4 Hz).
工程(3):化合物2c→化合物2g
化合物2c(1.35 g, 3.27 mmol)を用い前記と同様にして、化合物2gを得た。(収量2.52 g, 収率92 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.19 (1H, br s), 8.02 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.49-7.18 (27H, m), 6.97 (1H, s), 6.89 (1H, s), 5.98 (1H, dd, J = 9.1, 5.0 Hz), 5.02 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.52 (1H, d, J = 11.8 Hz), 4.32 (1H, d, J = 11.8 Hz), 3.48 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.23 (1H, d, J = 18.3 Hz), 1.75-1.54 (15H, m).
工程(4):化合物2g→化合物2h
化合物2g(2.52 g, 2.5 mmol)を用い前記と同様にして、化合物2hを得た(収量2.07 g, 収率87 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.32 (1H, br s), 7.86 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.49-7.20 (27H, m), 6.97 (1H, s), 6.91 (1H, s), 6.16 (1H, dd, J = 9.7, 4.5 Hz), 4.90 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.54 (1H, dd, J = 4.6, 1.3 Hz), 4.18 (1H, d, J = 12.3 Hz), 3.73 (1H, d, J = 18.5 Hz), 3.32 (1H, d, J = 18.6 Hz), 1.64-1.53 (15H, m).
工程(5):化合物2h→化合物2i
化合物2h(2.07 g, 2.18 mmol)を用い前記と同様にして、化合物2iを得た。(収量2.23 g, 収率91 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.36 (1H, br s), 7.86 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.50-7.10 (23H, m), 6.98 (1H, s), 6.90 (1H, s), 6.11 (1H, dd, J = 9.7, 4.9 Hz), 4.75 (1H, d, J = 9.0 Hz), 4.52 (1H, dd, J = 4.9, 1.1 Hz), 4.07 (1H, d, J = 9.5 Hz), 3.66 (1H, d, J = 18.8 Hz), 3.49 (1H, d, J = 18.8 Hz), 1.69-1.43 (15H, m).
工程(6):化合物2i→化合物2k→化合物(II−2)
化合物2i(1.12 g, 1 mmol)を用い前記と同様にして、化合物(II−2)を得た。(収量312 mg, 収率40 %)
MS (m+1) = 750.00
元素分析C30H31ClN7O10S2Na(H2O)3(NaHCO3)1(NaCl)1.5(H2O)1.3
計算値:C,36.46; H, 4.01; Cl, 8.68; N, 9.60; S, 6.28; Na, 7.88
実験値:C,36.48; H, 4.15; Cl, 4.26; N, 9.82; S, 6.33; Na, 7.93
1H-NMR (D2O) δ: 7.03 (1H, br s), 6.84-6.73 (2H, m), 5.84 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.5 Hz), 4.76-4.71 (1H, m), 4.11 (1H, d, J = 13.3 Hz), 3.98-3.42 (11H, m), 2.31-2.05 (4H, m), 1.43-1.17 (4H, m).
化合物(II−3)の合成
工程(1):化合物3a→化合物3b
化合物3a(18.6 g, 58.4 mmol)をテトラヒドロフラン(190 mL)に溶解させ、N-ヒドロキシフタルイミド(11.44 g, 70.1 mmol)、トリフェニルホスフィン(18.39 g, 70.1 mmol)、を加えた。次いで反応液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル(13.63 mL, 70.1 mmol)を滴下し、室温で撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣にメタノール(300 mL)を加え、0 ℃で撹拌した。析出した固体をろ取し、減圧下乾燥させることで化合物3bを得た。(収量8.70 g, 収率32 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.77-7.69 (4H, m), 7.56 (2H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.39-7.36 (3H, m), 7.31-7.23 (7H, m), 7.18-7.15 (3H, m), 7.09-7.01 (2H, m), 6.93 (1H, s), 6.04 (1H, s).
工程(2):化合物3b→化合物(II−3)
化合物3b(4.63 g, 10 mmol)を用い前記と同様にして、化合物3cを得た。続いて化合物3c(1.068 g, 1 mmol)を塩化メチレン(10 mL)に溶解させ、化合物3d(0.588 g, 1 mmol)1-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.23 g, 1.2 mmol)、ピリジン(0.105 mL, 1.3 mmol)を加え、-10 ℃で1時間撹拌した。反応液に精製水を加え、塩化メチレンで水層から抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去することで化合物3eを得た。
次いで化合物3eに塩化メチレン(15 mL)に溶解させ-30 ℃に冷却した。アニソール(1.1 mL, 10 mmol)2 mol/L塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(5 mL, 10 mmol)を加え、0 ℃で撹拌した。反応液に精製水(30 mL)、ジイソプロピルエーテル(50 mL)を加えた。反応処理液にアセトニトリル、2規定塩酸を加え、析出物を溶解させた後、水層を分取した。有機層を精製水/アセトニトリル/希塩酸混液で抽出し、合わせた水層にHP20SS樹脂を加えて濃縮した。濃縮した懸濁液をHP20SS/ODSカラムクロマトグラフィーに付し、希塩酸水−アセトニトリルで溶離した目的物を含む分画を減圧下濃縮した。濃縮液を凍結乾燥することによって化合物(II−3)を粉末として得た。(収量91 mg, 収率11 %)
元素分析C34H34ClN7O10S2(H2O)4(HCl)1.5
計算値:C,44.05; H, 4.73; Cl, 9.56; N, 10.58; S, 6.92
実験値:C,43.80; H, 4.55; Cl, 9.53; N, 10.41; S, 6.65
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.20 (1H, br s), 9.64 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8.53 (1H, br s), 7.51-7.36 (6H, m), 6.85-6.75 (3H, m), 5.94 (1H, dd, J = 8.0, 5.0 Hz), 5.58 (1H, s), 5.26 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.65 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.30 (1H, d, J = 14.3 Hz), 3.93 (1H, d, J = 16.6 Hz), 3.69-3.50 (9H, m), 2.17-1.96 (4H, br m).
化合物(II−4)の合成
工程(1):化合物4a→化合物4c
D-アルギニン4a(10.42 g, 70 mmol)を2規定硫酸水溶液に溶解させ、臭化カリウムを加えた後、-10 ℃に冷却した。次いで反応液に亜硝酸ナトリウム(9.58 g, 139 mmol)を加え、撹拌した。反応液をテトラヒドロフランで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去することで化合物4bを11.14 g得た。
化合物4b(5.88 g)をクロロホルム(60 mL)とテトラヒドロフラン(30 mL)にけん濁させ、ジフェニルジアゾメタン(6.12 g, 31.5 mmol)を加え、室温で2時間半撹拌した。反応液を減圧下濃縮し酢酸エチル、5%重曹水を加え有機層を分取した。有機層は精製水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物4cを油状物質として得た。(収量8.62 g,収率 79 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.42-7.30 (14H, m), 6.87 (1H, s), 4.81 (1H, dd, J = 8.1, 6.6 Hz), 3.16 (1H, dd, J = 15.7, 8.1 Hz), 2.88 (1H, dd, J = 15.7, 6.5 Hz).
工程(2):化合物4c→化合物4d
N-ヒドロキシフタルイミド(7.77 g, 47.7 mmol)をジメチルホルムアミド(85 mL)に溶解させ、炭酸カリウム(4.94 g, 35.7 mmol)を加え室温で撹拌した。反応液に化合物4c(8.63 g, 23.83 mmol)のジメチルホルムアミド溶液(45 mL)を加え、室温で6時間40分撹拌した。精製水400 mLに反応液を注加し、析出した不定形固体をろ取した。得られた固体をメタノールにけん濁させ、得られた個体をろ過し、残渣を減圧下乾燥することで化合物4dを得た。(1.83 g, 17 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.78-7.71 (4H, m), 7.35-7.22 (10H, m), 6.91 (1H, s), 6.51 (1H, br s), 5.45 (1H, br s), 5.25 (1H, dd, J = 7.5, 5.0 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 16.5, 7.5 Hz), 2.95 (1H, dd, J = 16.5, 5.0 Hz).
工程(3):化合物4d→化合物(II−4)
化合物4dを用い前記と同様にして、化合物(II−4)を得た。(収量88 mg, 収率11 %)
MS (m+1) = 781.03
元素分析C30H33ClN8O11S2(H2O)3.8(HCl)0.5
計算値:C,41.52; H, 4.77; Cl, 6.13; N, 12.91; S, 7.39
実験値:C,41.52; H, 4.73; Cl, 6.29; N, 12.94; S, 7.48
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.23 (1H, br s), 9.47 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.34 (1H, br s), 8.45 (1H, br s), 7.42 (1H, br s), 7.29 (2H, s), 6.97 (1H, br s), 6.81-6.75 (3H, m), 5.78 (1H, dd, J = 8.2, 5.0 Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.00-4.87 (2H, m), 4.02 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.88 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.81-3.17 (6H, m), 2.64 (2H, d, J = 6.4 Hz), 2.16-1.98 (4H, m).
化合物(II−5)の合成
工程(1):化合物5a→化合物5c
化合物5a(Ref. Journal of Labelled Compound and Radiopharmaceuticals 45;5;2002;371-378)(1194 mg, 4 mmol)を1,4-ジオキサン(10 mL)に溶解させた。次いで精製水(1 mL), 化合物5b(820 mg, 4 mmol)、炭酸カリウム(1658 mg, 12 mmol)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(231 mg, 0.2 mmol)を順次加えた後加熱還流した。反応液に精製水を加え酢酸エチルで水層から抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え不溶物をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した後、減圧下乾燥することにより化合物5cを得た。(収量415 mg, 収率42 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.64 (2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.35 (2H, dd, J = 4.5, 1.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.5 Hz), 3.93 (3H, s), 3.91 (3H, s).
工程(2):化合物5c→化合物5d
化合物5c(415 mg, 1.66 mmol)を塩化メチレン(4 mL)に溶解させ、1 mol/L三臭化ホウ素塩化メチレン溶液(4.16 mL, 4.16 mmol)を加え室温で30分間撹拌した。反応液にメタノールを加え、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣を濾取し、塩化メチレンで洗浄し、減圧下乾燥することにより化合物5dを得た。
1H-NMR (D2O) δ: 8.74 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.14 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.5 Hz).
工程(3):化合物5d→化合物5e
化合物5d(332 mg, 1.097 mmol)をジメチルホルムアミド(3 mL)にけん濁させ、炭酸カリウム(531 mg, 3.84 mmol)、塩化-4-メトキシベンジル(0.329 mL, 2.414 mmol)を順次加えた後、室温で撹拌した。反応液に精製水を加え、水層から酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物5eを得た。(収量276 mg, 収率55 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (2H, dt, J = 7.6, 2.7 Hz), 7.37 (6H, dt, J = 9.5, 3.6 Hz), 7.03-6.97 (2H, m), 6.93 (2H, ddd, J = 9.3, 5.0, 2.5 Hz), 6.84 (2H, dt, J = 9.2, 2.5 Hz), 5.10 (2H, s), 5.01 (2H, s), 3.84 (3H, s), 3.80 (3H, s).
工程(4):化合物5e→化合物5f→化合物(II−5)
化合物5e(276 mg, 0.598 mmol)を用い前記と同様にして、化合物(II−5)を得た。(収量240 mg, 収率58 %)
MS (m+1) = 689.08
元素分析C28H25ClN6O9S2(H2O)2.6
計算値:C,45.70; H, 4.14; Cl, 4.82; N, 11.42; S, 8.71
実験値:C,45.96; H, 4.05; Cl, 4.85; N, 11.39; S, 8.36
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.44-9.36 (3H, m), 8.21 (2H, d, J = 6.7 Hz), 7.27 (2H, s), 6.94 (2H, s), 6.69 (1H, s), 5.73 (1H, dd, J = 8.3, 5.0 Hz), 5.64 (1H, d, J = 13.4 Hz), 5.14-5.04 (2H, m), 3.56 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.15 (1H, d, J = 17.8 Hz), 1.40 (6H, s).
化合物(II−6)の合成
工程(1):化合物6a→化合物6c
化合物6a(2.99 g, 10 mmol)と化合物6b(2.26 g, 11 mmol)を用い前記と同様にして、化合物6cを得た。(収量1.92 g, 収率77 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.68-8.62 (1H, m), 8.59 (1H, td, J = 3.1, 1.6 Hz), 7.76 (1H, dtd, J = 7.8, 1.6, 1.6 Hz), 7.34 (1H, ddt, J = 7.8, 4.8, 1.1 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 8.6, 1.2 Hz), 3.96-3.90 (6H, m).
