CN104039152A - 抗菌化合物 - Google Patents

抗菌化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104039152A
CN104039152A CN201280059726.1A CN201280059726A CN104039152A CN 104039152 A CN104039152 A CN 104039152A CN 201280059726 A CN201280059726 A CN 201280059726A CN 104039152 A CN104039152 A CN 104039152A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxo
methyl
ethyl
azabicyclo
thia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201280059726.1A
Other languages
English (en)
Inventor
廖湘民
N.D.皮尔逊
I.潘德拉克
佐野将之
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Glaxo Group Ltd
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd, Shionogi and Co Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CN104039152A publication Critical patent/CN104039152A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/60—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 3 and 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
    • A61K31/546—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine containing further heterocyclic rings, e.g. cephalothin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/48—Methylene radicals, substituted by hetero rings
    • C07D501/56—Methylene radicals, substituted by hetero rings with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的头孢菌素抗菌化合物：或其相应的药学上可接受的盐、相应的药物组合物、化合物制备和治疗细菌感染的方法，特别是由革兰氏阴性菌引起的那些。

Description

抗菌化合物
发明领域
本发明涉及头孢菌素抗菌化合物、相应的药物组合物、化合物制备和治疗细菌感染的方法。
发明背景
在过去的几十年中，抗菌耐药性的频率及其与严重感染疾病的相关性以惊人的速度增加。
例如，在美国，疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control andPrevention)估计，约170万个来自所有类型微生物(包括细菌)的医院相关感染总计引起或造成每年99,000例死亡。在欧洲，在已经进行医院调查的情况中，革兰氏阴性感染类估计占每年25,000例死亡的三分之二。医院感染可以引起严重的肺炎以及尿道、血液和身体其它部分的感染。许多类型难以用抗生素攻击，并且抗生素耐药性正蔓延至可以感染医院外的人的革兰氏阴性菌(参见，Pollack，Andrew.“Rising Threat of Infections Unfazed byAntibiotics”New York Times，Feb.27，2010)。该高比例的耐药性增加了与医院感染相关的发病率、死亡率和成本。
抗菌耐药性的问题因细菌菌株对多种抗菌药的耐药性的存在而更复杂。在本领域中存在常规教导，其中：
-革兰氏阳性生物体，耐药病原体包括甲氧西林-(苯唑西林)耐药的金黄色葡萄球菌、β-内酰胺-耐药的和多重耐药的肺炎双球菌以及万古霉素-耐药的肠球菌；和
-革兰氏阴性耐药性包括在肺炎克雷伯氏菌、大肠杆菌和奇异变形菌中的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)、在肠杆菌物种和弗氏柠檬酸杆菌中的高水平第三代头孢菌素(Amp C)β-内酰胺酶耐药性以及在铜绿假单胞菌、不动杆菌和嗜麦芽黄单胞菌中观察到的多重耐药基因。
迄今为止，已开发出多种β-内酰胺药物，且β-内酰胺药物已成为临床上极其重要的抗菌药物。
然而，越来越多的菌种已经通过产生降解β-内酰胺药物的β-内酰胺酶获得了对β-内酰胺药物的耐药性。
根据Ambler分子分类法，β-内酰胺酶主要分为四类。具体而言，这些为A类(TEM型、SHV型、CTX-M型等)、B类(IMP型、VIM型、L-1型等)、C类(AmpC型)和D类(OXA型等)。其中，A类、C类和D类型主要被归入丝氨酸-β-内酰胺酶，而另一方面，B类型被归入金属-β-内酰胺酶。已知两者在β-内酰胺药物的水解方面分别具有不同的机理。
近年来，由于通过产生具有扩大范围的底物谱的A类(ESBL)或D类型的丝氨酸-β-内酰胺酶和B类型的金属-β-内酰胺酶而变得对包括头孢烯类和碳青霉烯类在内的β-内酰胺药物高度耐药的革兰氏阴性菌的存在，已经出现了临床问题。特别地，已知金属-β-内酰胺酶是获得多重耐药的革兰氏阴性菌的原因之一。对产金属-β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌显示出中等活性的头孢烯类化合物是已知的(即，例如，参见，国际专利公开号WO2007/119511，Astellas Pharma.Inc.和Wakunaga Pharmaceuticals Inc.，国际公开日：2007年10月25日以及Takeda等，“In Vitro AntibacterialActivity of a New Cephalosporin,FR295389,against IMP-type Metallo-β-Lactamase-Producters”，The Journal of Antibiotics，vol.61，pp.36-39(2008年1月))。
然而，存在开发显示出更强抗菌活性，尤其是对各种产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌有效的头孢烯类化合物的需求。
一种已知的具有强的抗革兰氏阴性菌活性的抗菌药物是具有分子内儿茶酚基团的头孢烯类化合物(即，例如，参见Sanada等，“Comparison ofTransport Pathways of Catechol-Substituted Cephalosporins,BO-1236AND BO-1341,Through the Outer Membrane of ESCHERICHIA COLI”，The Journal ofAntibiotics，vol.43，No.12，pp.1617-1620(1990)；Weissberger等，“L-658,310,A New Injectable Cephalosporin I.In Vitro Antibacterial Properties”，TheJournal of Antibiotics，vol.42，No.5，pp.795-806(1989)；Okita等，“Synthesis and Antibacterial Activity of Cephalosporins Having a Catechol in theC3Side Chain”，The Journal of Antibiotics，vol.46，No.5，pp.833-839(1993))。其作用是儿茶酚基团与Fe3+形成螯合物，由此所述化合物通过细胞膜上的Fe3+转运体系(依赖tonB的铁转运体系)被有效地结合到细菌体内。
因此，存在新的抗菌药物，尤其是具有新的作用机理的抗菌药物的需要。
依照上文，存在开发本发明化合物的需要，其提供对包括革兰氏阴性菌和/或革兰氏阳性菌在内的各种细菌显示强抗菌谱的头孢烯类化合物、相应的药物组合物和治疗细菌感染的方法。更重要地，存在开发本发明的头孢烯类化合物的需要，其显示：
o对产β-内酰胺酶的革兰氏阴性菌的强抗菌活性；
o对多重耐药微生物(尤其是，产B类金属-β-内酰胺酶型的革兰氏阴性菌)的强抗菌活性；
o对产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的细菌的有效抗菌活性；和
o缺乏对已知的头孢烯类药物或碳青霉烯药物的交叉耐药性。
本发明涉及克服本领域中遇到的这些和其它问题。
发明概述
一般而言，本发明涉及头孢菌素抗菌化合物、相应的药物组合物、化合物制备和治疗细菌感染的方法，特别是由革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌引起的那些。
尤其是，本发明涉及新颖的各(respectively)式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和相应的各药物组合物。
本发明还涉及制备各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明还涉及治疗细菌感染的方法，其包括向需要的受试者给予有效量的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐或相应的各药物组合物。
发明详述
一般而言，本发明涉及头孢菌素抗菌化合物、相应的药物组合物、化合物制备和治疗细菌感染的方法，特别是由革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌引起的那些。
化合物
尤其是，本发明涉及新颖的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐。
一方面，本发明涉及式(I)化合物：
其中：
W为–CH2-、-S-或–O-；
U为–CH2-、-S-或–O-；
条件是：
当W为–CH2-时，U为–CH2-、-S-或–O-；
当W为–S-或–O-时，U为–CH2-；
X为N或C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基或碱金属；
R19为氢、-OCH3或–NH-NH(＝O)；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中：
Rd为H或(C1-6)-烷基
R5为任选饱和或不饱和的单环杂环或任选饱和或不饱和的双环或稠合杂环；
其中：
各单环杂环具有3至7个环原子且包含至多四个杂原子；
各稠合杂环任选包括碳环或至多四个杂原子的杂环；
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3- 6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
杂原子选自氧、氮或硫；
各稠合杂环系统的碳环或杂环包括非芳香环或芳香环；
单环杂环或稠合杂环包括取代的芳香族和非芳香族；
各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选为取代的H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数；或
其药学上可接受的盐。
一方面，本发明涉及式(I)化合物，其中W为–CH2-，且U为-S-；或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式(I)化合物，其中W为–CH2-，U为-S-，且R19为氢；或其药学上可接受的盐。
一方面，本发明涉及式(I)化合物，其文中所指的定义可包括但不限于以下相关的亚属式(II)至(IX)。
一方面，本发明涉及式(II)化合物：
其中：
X为N或C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中Rd为H或(C1-6)-烷基
R5为任选饱和或不饱和的单环杂环或任选饱和或不饱和的双环或稠合杂环；
其中：
各单环杂环具有3至7个环原子且包含至多四个杂原子；
各稠合杂环任选包括碳环或至多四个杂原子的杂环；和
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、C3-6环烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
杂原子选自氧、氮或硫；
各稠合杂环系统的碳环或杂环包括非芳香环或芳香环；
单环杂环或稠合杂环包括取代的芳香族和非芳香族；
各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数；或
其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式(II)化合物，其中X为C-Ra，其中Ra为氢或卤素。
另一方面，本发明涉及式(II)化合物，其中X为C-Ra和Ra为氢。
一方面，本发明涉及式(III)化合物：
其中：
X为N或C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中Rd为H或(C1-6)-烷基
R5为单环3至7元杂环或双环10元杂环；
其中：
各3至7元杂环包含至多四个杂原子；
各双环10元杂环包含至多四个杂原子；
其中：
各杂原子选自氧、氮或硫；
各10元杂环任选包含碳环或杂环；
其中：
各10元杂环系统的碳环或杂环包含非芳香环或芳香环；
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3- 6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数；或
其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式(III)化合物，其中X为C-Ra，其中Ra为氢或卤素。
另一方面，本发明涉及式(III)化合物，其中X为C-Ra和Ra为氢。
另一方面，本发明涉及本文所定义的式(I)至(IX)化合物，其中A可包括但不限于：
其中：
R6、R7、R8、R9、R9’、R9”、R9”’、R10、R11、R12或R17为H、直链或支链(C1-6)-烷基或C3-6-环烷基；
各A任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3-6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；和
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
另一方面，本发明涉及本文所定义的各式(I)至(IX)化合物，其中A可包括但不限于：
其中：
R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23为H、直链或支链(C1-6)-烷基或C3-6-环烷基。
各A任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3-6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；和
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
另一方面，本发明涉及式(III)化合物，其中：
Ra为氢；
R1和R2各自为(C1-6)烷基；
R3和R4各自为OH或ORc；
其中：
Rc为H、(C1-6)-烷基或碱金属；
A为
R8或R12为H、-直链或支链(C1-6)-烷基或-C3-6-环烷基；
n为1；或
其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式(IV)化合物：
其中：
X为C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中Rd为H或(C1-6)-烷基
R5为任选饱和或不饱和的单环杂环或任选饱和或不饱和的双环或稠合杂环；
其中：
各单环杂环具有3至7个环原子且包含至多四个杂原子；
各稠合杂环任选包括碳环或至多四个杂原子的杂环；
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3- 6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
杂原子选自氧、氮或硫；
各稠合杂环系统的碳环或杂环包括非芳香环或芳香环；
单环杂环或稠合杂环包括取代的芳香族和非芳香族；
各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数；或
其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式(IV)化合物，其中X为C-Ra和Ra为氢。
另一方面，本发明涉及式(V)化合物：
其中：
X为C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中Rd为H或(C1-6)-烷基
R5为单环3至7元杂环或双环10元杂环；
其中：
各3至7元杂环包含至多四个杂原子；各双环10元杂环包含至多四个杂原子；
其中：
杂原子选自氧、氮或硫；
各10元杂环任选包含碳环或杂环；
其中：
各10元杂环系统的碳环或杂环包含非芳香环或芳香环；
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3- 6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数；或
其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式(V)化合物，其中X为C-Ra和Ra为氢。
另一方面，本发明涉及式(VI)化合物：
其中：
X为C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为
其中：
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12或R17为H、直链或支链(C1-6)-烷基或C3-6-环烷基；
各A任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3-6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；和
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数；或
其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式(VII)化合物：
其中：
X为C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为
其中：
R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23为H、直链或支链(C1-6)-烷基或C3-6-环烷基。
各A任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3-6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；和
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
另一方面，本发明涉及式(VII)化合物，其中：
Ra为氢；
R1和R2各自为(C1-6)烷基；
R3和R4各自为OH或ORc；
其中：
Rc为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为
R8或R12为H、(C1-6)-烷基或C3-6-环烷基；
n为1；或
其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式(VIII)化合物：
其中：
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中Rd为H或(C1-6)-烷基
R5为任选饱和或不饱和的单环杂环或任选饱和或不饱和的双环或稠合杂环；
其中：
各单环杂环具有3至7个环原子且包含至多四个杂原子；
各稠合杂环任选包括碳环或至多四个杂原子的杂环；
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3- 6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
杂原子选自氧、氮或硫；
各稠合杂环系统的碳环或杂环包括非芳香环或芳香环；
单环杂环或稠合杂环包括取代的芳香族和非芳香族；
各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数；或
其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式(VIII)化合物，其中X为C-Ra和Ra为氢。
另一方面，本发明涉及式(VIII)化合物，其中A为：
其中R8或R12为H、(C1-6)-烷基或C3-6-环烷基。
另一方面，本发明涉及式(IX)化合物：
其中：
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中Rd为H或(C1-6)-烷基
R5为单环3至7元杂环或双环10元杂环；
其中：
各3至7元杂环包含至多四个杂原子；
各双环10元杂环包含至多四个杂原子；
其中：
杂原子选自氧、氮或硫；
各10元杂环任选包含碳环或杂环；
其中：
各10元杂环系统的碳环或杂环包含非芳香环或芳香环；
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3- 6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数；或
其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及式(IX)化合物，其中X为C-Ra和Ra为氢。
另一方面，本发明涉及式(IX)化合物，其中A为：
其中R8或R12为H、(C1-6)-烷基或C3-6-环烷基。
另一方面，本发明涉及化合物或化合物物质，其为：
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯烷-1-
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)-2-氧代丙基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)-2-氧代丙基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)哌啶-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--2-基-1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙-1-基-1-基)吡咯烷-1-
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--2-基-1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氟-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-(叔丁基)-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-(叔丁基)-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((6,7-二羟基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；或
其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及化合物或化合物物质或药学上可接受的盐，其中药学上可接受的盐为钠盐、二钠盐或三氟乙酸盐。
另一方面，本发明涉及化合物或化合物物质，其为：
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯烷-1-2钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，3钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐3钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，3钠盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-钠盐；
1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)-2-氧代丙基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-二钠盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-二钠盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)-2-氧代丙基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)哌啶-1-二钠盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--2-基-1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙-1-基-1-基)吡咯烷-1-钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--2-基-1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氟-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-(叔丁基)-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-(叔丁基)-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((6,7-二羟基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-三氟乙酸盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-三氟乙酸盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-三氟乙酸盐；或
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐；
另一方面，本发明涉及1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-二钠盐的化合物：
其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-的化合物：
其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-的化合物：
其药学上可接受的盐。
应了解，如上所定义的本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐可以以立体异构体、区域异构体或非对映异构体的形式存在。这些化合物可以包含一个或多个不对称碳原子且可以以外消旋和旋光形式存在。例如，本发明化合物可以R(+)和S(-)对映异构体的外消旋混合物形式存在，或者以单独的各旋光形式即单独以R(+)对映异构体或S(+)对映异构体形式存在。所有这些单独的化合物、异构体及其混合物均包括在本发明范围内。
取代基定义
本文所用术语碱金属旨在表示第I族元素，其包括但不限于锂(Li)、钠(Na)或钾(K)等。术语碱土金属包括但不限于钙(Ca)或镁(Mg)等。
本文所用术语“烷基”表示饱和的、直链或支链的烃部分，其可以是未取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。示例性烷基包括但不限于甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。术语“C1-C6”是指包含1至6个碳原子的烷基。
当术语“烷基”与其它取代基基团组合使用时，例如“卤代烷基”或“羟基烷基”、“芳烷基”，术语“烷基”旨在包括二价的直链或支链烃基。
术语“卤素(halogen)”和“卤代(halo)”表示氯、氟、溴或碘取代基。
“羟基”旨在表示基团-OH。
例如，卤代烷基旨在表示被一个或多个卤素基团取代的饱和的、直链或支链的烃部分，其中卤素为氟、氯、溴或碘。代表性的卤代烷基包括但不限于三氟甲基(-CF3)、四氟乙基(-CF2CHF2)、五氟乙基(-CF2CF3)等。例如，羟基烷基旨在表示被一个或多个羟基基团取代的饱和的、直链或支链的烃部分。
本文所用术语“烯基”是指包含至少1个和至多3个碳-碳双键的直链或支链的烃部分。实例包括乙烯基和丙烯基。
本文所用术语“炔基”是指包含至少1个和至多3个碳-碳三键的直链或支链的烃部分。实例包括乙炔基和丙炔基。
本文所用术语“环烷基”是指非芳香族的、饱和的、环状烃环。术语“(C3-C8)环烷基”是指具有3-8个环碳原子的非芳香族环状烃环。用于本发明的示例性的“(C3-C8)环烷基”基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“烷氧基”是指包含通过氧连接原子连接的烷基的基团。术语“(C1-C6)烷氧基”是指通过氧连接原子连接的具有至少1个和至多6个碳原子的直链或支链烃基。用于本发明的示例性的“(C1-C4)-烷氧基”基团包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。代表性的卤代烷氧基包括但不限于二氟甲氧基(-OCHCF2)、三氟甲氧基(-OCF3)、四氟乙氧基(-OCF2CHF2)等。
