TW202128708A - 頭孢類抗菌化合物及其在醫藥上的應用 - Google Patents

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Abstract

本公開涉及一種頭孢類抗菌化合物及其在醫藥上的應用。特別地，本公開涉及通式(I-1)所示的頭孢類化合物，含有該化合物的醫藥組成物，以及其作為抗菌劑的用途，其中通式(I-1)的各取代基同說明書中的定義相同。該頭孢類抗菌化合物能夠對革蘭氏陰性菌，特別是耐藥的革蘭氏陰性菌呈現抗菌活性。

Description

頭孢類抗菌化合物及其在醫藥上的應用
本公開屬於醫藥領域，具體涉及頭孢類抗菌化合物及其在醫藥上的應用。
抗菌治療方案的開發已經是當今社會面臨的一個持續性的挑戰。抗菌藥物包括各種抗生素、磺胺類、咪唑類、硝基咪唑類、喹諾酮類等化學合成藥物，其中β-內醯胺類抗生素是非常重要的一類。截止目前，文獻研究報導或已上市了多種β-內醯胺酶抑制劑，它們已成為臨床上極其重要的抗菌藥物。然而，針對β-內醯胺酶抑制劑的耐藥性問題也越來越嚴重，越來越多數的細菌己經藉由產生β-內醯胺酶，降解β-內醯胺酶抑制劑而獲得抗藥性。
按照安布勒分子分類法(Ambler molecular classification)，β-內醯胺酶主要地分為4類。具體包含類型為A類(TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型等)、B類(IMP型、VIM型、L-1型等)、C類(AmpC型)和D類(OXA型等)。在這些類型當中，A、C和D類型主要分為絲胺酸-β-內醯胺酶，B類型分為金屬-β-內醯胺酶，兩者在水解β-內醯胺酶抑制劑方面具有各自不同的機制。
由於存在對β-內醯胺酶抑制劑(包括頭孢類和碳青黴稀類)變得高度耐藥的革蘭氏陰性菌的出現，造成了很大的臨床應用問題，這樣的耐藥性是藉由產生延長其受質譜(substrate spectrum)的A或D型絲胺酸β-內醯胺酶和B類型金屬β-內醯胺酶引起的。己知金屬β-內醯胺酶為革蘭氏陰性菌獲得多重耐藥性的原因之一，然而，需要開發具有更有效抗菌的化合物，尤其對產生多種β-內醯胺酶的革蘭氏陰性菌顯示有效性的頭孢類化合物是當今抗菌藥物研究領域的一個難題。
根據文獻報導(Antimicrob Agents Chemother.1982,22(2),181-185.)，分子內含有鄰苯二酚基團的頭孢類化合物具有高度抗革蘭氏陰性菌活性。其作用為分子中的鄰苯二酚基團與細胞外的Fe3+形成螯合物，從而化合物藉由細胞膜上的Fe3+轉運系統(tonB依賴型轉運送系統)有效結合到細菌體內，這種特洛伊木馬策略使其在周質空間(外膜與細胞壁之間的狹窄空間)的濃度更高，並與受體結合從而抑制細菌細胞壁的合成。因此，己經對在頭孢類骨架的3位側鏈或7位側鏈具有鄰苯二酚或相似結構的化合物進行了研究(EP0416410B1)。Cefiderocol為一種新型的鐵載體頭孢菌素(WO2010050468，WO2017216765，Eur.J Med.Chem.2018,155,847-868.)，目前FDA(美國食品藥品管理局)已批准鹽野義製藥的Fetroja(cefiderocol)用於治療18歲及以上患者的複雜尿路感染(cUTI)，包括由敏感革蘭氏陰性菌引起的腎臟感染。
本公開的目的在於提供一種頭孢類抗菌化合物，其能夠對革蘭氏陰性菌，特別是耐藥的革蘭氏陰性菌呈現有效抗菌譜。
本公開一方面提供了式(I-1)所示化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，
Figure 110102505-A0202-12-0003-4
其中，
X選自N、CH和C-Cl；
T選自S、S=O、CH2和O；
E選自
Figure 110102505-A0202-12-0003-5
、
Figure 110102505-A0202-12-0003-6
和
Figure 110102505-A0202-12-0003-7
，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、苯基、烷硫基和任選被胺基甲醯基取代的烷基(烷基較佳C1-C6烷基，下同)；R11和R12各自獨立地選自氫、羧基和任選被胺基甲醯基取代的烷基；m為1~5的整數；
F為單鍵；
A選自伸烷基(較佳C1-C6伸烷基，下同)、伸鏈烯基(較佳C2-C6伸鏈烯基，下同)和伸鏈炔基(較佳C2-C6伸鏈炔基，下同)；
Figure 110102505-A0202-12-0003-8
為包含一個或多個N原子的選自雜環基(較佳3至12員，更佳3至6員，下同)、稠雜環基(較佳6至14員，更佳為7至10員，下同)、雜芳基(較佳為5至12員，更佳為5至8員，下同)和稠雜芳基(較佳為5至14員，更佳為5至12員，下同)的季銨基團，其中該雜環 基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基各自獨立地任選選自被烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基(較佳C1-C6烷氧基，下同)、烷硫基(較佳C1-C6烷硫基，下同)、環烷基(較佳3至12員，更佳3至6員，下同)、雜環基、芳基(較佳為6至14員，更佳為6至10員，下同)和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
G1為
Figure 110102505-A0202-12-0004-9
，
其中x為1~6的整數；
A1選自單鍵、伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基，其中該伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
A2選自單鍵、伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基，其中該伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
環D3選自環烷基、稠環烷基(較佳為6至14員，更佳為7至10員，下同)、雜環基和稠雜環基；
R9選自烷基、鹵素、羥基、巰基、側氧、硫基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基和烷硫基各 自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
k1為0~8的整數；
C1選自-O-、-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR3-、-NR3-C(=O)-、-C(=O)-NR3-、-C(=O)-C(=O)-NR3-、-C(=N-OR31)-C(=O)-NR3-、-NR3-C(=O)-C(=O)-、-NR3-C(=O)-C(=N-OR31)-、-NR3-NR3-C(=O)-、-C(=O)-NR3-NR3-、-N=N-C(=O)-、-C(=O)-N=N-、-C(=O)-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=O)-NR3-、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-SO2-NR3-、-NR3-SO2-、-CH2-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=NH)-、-C(=NH)-NR3-、-NR3-C(=S)-、-C(=S)-NR3-、-NR3-C(=S)-NR3-、-NR3-C(=NH)-NR3-、
Figure 110102505-A0202-12-0005-10
和-NR3-，其中R3各自獨立地選自氫、羥基、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、
Figure 110102505-A0202-12-0005-11
、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Rm選自氫原子、烷基、羥基、芳基和雜芳基，其中該烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R31為氫或烷基，環D2為雜環基或雜芳基；
環D1選自芳基、稠環芳基(較佳8至14員，更佳為8至12員，下同)、雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基；
R4各自獨立地選自烷基、鹵素、羥基、巰基、側氧、硫基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基和烷硫基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
n為0~8的整數；
Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基和C1~C6烷氧基；且
Rk各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基和-NRiRj，其中該烷基、鹵烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
式中的“C”為碳原子。
在某些實施方式中，E為
Figure 110102505-A0202-12-0006-12
，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素和任選被胺基甲醯基取代的烷基。
在某些實施方式中，
Figure 110102505-A0202-12-0006-13
選自：
Figure 110102505-A0202-12-0006-14
其中R8各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基；
q各自獨立地為0~5的整數；
r各自獨立地為0~5的整數；
s各自獨立地為0~3的整數。
在某些實施方式中，
Figure 110102505-A0202-12-0007-15
為
Figure 110102505-A0202-12-0007-16
，
其中R8各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基，q為0~5的整數，r為0~5的整數。
在某些實施方式中，G1選自
Figure 110102505-A0202-12-0007-17
其中R9各自獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；
k2各自獨立地為1~6的整數；
k3各自獨立地為0~3的整數；且
k4各自獨立地為0~3的整數。
在某些實施方式中，R9各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基；
A1為單鍵或C1-C6伸烷基，其中該伸烷基任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
A2為單鍵或C1-C6伸烷基，其中該伸烷基任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
k2各自獨立地為1~6的整數；k3各自獨立地為0~3的整數；k4各自獨立地為0~3的整數；且
x為1~3的整數。
在某些實施方式中，環D2的例子包括
Figure 110102505-A0202-12-0008-18
在某些實施方式中，C1選自-NR3-、-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=S)-、-NR3-C(=NH)-、-NR3-C(=NH)-NR3-、-NR3-C(=S)-NR3-和
Figure 110102505-A0202-12-0009-19
。
在某些實施方式中，R3選自氫、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自C1-C6烷基、鹵素、 羥基、-NRiRj、
Figure 110102505-A0202-12-0009-20
、側氧、-C(O)ORk和氰基中的一個或多個取代基所取代；Rn各自獨立地選自C1-C6烷基、羥基和鹵素；k5為0~5的整數。
在某些實施方式中，其中
Figure 110102505-A0202-12-0009-21
為
Figure 110102505-A0202-12-0009-22
，Rn各自獨立地選自C1-C6烷基、羥基和鹵素；k5為0~3的整數。
在某些實施方式中，環D1為苯基或萘基。
在某些實施方式中，該式I-1所示化合物為
Figure 110102505-A0202-12-0009-23
其中，A、
Figure 110102505-A0202-12-0009-24
、G1、C1、D1、R4和n如前所述。
本公開一方面提供了式(I-2)所示化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，
Figure 110102505-A0202-12-0010-25
其中，
X選自N、CH和C-Cl；
T選自S、S=O、CH2和O；
E選自
Figure 110102505-A0202-12-0010-26
、
Figure 110102505-A0202-12-0010-27
和
Figure 110102505-A0202-12-0010-28
，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、苯基、烷硫基和任選被胺基甲醯基取代的烷基(烷基較佳C1-C6烷基，下同)；R11和R12各自獨立地選自氫、羧基和任選被胺基甲醯基取代的烷基；m為1~5的整數；
F為單鍵；
A選自伸烷基(較佳C1-C6伸烷基，下同)、伸鏈烯基(較佳C2-C6伸鏈烯基，下同)和伸鏈炔基(較佳C2-C6伸鏈炔基，下同)；
Figure 110102505-A0202-12-0010-29
為包含一個或多個N原子的選自雜環基(較佳3至12員，更佳3至6員，下同)、稠雜環基(較佳6至14員，更佳為7至10員，下同)、雜芳基(較佳為5至12員，更佳為5至8員，下同)和稠雜芳基(較佳為5至14員，更佳為5至12員，下同)的季銨基團，其中該雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基各自獨立地任選選自被烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、 氰基、烷氧基(較佳C1-C6烷氧基，下同)、烷硫基(較佳C1-C6烷硫基，下同)、環烷基(較佳3至12員，更佳3至6員，下同)、雜環基、芳基(較佳為6至14員，更佳為6至10員，下同)和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
G2為G1或伸烷基，其中該伸烷基任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；G1如前所述；
C2選自-NR31-C(=O)-、-NR3-C(=O)-R33-、-C(=O)-NR31-、-C(=O)-C(=O)-NR31-、-C(=N-OR32)-C(=O)-NR31-、-NR31-C(=O)-C(=O)-、-NR31-C(=O)-C(=N-OR32)-、-NR3-C(=NH)-、-C(=NH)-NR3-、-NR3-C(=S)-、-C(=S)-NR3-、-NR3-C(=S)-NR3-、-NR3-C(=NH)-NR3-、-NR3-、和
Figure 110102505-A0202-12-0011-30
，其中R3各自獨立地選自氫、羥基、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、
Figure 110102505-A0202-12-0011-31
、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Rm選自氫原子、烷基、羥基、芳基和雜芳基，其中該烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R31各自獨立地選自羥基、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、
Figure 110102505-A0202-12-0011-32
、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷 氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R32為氫或烷基；環D2如前所述；R33選自任選取代的伸烷基、任選取代的伸鏈烯基和任選取代的伸鏈炔基；
環D1選自芳基、稠環芳基(較佳8至14員，更佳為8至12員，下同)、雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基；
R4各自獨立地選自烷基、鹵素、羥基、巰基、側氧、硫基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基和烷硫基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
n為0~8的整數；
Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基和C1~C6烷氧基；且
Rk各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基和-NRiRj，其中該烷基、鹵烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
在某些實施方式中，當R31為烷基時，其被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、
Figure 110102505-A0202-12-0012-33
、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
在某些實施方式中，E為
Figure 110102505-A0202-12-0013-34
，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素和任選被胺基甲醯基取代的烷基。
在某些實施方式中，其中
Figure 110102505-A0202-12-0013-35
選自：
Figure 110102505-A0202-12-0013-38
其中R8各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；
q各自獨立地為0~5的整數；
r各自獨立地為0~5的整數；且
s各自獨立地為0~3的整數。
在某些實施方式中，
Figure 110102505-A0202-12-0013-36
為
Figure 110102505-A0202-12-0013-37
，
其中R8各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基，q為0~5的整數，r為0~5的整數。
在某些實施方式中，G2選自
Figure 110102505-A0202-12-0014-39
其中R9各自獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；
k2各自獨立地為1~6的整數；
k3各自獨立地為0~3的整數；且