工程(2):化合物6c→化合物6d→化合物6e→化合物6f→化合物(II−6)
化合物6c(1.9 g, 7.61 mmol)を用い前記と同様にして、化合物6dを得た。(収量1.54 g, 収率67 %)次いで、化合物6d(1.54 g, 5.90 mmol)を用い前記と同様にして、化合物6eを得た(収量1.16g, 収率49 %)。化合物6f(1.16 g, 1.09 mmol)を用い前記と同様にして、化合物(II−6)を得た。(収量410 mg, 収率53 %)
MS (m+1) = 689.10
元素分析C28H24Cl1N6O9S2(H2O)3(NaHCO3)1.1
計算値:C,41.88; H, 3.76; Cl, 4.25; N, 10.07; S, 7.68; Na, 3.03
実験値:C,41.84; H, 4.15; Cl, 4.65; N, 10.35; S, 7.65; Na, 3.30
1H-NMR (D2O) δ: 9.10 (1H, s), 8.89 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.58 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.08 (1H, t, J = 7.1 Hz), 6.95-6.90 (3H, m), 5.83 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.64 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.33 (1H, d, J = 15.1 Hz), 5.28 (1H, d, J = 4.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 17.8 Hz), 3.22 (1H, d, J = 17.8 Hz), 1.44 (6H, s).
化合物(II−7)の合成
工程(1):化合物7a→化合物7b
化合物7a(8.34 g, 70 mmol)を塩化メチレン(80 mL)に溶解させ、メタクロロ過安息香酸(18.58 g, 70 mmol)を加え、0 ℃で45分間撹拌した。反応液に亜硫酸水素ナトリウム(8.01 g, 77 mmol)水溶液を加え2規定水酸化ナトリウム水溶液でpHを10とした。クロロホルム、テトラヒドロフランにより水層から抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。次いで硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去することで化合物7bを灰色固体として得た。(収量8.46 g, 収率89 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.05 (1H, d, J = 6.3 Hz), 7.14-7.05 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.28-2.10 (2H, m).
工程(2):化合物7b→化合物7c
化合物7b(4 g, 29.6 mmol)をクロロホルム(20 mL)に溶解させ、0 ℃に冷却した。反応液にオキシ臭化リン(16.97 g, 59.2 mmol)を加え、加熱還流した。反応液に氷(5 g)を注加し、2規定水酸化ナトリウム水溶液を用いて、pHを10とした。水層をクロロホルムで抽出し、分取した有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物7cを得た。(収量922 mg,収率16 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.12 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 5.5 Hz), 3.12 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.98 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.22-2.09 (2H, m).
工程(3):化合物7h→化合物7i
化合物7h(2.19 g, 7.34 mmol)をジメチルスルホキサイド(20 mL)に溶解させ、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボラン)(2.05 g, 8.07 mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルフォスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II)・塩化メチレン錯体(599 mg, 0.734 mmol)、酢酸カリウム(2.16 g, 22.01 mmol)を順次加え80 ℃で加熱攪拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物7iを得た。(収量413 mg, 収率19 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 3.88 (3H, s), 3.83 (3H, s), 1.36 (14H, s).
工程(4):化合物7c→化合物7d→化合物7e
化合物7c(923 mg, 4.66 mmol)と化合物7i(1.08 g, 3.60 mmol)を用い前記と同様にして、化合物7dを得た(収量845 mg, 収率81 %)。次に化合物7d(845 mg, 2.92 mmol)を用い前記と同様にして、化合物7eを得た。(収量741.6 mg, 収率74.1 mg)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.28 (1H, br s), 9.54 (1H, br s), 8.64 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 6.0 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.27 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.22-2.12 (2H, m).
工程(5):化合物7e→化合物7f
化合物7e(741 mg, 2.16 mmol)をジメチルホルムアミド(7 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.899 mL, 6.49 mmol)、イミダゾール(442 mg, 6.49 mmol)、塩化t-ブチルジメチルシラン(978 mg, 6.49 mmol)を加えた後、室温で撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、濾取した。残渣をジイソプロピルエーテル洗浄し、化合物7fを得た。(収量971 mg, 収率92 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.35 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.93 (1H, d, J = 5.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.7 Hz), 2.77 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.13-2.03 (2H, m), 1.04 (9H, s), 1.00 (9H, s), 0.26 (6H, s), 0.22 (6H, s).
工程(6):化合物7f→化合物7g→化合物(II−7)
化合物7f(490 mg, 1 mmol)を用い前記と同様にして、化合物(II−7)を得た。(収量287 mg, 収率38 %)
MS (m+1) = 729.21
元素分析C31H28ClN6O9S2Na(H2O)5.5
計算値:C,43.79; H, 4.62; Cl, 4.17; N, 9.88; S, 7.54; Na, 2.70
実験値:C,44.09; H, 4.57; Cl, 5.02; N, 8.82; S, 6.71; Na, 2.76
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.15 (1H, d, J = 6.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.71 (1H, s), 6.59 (1H, dd, J = 10.5, 8.2 Hz), 5.76 (1H, t, J = 6.2 Hz), 5.50 (1H, d, J = 13.9 Hz), 5.13 (1H, s), 5.06 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.46 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.15 (1H, d, J = 17.5 Hz), 2.94 (3H, q, J = 7.0 Hz), 2.25-2.07 (2H, m), 1.41 (6H, d, J = 16.8 Hz).
化合物(II−8)の合成
工程(1):化合物8a→化合物8c
化合物8b(3.26 g, 7.6 mmol)をジメチルアセトアミドに溶解させ-15 ℃に冷却した。反応液にトリエチルアミン(1.475 ml, 10.64 mmol)、塩化メタンスルホニル(0.829 mL, 10.64 mmol)を加え撹拌した。反応液に、化合物8a(1.02 g, 7.6 mmol)をジメチルアセトアミド(1 mL)に溶解させた溶液を加え、0 ℃で撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物8cを得た。(収量1.25 g, 収率30 %)
MS (m+1) =545.2
工程(2):化合物8c→化合物8d→化合物(II−8)
化合物8c(623 mg, 1 mmol)を用い前記と同様にして、化合物(II−8)を得た。(収量305 mg, 収率34 %)
MS (m+1) = 772.16
元素分析C32H29ClN7O10S2Na(NaHCO3)0.2(H2O)4.7
計算値:C,43.18; H, 4.34; Cl, 3.96; N, 10.95; S, 7.16; Na, 3.08
実験値:C,44.09; H, 4.57; Cl, 5.02; N, 8.82; S, 6.71; Na, 2.76
化合物(II−9)の合成
工程(1):化合物9a→化合物9b
化合物9a(12.8 g, 57.3 mmol)をエタノールに溶解させ、-5 ℃に冷却した。次に反応液に水素化ホウ素ナトリウム(1.41 g, 37.3 mmol)を加え、次に塩化カルシウム(4.14 g, 37.3 mmol)を少しずつ加えた後、45分間撹拌した。精製水(120 mL)に反応液を注加し、エタノールを減圧下濃縮し、析出した固体をろ取し、化合物9bを得た。(4.71 g, 収率45 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.29 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 4.83 (2H, br s), 4.42 (2H, q, J = 6.9 Hz), 3.69 (1H, s), 1.42 (3H, t, J = 6.9 Hz).
工程(2):化合物9b→化合物9c
化合物9b(7.56 g, 41.7 mmol)を塩化メチレンにけん濁させ、0 ℃に冷却した。反応液にトリエチルアミン(6.36 mL, 45.9 mmol)、塩化メタンスルホニル(3.57 mL, 45.9 mmol)を順次加え0 ℃で撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をジメチルホルムアミド(110 mL)に溶解させ、アジ化ナトリウム(4.07 g, 62.6 mmol)を加え、60 ℃で撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物9cを得た。(収量8.18 g, 収率95 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.18 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.32 (1H, dd, J = 8.1, 2.1 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.5 Hz), 4.57 (2H, br s), 4.42 (2H, q, J = 7.0 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.0 Hz).
工程(3):化合物9c→化合物9d
化合物9c(8.18 g, 39.7 mmol)をテトラヒドロフラン(80 mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン(11.45 g, 43.6 mmol)を加え気体の発生が終了するまで撹拌した。反応液に精製水(7.15 g, 397 mmol)を加え、60 ℃で撹拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物9dを緑色油状物質として得た。(収量6.81 g, 収率95 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.15 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.25 (1H, dd, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.41 (2H, q, J = 7.4 Hz), 4.05 (2H, s), 1.71 (2H, s), 1.41 (3H, t, J = 7.4 Hz).
工程(4):化合物9d→化合物9e
ギ酸(7.25 mL)に無水酢酸(7.14 mL, 76 mmol)を加え50 ℃で30分間加熱し、混合酸無水物を調整した。化合物9d(6.81 g, 37.8 mmol)を塩化メチレン(70 mL)に溶解させ、調整した混合酸無水物を滴下し、室温で撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物9eを得た。(収量7.16 g, 収率91 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.14 (1H, d, J = 2.1 Hz), 8.35 (1H, s), 8.28 (1H, dd, J = 2.1, 8.1 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.88 (1H, br s), 4.68 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.42 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz).
工程(5):化合物9e→化合物9f
化合物9e(7.15 g, 34.3 mmol)をトルエン(70 mL)に溶解させ、オキシ塩化リン(6.38 mL, 68.7 mmol)を加え加熱下還流した。反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え濾取した。ろ過残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物9fを黄色固体として得た。(収量5.38 g, 収率82 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.75-8.70 (1H, m), 8.21 (1H, s), 7.47-7.41 (2H, m), 7.23 (1H, dd, J = 9.7, 1.2 Hz), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz).
工程(6):化合物9f→化合物9g
化合物9f(2.85 g, 15 mmol)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解させ、-78 ℃に冷却した。反応液に1 mol/L 水素化ジイソブチルアルミニウム/トルエン溶液(37.5 mL, 37.5 mmol)を滴下し、-78 ℃で撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、次いで無水硫酸ナトリウムを加え室温まで昇温しながら撹拌した。反応処理液をろ過し、ろ液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物9gを得た。(収量1.18 g, 収率53 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.06 (1H, s), 7.95-7.91 (1H, m), 7.46-7.36 (2H, m), 6.70 (1H, dd, J = 9.3, 1.3 Hz), 4.66-4.62 (2H, m).
工程(7):化合物9g→化合物9h
化合物9g(1.18 g, 7.96 mmol)をジメチルホルムアミド(10 mL)に溶解させ、0 ℃に冷却した。反応液にジフェニルリン酸アジド(2.05 mL, 9.56 mmol)を加えた後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク-7-エン(1.44 mL, 9.56 mmol)を滴下し、室温で撹拌した。反応液に精製水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を精製水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除去した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し化合物9hを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.02 (1H, s), 7.93-7.90 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.44 (1H, s), 6.66 (1H, dd, J = 9.4, 1.3 Hz), 4.29 (2H, s).
工程(8):化合物9h→化合物9i→化合物9k
化合物9h(1.13 g, 6.53 mmol)を用い前記と同様にして化合物9iを得た。化合物9iをジメチルホルムアミドに溶解させ、化合物9j(3.08 g, 7.18 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(971 mg, 7.18 mmol)1-(ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(345 mg, 1.8 mmol)を順次加え室温で撹拌した。反応液に精製水を加え析出した固体をろ取し、ろ過残渣を酢酸エチルで洗浄し化合物9kを得た。(収量2.2 g, 収率60 %)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.93-8.80 (2H, m), 8.33 (1H, s), 7.69-7.59 (2H, m), 7.43 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (2H, s), 7.03-6.93 (3H, m), 6.90-6.83 (2H, m), 5.16 (2H, s), 4.88 (2H, s), 4.37 (2H, d, J = 5.7 Hz), 3.78-3.73 (6H, m).
工程(9):化合物9k→化合物(II−9)
化合物9k(558 mg, 1 mmol)を前記と同様にして、化合物(II−9)を得た。(収量377 mg, 収率47 %)
MS (m+1) = 785.31
元素分析C32H28ClN8O10S2Na(NaHCO3)0.3(H2O)5.8
計算値:C,41.41; H, 4.29; Cl, 3.78; N, 11.96; S, 6.85; Na, 3.19
実験値:C,41.19; H, 4.23; Cl, 4.03; N, 12.24; S, 6.87; Na, 2.79
1H-NMR (D2O) δ: 9.41 (1H, s), 8.25 (1H, s), 8.00 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 9.8 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.6 Hz), 6.95-6.86 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.6 Hz), 5.40 (1H, d, J = 14.5 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.18 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.51 (2H, s), 3.65 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.24 (1H, d, J = 18.0 Hz), 1.52-1.38 (6H, m).