“烷基硫基-”是指包含通过硫连接原子连接的烷基的基团。术语“(C1-C4)烷基硫基-”是指通过硫连接原子连接的具有至少1个和至多4个碳原子的直链或支链烃基。用于本发明的示例性的“(C1-C4)烷基硫基-”基团包括但不限于甲基硫基-、乙基硫基-、正丙基硫基-、异丙基硫基-、正丁基硫基-、仲丁基硫基-、叔丁基硫基-等。
碳环是指其中所有环原子均为碳原子的环，其可以是芳香族的或非芳香族的，稠合的或非稠合的等。碳环的实例可包括但不限于环烷基，例如环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷等，芳香族或芳基环，其包括但不限于例如苯、萘等环，其包括但不限于稠合环化合物，例如1,2,3,4-四氢萘等。
“环烷基氧基”、“环烷基硫基”、“环烷基氨基”是指分别通过氧、氮或硫连接原子连接的包含饱和碳环原子的基团。
“芳基”表示包括包含6至10个碳环原子的芳香族的、一价单环或双环烃基的基团或部分，其可以是未取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代，并且其可以稠合一个或多个环烷基环，其可以是未取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。适合用于本发明的代表性的芳基基团可包括但不限于苯基、萘基、芴基等。
杂原子定义为氧、氮、硫等。
杂环基团可为杂芳基或杂环烷基基团。
本发明的各单环杂环具有3至7个环原子且包含至多四个杂原子。单环杂环或稠合杂环包括取代的芳香族和非芳香族；
本发明的各稠合杂环任选包括碳环或杂环；
“杂环烷基”表示包含一价单环或双环基的基团或部分，其为饱和的或部分不饱和的(非芳香族的)，包含3至10个环原子，其包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，并且其可以是未取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。杂环烷基的说明性实例包括但不限于氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢-2H-1,4-噻嗪基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、唑啉基、噻唑啉基、吡唑啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二氧戊环基、1,3-二氧杂环己烷基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环戊基、1,3-氧硫杂环己基、1,3-二噻烷基、氮杂双环[3.2。1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、氮杂双环[4.3.0]壬基、氧杂双环[2.2。1]庚基和1,5,9-三氮杂环十二烷基等。
一般而言，在本发明化合物中，杂环烷基基团为5-元和/或6-元杂环烷基基团，例如吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢呋喃基、唑啉基、噻唑啉基或吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、1,3-二氧杂环己烷基、四氢-2H-1,4-噻嗪基、1,4-二氧杂环己烷基、1,3-氧硫杂环己烷基和1,3-二噻烷基。
本发明中适合的部分饱和非芳香族基团的取代的杂环烷基基团的其它实例可包括但不限于：吡啶-4(1H)-酮、3-羟基-1-甲基吡啶-4(1H)-酮、3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮、喹啉-4(1H)-酮、3-羟基喹啉-4(1H)-酮、3-羟基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮、5-氯-1-乙基-6,7-二羟基喹啉-4(1H)-酮、5-氯-6,7-二羟基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮、1-乙基-8-氟-6,7-二羟基喹啉-4(1H)-酮、5-氯-1-乙基-6,7-二羟基喹啉-4(1H)-酮、1-乙基-5-氟-6,7-二羟基喹啉-4(1H)-酮、1-乙基-6-氟-7,8-二羟基喹啉-4(1H)-酮、1-乙基-7,8-二羟基喹啉-4(1H)-酮、6,7-二羟基-1-异丙基喹啉-4(1H)-酮、1-乙基-5,6-二羟基喹啉-4(1H)-酮、5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基喹啉-4(1H)-酮、1-环丙基-6,7-二羟基喹啉-4(1H)-酮、1-(叔丁基)-6,7-二羟基喹啉-4(1H)-酮、6,7-二羟基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮、噌啉-4(1H)-酮、1-乙基-6,7-二羟基噌啉-4(1H)-酮、5-氯-1-乙基-6,7-二羟基噌啉-4(1H)-酮、1-乙基-5-氟-6,7-二羟基噌啉-4(1H)-酮、1-乙基-6,7-二羟基噌啉-4(1H)-酮等。
本发明中适合的非芳香族的取代的杂环烷基基团的其它实例可包括但不限于：
5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基；
5-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰氨基；
7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)；
3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基；
3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基；
1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基；
1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基；
1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基；
3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰氨基；
1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基；
5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基；
1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基；
5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基；
1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基；
1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基；
5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基；
5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基；
1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基；
5-氟-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基；
1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基；
1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基；
1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基；
1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基；
1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基；
1-乙基-5,6-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基；
1-(叔丁基)-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基；
1-(叔丁基)-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基；
1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基；
1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基；
5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基；
5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基；
6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基；
6,7-二羟基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基
5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基；
1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基；
1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基；
5-氯-6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基等。
“杂芳基”表示包含芳香族一价单环或双环基的基团或部分，其包含5至10个环原子，包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其可以是未取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。该术语还包括包含稠合至杂环烷基环部分的芳环部分的双环杂环-芳基化合物，其包含5至10个环原子，包括1至4个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，其可以是未取代的或被一个或多个本文定义的取代基取代。杂芳基的说明性实例包括但不限于噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异唑基、唑基、二唑基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、四嗪基、三唑基、四唑基、苯并[b]噻吩基、异苯并呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、色烯基、色满基、中氮茚基(indolizinyl)、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthridinyl)、喹唑啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、四氢喹啉基、噌啉基、蝶啶基、异噻唑基、咔唑基、1,2,3,4-四氢异喹啉基等。
一般而言，本发明化合物中存在的杂芳基基团为5-元和/或6-元单环杂芳基基团。所选的5-元杂芳基基团包含1个氮、氧或硫环杂原子，且任选包含1、2或3个其它氮环原子。所选的6-元杂芳基基团包含1、2、3或4个氮环杂原子。所选的5-或6-元杂芳基基团包括噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、呋喃基、异噻唑基、呋咱基、异唑基、唑基、二唑基、噻唑基、三唑基和四唑基或吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基和三嗪基。
“氧代”表示双键的氧部分；例如，如果直接连接至碳原子则形成羰基部分(C＝O)，或连接至N或S形成氧化物、N-氧化物、砜或亚砜。
本文所用术语“本发明化合物”表示以任何形式的各式(I)至(IX)化合物(如上所定义)，即任何盐或非盐形式(例如，以游离酸或游离碱形式，或以其药学上可接受的盐形式)及其任何物理形式(例如，包括非固体形式(例如，液体或半固体形式)，和固体形式(例如，无定形或晶型，具体的多晶型形式，溶剂合物，包括水合物(例如，单-、二-和半-水合物))，及其多种形式的混合物。
本文所用术语“任选取代的”表示基团(例如，其可包括但不限于烷基、芳基、杂芳基等)可以是未取代的或所述基团可被一个或多个所定义的取代基取代。在基团可选自许多可选择的基团的情况下，所选的基团可相同或不同。
术语“独立地”表示当多于一个取代基选自许多可能的取代基时，那些取代基可相同或不同。
本发明涉及式(I)至(IX)化合物，其本文中所指的定义包括但不限于以下相关的亚属式(II)和(IX)。
在整个说明书中提供的各式(I)至(IX)或其药学上可接受的盐的各种基团和取代基基团的可选择的定义旨在具体描述本文分别公开的各化合物物质，以及一个或多个化合物物质的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基基团定义的任何组合。
在整个说明书中提供的各式(I)至(IX)或其药学上可接受的盐的各种基团和取代基基团的可选择的定义旨在具体描述本文分别公开的各化合物物质，以及一个或多个化合物物质的基团。本发明的范围包括这些基团和取代基基团定义的任何组合。
对映异构体、非对映异构体和多晶型物
根据本发明的各式(I)至(IX)的化合物或其药学上可接受的盐可包含一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，因此可以各自的对映异构体、非对映异构体或其它立体异构体的形式或以其混合物的形式存在。手性中心，例如手性碳原子，也可出现于取代基，例如烷基基团中。当未具体指明各式(I)至(IX)或其药学上可接受的盐或本文说明的任何化学结构中存在的手性中心的立体化学时，其结构旨在包含所有个别的立体异构体及其所有混合物。因此，包含一个或多个手性中心的各式(I)至(IX)的化合物或其药学上可接受的盐可以以外消旋混合物、对映异构体富集混合物或对映异构体纯的个别立体异构体来使用。
包含一个或多个不对称中心的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的个别立体异构体可以通过本领域技术人员已知的方法拆分。例如，可如下进行所述拆分：(1)通过形成非对映异构体盐、复合物或其它衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中的气-液色谱或液相色谱，所述手性环境例如在手性载体(例如连接有手性配体的硅胶)中或在手性溶剂存在下。本领域技术人员将会理解，当将所需立体异构体通过上述分离操作之一转化成另一化学实体时，需要其它步骤来释放所需形式。或者，特异性立体异构体可通过使用光学活性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成法来合成，或通过不对称转化将一种对映异构体转化成其它对映异构体。当公开的化合物或其盐被命名或以结构表示时，应理解，所述化合物或盐，包括其溶剂合物(特别是水合物)，可以晶型、非晶型或其混合物存在。所述化合物或其盐或溶剂合物(特别是水合物)也可展现多晶型(即以不同晶型存在的能力)。这些不同晶型，通常称为“多晶型物”。应理解，当被命名或以结构表示时，所公开的化合物或其溶剂合物(特别是水合物)还包括其所有的多晶型物。多晶型物有相同的化学组成，但是不同的堆积(packing)、几何排列和其它可描述的晶体固态的性质。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、可变形性、稳定性和溶出性质。多晶型物通常展现不同的熔点、IR谱和X-射线粉末衍射图，其可用于鉴定。本领域技术人员将会理解，可制备不同的多晶型物，例如，通过改变或调整在结晶/重结晶化合物中所用的条件。
盐
由于其在药物中潜在的用途，各式(I)至(IX)化合物的盐优选为药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括Berge，Bighley和MonkhouseJ.Pharm.Sci(1977)66，pp1-19中所描述的那些。
当本发明化合物为碱(包含碱性部分)时，所需盐形式可通过本领域已知的任一适当方法制备，包括用无机酸(例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)处理游离碱，或用有机酸(例如乙酸、三氟乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、羟基乙酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸，α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸，氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸，芳香酸，例如苯甲酸或肉桂酸，磺酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸等)处理游离碱。药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙酸盐(propiolates)、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-1,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟基丁酸盐、羟基乙酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐和磺酸盐、例如二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐和萘-2-磺酸盐。
如果本发明的基本化合物以盐的形式被分离，那么所述化合物对应的游离碱可以用本领域已知的任一合适的方法制备，包括用无机碱或有机碱处理所述盐，使用比所述化合物的游离碱形式的pKa更高的无机碱或有机碱形式更合适。
当本发明化合物为酸(包含酸性部分)时，所需盐可通过本领域已知的任一适当方法制备，包括用无机碱或有机碱，例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)，碱金属或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。合适的盐的说明性实例包括有机盐，其衍生自例如甘氨酸和精氨酸的氨基酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺，例如乙二胺、二环己胺、乙醇胺、哌啶、吗啉和哌嗪，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
本发明的一些化合物可与一个或多个当量的酸(如果化合物包含碱性部分)或碱(如果化合物包含酸性部分)形成盐。本发明在其范围内包含所有可能的化学计量和非化学计量盐形式。
由于本发明化合物可包含酸性和碱性部分，可分别用碱性试剂或酸性试剂处理这些化合物来制备药学上可接受的盐。因此，本发明还提供将一种本发明化合物的药学上可接受的盐例如盐酸盐转化成另一种本发明化合物的药学上可接受的盐例如钠盐或二钠盐。
本发明化合物的羧酸盐官能团具有配位的单价或二价阳离子，其中这种阳离子可包括但不限于碱金属，其可包括但不限于锂(Li)、钠(Na)、钾或其混合物等。
正电荷物质的本发明化合物的季胺官能团也可以具有配位的阴离子，其中这种阴离子可包括但不限于卤素，其可包括但不限于氯化物、氟化物、溴化物、碘化物等。
本发明的式(I)至(IX)化合物也可以形成两性离子(以前称为偶极离子)，其为在该分子内的不同位置具有正和负电荷的中性分子(即，不是偶极子)。两性离子有时也称为内盐。
溶剂合物
对于以晶体形式存在的本发明化合物或其盐的溶剂合物，本领域技术人员将理解可形成药学上可接受的溶剂合物，其中在结晶时溶剂分子被掺入晶格中。溶剂合物可包含非水溶剂例如乙醇、异丙醇、DMSO、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可包含溶剂水(该溶剂被掺入晶格中)。其中水为溶剂(该溶剂被掺入晶格中)的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物包含化学计量的水合物以及包含可变量水的组分。本发明包括该类溶剂合物。
氘代化合物
本发明还包括各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的各种氘代形式。连接至碳原子上的每个可用的氢原子可独立地被氘原子置换。本领域技术人员将知晓如何合成本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的氘代形式。例如，氘代的物质，例如烷基基团可以通过常规技术(参见例如：甲基-d3-胺，可购自Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，目录号489,689-2)制备。
同位素
本发明还包括同位素-标记的化合物，其与各式(I)至(IX)或其药学上可接受的盐所述的那些相同，但事实上其中一个或多个原子被具有不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子替换。可掺入至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟、碘和氯的同位素，例如3H、11C、14C、18F、123I或125I。
包含上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物和所述化合物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。同位素标记的本发明化合物，例如向其中掺入放射性同位素如3H或14C的那些，可用于药物和/或底物组织分布测定。氚化即3H和碳-14即14C同位素由于它们易于制备和检测而特别优选。11C和18F同位素在PET(正电子发射断层照相术)中特别有用。
纯度
由于本发明化合物旨在用于药物组合物，将容易理解其各自以基本上纯的形式优选提供，例如至少60％的纯度，更合适为至少75％的纯度，以及优选为至少85％，尤其至少98％的纯度(％指重量百分比)。所述化合物的不纯的制备品可用于制备药物组合物中使用的更纯的形式。
制备的合成反应式和一般方法
各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐可通过使用下列反应式中描述的合成操作或通过有机化学技术人员的知识来获得。
这些反应式提供的合成方法适用于应用合适前体制备具有多种不同R1和R2基团的本发明化合物，如果需要则将其适当地保护，来与本文概括的反应实现相容。需要的话，随后进行脱保护，然后得到通常公开的化合物。尽管仅显示了各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的反应式，但其例示了用于制备本发明化合物的方法。
中间体(用于制备本发明化合物的化合物)也可以以盐的形式存在。因此，当提及中间体时，短语“式(数字)化合物”表示具有该结构式的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还涉及制备各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的方法。
本发明化合物可通过使用下列反应式中描述的合成操作或通过有机化学技术人员的知识来获得。
这些反应式提供的合成方法适用于应用合适前体制备具有多种不同所定义的官能团的各式(I)至(IX)所定义的本发明化合物或其各药学上可接受的盐，如果需要则将其适当地保护，来与本文概括的反应实现相容。需要的话，随后进行脱保护，然后得到通常公开的化合物。尽管仅显示了本文定义的化合物的反应式，但其例示了用于制备本发明化合物的方法。
中间体(用于制备本发明化合物的化合物)也可以以盐的形式存在。因此，当提及中间体时，短语“式(数字)化合物”表示具有该结构式的化合物或其药学上可接受的盐。
使用常规的有机合成方法制备各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐。合适的合成路线描述于以下一般反应反应式中。
本领域技术人员将会理解，如果本文所述的取代基与本文所述的合成方法不相容，则所述取代基可以用合适的、对反应条件稳定的保护基保护。所述保护基可以在反应过程中的合适时刻除去，以得到所需中间体或目标化合物。合适的保护基以及使用这些合适的保护基保护和脱保护不同取代基的方法是本领域技术人员公知的；其实例可见于T.Greene和P.Wuts，Protecting Groups in Chemical Synthesis(3rd ed.)，John Wiley&Sons，NY(1999)中。在有些情况下，可以特定选择在所用的反应条件下具有反应性的取代基。在这些情况下，所述反应条件将所选的取代基转化成另一种取代基，其可用作中间体化合物或为目标化合物中的所需取代基。
合成反应式
反应式I
反应式1代表制备如下所示的本发明化合物的一般反应式。
其中：
X为N或C-Ra。
Ra为氢、氯或卤素；
R1和R2各自为氢、(C1-6)-烷基或(CH2)p-C(O)OR18
其中：p为1至5的整数
U为S或S-O
P-为季胺的抗衡阴离子；
R13、R16、R18代表酯残基，例如羧基-保护基。R15为氢或羧基保护基。此类酯包括容易在体内代谢形成羧基态的那些酯。前述羧基-保护基可以是任何基团，只要其可用描述于Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中的方法保护和/或脱保护。合适的保护基的实例可包括但不限于低级烷基(例如，甲基、乙基、叔丁基)、低级烷基羰基氧基甲基(例如，特戊酰基)、任选取代的芳烷基(例如，苄基、二苯甲基、苯乙基、对甲氧基苄基、对硝基苄基)、硅基(叔丁基二甲基硅基、二苯基(叔丁基)硅基)等。
R14代表氨基-保护基。
R17为氢或氨基保护基。此类氨基-保护基包括容易在体内代谢形成氨基的那些基团。前述氨基-保护基可以是任何基团，只要其可用描述于Protective Groups in Organic Synthesis，Theodora W Green(John Wiley&Sons)等中的方法保护和/或脱保护。合适的保护基的实例可包括但不限于低级烷氧基羰基(例如，叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基)、任选取代的芳烷氧基(例如，苯甲酰基、对硝基苯甲酰基)、酰基(例如，甲酰基、氯乙酰基)等。
如上所定义的LG和Y代表离去基团(例如，羟基、卤素(Cl、Br、I)，任选被此类基团取代，其可包括但不限于氨基甲酰基氧基、酰基氧基、甲磺酰基氧基和甲苯磺酰基氧基等；以下结构：
为包括3-位侧链的季胺基团部分的式(I)和(II)部分：其中各符号如上所定义；
(1)7-位侧链的原料：化合物(VI)的合成
第一步：
通过在化合物(II)(LG为羟基)和Mitsunobu试剂存在下，或者在化合物(II)(LG为另一种离去基团)和碱(例如氢氧化钠、甲醇钠)存在下与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应得到化合物(III)。
所使用的N-羟基邻苯二甲酰亚胺的量通常在相对于化合物(II)的1至5摩尔当量的范围内，更特别地在1至2摩尔当量的范围内。
反应溶剂的实例可包括但不限于醚类(例如，二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)等及其混合溶剂等。
反应温度通常在约-50至100℃，优选约-40至50℃，并且更优选约-30至0℃的范围内。
第二步：
加入N-甲基肼或肼并与化合物(III)反应，得到化合物(IV)。
所使用的N-甲基肼或肼的量在相对于化合物(III)的约1-10摩尔当量，优选1-5摩尔当量，更优选1-2摩尔当量的范围内。
反应溶剂的实例可包括但不限于醚类(例如，二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水等及其混合溶剂等。
反应温度通常在约0至100℃，优选约0至50℃，更优选约10至30℃的范围内。
第三步：
加入化合物(IV)并与化合物(V)反应，后者为市售可得到的或者可通过已知方法得到，得到化合物(VI)。(例如其描述于BioOrganic&Medicinal Chemistry，第15卷，第6716-6732页(2007)中)。
加入N-甲基肼或肼并与化合物(III)反应，得到化合物(IV)。
反应溶剂的实例可包括但不限于醚类(例如，二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、醇类(例如，甲醇、乙醇、异丙醇)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水等及其混合溶剂等。
反应温度通常在约0至100℃，优选约0至50℃，更优选约10至30℃的范围内。
(2)7-位酰胺化和3-位侧链形成；化合物(X)的合成
第四步(7-位酰胺化反应)：
通过使化合物(VI)与化合物(VII)反应，后者为市售可得到的或者可按照文献中描述的方法(例如，日本专利特许公开第60-231684号、日本专利特许公开第62-149682号等)合成，得到化合物(IX)。在该情况中，优选地，R13和R16为羧基保护基，R14为氨基保护基，且R15和R17为氢。所使用的化合物(VI)的量通常在相对于1摩尔化合物(VII)的约1-5摩尔，优选1-2摩尔的范围内。
