WO2021147986A1 - 头孢类抗菌化合物及其在医药上的应用 - Google Patents

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WO2021147986A1
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halogen
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黄建
祝令建
邹洋
张慈立
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上海森辉医药有限公司
上海盛迪医药有限公司
江苏恒瑞医药股份有限公司
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    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
    • C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the present disclosure belongs to the field of medicine, and specifically relates to cephalosporin antibacterial compounds and their applications in medicine.
  • Antibacterial drugs include various antibiotics, sulfonamides, imidazoles, nitroimidazoles, quinolones and other chemically synthesized drugs, of which ⁇ -lactam antibiotics are a very important category.
  • ⁇ -lactamase inhibitors have been reported in the literature, and they have become extremely important clinical antibacterial drugs.
  • the problem of drug resistance against ⁇ -lactamase inhibitors is becoming more and more serious. More and more bacteria have acquired resistance by producing ⁇ -lactamase and degrading ⁇ -lactamase inhibitors.
  • ⁇ -lactamases are mainly divided into 4 categories.
  • the specific types include type A (TEM type, SHV type, CTX-M type, KPC type, etc.), type B (IMP type, VIM type, L-1 type, etc.), type C (AmpC type) and type D (OXA Type, etc.).
  • types A, C and D are mainly divided into serine- ⁇ -lactamases, and type B is divided into metal- ⁇ -lactamases. The two have their own differences in the hydrolysis of ⁇ -lactamase inhibitors. mechanism.
  • cephalosporin compounds containing catechol groups in the molecule have high activity against gram-negative bacteria. Its function is that the catechol group in the molecule forms a chelate with Fe 3+ outside the cell, so that the compound is effectively combined into the bacterial body through the Fe 3+ transport system (tonB-dependent transport system) on the cell membrane.
  • This Trojan horse strategy makes it more concentrated in the periplasmic space (the narrow space between the outer membrane and the cell wall) and binds to the receptor to inhibit bacterial cell wall synthesis. Therefore, compounds with catechol or similar structures in the 3-position or 7-position side chain of the cephalosporin skeleton have been studied (EP0416410B1).
  • Cefiderocol is a new type of siderophore cephalosporin (WO2010050468, WO2017216765, Eur.J Med.Chem.2018,155,847-868.), currently the FDA (U.S. Food and Drug Administration) has approved Shionoyi Pharmaceutical's Fetroja (cefiderocol) ) Is used to treat complex urinary tract infections (cUTI) in patients 18 years and older, including kidney infections caused by sensitive gram-negative bacteria.
  • the purpose of the present disclosure is to provide a cephalosporin antibacterial compound, which can present an effective antibacterial spectrum against gram-negative bacteria, especially drug-resistant gram-negative bacteria.
  • One aspect of the present disclosure provides a compound represented by formula (I-1) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, rotamer, tautomer or deuterated compound thereof,
  • X is selected from N, CH and C-Cl
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, halogen, phenyl, alkylthio and alkyl optionally substituted by carbamoyl (alkyl is preferably C 1 -C 6 alkyl, the same applies hereinafter);
  • R 11 And R 12 are each independently selected from hydrogen, carboxyl and alkyl optionally substituted by carbamoyl;
  • m is an integer of 1 to 5;
  • A is selected from alkylene (preferably C 1 -C 6 alkylene, the same hereinafter), alkenylene (preferably C 2 -C 6 alkenylene, the same hereinafter) and alkynylene (preferably C 2- C 6 alkynylene group, the same below);
  • heterocyclic group containing one or more N atoms (preferably 3 to 12 membered, more preferably 3 to 6 membered, the same below), fused heterocyclic group (preferably 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered , The same below), heteroaryl (preferably 5 to 12 yuan, more preferably 5 to 8 yuan, the same below) and fused heteroaryl (preferably 5 to 14 yuan, more preferably 5 to 12 yuan, the same below ), wherein the heterocyclic group, fused heterocyclic group, heteroaryl group and fused heteroaryl group are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxygen , thio, -C (O) R k, -C (O) OR k, -C (S) R k, nitro, cyano, alkoxy (preferably C 1 -C 6 alkoxy, lower Same), alkyl
  • x is an integer from 1 to 6;
  • a 1 is selected from single bond, alkylene, alkenylene and alkynylene, wherein said alkylene, alkenylene and alkynylene are each independently optionally selected from alkyl, halogen , Hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy And substituted by one or more substituents in the alkylthio group;
  • a 2 is selected from single bond, alkylene, alkenylene and alkynylene, wherein said alkylene, alkenylene and alkynylene are each independently optionally selected from alkyl, halogen , Hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy And substituted by one or more substituents in the alkylthio group;
  • Ring D 3 is selected from cycloalkyl, condensed cycloalkyl (preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members, the same below), heterocyclic group and condensed heterocyclic group;
  • R 9 is selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, oxo, thio, -NR i R j , -C(O)R k , -C(O)OR k , nitro, cyano, alkoxy And alkylthio, wherein the alkyl, alkoxy and alkylthio are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxy, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C (O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl Is substituted by one or more substituents in;
  • k1 is an integer of 0-8;
  • Ring D 1 is selected from aryl, fused ring aryl (preferably 8 to 14 membered, more preferably 8 to 12 membered, the same below), heterocyclic group, fused heterocyclic group, heteroaryl and fused heteroaryl;
  • R 4 is each independently selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, oxo, thio, -NR i R j , -C (O) R k , -C (O) OR k , nitro, cyano, Alkoxy and alkylthio, wherein the alkyl, alkoxy and alkylthio are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxy, mercapto, -NR i R j , oxo, thio , -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and One or more substituents in the heteroaryl group are substituted;
  • n is an integer from 0 to 8;
  • R i and R j are each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group and a C 1 -C 6 alkoxy group;
  • R k is each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, and -NR i R j , wherein the alkyl group, a halogenated alkyl group and an alkoxy group are each independently optionally selected from alkane Group, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, carboxy, nitro, cyano, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Is substituted by one or more substituents.
  • C in the formula is a carbon atom.
  • E is Wherein R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, halogen, and alkyl optionally substituted by carbamoyl.
  • R 8 is each independently selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl and C 1 -C 6 haloalkoxy;
  • q is each independently an integer of 0-5;
  • r is each independently an integer of 0-5;
  • s is an integer of 0-3 each independently.
  • R 8 is each independently selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl and C 1 -C 6 haloalkoxy, and q is 0 to An integer of 5, and r is an integer of 0-5.
  • G 1 is selected from
  • R 9 is each independently selected from halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy;
  • k2 is each independently an integer of 1 to 6;
  • k3 is each independently an integer from 0 to 3;
  • k4 is an integer of 0-3 each independently.
  • each R 9 is independently selected from halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, and C 1 -C 6 haloalkoxy base;
  • a 1 is a single bond or C 1 -C 6 alkylene, wherein the alkylene is optionally selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, Thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, C 1 -C 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkylthio Is substituted by one or more substituents in;
  • a 2 is a single bond or C 1 -C 6 alkylene, wherein the alkylene is optionally selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, Thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, C 1 -C 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkylthio Is substituted by one or more substituents in;
  • x is an integer of 1-3.
  • examples of ring D 2 include
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, and C 1 -C 6 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl, -NR i R j , One or more substituents in oxo, -C(O)OR k and cyano; R n is each independently selected from C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl and halogen; k5 is an integer of 0-5 .
  • R n is each independently selected from C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl and halogen; k5 is an integer of 0-3.
  • Ring D 1 is phenyl or naphthyl.
  • the compound represented by formula I-1 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • A, G 1 , C 1 , D 1 , R 4 and n are as described above.
  • One aspect of the present disclosure provides a compound represented by formula (I-2) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, rotamer, tautomer or deuterated compound thereof,
  • X is selected from N, CH and C-Cl
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, halogen, phenyl, alkylthio and alkyl optionally substituted by carbamoyl (alkyl is preferably C 1 -C 6 alkyl, the same applies hereinafter);
  • R 11 And R 12 are each independently selected from hydrogen, carboxyl and alkyl optionally substituted by carbamoyl;
  • m is an integer of 1 to 5;
  • A is selected from alkylene (preferably C 1 -C 6 alkylene, the same hereinafter), alkenylene (preferably C 2 -C 6 alkenylene, the same hereinafter) and alkynylene (preferably C 2- C 6 alkynylene group, the same below);
  • heterocyclic group containing one or more N atoms (preferably 3 to 12 membered, more preferably 3 to 6 membered, the same below), fused heterocyclic group (preferably 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered , The same below), heteroaryl (preferably 5 to 12 yuan, more preferably 5 to 8 yuan, the same below) and fused heteroaryl (preferably 5 to 14 yuan, more preferably 5 to 12 yuan, the same below ), wherein the heterocyclic group, fused heterocyclic group, heteroaryl group and fused heteroaryl group are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxygen , thio, -C (O) R k, -C (O) OR k, -C (S) R k, nitro, cyano, alkoxy (preferably C 1 -C 6 alkoxy, lower Same), alkyl
  • G 2 is G 1 or alkylene, wherein the alkylene is optionally selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy and alkylthio are substituted by one or more substituents; G 1 is as described above;
  • Ring D 1 is selected from aryl, fused ring aryl (preferably 8 to 14 membered, more preferably 8 to 12 membered, the same below), heterocyclic group, fused heterocyclic group, heteroaryl and fused heteroaryl;
  • R 4 is each independently selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, oxo, thio, -NR i R j , -C (O) R k , -C (O) OR k , nitro, cyano, Alkoxy and alkylthio, wherein the alkyl, alkoxy and alkylthio are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxy, mercapto, -NR i R j , oxo, thio , -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and One or more substituents in the heteroaryl group are substituted;
  • n is an integer from 0 to 8;
  • R i and R j are each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group and a C 1 -C 6 alkoxy group;
  • R k is each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a halogenated alkyl group, an alkoxy group, a hydroxyl group, and -NR i R j , wherein the alkyl group, a halogenated alkyl group and an alkoxy group are each independently optionally selected from alkane Group, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, carboxy, nitro, cyano, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl Is substituted by one or more substituents.
  • R 31 when R 31 is an alkyl group, it is selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , Oxo, thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclic Substituted by one or more substituents in the group, aryl group and heteroaryl group.
  • E is Wherein R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, halogen, and alkyl optionally substituted by carbamoyl.
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy;
  • q is each independently an integer of 0-5;
  • r is each independently an integer of 0-5;
  • s is an integer of 0-3 each independently.
  • R 8 is each independently selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl and C 1 -C 6 haloalkoxy, and q is 0 to An integer of 5, and r is an integer of 0-5.
  • G 2 is selected from
  • R 9 is each independently selected from halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy;
  • k2 is each independently an integer of 1 to 6;
  • k3 is each independently an integer from 0 to 3;
  • k4 is an integer of 0-3 each independently.
  • each R 9 is independently selected from halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, and C 1 -C 6 haloalkoxy base;
  • a 1 is a single bond or C 1 -C 6 alkylene, wherein the alkylene is optionally selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, Thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, C 1 -C 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkylthio Is substituted by one or more substituents in;
  • a 2 is a single bond or C 1 -C 6 alkylene, wherein the alkylene is optionally selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, Thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, C 1 -C 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkylthio Is substituted by one or more substituents in;
  • x is an integer of 1-3.
  • G 2 is optionally selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, C 1 -C 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkylthio group substituted by one or more substituents C 1 -C 6 alkylene.
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxy, alkyl, and alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxy, -NR i R j , One or more substituents in oxo, -C(O)OR k and cyano group are substituted; R n is each independently selected from alkyl, hydroxyl and halogen; k5 is an integer of 0-5.
  • R 31 is selected from hydroxy, alkyl, and alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxy, -NR i R j , One or more substituents in oxo, -C(O)OR k and cyano group are substituted; R n is each independently selected from alkyl, hydroxyl and halogen; k5 is an integer of 0-5.
  • R 31 is selected from the group consisting of hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl substituted with substituents and C 1 -C 6 alkoxy optionally substituted with substituents, and the substituents are selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl, -NR i R j , One or more of oxo, -C(O)OR k, and cyano.
  • R n is each independently selected from C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl and halogen; k5 is an integer of 0-3.
  • Ring D 1 is phenyl or naphthyl.
  • the compound represented by formula (I-2) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • A, G 2 , C 2 , D 1 , R 4 and n are as described above.
  • One aspect of the present disclosure provides a compound represented by formula (I-3) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, rotamer, tautomer or deuterated compound thereof,
  • X is selected from N, CH and C-Cl
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, halogen, phenyl, alkylthio and alkyl optionally substituted by carbamoyl (alkyl is preferably C 1 -C 6 alkyl, the same applies hereinafter);
  • R 11 And R 12 are each independently selected from hydrogen, carboxyl and alkyl optionally substituted by carbamoyl;
  • m is an integer of 1 to 5;
  • A is selected from alkylene (preferably C 1 -C 6 alkylene, the same hereinafter), alkenylene (preferably C 2 -C 6 alkenylene, the same hereinafter) and alkynylene (preferably C 2- C 6 alkynylene group, the same below);
  • heterocyclic group containing one or more N atoms (preferably 3 to 12 membered, more preferably 3 to 6 membered, the same below), fused heterocyclic group (preferably 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered , The same below), heteroaryl (preferably 5 to 12 yuan, more preferably 5 to 8 yuan, the same below) and fused heteroaryl (preferably 5 to 14 yuan, more preferably 5 to 12 yuan, the same below ), wherein the heterocyclic group, fused heterocyclic group, heteroaryl group and fused heteroaryl group are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxygen , thio, -C (O) R k, -C (O) OR k, -C (S) R k, nitro, cyano, alkoxy (preferably C 1 -C 6 alkoxy, lower Same), alkyl
  • G 2 is G 1 or alkylene, wherein the alkylene is optionally selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy and alkylthio group substituted by one or more substituents;
  • x is each independently an integer from 1 to 6;
  • a 1 is selected from single bond, alkylene, alkenylene and alkynylene, wherein said alkylene, alkenylene and alkynylene are each independently optionally selected from alkyl, halogen , Hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy And substituted by one or more substituents in the alkylthio group;
  • a 2 is selected from single bond, alkylene, alkenylene and alkynylene, wherein said alkylene, alkenylene and alkynylene are each independently optionally selected from alkyl, halogen , Hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy And substituted by one or more substituents in the alkylthio group;
  • D 3 is selected from cycloalkyl, fused ring alkyl, heterocyclic group and fused heterocyclic group;
  • R 9 is selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, oxo, thio, -NR i R j , -C(O)R k , -C(O)OR k , nitro, cyano, alkoxy And alkylthio, wherein the alkyl, alkoxy and alkylthio are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxy, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C (O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl Is substituted by one or more substituents in;
  • k1 is an integer of 0-8;
  • R 4 is each independently selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, oxo, thio, -NR i R j , -C (O) R k , -C (O) OR k , nitro, cyano, Alkoxy and alkylthio, wherein the alkyl, alkoxy and alkylthio are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxy, mercapto, -NR i R j , oxo, thio , -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and One or more substituents in the heteroaryl group are substituted;
  • n is an integer from 0 to 5;
  • R i and R j are each independently selected from a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C 1 -C 6 alkyl group and a C 1 -C 6 alkoxy group;
  • R k is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyl group, and -NR i R j , wherein the alkyl group and a haloalkyl group are each independently optionally selected from an alkyl group, a halogen, a hydroxyl group, a mercapto group, and -NR i R j , oxo, thio, carboxy, nitro, cyano, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl are substituted by one or more substituents.
  • E is Wherein R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, halogen, and alkyl optionally substituted by carbamoyl.
  • R 8 is each independently selected from halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy;
  • q is each independently an integer of 0-5;
  • r is each independently an integer of 0-5;
  • s is an integer of 0-3 each independently.
  • R 8 is each independently selected from halogen, hydroxy, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl and C 1 -C 6 haloalkoxy, and q is 0 to An integer of 5, and r is an integer of 0-5.
  • G 2 is selected from
  • R 9 is each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy;
  • k2 is each independently an integer of 1 to 6;
  • k3 is each independently an integer from 0 to 3;
  • k4 is an integer of 0-3 each independently.
  • each R 9 is independently selected from halogen, hydroxyl, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl, and C 1 -C 6 haloalkoxy base;
  • a 1 is a single bond or C 1 -C 6 alkylene, wherein the alkylene is optionally selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, Thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, C 1 -C 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkylthio Is substituted by one or more substituents in;
  • a 2 is a single bond or C 1 -C 6 alkylene, wherein the alkylene is optionally selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxy, mercapto, -NR i R j , oxo, Thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, C 1 -C 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkylthio Is substituted by one or more substituents in;
  • x is an integer of 1-3.
  • G 2 is optionally selected from C 1 -C 6 alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C(O)R k ,- C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, C 1 -C 6 alkoxy and C 1 -C 6 alkylthio group substituted by one or more substituents 1 -C 6 alkylene.
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxy, alkyl, and alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxy, -NR i R j , One or more substituents in oxo, -C(O)OR k and cyano group are substituted; R n is each independently selected from alkyl, hydroxyl and halogen; k5 is an integer of 0-5.
  • R n is each independently selected from C 1 -C 6 alkyl, hydroxyl and halogen; k5 is an integer of 0-3.
  • the compound represented by formula (I-3) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • A, G 2 , C 1 , R 4 and n are as described above.
  • One aspect of the present disclosure provides a compound represented by formula (I-4) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, rotamer, tautomer or deuterated compound thereof,
  • X is selected from N, CH and C-Cl
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, halogen, phenyl, alkylthio and alkyl optionally substituted by carbamoyl (alkyl is preferably C 1 -C 6 alkyl, the same applies hereinafter);
  • R 11 And R 12 are each independently selected from hydrogen, carboxyl and alkyl optionally substituted by carbamoyl;
  • m is an integer of 1 to 5;
  • A is selected from alkylene (preferably C 1 -C 6 alkylene, the same applies below), alkenylene (preferably C 2 -C 6 alkenylene, the same applies below) and alkynylene (preferably C 2- C 6 alkynylene group, the same below);
  • heterocyclic group containing one or more N atoms (preferably 3 to 12 membered, more preferably 3 to 6 membered, the same below), fused heterocyclic group (preferably 6 to 14 membered, more preferably 7 to 10 membered , The same below), heteroaryl (preferably 5 to 12 yuan, more preferably 5 to 8 yuan, the same below) and fused heteroaryl (preferably 5 to 14 yuan, more preferably 5 to 12 yuan, the same below ), wherein the heterocyclic group, fused heterocyclic group, heteroaryl group and fused heteroaryl group are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxygen , thio, -C (O) R k, -C (O) OR k, -C (S) R k, nitro, cyano, alkoxy (preferably C 1 -C 6 alkoxy, lower Same), alkyl
  • a 3 is selected from alkylene, alkenylene and alkynylene, wherein said alkylene, alkenylene and alkynylene are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxy, Mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy, and alkylsulfide Substituted by one or more substituents in the group;
  • R i and R j are each independently a hydrogen atom or a C 1 ⁇ C 6 alkyl group
  • R k is each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, a hydroxyl group and -NR i R j , wherein the alkyl group and a haloalkyl group are each independently optionally selected from an alkyl group, a halogen, a hydroxyl group, a mercapto group, -NR i R j , oxo, thio, carboxyl, nitro, cyano, alkoxy, alkylthio, cycloalkyl, heterocyclic, aryl and heteroaryl one or more substituents Replaced.