化合物(II−10)の合成
工程(1):化合物10a→化合物10b
化合物10a(11.04 g, 40 mmol)をジエチルエーテル (100 mL)、塩化メチレン(400 mL)に溶解させ、次いでジフェニルジアゾメタン (17.09 g, 88 mmol)を加え室温で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、ヘキサンを加え得られた固体を濾取し、化合物10bを得た
収量 22.6 g (93 %)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 5.15 (2H, s), 6.93 (2H, s), 7.30-7.50 (20H, m).
工程(2):化合物10b→化合物10c
化合物10b(12.17 g, 20 mmol)をジメチルホルムアミド (60 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(3.05 mL,22.0 mmol)を加えた後室温で1時間撹拌した。反応溶液を希塩酸水溶液に注加し、酢酸エチルにて抽出した。有機層は水、飽和食塩水で順次洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥した後、溶媒を減圧下留去することで化合物10cを得た。
収量 10.3 g (98 %)
1H-NMR(CDCl3) δ:5.29 (1H,s), 6.59 (1H, s), 6.60 (1H, s), 7.10-7.50 (20H, m).
工程(3):化合物10c→化合物10d
N-ヒドロキシフタルイミド(2.28 g, 14 mmol)をジメチルホルムアミド (10 mL)に懸濁させ水素化ナトリウム (60 %, 480 mg, 12 mmol)、次いで化合物10cを加え室温で30分撹拌した。反応溶液を氷冷水に注ぎ、酢酸エチルにより抽出した。有機層は10%炭酸水素ナトリウム水で洗浄、次いで飽和食塩水で洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にジエチルエーテルを加え得られた個体を濾取し、化合物10dを得た。
収量 2.50 g (41 %)
1H-NMR(CDCl3) δ: 5.87 (1H, s), 6.84 (1H, s), 6.86 (1H, s), 7.10-7.40 (20H, m), 7.27-7.90 (4H, m).
工程(4):化合物10d→化合物10e→化合物10g
化合物10dを塩化メチレン (70 mL)に溶解させ-78 ℃に冷却した後、メチルヒドラジン(0.60 mL, 11.34 mmol)を加え氷冷下にて1時間撹拌した。析出してきた固体をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、分取した有機層を5%炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水で順次洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過した後、溶媒を減圧下濃縮した。残渣にメタノール(100 mL)を加え、0 ℃で化合物10fを加え終夜撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルを加え、分取した有機層を0.2規定塩酸水、飽和食塩水で順次洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過した後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物10gを得た。
収量 2.91 g (35 %)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.49 (9H, s), 6.12 (1H, s), 6.80-7.00 (3H, m), 7.20-7.60 (20H, m).
工程(5):化合物10g+化合物10h→化合物10i
化合物10g(2.91 g, 3.97 mmol)を塩化メチレン (30 mL)に溶解させ-30 ℃に冷却した後、化合物10h(1.60 g, 3.97 mmol)、N-メチルモルホリン(2.18 mL, 19.8 mmol)、フェニルジクロロリン酸(0.589 mL, 3.97 mmol)を順次加えた。反応液は-30 ℃にて1時間攪拌した。反応液に希塩酸水溶液を加え、減圧下濃縮した。濃縮液を酢酸エチル抽出し、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過した後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物10iを得た。
収量 2.79 g (88 %)
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.53 (9H, s), 3.25(1H, d, J = 18.0 Hz), 3.46 (1H, d, J = 18.0 Hz), 3.78 (3H, s), 4.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.57 (1H, d, J = 11.7 Hz), 4.81 (1H, d = 4.8 Hz), 5.16 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.21 (1H, d, J = 5.7 Hz), 5.85-5.90 (1H, m), 6.03 (1H, s), 6.80-7.00 (7H, m), 7.10-7.40 (20H, m).
工程(6):化合物10i→化合物10j
化合物10i(2.79 g, 2.26 mmol)を塩化メチレン (30 mL)に溶解させ-40 ℃に冷却した後、65% m-クロロ過安息香酸(573 mg, 2.49 mmol)を加え-10 ℃まで2時間かけて昇温させた。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、減圧下濃縮した。濃縮液を酢酸エチル抽出し、有機層を5%炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、溶媒を減圧下留去し、化合物10jを得た。
収量 2.61 g (100 %)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 3.39 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.79 (3H, s), 4.00-4.30 (2H, m), 4.93 (1H, d, J = 17.7 Hz), 5.16 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.33 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.80-6.20 (2H, m), 6.80-7.10 (4H, m), 7.11-7.60 (24H, m).
工程(7):化合物10j→化合物10k
化合物10j(2.48 g, 2.26 mmol)をテトラヒドロフラン(30 mL)に溶解させ15 ℃に冷却し、ヨウ化ナトリウム(1.06 g, 6.78 mmol)を加えた後、1時間撹拌した。反応液に5%チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下濃縮した。次いで濃縮液を酢酸エチル抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、溶媒を減圧下留去し、化合物10kを得た。
収量 2.72 g (98 %)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.43 (9H, m), 3.35 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.79 (3H, s), 4.00-4.30 (2H, m), 4.63 (1H, d, J = 18.3 Hz), 5.15 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.35 (1H, d, J = 11.7 Hz), 5.90-6.20 (2H, m), 6.80-7.14 (4H, m), 7.15-7.60 (24H, m).
工程(8):化合物10k→化合物10m→化合物(II−10)
化合物10k(1.23 g, 1 mmol)、化合物10l(525 mg, 1 mmol)をジメチルホルムアミド(3 mL)に溶液させ室温で2時間撹拌した。反応液をジメチルホルムアミド(6 mL)で希釈した後、ヨウ化カリウム(1.16 g, 7 mmol)を加え-40 ℃に冷却した。次いでアセチルクロリド(0.285 mL, 4 mmol)を加え、0 ℃にて1時間撹拌した。氷、酢酸エチルを加え、有機層を分取後、水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過した後、溶媒を減圧下留去し化合物10mを得た。
次に化合物10mを塩化メチレン(10 mL)とアニソール(0.6 mL)に溶解させ、-40 ℃に冷却した。次いで反応液に2M-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(2.7 mL)を加え0 ℃で50分間攪拌した。反応液に2規定塩酸水 (60 mL)、アセトニトリル(50 mL)およびジエチルエーテル(100 mL)加えた。水層を分取後、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで溶媒を減圧下濃縮した。濃縮液をHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水で溶離させ、所望のフラクションを減圧下濃縮した。濃縮液を凍結乾燥し、化合物(II−10)を白色の粉末として得た。
収量 205 mg (26 %)
1H-NMR(D2O) δ: 2.22-2.40 (4H, m), 3.40-4.20 (12H, m), 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.65 (1H, s), 5.85 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.72 (2H, s), 7.19 (1H,s).
元素分析 C30H30ClN7O12S2・3.0H2O
計算値: C, 43.19; H, 4.35; Cl, 4.25; N, 11.75; O, 28.77; S, 7.69 (%)
実験値: C, 43.12; H, 4.47; Cl, 4.22; N, 11.79; S, 7.55 (%)
化合物(II−11)の合成
工程(1):化合物11a+化合物11b→化合物11c
化合物11a (3.00 g, 7.0 mmol)をジメチルアセトアミド (30 mL)に溶解させ、トリエチルアミン (1.26 mL, 9.10 mmol)を加え-15 ℃に冷却した。反応液にメタンスルホニルクロリド (0.66 mL, 8.40 mmol)を加え1時間、-15 ℃で撹拌した。その後、反応液に化合物11bのジメチルアセトアミド (5 mL)溶液を加え更に1時間撹拌した。反応液中に、酢酸エチル(50 mL)および5% 重曹溶液を加え、有機層を分取した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウム乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し目的物11cを得た。
収量 3.63 g (92 %)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.50-2.10 (8H, m), 2.20-2.80 (4H, m), 2.81-3.10 (2H, m), 3.40-4.00 (9H, m), 4.80-5.05 (m, 2H), 5.06-5.20 (m, 2H), 6.80-7.00 (4H, m), 7.20-7.40 (6H, m).
工程(2):化合物11d+化合物11c→化合物11e→化合物(II−11)
化合物11d(1.06 g, 1 mmol)、化合物11c(565 mg, 1 mmol)をジメチルホルムアミド(3 mL)に溶解させ室温で2時間撹拌した。次いで反応液をジメチルホルムアミド(6 mL)で希釈した後、-40 ℃に冷却し、三臭化リン(0.189 mL, 2 mmol)を加え、1時間撹拌した。反応液に氷、酢酸エチルを加え、分取した有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄した。次いで無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した後、溶媒を減圧下濃縮し化合物11eを得た。
次に化合物11eを塩化メチレン(10 mL)とアニソール(0.6 mL)に溶解させ、-40 ℃に冷却した。反応液に2M-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(2.7 mL)を加え0 ℃で50分間攪拌した。反応液に2規定塩酸水 (60 mL)、アセトニトリル(50 mL)およびジエチルエーテル(100 mL)を加えた。水層を分取後、ジエチルエーテルで洗浄し、次いで溶媒を減圧下濃縮した。濃縮液をHP-20SSカラムクロマトグラフィーに付し、アセトニトリル−水で溶離させ、所望の化合物を含むフラクションを集めた。集めた水溶液は0.02規定水酸化ナトリウム水溶液によりpH = 6にして減圧下濃縮した。その濃縮液を凍結乾燥し、化合物(II−11)を白色の粉末として得た。
収量 222 mg (27 %)
1H-NMR(D2O) δ: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.80-2.60 (8H, m), 3.90 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.86 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.50-6.90 (2H, m), 6.98 (1H, s).
元素分析 C33H38ClN7O10S2Na・4.8H2O・0.8(NaHCO3)
計算値: C, 41.90; H, 5.03; Cl, 3.66; N, 10.12; O, 28.40; S, 6.22; Na, 4.27 (%)
実験値: C, 41.74; H, 5.03; Cl, 3.24; N, 10.61; S, 6.97; Na, 4.79 (%)
化合物(II−12)の合成
工程(1):化合物12a→化合物12b
化合物12a(2.63 g, 15 mmol)、及びトリエチルアミン(4.16 mL, 30 mmol)を塩化メチレン(20 mL)に溶解させ0 ℃に冷却した。反応液にメタンスルホニルクロリド(1.29 mL, 16.5 mmol)を加え、徐々に室温に昇温した。反応液を室温で0.5時間撹拌した後、トリエチルアミン(4.16 mL, 30 mmol)、メタンスルホニルクロリド(1.29 mL, 16.5 mmol)を加えた。次いで反応液に5% 重曹溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過した後、減圧下濃縮した。濃縮液にピロリジン(16.1 mL, 195 mmol)を加え50 ℃にて加熱攪拌した。反応液に1規定塩酸水溶液を加え水層を分取した後、水層に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル、塩化メチレンの順に抽出した。有機層は硫酸マグネシウム上で乾燥しろ過した後、溶媒を減圧下濃縮し化合物12bを粗製物として得た。化合物12bは精製することなく次の反応へ用いた。
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.76 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.44 (9H, s), 1.70-1.90 (4H, m), 2.20-2.65 (6H, m), 3.35-3.50 (1H, s).
工程(2):化合物12b→化合物12c
前工程で得られた化合物12bを含む粗製物(2 mmol相当量)を塩化メチレン(1 mL)に溶解させ、トリフルオロ酢酸(4.62 mL)を加え終夜静置した。反応液を減圧下濃縮後、塩化メチレン(2 mL)を加え0 ℃にて4規定塩酸/酢酸エチル(1.25 mL, 5 mmol)を加え撹拌した。次いで溶媒を減圧下濃縮し、化合物12cを粗製物として得た。化合物12cは精製することなく次の反応へ用いた。
1H-NMR(D2O) δ: 1.45 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.80-2.40 (4H, m), 3.00-3.50( 4H, m), 3.51-3.64 (2H, m), 3.68-4.00 (1H, m).
工程(3):化合物12c+化合物12d→化合物12e
化合物12d(686 mg, 1.6 mmol)をジメチルホルムアミド (7 mL)に溶解させ0 ℃に冷却後、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(337 mg, 1.76 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(270 mg, 1.76 mmol)を順次加え室温にて30分撹拌した。反応液を0 ℃に冷却した後、工程(2)で得られた化合物12cを含む組成物(2 mmol相当量)のジメチルホルムアミド(2 mL)溶液、次いでトリエチルアミン(0.99 mL, 7.2 mmol)を加えた。反応液中に、酢酸エチル(50 mL)および5% 重曹溶液を加え、分取した有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、化合物12eを得た。
(収量 714 mg 化合物12aからの収率83 %)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.32 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.60-1.80 (4H, m), 2.40-2.80 (6H, m), 3.80 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.10-4.25 (1H, m), 4.94 (2H, s), 5.07 (2H, s), 6.80-7.00 (6H, m), 7.25-7.50 (4H, m).