反应溶剂的实例可包括但不限于醚类(例如，二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水等及其混合溶剂等。
反应温度通常在约-40至80℃，优选约-20至50℃，更优选约-10至30℃的范围内。
在将羧基部分转化成反应性衍生物(例如，其可包括但不限于无机碱盐、有机碱盐、酰基卤、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯和活性硫代酸酯等)后可实施以上描述的酰胺化反应。此类无机碱的实例可包括但不限于碱金属(例如，Na、K等)、碱土金属(例如，Ca、Mg)等。适用于本发明的有机碱的实例可包括但不限于三甲胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲基胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺等。酰基卤的实例可包括但不限于酰基氯、酰基溴等。混合酸酐的实例可包括但不限于碳酸单烷基酯的混合酸酐、脂肪族羧酸的混合酸酐、芳香族羧酸的混合酸酐、有机磺酸的混合酸酐等。活性酰胺的实例可包括但不限于与含氮杂环化合物形成的酰胺等。活性酯的实例可包括但不限于有机磷酸酯(例如，二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等)、对-硝基苯酯、2,4-二硝基苯酯、氰基甲基酯等。活性硫代酸酯的实例可包括但不限于与芳香族杂环硫醇化合物形成的酯(例如，2-吡啶基硫醇酯)等。
另外，在以上描述的反应中，在需要时，可使用合适的缩合剂。例如，下列盐酸盐，其可包括但不限于1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(WSCD·HCl)、N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-羰基二咪唑、N,N’-硫代羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔、2-氯甲基碘化吡啶、2-氟甲基碘化吡啶、三氟乙酸酐等可用作缩合剂。
第五步(3-位侧链形成反应)：
通过使化合物(IX)与相应的叔胺反应，得到化合物(X)。在该情况中，优选地，R13和R16为羧基保护基，且R14为氨基保护基。
所使用的相应叔胺的量通常在相对于1摩尔化合物(IX)的1-5摩尔，优选1-2摩尔的范围内。
反应溶剂的实例可包括但不限于醚类(例如，二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水等及其混合溶剂等。
反应温度通常适合在约-20至60℃的范围内，更适合在约-10至40℃的范围内或最适合在约0至20℃的范围内。
另外，通过还原在化合物(X)中其U为SO的化合物可得到在化合物(X)中其U为S的化合物。还原剂的实例可包括但不限于碘化钾、乙酰氯或三溴化磷等。
(3)3-位侧链形成和7-位酰胺化；化合物(X)的合成
第六步(3-位侧链形成反应)：
通过使化合物(VII)与相应的叔胺反应，得到化合物(VIII)。在该情况中，优选地，R16为羧基保护基，且R17为氨基保护基。
所使用的相应叔胺的量通常在相对于1摩尔化合物(VII)的1-5摩尔，优选1-2摩尔的范围内。
反应溶剂的实例可包括但不限于醚类(例如，二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水等及其混合溶剂等。
反应温度通常适合在约-20至60℃的范围内，更适合在约-10至40℃的范围内或最适合在约0至20℃的范围内。
第五和第六步的3-位侧链形成反应中所使用的叔胺部分可作为市售可得到的试剂、通过已知方法和/或通过本文所述方法获得。
第七步(7-位酰胺化反应)：
通过使化合物(VIII)与化合物(VI)反应，得到化合物(X)。在该情况中，优选地，R13和R16为羧基保护基，R14为氨基保护基，R15和R17为氢。
所使用的化合物(VI)的量通常适合在相对于1摩尔化合物(VIII)的约1-5摩尔的范围内，更适合在约1-2摩尔的范围内。
反应溶剂的实例可包括但不限于醚类(例如，二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、二甲基亚砜、水等及其混合溶剂等。
反应温度通常适合在约-40至80℃的范围内，更适合在约-20至50℃的范围内或最适合在约-10至30℃的范围内。
在将羧基部分转化成反应性衍生物(例如，其可包括但不限于无机碱盐、有机碱盐、酰基卤、酰基叠氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯和活性硫代酸酯)后可实施以上描述的酰胺化反应。适用于本发明的无机碱的实例包括碱金属(例如，Na、K等)、碱土金属(例如，Ca、Mg)等。适用于本发明的有机碱的实例可包括但不限于三甲胺、三乙胺、叔丁基二甲胺、二苄基甲胺、苄基二甲基胺、N-甲基吗啉、二异丙基乙胺等。酰基卤的实例可包括但不限于酰基氯、酰基溴等。混合酸酐的实例可包括但不限于碳酸单烷基酯的混合酸酐、脂肪族羧酸的混合酸酐、芳香族羧酸的混合酸酐、有机磺酸的混合酸酐等。活性酰胺的实例可包括但不限于与含氮杂环化合物形成的酰胺等。活性酯的实例可包括但不限于有机磷酸酯(例如，二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等)、对-硝基苯酯、2,4-二硝基苯酯、氰基甲基酯等。活性硫代酸酯的实例可包括但不限于与芳香族杂环硫醇化合物形成的酯(例如，2-吡啶基硫醇酯)等。另外，在以上描述的反应中，需要时，可使用合适的缩合剂。例如，下列各盐酸盐，其可包括但不限于1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺(WSCD·HCl)、N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N’-羰基二咪唑、N,N’-硫代羰基二咪唑、N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氢喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔、2-氯甲基碘化吡啶、2-氟甲基碘化吡啶、三氟乙酸酐等可用作缩合剂。
(4)脱保护反应
第八步：
通过用本领域技术人员熟知的方法使化合物(X)经受脱保护反应，得到化合物(I)。
反应溶剂的实例可包括但不限于醚类(例如，苯甲醚、二烷、四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚、二异丙醚)、酯类(例如，甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸正丁酯)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)、烃类(例如，正己烷、苯、甲苯)、酰胺类(例如，甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮)、腈类(例如，MeCN、丙腈)、硝基化合物类(notoros)(例如，硝基甲烷、硝基乙烷、硝基苯)、二甲基亚砜、水等。这些溶剂可单独使用或与两种或更多种这样的溶剂组合使用。
反应温度通常适合在约-30至100℃的范围内，更适合在约0至50℃的范围内，最适合在约0至10℃的范围内。
作为用于本发明的适合催化剂，可包括但不限于路易斯酸(例如，AlCl3、SnCl4、TiCl4)、质子酸(例如，HCl、HBr、H2SO4、HCOOH、CF3CO2H)等。
所得到的化合物(I)被或可被进一步化学修饰，从而可合成酯，其7-位噻唑环上氨基保护的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
药物组合物、剂型和给药方案
本发明涉及包含新颖的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
通常，但不是必须，在给予患者前将本发明化合物配制成药物组合物。
因此，本发明涉及包含本发明化合物或化合物物质和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物或制剂。特别地，本发明还涉及包含各式(I)至(IX)所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂，和任选一种或多种其它治疗成分的药物组合物或制剂。
本发明的药物组合物可以以成批形式制备和包装，其中可以提取有效量的本发明化合物，然后例如以粉剂、糖浆和注射用溶液的形式给予患者。或者，本发明的药物组合物可以以单位剂型的形式制备和包装。对于口服应用，例如，可以给药一个或多个片剂或胶囊剂。一剂量的药物组合物包含至少治疗有效量的本发明化合物(即，各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐，特别是其药学上可接受的盐)。当以单位剂型制备时，药物组合物或制剂可包含1mg至1000mg的本发明化合物。
本文所定义的药物组合物或制剂通常包含一种本发明化合物。然而，在一些实施方式中，药物组合物可包含多于一种本发明化合物。另外，本发明的药物组合物还可任选包含一种或多种其它药学活性化合物。
本文所用的“药学上可接受的赋形剂”表示包含在所给定形式中的或与所述组合物相容的原料、组合物或载体。当混合时，各种赋形剂必须与药物组合物的其它成分相容，使得当给予患者时可基本降低本发明化合物的有效性的相互作用以及可导致药物组合物非药学上可接受的相互作用得以避免。另外，各种赋形剂当然必须具有足够高的纯度，以使其是药学上可接受的。
合适的药学上可接受的赋形剂将根据所选的具体剂型而变化。另外，合适的药学上可接受的赋形剂可选择用于它们在组合物中使用的特殊功能。
例如，一些药学上可接受的赋形剂可选择用于它们促进产生均一的剂型的能力。一些药学上可接受的赋形剂可选择用于它们促进产生稳定的剂型的能力。一些药学上可接受的赋形剂可选择用于它们促进携带或运输所述本发明化合物(一旦给予患者)从一个器官或身体部分至另一个器官或身体部分的能力。一些药学上可接受的赋形剂可选择用于它们增强患者顺应性的能力。
而且，药物组合物、制剂、剂型等可以方便地以单位剂型提供，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。
所有方法包括将活性成分与构成一种或多种助剂的载体混合在一起的步骤。通常，制剂按照如下制备：将活性成分与液体载体或精细粉碎的固体载体或两者均匀和紧密地混合在一起，然后如果需要的话将产品成形成所需的制剂。
合适的药学上可接受的赋形剂包括以下类型的赋形剂：稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、粒化剂、包衣剂、润湿剂、溶剂、共溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、调味剂、味道掩蔽剂、着色剂、抗结块剂、湿润剂、螯合剂、增塑剂、粘度增加剂、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、表面活性剂和缓冲剂。本领域技术人员将会理解一些药学上可接受的赋形剂可适用于多于一种功能，并且可取决于所述赋形剂在所述制剂中的存在量以及所述制剂中存在其它成分而适用于其它功能。
本领域技术人员具有以合适的量选择合适的药学上可接受的赋形剂用于本发明的本领域知识和技术。另外，存在许多本领域技术人员可用的资源，其描述了药学上可接受的赋形剂并且可能对选择合适的药学上可接受的赋形剂是有用的。实例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Company)、The Handbook of Pharmaceutical Additives(GowerPublishing Limited)和The Handbook of Pharmaceutical Excipients(theAmerican Pharmaceutical Association和the Pharmaceutical Press)。
本发明化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂将通常配制成适合通过所需给药途径给予患者的剂型。
关于本发明，常规剂型包括适合于(1)口服给药例如片剂、胶囊剂、小胶囊剂、丸剂、锭剂、粉剂、糖浆、酏剂、悬浮液、溶液、乳剂、囊剂和扁囊剂；(2)肠胃外给药例如无菌溶液、悬浮液和重构(reconstitution)的粉剂；(3)经皮给药例如经皮贴片；(4)直肠给药例如栓剂；(5)吸入给药例如气雾剂和溶液；以及(6)局部给药例如乳剂、膏剂、洗液、溶液、糊剂、喷雾剂、泡沫和凝胶剂的那些。
本发明的药物组合物或制剂使用本领域技术人员已知的技术和方法进行制备。在本领域中通常使用的一些方法描述于Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)中。
通常，使用常规物质和技术例如混合、掺和等制备本发明的药物组合物。
对于本发明的目的，术语“活性剂”被定义为本发明的任何化学物质或组合物，可将其从设备中递送到使用环境中以获得所需的结果。
当然，化合物在组合物中的百分含量可随着此类治疗用的组合物中活性成分量而改变，从而可获得合适的剂量。
一方面，本发明涉及药物组合物，其包含各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
另一方面，本发明涉及药物组合物，其包含本文所定义的本发明化合物或化合物物质或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
应理解用于本发明组合物的化合物的实际优选剂量将根据所要配制的具体组合物、给药方式、给药的具体位置和所要治疗的宿主而变化。
活性的本发明化合物可例如与惰性稀释剂或与可同化的食用载体一起口服给药，或者它们可包封在硬或软壳胶囊剂中，或者它们可被压制成片剂，或者它们可直接与食品混合等。
一方面，本发明涉及固体口服剂型，例如片剂或胶囊剂，其包含安全和有效量的本发明化合物和稀释剂或填充剂。合适的稀释剂和填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨醇、淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)、硫酸钙和磷酸氢钙。口服固体剂型还可包含粘合剂。合适的粘合剂包括淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉)、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、海藻酸、西黄蓍胶、瓜尔胶、聚维酮和纤维素及其衍生物(例如微晶纤维素)。口服固体剂型还可包含崩解剂。合适的崩解剂包括交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、交联羧甲基纤维素、海藻酸和羧甲基纤维素钠。口服固体剂型还可包含润滑剂。合适的润滑剂包括硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石。
如果合适的话，可以对口服给药的剂量单位制剂进行微胶囊剂化。组合物还可以例如通过将粒状物质包衣或包埋在聚合物、蜡等中来制备以延长或维持释放。
本发明化合物还可以与作为靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚维酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚氧化乙烯多聚赖氨酸。此外，本发明化合物可以与在获得控制释放药物中使用的一类可生物降解的聚合物偶联，例如，聚乳酸、聚己内酯(polepsilon caprolactone)、多羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。
治疗方法
本发明还涉及治疗细菌感染的方法，其包括向需要的受试者给予有效量的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐或相应的药物组合物。
本文所用的“患者”是指人类或其它哺乳动物。
使用方法和疾病的治疗
一方面，本发明的各式(I)至(IX)化合物或药学上可接受的盐或相应的药物组合物具有广泛的抗菌活性谱，并且可用于在多种哺乳动物包括人类中预防或治疗多种由病原菌引起的疾病，例如，呼吸道感染性疾病、泌尿系统感染性疾病、呼吸系统感染性疾病、败血症、肾炎、胆囊炎、口腔感染性疾病、心内膜炎、肺炎、骨髓膜骨髓炎、中耳炎、肠炎、积脓症、伤口感染性疾病、机遇性感染等。
本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的药物组合物显示高抗菌活性尤其是对革兰氏阴性菌，优选，对肠道菌的革兰氏阴性菌(大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属、沙雷氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、摩根氏菌属、普罗菲登菌属、变形杆菌属等)、在呼吸系统定居的革兰氏阴性菌(嗜血杆菌、莫拉氏菌属等)以及葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌(铜绿假单胞菌、除铜绿假单胞菌以外的假单胞菌属、募养单胞菌、伯克霍德氏菌、不动杆菌属等)。
本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐对属于A、B、C和D类的β-内酰胺酶(所述β-内酰胺酶由这些革兰氏阴性菌产生)是稳定的，并对多种耐β-内酰胺药物的革兰氏阴性菌例如产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)细菌等具有高抗菌活性。这些对属于B类的金属-β-内酰胺酶，尤其是包括IMP型、VIM型、L-1型等是极其稳定的。因此，这些对多种耐β-内酰胺药物(包括头孢烯和碳青霉稀)的革兰氏阴性菌有效。另外，本发明化合物对革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)等具有抗菌活性。仍更优选的化合物具有关于体内动力学的特征，例如其中为高生物利用度的血药浓度、长的作用持续时间和/或显著的组织迁移。更优选的化合物就副作用而言是安全的。更优选的化合物具有高水溶性，因此优选尤其是作为注射药物。
各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的药物组合物可作为注射剂、胶囊剂、片剂和颗粒剂，经肠胃外或口服给药，并且优选作为注射剂给药。所给予的量通常可为每1kg患者或动物的体重约0.1至100mg/天，优选约0.5至50mg/天，如果要求的话，分为每天2-4次。当用作注射剂时载体为例如蒸馏水、盐水等，并且碱等可用于pH调节。
当用作胶囊剂、颗粒剂或片剂时，载体可为已知的赋形剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙等)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、结晶纤维素等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石等)等。
仍更优选的本发明化合物具有关于体内动力学的特征，例如其中为高生物利用度的血药浓度、长的作用持续时间和/或显著的组织迁移。更优选的化合物就副作用而言是安全的。更优选的化合物具有高水溶性，因此优选尤其是作为注射药物。
合适的本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的药物组合物可用于在多种哺乳动物包括人类中治疗由病原菌引起的感染，其包括但不限于感染疾病、泌尿系统感染性疾病、呼吸系统感染性疾病、败血症、肾炎、胆囊炎、口腔感染性疾病、心内膜炎、肺炎、骨髓膜骨髓炎、中耳炎、肠炎、积脓症、伤口感染性疾病、机遇性感染等。
合适地，本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的药物组合物可用于治疗细菌感染，更特别是由以下引起的革兰氏阴性菌感染：
-肠道菌的革兰氏阴性菌，其包括但不限于大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属、沙雷氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、摩根氏菌属、普罗菲登菌属、变形杆菌属等；
-在呼吸系统定居的革兰氏阴性菌，其包括但不限于嗜血杆菌、莫拉氏菌属等；和
-葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌，其包括但不限于铜绿假单胞菌、除铜绿假单胞菌以外的假单胞菌属、募养单胞菌、伯克霍德氏菌、不动杆菌属等。
本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的药物组合物还对属于A、B、C和D类的β-内酰胺酶(所述β-内酰胺酶由这些革兰氏阴性菌产生)是稳定的，并对多种耐β-内酰胺药物的革兰氏阴性菌例如产ESBL的细菌等具有高抗菌活性。这些对属于B类的金属-β-内酰胺酶，尤其是包括IMP型、VIM型、L-1型等是极其稳定的。因此，这些对多种耐β-内酰胺药物(包括头孢烯和碳青霉稀)的革兰氏阴性菌有效。
合适地，本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的药物组合物对革兰氏阳性菌包括耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)等具有抗菌活性。
仍更优选的本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的药物组合物具有关于体内动力学的特征，例如其中为高生物利用度的血药浓度、长的作用持续时间和/或显著的组织迁移。更优选的化合物就副作用而言是安全的。
本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和/或药物组合物具有高水溶性，因此优选尤其是作为注射药物。
本发明特别涉及治疗感染疾病包括细菌感染的方法，其包括向需要的患者给予有效量的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和/或相应的药物组合物。
本发明的一个实施方式提供治疗细菌感染的方法，其包括给予各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一实施方式提供治疗细菌感染的方法，其包括给予包含各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的佐剂、载体或赋形剂的药物组合物。
本发明的另一实施方式提供治疗人类细菌感染的方法，其包括给予本文所定义的化合物或化合物物质或其药学上可接受的盐。
一方面，本发明涉及治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及治疗细菌感染的方法，其中细菌感染由革兰氏阴性菌引起。
另一方面，本发明涉及治疗细菌感染的方法，其中革兰氏阴性菌选自肠道菌的革兰氏阴性菌、在呼吸道定居的革兰氏阴性菌、葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌或耐β-内酰胺药物的革兰氏阴性菌。
另一方面，本发明涉及治疗细菌感染的方法，其中：
肠道菌的革兰氏阴性菌选自大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属、沙雷氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、摩根氏菌属、普罗菲登菌属或变形杆菌属；
在呼吸系统定居的革兰氏阴性菌选自嗜血杆菌或莫拉氏菌属；
葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌选自铜绿假单胞菌、除铜绿假单胞菌以外的假单胞菌属、募养单胞菌或伯克霍德氏菌、不动杆菌属；和
耐β-内酰胺药物的革兰氏阴性菌选自产ESBL的细菌。
另一方面，本发明涉及一种方法，其中细菌感染为呼吸道感染、泌尿系统感染、呼吸系统感染、败血症、肾炎、胆囊炎、口腔感染、心内膜炎、肺炎、骨髓膜骨髓炎、中耳炎、肠炎、积脓症、伤口感染或机遇性感染。
另一方面，本发明涉及治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及治疗革兰氏阴性感染的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及治疗革兰氏阴性感染的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡萄糖胺脱乙酰基酶(LpxC)活性的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及治疗抗革兰氏阳性菌的抗菌活性的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及治疗抗革兰氏阳性菌的抗菌活性的方法，其中革兰氏阳性菌选自耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)或耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)。
另一方面，本发明涉及治疗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及治疗耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明特别涉及治疗感染疾病包括细菌感染的方法，其包括向需要的患者给予有效量的包含各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的一个实施方式提供治疗细菌感染的方法，其包括给予包含各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本发明的另一实施方式提供治疗细菌感染的方法，其包括给予包含各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
本发明的另一实施方式提供治疗人类细菌感染的方法，其包括给予包含本文所定义的化合物或化合物物质或其药学上可接受的盐的药物组合物。
一方面，本发明涉及治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的包含各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一方面，本发明涉及治疗细菌感染的方法，其中细菌感染由革兰氏阴性菌引起。
另一方面，本发明涉及治疗细菌感染的方法，其中革兰氏阴性菌选自肠道菌的革兰氏阴性菌、在呼吸道定居的革兰氏阴性菌、葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌或耐β-内酰胺药物的革兰氏阴性菌。
另一方面，本发明涉及治疗细菌感染的方法，其中：
肠道菌的革兰氏阴性菌选自大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属、沙雷氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、摩根氏菌属、普罗菲登菌属或变形杆菌属；
在呼吸系统定居的革兰氏阴性菌选自嗜血杆菌或莫拉氏菌属；
葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌选自铜绿假单胞菌、除铜绿假单胞菌以外的假单胞菌属、募养单胞菌或伯克霍德氏菌、不动杆菌属；
耐β-内酰胺药物的革兰氏阴性菌选自产ESBL的细菌。
另一方面，本发明涉及一种方法，其中细菌感染为呼吸道感染、泌尿系统感染、呼吸系统感染、败血症感染、肾炎、胆囊炎、口腔感染、心内膜炎、肺炎、骨髓膜骨髓炎、中耳炎、肠炎、积脓症、伤口感染或机遇性感染。
另一方面，本发明涉及治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的包含各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一方面，本发明涉及治疗革兰氏阴性感染的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的包含各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一方面，本发明涉及抑制UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡萄糖胺脱乙酰基酶(LpxC)活性的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的包含各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一方面，本发明涉及治疗抗革兰氏阳性菌的抗菌活性的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明涉及治疗抗革兰氏阳性菌的抗菌活性的方法，其中革兰氏阳性菌选自耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)或耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)。
另一方面，本发明涉及治疗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的包含各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
另一方面，本发明涉及治疗耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的包含各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
本文所用的“感染性疾病”是指其特征在于存在微生物感染例如细菌感染的任何疾病。