k4各自獨立地為0~3的整數。
在某些實施方式中，R9各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基；
A1為單鍵或C1-C6伸烷基，其中該伸烷基任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
A2為單鍵或C1-C6伸烷基，其中該伸烷基任選選自被C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
k2各自獨立地為1~6的整數；k3各自獨立地為0~3的整數；k4各自獨立地為0~3的整數；
x為1~3的整數。
在某些實施方式中，其中G2為任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代的C1-C6伸烷基。
在某些實施方式中，C2選自-NR3-、-NR31-C(=O)-、-NR3-C(=S)-、-NR3-C(=NH)-、-NR3-C(=NH)-NR3-、-NR3-C(=S)-NR3-和
Figure 110102505-A0202-12-0015-40
，較佳為-NR31-C(=O)-或-NR3-C(=S)-。
在某些實施方式中，R3選自氫、羥基、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、-NRiRj、
Figure 110102505-A0202-12-0015-41
、側氧、-C(O)ORk和氰基中的一個或多個取代基所取代；Rn各自獨立地選自烷基、羥基和鹵素；k5為0~5的整數。
在某些實施方式中，R31選自羥基、烷基、烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、-NRiRj、
Figure 110102505-A0202-12-0016-42
、側氧、-C(O)ORk和氰基中的一個或多個取代基所取代；Rn各自獨立地選自烷基、羥基和鹵素；k5為0~5的整數。
在某些實施方式中，R31選自羥基、被取代基取代的C1-C6烷基和任選被取代基取代的C1-C6烷氧基，該取代基選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、-NRiRj、
Figure 110102505-A0202-12-0016-43
、側氧、-C(O)ORk和氰基中的一個或多個。
在某些實施方式中，其中
Figure 110102505-A0202-12-0016-44
為
Figure 110102505-A0202-12-0016-45
，Rn各自獨立地選自C1-C6烷基、羥基和鹵素；k5為0~3的整數。
在某些實施方式中，環D1為苯基或萘基。
在某些實施方式中，該式(I-2)所示化合物為
Figure 110102505-A0202-12-0016-46
其中，A、
Figure 110102505-A0202-12-0016-47
、G2、C2、D1、R4和n如前該。
本公開一方面提供了式(I-3)所示化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，
Figure 110102505-A0202-12-0017-48
其中，
X選自N、CH和C-Cl；
T選自S、S=O、CH2和O；
E選自
Figure 110102505-A0202-12-0017-49
、
Figure 110102505-A0202-12-0017-50
和
Figure 110102505-A0202-12-0017-51
，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、苯基、烷硫基和任選被胺基甲醯基取代的烷基(烷基較佳C1-C6烷基，下同)；R11和R12各自獨立地選自氫、羧基和任選被胺基甲醯基取代的烷基；m為1~5的整數；
F為單鍵；
A選自伸烷基(較佳C1-C6伸烷基，下同)、伸鏈烯基(較佳C2-C6伸鏈烯基，下同)和伸鏈炔基(較佳C2-C6伸鏈炔基，下同)；
Figure 110102505-A0202-12-0017-52
為包含一個或多個N原子的選自雜環基(較佳3至12員，更佳3至6員，下同)、稠雜環基(較佳6至14員，更佳為7至10員，下同)、雜芳基(較佳為5至12員，更佳為5至8員，下同)和稠雜芳基(較佳為5至14員，更佳為5至12員，下同)的季銨基團，其中該雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基各自獨立地任選選自被烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基(較佳C1-C6烷氧基，下同)、烷硫基(較佳C1-C6烷硫基，下同)、環烷基(較佳3至12員，更佳3至6員，下同)、雜環基、芳基 (較佳為6至14員，更佳為6至10員，下同)和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
G2為G1或伸烷基，其中該伸烷基任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
G1為
Figure 110102505-A0202-12-0018-53
，
其中x各自獨立地為1~6的整數；
A1選自單鍵、伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基，其中該伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
A2選自單鍵、伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基，其中該伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
D3選自環烷基、稠環烷基、雜環基和稠雜環基；
R9選自烷基、鹵素、羥基、巰基、側氧、硫基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基和烷硫基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、 -C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
k1為0~8的整數；
C1選自-O-、-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR3-、-NR3-C(=O)-、-C(=O)-NR3-、-C(=O)-C(=O)-NR3-、-C(=N-OR31)-C(=O)-NR3-、-NR3-C(=O)-C(=O)-、-NR3-C(=O)-C(=N-OR31)-、-NR3-NR3-C(=O)-、-C(=O)-NR3-NR3-、-N=N-C(=O)-、-C(=O)-N=N-、-C(=O)-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=O)-NR3-、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-SO2-NR3-、-NR3-SO2-、-CH2-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=NH)-、-C(=NH)-NR3-、-NR3-C(=S)-、 -C(=S)-NR3-、-NR3-C(=S)-NR3-、-NR3-C(=NH)-NR3-、
Figure 110102505-A0202-12-0019-54
和-NR3-，其中R3各自獨立地選自氫、羥基、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷 氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、
Figure 110102505-A0202-12-0019-55
、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Rm選自氫原子、烷基、羥基、芳基和雜芳基，其中該烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R31為氫或烷基；環D2如前該；
R4各自獨立地選自烷基、鹵素、羥基、巰基、側氧、硫基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基和烷硫基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、 硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
n為0~5的整數；
Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基和C1~C6烷氧基；且
Rk選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基和-NRiRj，其中該烷基和鹵烷基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
在某些實施方式中，E為
Figure 110102505-A0202-12-0020-56
，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素和任選被胺基甲醯基取代的烷基。
在某些實施方式中，
Figure 110102505-A0202-12-0020-57
選自：
Figure 110102505-A0202-12-0020-59
其中R8各自獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；
q各自獨立地為0~5的整數；
r各自獨立地為0~5的整數；且
s各自獨立地為0~3的整數。
在某些實施方式中，
Figure 110102505-A0202-12-0021-60
為
Figure 110102505-A0202-12-0021-61
，
其中R8各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基，q為0~5的整數，r為0~5的整數。
在某些實施方式中，G2選自
Figure 110102505-A0202-12-0021-62
其中R9各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；
k2各自獨立地為1~6的整數；
k3各自獨立地為0~3的整數；且
k4各自獨立地為0~3的整數。
在某些實施方式中，R9各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基；
A1為單鍵或C1-C6伸烷基，其中該伸烷基任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
A2為單鍵或C1-C6伸烷基，其中該伸烷基任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
k2各自獨立地為1~6的整數；k3各自獨立地為0~3的整數；k4各自獨立地為0~3的整數；且
x為1~3的整數。
在某些實施方式中，G2為任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代的C1-C6伸烷基。
在某些實施方式中，C1選自-NR3-、-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=S)-、-NR3-C(=NH)-、-NR3-C(=NH)-NR3-、-NR3-C(=S)-NR3-、
Figure 110102505-A0202-12-0022-63
。
在某些實施方式中，R3選自氫、羥基、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、-NRiRj、
Figure 110102505-A0202-12-0022-64
、側氧、-C(O)ORk和氰基中的一個或多個取代基所取代；Rn各自獨立地選自烷基、羥基和鹵素；k5為0~5的整數。
在某些實施方式中，其中
Figure 110102505-A0202-12-0023-65
為
Figure 110102505-A0202-12-0023-66
，Rn各自獨立地選自C1-C6烷基、羥基和鹵素；k5為0~3的整數。
在某些實施方式中，該式(I-3)所示化合物為
Figure 110102505-A0202-12-0023-67
其中，A、
Figure 110102505-A0202-12-0023-68
、G2、C1、R4和n如前所述。
本公開一方面提供了式(I-4)所示化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，
Figure 110102505-A0202-12-0023-69
其中，
X選自N、CH和C-Cl；
T選自S、S=O、CH2和O；
E選自
Figure 110102505-A0202-12-0024-70
、
Figure 110102505-A0202-12-0024-72
和
Figure 110102505-A0202-12-0024-73
，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、苯基、烷硫基和任選被胺基甲醯基取代的烷基(烷基較佳C1-C6烷基，下同)；R11和R12各自獨立地選自氫、羧基和任選被胺基甲醯基取代的烷基；m為1~5的整數；
F為單鍵；
A選自伸烷基(較佳C1-C6伸烷基，下同)、伸鏈烯基(較佳C2-C6伸鏈烯基，下同)和伸鏈炔基(較佳C2-C6伸鏈炔基，下同)；
Figure 110102505-A0202-12-0024-74
為包含一個或多個N原子的選自雜環基(較佳3至12員，更佳3至6員，下同)、稠雜環基(較佳6至14員，更佳為7至10員，下同)、雜芳基(較佳為5至12員，更佳為5至8員，下同)和稠雜芳基(較佳為5至14員，更佳為5至12員，下同)的季銨基團，其中該雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基各自獨立地任選選自被烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基(較佳C1-C6烷氧基，下同)、烷硫基(較佳C1-C6烷硫基，下同)、環烷基(較佳3至12員，更佳3至6員，下同)、雜環基、芳基(較佳為6至14員，更佳為6至10員，下同)和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
G2如前所述；
C3選自單鍵、-O-、-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR3-、-NR3-C(=O)-、-C(=O)-NR3-、-C(=O)-C(=O)-NR3-、-C(=N-OR31)-C(=O)-NR3-、-NR3-C(=O)-C(=O)-、-NR3-C(=O)-C(=N-OR31)-、-NR3-NR3-C(=O)-、-C(=O)-NR3-NR3-、-N=N-C(=O)-、-C(=O)-N=N-、-C(=O)-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=O)-NR3-、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-SO2- NR3-、-NR3-SO2-、-CH2-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=NH)-、-C(=NH)-NR3-、-NR3-C(=S)-、-C(=S)-NR3-、-NR3-C(=S)-NR3-、-NR3-C(=NH)-NR3-、
Figure 110102505-A0202-12-0025-75
和-NR3-，其中R3各自獨立地選自氫、羥基、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、
Figure 110102505-A0202-12-0025-76
、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Rm選自氫原子、烷基、羥基、芳基和雜芳基，其中該烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R31為氫或烷基；環D2如前所述；
A3選自伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基，其中該伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
Ri和Rj各自獨立地為氫原子或C1~C6烷基；
Rk各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基和-NRiRj，其中該烷基和鹵烷基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
在某些實施方式中，E為
Figure 110102505-A0202-12-0025-77
，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素和任選被胺基甲醯基取代的烷基。
在某些實施方式中，
Figure 110102505-A0202-12-0025-78
選自：
Figure 110102505-A0202-12-0026-79
其中R8各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；
q各自獨立地為0~5的整數；
r各自獨立地為0~5的整數；且
s各自獨立地為0~3的整數。
在某些實施方式中，C3選自單鍵、-NR3-、-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=S)-、-NR3-C(=NH)-、-NR3-C(=NH)-NR3-、-NR3-C(=S)-NR3-、
Figure 110102505-A0202-12-0026-80
和-NR3-。
在某些實施方式中，R3選自氫、羥基、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、-NRiRj、
Figure 110102505-A0202-12-0026-81
、側氧、-C(O)ORk和氰基中的一個或多個取代基所取代；Rn選自氫原子、烷基、羥基和鹵素；k5為0~5的整數。
在某些實施方式中，式-C3-A3-COORk為
Figure 110102505-A0202-12-0026-82
或
Figure 110102505-A0202-12-0026-83
；
在某些實施方式中，該式(I-4)所示化合物為
Figure 110102505-A0202-12-0027-84
其中，A、
Figure 110102505-A0202-12-0027-85
、G2、C3、A3和Rk如前所述。
本公開另一方面提供了式(I-5)所示化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，
Figure 110102505-A0202-12-0027-86
其中，
X選自N、CH和C-Cl；
T選自S、S=O、CH2和O；
E選自
Figure 110102505-A0202-12-0027-87