工程(4):化合物12f+化合物12e→化合物12g→化合物(II−12)
前記と同様に行い化合物(II−12)を得た。
収量 140 mg (18 %)
1H-NMR(D2O) δ: 1.20-1.80 (9H, m), 2.00-2.40 (4H, m), 3.20-3.80 (8H, m), 3.95 (1H, d, J = 14.1 Hz), 4.20 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.36 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.60-6.80 (2H, m), 6.97(1H, s).
元素分析 C33H38ClN7O10S2Na・4.8H2O・0.8(NaHCO3)
計算値: C, 41.90; H, 5.03; Cl, 3.66; N, 10.12; O, 28.40; S, 6.22; Na, 4.27 (%)
実験値: C, 41.74; H, 5.03; Cl, 3.24; N, 10.61; S, 6.97; Na, 4.79 (%)
化合物(II−13)の合成
工程(1):化合物13a→化合物13b
化合13a(336 mg, 1.5 mmol)と3-pyrroline(0.251 mL, 3.3 mmol)をアセトニトリルに溶解させ、次いでヨウ化カリウム(249 mg, 1.5 mmol)及び炭酸カリウム(622 mg, 4.5 mmol)を加え50 ℃にて1時間加熱した。1規定塩酸 及び酢酸エチルを加え、水層を分取した。分取した水層に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、水層を酢酸エチル、塩化メチレン(二回)の順に抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウム上で乾燥、ろ過した後、溶媒を減圧下留去し化合物13bを得た。
収量 288 mg (90 %)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.44 (9H, s), 2.70-2.90 (2H, m), 3.10-3.40 (2H, m), 3.60-3.70 (4H, m), 5.77 (2H, s).
工程(2):化合物13b→化合物13c
化合物13b(289 mg, 1.36 mmol)を塩化メチレン(1 mL)に溶解させ、トリフロロ酢酸(3 mL)を加え終夜静置した。次いで反応液を減圧下留去した。残渣を塩化メチレン(2 mL)に溶解させ4規定 塩酸/酢酸エチル溶液(0.85 mL)を加え撹拌した。溶媒を減圧下留去し化合物13cを粗製物として得た。化合物13cは精製する事なく次の反応に用いた。
1H-NMR(D2O) δ: 3.40-3.50 (2H, m), 3.60-3.80 (2H, m), 4.00-4.60 (4H, m), 5.95 (2H,s).
工程(3):化合物13c+化合物13d→化合物13e
前記と同様に行い、化合物13eを得た。
収量 468 mg, (85 %)
1H-NMR(CDCl3) δ: 2.80-3.00 (2H, m), 3.51-3.55 (6H, m), 3.79 (3H, s), 3.80 (3H,s), 4.96 (2H, s), 5.07 (2H, s), 5.77 (2H, s), 6.80-7.00 (4H, m), 7.25-7.60 (6H, m).
工程(4):化合物13f+化合物13e→化合物13g→化合物(II−13)
前記と同様に行い化合物(II−13)を得た。
収量 300 mg.(43 %)
1H-NMR (D2O) δ: 1.48 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.40-4.00 (6H, m), 4.20-4.60 (6H, m), 5.33 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.99 (2H, s), 6.72 (2H, s), 6.97 (1H, s).
元素分析 C30H31ClN7O10S2Na・4.1H2O・1.0(NaHCO3)
計算値: C, 40.03; H, 4.36; Cl, 3.81; N, 10.54; O, 29.42; S, 6.90; Na, 4.94 (%)
実験値: C, 39.90; H, 4.46; Cl, 3.71; N, 10.88; S, 7.12; Na, 5.32 (%)
化合物(II−14)の合成
工程(1):化合物14a→化合物14c→化合物14d
化合物14a(859 mg, 5.54 mmol)を塩化チオニル(3.94 mL, 54.0 mmol)に懸濁させ、80 ℃で2時間攪拌した。塩化チオニルを減圧下留去後、残渣にジメチルアセトアミドを加えた。反応液は0 ℃に冷却して化合物14c(1.64 g, 4.5 mmol)を加え、トリエチルアミン(1.25 mL, 9 mmol)を加えた。反応液を炭酸ナトリウム水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウム乾燥した後、溶媒を減圧下留去して化合物14dを得た。
収量 1.70 g, (75 %)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.70-1.90 (6H, m), 2.90-3.10 (6H, m), 3.80 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.01 (2H, s), 5.05 (2H, s), 6.80-7.00 (5H, m), 7.20-7.40 (6H, m).
工程(2):化合物14e+化合物14d→化合物14f→化合物(II−14)
前記と同様に行い化合物(II−14)を得た。
収量 318 mg, (44 %)
1H-NMR(D2O) δ: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.10-2.40 (6H, m), 3.20-4.00 (10H, m), 5.35 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.70-6.80 (1H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 6.97 (1H, s).
元素分析 C31H35N7O10S2Na・4.3H2O
計算値: C, 46.12; H, 5.44; N, 12.15; O, 28.34; S, 7.94 (%)
実験値: C, 46.01; H, 5.20; N, 12.13; S, 8.05 (%)
化合物(II−15)の合成
工程(1):化合物15a→化合物15d
化合物15aから化合物15dまでの合成はWO2002/076979に従って行った。
工程(2):化合物15e+化合物15d→化合物15f
化合物15e(1.51 g, 3.52 mmol)を塩化メチレン (20 mL)に溶解させ。ジイソプロピルエチルアミン(1.48 mL, 8.45 mmol)、1-メチルイミダゾール、化合物15d(621 mg, 4.19 mmol)、ジフェニルリン酸クロリド(0.872 mL, 4.19 mmol)を順次加え撹拌した。溶媒を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し化合物15fを得た。
収量 981 mg, (50 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80-2.00 (2H, m), 2.60-2.72 (2H, m), 2.82-3.00 (2H, m), 3.80 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.99 (2H, s), 5.13 (2H, s), 6.80-8.40 (12H, m).
工程(3):化合物15g+化合物15f→化合物15h→化合物(II−15)
前記と同様に行い化合物(II−15)を得た。
収量 249 mg, (31 %)
1H-NMR (D2O) δ: 1.48 (6H, s), 1.60-2.00 (4H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 2.90-3.10 (2H, m), 3.23 (1H, d, J = 18.3 Hz), 3.43 (1H, d, J = 18.3 Hz), 5.13 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.23 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.73-6.77 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.00-7.07 (1H, m), 8.33-8.35 (1H, m), 8.44-8.47 (1H, m).
化合物(II−16)の合成
工程(1):化合物16a→化合物16b
化合物16a(7.12 g, 30 mmol)を塩化メチレン(50 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(8.32 mL, 60 mmol)を加えた。反応液を0 ℃まで冷却し、メタンスルホニルクロリド(2.57 mL, 33 mmol)を10分間かけて滴下した。反応液は室温で20分間攪拌した後、飽和重曹水を加え、有機層を分取した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ過により除いた後、溶媒を減圧下濃縮した。得られた濃縮残渣にピロリジン(32.3 mL, 390 mmol)を加え、50 ℃で2.5時間過熱攪拌した。余剰のピロリジンを減圧留去し、得られた濃縮残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下濃縮した。得られた粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、16bを白色固体として得た。
収量 7.23 g, (83 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.39 (9H, s), 1.73-1.77 (4H, m), 2.42-2.57 (5H, m), 2.76 (1H, dd, J = 9.9, 12.3 Hz), 4.59 (1H, br), 5.54 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.20-7.34 (5H, m).
工程(2):化合物16b→化合物16c→化合物16e
化合物16b(7.23 g, 24.9 mmol)を塩化メチレン(35 mL)に溶解させ、トリフロロ酢酸(34.5 ml, 448 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、2規定塩酸水溶液で抽出した。水層に2規定水酸化ナトリウム水溶液.をpH = 7〜8になるまで加え、塩化メチレンで抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムで乾燥し、硫酸ナトリウムをろ過により除いた後、溶媒を減圧下濃縮し、更に減圧下で乾燥することにより化合物16cを褐色オイルとして得た。得られた16cは精製せずそのまま次の反応に用いた。
次に化合物16d(6.43 g, 15 mmol)をジメチルホルムアミド(70 mL)溶液させ、0 ℃まで冷却した後、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.16 g, 16.5 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.53 g, 16.5 mmol)を順次加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を0 ℃まで冷却した後、化合物16c(3.43 g, 18 mmol)、トリエチルアミン(6.24 mL, 45 mmol)を加え、0 ℃で2時間攪拌した後、室温で終夜静置した。反応混合物に水、テトラヒドロフランを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣に酢酸イソプロピルを加え、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物16eを白色固体として得た。
収量 6.31 g, (70 %)
1H-NMR (DMSO-d6) δ:1.66 (4H, br), 2.50 (4H, br), 2.56 (1H, q, J = 6.3 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 9.3, 12.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.87 (2H, s), 5.06 (1H, dd, J = 9.0, 15.0 Hz), 5.16 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.18-7.26 (2H, m), 7.29-7.34 (4H, m), 7.37-7.40 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz).
工程(3):化合物16e+化合物16f→化合物16g→化合物(II−16)
化合物16e(1.20 g, 2.0 mmol)をジメチルホルムアミド(6 mL)、テトラヒドロフラン(4 mL)の混合溶媒にけん濁させ、次いで化合物16f(2.12 g, 2.0 mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.34 g, 4.0 mmol)を順次加え、室温で4時間攪拌した。反応液を-40 ℃に冷却し、3臭化リン(0.377 mL, 4 mmol)を加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除いた後、溶媒を減圧下濃縮し、更に減圧下で乾燥することにより化合物16gを褐色泡状固体として得た。得られた化合物16gは精製せずそのまま次の反応に用いた。
次に得られた化合物16g全量を塩化メチレン (30 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(2.19 mL, 20 mmol)と2M-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(10 mL, 20 mmol)を順次加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応液に0 ℃に冷却した2規定塩酸水溶液、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、不溶物を完全に溶解させた。分取した水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧下濃縮した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液をpH=6.0まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えることにより過剰の水酸化ナトリウムを中和した。得られた溶液を減圧下濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物(II−16)を白色粉末として得た。
収量 0.48 g, (28 %)
1H-NMR (D2O) δ: 1.48 (3H, s), 1.49 (3H, s), 3.42-3.94 (9H, m), 4.25 (1H, d, J = 14.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.71 (1H, br), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.57 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (5H, br).
元素分析:C36H37ClN7O10S2Na・0.1NaHCO3・4.8H2O
計算値:C,45.87; H,4.98; Cl,3.75; N,10.37; S,6.79 (%)
実験値:C,45.85; H,5.05; Cl,3.93; N,10.29; S,6.72 (%)
化合物(II−17)の合成
工程(1):化合物17a→化合物17b→化合物17c
化合物17a(5.0 g, 24.6 mmol)を塩化メチレン(40 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(6.82 mL, 49.2 mmol)を加えた後、0 ℃まで冷却した。次いで反応液にメタンスルホニルクロリド(2.11 mL, 27.1 mmol)を10分間かけて滴下した。反応液は室温で1時間攪拌した後、飽和重曹水を加え、塩化メチレンにより抽出した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過により除いた後、溶媒を減圧下留去した。得られた濃縮残渣にピロリジン(26.4 mL, 320 mmol)を加え、50 ℃で2.5時間過熱攪拌した。余剰のピロリジンを減圧留去し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、1規定塩酸水溶液で抽出した。水層に2規定水酸化ナトリウム水溶液.をpH = 7〜8になるまで加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧濃縮することにより。化合物17bを白色固体として得た。得られた化合物17bは精製せずそのまま次の反応に用いた。
次に得られた化合物17b全量を塩化メチレン (22 mL)に溶解させ、トリフロロ酢酸(22.0 mL, 285 mmol)を加え、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた濃縮残渣に酢酸エチルを加え、0 ℃まで冷却した。溶液は4規定塩酸/酢酸エチル溶液(40 mL)を加えた後、0 ℃で15分間攪拌した。生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物17cを白色固体として得た。
収量 3.50 g, (62 %)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.97 (6H, dd, J = 3.3, 6.9 Hz), 1.87-2.13 (5H, m), 2.93-3.15 (2H, m), 3.45-3.59 (4H, m), 3.76 (1H, br), 5.75 (2H, br).