  • E is Wherein R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, halogen, and alkyl optionally substituted by carbamoyl.
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy;
  • q is each independently an integer of 0-5;
  • r is each independently an integer of 0-5;
  • s is an integer of 0-3 each independently.
  • R 3 is selected from hydrogen, hydroxy, alkyl, and alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are each independently optionally selected from alkyl, halogen, hydroxy, -NR i R j , One or more substituents in oxo, -C(O)OR k and cyano group are substituted;
  • R n is selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a hydroxyl group and a halogen;
  • k5 is an integer of 0-5.
  • the formula -C 3 -A 3 -COOR k is
  • the compound represented by formula (I-4) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • A, G 2 , C 3 , A 3 and R k are as described above.
  • Another aspect of the present disclosure provides a compound represented by formula (I-5) or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, rotamer, tautomer or deuterated compound thereof,
  • X is selected from N, CH and C-Cl
  • R 1 and R 2 are each independently selected from hydrogen, halogen, phenyl, alkylthio and alkyl optionally substituted by carbamoyl (alkyl is preferably C 1 -C 6 alkyl, the same applies hereinafter), R 11 And R 12 are each independently selected from hydrogen, carboxyl and alkyl optionally substituted by carbamoyl, and m is an integer of 1 to 5;
  • R 13 is a hydrogen atom or a carboxyl protecting group
  • R 14 is an optionally substituted aryl group or an optionally substituted heterocyclic group
  • A is selected from alkylene, alkenylene and alkynylene
  • Q is an optionally substituted heterocyclic group (preferably a heterocyclic group containing at least one N atom);
  • Each R 71 can be independently selected from hydrogen, hydroxy, alkyl and optionally substituted alkoxy;
  • Y 2 is selected from a single bond, an optionally substituted alkylene group, an optionally substituted alkenylene group and an optionally substituted alkynylene group;
  • Z 2 is -NR 21 -or a single bond, wherein R 21 is selected from hydrogen, optionally substituted alkyl and optionally protected hydroxyl.
  • Q does not include a quaternary ammonium structure.
  • the heterocyclic group in Q is selected from pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrole Group, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl and homopiperazinyl, wherein the heterocyclic group is optionally selected from alkyl, halogen, hydroxy, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , one or more of nitro, cyano, alkoxy and alkylthio Substituted by a substituent; preferred examples of Q include
  • R 8 is each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy, haloalkyl and haloalkoxy;
  • q is an integer of 0-5 each independently.
  • R 14 is
  • D 4 is aryl or heterocyclic group, preferably phenyl or naphthyl
  • R 41 is each independently selected from alkyl, halogen, hydroxyl, mercapto, oxo, thio, -NR i R j , -C(O ) R k , -C(O)OR k , nitro, cyano, alkoxy and alkylthio, wherein the alkyl, alkoxy and alkylthio are each independently optionally selected from alkyl , Halogen, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , oxo, thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkane
  • the compound represented by formula (I-5) is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • A, Q, Y 1 , Z 1 , Y 2 , Z 2 , Y 3 , R 13 and R 14 are as described above.
  • the compound is selected from:
  • alkyl mentioned in the present disclosure is preferably a C 1 -C 6 alkyl.
  • alkylene group mentioned in the present disclosure is preferably a C 1 -C 6 alkylene group.
  • alkenylene group mentioned in the present disclosure is preferably a C 2 -C 6 alkenylene group.
  • alkynylene group mentioned in the present disclosure is preferably a C 2 -C 6 alkynylene group.
  • alkoxy group mentioned in the present disclosure is preferably a C 1 -C 6 alkoxy group.
  • alkylthio group mentioned in the present disclosure is preferably a C 1 -C 6 alkylthio group.
  • cycloalkyl group described in the present disclosure is preferably 3 to 12 membered, more preferably 3 to 6 membered cycloalkyl.
  • fused ring alkyl group is preferably 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered fused ring alkyl.
  • heterocyclic group described in the present disclosure is preferably a 3- to 12-membered, more preferably a 3- to 6-membered heterocyclic group.
  • fused heterocyclic group is preferably 6 to 14 membered, and more preferably 7 to 10 membered fused heterocyclic group.
  • aryl group described in the present disclosure is preferably 6 to 14 membered, and more preferably 6 to 10 membered aryl group.
  • fused ring aryl group is preferably 8 to 14 membered, and more preferably 8 to 12 membered fused ring aryl.
  • heteroaryl group described in the present disclosure is preferably a 5- to 12-membered heteroaryl group, and more preferably a 5- to 8-membered heteroaryl group.
  • the "condensed heteroaryl group” described in the present disclosure is preferably a 5 to 14-membered, more preferably a 5 to 12-membered condensed heteroaryl group.
  • the "optionally substituted" group described in the present disclosure may be that the group is optionally selected from alkyl (preferably C 1 -C 6 alkyl), halogen, deuterium, hydroxyl, mercapto, -NR i R j , Oxo, thio, -C(O)R k , -C(O)OR k , -S(O)R k , -S(O)OR k , -S(O)(O)R k ,- S(O)(O)OR k , -C(S)R k , nitro, cyano, alkoxy (preferably C 1 -C 6 alkoxy), alkylthio (preferably C 1 -C 6 alkane Thio), alkenyl (preferably C 2 -C 6 alkenyl), alkynyl (preferably C 2 -C 6 alkynyl), cycloalkyl (preferably 3 to 6 membered cycloalkyl), heterocycl
  • the compounds described in the present disclosure are in the Z configuration.
  • the present disclosure also provides a pharmaceutical composition, comprising at least one of the aforementioned compounds or their pharmaceutically acceptable salts, or their stereoisomers, rotamers, tautomers, or deuterated compounds, and pharmaceuticals Acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the unit dose of the pharmaceutical composition is 0.001 mg-1000 mg.
  • the pharmaceutical composition contains 0.01%-99.99% of the aforementioned compound based on the total weight of the composition. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.1%-99.9% of the aforementioned compound. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.5% to 99.5% of the aforementioned compound. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 1%-99% of the aforementioned compound. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 2%-98% of the aforementioned compound.
  • the pharmaceutical composition contains 0.01%-99.99% of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient based on the total weight of the composition. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.1% to 99.9% of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.5% to 99.5% of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 1%-99% of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient. In some embodiments, the pharmaceutical composition contains 2%-98% of a pharmaceutically acceptable carrier, diluent or excipient.
  • the present disclosure also relates to the compounds described in the present disclosure or their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, rotamers, tautomers, or deuterated compounds, or pharmaceutical compositions containing them are prepared for prevention and Use in medicine for treating diseases caused by pathogenic bacteria in mammals including humans.
  • the present disclosure also relates to the compounds described in the present disclosure or their pharmaceutically acceptable salts, or their stereoisomers, rotamers or tautomers or deuterated compounds in preparation for prevention and treatment by Gram Use in medicine for diseases caused by negative bacteria.
  • the present disclosure also relates to the compounds described in the present disclosure or their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, rotamers, tautomers, or deuterated compounds, or pharmaceutical compositions containing them, as medicines.
  • the present disclosure also relates to the compounds described in the present disclosure or their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, rotamers, tautomers or deuterated compounds, or pharmaceutical compositions containing them, which are used for prevention and Treatment of diseases caused by pathogenic bacteria in mammals including humans.
  • the present disclosure also relates to the compounds described in the present disclosure or their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, rotamers, tautomers or deuterated compounds, or pharmaceutical compositions containing them, which are used for prevention and Treat diseases caused by gram-negative bacteria.
  • the present disclosure also relates to a method for preventing and treating diseases caused by pathogenic bacteria, which comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective dose of the compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, or rotoisomer.
  • the present disclosure also relates to a method for preventing and treating diseases caused by gram-negative bacteria, which comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective dose of the compound of the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer Constructs, rotamers, tautomers, or deuterated compounds, or pharmaceutical compositions containing them.
  • the diseases caused by pathogenic bacteria, or diseases caused by gram-negative bacteria include, but are not limited to, airway infectious diseases, urinary system infectious diseases, respiratory infectious diseases, septicemia, Nephritis, cholecystitis, oral infectious diseases, endocarditis, pneumonia, myelomeningeal myelitis, otitis media, enteritis, empyema, traumatic infectious diseases, opportunistic infections, etc.
  • the gram-negative bacteria are preferably gram-negative bacteria (E.coli), Klebsiella, Serratia, and intestinal bacteria. Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, etc.), Gram-negative bacteria that inhabit the respiratory system (Haemophilus, Moraxella, etc.) and glucose non-fermenting Gram-negative bacteria (Pseudomonas aeruginosa), Pseudomonas other than Pseudomonas other than P.aeruginosa), Stenotrophomonas, Burkholderia, Acinetobacter, etc.
  • E.coli gram-negative bacteria
  • Klebsiella Klebsiella, Serratia
  • intestinal bacteria Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, etc.
  • Enterobacter Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Providencia, Proteus, etc.
  • Gram-negative bacteria that inhabit the respiratory system Haemophil
  • the present disclosure also provides the compounds of the present disclosure or their pharmaceutically acceptable salts, stereoisomers, rotamers, tautomers or deuterated compounds for the prevention and treatment of gram-positive bacteria. Use in medicine for diseases.
  • the mammal may be a human, or may be a non-human mammal.
  • the present disclosure further provides a kit comprising the compound described in the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt, stereoisomer, rotamer, tautomer, or deuterated compound, or a pharmaceutical composition thereof.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 12 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylp
  • alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl , N-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3 -Methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl , 2,3-Dimethylbutyl, etc.
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted. When substituted, substituents may be substituted at any available attachment point.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkanes Group, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkane Oxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, carboxy, or carboxylate.
  • alkylene refers to a saturated linear or branched aliphatic hydrocarbon group, which has two residues derived from the removal of two hydrogen atoms from the same carbon atom or two different carbon atoms of the parent alkane, which is A straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably containing 1 to 12 carbon atoms, more preferably an alkylene group containing 1 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkylene include, but are not limited to, methylene (-CH 2 -), 1,1-ethylene (-CH(CH 3 )-), 1,2-ethylene (-CH 2 -) CH 2 )-, 1,1-propylene (-CH(CH 2 CH 3 )-), 1,2-propylene (-CH 2 CH(CH 3 )-), 1,3-propylene (-CH 2 CH 2 CH 2 -), 1,4-butylene (-CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -), etc.
  • the alkylene group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • alkenylene refers to a linear alkene comprising 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms and at least one double bond in any position Groups, including, for example, vinylene, allylene, propenylene, butenylene, prenylene, butadienylene, pentenylene, and pentylene Alkenyl, hexenylene, hexadienylene, etc.
  • alkynylene includes linear alkyne having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, more preferably 2 to 4 carbon atoms and at least one triple bond at any position
  • the group includes, for example, ethynylene, propynylene, butynylene, pentynylene, hexynylene, and the like.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, more preferably 3 to 6 Carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Groups, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyls include spiro, fused, and bridged cycloalkyls.
  • spirocycloalkyl refers to a polycyclic group that shares one carbon atom (called a spiro atom) between 5- to 20-membered monocyclic rings. It may contain one or more double bonds, but none of the rings have complete conjugation. ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a single spirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a single spirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospirocycloalkyl.
  • spirocycloalkyl groups include:
  • fused cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more of the rings may contain one or Multiple double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic condensed cycloalkyls preferably bicyclic or tricyclic, and more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic alkyl.
  • fused cycloalkyl groups include:
  • bridged cycloalkyl refers to a 5- to 20-membered, all-carbon polycyclic group with any two rings sharing two carbon atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but no ring has a complete Conjugated ⁇ electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan. According to the number of constituent rings, it can be classified into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyls, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, and more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Group, benzocycloheptanyl, etc. Cycloalkyl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxy, or carboxylate.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing 3 to 20 ring atoms, one or more of which is selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer of 0 to 2) heteroatoms, but does not include the ring part of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably, it contains 3 to 6 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclic groups include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidine Group, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, etc., preferably piperidinyl and pyrrolidinyl.
  • Polycyclic heterocyclic groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group that shares one atom (called a spiro atom) between 5- to 20-membered monocyclic rings, in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O ) Heteroatoms of m (where m is an integer of 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It can contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiro heterocyclic group is classified into a single spiro heterocyclic group, a dispiro heterocyclic group or a polyspiro heterocyclic group, preferably a single spiro heterocyclic group and a dispiro heterocyclic group. More preferably, it is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered, or 5-membered/6-membered monospiro heterocyclic group.
  • Non-limiting examples of spiroheterocyclic groups include:
  • fused heterocyclic group refers to a 5- to 20-membered polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system.
  • One or more rings may contain one or more Double bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system, where one or more of the ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), and the rest of the ring
  • the atom is carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group.
  • fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic group refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocyclic group with any two rings sharing two atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but none of the rings has a complete common A conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or S(O) m (where m is an integer of 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • bridged heterocyclic groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclic group, non-limiting examples of which include:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, oxo, carboxy, or carboxylate.
  • aryl refers to a 6 to 14-membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) with a conjugated ⁇ -electron system, preferably 6 to 10 members, such as benzene Base and naphthyl.
  • the aryl ring may be fused on a heteroaryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, and non-limiting examples thereof include:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio group, carboxyl group or carboxylate group, preferably phenyl group.
  • fused ring aryl can be an unsaturated aromatic fused ring structure containing 8-14 ring atoms and two or more ring structures sharing two adjacent atoms connected to each other. Atoms are preferably 8-12. For example, it includes all unsaturated fused ring aryl groups, such as naphthalene, phenanthrene, etc., and also includes partially saturated fused ring aryl groups, such as benzo 3-8 membered saturated monocyclic cycloalkyl, benzo 3-8 membered partially saturated monocyclic ring Specific examples of the alkyl group are 2,3-dihydro-1H-indenyl, IH-indenyl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl, 1,4-dihydronaphthyl and the like.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur, and nitrogen.
  • Heteroaryl groups are preferably 5 to 12 members, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazine And the like, preferably imidazolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl or thiazolyl; more preferably pyrazolyl or thiazolyl.
  • the heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclic or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, non-limiting examples of which include:
  • Heteroaryl groups may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • fused heteroaryl can be an unsaturated group containing 5-14 ring atoms (including at least one heteroatom) formed by two or more ring structures sharing two adjacent atoms.
  • Aromatic fused ring structure including carbon atom, nitrogen atom and sulfur atom can be oxo, preferably "5-12 membered fused heteroaryl", “7-12 membered fused heteroaryl”, “9-12 membered” "Condensed heteroaryl” etc., such as benzofuranyl, benzoisofuranyl, benzothienyl, indolyl, isoindole, benzoxazolyl, benzimidazolyl, indazolyl, benzotriazole Azolyl, quinolinyl, 2-quinolinone, 4-quinolinone, 1-isoquinolinone, isoquinolinyl, acridinyl, phenanthridinyl, benzopyridazinyl, phthalazinyl, quinoline
  • the fused heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, Alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio Group, heterocycloalkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • alkoxy refers to -O- (alkyl) and -O- (unsubstituted cycloalkyl), where the definition of alkyl is as described above.
  • alkoxy groups include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxylate.
  • groups are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Heterocycloalkylthio, carboxyl or carboxy
  • alkylthio refers to -S- (alkyl) and -S- (unsubstituted cycloalkyl), where the definition of alkyl is as described above.
  • alkylthio include methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio.
  • the alkylthio group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkane Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , Substituted by one or more substituents in the heterocycloalkylthio group.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, where the alkyl group is as defined above.
  • haloalkyl refers to an alkyl substituted by halogen, where alkyl is as defined above.
  • deuterated alkyl refers to an alkyl group substituted with a deuterium atom, where the alkyl group is as defined above.
  • hydroxy refers to the -OH group.
  • a carbon atom and an oxygen atom are connected by a double bond, where a ketone or aldehyde group is formed.
  • a carbon atom and a sulfur atom are connected by a double bond to form a thiocarbonyl group -C(S)-.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • amino refers to -NH 2 .
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO 2 .
  • aldehyde group refers to -CHO.
  • carboxylate group refers to -C(O)O (alkyl) or -C(O)O (cycloalkyl), wherein alkyl and cycloalkyl are as defined above.
  • acid halide refers to a compound containing a -C(O)-halogen group.
  • Carboxy protecting group is a suitable group for carboxyl protection known in the art, see the carboxyl protecting group in the literature ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5 Th Ed.TWGreene&P.GMWuts), as an example,
  • the carboxyl protecting group can be a substituted or unsubstituted C 1-10 linear or branched alkyl group, a substituted or unsubstituted C 2-10 linear or branched alkenyl or alkynyl group, A substituted or unsubstituted C 3-8 cyclic alkyl group, a substituted or unsubstituted C 5-10 aryl or heteroaryl group, or a (C 1-8 alkyl or aryl) 3 silyl group; preferably C A 1-6 linear or branched alkyl group, more preferably a C 1-4 linear or branched alkyl group.
  • amino protecting group is an appropriate group for protecting amino group known in the art, see the amino protecting group in the literature ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5 Th. Ed. TW Greene & P. GMWuts), preferably ,
  • the amino protecting group can be (C 1-10 alkyl or aryl) acyl, such as formyl, acetyl, benzoyl, etc.; it can be (C 1-6 alkyl or C 6-10 aryl).
  • sulfonyl can also be (C 1-6 alkoxy or C 6-10 aryloxy) carbonyl, such as Boc or Cbz; it can also be substituted or unsubstituted alkyl, such as trityl Group (Tr), 2,4-dimethoxybenzyl (DMB), p-methoxybenzyl (PMB) or benzyl (Bn).
  • Tr trityl Group
  • DMB 2,4-dimethoxybenzyl
  • PMB p-methoxybenzyl
  • Bn benzyl
  • hydroxyl protecting group is a suitable group for protecting the hydroxyl group known in the art, see the literature ("Protective Groups in Organic Synthesis", 5 Th Ed. TW Greene & P. GMWuts) for the hydroxyl protecting group.
  • the hydroxy protecting group can be (C 1-10 alkyl or aryl) 3 silyl group, for example: triethylsilyl, triisopropylsilyl, tert-butyldimethyl Silyl, tert-butyldiphenylsilyl, etc.; may be C 1-10 alkyl or substituted alkyl, preferably alkoxy or aryl substituted alkyl, more preferably C 1-6 alkoxy substituted C C 1-6 alkyl substituted with 1-6 alkyl or phenyl, most preferably C 1-4 alkyl substituted with C 1-4 alkoxy, for example: methyl, tert-butyl, allyl, benzyl , Methoxymethyl (MOM), ethoxyethyl, 2-tetrahydropyranyl (THP), etc.; can be (C 1-10 alkyl or aryl) acyl, such as formyl, acetyl ,
  • leaving group refers to an atom or functional group that is released from a larger molecule in a chemical reaction.