关于病症，本文所用的“治疗”表示：(1)改善或预防病症或病症的一个或多个生物学表现，(2)干涉(a)生物学级联(biological cascade)的一个或多个点，其引起病症或是造成病症的原因或(b)病症的一个或多个生物学表现，(3)减轻与病症有关的一个或多个症状或影响，或(4)减缓病症的进展或病症的一个或多个生物学表现。
如上所述的病症的“治疗”包括病症的预防。本领域技术人员将会理解，“预防”不是绝对的术语。在医学中，“预防”被理解为是指预防性给予药物以显著削弱病症或其生物学表现的可能或严重程度，以延迟此类病症或其生物学表现的发病。
关于本发明化合物，本文所用的“有效量”表示在合理的医学判断范围内足以治疗患者的病症但足够低以避免严重副作用(以合理的益处/风险比)的化合物量。化合物的有效量将随所选择的具体化合物(例如，考虑化合物的药效、效力和半衰期)；所选择的给药途径；所治疗的病症；所治疗病症的严重程度；所治疗患者的年龄、大小、体重和身体状况；所治疗患者的病史；治疗的持续时间；联合治疗的性质；所需的治疗效果等因素而变化，并且通常可由本领域技术人员确定。
给药
本领域技术人员还可以容易地确定给予本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐或相应的药物组合物的治疗方案。
本发明化合物、药物组合物或剂型的给药量可以在很宽的范围内变化，以根据患者的体重和给药方式，每天提供有效量的单位剂量以获得所需的效果。
本发明的范围包括所有的化合物、药物组合物或控释制剂或剂型，其中包含有效量以获得其所需的目的。尽管个人需要不同，但是本领域技术人员可以确定每个成分的有效量的最佳范围。
本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐或相应的药物组合物可通过任何合适的给药途径给药，包括全身性给药和局部给药。全身性给药包括口服给药、肠胃外给药、透皮给药、直肠给药，和通过吸入给药。
肠胃外给药是指除了肠内、透皮或通过吸入给药外的给药途径，且通常为注射或输注给药。肠胃外给药包括静脉内、肌内，和皮下注射或输注。
吸入是指给药至患者的肺内，无论是通过口还是通过鼻道吸入。一方面，本发明的药物组合物、制剂、剂量、剂型或给药方案适用于通过吸入给药。
局部给药包括应用于皮肤以及眼内、阴道内和鼻内给药。
本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐或相应的药物组合物可以给药一次或根据在一段给定的时期内以变化的时间间隔给药许多剂量的给药方案给药。例如，剂量可以为每天给药一次、两次、三次或四次。可以给药剂量直至达到所需的治疗效果或无期限地维持所需的治疗效果。
本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐或相应的药物组合物的合适的给药方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，本发明化合物的合适的给药方案，包括此类方案给药的持续时间，取决于所治疗的病症、所治疗病症的严重程度、所治疗患者的年龄和身体状况、所治疗患者的病史、联合治疗的性质、所需的治疗效果等本领域技术人员知识和技能范围内的因素。本领域技术人员还应当理解，合适的给药方案在给定的个别患者对于给药方案的响应或随着时间推移个别患者需要变化时，可能需要调整。
另一方面，本发明涉及液体口服剂型。口服液体例如溶液、糖浆和酏剂可以以剂量单位形式制备，以便给定的数量包含预定量的本发明化合物。糖浆可以通过将本发明化合物溶解在适当调味的水溶液中制备，而酏剂通过使用无毒性醇赋形剂制备。悬浮液可以通过将本发明化合物分散在无毒性赋形剂中进行配制。还可以加入增溶剂和乳化剂例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂、调味添加剂例如薄荷油或天然甜味剂或糖精或其它人工甜味剂等。
另一方面，本发明涉及肠胃外给药。适合于肠胃外给药的药物组合物包括水性和非水性无菌注射液，其可以包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，其使得所述制剂与预期的接受者的血液等渗；并且水性和非水性无菌悬浮液可以包括悬浮剂和增稠剂。组合物可以存在于单位-剂量或多剂量容器，例如密封的安瓿和药瓶中，并且可以在冷冻干燥(冻干)条件下储存，其仅需要在使用前立即加入无菌液体载体，例如注射用水。临时注射溶液和悬浮液可以由无菌粉剂、颗粒剂和片剂制备。
典型的日剂量可根据所选择的具体给药途径而变化。对于口服给药来说，典型的日剂量为对于约70kg体重的人，每天给药7mg至7g范围内，合适地3.5mg至3.5g范围内的本发明化合物。
本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐或相应的药物组合物可以注射剂、胶囊剂、片剂和颗粒剂肠胃外或口服给药，并且优选以注射剂给药。给药量可通常为每1kg患者或动物体重，约0.1至100mg/天，优选约0.5至50mg/天，如果需要，分成每天2-4次。当用作注射剂时，载体为例如蒸馏水、盐水等，并且可使用碱等调整pH。当用作胶囊剂、颗粒剂或片剂时，载体可以为已知的赋形剂(例如，淀粉、乳糖、蔗糖、碳酸钙、磷酸钙等)、粘合剂(例如，淀粉、阿拉伯胶、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、晶体纤维素等)、润滑剂(例如，硬脂酸镁、滑石等)等。
对于本文所公开的式(I)至(IX)化合物的所有使用方法，每日口服剂量疗法优选为约0.05至约80mg/kg的总体重，优选约0.1至30mg/kg，更优选约0.5mg至15mg/kg，以一个或多个日剂量给药。例如，每日肠胃外剂量疗法为约0.1至约80mg/kg的总体重，优选约0.2至30mg/kg，并且更优选约0.5mg至15mg/kg，以一个或多个日剂量给药。每日局部剂量疗法优选为0.01mg至150mg，每天给药一至四次。每日吸入剂量疗法优选为每天约0.05微克/kg至约5mg/kg或约0.2微克/kg至约20微克/kg，以一个或多个日剂量给药。
本领域技术人员还应了解，各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的个别剂量的最佳量和间隔应根据所治疗病症的性质和程度、给药的形式、途径和部位以及所治疗的具体患者来决定，并且此类最佳方案可通过常规技术来确定。本领域技术人员还应了解，本领域技术人员可以使用治疗测定试验的常规过程来确定治疗的最佳过程，即在定义的天数内，每天给予的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐的剂量数。
当然，达到治疗效果所需的本发明的各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐或相应的药物组合物的量将随具体化合物、给药途径、治疗对象和所治疗的具体病状或疾病而变化。
本发明化合物的合适的剂量方案取决于该化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。此外，本发明化合物的合适的给药方案，包括此类方案给药所持续的时间，取决于所治疗的病症、所治疗病症的严重程度、所治疗患者的年龄和身体状况、所治疗患者的病史、联合治疗的性质、所需的治疗效果等领域技术人员知识和技能范围内的因素。本领域技术人员还应理解，合适的给药方案在给定的单个患者对于给药方案的响应或随着时间推移单个患者需要改变时，可能需要调整。
此外，可以前药的形式给予本发明化合物。本文所用的本发明化合物的“前药”是该化合物的功能衍生物，当将它给予患者时，其在体内最终释放出本发明化合物。以前药的形式给予本发明化合物可以使本领域技术人员去做下列一项或多项：(a)改变化合物在体内的起效(onset)；(b)改变化合物在体内的作用持续时间；(c)改变化合物在体内的运输或分布；(d)改变化合物在体内的溶解度；以及(e)克服化合物的副作用或化合物所遇到的其它难点。用于制备前药的典型的功能衍生物包括在体内化学或酶裂解的化合物的修饰。这些修饰(包括磷酸酯、酰胺、酯、硫酯、碳酸酯和氨基甲酸酯的制备)是本领域技术人员公知的。
本发明还提供用于医学治疗，特别是细菌感染的本发明化合物。因此，另一方面，本发明涉及各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途。
组合治疗
当与本发明化合物或药物组合物组合使用时，活性药物或治疗剂可例如以Physicians'Desk Reference(PDR)中所述的剂量使用或给药，或者由本领域技术人员确定。
在本说明书的上下文中，当提及相关药物的同时给药时，术语“同时地”表示在完全相同的时间，正如那种情形例如其中药物混合在单一制剂中的实施方式。在其它实施方式中，“同时地”可表示在另一药物之后一种药物给予短的持续时间，其中“短的持续时间”表示使药物具有它们预期的协同效应的持续时间。
根据上述，本发明还涉及组合治疗，其可包含同时给药或共同给药或连续给药本发明化合物或药物组合物与例如上述的其它活性药物或治疗剂的组合，并且此类给药也由本领域技术人员确定。
此外，本发明还涉及用于治疗或预防本文所述的呼吸道或呼吸系统疾病的组合治疗，其包含由本发明化合物、控释组合物、剂型或制剂和上述那些其它活性药物或治疗剂协同的组合或混合物形成的组合物、剂型或制剂，并且其任选包含药学上可接受的载体、稀释剂或佐剂。在本发明的此类上述组合组合物、剂型或制剂中，每个活性药物成分包含治疗有效的且协同的剂量。
下面所述的实施例是对本发明的说明，并不旨在以任何方式限制本发明的范围。
实施例
下面的实施例说明本发明。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是指导本领域技术人员制备和使用本发明化合物、组合物及方法。
虽然描述了本发明的具体实施方式，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行各种改变和修饰。
生物学和生物学分析
如上所述，各式(I)至(IX)化合物或其药学上可接受的盐为UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡萄糖胺脱乙酰基酶(LpxC)抑制剂，其可用于治疗细菌感染。各式(I)至(IX)化合物的生物活性可使用适合的分析来测定，例如测量此类抑制作用的那些以及评价化合物在体外或动物感染模型中抑制细菌生长的能力的那些。
抗菌活性分析
全细胞抗菌活性通过肉汤微稀释法测定，使用Clinical and LaboratoryStandards Institute(CLSI)推荐的程序，文件M7-A7，“Methods for DilutionSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”。在某些情况中，肉汤微量稀释法MIC使用IsoSensitest肉汤(Oxoid)代替CLSI推荐的阳离子调整的Mueller-Hinton肉汤测定。化合物在0.064至64μg/ml范围内的一系列的两倍稀释液中，在20uM人apo-转铁蛋白(Sigma T-1147)存在下进行测试。
评价化合物对选自以下的革兰氏阴性菌的活性：大肠杆菌、铜绿假单胞菌、奇异变形杆菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌、肺炎克雷伯氏杆菌、嗜麦芽黄单胞菌、鲍曼不动杆菌、粘质沙雷氏菌(Serratia marascens)、弗氏柠檬酸杆菌和产酸克雷伯氏菌。
最小抑制浓度(MIC)测定为抑制可见生长的化合物的最低浓度。使用镜像读数器来协助确定MIC端点。
本申请中鉴别的各所列实施例1至56和59至61以至少一种示例性盐或游离碱形式进行测试。除非另外指出，所测试的前述实施例对于上面所列的一种生物体的至少一种菌株各自具有MIC≤2μg/ml。实施例5和47对于上面所列的一种生物体的至少一种菌株具有MIC≤8μg/ml。
通论
除非另外指出，所有原料来自市购并且使用时未进一步纯化。除非另外指出，所有温度以℃(摄氏度)表示。除非另外指出，所有反应都是在惰性气氛中在环境温度进行的。
所有温度以摄氏度给出，所有溶剂为可获得的最高纯度，并且如果必要的话，所有反应在无水条件下在氩气(Ar)或氮气(N2)气氛中进行。
1H NMR(以下也称为“NMR”)光谱在Brucker AVANCE-400光谱仪上记录。CDCl3为氘代氯仿，DMSO-D6为六氘代二甲基亚砜，D2O为重水和CD3OD为四氘代甲醇。化学位移以百万分之几(ppm，δ单位)表示。偶合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂模式描述表观多重性(apparent multiplicities)并指定为s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、quint(五重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
质谱在开放存取LC-MS系统(PE Sciex单四级杆LC/MS API-150或Waters)上运行。化合物使用反相柱(例如Xbridge-C18、Sunfire-C18、Thermo Aquasil/Aquasil C18、Acquity HPLC C18、Thermo Hypersil Gold)分析，其使用具有低百分比的酸调节剂(例如0.02％TFA)的乙腈和水梯度洗脱。
分析型HPLC使用具有可变的UV波长检测器的Agilent系统(1100系列)，使用Sunfire-C18分析柱和反相色谱以具有0.05或0.1％TFA调节剂(加至各溶剂中)的乙腈和水梯度进行。制备型HPLC使用具有可变UV波长检测器的Gilson制备系统和SunFire　 C18制备型柱进行。使用乙腈和水的梯度洗脱化合物。中性条件使用未添加调节剂的乙腈和水梯度，酸性条件使用酸调节剂，通常为0.05％或0.1％TFA(加至乙腈和水中)。
快速色谱使用Teledyne Isco Combiflash RFORCompanion，以正相或反相的可处理Redi-Sep快速柱，以及254nm UV波长的检测器和各种溶剂或溶剂混合物进行。
反应混合物的加热在Biotage微波仪上以微波辐射执行。
化合物实施例
实施例1 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯烷-1-
实施例1a (E)-2-氯-3,4-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯
将2-氯-3,4-二甲氧基苯甲醛(5g，24.92mmol)(Aldrich)和硝基甲烷(6.6ml，122mmol)以及乙酸铵(1.921g，24.92mmol)的混合物在冰乙酸(20mL)中回流4小时。混合物用盐水(300ml)稀释并用乙酸乙酯(2X150ml)萃取，用水稀释，用硫酸镁干燥并蒸发，得到(E)-2-氯-3,4-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯(6.07g，24.92mmol，100％收率)。LCMS(M+H)+：244.0
实施例1b 2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙胺
在0℃，向四氢呋喃(THF)(60mL)中加入氢化铝锂(1.822g，48.0mmol)并通过注射器加入氯化铝(6.40g，48.0mmol)的四氢呋喃(THF)(80mL)溶液。通过添加漏斗经40分钟加入(E)-2-氯-3,4-二甲氧基-1-(2-硝基乙烯基)苯(5.85g，24mmol)的四氢呋喃(THF)(100mL)溶液。在室温搅拌16小时。滴加水(8ml)，然后滴加5N盐酸(60ml)。混合物用乙醚(2X200mL)洗涤，水相用6N氢氧化钠碱化。用乙醚(3X200mL)萃取水层。用硫酸镁干燥，蒸发得到2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙胺(2.85g，13.21mmol，55.1％收率)。LCMS(M+H)+：216.0
实施例1c 2-氯-3,4-二甲氧基苯乙基氨基甲酸乙酯
在0℃，向2-(2-氯-3,4-二甲氧基苯基)乙胺(2.8g，12.98mmol)的二氯甲烷(DCM)(40mL)溶液中加入三乙胺(1.990mL，14.28mmol)和氯甲酸乙酯(1.371mL，14.28mmol)。反应混合物在室温搅拌12小时。得到的混合物用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥并层析(chromatographed)，得到2-氯-3,4-二甲氧基苯乙基氨基甲酸乙酯(1.7g，5.91mmol，97％收率)。LCMS(M+H)+：288.1
实施例1d 5-氯-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
向20ml微波管中的2-氯-3,4-二甲氧基苯乙基氨基甲酸乙酯3(2g，6.95mmol)的1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氧烷(7.39ml，34.8mmol)溶液中加入三氯氧磷(6.48ml，69.5mmol)和五氧化二磷(4.93g，34.8mmol)。在150℃微波(高吸收设定)1小时。除去溶剂并倒至冰上。用2M氢氧化钠中和并用二氯甲烷萃取。用硫酸镁干燥并用0-20％甲醇：二氯甲烷洗脱层析，得到5-氯-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(340mg，1.407mmol，20.24％收率)。LCMS(M+H)+：242.1
实施例1e 5-氯-6,7-二羟基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
在-78℃，向5-氯-6,7-二甲氧基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(700mg，2.90mmol)的二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液中加入三溴化硼(0.821mL，8.69mmol)。将混合物升至室温并在室温搅拌1小时。混合物用甲醇稀释并脱除(stripped)数次，得到5-氯-6,7-二羟基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(619mg，2.90mmol，100％收率)LCMS(M+H)+：214.0
实施例1f 5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
向5-氯-6,7-二羟基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(0.619g，2.9mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)溶液中加入碳酸钾(1.202g，8.70mmol)，接着加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.767mL，5.66mmol)。在室温搅拌4小时。混合物用乙酸乙酯萃取，用水、氯化钠洗涤，并用硫酸镁干燥。粗混合物在硅胶ISCO柱上层析，得到5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.017g，2.241mmol，77％收率)。LCMS(M+H)+：454.4
实施例1g 5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮
向5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.017g，2.241mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10ml)溶液中加入氢化钠(0.179g，4.48mmol)。在室温搅拌10分钟。加入1-(2-氯乙基)吡咯烷(0.329g，2.465mmol)(先用MP-碳酸酯树脂游离为游离碱)并将混合物在40℃加热12小时。混合物用EtOAc萃取，用水、NaCl洗涤，用硫酸镁干燥。用0-10％甲醇：二氯甲烷洗脱层析，得到5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(420mg，0.762mmol，34.0％收率)。LCMS(M+H)+：551.0
实施例1h (S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯
在室温，向(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(氯甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(1.183g，1.25mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入碘化钠(0.234g，1.563mmol)。混合物在室温搅拌2小时。过滤并蒸发，得到(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(1.1g，1.060mmol，85％收率)。LCMS(M+H)+：1038.9
实施例1i 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯烷-1-
在氮气下，向加热枪干燥烧瓶中加入5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮7(300mg，0.544mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液，接着加入(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(565mg，0.544mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液。混合物在40℃加热3小时，然后冷却并在冰箱中储存过夜。将混合物冷却至-40℃并加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)，然后经10分钟滴加三溴化磷(0.103mL，1.089mmol)。在-40℃搅拌30分钟。倒入冷却的5％氯化钠溶液中。过滤得到的固体并干燥，得到粗1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯烷-1-(120mg，0.083mmol，15.24％收率)。LCMS：(M+H)+：1447.5
实施例1j 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯烷-1-
向1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯烷-1-(170mg，0.118mmol)的二氯甲烷(DCM)(2mL)溶液中加入苯甲醚(0.385mL，3.53mmol)，接着加入三氟乙酸(0.543mL，7.05mmol)。在室温搅拌24小时。除去溶剂并用异丙醚研磨混合物。过滤得到的固体。将粗固体溶于乙腈、水、盐酸。加入HP20ss树脂并将混合物浓缩至干。化合物吸附至树脂上并通过C18ISCO柱上的HP20ss塞(plug)。通过Gilson HPLC纯化(用乙腈：水0.1％三氟乙酸洗脱)。蒸发乙腈。将得到的水溶液用0.2M氢氧化钠碱化至PH6.0。冻干得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-二羟基-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯烷-1-2钠盐(14mg，0.016mmol，13.37％收率)。LCMS(M+H)+：809.5。
1H NMR(400MHz，重水)δppm1.77-2.02(m,6H)2.12(d，J＝5.81Hz，4H)2.48-2.73(m，3H)2.87(br.s.，3H))3.81(br.s.，4H)3.92-4.03(m，2H)4.04(br.s.，2H)4.78-4.90(m，3H)5.24(d，J＝4.55Hz，2H)5.73(d，J＝4.55Hz，2H)6.90(s，2H)7.18(br.s.，1H)
实施例2 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，3钠盐
实施例2a 2-(羟基甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮
在0℃和氮气下，向搅拌的5-羟基-2-(羟基甲基)-4H-吡喃-4-酮(13.35g，94mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(160ml)溶液中经10分钟滴加叔丁醇钾(12.65g，113mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40.0ml)溶液。然后混合物在室温搅拌90分钟，经15分钟滴加4-甲氧基苄基氯(15.5ml，114mmol)并在50℃搅拌3天。冷却反应并真空浓缩。加入水(400mL)，过滤得到的沉淀物，用水洗涤，收集并干燥，得到2-(羟基甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(18.17g，69.3mmol，73.8％收率)，为黄褐色固体。LCMS：(M+H)+：263.0
实施例2b 5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸
向2-(羟基甲基)-5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4H-吡喃-4-酮(2.57g，9.80mmol)的氯仿(45ml)溶液中加入二甲基亚砜(12ml)和三乙胺(8.20ml，58.8mmol)。将混合物冷却至0℃，并加入三氧化硫，吡啶盐(3.96ml，49.0mmol)。将混合物升至室温并搅拌20小时。过滤得到的沉淀物并用水洗涤。滤液用水洗涤并分离各相。浓缩有机层并与沉淀物合并。加入水(20.0ml)、丙酮(20.0ml)和氨基磺酸(1.431g，14.74mmol)，接着加入亚氯酸钠(1.332g，14.73mmol)并将混合物在室温搅拌70小时。过滤得到的沉淀物，用水和丙酮洗涤，并干燥得到5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(1.466g，5.31mmol，54.2％收率)，为白色固体。LCMS：(M+Na)+：299.0。
实施例2c 5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸
将5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(1.4627g，5.30mmol)和甲胺(11.0ml，22.00mmol)的混合物在室温搅拌20小时，减压浓缩反应，并将残留物溶于15mL去离子水。将水溶液在冰浴中冷却并用2N盐酸(3.0ml，6.00mmol)滴加处理。过滤得到的黄色固体，用水和丙酮洗涤，并干燥得到5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(1.21g，4.18mmol，79％收率)。LCMS：(M+H)+：290.1。
实施例2d 5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺
将5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酸(1.21g，4.18mmol)、HATU(1.908g，5.02mmol)、二异丙基乙胺(1.5ml，8.59mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(15.0ml)中的混合物在室温搅拌30分钟，此时加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.58ml，4.61mmol)并将反应搅拌3小时。真空浓缩反应，用二氯甲烷研磨残留物。过滤固体物质并进一步用二氯甲烷洗涤。收集上清液，减压浓缩，残留物在硅胶上纯化，用甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵洗脱。将包含所需产物的级分浓缩，残留物溶于二氯甲烷，并用水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩得到5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺(1.32g，3.42mmol，82％收率)，为几乎白色固体。LCMS：(M+H)+：386.2
实施例2e 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
向(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(实施例1h)(900mg，0.867mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(20mL)溶液中加入5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢吡啶-2-甲酰胺((334mg，0.867mmol)。将混合物在40℃加热3小时，然后冷却并在冰箱中储存过夜。混合物冷却至-40℃并加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)，然后经10分钟滴加三溴化磷(0.103mL，1.089mmol)。在-40℃搅拌30分钟。倒入冷却的5％氯化钠溶液中。过滤得到的固体并干燥，得到粗1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-(1110mg，0.867mmol，100％收率)。无需进一步纯化用于下一步中。LCMS(M+H)+：1281.8
实施例2f (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，3钠盐