工程(2):化合物17c→化合物17e
化合物17d(6.43 g, 15 mmol)をジメチルホルムアミド(70 mL)に溶解させ、0 ℃まで冷却した後、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(3.16 g, 16.5 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.53 g, 16.5 mmol)を順次加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を再び0 ℃まで冷却した後、化合物17c(3.44 g, 15 mmol)、トリエチルアミン(10.4 mL, 75 mmol)を加え、0 ℃で2時間攪拌し、更に室温で終夜静置した。反応混合物に水、テトラヒドロフランを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。次いで硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣にジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物17eを白色固体として得た。
収量 6.21 g, (73%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.89 (6H, dd, J = 6.9, 16.2 Hz), 1.66 (4H, br), 1.84 (1H, td, J=7.2, 18.6 Hz), 2.39-2.51 (6H, m), 3.75 (1H, s), 3.76 (1H, s), 3.94 (1H, m), 4.87 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.32 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.97 (2H, d, J = 9.0 Hz).
工程(3):化合物17e+化合物17f→化合物17g→化合物(II−17)
化合物17e(1.20 g, 2.0 mmol)をジメチルホルムアミド(6 mL)、テトラヒドロフラン(2 mL)の混合溶媒に溶解させ、化合物17f(2.12 g, 2.0 mmol)、炭酸水素ナトリウム(0.34 g, 4.0 mmol)を加えた後、室温で2時間攪拌した。次いで反応液を-40 ℃に冷却し、3臭化リン(0.377 mL, 4 mmol)を加え、0 ℃で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除いた後、溶媒を減圧下留去することにより化合物17gを褐色泡状固体として得た。得られた化合物17gは精製せずそのまま次の反応に用いた。
次に、得られた化合物17gの全量を塩化メチレン(30 mL)に溶解させ、-40 ℃にてアニソール(2.19 mL, 20 mmol)、2M-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(10 mL, 20 mmol)を順次加え、0 ℃で1.5時間攪拌した。反応液に0 ℃に冷却した2規定塩酸、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えて攪拌し、不溶物を完全に溶解させた。水層を分取後、水層にHP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧下濃縮した。得られた濃縮液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液.をpH = 6.0まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えることにより過剰の水酸化ナトリウムを中和した。得られた溶液を減圧下濃縮した後、凍結乾燥することにより(II−17)を白色粉末として得た。
収量 823 mg, (50 %)
1H-NMR (D2O) δ: 0.95-1.05 (5H, m), 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.07 (1H, br), 2.19 (4H, br), 3.43-3.69 (8H, m), 3.99 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.18 (1H, d, J = 13.8 Hz), 4.54 (1H, m), 5.37 (1H, d, J = 5.4 Hz), 5.90 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.73 (2H, m), 6.98 (1H, s).
元素分析:C33H39ClN7O10S2Na・0.2NaHCO3・4.0H2O
計算値:C,44.05; H,5.26; Cl,3.92; N,10.83; S,7.09 (%)
実験値:C,44.07; H,5.30; Cl,4.14; N,10.72; S,6.93 (%)
化合物(II−18)の合成
工程(1):化合物18a→化合物18b
化合物18a(6.45 g, 30 mmol)をテトラヒドロフラン(70 mL)に溶解させ、ジフェニルジアゾメタン(6.99 g, 36 mmol)を加えた。反応液は室温で1時間攪拌した後、2時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にメタノールを加えた後、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物18bを白色固体として得た。
収量 9.01g, (79 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.50 (2H, s), 7.11 (1H, s), 7.25-7.49 (12H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.1 Hz).
工程(2):化合物18b→化合物18c
化合物18b(9.0 g, 23.6 mmol)とN-ヒドロキシフタルイミド(4.62 g, 28.3 mmol)をジメチルホルムアミド(90 mL)に溶解させ、トリエチルアミン(3.93 mL, 28.3 mmol)を加えた後、50 ℃で1時間過熱攪拌した。反応液に氷冷水とテトラヒドロフランを加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣にn-ヘキサンを加え、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物18cを白色固体として得た。
収量 9.28g, (85 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 5.27 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.25-7.44 (10H, m), 7.63 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.71-7.82 (4H, m), 8.14 (2H, d, J = 8.4 Hz)
工程(3):化合物18c→化合物18d→化合物18f
化合物18c(6.95 g, 15 mmol)を塩化メチレン(70 mL)に溶解させ0 ℃に冷却した後、メチルヒドラジン(0.88 mL, 16.5mmol)を一気に加え、0 ℃で1.5時間攪拌した。生じた固体をろ過により除いた後、溶媒を減圧下留去し、さらに減圧下で乾燥することにより化合物18dを淡黄色固体として得た。得られた化合物18dは精製せずそのまま次の反応に用いた。
次に、化合物18e(4.08 g, 15 mmol)のメタノール(40 mL)溶液を0 ℃まで冷却した。その溶液に上記で得られた化合物18c全量の塩化メチレン (20 mL)溶液を加え、0 ℃で1時間、更に室温で1時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノールを加え、生じた固体をろ取し、減圧下で乾燥することにより化合物18fを白色固体として得た。
収量 6.23g, (71 %)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.46 (9H, s), 5.31 (2H, s), 7.04 (1H, s), 7.27-7.43 (7H, m), 7.52-7.55 (6H, m), 8.11 (2H, d, J = 8.4 Hz).
工程(4):化合物18f+化合物18g→化合物18h→化合物(II−18)
化合物18g(2.37 g, 2.22 mmol)を塩化メチレン(30 mL)に溶解させ、-10 ℃まで冷却した。次いで化合物18f(1.18 g, 2.0 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(0.51 g, 2.67 mmol)、ピリジン(0.233 mL, 2.89 mmol)を順に加え、-10 ℃で1.5時間攪拌した。反応混合物に2規定塩酸水溶液(2 mL)を加え減圧下濃縮し、水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除いた後、溶媒を減圧下留去し、更に減圧下で乾燥することにより化合物18hを褐色泡状固体として得た。得られた化合物18hは精製せずそのまま次の反応に用いた。
次に得られた化合物18h全量を塩化メチレン(15 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.97 mL, 18 mmol)とトリフロロ酢酸(30 mL)を順に加え、0 ℃で1時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去した後、氷冷水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテルを加えた。水層を分取し、HP20-SS樹脂を加えアセトニトリルを減圧下濃縮した。得られた混合液をODSカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた目的化合物の溶液に0.2 規定水酸化ナトリウム水溶液.をpH=6.0まで加えた後、ドライアイスを1欠片加えることにより過剰の水酸化ナトリウムを中和した。得られた溶液を減圧下濃縮した後、凍結乾燥することにより化合物(II−18)を白色粉末として得た。
収量 138 mg, (7 %)
1H-NMR (D2O) δ; 2.20 (4H, br), 3.24 (1H, d, J = 17.4 Hz), 3.41-3.91 (10H, m), 4.08 (1H, d, J = 14.1 Hz), 5.22 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.26 (2H, s), 5.76 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.93 (1H, s), 7.46 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.1 Hz).
元素分析:C34H33ClN7O10S2Na・0.2NaHCO3・5.6H2O
計算値:C,43.70; H,4.76; Cl,3.77; N,10.43; S,6.82 (%)
実験値:C,43.67; H,4.70; Cl,3.80; N,10.44; S,7.05 (%)
化合物(II−19)の合成
工程(1):化合物19a+化合物19b→化合物19c
5-アミノピリミジン19a(0.951 g, 10 mmol)と化合物19b(4.72 g, 11.00 mmol)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.486 g, 11.00 mmol)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(2.109 g, 11.00 mmol)をジメチルアセトアミド(19.5 mL)に溶解させ、70℃で8.5時間攪拌した。反応液に蒸留水を加え、析出した沈殿をろ過した。ろ過残渣を飽和重曹水、蒸留水、ジイソプロピルエーテルの順に洗浄後、残渣をメタノールに溶解させ、還流下3.5時間攪拌した。反応溶液をろ過し、ろ過残渣をメタノールで洗浄した。残渣を減圧下で乾燥させることで化合物19cを白色固体として得た。
収量 1.41 g, (2 8%)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 10.80 (1H, s), 9.09 (2H, s), 8.93 (1H, s), 7.48-7.26 (6H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.88 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.21 (2H, s), 4.93 (2H, s), 3.77 (3H, s), 3.75 (3H, s).
工程(2):化合物19c+化合物19d→化合物19e
化合物19c(0.506 g, 1.00 mmol)と化合物19d(0.940 g, 1.00 mmol)をジメチルアセトアミド(3 mL)に溶解させ、室温で6時間攪拌した。反応液にジメチルホルムアミド(30 mL)を加え-40 ℃に冷却した後、3臭化リン(0.19 mL, 2.00 mmol)を加えた。反応液は-40 ℃にて3時間攪拌した後、酢酸エチルと氷水を加えた。分液操作により有機層を抽出し、飽和食塩水で洗浄、さらに無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、溶媒を減圧下留去することにより化合物19eを泡状固体として得た。得られた19eは精製することなく次の反応に用いた。
工程(3):化合物19e→化合物(II−19)
前反応で得られた粗製物19e全量を塩化メチレン (15 mL)に溶解させ、-40 ℃まで冷却した後、アニソール(1.09 mL, 10.0 mmol)と2M-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(5.00 mL, 10.0 mmol)を順次加え、0 ℃で2時間攪拌した。反応液に蒸留水、アセトニトリル、ジイソプロピルエーテル、2規定塩酸水溶液を加えて攪拌した。沈殿が生じた為、デカンテーションにより上澄み液と分離した。上澄みは分液操作により水層を分取した。水層とデカンテーション残渣を併せ、2規定塩酸水溶液とアセトニトリルを加えて均一な溶液とさせた。その溶液にHP-20SS樹脂を加え濃縮し、HP20SSカラム、ODSカラム順に連結させたカラムクロマトグラフィーに付し精製した。得られた目的化合物の溶液を減圧下濃縮した後、凍結乾燥し化合物(II−19)を白色粉末として得た。
収量 58 mg (8 %)
1H-NMR (D2O) δ: 8.34 (1H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.58 (1H, s), 6.35 (1H, d, J = 2.2 Hz), 5.79 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.46 (1H, d, J = 4.7 Hz), 5.12 (1H, d, J = 10.6 Hz), 5.03-4.66 (3H, m), 4.48 (1H, d, J = 10.6 Hz), 1.32 (6H, s).
MS (m+1) = 733
元素分析 C28H24ClN8O10S2Na(NaHCO3)1.5(H2O)6.1
計算値:C, 35.75; H,3.83; Cl,3.58; N,11.31; S,6.47; Na,5.80 (%)
実験値:C, 35.53; H,3.63; Cl,5.26; N,11.80; S,6.59; Na,3.04 (%)
化合物(II−20)の合成
工程(1):化合物20a+化合物20b→化合物20c
化合物20a(1.00 g, 1.16 mmol)と化合物20b(0.606 g, 1.10 mmol)をジメチルホルムアミド(3.5 mL)に溶解させ、室温で3時間攪拌した。その後、反応液に酢酸エチルと0.2 規定塩酸水溶液を加えた。有機層を分取し、0.2 規定塩酸水溶液、飽和食塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過後、溶媒を減圧下留去することにより化合物20cを泡状個体として得た。得られた化合物20cは精製することなく次反応に用いた。
工程(2):化合物20c→化合物(II−20)
前反応で得られた粗製物20c全量を前記と同様にし化合物(II−20)を白色粉末として得た。
収量 83 mg, (10 %)
1H-NMR (D2O) δ: 7.00 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.5 Hz), 5.23 (1H, d, J = 2.6 Hz), 5.13 (1H, d, J = 2.6 Hz), 4.94-4.56 (3H, m), 4.33 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.97-3.85 (2H, m), 3.53-3.33 (8H, m), 1.98-1.91 (6H, m).
MS (m+1) = 751
元素分析 C30H31ClN7NaO10S2(NaHCO3)0.5(H2O)4.5
計算値:C,40.92; H,4.56; Cl,3.96; N,10.95; S,7.16; Na,3.85 (%)
実験値:C,40.76; H,4.63; Cl,4.09; N,10.89; S,7.34; Na,2.77 (%)
化合物(II−21)の合成
工程(1):化合物21a+化合物21b→化合物21c
前記と同様にし化合物20cを泡状固体として得た。得られた20cは精製することなく次反応に用いた。
工程(2):化合物21c→化合物(II−21)
前反応で得られた粗製物21c全量を前記と同様にし化合物(II−21)を白色粉末として得た。
収量 406 mg, (48 %)
1H-NMR (D2O) δ: 6.98 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.4 Hz), 5.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.32 (1H, d, J = 5.0 Hz), 3.88-3.80 (2H, m), 4.86-4.55 (3H, m), 3.53-3.27 (8H, m), 1.94-1.88 (6H, m), 1.47 (3H, d, J = 7.1 Hz).