、
Figure 110102505-A0202-12-0027-88
和
Figure 110102505-A0202-12-0027-89
，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、苯基、烷硫基和任選被胺基甲醯基取代的烷基(烷基較佳C1-C6烷基，下同)，R11和R12各自獨立地選自氫、羧基和任選被胺基甲醯基取代的烷基，m為1~5的整數；
F為單鍵；
R13為氫原子或羧基保護基；
R14為任選取代的芳基或任選取代的雜環基；
A選自伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基；
Q為任選取代的雜環基(較佳包含至少一個N原子的雜環基)；
Y1選自任選取代的伸烷基、任選取代的伸鏈烯基、任選取代的伸鏈炔基、-N=CH-CH=N-、-N=CH-CH=N-O-、-N=CH-CH2-、-N=CH(C=O)-、-N=CH(C=S)-、-NR71-C(=O)-、-NR71-C(=NH)-、-NR71-C(=S)-、-NR71-C(=O)CH2-、-NR71-C(=NH)CH2-、-NR71-C(=S)CH2-、-NR71C(=O)NR71-、-NR71C(=NH)NR71-、-NR71C(=S)NR71-、-NR71C(=O)NR71-O-、-NR71C(=NH)NR71-O-、-NR71C(=S)NR71-O-、-NR71C(=O)-C(=O)NR71-、-NR71C(=NH)-C(=O)NR71-、-NR71C(=S)-C(=O)NR71-、-NR71C(=NH)-C(=NH)NR71-、-NR71C(=S)-C(=S)NR71-、-NR71CH2C(=O)-、-NR71CH2C(=S)-、-NR71S(=O)2NR71C(=O)-、-NR71S(=O)2NR71C(=NH)-、-NR71S(=O)2NR71C(=S)-、-NR71C(=O)NR71S(=O)2-、-NR71C(=NH)NR71S(=O)2-、-NR71C(=S)NR71S(=O)2-和單鍵；
每個R71可獨立地選自氫、羥基、烷基和任選取代的烷氧基；
Y2選自單鍵、任選取代的伸烷基、任選取代的伸鏈烯基和任選取代的伸鏈炔基；
Y3選自-C(=O)-、-C(=S)-、-C(=O)-C(=O)-、-C(=S)-C(=O)-、-C(=S)-C(=S)-、-C(=O)-C(=NR15)-、-C(=S)-C(=NR15)-和-N=CR16-，其中R15選自羥基、脲基和任選取代的烷氧基，R16為任選取代的胺基甲醯基或任選被羧基保護基保護的羧基或其鹽；
Z1選自-NR16-、-N+R17R18-、-NR19-C(=O)-NR20-、-NR19-C(=NH)-NR20-、-NR19-C(=S)-NR20-和單鍵，其中R16選自氫、胺基甲醯基、任選取代的烷基和任選被羥基保護基保護的羥基，R17和R18各自獨立地選自任選 取代的烷基、任選取代的伸烷基和任選取代的伸烯基，R19和R20各自獨立地選自氫、任選取代的烷基、任選被羥基保護基保護的羥基和任選取代的雜環基；且
Z2為-NR21-或單鍵，其中R21選自氫、任選取代的烷基和任選保護的羥基。
在某些實施方式中，Q不包含季銨結構。
在某些實施方式中，Q中的雜環基選自吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫基嗎啉基和高哌嗪基，其中該雜環基任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；Q較佳的例子包括
Figure 110102505-A0202-12-0029-90
例如可以是
Figure 110102505-A0202-12-0030-91
其中R8各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；且
q各自獨立地為0~5的整數。
在某些實施方式中，R14為
Figure 110102505-A0202-12-0030-92
，其中D4為芳基或雜環基，較佳苯基或萘基，R41各自獨立地選自烷基、鹵素、羥基、巰基、側氧、硫基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基和烷硫基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代，n為0~8的整數。
在某些實施方式中，該式(I-5)所示化合物為
Figure 110102505-A0202-12-0030-93
其中，A、Q、Y1、Z1、Y2、Z2、Y3、R13和R14如前所述。
在某些實施方式中，該化合物選自：
Figure 110102505-A0202-12-0031-94
Figure 110102505-A0202-12-0032-95
本公開所述的“烷基”較佳C1-C6烷基。
本公開所述的“伸烷基”較佳C1-C6伸烷基。
本公開所述的“伸鏈烯基”較佳C2-C6伸鏈烯基。
本公開所述的“伸鏈炔基”較佳C2-C6伸鏈炔基。
本公開所述的“烷氧基”較佳C1-C6烷氧基。
本公開所述的“烷硫基”較佳C1-C6烷硫基。
本公開所述的“環烷基”較佳3至12員，更佳3至6員環烷基。
本公開所述的“稠環烷基”較佳為6至14員，更佳為7至10員稠環烷基。
本公開所述的“雜環基”較佳3至12員，更佳3至6員雜環基。
本公開所述的“稠雜環基”較佳6至14員，更佳為7至10員稠雜環基。
本公開所述的“芳基”較佳為6至14員，更佳為6至10員芳基。
本公開所述的“稠環芳基”較佳8至14員，更佳為8至12員稠環芳基。
本公開所述的“雜芳基”較佳為5至12員，更佳為5至8員雜芳基。
本公開所述的“稠雜芳基”較佳為5至14員，更佳為5至12員稠雜芳基。
本公開所述的“任選取代的”基團可以是該基團任選被選自烷基(較佳C1-C6烷基)、鹵素、氘、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-S(O)Rk、-S(O)ORk、-S(O)(O)Rk、-S(O)(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基(較佳C1-C6烷氧基)、烷硫基(較佳C1-C6烷硫基)、烯基(較佳C2-C6烯基)、炔基(較佳C2-C6炔基)、環烷基(較佳3至6員環烷基)、雜環基(較佳3至6員雜環基)、稠環烷基(較佳7至10員稠環烷基)、稠雜環基(較佳7至10員稠雜環基)、芳基(較佳6至10員芳基)、雜芳基(較佳5至10員雜芳基)、稠環芳基(較佳8至12員稠環芳基)、稠雜芳基(較佳5至12員稠雜芳基)中的一個或多個取代基所取代。Ri、Rj以及Rk如前該。每一個“任選取代的”基團的可選取代基的組可以是相同的或不同的。
在某些實施方式中，本公開所述的化合物為Z構型。
本公開還提供了一種醫藥組成物，包括至少一種前述化合物或其可藥用的鹽，或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體或氘代化合物，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
在某些實施方式中，該醫藥組成物的單位劑量為0.001mg-1000mg。
在某些實施方式中，基於組合物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有1%-99%的前述化合物。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有2%-98%的前述化合物。
在某些實施方式中，基於組合物的總重量，該醫藥組成物含有0.01%-99.99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.1%-99.9%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有0.5%-99.5%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有1%-99%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。在某些實施方式中，該醫藥組成物含有2%-98%的藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
本公開還涉及本公開所述化合物或其可藥用的鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，或包含其的醫藥組成物在製備用於預防和治療由包括人在內的哺乳動物中的病原菌引起的疾病的藥物中的用途。
本公開還涉及本公開所述化合物或其可藥用的鹽、或它們的立體異構體、旋轉異構體或互變異構體或氘代化合物在製備用於預防和治療由革蘭氏陰性菌引起的疾病的藥物中的用途。
本公開還涉及本公開所述化合物或其可藥用的鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，或包含其的醫藥組成物，其作為藥物。
本公開還涉及本公開所述化合物或其可藥用的鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，或包含其的醫藥組成物，其用於預防和治療由包括人在內的哺乳動物中的病原菌引起的疾病。
本公開還涉及本公開所述化合物或其可藥用的鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，或包含其的醫藥組成物，其用於預防和治療由革蘭氏陰性菌引起的疾病。
本公開還涉及一種用於預防和治療病原菌引起的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本公開所述化合物或其可藥用的鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，或包含其的醫藥組成物。
本公開還涉及一種用於預防和治療由革蘭氏陰性菌引起的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治療有效劑量的本公開所述化合物或其可藥用的鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，或包含其的醫藥組成物。
在本文中，該病原菌引起的疾病，或者由革蘭氏陰性菌引起的疾病包括，但不限於，氣道感染性疾病、泌尿系統感染性疾病、呼吸系統感染性疾病、敗血病、腎炎、膽囊炎、口腔感染性疾病、心內膜炎、肺炎、骨髓膜性脊髓炎、中耳炎、腸炎、積膿、創傷感染性疾病、機會性感染等。
在本文中，該革蘭氏陰性菌較佳腸道細菌的革蘭氏陰性菌(大腸桿菌(E.coli)、克雷伯桿菌屬(Klebsiella)、靈桿菌屬(Serratia)、 腸道細菌屬(Enterobacter)、檸檬酸細菌屬(Citrobacter)、摩根菌屬(Morganella)、普羅威登斯菌屬(Providencia)、變形菌屬(Proteus)等)、寄居於呼吸系統中的革蘭氏陰性菌(嗜血桿菌屬(Haemophilus)、莫拉菌屬(Moraxella)等)以及葡萄糖非發酵的革蘭氏陰性菌(綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、除綠膿桿菌外的假單胞菌屬(Pseudomonas other than P.aeruginosa)、寡養單胞菌屬(Stenotrophomonas)、伯克氏菌屬(Burkholderia)、不動桿菌屬(Acinetobacter)等。
本公開還提供了本公開所述化合物或其可藥用的鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物用於預防和治療由革蘭氏陽性菌引起的疾病的藥物中的用途。
在本文中，該哺乳動物可為人，或可為非人哺乳動物。
本公開進一步提供了一種試劑盒，其包含本公開所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，或醫藥組成物。
根據本領域公知(例如WO2010050468)的測試方法，測得本公開化合物對革蘭氏陰性菌具有抑制活性，效果優異。
術語解釋：
除非有相反陳述，在說明書和申請專利範圍中使用的術語具有下述含義。
術語“烷基”指飽和脂肪族烴基團，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子的烷基。非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、 2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各種支鏈異構體等。更佳的是含有1至6個碳原子的烷基，非限制性實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、第二丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代，該取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“伸烷基”指飽和的直鏈或支鏈脂肪族烴基，其具有2個從母體烷的相同碳原子或兩個不同的碳原子上除去兩個氫原子所衍生的殘基，其為包含1至20個碳原子的直鏈或支鏈基團，較佳含有1至12個碳原子，更佳含有1至6個碳原子的伸烷基。伸烷基的非限制性實例包括但 不限於亞甲基(-CH2-)、1,1-伸乙基(-CH(CH3)-)、1,2-伸乙基(-CH2CH2)-、1,1-伸丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-伸丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-伸丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-伸丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。伸烷基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基可以在任何可使用的連接點上被取代。
術語“伸鏈烯基”指包含具有2至8個碳原子，較佳地具有2至6個碳原子，更佳地具有2至4個碳原子並在任何位置具有至少一個雙鍵的線性鏈烯基，包括例如伸乙烯基、伸烯丙基(allylene)、伸丙烯基、伸丁烯基、伸異戊二烯基(prenylene)、伸丁二烯基(butadienylene)、伸戊烯基、伸戊二烯基、伸己烯基、伸己二烯基等。
術語“伸鏈炔基”包括具有2至8個碳原子，較佳地具有2至6個碳原子，更佳地具有2至4個碳原子且在任何位置具有至少一個三鍵的線性伸鏈炔基，包括例如伸乙炔基、伸丙炔基、伸丁炔基、伸戊炔基、伸己炔基等。
術語“環烷基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，環烷基環包含3至20個碳原子，較佳包含3至12個碳原子，更佳包含3至6個碳原子。單環環烷基的非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環己二烯基、環庚基、環庚三烯基、環辛基等；多環環烷基包括螺環、稠環和橋環的環烷基。
術語“螺環烷基”指5至20員的單環之間共用一個碳原子(稱螺原子)的多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺環烷基分為單螺環烷基、雙螺環烷基或多螺環烷基，較佳為單螺環烷基和雙螺環烷基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺環烷基。螺環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110102505-A0202-12-0039-96
術語“稠環烷基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對碳原子的全碳多環基團，其中一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠環烷基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環烷基。稠環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110102505-A0202-12-0039-97
術語“橋環烷基”指5至20員，任意兩個環共用兩個不直接連接的碳原子的全碳多環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋環烷基，較佳為雙環、三環或四環，更有選為雙環或三環。橋環烷基的非限制性實例包括：
Figure 110102505-A0202-12-0039-98
該環烷基環可以稠合於芳基、雜芳基或雜環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為環烷基，非限制性實例包括茚滿基、四氫萘基、苯并環庚烷基等。環烷基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環 烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“雜環基”指飽和或部分不飽和單環或多環環狀烴取代基，其包含3至20個環原子，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的環部分，其餘環原子為碳。較佳包含3至12個環原子，其中1~4個是雜原子；更佳包含3至6個環原子。單環雜環基的非限制性實例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫咪唑基、二氫呋喃基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、高哌嗪基等，較佳哌啶基、吡咯烷基。多環雜環基包括螺環、稠環和橋環的雜環基。
術語“螺雜環基”指5至20員的單環之間共用一個原子(稱螺原子)的多環雜環基團，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據環與環之間共用螺原子的數目將螺雜環基分為單螺雜環基、雙螺雜環基或多螺雜環基，較佳為單螺雜環基和雙螺雜環基。更佳為4員/4員、4員/5員、4員/6員、5員/5員或5員/6員單螺雜環基。螺雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110102505-A0202-12-0040-99
術語“稠雜環基”指5至20員，系統中的每個環與體系中的其他環共享毗鄰的一對原子的多環雜環基團，一個或多個環可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個 環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環稠雜環基，較佳為雙環或三環，更佳為5員/5員或5員/6員雙環稠雜環基。稠雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110102505-A0202-12-0041-100
術語“橋雜環基”指5至14員，任意兩個環共用兩個不直接連接的原子的多環雜環基團，其可以含有一個或多個雙鍵，但沒有一個環具有完全共軛的π電子系統，其中一個或多個環原子為選自氮、氧或S(O)m(其中m是整數0至2)的雜原子，其餘環原子為碳。較佳為6至14員，更佳為7至10員。根據組成環的數目可以分為雙環、三環、四環或多環橋雜環基，較佳為雙環、三環或四環，更佳為雙環或三環。橋雜環基的非限制性實例包括：