  • Representative leaving groups include halogen, substituted sulfonyloxy, phosphoryloxy, amino, R i R j N-, cyano, R m S- and the like.
  • the substituted sulfonyloxy group may be a C 1 -C 6 alkylsulfonyloxy group, a perfluoro C 1 -C 6 alkylsulfonyloxy group, an arylsulfonyloxy group, an aralkylsulfonyloxy group, and the like.
  • C 1 ⁇ C 6 alkyl sulfonyl group examples include C 1 ⁇ C 6 linear or branched alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n-propyl Sulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, n-butylsulfonyloxy, tert-butylsulfonyloxy, n-pentylsulfonyloxy and n-hexylsulfonyloxy.
  • C 1 ⁇ C 6 alkyl sulfonyl group examples include C 1 ⁇ C 6 linear or branched alkylsulfonyl groups such as methylsulfonyl group, ethylsulfonyl group, n-propyl Sulfonyloxy, isopropylsulfonyloxy, n-butylsulf
  • perfluoro C 1 ⁇ C 6 alkylsulfonyloxy include C 1 ⁇ C 6 linear or branched perfluoroalkylsulfonyloxy, such as trifluoromethylsulfonyloxy, 1,1 ,2,2,2-Pentafluoro-1-ethylsulfonyloxy, 1,1,2,2,3,3,3-heptafluoro-1-propylsulfonyloxy and 1,1,2 ,2,3,3,4,4,4-Nonafluoro-1-butylsulfonyloxy.
  • arylsulfonyloxy group examples include: optionally having 1 to 3 alkyl groups selected from the group consisting of C 1 ⁇ C 6 linear or branched chains, C 1 ⁇ C 6 linear or branched alkyl groups on the benzene ring. , Phenylsulfonyloxy and naphthylsulfonyloxy as substituents of the group consisting of nitro and halogen atoms.
  • optionally substituted phenylsulfonyloxy include phenylsulfonyloxy, 4-methylphenylsulfonyloxy, 2-methylphenylsulfonyloxy, 4-nitro Phenylsulfonyloxy, 4-tolylsulfonyloxy, 2-nitrophenylsulfonyloxy, 3-chlorophenylsulfonyloxy and the like.
  • naphthylsulfonyloxy include ⁇ -naphthylsulfonyloxy, ⁇ -naphthylsulfonyloxy and the like.
  • aralkylsulfonyloxy group examples include: a phenyl group (which optionally has 1 to 3 alkyl groups selected from C 1 ⁇ C 6 linear or branched, C 1 ⁇ C 6 straight chain) on the benzene ring. Chain or branched alkyl, nitro and halogen atom substituents) substituted C 1 ⁇ C 6 linear or branched alkylsulfonyloxy; and C 1 ⁇ C 6 linear substituted by naphthyl or Branched alkylsulfonyloxy group.
  • alkylsulfonyloxy substituted by phenyl include benzylsulfonyloxy, 2-phenylethylsulfonyloxy, 4-phenylbutylsulfonyloxy, 4-methylbenzyl Sulfonyloxy, 2-methylbenzylsulfonyloxy, 4-nitrobenzylsulfonyloxy, 4-methylbenzylsulfonyloxy, 3-chlorobenzylsulfonyloxy and the like.
  • alkylsulfonyloxy substituted by naphthyl include ⁇ -naphthylmethylsulfonyloxy, ⁇ -naphthylmethylsulfonyloxy and the like.
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but does not have to be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • Substituted refers to one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently of each other, substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitutions without too much effort.
  • the bond Does not specify the configuration, that is, the key Can be or Or both and Two configurations.
  • the bond If the configuration is not specified, it can be the Z configuration or the E configuration, or both configurations can be included.
  • Tautomers are structural isomers of organic compounds, which are easily converted into each other through a chemical reaction called tautomerization. This reaction often results in the migration of hydrogen atoms or protons, accompanied by the conversion of single bonds and adjacent double bonds. Some common tautomeric pairs are: keto-enol, lactam-lactam. An example of a lactam-lactam balance is between A and B as shown below.
  • substituents with the same selection range may be the same or different groups at their respective occurrences, and the groups at the respective occurrences of the substituents are not subject to the substituents (or The same range of substituents) at other positions.
  • Atoms that can be isotopically labeled include, but are not limited to, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, fluorine, chlorine, iodine, and the like. They can be replaced by isotopic isotopes 2 H(D), 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 F, 31 P, 32 P, 35 S, 36 Cl and 125 I, respectively.
  • deuterium when a position is specifically designated as deuterium (D), the position should be understood as having an abundance of deuterium (ie, at least 45 times) greater than the natural abundance of deuterium (which is 0.015%). % Deuterium incorporation).
  • the experimental methods without specific conditions are usually in accordance with conventional conditions, or in accordance with the conditions suggested by the raw material or commodity manufacturers.
  • the reagents without specific sources are the conventional reagents purchased on the market.
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (LCMS).
  • NMR shift ( ⁇ ) is given in units of 10 -6 (ppm).
  • NMR was measured with Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated chloroform (CDCl 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was four Methylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • TMS Methylsilane
  • the spatial configuration of optical isomers (isomers) of compounds can be further confirmed by measuring single crystal parameters.
  • HPLC determination uses Waters ACQUITY ultra high performance LC, Shimadzu LC-20A systems, Shimadzu LC-2010HT series or Agilent 1200LC high pressure liquid chromatograph (ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM column, Ultimate XB-C18 3.0*150mm Chromatographic column or Xtimate C18 2.1*30mm chromatographic column).
  • the MS is measured with Waters SQD2 mass spectrometer, scanning in positive/negative ion mode, and the mass scanning range is 100 ⁇ 1200.
  • Chiralpak IC-3 100 ⁇ 4.6mm ID, 3um, Chiralpak AD-3 150 ⁇ 4.6mm ID, 3um, Chiralpak AD-3 50 ⁇ 4.6mm ID, 3um, Chiralpak AS-3 150 ⁇ 4.6mm ID, 3um, Chiralpak AS-3 100 ⁇ 4.6mm ID, 3 ⁇ m, ChiralCel OD-3 150 ⁇ 4.6mm ID, 3um, Chiralcel OD-3 100 ⁇ 4.6mm ID, 3 ⁇ m, ChiralCel OJ-H 150 ⁇ 4.6mm ID, 5um, Chiralcel OJ-3 150 ⁇ 4.6mm ID, 3um chromatographic column;
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the size of the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) is 0.15mm ⁇ 0.2mm, and the size of the thin layer chromatography separation and purification product is 0.4mm. ⁇ 0.5mm.
  • the fast column purification system uses Combiflash Rf150 (TELEDYNE ISCO) or Isolara one (Biotage).
  • Forward column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 100-200 mesh, 200-300 mesh or 300-400 mesh silica gel as the carrier, or Changzhou Santai pre-filled and pre-filled ultra-pure normal phase silica gel column (40-63 ⁇ m, 60, 12g) ,, 25g, 40g, 80g or other specifications).
  • RP column chromatography generally uses Changzhou Santai pre-packed ultra-pure C18 silica gel column (20-45 ⁇ m, 40g, 80g, 120g, 220g or other specifications).
  • the high-pressure column purification system uses Waters AutoP, together with Waters XBridge BEH C18 OBD Prep Column, 5 ⁇ m, 19mm X 150mm or Atlantis T3OBD Prep Column, 5 ⁇ m, 19mm X 150mm.
  • the chiral preparation column uses DAICEL CHIRALPAK IC (250mm*30mm, 10um) or Phenomenex-Amylose-1 (250mm*30mm, 5um).
  • the known starting materials in this disclosure can be synthesized by or according to methods known in the art, or can be purchased from Shanghai Titan Technology, ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc), Darui Chemicals and other companies.
  • the argon atmosphere or nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon with a volume of about 1L.
  • the pressure hydrogenation reaction uses Parr 3916EKX hydrogenator and Qinglan QL-500 hydrogen generator or HC2-SS hydrogenator.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated and filled with hydrogen, and the operation is repeated 3 times.
  • the microwave reaction uses the CEM Discover-S 908860 microwave reactor.
  • the solution refers to an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature, which is 20°C to 30°C.
  • the monitoring of the reaction progress in the examples adopts thin layer chromatography (TLC), the developing solvent used in the reaction, the eluent system of column chromatography used in the purification of the compound, and the developing reagent system of thin layer chromatography include: A: Dichloromethane/methanol system, B: n-hexane/ethyl acetate system, C: petroleum ether/ethyl acetate system, D: petroleum ether/ethyl acetate/methanol, E: petroleum ether/tetrahydrofuran system, solvent volume ratio It can be adjusted according to the polarity of the compound, and it can also be adjusted by adding a small amount of basic or acidic reagents such as triethylamine and acetic acid.
  • TLC thin layer chromatography
  • reaction solution was directly added to a large amount of sodium metabisulfite aqueous solution, stirred and filtered, the filter cake was washed with water and the solvent was removed in vacuo to obtain compound 2-6 (635 mg).
  • Dess-Martin reagent (712 mg, 1.68 mmol) was added to an ice/water cooled solution of compound 9-3 (465 mg, 1.12 mmol) in DCM (23 mL). The reaction was slowly raised to room temperature and the reaction was complete. After adding H 2 O to the reaction solution to quench the reaction, it was extracted with DCM, and the organic phase was washed with water, saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and evaporated to dryness to obtain a crude product. The crude product was purified by silica gel flash chromatography to obtain compound 9-4 (440 mg, yield 95%).
  • Test example 1 Antibacterial activity test
  • the test strain is tested by MIC.
  • the initial detection concentration is 32 ⁇ g/mL, 2 times dilution, 11 concentration points, double multiple wells/concentration. Another hole without adding medicine is used as a growth control.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) detection method refers to the guidelines of the Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI).
  • the MIC concentration that can inhibit the growth of bacteria
  • the compound of the present disclosure has a broad antibacterial spectrum, specifically an effective antibacterial spectrum against Gram-negative bacteria, and/or has efficacy against multi-drug resistant bacteria, and further exhibits resistance to the production of ⁇ - The high stability of the gram-negative bacteria of lactamase.
  • Test example 2 Antibacterial activity test
  • test concentration range is 32 ⁇ 0.031 ⁇ g/mL, double multiple holes/concentration. Another hole without adding medicine is used as a growth control.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC) detection method refers to the guidelines of the Clinical Laboratory Standards Institute (CLSI).
  • the compound of the present disclosure has a broad antibacterial spectrum, specifically an effective antibacterial spectrum against Gram-negative bacteria, and/or has efficacy against multi-drug resistant bacteria, and further exhibits resistance to the production of ⁇ - The high stability of the gram-negative bacteria of lactamase.
  • Test Example 3 Pharmacokinetic test in cynomolgus monkey
  • test compound Precisely weigh an appropriate amount of the test compound into the container, add 0.9% sodium chloride injection and 0.2M NaOH solution under ice bath until all the test compounds are dissolved, prepare a sample solution with a concentration of 2mg/mL at 2 ⁇ 8°C Save it for later use.
  • NCA non-compartmental modeling method
  • the compound of the present disclosure is more excellent than cefadil in terms of Cmax.

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Abstract

式I-1、I-2或I-3所示的头孢类化合物，包含其的药物组合物，以及作为抗菌剂的用途。

Description

头孢类抗菌化合物及其在医药上的应用 技术领域
本公开属于医药领域，具体涉及头孢类抗菌化合物及其在医药上的应用。
背景技术
抗菌治疗方案的开发已经是当今社会面临的一个持续性的挑战。抗菌药物包括各种抗生素、磺胺类、咪唑类、硝基咪唑类、喹诺酮类等化学合成药物，其中β-内酰胺类抗生素是非常重要的一类。截止目前，文献研究报道或已上市了多种β-内酰胺酶抑制剂，它们已成为临床上极其重要的抗菌药物。然而，针对β-内酰胺酶抑制剂的耐药性问题也越来越严重，越来越多数的细菌己经通过产生β-内酰胺酶，降解β-内酰胺酶抑制剂而获得抗药性。
按照安布勒分子分类法(Ambler molecular classification)，β-内酰胺酶主要地分为4类。具体包含类型为A类(TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型等)、B类(IMP型、VIM型、L-1型等)、C类(AmpC型)和D类(OXA型等)。在这些类型当中，A、C和D类型主要分为丝氨酸-β-内酰胺酶，B类型分为金属-β-内酰胺酶，两者在水解β-内酰胺酶抑制剂方面具有各自不同的机制。