MS (m+1) = 765
元素分析 C31H33ClN7NaO10S2(NaHCO3)0.5(H2O)4.5
計算値:C,41.61; H,4.71; Cl,3.90; N,10.78; S,7.05; Na,3.79 (%)
実験値:C,41.78; H,4.87; Cl,4.01; N,10.77; S,7.07; Na,2.74 (%)
化合物(II−22)の合成
工程(1):化合物22a+化合物22b→化合物22c
Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6716に記載と同様の方法で得られた化合物22a (892 mg, 1 mmol)及び化合物22b(525 mg, 0.99 mmol)をジメチルアセトアミド (3 mL)に溶解させ、水浴中反応液にヨウ化ナトリウム (450 mg, 3 mmol)を加えた後、室温で100分間攪拌した。反応液にジメチルホルムアミド (6 mL)を加え、0 ℃に冷却し、ヨウ化カリウム (1.33 g, 8 mmol), 塩化アセチル (0.43 mL, 6 mmol)を順次加え、同温で一時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分取した。有機層は飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過した後、減圧濃縮する事で化合物22cを得た。化合物22cは精製することなく次反応に用いた。
工程(2):化合物22c→化合物(II−22)
上記粗製物22c全量を塩化メチレン (8 mL)とアニソール (1.1 mL, 10 mmol)に溶解させ、-40 ℃に冷却した。2M-塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液 (5 mL, 10 mmol)を加え氷浴中で一時間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリル混液に溶解させた後、ジイソプロピルエーテルを加えた。水層を分取し、HP-20SS樹脂を加え減圧下濃縮した。濃縮液をいODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物(II−22)(338.3 mg, 46 %)を粉末として得た。
MS : 738.03 (M+H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.60 (1H, d, J = 8.52 Hz), 8.48 (1H, t, J = 5.8 Hz), 7.28 (2H, br s), 6.88-6.78 (3H, m), 5.78 (1H, dd, J = 8.2, 5.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 5.2 Hz), 5.08 (1H, d, J = 13.5 Hz), 4.63 (1H, q, J = 7.2 Hz), 3.96 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.87 (1H, d, J = 16.5 Hz), 3.60-3.55 (9H, m), 2.17-2.01 (4H, m), 1.45 (3H, d, J = 7.2 Hz).
元素分析 C29H32ClN7O10S2・5.1(H2O)
計算値 : C,41.96 ; H,5.12 ; N,11.81 ; S,7.73 ; Cl,4.27 (%)
実験値 : C,41.91 ; H,4.92 ; N,12.07 ; S,7.78 ; Cl,4.08 (%)
化合物(II−23)の合成
工程(1):化合物23a+化合物23b→化合物23c
化合物23a(4 g, 33.9 mmol)をテトラヒドロフラン (50 mL)に溶解させ、攪拌中、ジフェニルジアゾメタン23b (6.91 g, 35.6 mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (30 mL)を滴下した。反応液は室温で二時間攪拌した後、減圧下溶媒を留去し、残渣にn-ヘキサン (100 mL)を加えた。生じた固体をろ取、n-ヘキサンで洗浄し、化合物23c (8.25 g, 86 %)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36-7.29 (10H, m), 6.96 (1H, s), 4.16 (1H, d, J = 3.2 Hz), 2.67 (1H, br s), 2.23-2.13 (1H, m), 1.02 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.77 (3H, d, J = 7.0 Hz).
工程(2):化合物23c+化合物23d→化合物23e
化合物23c (8.17 g, 28.7 mmol)をテトラヒドロフラン (80 mL)に溶解させ、トリフェニルホスフィン (8.29 g, 31.6 mmol)、化合物23d(5.16 g, 31.6 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル(6.15 mL, 31.6 mmol)を順次加えた。室温で三時間攪拌した後、トリフェニルホスフィン (1.51 g, 5.74 mmol)、化合物23d (0.93 g, 5.74 mmol)、アゾジカルボン酸ジイソプロピル (1.1 mL, 5.74 mmol)を順次加え、さらに45分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、メタノール (120 mL)を加え生じた固体をろ取し、メタノールで洗浄することで化合物23e (7.46 g, 60 %)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.79-7.72 (4H, m), 7.38-7.20 (10H, m), 6.98 (1H, s), 4.65 (1H, d, J = 7.14 Hz), 2.45-2.34 (1H, m), 1.18 (3H, d, J = 6.73 Hz), 1.00 (3H, d, J = 6.73 Hz).
工程(3):化合物23e→化合物23f→化合物23h
化合物23e (3.01 g, 7 mmol)を塩化メチレン (30 mL)に溶解させ、氷冷下、メチルヒドラジン (0.39 mL, 7.35 mmol)を加えた後、同温で一時間攪拌した。生じた固体をろ過により除去した。ろ液にメタノール (15 mL)を加え、氷冷下、化合物23g (2.00 g, 7.35 mmol)を加えた後、同温で三時間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層は飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムをろ過後、溶媒を減圧下留去した。留去後生じた固体に酢酸エチルを加え、化合物23h (1.66 g, 44 %)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38-7.26 (10H, m), 6.94 (1H, s), 4.96 (1H, d, J = 3.7 Hz), 2.41-2.30 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.85 (3H, d, J = 7.0 Hz).
MS : 552.22 (M-H).
工程(4):化合物23i→化合物23j
化合物23i (45.1 g, 100 mmol)を塩化メチレン (750 mL)に懸濁させ、氷冷下、2,6-ルチジン (24.5 mL, 210 mmol)、トリチルクロライド (30.7 g, 110 mmol)を順次加えた後、室温で3時間攪拌した。反応液に2,6-ルチジン (5.8 mL, 50 mmol)を加え165分間攪拌し、次いでトリチルクロライド (8.37 g, 30mmol)を加え30分間攪拌した。更に反応液に2,6-ルチジン (5.8 mL, 50 mmol)を追加し室温で一晩静置させた。反応液に一規定塩酸水溶液を加え有機層を分取した。有機層は、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、減圧留去することで化合物23j (84.7 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.51-7.24 (25H, m), 6.98 (1H, s), 4.80 (1H, dd, J = 9.8, 4.8 Hz), 4.28-4.43 (3H, m), 3.49 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.35 (1H, d, J = 18.1 Hz), 3.00 (1H, d, J = 9.9 Hz).
工程(5):化合物23j→化合物23k
前記で得られた粗化合物23j(84.7 g)を塩化メチレンに溶解させ、氷冷下、メタクロロ過安息香酸 (75%, 23 g, 100 mmol)の塩化メチレン溶液 (200 mL)を加え、同温で30分間攪拌した。メタクロロ過安息香酸 (75%, 6.90 g, 30 mmol)をさらに加え、氷冷下30分間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分取した。有機層は5%亜硫酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下留去した。生じた残渣を少量の塩化メチレンで溶解させ、ジイロプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取した。ろ過残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧乾燥することで化合物23k (59.8 g, 89 %)を固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.57-7.28 (25H, m), 6.92 (1H, s), 4.89-4.84 (2H, m), 4.04 (1H, d, J = 12.2 Hz), 3.46-3.56 (3H, m), 3.05 (1H, d, J = 18.5 Hz).
工程(6):化合物23k+化合物23l→化合物23m
化合物23k (13.5 g, 20 mmol)、化合物23l(10.5 g, 20 mmol)をジメチルアセトアミド (60 mL)に溶解させ、水浴中、脱気した。反応溶液を攪拌しながら、ヨウ化ナトリウム (8.99 g, 60 mml)を加え、室温にて90分間攪拌した。氷冷下、反応液にジメチルホルムアミド (100 mL)を加え、脱気した後、ヨウ化カリウム (26.6 g, 160 mmol)、塩化アセチル (8.56 mL, 120 mL)を順次加え、同温で一時間攪拌した。反応液を、亜硫酸水素ナトリウム (68 g)を食塩水 (1200 mL)に溶解させた溶液に注加し、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。ろ過残渣を塩化メチレンに溶解させ、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下留去し化合物23m(27.3 g)を得た。
工程(7):化合物23m→化合物23n
前記で得られた粗製物23m (27.3 g)をアセトン (130 mL)に溶解させ、六規定塩酸水溶液 (4.93 mL, 29.6 mmol)を加え室温で3.5時間攪拌した。反応液に塩化メチレン (500 mL)を加え希釈し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下留去することにより化合物23n (26.6 g)を得た。
MS : 903.35 (M+H).
工程(8):化合物23n+化合物23h→化合物23o
化合物23n (1.18 g, 1.1 mmol), 化合物23h (554 mg, 1 mmol), N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(253 mg, 1.32 mmol)を塩化メチレン (15 mL)に溶解させ、0 ℃に冷却した。ついで反応液にピリジン (0.12 mL, 1.43 mmol)を加え、氷冷化一時間攪拌した。反応液に二規定塩酸水溶液 (1 mL)、酢酸エチル、水を加え、有機層を分取した。有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下留去する事により化合物23o (1.52 g)を得た。
MS : 1438.58 (M+H)
工程(9):化合物23o→化合物(II−23)
前記で得られた粗化合物23o (1.52 g)を塩化メチレン (8 mL)とアニソール (1.1 mL, 10 mmol)に溶解させ、-40℃に冷却した。2M 塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液 (5 mL, 10 mmol)を加え-10℃〜-5℃で一時間攪拌した。反応液を一規定塩酸水溶液、アセトニトリルに溶解させた後、水層を分取した。水層はジイソプロピルエーテルで洗浄し、HP-20SS樹脂を加え減圧下濃縮した。濃縮液をODSカラムクロマトグラフィーに付し、塩酸水溶液-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含む画分を減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物(II−23) (195.9 mg, 26%)を粉末として得た。
MS : 766.07 (M+H).
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.53 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.82 (1H, s), 6.78-6.75 (2H, m), 5.93 (1H, dd, J = 8.0, 5.2 Hz), 5.31 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.66 (1H, d, J = 13.9 Hz), 4.36 (1H, d, J = 5.1 Hz), 4.29 (2H, d, J = 14.6 Hz), 3.99 (3H, d, J = 17.1 Hz), 3.62-3.40 (9H, m), 2.15-1.89 (5H, m), 0.96 (6H, dd, J = 5.1, 6.7 Hz).
元素分析 C31H36ClN7O10S2・4.2(H2O)・1.9(HCl)
計算値 : C,40.86 ; H,5.12 ; N,10.76 ; S,7.04 ; Cl,11.28 (%)
実験値 : C,40.86 ; H,5.03 ; N,10.72 ; S,6.99 ; Cl,11.20 (%)
化合物(II−24)の合成
工程(1):化合物24a→化合物24b→化合物24d
Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 6716 に記載された方法と同様に合成された化合物24a(2.99 g, 7 mmol)を塩化メチレン (30 mL)に溶解させ、氷冷下、メチルヒドラジン (0.37 mL, 7 mmol)を加え、同温で一時間攪拌した。反応中に生じた固体をろ過により除き、ろ液にメタノール (15 mL)を加え、氷冷下、化合物24c(1.91 g, 7 mmol)を加えた後、同温で一時間攪拌した。室温にてさらに三時間攪拌した後、酢酸エチル、0.1規定塩酸水溶液を加えた。有機層を分取し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加えた。生じた固体をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄することで化合物24d (2.29 g, 59 %)を固体として得た。
MS : 552.05 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.23 (10H, m), 6.92 (1H, s), 2.64-2.51 (4H, m), 2.06-2.03 (2H, m), 1.55 (9H, s).
工程(2):化合物24e+化合物24f→化合物24g→化合物(II−24)
化合物24e (1.18 g, 1.1 mmol), 化合物24f(546 mg, 0.99 mmol)を用いて、前記と同様の手順により化合物化合物24gおよび化合物(II−24)を得た。
化合物24g (1.67 g). MS : 1437.59 (M+H).
化合物(II−24) (251.7 mg, 33%)
MS : 764.04 (M+H)
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.75 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.55 (1H, br s), 6.86-6.78 (2H, m), 5.97 (1H, dd, J = 8.2, 5.2 Hz), 5.35 (1H, d, J = 5.2 Hz), 4.68 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.31 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.02 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.66-3.10 (9H, m), 2.78-2.67 (2H, m), 2.46-1.84 (10H, m).