Figure 110102505-A0202-12-0041-101
該雜環基環可以稠合於芳基、雜芳基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜環基，其非限制性實例包括：
Figure 110102505-A0202-12-0041-102
和
Figure 110102505-A0202-12-0041-103
等。
雜環基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、側氧基、羧基或羧酸酯基。
術語“芳基”指具有共軛的π電子體系的6至14員全碳單環或稠合多環(也就是共享毗鄰碳原子對的環)基團，較佳為6至10員，例如苯基和萘基。該芳基環可以稠合於雜芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110102505-A0202-12-0042-104
芳基可以是取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基，較佳苯基。
術語“稠環芳基”可以是含有8-14個環原子由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子連接起來形成的不飽和的具有芳香性的稠環結構，環原子較佳8-12個。例如包括全部不飽和稠環芳基，例如萘、菲等，還包括部分飽和稠環芳基，例如苯并3-8員飽和單環環烷基、苯并3-8員部分飽和單環環烷基，具體實例如2,3-二氫-1H-茚基、IH-茚基、1,2,3,4-四氫萘基、1,4-二氫萘基等。
術語“雜芳基”指包含1至4個雜原子、5至14個環原子的雜芳族體系，其中雜原子選自氧、硫和氮。雜芳基較佳為5至12員，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，較佳為咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更佳為吡唑基或噻唑基。該雜芳基環可以稠合於芳基、雜環基或環烷基環上，其中與母體結構連接在一起的環為雜芳基環，其非限制性實例包括：
Figure 110102505-A0202-12-0043-105
雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“稠雜芳基”可以是含有5-14個環原子(其中至少含有一個雜原子)由兩個或兩個以上環狀結構彼此共用兩個相鄰的原子連接起來形成的不飽和的具有芳香性的稠環結構，同時包括碳原子、氮原子和硫原子可以被側氧，較佳“5-12員稠雜芳基”、“7-12員稠雜芳基”、“9-12員稠雜芳基”等，例如苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-異喹啉酮、異喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并噠嗪基、酞嗪基、 喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。
稠雜芳基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷氧基的非限制性實例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基。烷氧基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基、羧基或羧酸酯基。
術語“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的環烷基)，其中烷基的定義如上所述。烷硫基的非限制性實例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、環丙硫基、環丁硫基、環戊硫基、環己硫基。烷硫基可以是任選取代的或非取代的，當被取代時，取代基較佳為一個或多個以下基團，其獨立地選自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基胺基、鹵素、巰基、羥基、硝基、氰基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、環烷氧基、雜環烷氧基、環烷硫基、雜環烷硫基中的一個或多個取代基所取代。
術語“羥烷基”指被羥基取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“鹵烷基”指被鹵素取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定義。
術語“羥基”指-OH基團。
術語“側氧”指=O基團。例如，碳原子與氧原子藉由雙鍵連接，其中形成酮或醛基。
術語“硫基”指=S基團。例如，碳原子與硫原子藉由雙鍵連接，形成硫基羰基-C(S)-。
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘。
術語“胺基”指-NH2。
術語“氰基”指-CN。
術語“硝基”指-NO2。
術語“羧基”指-C(O)OH。
術語“醛基”指-CHO。
術語“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(環烷基)，其中烷基、環烷基如上所定義。
術語“醯鹵”指含有-C(O)-鹵素的基團的化合物。
“羧基保護基”是本領域已知的適當的用於羧基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羧基保護基團，作為示例，較佳地，該羧基保護基可以是取代或非取代的C1-10的直鏈或支鏈烷基、取代或非取代的C2-10的直鏈或支鏈烯基或炔基、取代或非取代的C3-8的環狀烷基、取代或非取代的C5-10的芳基或雜芳基、或(C1-8烷基或芳基)3矽烷基；較佳C1-6的直鏈或支鏈烷基，更佳C1-4的直鏈或支鏈烷基。例如，甲基、乙基、烯丙基、異戊烯基、三甲基矽基乙基等。
“胺基保護基”是本領域已知的適當的用於胺基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”,5Th.Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的胺基保護基團，較佳地，該胺基保護基可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基、乙醯基、苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基，例如：Boc或Cbz；還可以是取代或非取代的烷基，例如：三苯甲基(Tr)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、對甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。
“羥基保護基”是本領域已知的適當的用於羥基保護的基團，參見文獻(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羥基保護基團。作為示例，較佳地，該羥基保護基可以是(C1-10烷基或芳基)3矽烷基，例如：三乙基矽基、三異丙基矽基、第三丁基二甲基矽基、第三丁基二苯基矽基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，較佳烷氧基或芳基取代的烷基，更佳C1-6烷氧基取代的C1-6烷基或苯基取代的C1-6烷基，最佳C1-4烷氧基取代的C1-4烷基，例如：甲基、第三丁基、烯丙基、苄基、甲氧基甲基(MOM)、乙氧基乙基、2-四氫吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)醯基，例如：甲醯基、乙醯基、苯甲醯基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺醯基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
術語“離去基團”指在化學反應中從一較大分子中脫離的原子或官能基。具有代表性的離去基團有鹵素、取代的磺醯基氧基、磷醯基氧基、胺基、RiRjN-、氰基、RmS-等。
取代的磺醯基氧基可以是C1~C6烷基磺醯基氧基、全氟C1~C6烷基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基、芳烷基磺醯基氧基等。
C1~C6烷基磺醯基氧基的具體例子包括C1~C6直鏈或支鏈的烷基磺醯基氧基，例如甲基磺醯基氧基、乙基磺醯基氧基、正丙基磺醯基氧基、異丙基磺醯基氧基、正丁基磺醯基氧基、第三丁基磺醯基氧基、正戊基磺醯基氧基和正己基磺醯基氧基。
全氟C1~C6烷基磺醯基氧基的具體例子包括C1~C6直鏈或支鏈的全氟烷基磺醯基氧基，例如三氟甲基磺醯基氧基、1,1,2,2,2-五氟-1-乙基磺醯基氧基、1,1,2,2,3,3,3-七氟-1-丙基磺醯基氧基和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-1-丁基磺醯基氧基。
芳基磺醯基氧基的例子包括：任選地在苯環上具有1至3個選自由C1~C6直鏈或支鏈的烷基、C1~C6直鏈或支鏈的烷、硝基和鹵原子組成的組的取代基的苯基磺醯基氧基和萘基磺醯基氧基。任選地具有取代基的苯基磺醯基氧基的具體例子包括苯基磺醯基氧基、4-甲基苯基磺醯基氧基、2-甲基苯基磺醯基氧基、4-硝基苯基磺醯基氧基、4-甲苯基磺醯基氧基、2-硝基苯基磺醯基氧基、3-氯苯基磺醯基氧基等等。萘基磺醯基氧基的具體例子包括α-萘基磺醯基氧基、β-萘基磺醯基氧基等等。
芳烷基磺醯基氧基的例子包括：被苯基(其任選地在苯環上具有1至3個選自C1~C6直鏈或支鏈的烷基、C1~C6直鏈或支鏈的烷、硝基和鹵原子的取代基)取代的C1~C6直鏈或支鏈的烷基磺醯基氧基；和被萘基取代的C1~C6直鏈或支鏈的烷基磺醯基氧基。被苯基取代的烷基磺醯基氧基的具體例子包括苄基磺醯基氧基、2-苯基乙基磺醯基氧基、4-苯基丁基磺醯基氧基、4-甲基苄基磺醯基氧基、2-甲基苄基磺醯基氧基、4-硝基苄基磺醯基氧基、4-甲苄基磺醯基氧基、3-氯苄基磺醯基氧基等等。被萘基取代的烷基磺醯基氧基的具體例子包括α-萘基甲基磺醯基氧基、β-萘基甲基磺醯基氧基等等。
“任選”或“任選地”意味著隨後所描述的事件或環境可以但不必發生，該說明包括該事件或環境發生或不發生的場合。例如，“任選被烷基取代的雜環基團”意味著烷基可以但不必須存在，該說明包括雜環基團被烷基取代的情形和雜環基團不被烷基取代的情形。
“取代的”指基團中的一個或多個氫原子，較佳為最多5個，更佳為1~3個氫原子彼此獨立地被相應數目的取代基取代。不言而喻，取代基僅處在它們的可能的化學位置，本領域技術人員能夠在不付出過多努力的情況下確定(藉由實驗或理論)可能或不可能的取代。
本公開所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 110102505-A0202-12-0048-109
”並未指定構型，即鍵“
Figure 110102505-A0202-12-0048-106
”可以為“
Figure 110102505-A0202-12-0048-107
”或“
Figure 110102505-A0202-12-0048-108
”，或者同時包含“
Figure 110102505-A0202-12-0048-110
”和“
Figure 110102505-A0202-12-0048-111
”兩種構型。本公開所述化合物的化學結構中，鍵“
Figure 110102505-A0202-12-0048-112
”並未指定構型，即可以為Z構型或E構型，或者同時包含兩種構型。
互變異構體是有機化合物的結構異構體，藉由被稱為互變異構化的化學反應容易相互轉化。這種反應常導致氫原子或質子的形式遷移，伴隨著單鍵和鄰近的雙鍵的轉換。一些常見的互變異構對為：酮-烯醇、內醯胺-內醯亞胺。內醯胺-內醯亞胺平衡實例是在如下所示的A和B之間。
Figure 110102505-A0202-12-0048-113
本公開中的所有化合物可以被畫成A型或B型。所有的互變異構形式在本公開的範圍內。化合物的命名不排除任何互變異構體。
“各自獨立地”或“獨立地”是指具有相同選擇範圍的取代基在各自出現處可以為相同或不同的基團，該取代基在各自出現處的基團選擇不受該取代基(或相同範圍的取代基)在其他位置的選擇的影響。
本公開所述化合物或其可藥用鹽、或其異構體的任何同位素標記的衍生物都被本公開所覆蓋。能夠被同位素標記的原子包括但不限於氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它們可分別被同位素同位素2H(D)、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I等代替。除另有說明，當一個位置被特別地指定為氘(D)時，該位置應理解為具有大於氘的天然豐度(其為0.015%)至少3000倍的豐度的氘(即，至少45%的氘摻入)。
以下結合實施例進一步描述本公開所述的化合物、可藥用鹽的製備，但這些實施例並非限制本公開中的範圍。
本公開中實施例中未註明具體條件的實驗方法，通常按照常規條件，或按照原料或商品製造廠商所建議的條件。未註明具體來源的試劑，為市場購買的常規試劑。
化合物的結構是藉由核磁共振(NMR)或/和質譜(LCMS)來確定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的單位給出。NMR的測定是用Bruker AVANCE-400核磁儀，測定溶劑為氘代二甲基亞碸(DMSO-d 6 )，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，內標為四甲基矽烷(TMS)。化合物的光學異構體(異構體)空間構型可進一步藉由測量單晶參數的方式確認。
HPLC的測定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷倫Agilent 1200 LC高壓液相色譜儀(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM色譜管柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色譜管柱或Xtimate C18 2.1*30mm色譜管柱)。
MS的測定用Waters SQD2質譜儀，以正/負離子模式掃描，質量掃描範圍為100~1200。
手性HPLC分析測定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um色譜管柱；
薄層層析矽膠板使用煙臺黃海HSGF254或青島GF254矽膠板，薄層色譜法(TLC)使用的矽膠板採用的規格是0.15mm~0.2mm，薄層層析分離純化產品採用的規格是0.4mm~0.5mm。
快速管柱純化系統使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向管柱層析一般使用煙臺黃海矽膠100~200目、200~300目或300~400目矽膠為載體，或者使用常州三泰預填預填超純正相矽膠管柱(40-63μm，60、12g、25g、40g、80g或其他規格)。
反相管柱層析一般使用常州三泰預填超純C18矽膠管柱(20-45μm，100Å，40g、80g、120g、220g或其他規格)。
高壓管柱純化系統使用Waters AutoP，配合使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep Column，130Å，5μm，19mm X 150mm或者Atlantis T3 OBD Prep Column，100Å，5μm，19mm X 150mm。
手性製備管柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
本公開中的已知的起始原料可以採用或按照本領域已知的方法來合成，或可購買自上海泰坦科技，ABCR GmbH & Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶遠化學科技(Accela ChemBio Inc)、達瑞化學品等公司。
實施例中無特殊說明，反應能夠均在氮氣氛下進行。
氬氣氛或氮氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氬氣或氮氣氣球。
氫氣氛是指反應瓶連接一個約1L容積的氫氣氣球。
加壓氫化反應使用Parr 3916EKX型氫化儀和清藍QL-500型氫氣發生器或HC2-SS型氫化儀。
氫化反應通常抽真空，充入氫氣，重複操作3次。
微波反應使用CEM Discover-S 908860型微波反應器。
實施例中無特殊說明，溶液是指水溶液。
實施例中無特殊說明，反應的溫度為室溫，為20℃~30℃。
實施例中的反應進程的監測採用薄層色譜法(TLC)，反應所使用的展開劑，純化化合物採用的管柱層析的沖提劑的體系和薄層色譜法的展開劑體系包括：A：二氯甲烷/甲醇體系，B：正己烷/乙酸乙酯體系，C：石油醚/乙酸乙酯體系，D：石油醚/乙酸乙酯/甲醇，E：石油醚/四氫呋喃體系，溶劑的體積比根據化合物的極性不同而進行調節，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等鹼性或酸性試劑進行調節。
實施例1：
Figure 110102505-A0202-12-0052-114
第一步
Figure 110102505-A0202-12-0052-115
化合物1-1(2.46g,10mmol)溶於5%碳酸氫鈉水溶液(86mL)，攪拌溶清，加入Fmoc-OSu(3.37g,10mmol，溶於24mL二噁烷)，加畢後反應過夜，減壓蒸去大部分二噁烷，用鹽酸調pH，乙酸乙酯萃取分層，硫酸鎂乾燥，過濾蒸乾得到化合物1-2(5.2g)，直接用於下一步。
LC/MS(ESI)：m/z 469.1[M+H]+
第二步
Figure 110102505-A0202-12-0052-116
將化合物1-2(2.08g,4mmol)，EDCI(1.15g,6mmol)，DMAP(49mg,0.4mmol)用二氯甲烷(20mL)溶解，然後加入對甲氧基苯甲醇(828mg,6mmol)，攪拌反應，反應結束後，減壓濃縮，加入甲基第三丁基醚打漿，過濾，真空除去溶劑，得到化合物1-3(1.31g,2.23mmol)，收率56%。
LC/MS(ESI)：m/z 589.1[M+H]+
第三步
Figure 110102505-A0202-12-0053-117
將化合物1-3(945mg,1.6mmol)用二氯甲烷(10mL)溶解，然後加入DBU(243mg,1.6mmol)，攪拌反應，反應結束後，加入檸檬酸水溶液淬滅反應，MTBE稀釋分層，水相用1N的NaOH溶液調pH=8，二氯甲烷萃取，乾燥，過濾濃縮得到化合物1-4(562mg)，收率96%。
LC/MS(ESI)：m/z 367.1[M+H]+
第四步
Figure 110102505-A0202-12-0053-118
將化合物1-4(534mg,1.46mmol)用乙腈(20mL)溶解，加入1,4-二溴丁烷(330mg,1.53mmol)，N,N-二異丙基乙胺(395mg,3.06mmol)，加熱至回流反應6h，反應結束後，加入檸檬酸水溶液淬滅反應，甲基第三丁基醚稀釋分層，水相用二氯甲烷萃取，減壓蒸乾，再用飽和碳酸氫鈉水溶液調pH=8，用甲基第三丁基醚萃取，合併有機相後無水MgSO4乾燥，過濾濃縮得到化合物1-5(400mg)，收率66%。