在0℃，向1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-(1.1g，0.859mmol)的二氯甲烷(DCM)(20mL)溶液中加入苯甲醚(0.938mL，8.59mmol)和三氟乙酸(1.324mL，17.18mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。用异丙醚研磨固体并用乙腈、水、2N盐酸溶解。化合物负载至HP20树脂上并通过C18ISCO柱。蒸发并将得到的水溶液用0.2M氢氧化钠碱化至PH6.0。冻干得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，3钠盐(40mg，0.048mmol，5.60％收率)。LCMS(M+H)+：763.3
1H NMR(400MHz，重水)δppm1.91-2.04(m，1H)2.14(d，J＝2.78Hz，3H)2.52-2.66(m，2H)2.80(s，1H)2.81-2.92(m，1H)2.96(s，1H)3.23-3.61(m，11H)3.61-3.78(m，4H)3.61-3.68(m，5H)3.75-3.90(m，2H)4.06(d，J＝13.89Hz，1H)4.79-4.92(m，1H)5.25(d，J＝4.55Hz，1H)5.72(d，J＝4.55Hz，1H)6.57(s，1H)6.90(s，1H)7.47(s，1H)
实施例3 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
实施例3a 7-((4-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8(2H)-二酮
将5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-4H-吡喃-2-甲酸(实施例2b)(5.24g，18.21mmol)、乙烷-1,2-二胺(1.830mL，27.3mmol)在水(80mL)中的混合物在60℃搅拌1小时，然后在80℃搅拌20小时。加热时，从反应中沉淀出黄色固体。冷却后，过滤掉白色沉淀物，用20mL冷水/丙酮(v：v＝1：1)洗涤并干燥，得到7-((4-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8(2H)-二酮(4.15g，13.82mmol，76％收率)，为白色固体，其无需进一步纯化用于下一步中。LCMS(M+H)+：301.2
实施例3b 7-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8(2H)-二酮
在0℃，向7-((4-甲氧基苄基)氧基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8(2H)-二酮(4.15g，13.82mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)溶液中加入氢化钠(1.382g，34.5mmol)，并将混合物在室温搅拌30分钟。然后加入1-(2-氯乙基)吡咯烷，盐酸盐(Aldrich)(2.90g，17.03mmol)和三乙胺(2.438mL，17.49mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(25.00mL)中的混合物。将反应在50℃搅拌30小时。蒸发溶剂，将残留物溶于水(50mL)并用二氯甲烷(50mL)萃取三次。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到淡黄色粗产物，然后将其通过正相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(v：v：v＝80：20：2)经16分钟洗脱，得到7-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8(2H)-二酮(3g，7.55mmol，54.6％收率)，为淡黄色固体。LCMS(M+H)+：398.0。
实施例3c 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(7-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1-碘化物
在氮气下，向加热枪干燥烧瓶中加入7-((4-甲氧基苄基)氧基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8(2H)-二酮(700mg，1.761mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液，接着加入(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(实施例1h)(1828mg，1.761mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液。将混合物在40℃加热3小时。冷却并在冰箱中储存过夜。混合物冷却至-40℃并加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)，然后经10分钟滴加三溴化磷(0.332mL，3.52mmol)。在-40℃搅拌30分钟。倒入冷却的5％氯化钠溶液中。过滤得到的固体并干燥，得到粗1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(7-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1-碘化物(2.6g，1.832mmol，104％收率)。LCMS：(M+H)+：1420.8
实施例3d (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
在室温和氮气下，向搅拌的1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(7-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1-(1.05g，0.812mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中一次性加入纯苯甲醚(0.887mL，8.12mmol)。将反应混合物搅拌一分钟，然后加入三氟乙酸(0.626mL，8.12mmol)。将反应在室温搅拌过夜，再加入10eq三氟乙酸(0.626mL，8.12mmol)并将反应再搅拌24小时。加入二异丙醚(20mL)和水(4mL)并将悬浮液搅拌5分钟。然后从固体块中倾倒掉上清液。将固体溶于乙腈(10mL)、水(10mL)和2N盐酸(2.5mL)，吸附至HP20SS树脂上，并通过双重HP20SS塞柱和26g C18柱纯化，用0-20％乙腈的水溶液洗脱。收集包含纯的所需化合物的级分并冻干，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(138mg，0.178mmol，21.92％收率)，为灰白色固体。LCMS：(M+H)+：775.4。1H NMR(400MHz，重水)δppm2.13(br.s.，4H)2.54-2.71(m，2H)3.54(br.s.，8H)3.74-3.87(m，8H)4.04(br.s.，2H)4.27(br.s.，2H)4.85(br.s.，1H)5.23(d，J＝4.80Hz，1H)5.70(d，J＝4.80Hz，1H)6.90(s，1H)7.11(s，1H)7.57(s，1H)。
实施例4 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
将(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(实施例3)的不纯级分吸附至HP20ss树脂上并使用HP20ss-C18塞柱纯化，然后通过26g C-18柱纯化，用0-20％乙腈的水溶液洗脱。将包含纯的所需产物的级分用0.2N氢氧化钠中和至pH6。快速加入一小块干冰然后冷冻，冻干得到所需产物。分离的(S)-2-(((Z)-(1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((6R,7R)-2-羧酸-3-((1-(2-(7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯，2钠盐(45mg，0.055mmol，6.77％收率)为灰白色固体。LCMS：(M+H)+：775.4。1H NMR(400MHz，重水)δppm2.11(br.s.，4H)2.60-2.67(m，2H)3.32-3.65(m，9H)3.71-3.90(m，5H)4.05(d，J＝14.15Hz，2H)4.25(br.s.，2H)4.84(dd，J＝8.59，4.55Hz，1H)5.22(d，J＝4.80Hz，1H)5.69(d，J＝4.80Hz，1H)6.82-6.94(m，1H)7.10(s，1H)7.55(s，1H)。
实施例5 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，3钠盐
实施例5a 4-((2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酸乙酯
向(Z/E)-2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(4.95g，26.6mmol)(可商购自AK Scientific)的异丙醇(50mL)溶液中加入4-氨基苯甲酸乙酯(4.39g，26.6mmol)。将混合物在室温搅拌10分钟，然后加热至65℃并再搅拌15分钟。将反应冷却，然后用己烷稀释。过滤悬浮液，沉淀物用己烷洗涤，并干燥得到4-((2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酸乙酯(6.84g，22.40mmol，84％收率)。LCMS：(M+H)+：306.0。
实施例5b 3-乙酰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸乙酯
将二苯基醚(150ml，943mmol)加热至沸并缓慢加入4-((2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁-1-烯-1-基)氨基)苯甲酸乙酯(6.84g，22.40mmol)。加入后，将反应在200-250℃再搅拌30分钟。冷却后，反应用己烷稀释，过滤，沉淀物用己烷/乙醚洗涤，收集并干燥得到3-乙酰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸乙酯(5.74g，22.14mmol，99％收率)，为黄褐色固体。LCMS：(M+H)+：260.0。
实施例5c 3-乙酰基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸乙酯
向3-乙酰基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸乙酯(5.74g，22.14mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(120ml)悬浮液中加入碳酸钾(9.18g，66.4mmol)和碘甲烷(4.2ml，67.2mmol)。将混合物在90℃搅拌1小时。冷却后，过滤反应，高真空浓缩，用二氯甲烷/乙酸乙酯稀释，并通过硅胶塞过滤，得到3-乙酰基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸乙酯(3.64g，13.32mmol，60.2％收率。LCMS：(M+H)+：274.0。
实施例5d 3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸乙酯
向3-乙酰基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸乙酯(1.79g，6.55mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液中加入间氯过苯甲酸(2.2057g，9.84mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩至约一半的反应体积。收集得到的沉淀物(O-乙酸酯)，加入甲醇(20.0ml)，并在65℃加热过夜。冷却后，过滤反应，沉淀物用二氯甲烷洗涤，得到3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸乙酯(0.9956g，4.03mmol，61.5％收率)，为白色固体。LCMS：(M+H)+：248.0。
实施例5e 3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸
在0℃，向3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸乙酯(6.7g，27.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(18.0ml)悬浮液中加入氢化钠(2.168g，54.2mmol)，并将混合物搅拌20分钟。此时，加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.7ml，27.3mmol)，将反应加热至75℃并搅拌2小时。冷却后，将反应倒入冰中，并过滤得到的沉淀物，用水和乙醚洗涤，收集，并干燥。加入甲醇(24.00ml)、水(8.00ml)和氢氧化锂(0.86g，35.9mmol)，并将反应在60℃搅拌2小时。冷却反应并通过加入2N盐酸(18.00ml，36mmol)将pH调节至3-4。过滤得到的沉淀物，用水和乙醚洗涤，并干燥得到3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸(6.1937g，18.25mmol，67.4％收率。LCMS：(M+H)+：340.1。
实施例5f 6-(羟基甲基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮
向3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸(2.7g，7.96mmol)的四氢呋喃(THF)(100mL)悬浮液中加入三乙胺(3.88mL，27.8mmol)和氯甲酸乙酯(2.369mL，24.67mmol)。将得到的棕色悬浮液在室温搅拌1.5小时。然后将粗碳酸酯溶液在室温加至硼氢化钠(3.61g，95mmol)的乙醇(100mL)溶液中并将得到的混合物室温搅拌1.5小时。
通过LCMS监测反应直至完成。通过加入水(20mL)淬灭反应并真空除去有机挥发物。然后残留物用水(100mL)稀释并用二氯甲烷(2x100mL)萃取。合并的萃取物用水(4x15mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用甲醇的二氯甲烷(0-5％)溶液洗脱，得到6-(羟基甲基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.7g，4.81mmol，60.4％收率)，为淡棕色固体。LCMS：(M+H)+：326.3。
实施例5g 3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲醛
在室温，向6-(羟基甲基)-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.5g，4.61mmol)的二氯甲烷(DCM)(80mL)悬浮液中加入戴斯-马丁氧化剂(2.347g，5.53mmol)。反应混合物立刻变成澄清的棕色溶液并在室温搅拌1小时。然后加入饱和碳酸氢钠溶液，并用二氯甲烷萃取混合物。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并真空浓缩。残留物通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲醛(1.1g，3.40mmol，73.8％收率)，为黄色固体。LCMS：(M+H)+：324.0
实施例5h 3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
用三乙酰氧基硼氢化钠(1.032g，4.87mmol)处理吡咯烷(0.295mL，3.57mmol)和3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲醛(1.05g，3.25mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(50mL)和1滴乙酸的溶液。将反应混合物搅拌1.5小时，然后真空浓缩。残留物置于水(50mL)中，并用二氯甲烷(2x50mL)萃取。合并有机层，用盐水(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。粗产物通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化两次，用[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(80：20：2)]/二氯甲烷(0-40％)的混合物洗脱，得到纯的3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(1g，2.64mmol，81％收率)，为淡黄色固体。LCMS：(M+H)+：379.5。
实施例5i 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲基)吡咯烷-1-
在氮气下，向加热枪干燥烧瓶中加入3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-6-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(530mg，1.400mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液，接着加入(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(实施例1h)(1453mg，1.400mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液。将混合物在40℃加热3小时。冷却并在冰箱中储存过夜。混合物冷却至-40℃并加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)，然后经10分钟滴加三溴化磷(0.264mL，2.80mmol)。在-40℃搅拌30分钟。倒入冷却的5％氯化钠溶液中。过滤得到的固体并干燥。在ISCO硅胶柱上层析，用0-20％甲醇：二氯甲烷洗脱，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲基)吡咯烷-1-(400mg，0.314mmol，22％收率)。LCMS：(M+H)+：1274.8
实施例5j： (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，3钠盐
向1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲基)吡咯烷-1-(400mg，0.314mmol)的二氯甲烷(DCM)(5mL)溶液中加入苯甲醚(0.343mL，3.14mmol)，接着加入三氟乙酸(1.210mL，15.71mmol)。将得到的混合物在室温搅拌18小时。用异丙醚研磨得到的混合物并过滤。固体再溶于乙腈(2mL)、水(1mL)及2滴盐酸。负载至HP20ss树脂上并通过HP20ss树脂柱。蒸发乙腈。将得到的水溶液用0.2M氢氧化钠碱化至PH6.0。冻干得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，三钠盐(185mg，0.224mmol，71.4％收率)。LCMS：(M+H)+：756.4
1H NMR(400MHz，重水)　ppm0.98-1.04(m，1H)1.95(br.s.，4H)2.07(d，J＝5.05Hz，3H)2.53-2.64(m，3H)3.22(br.s.，1H)3.29-3.40(m，5H)3.40-3.48(m，2H)3.42-3.57(m，3H)3.75-3.86(m，3H)3.85-3.95(m，5H)4.08(d，J＝13.89Hz，2H)4.44-4.66(m，3H)4.79-4.94(m，2H)5.19-5.25(m，1H)5.72(d，J＝4.80Hz，1H)6.81-6.92(m，1H)7.74(s，2H)7.92(s，1H)8.29(s，1H)
实施例6 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
实施例6a 3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺
向3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酸(实施例5e)(0.588g，1.733mmol)、2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.240ml，1.906mmol)、EDC(0.3865g，2.016mmol)、HOAt(0.1218g，0.895mmol)的二氯甲烷(16ml)悬浮液中加入三乙胺(1.7ml，12.20mmol)，并将混合物在30℃搅拌24小时。冷却后，浓缩反应，残留物在硅胶柱(24g)上纯化，用0-20％甲醇/二氯乙烷(2％氢氧化铵)洗脱。收集所需级分，浓缩。固体用水洗涤，过滤，并真空干燥得到3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺(0.595g，1.366mmol，79％收率)，为白色固体。LCMS：(M+H)+：436.2。
实施例6b (6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯
在-30℃和氮气下，向搅拌的(Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸(30.5g，71.0mmol)和(6R,7R)-二苯甲基7-氨基-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，盐酸盐(32.1g，71.0mmol)的二氯甲烷(500mL)溶液中加入纯的二氯磷酸苯酯(12.93mL，85mmol)。反应混合物冷却至-40℃并经30分钟滴加N-甲基吗啉(23.42mL，213mmol)，并在-40℃再搅拌2小时。然后通过加入150mL的10％柠檬酸水溶液淬灭反应，并分离各相。浓缩有机相，然后将残留物溶于500mL乙酸乙酯。用100mL的5％碳酸氢钠水溶液、100mL盐水洗涤有机溶液，用硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物在330g硅胶柱上纯化，用0-80％乙酸乙酯的己烷洗脱，得到(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯(42g，50.8mmol，71.6％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.42(s，9H)1.55(s，9H)1.63(s，3H)1.66(s，3H)3.52(d，J＝18.19Hz，1H)3.66(d，J＝18.19Hz，1H)4.43(d，J＝4.29Hz，2H)5.12(d，J＝5.05Hz，1H)6.08(dd，J＝8.84，5.05Hz，1H)6.99(s，1H)7.30-7.49(m，12H)8.25(d，J＝8.84Hz，1H)。LCMS：(M+H)+：826.5。
实施例6c (6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物
在-40℃，向(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯(3g，3.63mmol)的二氯甲烷(DCM)(100mL)溶液中经1分钟滴加3-氯过氧苯甲酸(0.976g，4.36mmol)的二氯甲烷20mL)溶液。将混合物在相同温度搅拌30分钟。LCMS表明反应完全。加入二氯甲烷(60mL)并用15％硫代硫酸钠水溶液(40mL)处理混合物。分离有机溶液并用5％碳酸氢钠(80mL)、盐水(80mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物通过ISCO自动硅胶色谱(120g柱，0-50％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(2.44g，2.90mmol，53.2％收率)，为白色固体。LCMS：(M+H)+：842.2。
实施例6d (6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物
向(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(2.68g，3.18mmol)的丙酮(40mL)溶液中加入碘化钠(0.715g，4.77mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。LCMS表明反应完全。过滤掉固体，真空浓缩滤液，得到(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(2.97g，3.18mmol，100％收率)，为深红色固体。LCMS：(M+H)+：934.0。
实施例6e 1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
在室温和氮气下，向搅拌的3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-6-甲酰胺(实施例6a)(200mg，0.459mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(8mL)溶液中一次性加入固体(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(429mg，0.459mmol)，并将反应混合物在室温搅拌过夜。用N,N-二甲基甲酰胺(16.00mL)稀释反应，冷却至-60℃，加入1.1eq(50uL)三溴化磷，并将反应升至-40℃。LCMS显示少许亚砜还原，所以再将反应冷却至-60℃，加入3.3eq PBr3(0.145mL，1.010mmol)，并将反应升至-40℃。在0℃，将反应倒入60mL的5％氯化钠溶液中，并搅拌大约15分钟。通过过滤收集不溶物质并将固体置于高真空冷冻干燥器中。使用粗1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-而无需进一步纯化。分离大约600mg纯度未知的粗物质。LCMS：(M+H)+：1226.2。
实施例6f 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
在室温，向1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-(250mg，0.204mmol)的二氯甲烷溶液中加入苯甲醚(0.223mL，2.038mmol)，接着加入三氟乙酸(0.236mL，3.06mmol)。将反应在氮气下再搅拌24小时，此时反应显示完成。加入10mL二异丙醚和2mL水并在室温搅拌5分钟。从固体块中倾倒掉溶液，然后将其溶于水(5mL)、乙腈(5mL)和2NHCl(1mL)。然后加入异丙醇(5mL)，分离双相混合物并用HP-20SS树脂处理水相。真空浓缩该悬浮液，然后在HP20SS塞柱上纯化，然后通过26g C-18柱纯化。浓缩包含所需产物的级分以除去乙腈并冻干，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-(40mg，0.051mmol，25.03％收率)，为灰白色固体。LCMS：(M+H)+：783.5。1H NMR(400MHz，重水)δppm1.45(s，3H)，1.46(s，3H)，2.09(br.s.，1H)3.48-3.67(m，7H)3.87(s，3H)，3.89-4.0(m,2H)，5.23(d，J＝4.55Hz，1H)6.73(s，1H)7.32(s，2H)7.76(d，J＝9.09Hz，1H)7.92(s，1H)8.10-8.17(m，1H)8.70(br.s.，1H)8.79(d，J＝1.77Hz，1H)9.09(br.s.，1H)9.47(d，J＝8.08Hz，1H)。
实施例7 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-钠盐
在-30℃，向1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-(实施例6e)(175mg，0.143mmol)的DCM溶液中加入苯甲醚(0.156mL，1.427mmol)，接着加入氯化铝(0.713mL，1.427mmol)的2N硝基甲烷溶液。在-30℃搅拌30分钟。LCMS显示原料消失并转化为产物，尽管产物峰并未给出强的分子离子。加入10mL异丙醚和2mL水并在室温搅拌5分钟。固体块悬浮于溶液混合物中，因此无法倾倒掉。过滤混合物，收集固体产物并溶于水(5mL)、乙腈(5mL)和2N盐酸(1mL)。然后加入异丙醇(5mL)，分离双相混合物并用HP-20SS树脂处理水相。真空浓缩该悬浮液，通过HP20ss层纯化，然后通过26g C-18反相柱纯化。收集UV活性峰并加入NaOH(0.2N)直至pH～6，然后快速加入干冰。将溶液冷冻并置于高真空(冷冻干燥器)同时冷冻，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-钠盐(25mg，0.031mmol，21.72％收率)，为～82％纯度的灰白色固体。LCMS：(M+H)+：783.5。1H NMR(400MHz，重水)δppm1.31-1.39(m，6H)2.14(br.s.，1H)3.44-3.55(m，5H)3.67-3.72(m，1H)3.89(br.s.，3H)4.07(br.s.，2H)5.24(br.s.，1H)5.71(d，J＝4.29Hz，1H)6.73(br.s.，1H)7.38(br.s.，1H)7.66(br.s.，2H)8.26(br.s.，1H)。(M+H)+：783.4。