由于存在对β-内酰胺酶抑制剂(包括头孢类和碳青霉稀类)变得高度耐药的革兰氏阴性菌的出现，造成了很大的临床应用问题，这样的耐药性是通过产生延长其底物谱(substrate spectrum)的A或D型丝氨酸β-内酰胺酶和B类型金属β-内酰胺酶引起的。己知金属β-内酰胺酶为革兰氏阴性菌获得多重耐药性的原因之一，然而，需要开发具有更有效抗菌的化合物，尤其对产生多种β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示有效性的头孢类化合物是当今抗菌药物研究领域的一个难题。
根据文献报道(Antimicrob Agents Chemother.1982,22(2),181–185.)，分子内含有邻苯二酚基团的头孢类化合物具有高度抗革兰氏阴性菌活性。其作用为分子中的邻苯二酚基团与细胞外的Fe 3+形成螯合物，从而化合物通过细胞膜上的Fe 3+转运系统(tonB依赖型转运送系统)有效结合到细菌体内，这种特洛伊木马策略使其在周质空间(外膜与细胞壁之间的狭窄空间)的浓度更高，并与受体结合从而抑制细菌细胞壁的合成。因此，己经对在头孢类骨架的3位侧链或7位侧链具有邻苯二酚或相似结构的化合物进行了研究(EP0416410B1)。Cefiderocol为一种新型的铁载体头孢菌素(WO2010050468，WO2017216765，Eur.J Med.Chem.2018,155,847-868.)，目前FDA(美国食品药品管理局)已批准盐野义制药的Fetroja(cefiderocol)用于治疗18岁及以上患者的复杂尿路感染(cUTI)，包括由敏感革兰氏阴性菌引起的肾脏感染。
发明内容
本公开的目的在于提供一种头孢类抗菌化合物，其能够对革兰氏阴性菌，特别是耐药的革兰氏阴性菌呈现有效抗菌谱。
本公开一方面提供了式(I-1)所示化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，
Figure PCTCN2021073242-appb-000001
其中，
X选自N、CH和C-Cl；
T选自S、S＝O、CH 2和O；
E选自
Figure PCTCN2021073242-appb-000002
其中R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素、苯基、烷硫基和任选被氨基甲酰基取代的烷基(烷基优选C 1-C 6烷基，下同)；R 11和R 12各自独立地选自氢、羧基和任选被氨基甲酰基取代的烷基；m为1～5的整数；
F为单键；
A选自亚烷基(优选C 1-C 6亚烷基，下同)、亚链烯基(优选C 2-C 6亚链烯基，下同)和亚链炔基(优选C 2-C 6亚链炔基，下同)；
Figure PCTCN2021073242-appb-000003
为包含一个或多个N原子的选自杂环基(优选3至12元，更优选3至6元，下同)、稠杂环基(优选6至14元，更优选为7至10元，下同)、杂芳基(优选为5至12元，更优选为5至8元，下同)和稠杂芳基(优选为5至14元，更优选为5至12元，下同)的季铵基团，其中所述的杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基各自独立地任选选自被烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基(优选C 1-C 6烷氧基，下同)、烷硫基(优选C 1-C 6烷硫基，下同)、环烷基(优选3至12元，更优选3至6元，下同)、杂环基、芳基(优选为6至14元，更优选为6至10元，下同)和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
G 1为
Figure PCTCN2021073242-appb-000004
其中x为1～6的整数；
A 1选自单键、亚烷基、亚链烯基和亚链炔基，其中所述的亚烷基、亚链烯基和亚链炔基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
A 2选自单键、亚烷基、亚链烯基和亚链炔基，其中所述的亚烷基、亚链烯基和亚链炔基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
环D 3选自环烷基、稠环烷基(优选为6至14元，更优选为7至10元，下同)、杂环基和稠杂环基；
R 9选自烷基、卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、-NR iR j、-C(O)R k、-C(O)OR k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
k1为0～8的整数；
C 1选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-、-C(＝O)-NR 3-、-C(＝O)-C(＝O)-NR 3-、-C(＝N-OR 31)-C(＝O)-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-C(＝O)-、-NR 3-C(＝O)-C(＝N-OR 31)-、-NR 3-NR 3-C(＝O)-、-C(＝O)-NR 3-NR 3-、-N＝N-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-、-C(＝O)-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝O)-NR 3-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO 2-、-SO 2-NR 3-、-NR 3-SO 2-、-CH 2-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝NH)-、-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-、-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、
Figure PCTCN2021073242-appb-000005
和-NR 3-，其中R 3各自独立地选自氢、羟基、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、
Figure PCTCN2021073242-appb-000006
氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R m选自氢原子、烷基、羟基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 31为氢或烷基，环D 2为杂环基或杂芳基；
环D 1选自芳基、稠环芳基(优选8至14元，更优选为8至12元，下同)、杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基；
R 4各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、-NR iR j、-C(O)R k、-C(O)OR k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0～8的整数；
R i和R j各自独立地选自氢原子、羟基、C 1～C 6烷基和C 1～C 6烷氧基；且
R k各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和-NR iR j，其中所述的烷基、卤代烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
式中的“C”为碳原子。
在某些实施方式中，E为
Figure PCTCN2021073242-appb-000007
其中R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素和任选被氨基甲酰基取代的烷基。
在某些实施方式中，
Figure PCTCN2021073242-appb-000008
选自：
Figure PCTCN2021073242-appb-000009
Figure PCTCN2021073242-appb-000010
其中R 8各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
q各自独立地为0～5的整数；
r各自独立地为0～5的整数；
s各自独立地为0～3的整数。
在某些实施方式中，
Figure PCTCN2021073242-appb-000011
为
Figure PCTCN2021073242-appb-000012
其中R 8各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基，q为0～5的整数，r为0～5的整数。
在某些实施方式中，G 1选自
Figure PCTCN2021073242-appb-000013
其中R 9各自独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
k2各自独立地为1～6的整数；
k3各自独立地为0～3的整数；且
k4各自独立地为0～3的整数。
在某些实施方式中，R 9各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
A 1为单键或C 1-C 6亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
A 2为单键或C 1-C 6亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
k2各自独立地为1～6的整数；k3各自独立地为0～3的整数；k4各自独立地为0～3的整数；且
x为1～3的整数。
在某些实施方式中，环D 2的例子包括
Figure PCTCN2021073242-appb-000014
在某些实施方式中，C 1选自-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝S)-、-NR 3-C(＝NH)-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-和
Figure PCTCN2021073242-appb-000015
在某些实施方式中，R 3选自氢、羟基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、-NR iR j、
Figure PCTCN2021073242-appb-000016
氧代、-C(O)OR k和氰基中的一个或多个取代基所取代；R n各自独立地选自C 1-C 6烷基、羟基和卤素；k5为0～5的整数。
在某些实施方式中，其中
Figure PCTCN2021073242-appb-000017
为
Figure PCTCN2021073242-appb-000018
R n各自独立地选自C 1-C 6烷基、羟基和卤素；k5为0～3的整数。
在某些实施方式中，环D 1为苯基或萘基。
在某些实施方式中，所述式I-1所示化合物为
Figure PCTCN2021073242-appb-000019
其中，A、
Figure PCTCN2021073242-appb-000020
G 1、C 1、D 1、R 4和n如前所述。
本公开一方面提供了式(I-2)所示化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，
Figure PCTCN2021073242-appb-000021
其中，
X选自N、CH和C-Cl；
T选自S、S＝O、CH 2和O；
E选自
Figure PCTCN2021073242-appb-000022
其中R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素、苯基、烷硫基和任选被氨基甲酰基取代的烷基(烷基优选C 1-C 6烷基，下同)；R 11和R 12各自独立地选自氢、羧基和任选被氨基甲酰基取代的烷基；m为1～5的整数；
F为单键；
A选自亚烷基(优选C 1-C 6亚烷基，下同)、亚链烯基(优选C 2-C 6亚链烯基，下同)和亚链炔基(优选C 2-C 6亚链炔基，下同)；
Figure PCTCN2021073242-appb-000023
为包含一个或多个N原子的选自杂环基(优选3至12元，更优选3至6元，下同)、稠杂环基(优选6至14元，更优选为7至10元，下同)、杂芳基(优选为5至12元，更优选为5至8元，下同)和稠杂芳基(优选为5至14元，更优选为5至12元，下同)的季铵基团，其中所述的杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基各自独立地任选选自被烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基(优选C 1-C 6烷氧基，下同)、烷硫基(优选C 1-C 6烷硫基，下同)、环烷基(优选3至12元，更优选3至6元，下同)、杂环基、芳基(优选为6至14元，更优选为6至10元，下同)和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
G 2为G 1或亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；G 1如前所述；
C 2选自-NR 31-C(＝O)-、-NR 3-C(＝O)-R 33-、-C(＝O)-NR 31-、-C(＝O)-C(＝O)-NR 31-、-C(＝N-OR 32)-C(＝O)-NR 31-、-NR 31-C(＝O)-C(＝O)-、-NR 31-C(＝O)-C(＝N-OR 32)-、-NR 3-C(＝NH)-、-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-、-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-、和
Figure PCTCN2021073242-appb-000024
其中R 3各自独立地选自氢、羟基、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、
Figure PCTCN2021073242-appb-000025
氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R m选自氢原子、烷基、羟基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、羧基、硝基、 氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 31各自独立地选自羟基、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、
Figure PCTCN2021073242-appb-000026
氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 32为氢或烷基；环D 2如前所述；R 33选自任选取代的亚烷基、任选取代的亚链烯基和任选取代的亚链炔基；
环D 1选自芳基、稠环芳基(优选8至14元，更优选为8至12元，下同)、杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基；
R 4各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、-NR iR j、-C(O)R k、-C(O)OR k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0～8的整数；
R i和R j各自独立地选自氢原子、羟基、C 1～C 6烷基和C 1～C 6烷氧基；且
R k各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和-NR iR j，其中所述的烷基、卤代烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，当R 31为烷基时，其被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、
Figure PCTCN2021073242-appb-000027
氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，E为
Figure PCTCN2021073242-appb-000028
其中R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素和任选被氨基甲酰基取代的烷基。
在某些实施方式中，其中
Figure PCTCN2021073242-appb-000029
选自：
Figure PCTCN2021073242-appb-000030
Figure PCTCN2021073242-appb-000031
其中R 8各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
q各自独立地为0～5的整数；
r各自独立地为0～5的整数；且
s各自独立地为0～3的整数。
在某些实施方式中，
Figure PCTCN2021073242-appb-000032
为
Figure PCTCN2021073242-appb-000033
其中R 8各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基，q为0～5的整数，r为0～5的整数。
在某些实施方式中，G 2选自
Figure PCTCN2021073242-appb-000034
Figure PCTCN2021073242-appb-000035
其中R 9各自独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
k2各自独立地为1～6的整数；
k3各自独立地为0～3的整数；且
k4各自独立地为0～3的整数。
在某些实施方式中，R 9各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
A 1为单键或C 1-C 6亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
A 2为单键或C 1-C 6亚烷基，其中所述的亚烷基任选选自被C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
k2各自独立地为1～6的整数；k3各自独立地为0～3的整数；k4各自独立地为0～3的整数；
x为1～3的整数。
在某些实施方式中，其中G 2为任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代的C 1-C 6亚烷基。
在某些实施方式中，C 2选自-NR 3-、-NR 31-C(＝O)-、-NR 3-C(＝S)-、-NR 3-C(＝NH)-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-和
Figure PCTCN2021073242-appb-000036
优选为-NR 31-C(＝O)-或-NR 3-C(＝S)-。
在某些实施方式中，R 3选自氢、羟基、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、-NR iR j、
Figure PCTCN2021073242-appb-000037
氧代、-C(O)OR k和氰基中的一个或多个取代基所取代；R n各自独立地选自烷基、羟基和卤素；k5为0～5的整数。
在某些实施方式中，R 31选自羟基、烷基、烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基 各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、-NR iR j、
Figure PCTCN2021073242-appb-000038
氧代、-C(O)OR k和氰基中的一个或多个取代基所取代；R n各自独立地选自烷基、羟基和卤素；k5为0～5的整数。
在某些实施方式中，R 31选自羟基、被取代基取代的C 1-C 6烷基和任选被取代基取代的C 1-C 6烷氧基，所述的取代基选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、-NR iR j、
Figure PCTCN2021073242-appb-000039
氧代、-C(O)OR k和氰基中的一个或多个。
在某些实施方式中，其中
Figure PCTCN2021073242-appb-000040
为
Figure PCTCN2021073242-appb-000041
R n各自独立地选自C 1-C 6烷基、羟基和卤素；k5为0～3的整数。
在某些实施方式中，环D 1为苯基或萘基。
在某些实施方式中，所述式(I-2)所示化合物为
Figure PCTCN2021073242-appb-000042
其中，A、
Figure PCTCN2021073242-appb-000043
G 2、C 2、D 1、R 4和n如前所述。
本公开一方面提供了式(I-3)所示化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，
Figure PCTCN2021073242-appb-000044
其中，
X选自N、CH和C-Cl；
T选自S、S＝O、CH 2和O；
E选自
Figure PCTCN2021073242-appb-000045
其中R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素、苯基、烷硫基和任选被氨基甲酰基取代的烷基(烷基优选C 1-C 6烷基，下同)；R 11和R 12各自独立地选自氢、羧基和任选被氨基甲酰基取代的烷基；m为1～5的整数；
F为单键；
A选自亚烷基(优选C 1-C 6亚烷基，下同)、亚链烯基(优选C 2-C 6亚链烯基，下同)和亚链炔基(优选C 2-C 6亚链炔基，下同)；
Figure PCTCN2021073242-appb-000046
为包含一个或多个N原子的选自杂环基(优选3至12元，更优选3至6元，下同)、稠杂环基(优选6至14元，更优选为7至10元，下同)、杂芳基(优选为5至12元，更优选为5至8元，下同)和稠杂芳基(优选为5至14元，更优选为5至12元，下同)的季铵基团，其中所述的杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基各自独立地任选选自被烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基(优选C 1-C 6烷氧基，下同)、烷硫基(优选C 1-C 6烷硫基，下同)、环烷基(优选3至12元，更优选3至6元，下同)、杂环基、芳基(优选为6至14元，更优选为6至10元，下同)和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
G 2为G 1或亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
G 1为
Figure PCTCN2021073242-appb-000047
其中x各自独立地为1～6的整数；
A 1选自单键、亚烷基、亚链烯基和亚链炔基，其中所述的亚烷基、亚链烯基和亚链炔基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
A 2选自单键、亚烷基、亚链烯基和亚链炔基，其中所述的亚烷基、亚链烯基和亚链炔基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
D 3选自环烷基、稠环烷基、杂环基和稠杂环基；
R 9选自烷基、卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、-NR iR j、-C(O)R k、-C(O)OR k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
k1为0～8的整数；
C 1选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-、-C(＝O)-NR 3-、-C(＝O)-C(＝O)-NR 3-、-C(＝N-OR 31)-C(＝O)-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-C(＝O)-、-NR 3-C(＝O)-C(＝N-OR 31)-、-NR 3-NR 3-C(＝O)-、-C(＝O)-NR 3-NR 3-、-N＝N-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-、-C(＝O)-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝O)-NR 3-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO 2-、-SO 2-NR 3-、-NR 3-SO 2-、-CH 2-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝NH)-、-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-、-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、
Figure PCTCN2021073242-appb-000048
和-NR 3-，其中R 3各自独立地选自氢、羟基、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、
Figure PCTCN2021073242-appb-000049
氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、 -C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R m选自氢原子、烷基、羟基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 31为氢或烷基；环D 2如前所述；
R 4各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、-NR iR j、-C(O)R k、-C(O)OR k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n为0～5的整数；
R i和R j各自独立地选自氢原子、羟基、C 1～C 6烷基和C 1～C 6烷氧基；且
R k选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基和-NR iR j，其中所述的烷基和卤代烷基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，E为
Figure PCTCN2021073242-appb-000050
其中R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素和任选被氨基甲酰基取代的烷基。
在某些实施方式中，
Figure PCTCN2021073242-appb-000051
选自：
Figure PCTCN2021073242-appb-000052
其中R 8各自独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
q各自独立地为0～5的整数；
r各自独立地为0～5的整数；且
s各自独立地为0～3的整数。
在某些实施方式中，
Figure PCTCN2021073242-appb-000053
为
Figure PCTCN2021073242-appb-000054