元素分析 C31H34ClN7O10S2・3.9(H2O)・1.7(HCl)
計算値 : C,41.53 ; H,4.89 ; N,10.94 ; S,7.15 ; Cl,10.68 (%)
実験値 : C,41.33 ; H,4.85 ; N,11.66 ; S,6.89 ; Cl,10.75(%)
化合物(II−25)の合成
工程(1):化合物25a+化合物25b→化合物25c
化合物25a(1.91 g, 2.83 mmol)、化合物25b(1.56 g, 2.83 mmol)をジメチルアセトアミド (9 mL)に溶解させ、水浴中、脱気した。反応溶液を攪拌しながら、ヨウ化ナトリウム (1.27 g, 8.49 mmol)を加え、室温にて40分間攪拌した。氷冷下、反応液にジメチルホルムアミド (15 mL)を加え、脱気した後、ヨウ化カリウム (3.76 g, 22.6 mmol)、塩化アセチル (1.21 mL, 17.0 mmol)を順次加え、同温で一時間攪拌した。反応液は、亜硫酸水素ナトリウム (8.5 g)を食塩水 (150 mL)に溶解させた溶液に注加し、生じた固体をろ取し、水で洗浄した。得られた固体を塩化メチレンに溶解させ、水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下留去することにより、化合物25c(3.56 g)を得た。
MS : 1171.44 (M+H).
工程(2):化合物25c→化合物25d
前記で得られた粗化合物25c (3.56 g)をアセトン (20 mL)に溶解させ、六規定塩酸水溶液 (0.68 mL, 4.06 mmol)を加え室温で5時間攪拌した。反応液に塩化メチレン、メタノールを加え希釈し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下留去することにより化合物25d(3.83 g)を得た。
MS : 929.56 (M+H).
工程(3):化合物25d+化合物25e→化合物25f
化合物25d(1.20 g, 1.1 mmol), 化合物25e(554 mg, 1 mmol)を用い前記と同様の手順により、化合物25f(1.34 g)を得た。
MS : 1464.89 (M+H)
工程(4):化合物25f→化合物(II−25)
前期で得られた25f全量を塩化メチレン (2 mL)とアニソール (0.83 mL, 7.63 mmol)に溶解させ、氷冷した。トリフルオロ酢酸 (8.5 mL, 110 mmol)を加え、氷冷下一時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸 (2 mL)を加え、室温にて30分間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、ジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取した。得られた固体をアセトニトリル、一規定塩酸水溶液に溶解させ、HP-20SS樹脂を加え減圧下濃縮した。濃縮液をODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含む画分に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加えナトリウム塩とした後、溶媒を減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物(II−25) (201.2 mg, 29 %)を粉末として得た。
MS : 792.21 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 6.97 (1H, s), 6.90-6.83 (2H, m), 5.85 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.34 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.58 (1H, d, J = 14.5 Hz), 4.34 (1H, d, J = 5.2 Hz), 3.89-3.83 (2H, m), 3.50-3.33 (9H, m), 2.15-2.13 (1H, m), 1.98-1.84 (6H, m), 0.99 (6H, t, J = 6.9 Hz).
元素分析 C33H37ClN7O10S2Na・4.8(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,43.73 ; H,5.18 ; N,10.78 ; S,7.05 ; Cl,3.90 ; Na,2.78 (%)
実験値 : C,43.87 ; H,5.17 ; N,10.72 ; S,6.63 ; Cl,3.94 ; Na,2.88 (%)
化合物(II−26)の合成
工程(1):化合物26a→化合物26b
Helv. Chim. Acta. 1954, 37, 1672 に記載された方法と同様に合成された化合物26a (1 g, 6.44 mmol)に塩化チオニル (7 mL)を加え、二時間加熱還流した。塩化チオニルを減圧下留去した後、キシレンを加え再度減圧濃縮を行った。濃縮液を0 ℃に冷却し、攪拌しながらアジ化ナトリウム (1.67 g, 25.7 mmol)水溶液 (25 mL)を加えた後、同温で10分間攪拌した。その後、反応液に、発泡が止まるまで炭酸カリウムを加え、トルエンで抽出し、有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥したた後、硫酸マグネシウムをろ過により除き、得られた溶液を45分間過熱還流した。次いで六規定塩酸水溶液で抽出し、分取した水層をさらに150分間過熱還流した。反応液を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣にイソプロパノールを加え、生じた固体をろ取、イソプロパノールで洗浄、減圧下乾燥することで化合物26b (655.9 mg, 51 %)を得た。
1H-NMR (D2O) δ: 3.57 (6H, t, J = 7.6 Hz), 2.26 (6H, t, J = 7.6 Hz).
MS : 127.11 (M+H).
工程(2):化合物26c→化合物26d+化合物26b→化合物26e
化合物26c(858 mg, 2 mmol)をジメチルアセトアミド (9 mL)に溶解させ、-15 ℃に冷却した。溶液にトリエチルアミン (0.33 mL, 2.4 mmol)を加え、次いでメタンスルホン酸クロライド (0.20 mL, 2.6 mmol)を加え、-10 ℃〜-5 ℃にて30分間攪拌した。反応液を-15 ℃に冷却した後、トリエチルアミン (0.92 mL, 7.2 mmol)、化合物26b (478 mg, 2.4 mmol)を順に加え、氷冷下90分間攪拌した。反応液に0.2規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下濃縮した。濃縮液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム/メタノールで溶離させた。所望の化合物を含むフラクションを減圧下濃縮し、化合物26e(459.5 mg, 43 %)を得た。
MS : 537.19 (M+H).
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37-7.34 (4H, m), 6.91 (2H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 6.83 (2H, d, J = 8.5 Hz), 5.85 (1H, br s), 5.08 (2H, s), 4.94 (2H, s), 3.83 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.01 (6H, t, J = 7.6 Hz), 1.98 (6H, t, J = 7.6 Hz).
工程(3):化合物26f+化合物26e→化合物26g
化合物26f (450 mg, 0.84 mmol)をジメチルホルムアミド (3 mL)に溶解させ、脱気した後、化合物26e(783 mg, 0.84 mmol)を加え、室温にて40分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え有機層を分取した。有機層は水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層は硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ過、溶媒を減圧下留去する事で化合物26g (1.04 g)を得た。
MS : 1343.92 (M+H).
工程(4):化合物26g→化合物26h
前記で得られた粗化合物26g の全量(1.04 g)をジメチルホルムアミド (6 mL)に溶解させ、-40 ℃に冷却した。反応液に三臭化リン (0.10 mL, 1.06 mmol)を加え、同温で40分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈し有機層を分取した。有機層は水、飽和食塩水の順に洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ過、溶媒を減圧下留去する事で化合物26h (931 mg)を得た。
MS : 1327.87 (M+H)
工程(4):化合物26h→化合物(II−26)
前記で得られた粗化合物26hの全量 (931 mg)を用い前記と同様の手順により化合物(II−26)(292.7 mg, 59 %)を粉末として得た。
MS : 764.28 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1.0H, s), 6.89 (2H, dd, J = 8.1, 14.5 Hz), 5.89 (1H, d, J = 5.0 Hz), 5.37 (1H, d, J = 5.0 Hz), 4.63 (1H, d, J = 13.1 Hz), 3.92 (2H, dd, J = 15.0, 10.4 Hz), 3.49-3.79 (6H, m), 3.43 (1H, d, J = 17.5 Hz), 2.34-2.56 (6H, m), 1.52 (6H, d, J = 4.6 Hz).
元素分析 C31H33ClN7O10S2Na・6.6(H2O)・0.2(NaHCO3)
計算値 : C,40.65 ; H,5.07 ; N,10.64 ; S,6.96 ; Cl,3.85 ; Na,2.99 (%)
実験値 : C,40.54 ; H,4.85 ; N,10.81 ; S,7.26 ; Cl,3.79 ; Na,3.05 (%)
化合物(II−27)の合成
工程(1):化合物27a+化合物27b→化合物27c
化合物27a (2.14 g, 5 mmol)をトルエン (25 mL)に懸濁させ、トリエチルアミン (0.83 mL, 6 mmol)、ジフェニルホスホリルアジド (1.29 mL, 6 mmol)の順に加え、一時間加熱還流した。次いで化合物27b (0.86 g, 7.5 mmol)を加えさらに二時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に水を加え酢酸エチル及びテトラヒドロフランにより抽出し、有機層を減圧下濃縮した。得られた残渣にイソプロパノールを加え、生じた固体をろ取することにより化合物27c (1.84 g, 68 %)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.65 (1H, br s), 7.91 (1H, br s), 7.67 (1H, dd, J = 14.9, 9.6 Hz), 7.39 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.29 (2H, d, J = 7.6 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 18.4, 8.9 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7.6 Hz), 6.86 (2H, d, J = 7.8 Hz), 5.06 (2H, s), 4.89 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.74 (3H, s), 3.29-3.10 (2H, m), 2.48-2.42 (6H, m), 1.70-1.67 (4H, m).
MS : 540.36 (M+H).
工程(2):化合物27d+化合物27c→化合物27e
化合物27d(1011 mg, 1.2 mmol)をジメチルアセトアミド (5 mL)に溶解させ、水浴中にて脱気した後、ヨウ化ナトリウム (540 mg, 3.6 mmol)を加え、室温で20分間攪拌した。反応液に化合27c(648 mg, 1.2 mmol)を加え、室温にて一時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、不溶物をろ過により取り除いた。ろ液より分取した有機層を、10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。硫酸マグネシウムをろ過により除き、溶媒を減圧下濃縮した。濃縮残渣をジメチルホルムアミド (12 mL)に溶解させ、-40 ℃に冷却した。三臭化リン (0.17 mL, 1.84 mmol)を加え、同温で90分間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え希釈し、水を加え、有機層を分取した。有機層は無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、硫酸マグネシウムをろ過、溶媒を減圧下留去する事で化合物27e(1.05 g)を得た。
MS : 1330.11 (M+H)
工程(3):化合物27e→化合物(II−27)
前記で得られた上記粗化合物27eの全量 (1.05 g)を用い前記と同様の手順により化合物(II−27)(90.7 mg, 16%)を粉末として得た。
MS : 767.37 (M+H).
1H-NMR (D2O) δ: 6.99 (1H, s), 6.88 (2H, s), 5.87 (1H, d, J = 4.9 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.9 Hz), 4.78 (1H, d, J = 14.0Hz, 4.08 (1H, d, J = 14.0 Hz), 3.91 (1H, d, J = 16.9 Hz), 3.76-3.33 (9H, m), 2.25-2.15 (4H, m), 1.50 (6H, d, J = 4.1 Hz).
元素分析 C30H34ClN8O10S2Na・5.7(H2O)
計算値 : C,40.40 ; H,5.13 ; N,12.56 ; S,7.19 ; Cl,3.98 ; Na,2.58 (%)
実験値 : C,40.37 ; H,5.00 ; N,12.48 ; S,7.48 ; Cl,3.83 ; Na,2.36 (%)
化合物(II−28)の合成
工程(1):化合物28a+化合物28b→化合物28c
J. Org. Chem. 1993, 58, 6372 に記載された方法と同様に合成された化合物28a(4.29 g, 28.2 mmol)をテトラヒドロフラン (40 mL)に溶解させ、ジフェニルジアゾメタン28b(8.21 g, 42.3 mmol)を加え20時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル-ヘキサンで溶離させ、所望の化合物を含む画分を減圧下濃縮することで化合物28c (7.95 g, 89 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.48-7.26 (9H, m), 7.12 (1H, s), 4.76 (2H, d, J = 5.7 Hz), 1.78 (1H, t, J = 5.7 Hz).
工程(2):化合物28c+化合物28d→化合物28e
化合物28c(7.95 g, 25.0 mmol)にテトラヒドロフラン (140 mL)を加え、次いでN-ヒドロキシフタルイミド28d(4.89 g, 30 mmol)、トリフェニルホスフィン (7.86 g, 30 mmol)の順に加え0 ℃に冷却した。次いで反応液にアゾジカルボン酸ジイソプロピル (7.28 mL, 37.5 mmol)を加え、室温で二時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、氷冷下生じた残渣にメタノールを加え、生じた固体をろ取し、減圧下乾燥することで化合物28e(7.84 g, 68 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.24 (1H, s), 8.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85-7.78 (3H, m), 7.75-7.68 (2H, m), 7.51 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.43 (4H, dd, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.38-7.26 (6H, m), 7.10 (1H, s), 5.27 (2H, s).
工程(3):化合物28e→化合物28f→化合物28h
化合物28e(5.56 g, 12 mmol)に塩化メチレン (25 mL)を加え、氷冷下、メチルヒドラジン (0.64 mL, 12 mmol)を加え同温で一時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、メタノール (45 mL)を加え、氷冷下、化合物28g (3.27 g, 12 mmol)を加え三時間攪拌した。溶媒を減圧下留去した後、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、飽和食塩水を加え、有機層を分取し溶媒を減圧下留去することで化合物28h(7.49 g, 97 %)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.11 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.56 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.46-7.24 (12H, m), 7.12 (1H, s), 5.26 (2H, s).