LC/MS(ESI)：m/z 421.1[M+H]+
第五步
Figure 110102505-A0202-12-0054-119
將化合物1-5(211mg,0.5mmol)、化合物1-6(根據專利WO2016035847方法合成得到，360mg,0.45mmol)、碘化鈉(225mg,1.5mmol)用N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)溶解，攪拌反應，反應結束後，將反應液冷至0℃，加入碘化鉀(523mg,3.15mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(1.6mL)、乙醯氯(177mg,2.25mmol)，攪拌反應，反應結束後，將反應液加入至5%的Na2S2O5水溶液中，攪拌過濾，真空除去溶劑得到化合物1-7(540mg)。
LC/MS(ESI)：m/z 1164.2[M]+
第六步
Figure 110102505-A0202-12-0054-120
將化合物1-7(233mg)用苯甲醚(0.5mL)和三氟乙酸(2mL)溶解，攪拌反應，反應結束後，將反應液減壓濃縮，殘留物用甲基第三丁基醚溶解，稀鹽酸洗滌，合併水相減壓濃縮得到粗品110mg，經HPLC製備得到4mg化合物1。
LC/MS(ESI)：m/z 668.0[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.27-1.38(m，1H)，1.44(s，3H)，1.45(s，3H)，1.56-1.80(m，4 H)，1.82-1.96(m，1H)，1.97-2.15(m，4H)，3.04-3.20(m，3H)，3.27-3.71(m，5H)，3.92(d，1H)，3.96-4.10(m，2H)，4.65-4.88(m，1H)，5.27(d，1H)，5.90-5.93(m，1H)，6.71(s，1H)，7.32(s，2H)，8.06-8.56(m，2H)，9.50(d，1H)，12.62(brs，1H)。
實施例2：
Figure 110102505-A0202-12-0055-121
第一步
Figure 110102505-A0202-12-0055-122
化合物2-1(2.0g,10.69mmol,1eq)用二氯甲烷(10mL)溶解，加入三乙胺(3.24g,32.07mmol,3eq)後，滴加甲基磺醯氯(2.43g,21.38mmol,2eq)，室溫反應，反應結束後，二氯甲烷稀釋，水洗，乾燥、過濾、濃縮得到粗品。取2.6g粗品(約8.96mmol)溶解於乙腈(20mL)中，加入碳酸鉀(2.76g,20mmol,2.23eq)，四氫吡咯(1.06g,15mmol,1.67eq)，40℃攪拌反應過夜，反應結束後，減壓蒸除溶劑，用二氯甲烷溶解，水洗，乾燥，過濾，減壓濃縮後管柱層析分離得到1.7g化合物2-2，收率79%。
第二步
Figure 110102505-A0202-12-0055-123
將化合物2-2(300mg,1.25mmol)用二氯甲烷(4mL)溶解，加入三氟乙酸(1mL)，攪拌反應，反應結束後，減壓濃縮，加入甲醇稀釋，碳酸鉀中和，過濾濃縮得到化合物2-3的粗品直接用於下一步。
LC/MS(ESI)：m/z 141.1[M+H]+
第三步
Figure 110102505-A0202-12-0056-124
將上步得到的化合物2-3粗品、化合物2-4(根據專利CN106661052A方法合成得到，1.07g，2.5mmol)、HATU(1.43g,3.75mmol)用N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶解，加入DIPEA(1.1mL,6.25mmol)，攪拌反應過夜，反應結束後，加入氫氧化鈉水溶液攪拌，過濾，濾餅用水洗後真空除去溶劑得到粗品，管柱層析分離得到化合物2-5(600mg,1.09mmol)，兩步收率87%。
LC/MS(ESI)：m/z 555.1[M+H]+
第四步
Figure 110102505-A0202-12-0056-125
將化合物2-5(219mg,0.4mmol)、化合物1-6(398mg,0.5mmol)、碘化鈉(180mg,1.2mmol)、硼酸(7.5mg,0.12mmol)用N-甲基 吡咯烷酮(1mL)溶解，攪拌反應，反應結束後，冰水冷卻，加入KI(465mg,2.8mmol)、N-甲基吡咯烷酮(2mL)、乙醯氯(188mg,2.4mmol)，攪拌反應，反應結束後，在冰浴下直接將反應液加入至大量焦亞硫酸鈉水溶液中，攪拌後過濾，濾餅水洗並真空除去溶劑得到化合物2-6(635mg)。
LC/MS(ESI)：m/z 1294.4[M]+
第五步
Figure 110102505-A0202-12-0057-126
將化合物2-6(200mg)用苯甲醚(0.4mL)和三氟乙酸(1.6mL)溶解，攪拌反應，反應結束後，加入MTBE(4mL)，析出固體，過濾，MTBE淋洗後乾燥，得到170mg粗品，經過HPLC製備後得到4.2mg化合物2。
LC/MS(ESI)：m/z 777.9[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.00-1.08(m，4H)，1.44(s，3H)，1.45(s，3H)，1.91-2.14(m，4 H)，3.36-3.44(m，2H)，3.48-3.60(m，3H)，3.60-3.74(m，3H)，3.80(d，1H)，4.18(d，1H)，5.01(d，1H)，5.18-5.24(m，1H)，5.67-5.82(m，1H)，6.66-6.84(m,3H)，7.29(s，2H)，8.76(s，1H)，9.24-9.55(m，2H)，10.26(br s，1H)。
實施例3：
Figure 110102505-A0202-12-0058-127
第一步
Figure 110102505-A0202-12-0058-128
將化合物3-1(5g，29.40mmol)，化合物3-2(3.68g，44.10mmol)溶解於甲醇(30mL)和水(15mL)中攪拌。加入碳酸鉀(14.22g，102.89mmol)後，加熱至回流反應，反應結束後，冷卻至室溫，加入MTBE和NaOH水溶液分液，水相用MTBE萃取。有機相合併，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾得到0.7g化合物3-3。
LC/MS(ESI)：m/z 145.1[M+H]+
第二步
Figure 110102505-A0202-12-0058-129
將化合物2-4(1.9g，4.43mmol)於四氫呋喃(30mL)中冰水浴下攪拌，加入三乙胺(0.98mL，7.09mmol)，滴加甲基磺醯氯(0.45mL，5.80mmol)，滴完後冰水浴下反應。將化合物3-3溶解於THF(10mL)中滴加入上述反應液中，滴完後反應液升溫至室溫反應。加入乙酸乙酯，有 機相用飽和食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥後，過濾，濃縮至乾得到粗品。粗品用HPLC製備後得到220mg化合物3-4。
LC/MS(ESI)：m/z 555.1[M+H]+
第三步
Figure 110102505-A0202-12-0059-130
將化合物1-6(315mg，0.395mmol)、化合物3-4(220mg，0.395mmol)和碘化鈉(178mg，1.19mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(0.9mL)，攪拌反應。反應結束後，將反應瓶放置於冰水浴中冷卻，加入PBr3(751mg，2.77mmol)，攪拌反應。反應結束後，將反應液滴加入NaHSO3水溶液中，過濾，濾餅用清水洗滌後真空乾燥得到化合物3-5粗品623mg。
LC/MS(ESI)：m/z 1298.1[M]+
第四步
Figure 110102505-A0202-12-0059-131
將化合物3-5(200mg，0.154mmol)加入苯甲醚(0.4mL)加入三氟乙酸(1.6mL)後室溫下反應，加入甲基第三丁基醚，攪拌後過濾。濾 餅用MTBE淋洗後乾燥，得到粗品112mg。粗品經過HPLC製備後得到7.1mg化合物3。
LC/MS(ESI)：m/z 781.9[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.43(s，3H)，1.46(s，3H)，1.94-2.09(m，3H)，2.10-2.21(m，1H)，3.43-3.56(m，8H)，3.57-3.67(m，3H)，3.67-3.83(m，2H)，3.92-4.06(m，1H)，4.07-4.36(m，3H)，5.03-5.11(m，1H)，5.15(d，1H)，5.69-5.75(m,1H)，6.71-6.82(m，3H)，7.27(s，2H)，8.15(s，1H)。
實施例4：
Figure 110102505-A0202-12-0060-132
第一步
Figure 110102505-A0202-12-0060-133
將化合物2-4(3.0g,7.0mmol)，三乙胺(0.85g,8.39mmol)加入甲苯(50mL)，緩慢滴加疊氮磷酸二苯酯(2.31g,8.39mmol)，滴畢攪拌反應過夜，升溫到110℃反應，加入9-芴甲醇(2.06g,10.49mmol)，加畢後110℃反應，反應結束後，降至室溫，加入哌啶(2.98g,34.97mmol)，攪拌反應過夜。停止加熱，濃縮除去甲苯，加入二氯甲烷、水攪拌後分層，水相再用二氯甲烷萃取，合併有機相用，乾燥，過濾，濃縮，得到粗品。粗品直接管柱層析得到462mg化合物4-1，收率17%。
LC/MS(ESI)：m/z 400.0[M+H]+
第二步
Figure 110102505-A0202-12-0061-134
將化合物4-1(0.46g,1.15mmol)加入二氯甲烷(8mL)溶解，滴加硫光氣(0.40g,3.45mmol)，0℃下加入DMAP(0.70g,5.73mmol)，升溫至室溫攪拌反應，反應結束後，反應液直接管柱層析得到化合物4-2，432mg，收率85%。
第三步
Figure 110102505-A0202-12-0061-135
於反應瓶中加入化合物4-2(0.43g,1.01mmol)，化合物4-3(0.13g,1.1mmol)，DMAP(0.61g,5.0mmol)，加入DMF(0.5mL)後室溫攪拌反應過夜，向反應液中加入水析出固體，過濾，收集濾餅，濾餅上樣管柱層析得到467mg化合物4-4，收率83%。
LC/MS(ESI)：m/z 556.0[M+H]+
第四步
Figure 110102505-A0202-12-0061-136
將化合物4-4(200mg,0.36mmol)、化合物1-6(315mg,0.4mmol)、碘化鈉(180mg,1.2mmol)、用NMP(0.9mL)溶解，攪拌反應，反應結束後，將反應液冷至0℃，加入PBr3(650mg,2.4mmol)，攪拌反應，反應結束後，在冰浴下將反應液加入至Na2S2O5水溶液中，攪拌後過濾，濾餅水洗並真空除去溶劑得到化合物4-5(515mg)。
LC/MS(ESI)：m/z 1299.0[M]+
第五步
Figure 110102505-A0202-12-0062-137
將化合物4-5(200mg，0.154mmol)置於反應瓶中，加入苯甲醚(0.4mL)、三氟乙酸(1.6mL)攪拌反應，反應結束後，加入MTBE，過濾，濾餅用MTBE淋洗後乾燥，得到粗品68mg。粗品經過HPLC製備後得到4.4mg化合物4。
LC/MS(ESI)：m/z 782.9[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.43(s，3H)，1.44(s，3H)，1.46-1.57(m，1H)，1.78-2.11(m，4H)，2.96(d，1H)，3.41(d，2H)，3.48-3.93(m，9H)，4.57(s，1H)，5.26(s，1H)，5.38-5.45(m，1H)，6.57(d，1H)，6.64(d，1H)，6.88(s，1H)，7.22-7.51(m，2H)，9.05(s，1H)，9.22-9.34(m，1H)，9.36(s，1H)，9.77(brs，1H)。
實施例5：
Figure 110102505-A0202-12-0063-138
第一步
Figure 110102505-A0202-12-0063-139
在三口瓶中加入化合物3-1(50.0g，0.294mol)，羥胺鹽酸鹽(40.8g，0.59mol)，碳酸鈉(62.3g，0.59mol)，乙醇(300mL)和水(150mL)。在50℃的油浴中反應，反應結束後，反應液濃縮，加入異丙醚和水攪拌分層，有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥，濃縮得到的粗品，用減壓蒸餾得到化合物5-1(12.5g)，收率33%。
LC/MS(ESI)：m/z 131.1[M+H]+
第二步
Figure 110102505-A0202-12-0063-140
在單口瓶中加入化合物5-1(1.0g，7.7mmol)，乙腈(10mL)，碳酸氫鈉(1.3g，15.4mmo)，用冰水冷卻，滴加乙醯氯(0.66g，8.5mmol)。反應液在冰水浴中反應，反應結束後，加入二氯甲烷和水攪拌分層，水相用二氯甲烷萃取，乾燥，濃縮得化合物5-2(0.9g，收率68%)。
LC/MS(ESI)：m/z 173.1[M+H]+
第三步
Figure 110102505-A0202-12-0064-141
在單口瓶中加入化合物5-2(510g，3mmol)，DCM(10mL)和咪唑(410mg，6mmol)，滴加第三丁基二苯基氯矽烷(910mg，3.3mmol)，反應結束後，加入DCM和H2O攪拌分層，水相用DCM萃取。有機相用飽和食鹽水洗滌，乾燥、濃縮用管柱層析純化，得到化合物5-3(1.1g)，收率92%。
LC/MS(ESI)：m/z 411.1[M+H]+
第四步
Figure 110102505-A0202-12-0064-142
在單口瓶中加入化合物5-4(根據專利WO2016035847方法合成得到，330mg，0.43mmol)、化合物5-3(210mg，0.5mmol)、碘化鈉(194mg，1.3mmol)和NMP(1.0mL)，室溫反應，反應結束後，反應液滴加到5%的亞硫酸氫鈉水溶液中，過濾，濾餅用水洗滌，真空除去溶劑後得到230mg化合物5-5。
LC/MS(ESI)：m/z 1154.1[M]+
第五步
Figure 110102505-A0202-12-0065-143
將化合物5-5(200mg，0.164mmol)加入苯甲醚(0.4mL)和三氟乙酸(1.6mL)溶解，攪拌反應，反應結束後，加入MTBE，過濾，濾餅用MTBE淋洗後乾燥，得到粗品66mg。粗品經過HPLC製備後得到1.9mg化合物5。
LC/MS(ESI)：m/z 640.0[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.39(s，3H)，1.45(s，3H)，1.89-2.16(m，4H)，2.00(s，3H)，3.41-3.90(m，12H)，3.93-4.25(m，2H)，5.13-5.17(m，1H)，5.70-5.80(m，1H)，6.73(s，1H)，7.22(s，2H)，8.20(s，1H)。
實施例6：
Figure 110102505-A0202-12-0065-144
第一步
Figure 110102505-A0202-12-0065-145
在反應瓶中加入化合物5-1(0.5g，3.8mmol)，二氯甲烷和咪唑(0.8g，11.5mmol)，用冰水冷卻，滴加第三丁基二苯基氯矽烷(1.15g， 4.3mmol)後攪拌反應，反應結束後，加入二氯甲烷和水攪拌分層，水相用二氯甲烷萃取。合併有機相用，乾燥、濃縮後管柱層析純化，得化合物6-1(1.2g，收率85%)。
LC/MS(ESI)：m/z 369.1[M+H]+
第二步
Figure 110102505-A0202-12-0066-146
在三口瓶中加入化合物2-4(428mg，1.0mmol)和N,N-二甲基乙醯胺(4mL)，反應液用冰鹽浴冷卻後用滴加MsCl(126mg，1.1mmol)和TEA(111mg，1.1mmol)，攪拌反應。加入化合物6-1(410mg，1.0mmol)並滴加N-甲基嗎啉(172mg，1.7mmol)，反應結束後，淬滅反應，水相用EA萃取。合併有機相，乾燥，濃縮管柱層析純化得化合物6-2(240mg，收率30.8%)。
LC/MS(ESI)：m/z 779.0[M+H]+
第三步
Figure 110102505-A0202-12-0066-147
在單口瓶中加入化合物5-4(270mg，0.35mmol)、化合物6-2(240mg，0.31mmol)、碘化鈉(157mg，1.05mmol)和NMP(0.81mL)，室溫反應過夜，反應液滴加到5%的偏重亞硫酸鈉的水溶液中，過濾，真空除去溶劑後得到501mg化合物6-3。
LC/MS(ESI)：m/z 1523.1[M]+
第四步
Figure 110102505-A0202-12-0067-148
在反應瓶中加入化合物6-3(501mg)，加入TFA(4mL)和苯甲醚(1mL)，攪拌反應，反應結束後，向反應液中滴加MTBE，過濾，濾餅並用MTBE洗滌，得到粗品210mg。粗品用反相管柱層析純化得到化合物6(10mg)。
LC/MS(ESI)：m/z 767.8[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.42(s，3H)，1.48(s，3H)，1.85-2.25(m，4H)，3.40-3.86(m，11H)，3.88-4.07(m，2H)，4.17-4.39(m，1H)，4.91-5.06(m，1H)，5.14-5.20(m，1H)，5.74-5.83(m，1H)，6.58-6.91(m，3H)，7.22(s，2H)，10.65(br s，1H)，11.60(br s，1H)。
實施例7：
Figure 110102505-A0202-12-0068-149
第一步
Figure 110102505-A0202-12-0068-150
在反應瓶中稱取化合物7-1(0.40g,0.76mmol)(根據已知文獻European Journal of Medicinal Chemistry, 2018,155,847-868合成)，氮氣保護下，加入無水二氯甲烷(4mL)，降至-40℃，滴加吡啶(0.20g,2.5mmol)，滴加三氟甲磺酸酐(0.28g,0.99mmol)，升溫至-5℃反應2小時，接著室溫反應2小時後再次降溫至-5℃，滴加硫化銨，室溫反應。反應結束後，加入二氯甲烷稀釋，水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸除溶劑，矽膠分離純化得到化合物7-2(0.35g,0.65mmol)，收率85%。
LC/MS(ESI)：m/z 541.0[M+H]+
第二步
Figure 110102505-A0202-12-0068-151
將化合物7-2(350mg，0.65mmol)、化合物1-6(647mg，0.81mmol)和碘化鈉(369mg，2.46mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(2mL)， 攪拌反應。反應結束後，將反應瓶放置於冰水浴中冷卻，加入PBr3(360mg，1.33mmol)，攪拌反應。反應結束後，將反應液滴加入NaHSO3水溶液中。過濾，濾餅用清水洗滌後真空乾燥得到化合物7-3粗品1.1g。