实施例8 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)-2-氧代丙基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-二钠盐
实施例8a 1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸甲酯
在-30℃和氮气下，向搅拌的1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]噌啉-3-甲酸(12.6g，48.1mmol)的二氯甲烷(DCM)(50mL)悬浮液中滴加三溴化硼(168mL，168mmol)的二氯甲烷(140mL)溶液。白色悬浮液变成淡黄色。混合物保持在-30℃1小时，然后升至室温，并搅拌40小时。将反应混合物再冷却至-30℃，加入甲醇(100mL)，并将得到的混合物在室温搅拌整个周末。部分除去有机溶剂，得到淡黄色悬浮液。通过过滤收集固体并用二氯甲烷(20mL)洗涤。再浓缩滤液，得到更黄的固体，将其收集并通过二氯甲烷(20mL)洗涤。合并固体得到1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸甲酯(11g，35.8mmol，74.5％收率)。LCMS：(M+H)+：265.0
实施例8b 1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸甲酯
在室温，向1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸甲酯(11g，35.8mmol)、碳酸钾(16.33g，118mmol)和碘化钾(1.189g，7.16mmol)的丙酮(200mL)悬浮液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(16.82g，107mmol)。然后将混合物加热至沸过夜。冷却至室温后，真空浓缩混合物并将残留物在二氯甲烷和盐水之间分配。分离有机相，并用二氯甲烷萃取水相数次。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩。残留物通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-20％)洗脱，得到1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸甲酯(15g，24.68mmol，68.9％收率)，为淡黄色固体。LCMS：(M+H)+：505.1。
实施例8c 1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸
向1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸甲酯(3g，5.95mmol)的水(25.00mL)和甲醇(75mL)混合溶剂的悬浮液中加入氢氧化钾(1.668g，29.7mmol)。将混合物在室温搅拌0.5小时，然后当黄色悬浮液变为澄清的黄色溶液时，加热至回流1小时。LCMS表明反应完全。将混合物冷却至室温并浓缩。残留物溶于水(100mL)，然后使用6N盐酸水溶液酸化至～pH1。通过过滤收集白色沉淀物，并用乙酸乙酯萃取(2x100mL)滤液。浓缩合并的有机层，得到白色固体，将其与前面的白色沉淀物合并，并高真空干燥得到1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸(2.8g，5.71mmol，96％收率)。LCMS：(M+H)+：491.4。
实施例8d 1-乙基-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)噌啉-4(1H)-酮
向1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸(2.25g，4.59mmol)的四氢呋喃(THF)(60mL)悬浮液中加入三乙胺(2.110mL，15.14mmol)和氯甲酸乙酯(1.322mL，13.76mmol)。将得到的黄色溶液在室温搅拌2小时，然后加至硼氢化钠(2.083g，55.0mmol)的乙醇(60mL)溶液中。搅拌2H后，通过加入水(5mL)淬灭反应。真空除去有机溶剂，然后将残留物置于水(50mL)中并用二氯甲烷(2x50mL)萃取。用硫酸钠干燥合并的萃取物，过滤并真空浓缩。粗产物通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-10％)洗脱，得到1-乙基-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)噌啉-4(1H)-酮(1.97g，3.64mmol，79％收率)，为白色固体。LCMS：(M+H)+：477.1
实施例8e 1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲醛
在室温，向1-乙基-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)噌啉-4(1H)-酮(1.6g，3.36mmol)的二氯甲烷(DCM)(50mL)悬浮液中加入戴斯-马丁氧化剂(1.709g，4.03mmol)。白色悬浮液变为深绿色溶液。将反应在室温搅拌1小时，用碳酸氢钠溶液处理并用二氯甲烷萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩。残留物通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲醛(0.9g，1.897mmol，56.5％收率)，为黄色固体。LCMS：(M+H)+：475.2
实施例8f 1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮
将吡咯烷(0.167mL，2.017mmol)和1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲醛(0.87g，1.833mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(19mL)和2滴乙酸的溶液用三乙酰氧基硼氢化钠(0.583g，2.75mmol)处理。反应混合物搅拌1.5小时，然后浓缩。残留物通过自动硅胶柱色谱(CombiflashRF)纯化，用[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(80：20：2)]/二氯甲烷(0-60％)洗脱，得到1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮(750mg，1.416mmol，77％收率)，为淡黄色胶状固体。LCMS：(M+H)+：530.3
实施例8g 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(叔丁氧基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)-2-氧代丙基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
在氮气下，向加热枪干燥烧瓶中加入1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮(750mg，1.416mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液，接着加入(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(实施例1h)(1470mg，1.416mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液。将混合物在40℃加热3小时，然后冷却并在冰箱中储存过夜。混合物冷却至-40℃并加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)，然后经10分钟滴加三溴化磷(0.267mL，2.83mmol)。在-40℃搅拌30分钟。倒入冷却的5％氯化钠溶液中。过滤得到的固体并干燥，并在ISCO硅胶柱上层析，用0-20％甲醇：二氯甲烷洗脱，得到1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(叔丁氧基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)-2-氧代丙基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(1.35g，0.948mmol，66.9％收率)。MS(M+H)+1426.4
实施例8h 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)-2-氧代丙基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-二钠盐
向1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(叔丁氧基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)-2-氧代丙基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(1.35g，0.948mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入苯甲醚(3.11mL，28.4mmol)，接着加入三氟乙酸(3.65mL，47.4mmol)。将得到的混合物在室温搅拌18小时。用异丙醚研磨得到的混合物并过滤，并在制备型HPLC柱上层析，用10％乙腈的等度溶液和甲酸铵缓冲液洗脱，得到所需Δ-3异构体。将所需化合物冻干至恒重并用1M盐酸酸化。将溶液通过HP20-ss柱，然后用0.2M氢氧化钠调节pH至6.2转化为二钠盐，并冻干得到1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)-2-氧代丙基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-二钠盐(52mg，0.062mmol，6.58％收率)。LCMS(M+H)+788.4
1H NMR(400MHz，重水)δppm1.31-1.41(m，4H)2.02(br.s.，5H)2.51-2.61(m，3H)3.52(br.s.，5H)3.58-3.67(m，1H)3.87(br.s.，1H)4.20(br.s.，1H)4.36-4.48(m，2H)4.51(br.s.，2H)4.76(d，J＝4.29Hz，1H)4.79-4.89(m，2H)5.26(d，J＝4.04Hz，1H)5.74(d，J＝4.55Hz，1H)6.73(br.s.，1H)6.90(s，1H)7.25(s，1H)
实施例9 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-二钠盐
实施例9a 1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
根据实施例8a-f，利用1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸代替实施例8a中的1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸制备标题化合物。LCMS：(M+H)+：529.3。
实施例9b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
在氮气下，向加热枪干燥烧瓶中加入1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(606mg，1.146mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液，接着加入(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(实施例1h)(1190mg，1.146mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液。将混合物在40℃加热3小时，然后冷却并在冰箱中储存过夜。混合物冷却至-40℃并加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)，然后经10分钟滴加三溴化磷(0.216mL，2.293mmol)。在-40℃搅拌30分钟并倒入冷却的5％氯化钠溶液中。过滤得到的固体并干燥，并在ISCO硅胶柱上层析，用0-20％甲醇：二氯甲烷洗脱，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(270mg，0.190mmol，16.54％收率)。LCMS(M+H)+1424.4
实施例9c 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-二钠盐
在室温，向1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(270mg，0.190mmol)的二氯甲烷(DCM)(2ml)溶液中加入苯甲醚(0.207ml，1.897mmol)，接着加入三氟乙酸(0.731ml，9.48mmol)。将混合物在室温搅拌18小时。用异丙醚研磨得到的混合物并过滤。再溶于乙腈(2mL)、水(1mL)及2滴盐酸。Gilson HPLC，用0-30％乙腈：水洗脱，得到级分，将其脱除乙腈并用0.2M氢氧化钠酸化至pH6.2，冻干得到产物1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-二钠盐(28mg，0.034mmol，17.73％收率)，为黄色固体。LCMS：(M+H)+：787.2
1H NMR(400MHz，重水)　ppm1.36(d，J＝6.57Hz，3H)2.00(br.s.，4H)2.48-2.61(m，3H)3.34(br.s.，5H)3.86(s，1H)3.97-4.06(m，1H)4.16-4.25(m，1H)4.30(br.s.，2H)4.35-4.49(m，1H)4.78-4.89(m，2H)5.27(d，J＝4.80Hz，1H)5.74(d，J＝5.05Hz，1H)6.77(br.s.，1H)6.84-6.93(m，1H)7.41(s，1H)8.06(br.s.，1H)8.34(s，1H)
实施例10 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
实施例10a 1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
在室温和N2下，向1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮(实施例8f)(384mg，0.725mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(12mL)溶液中加入(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(实施例6d)(812mg，0.870mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(6mL)溶液。将混合物在室温搅拌12小时。LCMS表明粗产物中含～31％所需产物。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(32.00mL)。混合物冷却至-70℃并用三溴化磷(0.150mL，1.595mmol)滴加处理。将混合物升至-40℃。LCMS表明亚砜完全还原。将有机溶液倒入冰-冷却的5％氯化钠(150mL)中并搅拌～15分钟。通过过滤分离固体，用水洗涤并高真空干燥，得到1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(1.45g，57％纯度，0.626mmol，86％收率)，为深棕色固体。LCMS：(M+H)+：1321.5。
实施例10b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
在0℃和N2下，向1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(1.45g，0.626mmol)(LCMS显示57％纯度)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入苯甲醚(0.684mL，6.26mmol)，然后滴加三氟乙酸(3mL，38.9mmol)。混合物升至室温并在室温搅拌过夜。LCMS表明反应完全。然后加入二异丙醚(20mL)和水(4mL)。将混合物快速搅拌～10分钟，然后静置～10分钟。倾倒掉溶剂。将固体(LCMS显示包含～70％所需产物)溶于水(10mL)、乙腈(10mL)和2N盐酸水溶液(2.5mL)的混合溶剂，然后吸附至HP20ss树脂上，并通过反相色谱，使用HP20ss前置柱，然后通过40g C18柱纯化，用0-20％乙腈/水洗脱。仅得到两个包含～73％所需产物的级分。合并这两个级分，减压浓缩以除去乙腈，冷冻并置于冷冻干燥器中24小时，得到101mg产物(LCMS显示～72％纯度)。将该产物溶于乙腈(5mL)和1N盐酸(5mL)并通过Gilson自动HPLC(5-60％有机，8分钟梯度)纯化，冻干后得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(40mg，0.050mmol，7.93％收率)(LCMS显示100％纯度，HPLC为94％)。LCMS：(M+H)+：758.4。1H NMR(400MHz，重水)δppm1.30-1.48(m，9H)2.08(br.s.，4H)3.35-3.70(m，6H)3.80-3.98(m，1H)4.11-4.28(m，1H)4.53(br.s.，4H)5.30(br.s.，1H)5.78(d，J＝4.04Hz，1H)6.89(s，1H)6.99-7.18(m，1H)7.28-7.45(m，1H)。
实施例11 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
实施例11a 1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
在室温，向1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸(实施例8c)(2.5g，5.10mmol)的二氯甲烷(50mL)悬浮液中加入亚硫酰氯(0.446mL，6.12mmol)，并将混合物加热至回流，保持1小时。冷却至室温后，将混合物滴加到冰浴中的2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.711mL，5.61mmol)和三乙胺(1.066mL，7.65mmol)的二氯甲烷(50.0mL)溶液中。然后将得到的混合物升至室温，并再搅拌0.5小时。LCMS表明反应完全。真空浓缩混合物，残留物通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化两次，用[二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(80：20：2)]/二氯甲烷(0-50％)的混合物洗脱，得到1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺(2.2g，3.75mmol，73.6％收率)，为淡黄色固体。LCMS：(M+H)+：587.3。
实施例11b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
根据实施例10a-10b的两步顺序，利用实施例11a的化合物和实施例6d的化合物制备该化合物，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-(两个步骤的合并收率：1.93％)。LCMS：(M+H)+：814.7。1H NMR(400MHz，重水)ppm1.31-1.45(m，9H)2.13(br.s.，4H)3.58(br.s.，6H)3.75-4.16(m，4H)4.49(d，J＝7.58Hz，4H)5.28(d，J＝5.05Hz，1H)5.76(s，1H)6.93(s，1H)7.10(s，1H)7.37(s，1H)。
实施例12 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
实施例12a 1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
根据实施例8a-c和11a，利用5-乙基-8-氧代-5,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]喹啉-7-甲酸代替实施例8a中的1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]噌啉-3-甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)+：586.3。
实施例12b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
根据实施例10a-10b的两步顺序，利用实施例12a的化合物和实施例6d的化合物制备该化合物，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-(两个步骤的合并收率：0.95％)。LCMS：(M+H)+：814.2。1H NMR(400MHz，重水)ppm1.32(br.s.，9H)2.03-2.22(m，4H)3.31-4.46(m，14H)5.19-5.33(m，1H)5.70-5.82(m，1H)6.80-6.92(m，2H)7.41-7.54(m，1H)8.44-8.60(m，1H)
实施例13 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)-2-氧代丙基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)哌啶-1-二钠盐
实施例13a 1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(哌啶-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮
在冰浴中和N2下，向1-乙基-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)噌啉-4(1H)-酮(实施例8d)(2.13g，4.47mmol)的二氯甲烷(DCM)(40mL)悬浮液中加入TEA1.495mL，10.73mmol)，接着加入甲磺酰氯(0.627mL，8.05mmol)(白色悬浮液变为淡黄色澄清溶液)。将混合物在冰浴中搅拌2小时，然后将上述反应混合物在室温滴加到哌啶(1.195mL，12.07mmol)的二氯甲烷(DCM)(40.0mL)搅拌溶液中过夜。浓缩反应混合物并通过柱色谱纯化，用二氯甲烷和甲醇/二氯甲烷/氢氧化铵(0％至100％)经15分钟洗脱两次，得到1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(哌啶-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮(1.54g，2.55mmol，57.0％收率)。LCMS(M+H)+：544.0
实施例13b 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(叔丁氧基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)-2-氧代丙基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)哌啶-1-
在氮气下，向加热枪干燥烧瓶中加入1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(哌啶-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮(610mg，1.122mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液，接着加入(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(1165mg，1.122mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液。将混合物在40℃加热3小时，冷却并在冰箱中储存过夜。混合物冷却至-40℃并加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)，然后经10分钟滴加三溴化磷(0.212mL，2.24(mmol)。在-40℃搅拌30分钟，并倒入冷却的5％氯化钠溶液中。过滤得到的固体并干燥，并在ISCO硅胶柱上层析，用0-20％甲醇：二氯甲烷洗脱，得到1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(叔丁氧基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)-2-氧代丙基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)哌啶-1-(640mg，0.445mmol，39.6％收率)。LCMS(M+H)+：1439.4
实施例13c 1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(叔丁氧基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)-2-氧代丙基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)哌啶-1-
在室温，向1-(((6R,7R)-7-((E)-3-((((R)-1-(叔丁氧基)-4-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-3-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-5-基)-2-氧代丙基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)哌啶-1-(640mg，0.445mmol)的二氯甲烷(DCM)(10mL)溶液中加入苯甲醚(1.458mL，13.35mmol)和三氟乙酸(1.714mL，22.24mmol)。将反应混合物在室温搅拌18小时。用异丙醚研磨得到的混合物并过滤。将固体再溶于乙腈(2mL)、水(1mL)及2滴盐酸并通过ISCO C-18柱和HP-20ss前置柱纯化，用0-30％乙腈：水洗脱。浓缩级分以除去乙腈，用0.2M氢氧化钠碱化至pH6.2并冻干得到产物1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)-2-氧代丙基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)哌啶-1-二钠盐(35mg，0.041mmol，9.28％收率)LCMS(M+H)+：802.3
1H NMR(400MHz，重水)　ppm1.23-1.49(m，4H)1.53(br.s.，2H)1.71-1.84(m，2H)1.82(d，J＝11.62Hz，2H)2.02(br.s.，1H)2.40-2.71(m，4H)2.53-2.63(m，2H)3.07-3.20(m，1H)3.26(br.s.，2H)3.43(d，J＝16.93Hz，2H)3.87(d，J＝16.93Hz，1H)4.15(d，J＝14.15Hz，1H)4.44(d，J＝7.07Hz，2H)4.57(br.s.，1H)4.80(br.s.，2H)4.85(dd，J＝9.09，4.29Hz，2H)5.26(d，J＝5.05Hz，1H)5.75(d，J＝4.80Hz，1H)6.68(s，1H)6.83-6.93(m，1H)6.86-6.97(m，1H)7.27(s，1H)
实施例14 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
实施例14a 2-(((2-溴苯基)氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯
在室温和氮气下，向搅拌的2-溴苯胺(2g，11.63mmol)的异丙醇(15mL)溶液中一次性加入纯的2-(乙氧基亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(2.165g，11.63mmol)。将反应混合物在室温搅拌20分钟，此时LCMS显示仅有微量的产物。将反应混合物加热至75℃并搅拌20分钟。LCMS显示完全转化。混合物冷却至室温并真空浓缩，在此期间沉淀出大量物质。过滤，然后通过己烷洗涤，得到2-(((2-溴苯基)氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(3.8g，10.96mmol，94％收率)，其为大约90％纯度，用于下一步。LCMS：(M+H)+：312.0。
实施例14b 3-乙酰基-8-溴喹啉-4(1H)-酮