其中R 8各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基，q为0～5的整数，r为0～5的整数。
在某些实施方式中，G 2选自
Figure PCTCN2021073242-appb-000055
其中R 9各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
k2各自独立地为1～6的整数；
k3各自独立地为0～3的整数；且
k4各自独立地为0～3的整数。
在某些实施方式中，R 9各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
A 1为单键或C 1-C 6亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
A 2为单键或C 1-C 6亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、 羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
k2各自独立地为1～6的整数；k3各自独立地为0～3的整数；k4各自独立地为0～3的整数；且
x为1～3的整数。
在某些实施方式中，G 2为任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代的C 1-C 6亚烷基。
在某些实施方式中，C 1选自-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝S)-、-NR 3-C(＝NH)-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-、
Figure PCTCN2021073242-appb-000056
在某些实施方式中，R 3选自氢、羟基、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、-NR iR j、
Figure PCTCN2021073242-appb-000057
氧代、-C(O)OR k和氰基中的一个或多个取代基所取代；R n各自独立地选自烷基、羟基和卤素；k5为0～5的整数。
在某些实施方式中，其中
Figure PCTCN2021073242-appb-000058
为
Figure PCTCN2021073242-appb-000059
R n各自独立地选自C 1-C 6烷基、羟基和卤素；k5为0～3的整数。
在某些实施方式中，所述式(I-3)所示化合物为
Figure PCTCN2021073242-appb-000060
其中，A、
Figure PCTCN2021073242-appb-000061
G 2、C 1、R 4和n如前所述。
本公开一方面提供了式(I-4)所示化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，
Figure PCTCN2021073242-appb-000062
其中，
X选自N、CH和C-Cl；
T选自S、S＝O、CH 2和O；
E选自
Figure PCTCN2021073242-appb-000063
其中R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素、苯基、烷硫基和任选被氨基甲酰基取代的烷基(烷基优选C 1-C 6烷基，下同)；R 11和R 12各自独立地选自氢、羧基和任选被氨基甲酰基取代的烷基；m为1～5的整数；
F为单键；
A选自亚烷基(优选C 1-C 6亚烷基，下同)、亚链烯基(优选C 2-C 6亚链烯基，下同)和亚链炔基(优选C 2-C 6亚链炔基，下同)；
Figure PCTCN2021073242-appb-000064
为包含一个或多个N原子的选自杂环基(优选3至12元，更优选3至6元，下同)、稠杂环基(优选6至14元，更优选为7至10元，下同)、杂芳基(优选为5至12元，更优选为5至8元，下同)和稠杂芳基(优选为5至14元，更优选为5至12元，下同)的季铵基团，其中所述的杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基各自独立地任选选自被烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基(优选C 1-C 6烷氧基，下同)、烷硫基(优选C 1-C 6烷硫基，下同)、环烷基(优选3至12元，更优选3至6元，下同)、杂环基、芳基(优选为6至14元，更优选为6至10元，下同)和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
G 2如前所述；
C 3选自单键、-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-、-C(＝O)-NR 3-、-C(＝O)-C(＝O)-NR 3-、-C(＝N-OR 31)-C(＝O)-NR 3-、 -NR 3-C(＝O)-C(＝O)-、-NR 3-C(＝O)-C(＝N-OR 31)-、-NR 3-NR 3-C(＝O)-、-C(＝O)-NR 3-NR 3-、-N＝N-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-、-C(＝O)-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝O)-NR 3-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO 2-、-SO 2-NR 3-、-NR 3-SO 2-、-CH 2-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝NH)-、-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-、-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、
Figure PCTCN2021073242-appb-000065
和-NR 3-，其中R 3各自独立地选自氢、羟基、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、
Figure PCTCN2021073242-appb-000066
氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R m选自氢原子、烷基、羟基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 31为氢或烷基；环D 2如前所述；
A 3选自亚烷基、亚链烯基和亚链炔基，其中所述的亚烷基、亚链烯基和亚链炔基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
R i和R j各自独立地为氢原子或C 1～C 6烷基；
R k各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基和-NR iR j，其中所述的烷基和卤代烷基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在某些实施方式中，E为
Figure PCTCN2021073242-appb-000067
其中R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素和任选被氨基甲酰基取代的烷基。
在某些实施方式中，
Figure PCTCN2021073242-appb-000068
选自：
Figure PCTCN2021073242-appb-000069
Figure PCTCN2021073242-appb-000070
其中R 8各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
q各自独立地为0～5的整数；
r各自独立地为0～5的整数；且
s各自独立地为0～3的整数。
在某些实施方式中，C 3选自单键、-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝S)-、-NR 3-C(＝NH)-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-、
Figure PCTCN2021073242-appb-000071
和-NR 3-。
在某些实施方式中，R 3选自氢、羟基、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、-NR iR j、
Figure PCTCN2021073242-appb-000072
氧代、-C(O)OR k和氰基中的一个或多个取代基所取代；R n选自氢原子、烷基、羟基和卤素；k5为0～5的整数。
在某些实施方式中，式-C 3-A 3-COOR k为
Figure PCTCN2021073242-appb-000073
Figure PCTCN2021073242-appb-000074
在某些实施方式中，所述式(I-4)所示化合物为
Figure PCTCN2021073242-appb-000075
其中，A、
Figure PCTCN2021073242-appb-000076
G 2、C 3、A 3和R k如前所述。
本公开另一方面提供了式(I-5)所示化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，
Figure PCTCN2021073242-appb-000077
其中，
X选自N、CH和C-Cl；
T选自S、S＝O、CH 2和O；
E选自
Figure PCTCN2021073242-appb-000078
其中R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素、苯基、烷硫基和任选被氨基甲酰基取代的烷基(烷基优选C 1-C 6烷基，下同)，R 11和R 12各自独立地选自氢、羧基和任选被氨基甲酰基取代的烷基，m为1～5的整数；
F为单键；
R 13为氢原子或羧基保护基；
R 14为任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
A选自亚烷基、亚链烯基和亚链炔基；
Q为任选取代的杂环基(优选包含至少一个N原子的杂环基)；
Y 1选自任选取代的亚烷基、任选取代的亚链烯基、任选取代的亚链炔基、-N＝CH-CH＝N-、-N＝CH-CH＝N-O-、-N＝CH-CH 2-、-N＝CH(C＝O)-、-N＝CH(C＝S)-、 -NR 71-C(＝O)-、-NR 71-C(＝NH)-、-NR 71-C(＝S)-、-NR 71-C(＝O)CH 2-、-NR 71-C(＝NH)CH 2-、-NR 71-C(＝S)CH 2-、-NR 71C(＝O)NR 71-、-NR 71C(＝NH)NR 71-、-NR 71C(＝S)NR 71-、-NR 71C(＝O)NR 71-O-、-NR 71C(＝NH)NR 71-O-、-NR 71C(＝S)NR 71-O-、-NR 71C(＝O)-C(＝O)NR 71-、-NR 71C(＝NH)-C(＝O)NR 71-、-NR 71C(＝S)-C(＝O)NR 71-、-NR 71C(＝NH)-C(＝NH)NR 71-、-NR 71C(＝S)-C(＝S)NR 71-、-NR 71CH 2C(＝O)-、-NR 71CH 2C(＝S)-、-NR 71S(＝O) 2NR 71C(＝O)-、-NR 71S(＝O) 2NR 71C(＝NH)-、-NR 71S(＝O) 2NR 71C(＝S)-、-NR 71C(＝O)NR 71S(＝O) 2-、-NR 71C(＝NH)NR 71S(＝O) 2-、-NR 71C(＝S)NR 71S(＝O) 2-和单键；
每个R 71可独立地选自氢、羟基、烷基和任选取代的烷氧基；
Y 2选自单键、任选取代的亚烷基、任选取代的亚链烯基和任选取代的亚链炔基；
Y 3选自-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-C(＝S)-C(＝O)-、-C(＝S)-C(＝S)-、-C(＝O)-C(＝NR 15)-、-C(＝S)-C(＝NR 15)-和-N＝CR 16-，其中R 15选自羟基、脲基和任选取代的烷氧基，R 16为任选取代的氨基甲酰基或任选被羧基保护基保护的羧基或其盐；
Z 1选自-NR 16-、-N +R 17R 18-、-NR 19-C(＝O)-NR 20-、-NR 19-C(＝NH)-NR 20-、-NR 19-C(＝S)-NR 20-和单键，其中R 16选自氢、氨基甲酰基、任选取代的烷基和任选被羟基保护基保护的羟基，R 17和R 18各自独立地选自任选取代的烷基、任选取代的亚烷基和任选取代的亚烯基，R 19和R 20各自独立地选自氢、任选取代的烷基、任选被羟基保护基保护的羟基和任选取代的杂环基；且
Z 2为-NR 21-或单键，其中R 21选自氢、任选取代的烷基和任选保护的羟基。
在某些实施方式中，Q不包含季铵结构。
在某些实施方式中，Q中的杂环基选自吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高哌嗪基，其中所述的杂环基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；Q优选的例子包括
Figure PCTCN2021073242-appb-000079
例如可以是
Figure PCTCN2021073242-appb-000080
其中R 8各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；且
q各自独立地为0～5的整数。
在某些实施方式中，R 14为
Figure PCTCN2021073242-appb-000081
其中D 4为芳基或杂环基，优选苯基或萘基，R 41各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、-NR iR j、-C(O)R k、-C(O)OR k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，n为0～8的整数。
在某些实施方式中，所述式(I-5)所示化合物为
Figure PCTCN2021073242-appb-000082
其中，A、Q、Y 1、Z 1、Y 2、Z 2、Y 3、R 13和R 14如前所述。在某些实施方式中，所述化合物选自：
Figure PCTCN2021073242-appb-000083
Figure PCTCN2021073242-appb-000084
本公开所述的“烷基”优选C 1-C 6烷基。
本公开所述的“亚烷基”优选C 1-C 6亚烷基。
本公开所述的“亚链烯基”优选C 2-C 6亚链烯基。
本公开所述的“亚链炔基”优选C 2-C 6亚链炔基。
本公开所述的“烷氧基”优选C 1-C 6烷氧基。
本公开所述的“烷硫基”优选C 1-C 6烷硫基。
本公开所述的“环烷基”优选3至12元，更优选3至6元环烷基。
本公开所述的“稠环烷基”优选为6至14元，更优选为7至10元稠环烷基。
本公开所述的“杂环基”优选3至12元，更优选3至6元杂环基。
本公开所述的“稠杂环基”优选6至14元，更优选为7至10元稠杂环基。
本公开所述的“芳基”优选为6至14元，更优选为6至10元芳基。
本公开所述的“稠环芳基”优选8至14元，更优选为8至12元稠环芳基。
本公开所述的“杂芳基”优选为5至12元，更优选为5至8元杂芳基。
本公开所述的“稠杂芳基”优选为5至14元，更优选为5至12元稠杂芳基。
本公开所述的“任选取代的”基团可以是该基团任选被选自烷基(优选C 1-C 6烷基)、卤素、氘、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-S(O)R k、-S(O)OR k、-S(O)(O)R k、-S(O)(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基(优选C 1-C 6烷氧基)、烷硫基(优选C 1-C 6烷硫基)、烯基(优选C 2-C 6烯基)、炔基(优选C 2-C 6炔基)、环烷基(优选3至6元环烷基)、杂环基(优选3至6元杂环基)、稠环烷基(优选7至10元稠环烷基)、稠杂环基(优选7至10元稠杂环基)、芳基(优选6至10元芳基)、杂芳基(优选5至10元杂芳基)、稠环芳基(优选8至12元稠环芳基)、稠杂芳基(优选5至12元稠杂芳基)中的一个或多个取代基所取代。R i、R j以及R k如前所述。每一个“任选取代的”基团的可选取代基的组可以是相同的或不同的。
在某些实施方式中，本公开所述的化合物为Z构型。
本公开还提供了一种药物组合物，包括至少一种前述化合物或其可药用的盐，或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体或氘代化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在某些实施方式中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物。
在某些实施方式中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的载体、稀释 剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在某些实施方式中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本公开还涉及本公开所述化合物或其可药用的盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，或包含其的药物组合物在制备用于预防和治疗由包括人在内的哺乳动物中的病原菌引起的疾病的药物中的用途。
本公开还涉及本公开所述化合物或其可药用的盐、或它们的立体异构体、旋转异构体或互变异构体或氘代化合物在制备用于预防和治疗由革兰氏阴性菌引起的疾病的药物中的用途。
本公开还涉及本公开所述化合物或其可药用的盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，或包含其的药物组合物，其作为药物。
本公开还涉及本公开所述化合物或其可药用的盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，或包含其的药物组合物，其用于预防和治疗由包括人在内的哺乳动物中的病原菌引起的疾病。
本公开还涉及本公开所述化合物或其可药用的盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，或包含其的药物组合物，其用于预防和治疗由革兰氏阴性菌引起的疾病。
本公开还涉及一种用于预防和治疗病原菌引起的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本公开所述化合物或其可药用的盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，或包含其的药物组合物。
本公开还涉及一种用于预防和治疗由革兰氏阴性菌引起的疾病的方法，其包括向需要其的患者施用治疗有效剂量的本公开所述化合物或其可药用的盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，或包含其的药物组合物。
在本文中，所述的病原菌引起的疾病，或者由革兰氏阴性菌引起的疾病包括，但不限于，气道感染性疾病、泌尿系统感染性疾病、呼吸系统感染性疾病、败血病、肾炎、胆囊炎、口腔感染性疾病、心内膜炎、肺炎、骨髓膜性脊髓炎、中耳炎、肠炎、积脓、创伤感染性疾病、机会性感染等。
在本文中，所述的革兰氏阴性菌优选肠道细菌的革兰氏阴性菌(大肠杆菌(E.coli)、克雷伯杆菌属(Klebsiella)、灵杆菌属(Serratia)、肠道细菌属(Enterobacter)、柠檬酸细菌属(Citrobacter)、摩根菌属(Morganella)、普罗威登斯菌属(Providencia)、变形菌属(Proteus)等)、寄居于呼吸系统中的革兰氏阴性菌(嗜血杆菌属(Haemophilus)、莫拉菌属(Moraxella)等)以及葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌(绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、除绿脓杆菌外的假单胞菌属(Pseudomonas other than P.aeruginosa)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、伯克氏菌属(Burkholderia)、不动杆菌属(Acinetobacter)等。
本公开还提供了本公开所述化合物或其可药用的盐、立体异构体、旋转异构 体、互变异构体或氘代化合物用于预防和治疗由革兰氏阳性菌引起的疾病的药物中的用途。
在本文中，所述哺乳动物可为人，或可为非人哺乳动物。
本公开进一步提供了一种试剂盒，其包含本公开所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，或药物组合物。
根据本领域公知(例如WO2010050468)的测试方法，测得本公开化合物对革兰氏阴性菌具有抑制活性，效果优异。
术语解释：
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚烷基”指饱和的直链或支链脂肪族烃基，其具有2个从母体烷的相同碳原子或两个不同的碳原子上除去两个氢原子所衍生的残基，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子，更优选含有1至6个碳原子的亚烷基。亚烷基的非限制性实例包括但不限于亚甲基(-CH 2-)、1,1-亚乙基(-CH(CH 3)-)、1,2-亚乙基(-CH 2CH 2)-、1,1-亚丙基(-CH(CH 2CH 3)-)、1,2-亚丙基 (-CH 2CH(CH 3)-)、1,3-亚丙基(-CH 2CH 2CH 2-)、1,4-亚丁基(-CH 2CH 2CH 2CH 2-)等。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代。
术语“亚链烯基”指包含具有2至8个碳原子，优选地具有2至6个碳原子，更优选地具有2至4个碳原子并在任何位置具有至少一个双键的线性链烯基，包括例如亚乙烯基、亚烯丙基(allylene)、亚丙烯基、亚丁烯基、亚异戊二烯基(prenylene)、亚丁二烯基(butadienylene)、亚戊烯基、亚戊二烯基、亚己烯基、亚己二烯基等。
术语“亚链炔基”包括具有2至8个碳原子，优选地具有2至6个碳原子，更优选地具有2至4个碳原子且在任何位置具有至少一个叁键的线性亚链炔基，包括例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基、亚己炔基等。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021073242-appb-000085
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021073242-appb-000086
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子 系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021073242-appb-000087
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至6个环原子。单环杂环基的非限制性实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等，优选哌啶基、吡咯烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021073242-appb-000088
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其 中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021073242-appb-000089
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O) m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021073242-appb-000090
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021073242-appb-000091
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021073242-appb-000092
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基，优选苯基。
术语“稠环芳基”可以是含有8-14个环原子由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，环原子优选8-12个。例如包括全部不饱和稠环芳基，例如萘、菲等，还包括部分饱和稠环芳基，例如苯并3-8元饱和单环环烷基、苯并3-8元部分饱和单环环烷基，具体实例如2,3-二氢-1H-茚基、IH-茚基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基等。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选为咪唑基、吡唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选为吡唑基或噻唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
Figure PCTCN2021073242-appb-000093
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“稠杂芳基”可以是含有5-14个环原子(其中至少含有一个杂原子)由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子连接起来形成的不饱和的具有芳香性的稠环结构，同时包括碳原子、氮原子和硫原子可以被氧代，优选“5-12元稠杂芳基”、“7-12元稠杂芳基”、“9-12元稠杂芳基”等，例如苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、 苯并三唑基、喹啉基、2-喹啉酮、4-喹啉酮、1-异喹啉酮、异喹啉基、吖啶基、菲啶基、苯并哒嗪基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、酚嗪基、喋啶基、嘌呤基、萘啶基、吩嗪、吩噻嗪等。
稠杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基。烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基中的一个或多个取代基所取代。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”指被卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“氘代烷基”指被氘原子取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氧代”指＝O基团。例如，碳原子与氧原子通过双键连接，其中形成酮或醛基。