第三步
Figure 110102505-A0202-12-0069-152
將化合物7-3(1.06g，0.824mmol)加入苯甲醚(2mL)、三氟乙酸(8mL)後室溫下反應，加入甲基第三丁基醚，攪拌後過濾。濾餅用MTBE淋洗後乾燥，得到粗品550mg。粗品取50mg經過HPLC製備後得到4.8mg化合物7。
HRMS：768.1334[M+H]+
實施例8：
Figure 110102505-A0202-12-0069-153
第一步
Figure 110102505-A0202-12-0069-154
向化合物8-1(200mg,0.92mmol)(根據已知文獻J.Med.Chem. 1997, 40,1186-1194合成)的DMF(10mL)溶液中加入PMBCl (503mg,3.21mmol)、K2CO3(509mg,3.68mmol)，NaI(138mg,0.92mmol)。將反應加熱至50℃，攪拌反應。向反應液中加入水後，用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾得到粗品。將粗產物藉由反相矽膠管柱純化得到化合物8-2(105mg，收率25%)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.76(s，6H)，3.18(s，3H)，5.18(s，2H)，5.19(s，2H)，6.96(d，4H)，7.44(d，4H)，7.53(s，1H)，7.67(s，1H)，7.81(s，2H)，8.44(s，1H)。
第二步
Figure 110102505-A0202-12-0070-155
向化合物8-2(105mg,0.23mmol)的THF(3mL)和MeOH(1.5mL)混合溶液中加入LiOH.H2O(20mg,0.46mmol)的H2O(1.5mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌反應。將反應液用冰浴冷卻至室溫後用2M HCl調節至中性，用乙酸乙酯萃取，有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾得到粗化合物8-3(100mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：3.76(s，6H)，5.18(s，2H)，5.19(s，2H)，6.96(d，4H)，7.44(d，4H)，7.52(s，1H)，7.64(s，1H)，7.79(s，2H)，8.40(s，1H)，12.85(br s，1H)。
第三步
Figure 110102505-A0202-12-0070-156
將化合物8-3(100mg，0.23mmol)的THF(3mL)溶液用冰水浴冷卻，用氬氣保護，加入MsCl(53mg,0.46mmol)，Et3N(70mg,0.69mmol)。將反應混合物於該溫度下攪拌反應。將化合物8-A(40mg，0.35mmol)的THF(1mL)加入到上述反應液中，將反應混合物升至室溫攪拌。反應液中加入水後，用EA萃取，有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾得到粗品。將該粗品藉由矽膠快速色譜法純化後得到化合物8-4(70mg，57%)。
LC/MS(ESI)：m/z 541.1[M+H]+
第四步
Figure 110102505-A0202-12-0071-157
將化合物8-4(86mg，0.16mmol)、化合物1-6(139mg，0.18mmol)和碘化鈉81mg，0.54mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)，攪拌反應。反應結束後，將反應瓶放置於冰水浴中冷卻，加入PBr3(72mg，0.26mmol)，攪拌反應。反應結束後，將反應液滴加入NaHSO3水溶液中。過濾，濾餅用清水洗滌後真空乾燥得到化合物8-5粗品150mg。
LC/MS(ESI)：m/z 1284.1[M]+
第五步
Figure 110102505-A0202-12-0071-158
將化合物8-5(150mg，0.117mmol)置於單口瓶中，加入苯甲醚(0.3mL)、TFA(1.2mL)後攪拌反應，後加入MTBE，過濾得到粗品78mg。粗品經過HPLC製備後得到11.21mg化合物8。
HRMS：768.2109[M+H]+
實施例9：
Figure 110102505-A0202-12-0072-159
第一步
Figure 110102505-A0202-12-0072-160
向化合物2-4(500mg,1.17mmol)的DMF(12mL)溶液中加入碘甲烷(5g,35.1mmol)、碳酸鉀(323mg,2.34mmol)，室溫攪拌反應完全向反應液中加入水，用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾得到粗品。將粗產物藉由矽膠快速色譜法純化得到化合物9-2(505mg，收率97%)。
LC/MS(ESI)：m/z 465.0[M+Na]+
第二步
Figure 110102505-A0202-12-0072-161
將1M的LiAlH4(1.1mL,1.14mmol)的THF溶液滴加到冰水冷卻的化合物9-2(505mg,1.14mmol)的THF(4.2mL)溶液中。將反應緩慢升至室溫反應完全。將反應混合物用冰水浴冷卻後加入Na2SO4.10H2O，室溫攪拌，過濾除去固體，得到的濾液減壓濃縮後得到粗品化合物9-3。將粗產物直接用於下一步反應(465mg，收率98%)。
LC/MS(ESI)：m/z 437.1[M+Na]+
第三步
Figure 110102505-A0202-12-0073-162
將戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑(712mg,1.68mmol)加到冰/水冷卻的化合物9-3(465mg,1.12mmol)的DCM(23mL)溶液中。將反應緩慢升至室溫反應完全。向反應液中加入H2O淬滅反應後，用DCM萃取，有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾得到粗品。將粗產物藉由矽膠快速色譜法純化得到化合物9-4(440mg，收率95%)。
LC/MS(ESI)：m/z 412.9[M+H]+
第四步
Figure 110102505-A0202-12-0073-163
將混合物NH2OH.HCl(82mg,1.18mmol)，Et3N(199mg,197mmol)的CH3CN(5mL)溶液於室溫下攪拌，滴加化合物9-4(405mg,0.98mmol)的CH3CN(5mL)溶液，得到的混合物於室溫下攪拌。 向上述反應液中分別加入MsCl(280mg,2.45mmol)，Et3N(104mg,1.03mmol)。將混合物在室溫下攪拌至反應完全。向反應液中加入H2O淬滅反應後，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾得到粗品。將粗產物藉由矽膠快速色譜法純化得到化合物9-5(290mg，收率72%)。
LC/MS(ESI)：m/z 432.0[M+Na]+
第五步
Figure 110102505-A0202-12-0074-164
將n-BuLi(0.64mL,1.02mmol)緩慢滴加到冰水冷卻的化合物9-5(210mg,0.51mmol)的THF(5mL)溶液中。將化合物8-A(88mg,0.77mmol)的THF(1mL)溶液中加入到上述反應液中後，再將反應緩慢升至室溫攪拌。反應結束後，向反應液中加入飽和NH4Cl溶液淬滅反應。用EA萃取，有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾得到粗品。將粗產物藉由矽膠快速色譜法純化得到化合物9-6(147mg，收率54%)。
LC/MS(ESI)：m/z 524.2[M+H]+
第六步
Figure 110102505-A0202-12-0074-166
將化合物9-6(140mg，0.267mmol)、化合物1-6(265mg，0.334mmol)和碘化鈉(150mg，1mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)，攪拌反應。反應結束後，將反應瓶放置於冰水浴中冷卻，加入PBr3(144mg，0.52mmol)，攪拌反應。反應結束後，將反應液滴加入NaHSO3水溶液中，過濾，濾餅用清水洗滌後真空乾燥得到化合物9-7粗品400mg。
LC/MS(ESI)：m/z 1267.1[M]+
第七步
Figure 110102505-A0202-12-0075-167
將化合物9-7(100mg，0.0788mmol)置於單口瓶中，加入苯甲醚(0.3mL)、TFA(1.2mL)後室溫下反應。反應結束後，加入MTBE，過濾，粗品經過HPLC製備得到4.4mg化合物9。
HRMS：751.1716[M+H]+
實施例10：
Figure 110102505-A0202-12-0075-168
第一步
Figure 110102505-A0202-12-0076-169
向化合物2-4(1.5g,3.50mmol)的DMF(35mL)溶液中加入DMTMM(1.55g,5.26mmol)、DIEA(905mg,7.0mmol)。將反應用氬氣保護置換三次後，將化合物10-A(525mg,7.0mmol)加入到上述反應液中後，再將反應室溫攪拌2h。將反應液緩慢加入到水中，逐漸析出固體產物。將過濾得到的固體產物溶解於DCM，萃取分液後，有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾得到化合物10-2(1.6g，收率94%)。
LC/MS(ESI)：m/z 486.1[M+H]+
第二步
Figure 110102505-A0202-12-0076-170
將草醯氯(1.05g,8.24mmol)的DCM(10mL)溶液用乾冰/丙酮浴冷卻至-78℃，氬氣保護下滴加DMSO(1.29g,16.5mmol)後攪拌反應。將化合物10-2(1.6g,3.30mmol)的DCM(6mL)溶液緩慢滴加到上述反應液中，於-78℃下繼續攪拌。再加入Et3N(3.34g，33.0mmol)，在-78℃下攪拌，然後將反應緩慢升至0℃至反應結束。向反應液中加入H2O淬滅反應後，用DCM萃取，有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾得到粗品。將粗產物藉由矽膠快速色譜法純化得到化合物10-3(1.28g，收率80%)。
LC/MS(ESI)：m/z 484.0[M+H]+
第三步
Figure 110102505-A0202-12-0077-171
向化合物10-3(1.28g，2.65mmol)的DCM(26mL)溶液中加入化合物8-A(605mg，5.30mmol)，將反應液用冰水浴冷卻後，加入NaBH(OAc)3(1.68g，7.95mmol)。將反應升至室溫下攪拌反應。反應結束後，將反應液用NaHCO3溶液淬滅後，再用DCM萃取，有機相依次用水，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾蒸乾得到粗品。將該粗品藉由矽膠快速色譜法純化後得到化合物10-4(735mg，收率48%)。
LC/MS(ESI)：m/z 582.1[M+H]+
第四步
Figure 110102505-A0202-12-0077-172
向2-4(650mg,1.51mmol)的DMF(13mL)溶液中加入HATU(961mg,2.52mmol)、DIEA(490mg,3.78mmol)。將反應用氬氣保護，室溫攪拌。將10-4(735mg,1.26mmol)加入到上述反應液中後，再將反應室溫攪拌反應。將反應液緩慢加入到水中，過濾，抽乾得到產物10-5(1.2g，收率96%)。
LC/MS(ESI)：m/z 992.1[M+H]+
第五步
Figure 110102505-A0202-12-0078-173
將化合物10-5(546mg，0.55mmol)、化合物1-6(398mg，0.5mmol)和碘化鈉225mg，1.5mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)，攪拌反應。反應結束後，將反應瓶放置於冰水浴中冷卻，加入PBr3(360mg，1.33mmol)，攪拌反應。反應結束後，將反應液滴加入NaHSO3水溶液中，過濾，濾餅用清水洗滌後真空乾燥得到化合物10-6粗品1.13g。
LC/MS(ESI)：m/z 1737.1[M]+
第六步
Figure 110102505-A0202-12-0078-174
將化合物10-6(1.13g，0.5mmol)加入苯甲醚(2mL)、三氟乙酸(8mL)後室溫下反應，加入甲基第三丁基醚，攪拌後過濾。濾餅用MTBE淋洗後乾燥，得到粗品600mg。經過HPLC製備後得到4mg化合物10。
HRMS：979.1874[M+H]+
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：1.44(s，3H)，1.46(s，3H)，1.66-2.06(m，6H)，2.93-3.88(m，14H)，3.04-3.05(m，2H)，4.00-4.03(m， 2H)，4.82-5.13(m，1H)，5.18(d，1H)，5.74(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.60(d，1H)，6.73-6.85(m，3H)，7.28(s，2H)，8.05-8.33(m，1H)，9.46(br s，2H)，10.26(br s，2H)。
實施例11：
Figure 110102505-A0202-12-0079-175
第一步
Figure 110102505-A0202-12-0079-176
在反應瓶中加入化合物11-1(30.3g，174.1mmol，1.0eq)，2,4-二甲氧基苯甲醛(29.5g，177.6mmol，1.02eq)、甲醇(300mL)、無水硫酸鈉(24.7g，174.1mmol，1.0eq)，室溫攪拌反應。然後反應液用冰水浴冷卻，分批加入硼氫化鈉(3.3g，87.0mmol，0.5eq.)，攪拌反應5min，再在室溫下攪拌反應至結束。加入冰乙酸(3.3mL)，攪拌，過濾，乙酸乙酯洗滌。濾液濃縮，殘餘物加入水和乙酸乙酯攪拌分層，水相用乙酸乙酯萃取。合併有機相，用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物11-2共58.0g(收率：102.8%)
MS m/z 325.1[M+H]+
第二步
Figure 110102505-A0202-12-0080-177
將化合物11-2(2.0g，6.2mmol，1.0eq)、S-環氧丙烷(0.54g，9.3mmol，1.5eq)和EtOH(20mL)加入到反應瓶中，加熱至60℃反應。LC-MS監測原料反應完全。反應液濃縮，粗品用管柱層析純化，得到化合物11-3共1.2g，收率：51.1%。
MS m/z 383.2[M+H]+
第三步
Figure 110102505-A0202-12-0080-178
將化合物11-3(1.2g，3.2mmol，1.0eq)、DCM(20mL)和TEA(0.65g，6.4mmol，2.0eq)加入到反應瓶中，冰水浴冷卻，慢慢滴加MsCl(0.54g，4.7mmol，1.5eq)，攪拌反應。LC-MS監測原料反應完全。反應液用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮得到化合物11-4粗品(1.34g)，直接用於下一步反應。
MS m/z 461.1[M+H]+
第四步
Figure 110102505-A0202-12-0080-179
將化合物11-4粗品(1.34g，3.2mmol，1.0eq)、四氫吡咯(0.56g，8.0mmol，2.5eq)，MeCN(15mL)和碳酸鉀(0.66g，4.8mmol，1.5eq)加入到反應瓶中，加熱至40℃攪拌反應。LC-MS監測原料 反應完全。反應液中加入水(30mL)和EA(30mL)，攪拌分層。水相用EA洗滌，合併有機相，用飽和氯化鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。粗品用管柱層析純化，得到化合物11-5(0.66g，兩步收率：48.5%)。
MS m/z 436.1[M+H]+
第五步
Figure 110102505-A0202-12-0081-180
將化合物11-5(600mg，1.38mmol)和TFA(10mL)加入到反應瓶中溶解，加熱至60℃反應至結束。反應液濃縮至乾，加入MTBE(10mL)後打漿並傾倒出上層清液，得到的油狀物用真空除去大部分溶劑，直接用於下一步反應。
MS m/z 186.1[M+H]+
第六步
Figure 110102505-A0202-12-0081-181
將化合物11-6粗品和化合物2-4(1.31g，3.05mmol)溶解於DCM(15mL)中，0℃下攪拌。加入DIPEA(2.02mL，12.22mmol)和HATU(1.39g，3.67mmol)。反應液自然升至室溫反應至結束。加入水(10mL)後分液，有機相用水洗滌，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾。粗品過層析管柱(DCM：MeOH=10：1)分離得到化合物11-7共0.85g。
MS m/z 1006.3[M+H]+
第七步
Figure 110102505-A0202-12-0082-182
將化合物1-6(720mg，0.904mmol)，化合物11-7(650mg，0.645mmol)，碘化鈉(0.406g，2.71mmol)和硼酸(17mg，0.271mmol)加入到反應瓶中，氬氣置換空氣三次後，加入NMP(2.1mL)。反應液在室溫下反應至結束。反應液不經處理直接用於下一步。
MS m/z 1767.5[M]+
第八步
Figure 110102505-A0202-12-0082-183
向上述反應液中加入NMP(0.7mL)後，反應液冷卻至0℃，加入三氯化磷(0.103mL，1.17mmol)後，0℃保溫反應至反應結束。向反應液中加入5%亞硫酸氫鈉水溶液(20mL)，冰水浴下打漿，過濾，濾餅用DCM(20mL)溶解後用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮至乾，得到化合物11-9共1.21g。
MS m/z 1751.4[M]+
第九步
Figure 110102505-A0202-12-0083-184
將化合物11-9(1.21g，0.69mmol)溶解於苯甲醚(0.2mL)和三氟乙酸(0.8mL)中室溫反應至反應結束。冷卻至0℃後，加入MTBE(20mL)，冰水浴下打漿，過濾，濾餅用MTBE淋洗後乾燥，得到粗品0.82g。再經過反向HPLC製備，得到化合物11共107mg。
MS m/z 993.1[M+H]+
生物學評價
以下結合測試例進一步描述解釋本公開中，但這些實施例並非意味著限制本公開中的範圍。
測試例1：抗菌活性測試
將測試化合物進行梯度稀釋後，對檢測菌株進行MIC檢測。起始檢測濃度為32μg/mL，2倍稀釋，11個濃度點，雙複孔/濃度。另設不加藥孔作為生長對照。最低抑菌濃度(MIC)的檢測方法參照美國臨床實驗室標準協會(CLSI)指南進行操作。