在大约200℃，向道氏热载体(Dowtherm)(20ml)中加入固体2-(((2-溴苯基)氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(3g，9.61mmol)。将反应加热至250℃并搅拌1小时。LCMS显示原料消耗并形成所需产物以及未知的低量副产物。将反应冷却至室温并将其倒入150mL己烷中。将混合物搅拌15分钟，然后通过过滤收集沉淀物并干燥得到3-乙酰基-8-溴喹啉-4(1H)-酮(1.77g，6.65mmol，69.2％收率)，为淡棕色固体。LCMS：(M+H)+：265.9。
实施例14c 3-乙酰基-8-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮
将3-乙酰基-8-溴喹啉-4(1H)-酮(5.35g，20.11mmol)和K2CO3(9.17g，66.3mmol)的干N,N-二甲基甲酰胺(100mL)混合物在90℃加热30分钟。冷却至室温后，加入碘甲烷(3.77mL，60.3mmol)并将混合物在90℃再搅拌2小时。然后浓缩反应混合物并用水(50mL)稀释，用二氯甲烷(4x50mL)萃取，用硫酸钠干燥并吸附至硅胶上。通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用乙酸乙酯/己烷(10-100％)洗脱，得到3-乙酰基-8-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(3.4g，12.14mmol，60.4％收率)，为棕色固体。LCMS：(M+H)+：279.9。
实施例14d 8-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基乙酸酯
在室温和搅拌下，向3-乙酰基-8-溴-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(3.4g，12.14mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中滴加m-CPBA(4.08g，18.21mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时。通过加入15％Na2SO3水溶液(30mL)淬灭过量的m-CPBA，并将得到的混合物在室温搅拌0.5小时。分离各层，有机层依次用水(100mL)、5％NaHCO3水溶液(100mL)和盐水(100mL)洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并真空浓缩得到粗8-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基乙酸酯(3.68g，10.56mmol，87％收率)，为棕色固体，其无需进一步纯化用于下一水解步骤中。LCMS：(M+H)+：295.9。
实施例14e 8-溴-3-羟基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮
向8-溴-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基乙酸酯(3.68g，10.56mmol)的甲醇(100mL)悬浮液中加入2M KOH水溶液(15mL)，混合物变为棕色溶液并在室温搅拌1小时。浓缩反应混合物，然后在二氯甲烷和盐水之间分配。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相数次。干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，过滤并真空除去溶剂。然后残留物吸附至硅胶上并通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用MeOH/二氯甲烷(0-5％)洗脱，得到8-溴-3-羟基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.47g，9.24mmol，87％收率)，为棕色固体。LCMS：(M+H)+：254.1
实施例14f 8-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮
将8-溴-3-羟基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.4g，8.97mmol)和碳酸钾(1.488g，10.77mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50mL)悬浮液在90℃加热0.5小时。然后加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.442mL，9.87mmol)和碘化钾(0.149g，0.897mmol)，并将混合物在相同温度再加热2小时。冷却后，真空除去N,N-二甲基甲酰胺并将残留物在二氯甲烷和盐水之间分配。分离有机相，用二氯甲烷萃取水相数次。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤并浓缩，残留物通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)洗脱，得到8-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.6g，6.95mmol，77％收率)，为淡棕色固体。LCMS：(M+H)+：374.0。
实施例14g 3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲腈
在室温，向8-溴-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.6g，6.95mmol)、DPPF(0.462g，0.834mmol)、钯四(palladium tetrakis)(0.482g，0.417mmol)和Pd2(dba)3(0.382g，0.417mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)悬浮液中加入氰化锌(0.979g，8.34mmol)。然后将混合物在110℃和N2下加热1小时。冷却至室温后，真空浓缩混合物，然后在EtOAc(80mL)和浓NH4Cl(40mL)之间分配。分离有机相，用盐水(40mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩。残留物通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化两次，用乙酸乙酯/己烷(0-100％)相同，得到3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲腈(1.87g，5.84mmol，84％收率)，为淡棕色固体。LCMS：(M+H)+：321.1。
实施例14h 3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰胺
将3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲腈(1.75g，5.46mmol)和25％氢氧化钠水溶液(20mL)的甲醇(100mL)溶液在回流下搅拌3小时。腈完全消耗后，浓缩混合物以除去～75％甲醇。混合物用1M HCl(水溶液)酸化至pH3，并在EtOAc和盐水之间分配。分离有机相，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗产物吸附至硅胶上并通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用甲醇/二氯甲烷(0-30％)洗脱，得到3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰胺(1.21g，3.58mmol，65.5％收率)，为淡棕色固体。LCMS(M+H)+：339.3。
实施例14j 3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-8-甲酰胺
向3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰胺(1.09g，3.22mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入氢化钠(0.193g，4.83mmol)并将混合物在室温搅拌1小时。然后一次性加入1-(2-氯乙基)吡咯烷盐酸盐(0.548g，3.22mmol)和三乙胺(0.494mL，3.54mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中的混合物。将得到的混合物在50℃搅拌3.5小时。加入另外的NaH(0.15eq)，将混合物在50℃再搅拌0.5小时。真空除去溶剂，并将残留物在水(50mL)和二氯甲烷(50mL)之间分配，并用DCM萃取三次。用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤并浓缩。淡黄色残留物通过自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用[CH2Cl2/MeOH/NH4OH(80：20：2)]/CH2Cl2(0-50％)洗脱，得到3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-8-甲酰胺(0.3g，0.689mmol，21.38％收率)，为淡棕色油状物。LCMS：(M+H)+：436.3。
实施例14k 1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
在N2下，向3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-8-甲酰胺(0.202g，0.464mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(4mL)溶液中加入(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(0.520g，0.557mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(4mL)溶液。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS表明反应混合物中含～18％所需产物。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(16.00mL)。混合物冷却至-70℃并用三溴化磷(0.096mL，1.020mmol)滴加处理。将混合物升至-40℃。LCMS表明亚砜完全还原。将有机溶液倒入冰-冷却的5％氯化钠(80mL)中并搅拌～15分钟。通过过滤分离固体，用水洗涤并高真空干燥得到深棕色固体(0.45g，LCMS显示包含42％所需产物)。粗产物通过Combiflash自动硅胶色谱(12g Gold柱，0-15％MeOH的DCM溶液)进一步纯化，得到1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-(66mg，80％纯度，0.043mmol，9.28％收率)，为棕色固体。LCMS：(M+H)+：1226.0。
实施例14l 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
在0℃和N2下，向1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-(66mg，0.054mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入苯甲醚(0.059mL，0.538mmol)，接着加入三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)。将混合物升至室温并搅拌过夜。LCMS表明脱保护完全。然后加入二异丙醚(5mL)和水(1mL)。将混合物搅拌10分钟并从固体中倾倒掉溶剂。将固体溶于乙腈(2mL)和1N HCl(2mL)，并通过Gilson自动HPLC(乙腈/水：5-65％)纯化。合并纯的级分并真空浓缩至～15mL(浴温20℃)并冷冻干燥得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-(5mg，84％纯度，5.36μmol，9.96％收率)，为淡黄色固体。LCMS：(M+H)+：783.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm1.56-1.70(m，6H)2.30(br.s.，4H)3.62-4.31(m，14H)4.42-4.58(m，1H)5.38-5.50(m，1H)5.89-6.05(m，1H)7.12-7.28(m，1H)7.62-7.77(m，1H)7.89-8.05(m，1H)8.32-8.49(m，1H)8.54-8.69(m，1H)
实施例15 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例15a 1-氟-2,3-二甲氧基苯
将3-氟苯-1,2-二醇(145g，1132mmol)、碳酸钾(313g，2264mmol)和碘甲烷(177mL，2830mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(300mL)中的混合物在室温搅拌48小时。LCMS显示原料完全消耗。用乙酸乙酯(EA)稀释混合物，过滤，用水洗涤，干燥并真空蒸发。粗物质通过正相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF，220g柱)纯化，用EA/己烷(10％-80％)洗脱，得到1-氟-2,3-二甲氧基苯(149g，954mmol，84％收率)，为无色油状物。LCMS(M+H)+：157.0。
实施例15b 2-氟-3,4-二甲氧基-1-硝基苯
在搅拌下，向冰冷的硝酸(853ml，1.91E+04mmol)中滴加1-氟-2,3-二甲氧基苯(149g，954mmol)。将混合物在0℃再搅拌15分钟，然后升至室温，保持15分钟。将橙色溶液倒入冰中并过滤得到的固体，用水洗涤并干燥。LCMS显示浅黄色固体为6-硝基和5-硝基产物的混合物(比例＝1/1.6)。粗物质通过反相自动C18柱色谱(Combiflash RF，120g柱)纯化数次，用乙腈/水(0-70％)洗脱，得到2-氟-3,4-二甲氧基-1-硝基苯(53g，263mmol，27.6％收率)，为白色固体。LCMS(M+H)+：202.1。
实施例15c 2-氟-3,4-二甲氧基苯胺
将2-氟-3,4-二甲氧基-1-硝基苯(52g，259mmol)在Par振荡器(30psi)上于乙醇(300mL)中用氧化铂(IV)(5g，22.02mmol)在室温氢化30分钟。LCMS表明反应完全。过滤掉催化剂并浓缩滤液，得到2-氟-3,4-二甲氧基苯胺(42g，245mmol，95％收率)，为棕色油状物。LCMS(M+H)+：172.0。
实施例15d 2-(((2-氟-3,4-二甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸酯
向2-氟-3,4-二甲氧基苯胺(39g，228mmol)的乙醇(200mL)溶液中加入2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(45.7mL，228mmol)，并将得到的混合物在80℃加热1小时。LCMS表明反应完全。真空浓缩混合物以除去乙醇，然后用己烷洗涤，得到2-(((2-氟-3,4-二甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(72g，211mmol，93％收率)，为棕色固体。LCMS(M+H)+：342.1。
实施例15e 8-氟-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
向在250℃加热的道氏热载体(25mL)中加入2-(((2-氟-3,4-二甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(10g，29.3mmol)。将混合物在相同温度搅拌40分钟。LCMS表明反应完全。将反应在室温冷却5分钟，然后倒入冷己烷中，通过过滤收集黄色沉淀物，用己烷洗涤并风干。将该反应以类似规模进行数次。由总计72g的2-(((2-氟-3,4-二甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(211mmol)，得到8-氟-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(38g，129mmol，61.0％收率)，为黄色固体。LCMS(M+H)+：296.0
实施例15f 1-乙基-8-氟-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
将8-氟-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(41g，139mmol)和碳酸钾(28.8g，208mmol)在磷酸三乙酯(118ml，694mmol)中的混合物在120℃搅拌5小时。LCMS表明反应完全。然后将反应混合物冷却并用水稀释，用DCM萃取，用硫酸钠干燥并真空蒸发。粗物质通过反相自动C-18柱色谱(Combiflash RF，130g柱)纯化，用乙腈/水(10-80％)洗脱，得到1-乙基-8-氟-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(26g，80mmol，57.9％收率)，为白色固体。LCMS(M+H)+：324.1。
实施例15g 1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
在-78℃，向1-乙基-8-氟-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(24g，74.2mmol)的二氯甲烷(DCM)(300mL)溶液中加入三溴化硼(35.1mL，371mmol)。将混合物升至室温并在25℃搅拌过夜。LCMS表明反应完全。用EtOH稀释混合物并真空浓缩。重复相同程序数次，得到1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(18g，67.4mmol，91％收率)，为黄色固体。该产物无需进一步纯化用于下一步反应中。LCMS(M+H)+：268.0。
实施例15h 4-甲氧基苄基1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸酯
向1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(18g，67.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)溶液中加入K2CO3(46.5g，337mmol)，接着加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(36.6mL，269mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。LCMS表明反应完全。加入水(500ml)并将混合物在室温搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀物并用水洗涤，得到4-甲氧基苄基1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸酯(32g，51.0mmol，76％收率)，为黄色固体。LCMS(M+H)+：628.4。
实施例15i 1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
向1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(32g，59.8mmol)的甲醇(250mL)和水(125mL)混合物的悬浮液中滴加KOH(6.70g，120mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌3小时。LCMS表明反应完全。将混合物冷却至室温并浓缩。然后加入水，并使用6N HCl水溶液将混合物调节至pH～1。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(28g，55.2mmol，92％收率)，为黄色固体。LCMS(M+H)+：508.2。
实施例15j 1-乙基-8-氟-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮
向1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(15g，29.6mmol)的四氢呋喃(THF)(100mL)悬浮液中加入TEA(6.18mL，44.3mmol)和氯甲酸异丁酯(5.82mL，44.3mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物冷却至-40℃并加入DIBAL-H(49.3mL，73.9mmol)的甲苯(1.5M)溶液。将混合物在相同温度搅拌1.5小时，此时LCMS表明反应完全。用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应，升至室温并浓缩。用饱和NH4Cl稀释混合物并用二氯甲烷(2x30mL)萃取。然后用硫酸钠干燥合并的有机溶液，过滤并真空浓缩，得到1-乙基-8-氟-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(10g，20.26mmol，68.6％收率)，为黄色固体，其无需进一步纯化用于下一氧化步骤。LCMS(M+H)+：494.2。
实施例15k 1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛
向1-乙基-8-氟-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(10g，20.26mmol)的二氯甲烷(DCM)(100mL)黄色溶液中加入二氧化锰(17.62g，203mmol)，并将混合物在25℃搅拌6.5小时。LCMS表明反应完全。通过硅藻土过滤掉固体并用DCM洗涤，浓缩滤液，得到1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(6.5g，13.22mmol，65.3％收率)，为黄色固体，其无需进一步纯化用于下一步中。LCMS(M+H)+：492.2。
实施例15l 1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
向1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(6.5g，13.22mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(100mL)溶液中加入吡咯烷(1.637mL，19.84mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(5.61g，26.4mmol)和AcOH(0.076mL，1.322mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。LCMS表明反应完全。用DCM稀释混合物并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。粗物质通过正相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF，40g golden柱)纯化，用MeOH/DCM(0-20％)洗脱，并用反相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF，150ggolden柱)再次纯化，用乙腈/水(0-60％)洗脱，得到1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(4.3g，7.87mmol，59.5％收率)，为浅黄色固体。
实施例15m (5R,6R,7R)-4-甲氧基苄基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物
向(5R,6R,7R)-4-甲氧基苄基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(5g，6.28mmol)的丙酮(50mL)溶液中加入碘化钠(1.176g，7.85mmol)并将混合物在室温搅拌2小时。真空除去溶剂，将残留物层析，得到(5R,6R,7R)-4-甲氧基苄基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(4.5g，5.07mmol，81％收率)。LCMS：(M+H)+：887.6
实施例15n 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
将(5R,6R,7R)-4-甲氧基苄基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(1.624g，1.829mmol)和1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例15l)(1g，1.829mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液在室温搅拌3小时，然后在冰箱中静置过夜。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10.00mL)并将混合物冷却至-40℃，然后加入PBr3(0.345mL，3.66mmol)。在-40℃搅拌30分钟。用5％氯化钠溶液淬灭。过滤。在ISCO硅胶柱上层析，用0-20％甲醇：二氯甲烷洗脱，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(2.67g，2.067mmol，113％收率)。LCMS：(M+H)+：1291.2
实施例15o (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
在0℃，向1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(2.6g，2.013mmol)的二氯甲烷(DCM)(30mL)溶液中加入苯甲醚(2.199mL，20.13mmol)，接着加入三氟乙酸(4.65mL，60.4mmol)。将混合物升至室温并在室温搅拌18小时。除去溶剂并用异丙醚研磨残留物。过滤。溶于乙腈、水、2N盐酸并加入HP-20-ss树脂。除去溶剂。通过HP-20-ss树脂和C18ISCO柱纯化。脱除(stripped)所需级分并冻干至恒重。加入1eq的0.2N氢氧化钠，接着加入干冰。冻干得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐(442mg，0.555mmol，27.6％收率)。LCMS：(M+H)+：774.3；1H NMR(400MHz，重水)ppm1.31-1.45(m，9H)2.13(br.s.，4H)3.58(br.s.,6H)3.75-4.16(m，4H)4.49(d，J＝7.58Hz，4H)5.45(d,J＝5.05Hz，1H)5.80(s，1H)6.93(s，1H)7.35(s，1H)，8.15(s，1H)。
实施例16 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯
实施例16a 5-乙基-9-硝基-8-氧代-5,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]喹啉-7-甲酸
将5-乙基-8-氧代-5,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]喹啉-7-甲酸(50g，191mmol)在搅拌下溶于H2SO4(112ml，2105mmol)。将浓稠溶液冷却至0℃并分成小份加入硝酸钾(21.29g，211mmol)。使用冰水浴将反应混合物的温度维持在10℃以下。加入后，将混合物保持在10℃，维持1小时，然后升至室温并搅拌过夜。将其倒入冰水(2L)中。通过过滤收集黄色沉淀物，用水和乙醇洗涤，并真空干燥得到5-乙基-9-硝基-8-氧代-5,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]喹啉-7-甲酸(61g，187mmol，98％收率)，为淡棕色固体。LCMS：(M+H)+：307.4。
实施例16b 9-氨基-5-乙基-8-氧代-5,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]喹啉-7-甲酸
将5-乙基-9-硝基-8-氧代-5,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]喹啉-7-甲酸(6g，19.59mmol)和Pd/C(1g，0.940mmol)的乙酸(150mL)和浓HCl(50mL)混合物的悬浮液在Parr装置中在50psi的H2和室温下氢化1小时。LCMS表明反应完全。过滤掉催化剂。将滤液滴加到水(675mL)中。通过过滤收集淡黄色沉淀物，用水洗涤并真空干燥，得到9-氨基-5-乙基-8-氧代-5,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]喹啉-7-甲酸(4.72g，17.09mmol，87％收率)。LCMS：(M+H)+：277.2。
实施例16c 7-羧基-5-乙基-8-氧代-5,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]喹啉-9-重氮化氯