术语“硫代”指＝S基团。例如，碳原子与硫原子通过双键连接，形成硫代羰基-C(S)-。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“氨基”指-NH 2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO 2。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“醛基”指-CHO。
术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)，其中烷基、环烷基如上所 定义。
术语“酰卤”指含有-C(O)-卤素的基团的化合物。
“羧基保护基”是本领域已知的适当的用于羧基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5 Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羧基保护基团，作为示例，优选地，所述的羧基保护基可以是取代或非取代的C 1-10的直链或支链烷基、取代或非取代的C 2-10的直链或支链烯基或炔基、取代或非取代的C 3-8的环状烷基、取代或非取代的C 5-10的芳基或杂芳基、或(C 1-8烷基或芳基) 3硅烷基；优选C 1-6的直链或支链烷基，更优选C 1-4的直链或支链烷基。例如，甲基、乙基、烯丙基、异戊烯基、三甲基硅基乙基等。
“氨基保护基”是本领域已知的适当的用于氨基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5 Th.Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的氨基保护基团，优选地，所述的氨基保护基可以是(C 1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C 1-6烷基或C 6-10芳基)磺酰基；也可以是(C 1-6烷氧基或C 6-10芳基氧基)羰基，例如：Boc或Cbz；还可以是取代或非取代的烷基，例如：三苯甲基(Tr)、2,4-二甲氧基苄基(DMB)、对甲氧基苄基(PMB)或苄基(Bn)。
“羟基保护基”是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5 Th Ed.T.W.Greene&P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C 1-10烷基或芳基) 3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C 1-10烷基或取代烷基，优选烷氧基或芳基取代的烷基，更优选C 1-6烷氧基取代的C 1-6烷基或苯基取代的C 1-6烷基，最优选C 1-4烷氧基取代的C 1-4烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基(MOM)，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C 1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C 1-6烷基或C 6-10芳基)磺酰基；也可以是(C 1-6烷氧基或C 6-10芳基氧基)羰基。
术语“离去基团”指在化学反应中从一较大分子中脱离的原子或官能基。具有代表性的离去基团有卤素、取代的磺酰基氧基、磷酰基氧基、氨基、R iR jN-、氰基、R mS-等。
取代的磺酰基氧基可以是C 1～C 6烷基磺酰基氧基、全氟C 1～C 6烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基、芳烷基磺酰基氧基等。
C 1～C 6烷基磺酰基氧基的具体例子包括C 1～C 6直链或支链的烷基磺酰基氧基，例如甲基磺酰基氧基、乙基磺酰基氧基、正丙基磺酰基氧基、异丙基磺酰基氧基、正丁基磺酰基氧基、叔丁基磺酰基氧基、正戊基磺酰基氧基和正己基磺酰基氧基。
全氟C 1～C 6烷基磺酰基氧基的具体例子包括C 1～C 6直链或支链的全氟烷基磺酰基氧基，例如三氟甲基磺酰基氧基、1,1,2,2,2-五氟-1-乙基磺酰基氧基、1,1,2, 2,3,3,3-七氟-1-丙基磺酰基氧基和1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟-1-丁基磺酰基氧基。
芳基磺酰基氧基的例子包括：任选地在苯环上具有1至3个选自由C 1～C 6直链或支链的烷基、C 1～C 6直链或支链的烷、硝基和卤原子组成的组的取代基的苯基磺酰基氧基和萘基磺酰基氧基。任选地具有取代基的苯基磺酰基氧基的具体例子包括苯基磺酰基氧基、4-甲基苯基磺酰基氧基、2-甲基苯基磺酰基氧基、4-硝基苯基磺酰基氧基、4-甲苯基磺酰基氧基、2-硝基苯基磺酰基氧基、3-氯苯基磺酰基氧基等等。萘基磺酰基氧基的具体例子包括α-萘基磺酰基氧基、β-萘基磺酰基氧基等等。
芳烷基磺酰基氧基的例子包括：被苯基(其任选地在苯环上具有1至3个选自C 1～C 6直链或支链的烷基、C 1～C 6直链或支链的烷、硝基和卤原子的取代基)取代的C 1～C 6直链或支链的烷基磺酰基氧基；和被萘基取代的C 1～C 6直链或支链的烷基磺酰基氧基。被苯基取代的烷基磺酰基氧基的具体例子包括苄基磺酰基氧基、2-苯基乙基磺酰基氧基、4-苯基丁基磺酰基氧基、4-甲基苄基磺酰基氧基、2-甲基苄基磺酰基氧基、4-硝基苄基磺酰基氧基、4-甲苄基磺酰基氧基、3-氯苄基磺酰基氧基等等。被萘基取代的烷基磺酰基氧基的具体例子包括α-萘基甲基磺酰基氧基、β-萘基甲基磺酰基氧基等等。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure PCTCN2021073242-appb-000094
并未指定构型，即键
Figure PCTCN2021073242-appb-000095
可以为
Figure PCTCN2021073242-appb-000096
或
Figure PCTCN2021073242-appb-000097
或者同时包含
Figure PCTCN2021073242-appb-000098
和
Figure PCTCN2021073242-appb-000099
两种构型。本公开所述化合物的化学结构中，键
Figure PCTCN2021073242-appb-000100
并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。
互变异构体是有机化合物的结构异构体，通过被称为互变异构化的化学反应容易相互转化。这种反应常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随着单键和邻近的双键的转换。一些常见的互变异构对为：酮-烯醇、内酰胺-内酰亚胺。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
Figure PCTCN2021073242-appb-000101
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
“各自独立地”或“独立地”是指具有相同选择范围的取代基在各自出现处可以为相同或不同的基团，该取代基在各自出现处的基团选择不受该取代基(或相同范围的取代基)在其他位置的选择的影响。
本公开所述化合物或其可药用盐、或其异构体的任何同位素标记的衍生物都被本公开所覆盖。能够被同位素标记的原子包括但不限于氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯、碘等。它们可分别被同位素同位素 2H(D)、 3H、 11C、 13C、 14C、 15N、 18F、 31P、 32P、 35S、 36Cl和 125I等代替。除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少3000倍的丰度的氘(即，至少45％的氘掺入)。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开所述的化合物、可药用盐的制备，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(LCMS)来确定的。NMR位移(δ)以10 -6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代氯仿(CDCl 3)，氘代甲醇(CD 3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。化合物的光学异构体(异构体)空间构型可进一步通过测量单晶参数的方式确认。
HPLC的测定使用Waters ACQUITY ultra high performance LC、Shimadzu LC-20A systems、Shimadzu LC-2010HT series或安捷伦Agilent 1200LC高压液相色谱仪(ACQUITY UPLC BEH C18 1.7UM 2.1X50MM色谱柱、Ultimate XB-C18 3.0*150mm色谱柱或Xtimate C18 2.1*30mm色谱柱)。
MS的测定用Waters SQD2质谱仪，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为100～1200。
手性HPLC分析测定使用Chiralpak IC-3 100×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AD-3 50×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OD-3 150×4.6mm I.D.，3um、Chiralcel OD-3 100×4.6mm I.D.，3μm、ChiralCel OJ-H 150×4.6mm I.D.，5um、Chiralcel OJ-3 150×4.6mm I.D.，3um色谱柱；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法 (TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
快速柱纯化系统使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向柱层析一般使用烟台黄海硅胶100～200目、200～300目或300～400目硅胶为载体，或者使用常州三泰预填预填超纯正相硅胶柱(40-63μm，60，12g,，25g，40g，80g或其他规格)。
反相柱层析一般使用常州三泰预填超纯C18硅胶柱(20-45μm，
Figure PCTCN2021073242-appb-000102
40g，80g，120g，220g或其他规格)。
高压柱纯化系统使用Waters AutoP，配合使用Waters XBridge BEH C18 OBD Prep Column，
Figure PCTCN2021073242-appb-000103
5μm，19mm X 150mm或者Atlantis T3OBD Prep Column，
Figure PCTCN2021073242-appb-000104
5μm，19mm X 150mm。
手性制备柱使用DAICEL CHIRALPAK IC(250mm*30mm,10um)或Phenomenex-Amylose-1(250mm*30mm,5um)。
本公开中的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自上海泰坦科技，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)、达瑞化学品等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝QL-500型氢气发生器或HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
微波反应使用CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，C：石油醚/乙酸乙酯体系，D：石油醚/乙酸乙酯/甲醇，E：石油醚/四氢呋喃体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1
Figure PCTCN2021073242-appb-000105
第一步
Figure PCTCN2021073242-appb-000106
化合物1-1(2.46g,10mmol)溶于5％碳酸氢钠水溶液(86mL)，搅拌溶清，加入Fmoc-OSu(3.37g,10mmol,溶于24mL二氧六环)，加毕后反应过夜，减压蒸去大部分二氧六环，用盐酸调pH，乙酸乙酯萃取分层，硫酸镁干燥，过滤蒸干得到化合物1-2(5.2g)，直接用于下一步。
LC/MS(ESI):m/z 469.1[M+H] +
第二步
Figure PCTCN2021073242-appb-000107
将化合物1-2(2.08g,4mmol)，EDCI(1.15g,6mmol)，DMAP(49mg,0.4mmol)用二氯甲烷(20mL)溶解，然后加入对甲氧基苯甲醇(828mg,6mmol)，搅拌反应，反应结束后，减压浓缩，加入甲基叔丁基醚打浆，过滤，真空除去溶剂，得到化合物1-3(1.31g,2.23mmol)，收率56％。
LC/MS(ESI):m/z 589.1[M+H] +
第三步
Figure PCTCN2021073242-appb-000108
将化合物1-3(945mg,1.6mmol)用二氯甲烷(10mL)溶解，然后加入DBU(243mg,1.6mmol)，搅拌反应，反应结束后，加入柠檬酸水溶液淬灭反应，MTBE稀释分层，水相用1N的NaOH溶液调pH＝8，二氯甲烷萃取，干燥，过滤浓缩得到化合物1-4(562mg)，收率96％。
LC/MS(ESI):m/z 367.1[M+H] +
第四步
Figure PCTCN2021073242-appb-000109
将化合物1-4(534mg,1.46mmol)用乙腈(20mL)溶解，加入1,4-二溴丁烷(330mg,1.53mmol)，N,N-二异丙基乙胺(395mg,3.06mmol)，加热至回流反应6h，反应结束后，加入柠檬酸水溶液淬灭反应，甲基叔丁基醚稀释分层，水相用二氯甲烷萃取，减压蒸干，再用饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，用甲基叔丁基醚萃取，合并有机相后无水MgSO 4干燥，过滤浓缩得到化合物1-5(400mg)，收率66％。
LC/MS(ESI):m/z 421.1[M+H] +
第五步
Figure PCTCN2021073242-appb-000110
将化合物1-5(211mg,0.5mmol)、化合物1-6(根据专利WO2016035847方法合成得到，360mg,0.45mmol)、碘化钠(225mg,1.5mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)溶解，搅拌反应，反应结束后，将反应液冷至0℃，加入碘化钾(523mg,3.15mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1.6mL)、乙酰氯(177mg,2.25mmol)，搅拌反应，反应结束后，将反应液加入至5％的Na 2S 2O 5水溶液中，搅拌过滤，真空除去溶剂得到化合物1-7(540mg)。
LC/MS(ESI):m/z 1164.2[M] +
第六步
Figure PCTCN2021073242-appb-000111
将化合物1-7(233mg)用苯甲醚(0.5mL)和三氟乙酸(2mL)溶解，搅拌反应，反应结束后，将反应液减压浓缩，残留物用甲基叔丁基醚溶解，稀盐酸洗涤，合 并水相减压浓缩得到粗品110mg，经HPLC制备得到4mg化合物1。
LC/MS(ESI):m/z 668.0[M+H] +
1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ:1.27-1.38(m，1H)，1.44(s，3H)，1.45(s，3H)，1.56-1.80(m，4H)，1.82-1.96(m，1H)，1.97-2.15(m，4H)，3.04-3.20(m，3H)，3.27-3.71(m，5H)，3.92(d，1H)，3.96-4.10(m，2H)，4.65-4.88(m，1H)，5.27(d，1H)，5.90-5.93(m，1H)，6.71(s，1H)，7.32(s，2H)，8.06-8.56(m，2H)，9.50(d，1H)，12.62(brs，1H)。
实施例2
Figure PCTCN2021073242-appb-000112
第一步
Figure PCTCN2021073242-appb-000113
化合物2-1(2.0g,10.69mmol,l eq)用二氯甲烷(10mL)溶解，加入三乙胺(3.24g,32.07mmol,3eq)后，滴加甲基磺酰氯(2.43g,21.38mmol,2eq)，室温反应，反应结束后，二氯甲烷稀释，水洗，干燥、过滤、浓缩得到粗品。取2.6g粗品(约8.96mmol)溶解于乙腈(20mL)中，加入碳酸钾(2.76g,20mmol,2.23eq)，四氢吡咯(1.06g,15mmol,1.67eq)，40℃搅拌反应过夜，反应结束后，减压蒸除溶剂，用二氯甲烷溶解，水洗，干燥，过滤，减压浓缩后柱层析分离得到1.7g化合物2-2，收率79％。
第二步
Figure PCTCN2021073242-appb-000114
将化合物2-2(300mg,1.25mmol)用二氯甲烷(4mL)溶解，加入三氟乙酸(1mL)，搅拌反应，反应结束后，减压浓缩，加入甲醇稀释，碳酸钾中和，过滤浓缩得到化合物2-3的粗品直接用于下一步。
LC/MS(ESI):m/z 141.1[M+H] +
第三步
Figure PCTCN2021073242-appb-000115
将上步得到的化合物2-3粗品、化合物2-4(根据专利CN106661052A方法合成得到，1.07g，2.5mmol)、HATU(1.43g,3.75mmol)用N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶解，加入DIPEA(1.1mL,6.25mmol)，搅拌反应过夜，反应结束后，加入氢氧化钠水溶液搅拌，过滤，滤饼用水洗后真空除去溶剂得到粗品，柱层析分离得到化合物2-5(600mg,1.09mmol)，两步收率87％。
LC/MS(ESI):m/z 555.1[M+H] +
第四步
Figure PCTCN2021073242-appb-000116
将化合物2-5(219mg,0.4mmol)、化合物1-6(398mg,0.5mmol)、碘化钠(180mg,1.2mmol)、硼酸(7.5mg,0.12mmol)用N-甲基吡咯烷酮(1mL)溶解，搅拌反应，反应结束后，冰水冷却，加入KI(465mg,2.8mmol)、N-甲基吡咯烷酮(2mL)、乙酰氯(188mg,2.4mmol)，搅拌反应，反应结束后，在冰浴下直接将反应液加入至大量焦亚硫酸钠水溶液中，搅拌后过滤，滤饼水洗并真空除去溶剂得到化合物2-6(635mg)。
LC/MS(ESI):m/z 1294.4[M] +
第五步
Figure PCTCN2021073242-appb-000117
将化合物2-6(200mg)用苯甲醚(0.4mL)和三氟乙酸(1.6mL)溶解，搅拌反应，反应结束后，加入MTBE(4mL)，析出固体，过滤，MTBE淋洗后干燥，得到170 mg粗品，经过HPLC制备后得到4.2mg化合物2。
LC/MS(ESI):m/z 777.9[M+H] +
1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ:1.00-1.08(m，4H)，1.44(s，3H)，1.45(s，3H)，1.91-2.14(m，4H)，3.36-3.44(m，2H)，3.48-3.60(m，3H)，3.60-3.74(m，3H)，3.80(d，1H)，4.18(d，1H)，5.01(d，1H)，5.18-5.24(m，1H)，5.67-5.82(m，1H)，6.66-6.84(m,3H)，7.29(s，2H)，8.76(s，1H)，9.24-9.55(m，2H)，10.26(br s，1H)。
实施例3
Figure PCTCN2021073242-appb-000118
第一步
Figure PCTCN2021073242-appb-000119
将化合物3-1(5g，29.40mmol)，化合物3-2(3.68g，44.10mmol)溶解于甲醇(30mL)和水(15mL)中搅拌。加入碳酸钾(14.22g，102.89mmol)后，加热至回流反应，反应结束后，冷却至室温，加入MTBE和NaOH水溶液分液，水相用MTBE萃取。有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干得到0.7g化合物3-3。
LC/MS(ESI):m/z 145.1[M+H] +
第二步
Figure PCTCN2021073242-appb-000120
将化合物2-4(1.9g，4.43mmol)于四氢呋喃(30mL)中冰水浴下搅拌，加入三乙胺(0.98mL，7.09mmol)，滴加甲基磺酰氯(0.45mL，5.80mmol)，滴完后冰水浴下反应。将化合物3-3溶解于THF(10mL)中滴加入上述反应液中，滴完后反应液升 温至室温反应。加入乙酸乙酯，有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩至干得到粗品。粗品用HPLC制备后得到220mg化合物3-4。
LC/MS(ESI):m/z 555.1[M+H] +
第三步
Figure PCTCN2021073242-appb-000121
将化合物1-6(315mg，0.395mmol)、化合物3-4(220mg，0.395mmol)和碘化钠(178mg，1.19mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(0.9mL)，搅拌反应。反应结束后，将反应瓶放置于冰水浴中冷却，加入PBr 3(751mg，2.77mmol)，搅拌反应。反应结束后，将反应液滴加入NaHSO 3水溶液中，过滤，滤饼用清水洗涤后真空干燥得到化合物3-5粗品623mg。
LC/MS(ESI):m/z 1298.1[M] +
第四步
Figure PCTCN2021073242-appb-000122
将化合物3-5(200mg，0.154mmol)加入苯甲醚(0.4mL)加入三氟乙酸(1.6mL)后室温下反应，加入甲基叔丁基醚，搅拌后过滤。滤饼用MTBE淋洗后干燥，得到粗品112mg。粗品经过HPLC制备后得到7.1mg化合物3。
LC/MS(ESI):m/z 781.9[M+H] +
1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ:1.43(s，3H)，1.46(s，3H)，1.94-2.09(m，3H)，2.10-2.21(m，1H)，3.43-3.56(m，8H)，3.57-3.67(m，3H)，3.67-3.83(m，2H)，3.92-4.06(m，1H)，4.07-4.36(m，3H)，5.03-5.11(m，1H)，5.15(d，1H)，5.69-5.75(m,1H)，6.71-6.82(m，3H)，7.27(s，2H)，8.15(s，1H)。
实施例4
Figure PCTCN2021073242-appb-000123
第一步
Figure PCTCN2021073242-appb-000124
将化合物2-4(3.0g,7.0mmol)，三乙胺(0.85g,8.39mmol)加入甲苯(50mL)，缓慢滴加叠氮磷酸二苯酯(2.31g,8.39mmol)，滴毕搅拌反应过夜，升温到110℃反应，加入9-芴甲醇(2.06g,10.49mmol)，加毕后110℃反应，反应结束后，降至室温，加入哌啶(2.98g,34.97mmol)，搅拌反应过夜。停止加热，浓缩除去甲苯，加入二氯甲烷、水搅拌后分层，水相再用二氯甲烷萃取，合并有机相用，干燥，过滤，浓缩，得到粗品。粗品直接柱层析得到462mg化合物4-1，收率17％。
LC/MS(ESI):m/z 400.0[M+H] +
第二步
Figure PCTCN2021073242-appb-000125
将化合物4-1(0.46g,1.15mmol)加入二氯甲烷(8mL)溶解，滴加硫光气(0.40g,3.45mmol)，0℃下加入DMAP(0.70g,5.73mmol)，升温至室温搅拌反应，反应结束后，反应液直接柱层析得到化合物4-2，432mg，收率85％。
第三步
Figure PCTCN2021073242-appb-000126
于反应瓶中加入化合物4-2(0.43g,1.01mmol)，化合物4-3(0.13g,1.1mmol)，DMAP(0.61g,5.0mmol)，加入DMF(0.5mL)后室温搅拌反应过夜，向反应液中加 入水析出固体，过滤，收集滤饼，滤饼上样柱层析得到467mg化合物4-4，收率83％。
LC/MS(ESI):m/z 556.0[M+H] +
第四步
Figure PCTCN2021073242-appb-000127
将化合物4-4(200mg,0.36mmol)、化合物1-6(315mg,0.4mmol)、碘化钠(180mg,1.2mmol)、用NMP(0.9mL)溶解，搅拌反应，反应结束后，将反应液冷至0℃，加入PBr 3(650mg,2.4mmol)，搅拌反应，反应结束后，在冰浴下将反应液加入至Na 2S 2O 5水溶液中，搅拌后过滤，滤饼水洗并真空除去溶剂得到化合物4-5(515mg)。
LC/MS(ESI):m/z 1299.0[M] +
第五步
Figure PCTCN2021073242-appb-000128
将化合物4-5(200mg，0.154mmol)置于反应瓶中，加入苯甲醚(0.4mL)、三氟乙酸(1.6mL)搅拌反应，反应结束后，加入MTBE，过滤，滤饼用MTBE淋洗后干燥，得到粗品68mg。粗品经过HPLC制备后得到4.4mg化合物4。
LC/MS(ESI):m/z 782.9[M+H] +
1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ:1.43(s，3H)，1.44(s，3H)，1.46-1.57(m，1H)，1.78-2.11(m，4H)，2.96(d，1H)，3.41(d，2H)，3.48-3.93(m，9H)，4.57(s，1H)，5.26(s，1H)，5.38-5.45(m，1H)，6.57(d，1H)，6.64(d，1H)，6.88(s,1H)，7.22-7.51(m，2H)，9.05(s，1H)，9.22-9.34(m，1H)，9.36(s，1H)，9.77(brs，1H)。
实施例5：
Figure PCTCN2021073242-appb-000129
第一步
Figure PCTCN2021073242-appb-000130
在三口瓶中加入化合物3-1(50.0g，0.294mol)，羟胺盐酸盐(40.8g，0.59mol)，碳酸钠(62.3g，0.59mol)，乙醇(300mL)和水(150mL)。在50℃的油浴中反应，反应结束后，反应液浓缩，加入异丙醚和水搅拌分层，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩得到的粗品，用减压蒸馏得到化合物5-1(12.5g)，收率33％。
LC/MS(ESI):m/z 131.1[M+H] +
第二步
Figure PCTCN2021073242-appb-000131
在单口瓶中加入化合物5-1(1.0g，7.7mmol)，乙腈(10mL)，碳酸氢钠(1.3g，15.4mmo)，用冰水冷却，滴加乙酰氯(0.66g，8.5mmol)。反应液在冰水浴中反应，反应结束后，加入二氯甲烷和水搅拌分层，水相用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩得化合物5-2(0.9g，收率68％)。
LC/MS(ESI):m/z 173.1[M+H] +