1.細菌接種液製備
將凍存的菌株繼代培養後，挑取單菌落重懸於生理鹽水或無菌水管中，渦旋震盪，使用分光光度計在530nm波長處調整菌懸液至0.5McF。使用移液槍取菌液，加入培養基中稀釋並混勻，接種至細菌檢測板中。
2.培養
將細菌檢測板置於培養箱中，35℃，濕度85%，孵育24h後讀取MIC數值。
3.MIC判讀
將96孔板貼上一次性密閉封口膜，震盪混勻，使用讀板鏡肉眼觀察，與生長對照相比，能抑制細菌生長的最低化合物濃度定義為MIC。
MIC結果
Figure 110102505-A0202-12-0085-185
如上所示，本公開的化合物具有寬的抗菌譜，具體地具有抗革蘭氏陰性菌的有效抗菌譜，和/或具有抗多藥耐藥性細菌的效力，並且進一步表現出抗產生β-內醯胺酶的革蘭氏陰性菌的高穩定性。
測試例2：抗菌活性測試
1.將待測化合物溶解在無菌生理鹽水中，渦旋震盪混勻，用無菌生理鹽水將其進行2倍梯度稀釋，共測試11個濃度點。測試濃度範圍為32~0.031μg/mL，雙複孔/濃度。另設不加藥孔作為生長對照。
2.將4μL稀釋液加入96孔板196μL菌懸液中(菌懸液中細菌數為2~8 X 105菌落形成單位/mL)。
3.36℃，孵育24h後，肉眼觀察讀取MIC數值。
最低抑菌濃度(MIC)的檢測方法參照美國臨床實驗室標準協會(CLSI)指南進行操作。
Figure 110102505-A0202-12-0087-186
Figure 110102505-A0202-12-0088-187
如上所示，本公開的化合物具有寬的抗菌譜，具體地具有抗革蘭氏陰性菌的有效抗菌譜，和/或具有抗多藥耐藥性細菌的效力，並且進一步表現出抗產生β-內醯胺酶的革蘭氏陰性菌的高穩定性。
測試例3：在食蟹猴體內的藥物代謝動力學測試
1.樣品配置
分別精密稱取適量待測化合物於容器中，冰浴下加入0.9%氯化鈉注射液和0.2M NaOH溶液，至待測化合物全部溶解，配製成2mg/mL濃度的樣品溶液，2~8℃保存備用。
2.試驗動物
種屬和品系：食蟹猴
動物等級：普通級
動物來源：廣西雄森靈長類實驗動物養殖開發有限公司
動物使用許可證號：SYXK(蘇)2019-0012
3.試驗方法
選用食蟹猴6隻，雌雄各半，隨機分為3組，每組1隻動物/性別，分別單次靜脈輸注給予食蟹猴待測樣品，給藥劑量均為10mg/kg。各組動物於藥前、給藥結束後5min、15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h的時間點採集血樣。試驗採用LC-MS/MS方法分別檢測食蟹猴血漿中各待測化合物的濃度，血漿樣品分析方法的定量下限均為1μg/mL。用代謝動力學數據分析軟體WinNonlin的非房室模型法(NCA)對血漿濃度數據進行分析，計算藥物代謝動力學參數，考察給藥後待測化合物在食蟹猴體內的藥物代謝動力學特徵，結果如下表。
Figure 110102505-A0202-12-0090-188
本公開的化合物在Cmax方面相比於頭孢地爾更加優異。
Figure 110102505-A0202-11-0002-3

Claims (37)

  1. 一種式(I-1)所示化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，
    Figure 110102505-A0202-13-0001-189
    其中，
    X選自N、CH和C-Cl；
    T選自S、S=O、CH2和O；
    E選自
    Figure 110102505-A0202-13-0001-190
    、
    Figure 110102505-A0202-13-0001-191
    和
    Figure 110102505-A0202-13-0001-192
    ，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、苯基、烷硫基和任選被胺基甲醯基取代的烷基；R11和R12各自獨立地選自氫、羧基和任選被胺基甲醯基取代的烷基；m為1~5的整數；
    F為單鍵；
    A選自伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基；
    Figure 110102505-A0202-13-0001-193
    為包含一個或多個N原子的選自雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基的季銨基團，其中該雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    G1為
    Figure 110102505-A0202-13-0002-194
    ，
    其中x為1~6的整數；
    A1選自單鍵、伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基，其中該伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    A2選自單鍵、伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基，其中該伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    環D3選自環烷基、稠環烷基、雜環基和稠雜環基；
    R9選自烷基、鹵素、羥基、巰基、側氧、硫基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基和烷硫基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    k1為0~8的整數；
    C1選自-O-、-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR3-、-NR3-C(=O)-、-C(=O)-NR3-、-C(=O)-C(=O)-NR3-、-C(=N-OR31)-C(=O)-NR3-、-NR3-C(=O)-C(=O)-、-NR3-C(=O)-C(=N-OR31)-、-NR3-NR3- C(=O)-、-C(=O)-NR3-NR3-、-N=N-C(=O)-、-C(=O)-N=N-、-C(=O)-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=O)-NR3-、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-SO2-NR3-、-NR3-SO2-、-CH2-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=NH)-、-C(=NH)-NR3-、-NR3-C(=S)-、-C(=S)-NR3-、-NR3-C(=S)-NR3-、-NR3-C(=NH)-NR3-、
    Figure 110102505-A0202-13-0003-195
    和-NR3-，其中R3各自獨立地選自氫、羥基、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、
    Figure 110102505-A0202-13-0003-196
    、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Rm選自氫原子、烷基、羥基、芳基和雜芳基，其中該烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R31為氫或烷基；環D2為雜環基或雜芳基；
    環D1選自芳基、稠環芳基、雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基；
    R4各自獨立地選自烷基、鹵素、羥基、巰基、側氧、硫基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基和烷硫基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    n為0~8的整數；
    Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基和C1~C6烷氧基；且
    Rk各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基和-NRiRj，其中該烷基、鹵烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  2. 如請求項1該化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中
    Figure 110102505-A0202-13-0004-197
    選自：
    Figure 110102505-A0202-13-0004-198
    其中R8各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基；
    q各自獨立地為0~5的整數；
    r各自獨立地為0~5的整數；且
    s各自獨立地為0~3的整數。
  3. 如請求項1或2所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中G1選自
    Figure 110102505-A0202-13-0005-199
    其中R9各自獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；
    k2各自獨立地為1~6的整數；
    k3各自獨立地為0~3的整數；且
    k4各自獨立地為0~3的整數。
  4. 如請求項1至3中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中G1選自
    Figure 110102505-A0202-13-0006-200
    其中R9各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基；
    A1為單鍵或C1-C6伸烷基，其中該伸烷基任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    A2為單鍵或C1-C6伸烷基，其中該伸烷基任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    k2各自獨立地為1~6的整數；k3各自獨立地為0~3的整數；k4各自獨立地為0~3的整數；且
    x為1~3的整數。
  5. 如請求項1至4中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中C1選自-NR3-、-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=S)-、-NR3-C(=NH)-、-NR3-C(=NH)-NR3-、-NR3- C(=S)-NR3-和
    Figure 110102505-A0202-13-0007-201
    。
  6. 如請求項1至5中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中R3選自氫、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、-NRiRj、
    Figure 110102505-A0202-13-0007-202
    、側氧、-C(O)ORk和氰基中的一個或多個取代基所取代；
    Rn各自獨立地選自C1-C6烷基、羥基和鹵素；
    k5為0~5的整數。
  7. 如請求項1至6中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中
    Figure 110102505-A0202-13-0007-203
    為
    Figure 110102505-A0202-13-0007-204
    ，Rn各自獨立地選自C1-C6烷基、羥基和鹵素；k5為0~3的整數。
  8. 如請求項1至7中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、 立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中
    Figure 110102505-A0202-13-0008-205
    為
    Figure 110102505-A0202-13-0008-206
    ，
    其中R8各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基，q為0~5的整數，r為0~5的整數。
  9. 如請求項1至8中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中環D1為苯基或萘基。
  10. 如請求項1所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中該式(I-1)所示化合物為
    Figure 110102505-A0202-13-0008-208
    其中，A、
    Figure 110102505-A0202-13-0008-209
    、G1、C1、D1、R4和n如請求項1所述。
  11. 一種式(I-2)所示化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，
    Figure 110102505-A0202-13-0009-210
    其中，
    X選自N、CH和C-Cl；
    T選自S、S=O、CH2和O；
    E選自
    Figure 110102505-A0202-13-0009-211
    、
    Figure 110102505-A0202-13-0009-212
    和
    Figure 110102505-A0202-13-0009-213
    ，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、苯基、烷硫基和任選被胺基甲醯基取代的烷基；R11和R12各自獨立地選自氫、羧基和任選被胺基甲醯基取代的烷基；m為1~5的整數；
    F為單鍵；
    A選自伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基；
    Figure 110102505-A0202-13-0009-214
    為包含一個或多個N原子的選自雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基的季銨基團，其中該雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    G2為G1或伸烷基，其中該伸烷基任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    G1為
    Figure 110102505-A0202-13-0010-215
    ，
    其中x各自獨立地為1~6的整數；
    A1選自單鍵、伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基，其中該伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    A2選自單鍵、伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基，其中該伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    環D3選自環烷基、稠環烷基、雜環基和稠雜環基；
    R9選自烷基、鹵素、羥基、巰基、側氧、硫基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基和烷硫基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    k1為0~8的整數；
    C2選自-NR31-C(=O)-、-NR3-C(=O)-R33-、-C(=O)-NR31-、-C(=O)-C(=O)-NR31-、-C(=N-OR32)-C(=O)-NR31-、-NR31-C(=O)-C(=O)-、-NR31- C(=O)-C(=N-OR32)-、-NR3-C(=NH)-、-C(=NH)-NR3-、-NR3-C(=S)-、- C(=S)-NR3-、-NR3-C(=S)-NR3-、-NR3-C(=NH)-NR3-、-NR3-和
    Figure 110102505-A0202-13-0011-216
    ，
    R3各自獨立地選自氫、羥基、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、
    Figure 110102505-A0202-13-0011-217
    、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；Rm選自氫原子、烷基、羥基、芳基和雜芳基，其中該烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R31各自獨立地選自羥基、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、
    Figure 110102505-A0202-13-0011-218
    、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；R32為氫或烷基；R33選自伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基，其中該伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；環D2為雜環基或雜芳基；
    環D1選自芳基、稠環芳基、雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基；
    R4各自獨立地選自烷基、鹵素、羥基、巰基、側氧、硫基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基 和烷硫基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    n為0~8的整數；
    Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基和C1~C6烷氧基；且
    Rk各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基和-NRiRj，其中該烷基、鹵烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  12. 如請求項11所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、 旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中
    Figure 110102505-A0202-13-0012-219