工程(4):化合物28i+化合物28h→化合物28j
化合物28i (1.60 g, 1.5 mmol)、及び化合物28h(793 mg, 1.35 mmol)を用い前記と同様の手順にて化合物28j (1.68 g)を得た。
MS : 1472.84 (M+H).
工程(5):化合物28j→化合物(II−28)
前記で得られた粗製物28jの全量を塩化メチレン (3 mL)とアニソール (1.07 mL, 9.78 mmol)に溶解させ、0 ℃に冷却した。反応液にトリフルオロ酢酸 (12 mL, 110 mmol)を加え、氷冷下30分間攪拌した。反応液にさらにトリフルオロ酢酸 (4 mL)を加え、室温にて90分間攪拌した。ト溶媒を減圧下留去した後、ジイソプロピルエーテルを加え、生じた固体をろ取した。固体をアセトニトリル、一規定塩酸水溶液に溶かし、HP-20SS樹脂を加えた。溶媒を減圧下濃縮後、ODSカラムクロマトグラフィーに付し、水-アセトニトリルで溶離させた。所望の化合物を含む画分を0.2規定水酸化ナトリウム水溶液にてナトリウム塩とした後、減圧下濃縮し、凍結乾燥して化合物(II−28) (204.6 mg, 23 %)を粉末として得た。
MS : 800.24 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.90 (1H, s), 7.79 (1H, d, J = 7.63 Hz), 7.55 (1H, d, J = 7.17 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.93 Hz), 6.97-6.92 (2H, m), 6.82 (1H, d, J = 8.08 Hz), 5.75 (1H, d, J = 4.88 Hz), 5.26 (2H, s), 5.21, 4.73 (1H, d, J = 4.88 Hz) (1H, d, J = 4.88 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.64 Hz), 3.93-3.47 (9H, m), 3.27 (1H, d, J = 16.62 Hz), 2.12-2.26 (4H, m).
元素分析 C34H33ClN7O10S2Na・5.2(H2O)・0.1(NaHCO3)
計算値 : C,44.31 ; H,4.74 ; N,10.61 ; S,6.94 ; Cl,3.84 ; Na,2.74 (%)
実験値 : C,44.16 ; H,4.62 ; N,10.77 ; S,7.12 ; Cl,4.07 ; Na,2.86 (%)
化合物(II−29)の合成
工程(1):化合物29a→化合物29h
J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 1856に記載された方法と同様に合成された化合物29aを用いて、前記と同様の手順により化合物29hを得た。
化合物29c
収量 : 7.75 g (107 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.18 (1H, dd, J = 8.5, 1.1 Hz), 7.55 (1H, td, J = 7.5, 1.2 Hz), 7.47-7.25 (12H, m), 7.11 (1H, s), 4.76 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.72 (1H, t, J = 7.4 Hz).
化合物29e
収量 : 10.2 g (90 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.16 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.86-7.70 (5H, m), 7.59 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.46-7.24 (11H, m), 7.05 (1H, s), 5.66 (2H, s).
化合物29h
収量 : 4.03 g (69 %)
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.08 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.59 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.52-7.24 (13H, m), 7.06 (1H, s), 5.66 (2H, s).
MS : 588.20 (M+H).
工程(2):化合物29i+化合物29h→化合物29j→化合物(II−29)
化合物29i (793 mg, 1.35 mmol)、化合物29h (793 mg, 1.35 mmol)を用いて前記と同様の手順により化合物(II−29)を得た。
化合物29j
収量 : 1.78 g
MS : 1473.89 (M+H).
化合物(II−29)
収量 157.3 mg (17 %).
MS : 800.23 (M+H)
1H-NMR (D2O) δ: 7.52-7.44 (2H, m), 7.40-7.30 (2H, m), 6.95 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 8.24 Hz), 6.82 (1H, d, J = 8.24 Hz), 5.80 (1H, d, J = 4.73 Hz), 5.44 (2H, s), 5.28 (1H, d, J = 5.03 Hz), 4.83 (1H, d, J = 14.18 Hz), 4.10 (1H, d, J = 14.18 Hz), 3.92-3.36 (10H, m), 2.21-2.18 (4H, m).
元素分析 C34H33ClN7O10S2Na・4.6(H2O)・0.2(NaHCO3)
計算値 : C,44.56 ; H,4.64 ; N,10.64 ; S,6.96 ; Cl,3.85 ; Na,2.99 (%)
実験値 : C,44.51 ; H,4.60 ; N,10.71 ; S,6.85 ; Cl,3.74 ; Na,2.98 (%)
化合物(II−31)の合成
工程(1):化合物31a+化合物31b→化合物31c
化合物31a(2.18 g, 5 mmol)、化合物31b(2.94 g, 5 mmol)を塩化メチレン(20 mL)に懸濁させ、氷冷下ピリジン(0.48 mL)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(1.05 g)を加え30分攪拌した。反応液は酢酸エチル及び水で希釈し有機層を分取した。有機層は水洗し、無水硫酸マグネシウム乾燥した。減圧下濃縮し残渣をシリカゲルカラムクロマトにより精製し化合物31c (3.82 g)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.93 (3H, d, J = 3.9 Hz), 0.95 (3H, d, J = 4.8 Hz), 1.47 (9H, s), 2.15-2.20 (1H, m), 4.40-4.66 (5H, m), 5.33 (1H, d, J = 3.0 Hz), 5.82 (1H, dd, J = 3.0, 7.0 Hz), 6.89 (1H, s), 6.94 (11H, s), 7.12-7.63 (21H, m), 9.39 (1H, d, J = 6 Hz).
工程(2):化合物31c+化合物31d→化合物31e→化合物(II−31)
化合物31cをDMF(5倍量)に溶解させ、ヨウ化ナトリウム(1.5等量)と 化合物31d(等モル)を加え室温にて2時間攪拌した。5%食塩水(50倍量)に攪拌下ゆっくり加え析出する沈殿物を濾取した。濾取した固体を水洗後に水に懸濁させ凍結乾燥し粗生成物31e(100 %)を得た。粗生成物31eを塩化メチレン(20倍量)とニトロメタン(10倍量)に溶解させ、室温にてアニソール(10等量)、次いで2M塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(10等量)を加え1時間攪拌した。反応後、冷1N塩酸/アセトニトリル/ジイソプロピルエーテル(3/1/5)中に注ぎ水層を分離し、HP-20カラムクロマト付しに精製した。アセトニトリル/水で溶出させ、溶出液を減圧下濃縮後、凍結乾燥することで化合物(II−31)を得た。
LC/MS (ES +) : 750 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3309, 1784, 1667, 1608, 1532
元素分析 C31H36ClN7O11S・3.6H2O
計算値: C, 45.68; H, 5.34; N, 12.03; Cl, 4.35; S, 3.93 (%)
実験値: C, 45.56; H, 5.02; N, 12.25; Cl, 4.56; S, 4.06 (%)
化合物(II−32)の合成
工程(1):化合物32a+化合物32b→化合物32c→化合物(II−32)
化合物(α,β-スルフォキシド=7:2の混合物)32a (0.68 g, 0.7 mmol)及び化合物32bをジメチルホルムアミド(6 mL)に溶解させ、ヨウ化ナトリウム (0.21g , 2等量)を加え室温にて1.5時間攪拌した。5%食塩水(50倍量)に攪拌下ゆっくり加え析出する沈殿物を濾取した。濾取した固体を水洗後に水に懸濁させ凍結乾燥し粗生成物32c(1.07g)を得た。化合物32cを塩化メチレン(20倍量)とニトロメタン(10倍量)に溶解させ、室温にてアニソール(10等量)、次いで2M塩化アルミニウム/ニトロメタン溶液(20等量)を加え1時間攪拌した。反応後、冷1規定塩酸/アセトニトリル/ジイソプロピルエーテル(3/1/5)中に注ぎ水層を分離し、HP-20カラムクロマトに付し精製した。アセトニトリル/水で溶出させ、溶出液を減圧下濃縮し凍結乾燥することで化合物 (α,β-スルフォキシド=80:15の混合物) (II−32)を得た。
LC/MS (ES +) : 755 (M+H+)
IR (KBr) cm-1 : 3297, 1790, 1611, 1530,
元素分析 C291H32ClN7O11S2・3.4H2O
計算値: C, 42.71; H, 4.80; N, 12.02; Cl, 4.35; S, 7.86 (%)
実験値: C, 42.67; H, 4.68; N, 12.17; Cl, 4.30; S, 7.71 (%)
本発明化合物(I)の抗菌活性を確認した。
(試験方法)
(菌・株番号1〜14):最小発育阻止濃度(MIC:μg/ml)の測定は日本化学療法学会標準法に準じ、接種菌量は1000 cfu/spot,試験培地は感受性ディスク培地を用いて、寒天平板希釈法により実施した。
(菌・株番号15〜17):最小発育阻止濃度(MIC:μg/ml)の測定はCLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)法に準じ、接種菌量は10000 cfu/spot,試験培地はミューラーヒントン寒天培地を用いて、寒天平板希釈法により実施した。
試験結果を表1〜表6に示す。表中、阻害活性の数値の単位はμg/mlである。
以上の結果から、本発明化合物が、広範な抗菌スペクトルを有し、特にグラム陰性菌に対して強力な抗菌スペクトルを示し、および/または多剤耐性菌に対しても有効であり、β−ラクタマーゼ産生グラム陰性菌に対しても高い安定性を有していることが示された。またカテコール基を有さない比較化合物1と比較した場合に、本発明化合物が高い抗菌活性を示した。
本発明化合物を粉末充填することにより注射剤を調製する。
Claims (22)
- 式:
(式中、XはN、CHまたはC−Clであり、
TはS、S=O、CH2またはOであり、
Aは低級アルキレン、低級アルケニレンまたは低級アルキニレンであり、
Gは単結合、置換されていてもよい低級アルキレン、置換されていてもよい低級アルケニレンまたは置換されていてもよい低級アルキニレンであり、
Bは単結合または少なくともN原子を1〜3個含有する5員もしくは6員の複素環式基であり、
Dは単結合、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−NR7−、−NR7−CO−、−CO−NR7−、−NR7−CO−NR7−、−O−、−S−、−SO−、−SO2−NR7−、−NR7−SO2−、−CH2−NR7−CO−または−SO2−であり、
Eは置換されていてもよい低級アルキレンであり、
Fは単結合または置換されていてもよいフェニレンであり、
R3、R4、R5およびR6は、それぞれ独立して水素、ハロゲン、ニトリルまたは−OR8であり、
R7はそれぞれ独立して、水素または置換されていてもよい低級アルキルであり、
R8はそれぞれ独立して、水素、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルキルカルボニルまたはカルバモイルであり、ならびに
式:
は、少なくともN原子を1個以上有する置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の単環式または縮合環式の4級アンモニウム基である。破線は、環内の結合を示す。
ただし、Gがカチオン性N原子と結合している場合、破線は存在せず、Gがカチオン性N原子と結合していない場合、破線はカチオン性N原子と隣接原子との間の単結合を示すかまたは、カチオン性N原子と隣接原子以外の環構成原子との間の低級アルキレンを示す。
ただし、Gが単結合、Bが単結合およびDが−NH−CO−または−S−のとき、
式:
は、
式:
(式中、水素原子は置換されていてもよい。)
ではない。)
で示される化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。 - R3およびR4が−OR8(式中、R8は、請求項1と同義である。)である請求項1〜3のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
- Aが−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−または−CH2−CH=CH−である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
- Gが単結合、−CH2−、−CH2−CH2−、−CH2−CH2−CH2−、−CH=CH−、−CH=CH−CH2−、−CH2−CH=CH−、−CH2−CH(CH3)−、−CH2−CH(iPr)−または−CH2−CH(Ph)−(式中、iPrはイソプロピル基、Phはフェニル基を表わす。)である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
- Dが単結合、−CO−、−O−CO−、−CO−O−、−NR7−、−NR7−CO−NR7−、−NR7−CO−または−CO−NR7−(式中、R7は請求項1と同義である。)である請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
- Dが、単結合、−CO−、−NR7−CO−NR7−、−NR7−CO−または−CO−NR7−(式中、R7は請求項1と同義である。)である請求項1〜9のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
- R7およびR8がそれぞれ独立して水素または低級アルキルである、請求項1〜12のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
- XがNである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
- XがCHまたはC−Clである、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
- TがSである請求項1〜15のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
- 抗菌作用を有する、請求項18に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物を投与することを特徴とする、感染症の治療方法。
- 感染症の治療のための、請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物。
- 感染症治療剤の製造のための請求項1〜17のいずれかに記載の化合物、エステル体、もしくはその7位側鎖の環上のアミノ基における保護体またはそれらの製薬上許容される塩もしくはそれらの溶媒和物の使用。
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