第三步
Figure PCTCN2021073242-appb-000132
在单口瓶中加入化合物5-2(510g，3mmol)，DCM(10mL)和咪唑(410mg，6mmol)，滴加叔丁基二苯基氯硅烷(910mg，3.3mmol)，反应结束后，加入DCM和H 2O搅拌分层，水相用DCM萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩用柱层析纯化，得到化合物5-3(1.1g)，收率92％。
LC/MS(ESI):m/z 411.1[M+H] +
第四步
Figure PCTCN2021073242-appb-000133
在单口瓶中加入化合物5-4(根据专利WO2016035847方法合成得到,330mg，0.43mmol)、化合物5-3(210mg，0.5mmol)、碘化钠(194mg，1.3mmol)和NMP(1.0mL)，室温反应，反应结束后，反应液滴加到5％的亚硫酸氢钠水溶液中，过滤，滤饼用水洗涤，真空除去溶剂后得到230mg化合物5-5。
LC/MS(ESI):m/z 1154.1[M] +
第五步
Figure PCTCN2021073242-appb-000134
将化合物5-5(200mg，0.164mmol)加入苯甲醚(0.4mL)和三氟乙酸(1.6mL)溶解，搅拌反应，反应结束后，加入MTBE，过滤，滤饼用MTBE淋洗后干燥，得到粗品66mg。粗品经过HPLC制备后得到1.9mg化合物5。
LC/MS(ESI):m/z 640.0[M+H] +
1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ:1.39(s，3H)，1.45(s，3H)，1.89-2.16(m，4H)，2.00(s，3H)，3.41-3.90(m，12H)，3.93-4.25(m，2H)，5.13-5.17(m，1H)，5.70-5.80(m，1H)，6.73(s，1H)，7.22(s，2H)，8.20(s，1H)。
实施例6：
Figure PCTCN2021073242-appb-000135
第一步
Figure PCTCN2021073242-appb-000136
在反应瓶中加入化合物5-1(0.5g，3.8mmol)，二氯甲烷和咪唑(0.8g，11.5mmol)，用冰水冷却，滴加叔丁基二苯基氯硅烷(1.15g，4.3mmol)后搅拌反应，反应结束后，加入二氯甲烷和水搅拌分层，水相用二氯甲烷萃取。合并有机相用，干燥、浓缩后柱层析纯化，得化合物6-1(1.2g，收率85％)。
LC/MS(ESI):m/z 369.1[M+H] +
第二步
Figure PCTCN2021073242-appb-000137
在三口瓶中加入化合物2-4(428mg，1.0mmol)和N,N-二甲基乙酰胺(4mL)，反应液用冰盐浴冷却后用滴加MsCl(126mg，1.1mmol)和TEA(111mg，1.1mmol)，搅拌反应。加入化合物6-1(410mg，1.0mmol)并滴加N-甲基吗啉(172mg，1.7mmol)，反应结束后，淬灭反应，水相用EA萃取。合并有机相，干燥，浓缩柱层析纯化得化合物6-2(240mg，收率30.8％)。
LC/MS(ESI):m/z 779.0[M+H] +
第三步
Figure PCTCN2021073242-appb-000138
在单口瓶中加入化合物5-4(270mg，0.35mmol)、化合物6-2(240mg，0.31mmol)、碘化钠(157mg，1.05mmol)和NMP(0.81mL)，室温反应过夜，反应液滴加到5％的偏重亚硫酸钠的水溶液中，过滤，真空除去溶剂后得到501mg化合物6-3。
LC/MS(ESI):m/z 1523.1[M] +
第四步
Figure PCTCN2021073242-appb-000139
在反应瓶中加入化合物6-3(501mg)，加入TFA(4mL)和苯甲醚(1mL)，搅拌反应，反应结束后，向反应液中滴加MTBE，过滤，滤饼并用MTBE洗涤，得到粗品210mg。粗品用反相柱层析纯化得到化合物6(10mg)。
LC/MS(ESI):m/z 767.8[M+H] +
1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ:1.42(s，3H)，1.48(s，3H)，1.85-2.25(m，4H)，3.40-3.86(m，11H)，3.88-4.07(m，2H)，4.17-4.39(m，1H)，4.91-5.06(m，1H)，5.14-5.20(m，1H)，5.74-5.83(m，1H)，6.58-6.91(m，3H)，7.22(s，2H)，10.65(br s，1H)，11.60(br s，1H)。
实施例7：
Figure PCTCN2021073242-appb-000140
第一步
Figure PCTCN2021073242-appb-000141
在反应瓶中称取化合物7-1(0.40g,0.76mmol)(根据已知文献European Journal of Medicinal Chemistry,2018,155,847–868合成)，氮气保护下，加入无水二氯甲烷(4mL)，降至-40℃，滴加吡啶(0.20g,2.5mmol)，滴加三氟甲磺酸酐(0.28g,0.99mmol)，升温至-5℃反应2小时，接着室温反应2小时后再次降温至-5℃，滴加硫化铵，室温反应。反应结束后，加入二氯甲烷稀释，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，硅胶分离纯化得到化合物7-2(0.35g,0.65mmol)，收率85％。
LC/MS(ESI):m/z 541.0[M+H] +
第二步
Figure PCTCN2021073242-appb-000142
将化合物7-2(350mg，0.65mmol)、化合物1-6(647mg，0.81mmol)和碘化钠(369mg，2.46mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，搅拌反应。反应结束后，将反应瓶放置于冰水浴中冷却，加入PBr 3(360mg，1.33mmol)，搅拌反应。反应结束后，将反应液滴加入NaHSO 3水溶液中。过滤，滤饼用清水洗涤后真空干燥得到化合物7-3粗品1.1g。
第三步
Figure PCTCN2021073242-appb-000143
将化合物7-3(1.06g，0.824mmol)加入苯甲醚(2mL)、三氟乙酸(8mL)后室温下反应，加入甲基叔丁基醚，搅拌后过滤。滤饼用MTBE淋洗后干燥，得到粗品550mg。粗品取50mg经过HPLC制备后得到4.8mg化合物7。
HRMS:768.1334[M+H] +
实施例8：
Figure PCTCN2021073242-appb-000144
第一步
Figure PCTCN2021073242-appb-000145
向化合物8-1(200mg,0.92mmol)(根据已知文献J.Med.Chem.1997,40,1186-1194合成)的DMF(10mL)溶液中加入PMBCl(503mg,3.21mmol)、K 2CO 3(509mg,3.68mmol)，NaI(138mg,0.92mmol)。将反应加热至50℃，搅拌反应。向反应液中加入水后，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。将粗产物通过反相硅胶柱纯化得到化合物8-2(105mg，收率25％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.76(s，6H)，3.18(s，3H)，5.18(s，2H)，5.19(s，2H)，6.96(d，4H)，7.44(d，4H)，7.53(s，1H)，7.67(s，1H)，7.81(s，2H)，8.44(s，1H)。
第二步
Figure PCTCN2021073242-appb-000146
向化合物8-2(105mg,0.23mmol)的THF(3mL)和MeOH(1.5mL)混合溶液中加入LiOH.H 2O(20mg,0.46mmol)的H 2O(1.5mL)溶液。将混合物在室温下搅拌反应。将反应液用冰浴冷却至室温后用2M HCl调节至中性，用乙酸乙酯萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗化合物8-3(100mg)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ:3.76(s，6H)，5.18(s，2H)，5.19(s，2H)，6.96(d，4H)，7.44(d，4H)，7.52(s，1H)，7.64(s，1H)，7.79(s，2H)，8.40(s，1H)，12.85(br s，1H)。
第三步
Figure PCTCN2021073242-appb-000147
将化合物8-3(100mg，0.23mmol)的THF(3mL)溶液用冰水浴冷却，用氩气保护，加入MsCl(53mg,0.46mmol)，Et 3N(70mg,0.69mmol)。将反应混合物于该温度下搅拌反应。将化合物8-A(40mg，0.35mmol)的THF(1mL)加入到上述反应液中，将反应混合物升至室温搅拌。反应液中加入水后，用EA萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。将该粗品通过硅胶快速色谱法纯化后得到化合物8-4(70mg，57％)。
LC/MS(ESI):m/z 541.1[M+H] +
第四步
Figure PCTCN2021073242-appb-000148
将化合物8-4(86mg，0.16mmol)、化合物1-6(139mg，0.18mmol)和碘化钠81mg，0.54mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，搅拌反应。反应结束后，将反应瓶放置于冰水浴中冷却，加入PBr 3(72mg，0.26mmol)，搅拌反应。反应结束后，将反应液滴加入NaHSO 3水溶液中。过滤，滤饼用清水洗涤后真空干燥得到化合物8-5粗品150mg。
LC/MS(ESI):m/z 1284.1[M] +
第五步
Figure PCTCN2021073242-appb-000149
将化合物8-5(150mg，0.117mmol)置于单口瓶中，加入苯甲醚(0.3mL)、TFA(1.2mL)后搅拌反应，后加入MTBE，过滤得到粗品78mg。粗品经过HPLC制备后得到11.21mg化合物8。
HRMS:768.2109[M+H] +
实施例9：
Figure PCTCN2021073242-appb-000150
第一步
Figure PCTCN2021073242-appb-000151
向化合物2-4(500mg,1.17mmol)的DMF(12mL)溶液中加入碘甲烷(5g,35.1mmol)、碳酸钾(323mg,2.34mmol)，室温搅拌反应完全向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化得到化合物9-2(505mg,收率97％)。
LC/MS(ESI):m/z 465.0[M+Na] +
第二步
Figure PCTCN2021073242-appb-000152
将1M的LiAlH 4(1.1mL,1.14mmol)的THF溶液滴加到冰水冷却的化合物9-2(505mg,1.14mmol)的THF(4.2mL)溶液中。将反应缓慢升至室温反应完全。将反应混合物用冰水浴冷却后加入Na 2SO4.10H 2O，室温搅拌，过滤除去固体，得到的滤液减压浓缩后得到粗品化合物9-3。将粗产物直接用于下一步反应(465mg，收率98％)。
LC/MS(ESI):m/z 437.1[M+Na] +
第三步
Figure PCTCN2021073242-appb-000153
将戴斯-马丁(Dess-Martin)试剂(712mg,1.68mmol)加到冰/水冷却的化合物9-3(465mg,1.12mmol)的DCM(23mL)溶液中。将反应缓慢升至室温反应完全。向反应液中加入H 2O淬灭反应后，用DCM萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化得到化合物9-4(440mg，收率95％)。
LC/MS(ESI):m/z 412.9[M+H] +
第四步
Figure PCTCN2021073242-appb-000154
将混合物NH 2OH.HCl(82mg,1.18mmol)，Et 3N(199mg,197mmol)的CH 3CN(5mL)溶液于室温下搅拌，滴加化合物9-4(405mg,0.98mmol)的CH 3CN(5mL)溶液，得到的混合物于室温下搅拌。向上述反应液中分别加入MsCl(280mg,2.45mmol)，Et 3N(104mg,1.03mmol)。将混合物在室温下搅拌至反应完全。向反应液中加入H 2O淬灭反应后，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化得到化合物9-5(290mg，收率72％)。
LC/MS(ESI):m/z 432.0[M+Na] +
第五步
Figure PCTCN2021073242-appb-000155
将n-BuLi(0.64mL,1.02mmol)缓慢滴加到冰水冷却的化合物9-5(210mg, 0.51mmol)的THF(5mL)溶液中。将化合物8-A(88mg,0.77mmol)的THF(1mL)溶液中加入到上述反应液中后，再将反应缓慢升至室温搅拌。反应结束后，向反应液中加入饱和NH 4Cl溶液淬灭反应。用EA萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化得到化合物9-6(147mg，收率54％)。
LC/MS(ESI):m/z 524.2[M+H] +
第六步
Figure PCTCN2021073242-appb-000156
将化合物9-6(140mg，0.267mmol)、化合物1-6(265mg，0.334mmol)和碘化钠(150mg，1mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(0.8mL)，搅拌反应。反应结束后，将反应瓶放置于冰水浴中冷却，加入PBr 3(144mg，0.52mmol)，搅拌反应。反应结束后，将反应液滴加入NaHSO 3水溶液中，过滤，滤饼用清水洗涤后真空干燥得到化合物9-7粗品400mg。
LC/MS(ESI):m/z 1267.1[M] +
第七步
Figure PCTCN2021073242-appb-000157
将化合物9-7(100mg，0.0788mmol)置于单口瓶中，加入苯甲醚(0.3mL)、TFA(1.2mL)后室温下反应。反应结束后，加入MTBE，过滤，粗品经过HPLC制备得到4.4mg化合物9。
HRMS:751.1716[M+H] +
实施例10：
Figure PCTCN2021073242-appb-000158
第一步
Figure PCTCN2021073242-appb-000159
向化合物2-4(1.5g,3.50mmol)的DMF(35mL)溶液中加入DMTMM(1.55g,5.26mmol)、DIEA(905mg,7.0mmol)。将反应用氩气保护置换三次后，将化合物10-A(525mg,7.0mmol)加入到上述反应液中后，再将反应室温搅拌2h。将反应液缓慢加入到水中，逐渐析出固体产物。将过滤得到的固体产物溶解于DCM，萃取分液后，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到化合物10-2(1.6g，收率94％)。
LC/MS(ESI):m/z 486.1[M+H] +
第二步
Figure PCTCN2021073242-appb-000160
将草酰氯(1.05g,8.24mmol)的DCM(10mL)溶液用干冰/丙酮浴冷却至-78℃，氩气保护下滴加DMSO(1.29g,16.5mmol)后搅拌反应。将化合物10-2(1.6g,3.30mmol)的DCM(6mL)溶液缓慢滴加到上述反应液中，于-78℃下继续搅拌。再加入Et 3N(3.34g，33.0mmol)，在-78℃下搅拌，然后将反应缓慢升至0℃至反应结束。向反应液中加入H 2O淬灭反应后，用DCM萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化得到化合物10-3(1.28g，收率80％)。
LC/MS(ESI):m/z 484.0[M+H] +
第三步
Figure PCTCN2021073242-appb-000161
向化合物10-3(1.28g，2.65mmol)的DCM(26mL)溶液中加入化合物8-A(605mg，5.30mmol)，将反应液用冰水浴冷却后，加入NaBH(OAc) 3(1.68g，7.95mmol)。将反应升至室温下搅拌反应。反应结束后，将反应液用NaHCO 3溶液淬灭后，再用DCM萃取，有机相依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤蒸干得到粗品。将该粗品通过硅胶快速色谱法纯化后得到化合物10-4(735mg，收率48％)。
LC/MS(ESI):m/z 582.1[M+H] +
第四步
Figure PCTCN2021073242-appb-000162
向2-4(650mg,1.51mmol)的DMF(13mL)溶液中加入HATU(961mg,2.52mmol)、DIEA(490mg,3.78mmol)。将反应用氩气保护，室温搅拌。将10-4(735mg,1.26mmol)加入到上述反应液中后，再将反应室温搅拌反应。将反应液缓慢加入到水中，过滤，抽干得到产物10-5(1.2g，收率96％)。
LC/MS(ESI):m/z 992.1[M+H] +
第五步
Figure PCTCN2021073242-appb-000163
将化合物10-5(546mg，0.55mmol)、化合物1-6(398mg，0.5mmol)和碘化钠225mg，1.5mmol)加入N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，搅拌反应。反应结束后，将 反应瓶放置于冰水浴中冷却，加入PBr 3(360mg，1.33mmol)，搅拌反应。反应结束后，将反应液滴加入NaHSO 3水溶液中，过滤，滤饼用清水洗涤后真空干燥得到化合物10-6粗品1.13g。
LC/MS(ESI):m/z 1737.1[M] +
第六步
Figure PCTCN2021073242-appb-000164
将化合物10-6(1.13g，0.5mmol)加入苯甲醚(2mL)、三氟乙酸(8mL)后室温下反应，加入甲基叔丁基醚，搅拌后过滤。滤饼用MTBE淋洗后干燥，得到粗品600mg。经过HPLC制备后得到4mg化合物10。
HRMS:979.1874[M+H] +
1H-NMR(400MHz，DMSO-d 6)δ:1.44(s，3H)，1.46(s，3H)，1.66-2.06(m，6H)，2.93-3.88(m，14H)，3.04-3.05(m，2H)，4.00-4.03(m，2H)，4.82-5.13(m，1H)，5.18(d，1H)，5.74(dd，1H)，6.54(d，1H)，6.60(d，1H)，6.73-6.85(m，3H)，7.28(s，2H)，8.05-8.33(m，1H)，9.46(br s，2H)，10.26(br s，2H)。
实施例11：
Figure PCTCN2021073242-appb-000165
第一步
Figure PCTCN2021073242-appb-000166
在反应瓶中加入化合物11-1(30.3g，174.1mmol，1.0eq)，2,4-二甲氧基苯甲 醛(29.5g，177.6mmol，1.02eq)、甲醇(300mL)、无水硫酸钠(24.7g，174.1mmol，1.0eq)，室温搅拌反应。然后反应液用冰水浴冷却，分批加入硼氢化钠(3.3g，87.0mmol，0.5eq.)，搅拌反应5min，再在室温下搅拌反应至结束。加入冰乙酸(3.3mL)，搅拌，过滤，乙酸乙酯洗涤。滤液浓缩，残余物加入水和乙酸乙酯搅拌分层，水相用乙酸乙酯萃取。合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到化合物11-2共58.0g(收率：102.8％)
MS m/z 325.1[M+H] +
第二步
Figure PCTCN2021073242-appb-000167
将化合物11-2(2.0g，6.2mmol，1.0eq)、S-环氧丙烷(0.54g，9.3mmol，1.5eq)和EtOH(20mL)加入到反应瓶中，加热至60℃反应。LC-MS监测原料反应完全。反应液浓缩，粗品用柱层析纯化，得到化合物11-3共1.2g，收率：51.1％。
MS m/z 383.2[M+H] +
第三步
Figure PCTCN2021073242-appb-000168
将化合物11-3(1.2g，3.2mmol，1.0eq)、DCM(20mL)和TEA(0.65g，6.4mmol，2.0eq)加入到反应瓶中，冰水浴冷却，慢慢滴加MsCl(0.54g，4.7mmol，1.5eq)，搅拌反应。LC-MS监测原料反应完全。反应液用水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物11-4粗品(1.34g)，直接用于下一步反应。
MS m/z 461.1[M+H] +
第四步
Figure PCTCN2021073242-appb-000169
将化合物11-4粗品(1.34g，3.2mmol，1.0eq)、四氢吡咯(0.56g，8.0mmol，2.5eq)，MeCN(15mL)和碳酸钾(0.66g，4.8mmol，1.5eq)加入到反应瓶中，加热至40℃搅拌反应。LC-MS监测原料反应完全。反应液中加入水(30mL)和EA(30mL)，搅拌分层。水相用EA洗涤，合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用柱层析纯化，得到化合物11-5(0.66g，两步收率： 48.5％)。
MS m/z 436.1[M+H] +
第五步
Figure PCTCN2021073242-appb-000170
将化合物11-5(600mg，1.38mmol)和TFA(10mL)加入到反应瓶中溶解，加热至60℃反应至结束。反应液浓缩至干，加入MTBE(10mL)后打浆并倾倒出上层清液，得到的油状物用真空除去大部分溶剂，直接用于下一步反应。
MS m/z 186.1[M+H] +
第六步
Figure PCTCN2021073242-appb-000171
将化合物11-6粗品和化合物2-4(1.31g，3.05mmol)溶解于DCM(15mL)中，0℃下搅拌。加入DIPEA(2.02mL，12.22mmol)和HATU(1.39g，3.67mmol)。反应液自然升至室温反应至结束。加入水(10mL)后分液，有机相用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。粗品过层析柱(DCM：MeOH＝10：1)分离得到化合物11-7共0.85g。
MS m/z 1006.3[M+H] +
第七步
Figure PCTCN2021073242-appb-000172
将化合物1-6(720mg，0.904mmol)，化合物11-7(650mg，0.645mmol)，碘化钠(0.406g，2.71mmol)和硼酸(17mg，0.271mmol)加入到反应瓶中，氩气置换空气三次后，加入NMP(2.1mL)。反应液在室温下反应至结束。反应液不经处理直接用于下一步。
MS m/z 1767.5[M] +
第八步
Figure PCTCN2021073242-appb-000173
向上述反应液中加入NMP(0.7mL)后，反应液冷却至0℃，加入三氯化磷(0.103mL，1.17mmol)后，0℃保温反应至反应结束。向反应液中加入5％亚硫酸氢钠水溶液(20mL)，冰水浴下打浆，过滤，滤饼用DCM(20mL)溶解后用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干，得到化合物11-9共1.21g。
MS m/z 1751.4[M] +
第九步
Figure PCTCN2021073242-appb-000174
将化合物11-9(1.21g，0.69mmol)溶解于苯甲醚(0.2mL)和三氟乙酸(0.8mL)中室温反应至反应结束。冷却至0℃后，加入MTBE(20mL)，冰水浴下打浆，过滤，滤饼用MTBE淋洗后干燥，得到粗品0.82g。再经过反向HPLC制备，得到化合物11共107mg。
MS m/z 993.1[M+H] +
生物学评价
以下结合测试例进一步描述解释本公开中，但这些实施例并非意味着限制本公开中的范围。
测试例1：抗菌活性测试
将测试化合物进行梯度稀释后，对检测菌株进行MIC检测。起始检测浓度为32μg/mL，2倍稀释，11个浓度点，双复孔/浓度。另设不加药孔作为生长对照。最低抑菌浓度(MIC)的检测方法参照美国临床实验室标准协会(CLSI)指南进行操作。
1.细菌接种液制备
将冻存的菌株传代培养后，挑取单菌落重悬于生理盐水或无菌水管中，涡旋震荡，使用分光光度计在530nm波长处调整菌悬液至0.5McF。使用移液枪取菌液，加入培养基中稀释并混匀，接种至细菌检测板中。
2.培养
将细菌检测板置于培养箱中，35℃，湿度85％，孵育24h后读取MIC数值。
3.MIC判读
将96孔板贴上一次性密闭封口膜，震荡混匀，使用读板镜肉眼观察，与生长对照相比，能抑制细菌生长的最低化合物浓度定义为MIC。
MIC结果
Figure PCTCN2021073242-appb-000175
如上所示，本公开的化合物具有宽的抗菌谱，具体地具有抗革兰氏阴性菌的有效抗菌谱，和/或具有抗多药耐药性细菌的效力，并且进一步表现出抗产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌的高稳定性。
测试例2：抗菌活性测试
1.将待测化合物溶解在无菌生理盐水中，涡旋震荡混匀，用无菌生理盐水将其进行2倍梯度稀释，共测试11个浓度点。测试浓度范围为32～0.031μg/mL，双复孔/浓度。另设不加药孔作为生长对照。
2.将4μL稀释液加入96孔板196μL菌悬液中(菌悬液中细菌数为2～8Х10 5菌落形成单位/mL)。
3. 36℃，孵育24h后，肉眼观察读取MIC数值。
最低抑菌浓度(MIC)的检测方法参照美国临床实验室标准协会(CLSI)指南进行操作。
Figure PCTCN2021073242-appb-000176
Figure PCTCN2021073242-appb-000177
如上所示，本公开的化合物具有宽的抗菌谱，具体地具有抗革兰氏阴性菌的有效抗菌谱，和/或具有抗多药耐药性细菌的效力，并且进一步表现出抗产生β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌的高稳定性。
测试例3：在食蟹猴体内的药代动力学测试
1.样品配置
分别精密称取适量待测化合物于容器中，冰浴下加入0.9％氯化钠注射液和0.2M NaOH溶液，至待测化合物全部溶解，配制成2mg/mL浓度的样品溶液，2～8℃保存备用。
2.试验动物
种属和品系：食蟹猴
动物等级：普通级
动物来源：广西雄森灵长类实验动物养殖开发有限公司
动物使用许可证号：SYXK(苏)2019-0012
3.试验方法
选用食蟹猴6只，雌雄各半，随机分为3组，每组1只动物/性别，分别单次静脉输注给予食蟹猴待测样品，给药剂量均为10mg/kg。各组动物于药前、给药结束后5min、15min、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h的时间点采集血样。试验采用LC-MS/MS方法分别检测食蟹猴血浆中各待测化合物的浓度，血浆样品分析方法的定量下限均为1μg/mL。用代谢动力学数据分析软件WinNonlin的非房室模型法(NCA)对血浆浓度数据进行分析，计算药代动力学参数，考察给药后待测化合物在食蟹猴体内的药代动力学特征，结果如下表.