    選自：
    Figure 110102505-A0202-13-0012-220
    其中R8各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基；
    q各自獨立地為0~5的整數；
    r各自獨立地為0~5的整數；且
    s各自獨立地為0~3的整數。
  13. 如請求項11或12所述的化合物或其可藥用鹽、立體異 構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中
    Figure 110102505-A0202-13-0013-221
    為
    Figure 110102505-A0202-13-0013-222
    ，
    其中R8各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基，q為0~5的整數，r為0~5的整數。
  14. 如請求項11至13中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中G2選自
    Figure 110102505-A0202-13-0013-223
    其中R9各自獨立地選自鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；
    k2各自獨立地為1~6的整數；
    k3各自獨立地為0~3的整數；且
    k4各自獨立地為0~3的整數。
  15. 如請求項11至14中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中G2選自
    Figure 110102505-A0202-13-0014-224
    其中R9各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基；
    A1為單鍵或C1-C6伸烷基，其中該伸烷基任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    A2為單鍵或C1-C6伸烷基，其中該伸烷基任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    k2各自獨立地為1~6的整數；k3各自獨立地為0~3的整數；k4各自獨立地為0~3的整數；且
    x為1~3的整數。
  16. 如請求項11至15中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中C2選自-NR31-C(=O)-、-NR3-C(=S)-、-NR3-C(=NH)-、-NR3-C(=NH)-NR3-、-NR3- C(=S)-NR3-、
    Figure 110102505-A0202-13-0015-225
    和-NR3-。
  17. 如請求項11至16中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中R3選自氫、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被 選自烷基、鹵素、羥基、-NRiRj、
    Figure 110102505-A0202-13-0015-226
    、側氧、-C(O)ORk和氰基中的一個或多個取代基所取代；Rn各自獨立地選自C1-C6烷基、羥基和鹵素；k5為0~5的整數。
  18. 如請求項11至17中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中R31選自羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選 自烷基、鹵素、羥基、-NRiRj、
    Figure 110102505-A0202-13-0015-227
    、側氧、-C(O)ORk和氰基中的一個或多個取代基所取代；Rn各自獨立地選自C1-C6烷基、羥基和鹵素；k5為0~5的整數。
  19. 如請求項11至18中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中R31選自羥基、被取代基取代的C1-C6烷基和任選被取代基取代的C1-C6烷氧基，該取代基選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、-NRiRj、
    Figure 110102505-A0202-13-0016-228
    、側氧、-C(O)ORk和氰基中的一個或多個。
  20. 如請求項11至19中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中
    Figure 110102505-A0202-13-0016-229
    為
    Figure 110102505-A0202-13-0016-230
    ，Rn各自獨立地選自C1-C6烷基、羥基和鹵素；k5為0~5的整數；較佳為
    Figure 110102505-A0202-13-0016-231
    ，k5為0~3的整數；更佳為
    Figure 110102505-A0202-13-0016-232
    。
  21. 如請求項11至20中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中環D1為苯基或萘基。
  22. 如請求項11至21中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中G2為任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、 -C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代的C1-C6伸烷基。
  23. 如請求項11所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中該式(I-2)所示化合物為
    Figure 110102505-A0202-13-0017-233
    其中，A、
    Figure 110102505-A0202-13-0017-235
    、G2、C2、D1、R4和n如請求項11所述。
  24. 一種式(I-3)所示化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，
    Figure 110102505-A0202-13-0017-236
    其中，
    X選自N、CH和C-Cl；
    T選自S、S=O、CH2和O；
    E選自
    Figure 110102505-A0202-13-0018-237
    、
    Figure 110102505-A0202-13-0018-238
    和
    Figure 110102505-A0202-13-0018-239
    ，其中R1和R2各自獨立地選自氫、鹵素、苯基、烷硫基和任選被胺基甲醯基取代的烷基；R11和R12各自獨立地選自氫、羧基和任選被胺基甲醯基取代的烷基；m為1~5的整數；
    F為單鍵；
    A選自伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基；
    Figure 110102505-A0202-13-0018-240
    為包含一個或多個N原子的選自雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基的季銨基團，其中該雜環基、稠雜環基、雜芳基和稠雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    G2為G1或伸烷基，其中該伸烷基任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    G1為
    Figure 110102505-A0202-13-0018-241
    ，
    其中x各自獨立地為1~6的整數；
    A1選自單鍵、伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基，其中該伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    A2選自單鍵、伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基，其中該伸烷基、伸鏈烯基和伸鏈炔基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    D3選自環烷基、稠環烷基、雜環基和稠雜環基；
    R9選自烷基、鹵素、羥基、巰基、側氧、硫基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基和烷硫基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    k1為0~8的整數；
    C1選自-O-、-C(=O)-、-C(=O)-C(=O)-、-O-C(=O)-、-C(=O)-O-、-NR3-、-NR3-C(=O)-、-C(=O)-NR3-、-C(=O)-C(=O)-NR3-、-C(=N-OR31)-C(=O)-NR3-、-NR3-C(=O)-C(=O)-、-NR3-C(=O)-C(=N-OR31)-、-NR3-NR3-C(=O)-、-C(=O)-NR3-NR3-、-N=N-C(=O)-、-C(=O)-N=N-、-C(=O)-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=O)-NR3-、-O-、-S-、-S(=O)-、-SO2-、-SO2-NR3-、-NR3-SO2-、-CH2-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=NH)-、-C(=NH)-NR3-、-NR3-C(=S)-、-C(=S)-NR3-、-NR3-C(=S)-NR3-、-NR3-C(=NH)-NR3-、
    Figure 110102505-A0202-13-0019-242
    和-NR3-，
    R3各自獨立地選自氫、羥基、烷基和烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、
    Figure 110102505-A0202-13-0019-243
    、側氧、 硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    Rm選自氫原子、烷基、羥基、芳基和雜芳基，其中該烷基、芳基和雜芳基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    R31為氫或烷基；
    環D2為雜環基或雜芳基；
    R4各自獨立地選自烷基、鹵素、羥基、巰基、側氧、硫基、-NRiRj、-C(O)Rk、-C(O)ORk、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中該烷基、烷氧基和烷硫基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代；
    n為0~5的整數；
    Ri和Rj各自獨立地選自氫原子、羥基、C1~C6烷基和C1~C6烷氧基；且
    Rk各自獨立地選自氫原子、烷基、鹵烷基、羥基和-NRiRj，其中該烷基和鹵烷基各自獨立地任選被選自烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基中的一個或多個取代基所取代。
  25. 如請求項24所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、 旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中
    Figure 110102505-A0202-13-0020-244
    選自：
    Figure 110102505-A0202-13-0021-245
    其中R8各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基；
    q各自獨立地為0~5的整數；
    r各自獨立地為0~5的整數；且
    s各自獨立地為0~3的整數。
  26. 如請求項24或25所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中
    Figure 110102505-A0202-13-0021-246
    為
    Figure 110102505-A0202-13-0021-248
    ，
    其中R8各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基，q為0~5的整數，r為0~5的整數。
  27. 如請求項24至26中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中G2選自
    Figure 110102505-A0202-13-0022-249
    其中R9各自獨立地選自氫、鹵素、羥基、烷基、烷氧基、鹵烷基和鹵烷氧基；
    k2各自獨立地為1~6的整數；
    k3各自獨立地為0~3的整數；且
    k4各自獨立地為0~3的整數。
  28. 如請求項24至27中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中G2選自
    Figure 110102505-A0202-13-0023-250
    其中R9各自獨立地選自鹵素、羥基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷基和C1-C6鹵烷氧基；
    A1為單鍵或C1-C6伸烷基，其中該伸烷基任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    A2為單鍵或C1-C6伸烷基，其中該伸烷基任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代；
    k2各自獨立地為1~6的整數；k3各自獨立地為0~3的整數；k4各自獨立地為0~3的整數；且
    x為1~3的整數。
  29. 如請求項24至28中任意一項所述的化合物，其中G2為任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、巰基、-NRiRj、側氧、硫基、-C(O)Rk、-C(O)ORk、-C(S)Rk、硝基、氰基、C1-C6烷氧基和C1-C6烷硫基中的一個或多個取代基所取代的C1-C6伸烷基。
  30. 如請求項24至29中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中C1選自-NR3-、-NR3-C(=O)-、-NR3-C(=S)-、-NR3-C(=NH)-、-NR3-C(=NH)-NR3-、 -NR3-C(=S)-NR3-和
    Figure 110102505-A0202-13-0024-251
    。
  31. 如請求項24至30中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中R3選自氫、羥基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基，其中該烷基和烷氧基各自獨立地任選被選自C1-C6烷基、鹵素、羥基、-NRiRj、
    Figure 110102505-A0202-13-0024-252
    、側氧、-C(O)ORk和氰基中的一個或多個取代基所取代；Rn各自獨立地選自C1-C6烷基、羥基和鹵素；k5為0~5的整數。
  32. 如請求項24至31中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中
    Figure 110102505-A0202-13-0024-253
    為
    Figure 110102505-A0202-13-0024-254
    ，Rn各自獨立地選自C1-C6烷基、羥基和鹵素；k5為0~3的整數。
  33. 如請求項24所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，其中該式(I-3)所示化合物為
    Figure 110102505-A0202-13-0025-255
    其中，A、
    Figure 110102505-A0202-13-0025-256
    、G2、C1、R4和n如請求項24所述。
  34. 一種如下所示的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，
    Figure 110102505-A0202-13-0025-257
    Figure 110102505-A0202-13-0026-258
    Figure 110102505-A0202-13-0027-259
  35. 一種醫藥組成物，包含如請求項1至34中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物，以及藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
  36. 一種如請求項1至34中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物或如請求項35所述的醫藥組成物在製備用於預防和治療由革蘭氏陰性菌引起的疾病的藥物中的用途，該疾病較佳自氣道感染性疾病、泌尿系統感染性疾病、呼吸系統感染性疾病、敗血病、腎炎、膽囊炎、口腔感染性疾病、心內膜炎、肺炎、骨髓膜性脊髓炎、中耳炎、腸炎、積膿、創傷感染性疾病和機會性感染，該革蘭氏陰性菌較佳大腸桿菌(E.coli)、克雷伯桿菌屬(Klebsiella)、靈桿菌屬(Serratia)、腸道細菌屬(Enterobacter)、檸檬酸細菌屬(Citrobacter)、摩根菌屬(Morganella)、普羅威登斯菌屬(Providencia)、變形菌屬(Proteus)、嗜血桿菌屬(Haemophilus)、莫拉菌屬(Moraxella)、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa)、除綠膿桿菌外的假單胞菌屬(Pseudomonas other than P.aeruginosa)、寡養單胞菌屬 (Stenotrophomonas)、伯克氏菌屬(Burkholderia)或不動桿菌屬(Acinetobacter)。
  37. 一種如請求項1至34中任意一項所述的化合物或其可藥用鹽、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體或氘代化合物或如請求項35所述的醫藥組成物在製備用於預防和治療哺乳動物中的病原菌引起的疾病的藥物中的用途。
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