Figure PCTCN2021073242-appb-000178
本公开的化合物在Cmax方面相比于头孢地尔更加优异。

Claims (37)

  1. 式(I-1)所示化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，
    Figure PCTCN2021073242-appb-100001
    其中，
    X选自N、CH和C-Cl；
    T选自S、S＝O、CH 2和O；
    E选自
    Figure PCTCN2021073242-appb-100002
    其中R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素、苯基、烷硫基和任选被氨基甲酰基取代的烷基；R 11和R 12各自独立地选自氢、羧基和任选被氨基甲酰基取代的烷基；m为1～5的整数；
    F为单键；
    A选自亚烷基、亚链烯基和亚链炔基；
    Figure PCTCN2021073242-appb-100003
    为包含一个或多个N原子的选自杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基的季铵基团，其中所述的杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    G 1为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100004
    其中x为1～6的整数；
    A 1选自单键、亚烷基、亚链烯基和亚链炔基，其中所述的亚烷基、亚链烯基 和亚链炔基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    A 2选自单键、亚烷基、亚链烯基和亚链炔基，其中所述的亚烷基、亚链烯基和亚链炔基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    环D 3选自环烷基、稠环烷基、杂环基和稠杂环基；
    R 9选自烷基、卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、-NR iR j、-C(O)R k、-C(O)OR k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    k1为0～8的整数；
    C 1选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-、-C(＝O)-NR 3-、-C(＝O)-C(＝O)-NR 3-、-C(＝N-OR 31)-C(＝O)-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-C(＝O)-、-NR 3-C(＝O)-C(＝N-OR 31)-、-NR 3-NR 3-C(＝O)-、-C(＝O)-NR 3-NR 3-、-N＝N-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-、-C(＝O)-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝O)-NR 3-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO 2-、-SO 2-NR 3-、-NR 3-SO 2-、-CH 2-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝NH)-、-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-、-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100005
    和-NR 3-，其中R 3各自独立地选自氢、羟基、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100006
    氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R m选自氢原子、烷基、羟基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 31为氢或烷基；环D 2为杂环基或杂芳基；
    环D 1选自芳基、稠环芳基、杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基；
    R 4各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、-NR iR j、-C(O)R k、-C(O)OR k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、 -C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n为0～8的整数；
    R i和R j各自独立地选自氢原子、羟基、C 1～C 6烷基和C 1～C 6烷氧基；且
    R k各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基和-NR iR j，其中所述的烷基、卤代烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中
    Figure PCTCN2021073242-appb-100007
    选自：
    Figure PCTCN2021073242-appb-100008
    其中R 8各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
    q各自独立地为0～5的整数；
    r各自独立地为0～5的整数；且
    s各自独立地为0～3的整数。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中G 1选自
    Figure PCTCN2021073242-appb-100009
    其中R 9各自独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
    k2各自独立地为1～6的整数；
    k3各自独立地为0～3的整数；且
    k4各自独立地为0～3的整数。
  4. 根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中G 1选自
    Figure PCTCN2021073242-appb-100010
    Figure PCTCN2021073242-appb-100011
    其中R 9各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
    A 1为单键或C 1-C 6亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    A 2为单键或C 1-C 6亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    k2各自独立地为1～6的整数；k3各自独立地为0～3的整数；k4各自独立地为0～3的整数；且
    x为1～3的整数。
  5. 根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中C 1选自-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝S)-、-NR 3-C(＝NH)-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-和
    Figure PCTCN2021073242-appb-100012
  6. 根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中R 3选自氢、羟基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、 -NR iR j、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100013
    氧代、-C(O)OR k和氰基中的一个或多个取代基所取代；
    R n各自独立地选自C 1-C 6烷基、羟基和卤素；
    k5为0～5的整数。
  7. 根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中
    Figure PCTCN2021073242-appb-100014
    为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100015
    R n各自独立地选自C 1-C 6烷基、羟基和卤素；k5为0～3的整数。
  8. 根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中
    Figure PCTCN2021073242-appb-100016
    为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100017
    其中R 8各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基，q为0～5的整数，r为0～5的整数。
  9. 根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中环D 1为苯基或萘基。
  10. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中所述式(I-1)所示化合物为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100018
    其中，A、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100019
    G 1、C 1、D 1、R 4和n如权利要求1所述。
  11. 式(I-2)所示化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，
    Figure PCTCN2021073242-appb-100020
    其中，
    X选自N、CH和C-Cl；
    T选自S、S＝O、CH 2和O；
    E选自
    Figure PCTCN2021073242-appb-100021
    其中R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素、苯基、烷硫基和任选被氨基甲酰基取代的烷基；R 11和R 12各自独立地选自氢、羧基和任选被氨基甲酰基取代的烷基；m为1～5的整数；
    F为单键；
    A选自亚烷基、亚链烯基和亚链炔基；
    Figure PCTCN2021073242-appb-100022
    为包含一个或多个N原子的选自杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基的季铵基团，其中所述的杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、 -C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    G 2为G 1或亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    G 1为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100023
    其中x各自独立地为1～6的整数；
    A 1选自单键、亚烷基、亚链烯基和亚链炔基，其中所述的亚烷基、亚链烯基和亚链炔基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    A 2选自单键、亚烷基、亚链烯基和亚链炔基，其中所述的亚烷基、亚链烯基和亚链炔基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    环D 3选自环烷基、稠环烷基、杂环基和稠杂环基；
    R 9选自烷基、卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、-NR iR j、-C(O)R k、-C(O)OR k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    k1为0～8的整数；
    C 2选自-NR 31-C(＝O)-、-NR 3-C(＝O)-R 33-、-C(＝O)-NR 31-、-C(＝O)-C(＝O)-NR 31-、-C(＝N-OR 32)-C(＝O)-NR 31-、-NR 31-C(＝O)-C(＝O)-、-NR 31-C(＝O)-C(＝N-OR 32)-、-NR 3-C(＝NH)-、-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-、-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-和
    Figure PCTCN2021073242-appb-100024
    R 3各自独立地选自氢、羟基、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自 独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100025
    氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R m选自氢原子、烷基、羟基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 31各自独立地选自羟基、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100026
    氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R 32为氢或烷基；R 33选自亚烷基、亚链烯基和亚链炔基，其中所述的亚烷基、亚链烯基和亚链炔基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；环D 2为杂环基或杂芳基；
    环D 1选自芳基、稠环芳基、杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基；
    R 4各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、-NR iR j、-C(O)R k、-C(O)OR k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n为0～8的整数；
    R i和R j各自独立地选自氢原子、羟基、C 1～C 6烷基和C 1～C 6烷氧基；且
    R k各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、烷氧基、羟基和-NR iR j，其中所述的烷基、卤代烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  12. 根据权利要求11所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中
    Figure PCTCN2021073242-appb-100027
    选自：
    Figure PCTCN2021073242-appb-100028
    其中R 8各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
    q各自独立地为0～5的整数；
    r各自独立地为0～5的整数；且
    s各自独立地为0～3的整数。
  13. 根据权利要求11或12所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中
    Figure PCTCN2021073242-appb-100029
    为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100030
    其中R 8各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基，q为0～5的整数，r为0～5的整数。
  14. 根据权利要求11-13中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中G 2选自
    Figure PCTCN2021073242-appb-100031
    Figure PCTCN2021073242-appb-100032
    其中R 9各自独立地选自卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
    k2各自独立地为1～6的整数；
    k3各自独立地为0～3的整数；且
    k4各自独立地为0～3的整数。
  15. 根据权利要求11-14中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中G 2选自
    Figure PCTCN2021073242-appb-100033
    Figure PCTCN2021073242-appb-100034
    其中R 9各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
    A 1为单键或C 1-C 6亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    A 2为单键或C 1-C 6亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    k2各自独立地为1～6的整数；k3各自独立地为0～3的整数；k4各自独立地为0～3的整数；且
    x为1～3的整数。
  16. 根据权利要求11-15中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中C 2选自-NR 31-C(＝O)-、-NR 3-C(＝S)-、-NR 3-C(＝NH)-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100035
    和-NR 3-。
  17. 根据权利要求11-16中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中R 3选自氢、羟基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、-NR iR j、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100036
    氧代、-C(O)OR k和氰基中的一个或多个取代基所取代；R n各自独立地选自C 1-C 6烷基、羟基和卤素；k5为0～5的整数。
  18. 根据权利要求11-17中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中R 31选自羟基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、-NR iR j、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100037
    氧代、-C(O)OR k和氰基中的一个或多个取代基所取代；R n各自独立地选自C 1-C 6烷基、羟基和卤素；k5为0～5的整数。
  19. 根据权利要求11-18中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中R 31选自羟基、被取代基取代的C 1-C 6烷基和任选被取代基取代的C 1-C 6烷氧基，所述的取代基选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、-NR iR j、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100038
    氧代、-C(O)OR k和氰基中的一个或多个。
  20. 根据权利要求11-19中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中
    Figure PCTCN2021073242-appb-100039
    为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100040
    R n各自独立地选自C 1-C 6烷基、羟基和卤素；k5为0～5的整数；优选为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100041
    k5为0～3的整数；更优选为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100042
  21. 根据权利要求11-20中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中环D 1为苯基或萘基。
  22. 根据权利要求11-21中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中G 2为任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代的C 1-C 6亚烷基。
  23. 根据权利要求11所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、 互变异构体或氘代化合物，所述式(I-2)所示化合物为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100043
    其中，A、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100044
    G 2、C 2、D 1、R 4和n如权利要求11所述。
  24. 式(I-3)所示化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，
    Figure PCTCN2021073242-appb-100045
    其中，
    X选自N、CH和C-Cl；
    T选自S、S＝O、CH 2和O；
    E选自
    Figure PCTCN2021073242-appb-100046
    其中R 1和R 2各自独立地选自氢、卤素、苯基、烷硫基和任选被氨基甲酰基取代的烷基；R 11和R 12各自独立地选自氢、羧基和任选被氨基甲酰基取代的烷基；m为1～5的整数；
    F为单键；
    A选自亚烷基、亚链烯基和亚链炔基；
    Figure PCTCN2021073242-appb-100047
    为包含一个或多个N原子的选自杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基的季铵基团，其中所述的杂环基、稠杂环基、杂芳基和稠杂芳基各自独立 地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    G 2为G 1或亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    G 1为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100048
    其中x各自独立地为1～6的整数；
    A 1选自单键、亚烷基、亚链烯基和亚链炔基，其中所述的亚烷基、亚链烯基和亚链炔基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    A 2选自单键、亚烷基、亚链烯基和亚链炔基，其中所述的亚烷基、亚链烯基和亚链炔基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    D 3选自环烷基、稠环烷基、杂环基和稠杂环基；
    R 9选自烷基、卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、-NR iR j、-C(O)R k、-C(O)OR k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    k1为0～8的整数；
    C 1选自-O-、-C(＝O)-、-C(＝O)-C(＝O)-、-O-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-、-C(＝O)-NR 3-、-C(＝O)-C(＝O)-NR 3-、-C(＝N-OR 31)-C(＝O)-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-C(＝O)-、-NR 3-C(＝O)-C(＝N-OR 31)-、-NR 3-NR 3-C(＝O)-、-C(＝O)-NR 3-NR 3-、-N＝N-C(＝O)-、-C(＝O)-N＝N-、-C(＝O)-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝O)-NR 3-、-O-、-S-、-S(＝O)-、-SO 2-、-SO 2-NR 3-、-NR 3-SO 2-、-CH 2-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝NH)-、-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-、-C(＝S)-NR 3-、 -NR 3-C(＝S)-NR 3-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100049
    和-NR 3-，
    R 3各自独立地选自氢、羟基、烷基和烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100050
    氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R m选自氢原子、烷基、羟基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R 31为氢或烷基；
    环D 2为杂环基或杂芳基；
    R 4各自独立地选自烷基、卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、-NR iR j、-C(O)R k、-C(O)OR k、硝基、氰基、烷氧基和烷硫基，其中所述的烷基、烷氧基和烷硫基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n为0～5的整数；
    R i和R j各自独立地选自氢原子、羟基、C 1～C 6烷基和C 1～C 6烷氧基；且
    R k各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基、羟基和-NR iR j，其中所述的烷基和卤代烷基各自独立地任选被选自烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、羧基、硝基、氰基、烷氧基、烷硫基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
  25. 根据权利要求24所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中
    Figure PCTCN2021073242-appb-100051
    选自：
    Figure PCTCN2021073242-appb-100052
    Figure PCTCN2021073242-appb-100053
    其中R 8各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
    q各自独立地为0～5的整数；
    r各自独立地为0～5的整数；且
    s各自独立地为0～3的整数。
  26. 根据权利要求24或25所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中
    Figure PCTCN2021073242-appb-100054
    为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100055
    其中R 8各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基，q为0～5的整数，r为0～5的整数。
  27. 根据权利要求24-26中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中G 2选自
    Figure PCTCN2021073242-appb-100056
    Figure PCTCN2021073242-appb-100057
    其中R 9各自独立地选自氢、卤素、羟基、烷基、烷氧基、卤代烷基和卤代烷氧基；
    k2各自独立地为1～6的整数；
    k3各自独立地为0～3的整数；且
    k4各自独立地为0～3的整数。
  28. 根据权利要求24-27中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中G 2选自
    Figure PCTCN2021073242-appb-100058
    其中R 9各自独立地选自卤素、羟基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6卤代烷基和C 1-C 6卤代烷氧基；
    A 1为单键或C 1-C 6亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    A 2为单键或C 1-C 6亚烷基，其中所述的亚烷基任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代；
    k2各自独立地为1～6的整数；k3各自独立地为0～3的整数；k4各自独立地为0～3的整数；且
    x为1～3的整数。
  29. 根据权利要求24-28中任意一项所述的化合物，其中G 2为任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、巯基、-NR iR j、氧代、硫代、-C(O)R k、-C(O)OR k、-C(S)R k、硝基、氰基、C 1-C 6烷氧基和C 1-C 6烷硫基中的一个或多个取代基所取代的C 1-C 6亚烷基。
  30. 根据权利要求24-29中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中C 1选自-NR 3-、-NR 3-C(＝O)-、-NR 3-C(＝S)-、-NR 3-C(＝NH)-、-NR 3-C(＝NH)-NR 3-、-NR 3-C(＝S)-NR 3-和
    Figure PCTCN2021073242-appb-100059
  31. 根据权利要求24-30中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中R 3选自氢、羟基、C 1-C 6烷基和C 1-C 6烷氧基，其中所述的烷基和烷氧基各自独立地任选被选自C 1-C 6烷基、卤素、羟基、-NR iR j、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100060
    氧代、-C(O)OR k和氰基中的一个或多个取代基所取代；R n各自独立地选自C 1-C 6烷基、羟基和卤素；k5为0～5的整数。
  32. 根据权利要求24-31中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中
    Figure PCTCN2021073242-appb-100061
    为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100062
    R n各自独立地选自C 1-C 6烷基、羟基和卤素；k5为0～3的整数。
  33. 根据权利要求24所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，其中所述式(I-3)所示化合物为
    Figure PCTCN2021073242-appb-100063
    其中，A、
    Figure PCTCN2021073242-appb-100064
    G 2、C 1、R 4和n如权利要求24所述。
  34. 如下所示的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，
    Figure PCTCN2021073242-appb-100065
    Figure PCTCN2021073242-appb-100066
    Figure PCTCN2021073242-appb-100067
  35. 一种药物组合物，包含根据权利要求1-34中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  36. 根据权利要求1-34中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物或根据权利要求35所述的药物组合物在制备用于预防和治疗由革兰氏阴性菌引起的疾病的药物中的用途，所述疾病优选自气道感染性疾病、泌尿系统感染性疾病、呼吸系统感染性疾病、败血病、肾炎、胆囊炎、口腔感染性疾病、心内膜炎、肺炎、骨髓膜性脊髓炎、中耳炎、肠炎、积脓、创伤感染性疾病和机会性感染，所述的革兰氏阴性菌优选大肠杆菌(E.coli)、克雷伯杆菌属(Klebsiella)、灵杆菌属(Serratia)、肠道细菌属(Enterobacter)、柠檬酸细菌属(Citrobacter)、摩根菌属(Morganella)、普罗威登斯菌属(Providencia)、变形菌属(Proteus)、嗜血杆菌属(Haemophilus)、莫拉菌属(Moraxella)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、除绿脓杆菌外的假单胞菌属(Pseudomonas other than P.aeruginosa)、寡养单胞菌属(Stenotrophomonas)、伯克氏菌属(Burkholderia)或不动杆菌属(Acinetobacter)。
  37. 根据权利要求1-34中任意一项所述的化合物或其可药用盐、立体异构体、旋转异构体、互变异构体或氘代化合物或权利要求35所述药物组合物在制备用于预防和治疗哺乳动物中的病原菌引起的疾病的药物中的用途。
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KR1020227027731A KR20220130725A (ko) 2020-01-22 2021-01-22 세팔로스포린 항균 화합물 및 이의 약제학적 적용

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022152146A1 (zh) * 2021-01-12 2022-07-21 上海森辉医药有限公司 一种头孢类抗菌化合物及其制备方法

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0416410B1 (en) 1989-09-07 1994-11-30 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Piperaziniocephalosporins
WO2010050468A1 (ja) 2008-10-31 2010-05-06 塩野義製薬株式会社 カテコール基を有するセファロスポリン類
CN102918048A (zh) * 2010-04-05 2013-02-06 盐野义制药株式会社 具有儿茶酚基团的头孢烯类化合物
CN102918047A (zh) * 2010-04-05 2013-02-06 盐野义制药株式会社 具有假儿茶酚基团的头孢烯类化合物
CN104039152A (zh) * 2011-10-04 2014-09-10 葛兰素集团有限公司 抗菌化合物
CN105073759A (zh) * 2012-12-26 2015-11-18 盐野义制药株式会社 头孢烯化合物
JP2015221788A (ja) * 2014-04-28 2015-12-10 塩野義製薬株式会社 ２−置換セフェム化合物を含有する医薬組成物
WO2016035847A1 (ja) 2014-09-04 2016-03-10 塩野義製薬株式会社 セファロスポリン誘導体の中間体およびその製造方法
JP2016079098A (ja) * 2014-10-10 2016-05-16 塩野義製薬株式会社 セフェム化合物
WO2017216765A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Wockhardt Limited Antibacterial compositions

Patent Citations (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0416410B1 (en) 1989-09-07 1994-11-30 Shionogi Seiyaku Kabushiki Kaisha Piperaziniocephalosporins
WO2010050468A1 (ja) 2008-10-31 2010-05-06 塩野義製薬株式会社 カテコール基を有するセファロスポリン類
CN102203100A (zh) * 2008-10-31 2011-09-28 盐野义制药株式会社 具有邻苯二酚基团的头孢菌素
CN102918048A (zh) * 2010-04-05 2013-02-06 盐野义制药株式会社 具有儿茶酚基团的头孢烯类化合物
CN102918047A (zh) * 2010-04-05 2013-02-06 盐野义制药株式会社 具有假儿茶酚基团的头孢烯类化合物
CN104039152A (zh) * 2011-10-04 2014-09-10 葛兰素集团有限公司 抗菌化合物
CN105073759A (zh) * 2012-12-26 2015-11-18 盐野义制药株式会社 头孢烯化合物
JP2015221788A (ja) * 2014-04-28 2015-12-10 塩野義製薬株式会社 ２−置換セフェム化合物を含有する医薬組成物
WO2016035847A1 (ja) 2014-09-04 2016-03-10 塩野義製薬株式会社 セファロスポリン誘導体の中間体およびその製造方法
CN106661052A (zh) 2014-09-04 2017-05-10 盐野义制药株式会社 头孢菌素衍生物的中间体及其制造方法
JP2016079098A (ja) * 2014-10-10 2016-05-16 塩野義製薬株式会社 セフェム化合物
WO2017216765A1 (en) 2016-06-17 2017-12-21 Wockhardt Limited Antibacterial compositions

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANTIMICROB AGENTS CHEMOTHER, vol. 22, no. 2, 1982, pages 181 - 185
AOKI TOSHIAKI; YOSHIZAWA HIDENORI; YAMAWAKI KENJI; YOKOO KATSUKI; SATO JUN; HISAKAWA SHINYA; HASEGAWA YASUSHI; KUSANO HIROKI; SANO: "Cefiderocol (S-649266), A new siderophore cephalosporin exhibiting potent activities againstPseudomonas aeruginosaand other gram-negative pathogens including multi-drug resistant bacteria: Structure activity relationship", EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 155, 8 June 2018 (2018-06-08), AMSTERDAM, NL, pages 847 - 868, XP085431301, ISSN: 0223-5234, DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.06.014 *
EUR. J MED. CHEM., vol. 155, 2018, pages 847 - 868
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 155, 2018, pages 847 - 868
J. MED. CHEM., vol. 40, 1997, pages 1186 - 1194

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022152146A1 (zh) * 2021-01-12 2022-07-21 上海森辉医药有限公司 一种头孢类抗菌化合物及其制备方法
EP4279491A4 (en) * 2021-01-12 2024-07-24 Shanghai Senhui Medicine Co Ltd CEPHALOSPORIN ANTIBACTERIAL COMPOUND AND PREPARATION METHOD THEREFOR

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