在室温，向搅拌的9-氨基-5-乙基-8-氧代-5,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]喹啉-7-甲酸(11g，39.8mmol)的浓HCl(25mL)棕色悬浮液中以使反应混合物的温度不超过45℃的速率(冰浴！缓慢加入！)滴加亚硝酸钠(3.57g，51.8mmol)的水(9mL)溶液。继续搅拌5小时。将溶液倒入120mL水中并在冰箱中静置过夜。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥得到7-羧基-5-乙基-8-氧代-5,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]喹啉-9-重氮化氯(5g，15.45mmol，38.8％收率)。LCMS：(M+H)+：324.2。
注意：从LCMS和1H NMR，固体为标题化合物和5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例16d)的混合物。
实施例16d 5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
将7-羧基-5-乙基-8-氧代-5,8-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]喹啉-9-重氮化氯(7.5g，23.17mmol)(16c和16d的混合物)的50％H2SO4(60mL)溶液在95℃加热4小时。将反应混合物冷却至室温，然后倒入450mL水中。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(6g，18.61mmol，80％收率)，为黄棕色固体。LCMS：(M+H)+：284.1。
实施例16e 4-甲氧基苄基5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸酯
在室温，向5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(12.2g，43.0mmol)、K2CO3(23.78g，172mmol)和KI(0.714g，4.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)红色悬浮液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(19.26mL，142mmol)。将混合物在90℃加热4小时。冷却后，浓缩混合物并在水(200mL)和DCM(200mL)之间分配，并用DCM(150mL)萃取两次。合并有机层，干燥并浓缩。粗产物通过柱色谱纯化两次，用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱，得到纯的4-甲氧基苄基5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸酯(14g，20.65mmol，48.0％收率)，为白色固体。LCMS：(M+H)+：644.1。
实施例16f 5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
向4-甲氧基苄基5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸酯(8.4g，13.04mmol)的甲醇(90mL)和水(30.0mL)混合物的悬浮液中滴加KOH(1.463g，26.1mmol)。将得到的混合物在回流下搅拌1.5小时。然后将混合物冷却至室温，浓缩，用水(150mL)稀释并使用6NHCl(水溶液)调节pH至2-3。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(6.7g，12.79mmol，98％收率)，为白色固体。LCMS：(M+H)+：524.2。
实施例16g 5-氯-1-乙基-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮
向5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(24g，41.7mmol)的四氢呋喃(THF)(450mL)悬浮液中加入三乙胺(8.71mL，62.5mmol)，然后仔细加入氯甲酸异丁酯(7.66mL，58.4mmol)。将得到的混合物在室温搅拌2.5小时。
然后将混合物冷却至-40℃并加入DIBAL-H(69.5mL，104mmol)的甲苯(1.5M)溶液。将混合物在相同温度搅拌3.5小时。完成后，用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应，升至室温，用饱和NH4Cl(水溶液)稀释，通过硅藻土过滤以除去胶状沉淀物，并用二氯甲烷萃取两次。然后合并的有机萃取物用盐水饱和，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到的滤液，得到5-氯-1-乙基-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(19g，30.9mmol，74.2％收率)，为黄色固体，将其用于下一氧化步骤。LCMS：(M+H)+：510.0。
实施例16h 5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛
向5-氯-1-乙基-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(19g，30.9mmol)的二氯甲烷(DCM)(250mL)黄色溶液中加入二氧化锰(41.1g，402mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。然后通过硅藻土过滤混合物并用DCM洗涤。浓缩滤液，得到5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(17g，27.4mmol，89％收率)，为黄色固体，其无需进一步纯化用于下一步中。LCMS：(M+H)+：508.1。
实施例16i 5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
向5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(21.3g，34.4mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(200mL)溶液中加入吡咯烷(3.13mL，37.8mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(10.93g，51.6mmol)。将混合物在室温搅拌3小时。然后浓缩反应混合物，在DCM和盐水之间分配，并用DCM萃取两次。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物并真空除去溶剂。然后粗产物通过正相色谱(CombiFlash Rf)纯化，用[DCM/MeOH/NH4OH(v：v：v＝80：20：2)]：DCM(0％至60％)洗脱，得到5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(17g，30.2mmol，88％收率)，为淡黄色固体。LCMS：(M+H)+：563.2。
实施例16j (S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯
在室温，向(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(氯甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(10.60g，11.20mmol)(来自Shionogi)的丙酮(100mL)溶液中加入碘化钠(2.52g，16.80mmol)。将混合物在相同温度搅拌2小时。LCMS表明反应完全。过滤掉固体，真空浓缩滤液，残留物通过Combiflash自动硅胶色谱(120g Gold柱)纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-50％)洗脱，得到(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(9.7g，9.35mmol，83％收率)，为黄色固体。LCMS：(M+H)+：1037.8。
实施例16k 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
在15℃和N2下，向5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例16i)(2.0g，3.55mmol)的DMA(20mL)悬浮液中加入(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((5R,6R,7R)-3-(碘甲基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(3.69g，3.55mmol的DMA(8mL)溶液。几分钟后混合物变为澄清溶液并在相同温度继续搅拌2小时。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(56.00mL)。混合物冷却至-70℃并用PBr3(0.737mL，7.81mmol)滴加处理。将混合物升至-40℃。LCMS表明亚砜完全还原。将有机溶液倒入冰-冷却的5％NaCl(250mL，包含0.05M HCl)中并搅拌～15分钟。通过过滤分离固体，用水洗涤并高真空干燥，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(5.99g，84％纯度，3.45mmol，97％收率)，为棕色固体。LCMS：(M+H)+：1456.5。
实施例16l (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
在0℃和N2下，向1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(5.99g，3.45mmol)的二氯甲烷(DCM)(30mL)溶液中加入苯甲醚(3.77mL，34.5mmol)，接着加入2,2,2-三氟乙酸(10.0mL，130mmol)。将混合物升至室温并在室温搅拌过夜。LCMS表明脱保护完全。混合物冷却至0℃，然后加入二异丙醚(100mL)。将混合物搅拌10分钟并通过过滤收集固体，并用二异丙醚(2x20mL)洗涤两次。固体(～4.4g)溶于CH3CN(25mL)/水(25mL)/2M HCl(10mL)的混合物，然后加入HP20SS树脂(30g)。将混合物浓缩至干，并将树脂负载至包含HP20SS树脂(45g)的前置柱中，然后通过反相Combiflash使用C18柱纯化，并用0-30％CH3CN/水洗脱，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(F1：0.975g，1.189mmol，34.4％)，为淡棕色固体。LCMS：(M+H)+：820.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.50(t，J＝7.07Hz，3H)2.22(br.s.，4H)2.93-2.99(m，2H)3.44-3.65(m，6H)3.89-3.98(m，1H)4.09-4.21(m，1H)4.27-4.41(m，3H)4.46-4.55(m，1H)5.09-5.16(m，1H)5.25-5.33(m，1H)5.85-5.90(m，1H)6.93(s，1H)7.04-7.11(m，1H)8.19-8.26(m，1H)
实施例17 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
将(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(实施例16l)(0.233g，0.284mmol)在超声帮助下悬浮于纯水(HPLC级，15mL)中，并冷却至0℃。在剧烈搅拌下，将NaOH水溶液(0.2N，1.42mL，0.284mmol)缓慢加至埃彭道夫吸管的悬浮液中。加入后，加入一小块干冰以淬灭任何过量的NaOH。然后将浅黄色溶液冷冻并冻干，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐(0.239g，0.278mmol，8.05％收率)，为灰-白色固体。LCMS：(M+H)+：820.3。1H NMR(400MHz，重水)δppm1.30(t，J＝7.07Hz，3H)2.01(br.s.，4H)2.59-2.68(m，2H)3.18-3.47(m，6H)3.87(d，J＝16.67Hz，1H)3.94-4.36(m，5H)4.78-4.88(m，1H)5.28(d，J＝5.05Hz，1H)5.72(d，J＝5.05Hz，1H)6.88(s，2H)7.98-8.09(m，1H)。
实施例18 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
将(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(实施例16l)(0.601g，0.733mmol)的悬浮液使用丙酮-干冰浴冷却至-5-0℃。在剧烈搅拌下，将NaOH水溶液(0.2N)缓慢加至埃彭道夫吸管的悬浮液中直至混合物的pH达到6.5(加入～7.2mL的NaOH)。加入后，加入一小块干冰以淬灭任何过量的NaOH。然后将溶液冷冻并冻干，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐(0.633g，0.687mmol，94％收率)，为灰-白色固体。LCMS：(M+H)+：820.3。1H NMR(400MHz，重水)δppm1.33(t，J＝6.69Hz，3H)2.02(br.s.，4H)2.60(s，2H)3.22-3.50(m，6H)3.82-3.93(m，1H)3.96-4.07(m，1H)4.10-4.40(m，4H)4.81-4.90(m，1H)5.26-5.32(m，1H)5.70-5.78(m，1H)6.90(s，2H)8.01-8.12(m，1H)。
实施例19 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
实施例19a (6R,7R)-4-甲氧基苄基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物
在室温，向(6R,7R)-4-甲氧基苄基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(10.00g，12.56mmol)的丙酮(100mL)溶液中加入碘化钠(2.82g，18.84mmol)。将混合物在相同温度搅拌2小时。LCMS表明反应完全。过滤掉固体，真空浓缩滤液，残留物通过Combiflash自动硅胶色谱(120g Gold柱)纯化，用乙酸乙酯/己烷(0-50％)洗脱，得到(6R,7R)-4-甲氧基苄基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(10.86g，12.23mmol，97％收率)，为黄色固体。LCMS：(M+H)+：887.9。
实施例19b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
在10℃和N2下，向5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例16i)(0.982g，1.744mmol)的DMA(10mL)悬浮液中加入(6R,7R)-4-甲氧基苄基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(1.548g，1.744mmol)的DMA(5mL)溶液。几分钟后混合物变为澄清溶液并在10-15℃继续搅拌2.5小时。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30.00mL)。混合物冷却至-70℃并用三溴化磷(0.362mL，3.84mmol)滴加处理。混合物经30分钟升至-40℃。LCMS表明亚砜完全还原。将有机溶液倒入冰-冷却的5％NaCl(150mL，包含0.05M HCl)中并搅拌～15分钟。通过过滤分离固体，用水洗涤并高真空干燥，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(2.668g，80％纯度，1.632mmol，94％收率)，为深棕色泡沫状固体。LCMS：(M+H)+：1306.1。
实施例19c (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
在0℃和N2下，向1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(2.668g，80％纯度，1.632mmol)的二氯甲烷(DCM)(15mL)溶液中加入苯甲醚(1.783mL，16.32mmol)，接着加入TFA(5.0mL，64.9mmol)。混合物升至室温并在室温搅拌过夜。LCMS表明脱保护完全。混合物冷却至0℃。然后加入二异丙醚(50mL)。将混合物搅拌10分钟并通过过滤收集固体，并用二异丙醚(2x10mL)洗涤两次。固体(～2.0g)溶于CH3CN(10mL)/水(10mL)/2M HCl(2.5mL)的混合物，然后加入HP20SS树脂(12g)。将混合物浓缩至干，并将树脂负载至包含HP20SS树脂(15g)的前置柱中，然后通过反相Combiflash使用C18柱纯化，并用0-30％CH3CN/水洗脱，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(0.66g，0.793mmol，48.6％收率)，为淡棕色固体。LCMS：(M+H)+：790.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.50(s，3H)1.62(d，J＝6.57Hz，6H)2.12-2.28(m，4H)3.42-3.63(m，6H)3.95-4.05(m，1H)4.07-4.16(m，1H)4.26-4.40(m，3H)4.47-4.55(m，1H)5.30-5.37(m,1H)5.89-5.97(m，1H)6.91(s，1H)7.04-7.10(m，1H)8.17-8.24(m，1H)。
实施例20 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
在0℃，向(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(实施例19c)(0.361g，0.457mmol)的水(20mL)悬浮液中滴加0.2N氢氧化钠(2.284mL，0.457mmol)，接着加入一小块干冰。然后将混合物冷冻并冻干，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐(0.371g，0.411mmol，90％收率)，为淡棕色固体。LCMS：(M+H)+：790.1。1H NMR(400MHz，重水)ppm1.20-1.48(m，9H)2.03(br.s.，4H)3.18-3.52(m，6H)3.81-4.09(m，4H)4.11-4.34(m，2H)5.30(d，J＝5.05Hz，1H)5.76(d，J＝4.80Hz，1H)6.69(s，1H)6.82(s，1H)7.94(br.s.，1H)。
实施例21 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐。
实施例21a 2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸
向2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(30g，150mmol)的二氯甲烷(DCM)(500mL)悬浮液中加入(Boc)2O(48.7mL，210mmol)和DABCO(16.81g，150mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。LCMS表明反应完全。真空除去溶剂，并向得到的残留物中加入预冷却的2M NaOH溶液(300mL，599mmol)并将混合物在冰浴中搅拌2小时。加入冰水(250mL)，并将混合物用6NHCl(水溶液)仔细酸化至pH＝1。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤，并真空干燥，得到2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(33.5g，123mmol，82％收率)，为浅黄色固体。LCMS：(M+Na)+：295.0
实施例21b 2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代乙酸
向2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(23.5g，86mmol)的14-二烷(200mL)悬浮液中滴加NCS(12.22g，91mmol)。将混合物在40℃搅拌2.5小时。混合物冷却至室温并过滤以除去不溶物。真空浓缩滤液。残留物溶于Et2O并过滤。用EtOAc稀释滤液并用水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机溶液，过滤并浓缩。向油状残留物中加入正己烷和Et2O，并真空浓缩混合物。研磨后，得到2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(22.8g，74.3mmol，86％收率)，为淡黄色固体。LCMS：(M+Na)+：329.0。
实施例21c (R)-2,5-二氧代四氢呋喃-3-基2,2,2-三氟乙酸酯
向冰浴中搅拌的纯(R)-2-羟基琥珀酸(60g，447mmol)中加入TFAA(145ml，1029mmol)。将混合物搅拌1小时，然后在室温搅拌3小时。加入甲苯并真空浓缩混合物，得到(R)-2,5-二氧代四氢呋喃-3-基2,2,2-三氟乙酸酯(94.7g，447mmol，100％收率)，为白色固体，其无需进一步纯化用于下一步中。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.35-3.59(m，2H)6.10(dd，1H)
实施例21d (E)-叔丁基N,N'-二异丙基氨基碳亚胺酸酯(carbamimidate)
在室温，向N,N'-甲二亚基双(丙-2-胺)(307ml，1981mmol)的t-BuOH(227ml，2377mmol)溶液中加入氯化铜(I)(1.961g，19.81mmol)。将反应在室温搅拌24h并将得到的混合物减压蒸馏，得到(E)-叔丁基N,N'-二异丙基氨基碳亚胺酸酯(279g，1393mmol，70.3％收率)，为无色液体。1HNMR(400MHz，氯仿-d4)δppm1.04(d，J＝6.06Hz，6H)1.08(d，J＝6.57Hz，6H)1.46(s，9H)2.98-3.19(m，1H)3.25(m，1H)3.64(s，1H)
实施例21e (R)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-羟基琥珀酸酯
向(R)-2,5-二氧代四氢呋喃-3-基2,2,2-三氟乙酸酯(85g，401mmol)的二氯甲烷(DCM)(600mL)溶液中加入(4-甲氧基苯基)甲醇(150mL，1202mmol)。将混合物在室温搅拌3小时，然后用10％NaHCO3水溶液萃取三次。合并的水性萃取物用DCM洗涤，用2N HCl酸化至pH2，然后用DCM萃取。用硫酸钠干燥有机层并过滤。向滤液中经1h滴加(E)-叔丁基N,N'-二异丙基氨基碳亚胺酸酯(161g，802mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。通过过滤除去沉淀物，滤液通过正相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用EA/己烷(10-80％)洗脱，得到(R)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-羟基琥珀酸酯(62.5g，201mmol，50.2％收率)，为无色油状物。LCMS：(M+Na)+：333.1
实施例21f (S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)琥珀酸酯
在0℃，向(R)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-羟基琥珀酸酯(61g，197mmol)、N-羟基酞酰亚胺(38.5g，236mmol)和三苯基膦(61.9g，236mmol)在四氢呋喃(THF)(1000mL)中的混合物中经30分钟滴加DIAD(45.9mL，236mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。真空除去溶剂，残留物通过正相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用EA/己烷(0-90％)洗脱，得到(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)琥珀酸酯(88g，193mmol，98％收率)，为浅黄色油状物。LCMS：(M+Na)+：478.3
实施例21g (S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(氨基氧基)琥珀酸酯
在0℃下，向(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)琥珀酸酯(68g，149mmol)的二氯甲烷(DCM)(500mL)溶液中滴加甲基肼(7.86mL，149mmol)。将混合物升至室温并在室温搅拌1小时。LCMS表明反应完全。通过过滤除去不溶物，浓缩滤液并用甲苯稀释。再通过过滤除去得到的沉淀物并浓缩滤液，得到粗(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(氨基氧基)琥珀酸酯(47g，144mmol，97％收率)，为浅黄色油状物。产物无需进一步纯化用于下一步中。LCMS：(M+H)+：326.1
实施例21h (S,Z)-2-(((4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸
在0℃，向(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(氨基氧基)琥珀酸酯(39.7g，122mmol)的甲醇(300mL)溶液中加入2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(实施例21b)(34g，111mmol)的溶液。然后将混合物升至室温并搅拌2小时。LCMS表明反应完全且产物为Z/E异构体的混合物(19：1)。浓缩反应混合物，残留物通过反相自动C18柱色谱(CombinflashRF，150g柱，运行六次)纯化，用乙腈/水(0-90％)洗脱，得到(S,Z)-2-(((4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸(46g，74.9mmol，67.6％收率)，为浅黄色固体。LCMS：(M+H)+：614.4。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.44(s，9H)1.55(s，9H)2.74-2.96(m，2H)3.78(s，3H)5.06-5.13(m，1H)5.17(s，2H)6.86(d，J＝8.84Hz，2H)7.32(d，J＝8.59Hz，2H)
实施例21i (S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(2-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯
在-30℃，向(S,Z)-2-(((4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸(16.7g，27.2mmol)和(6R,7R)-二苯甲基7-氨基-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，盐酸盐(12.89g，28.6mmol)的二氯甲烷(DCM)(210mL)悬浮液中加入二氯磷酸苯酯(4.95mL，32.6mmol)，然后经15分钟滴加N-甲基吗啉(8.97mL，82mmol)。将混合物在相同温度搅拌3小时。LCMS表明反应完全。通过加入10％柠檬酸水溶液(85mL)淬灭反应，分离有机溶液并用5％NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。残留物通过CombiFlash自动硅胶色谱(330g柱，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(2-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(26g，25.7mmol，95％收率)，为淡黄色泡沫状固体。LCMS：(M+H)+：1010.6
实施例21j (S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(氯甲基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯
在-40℃，向(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(2-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(27.5g，27.2mmol)的二氯甲烷(DCM)(1L)溶液中经10分钟滴加m-CPBA(6.40g，28.6mmol)的二氯甲烷(DCM)(200mL)溶液。将混合物在相同温度搅拌30分钟。LCMS表明反应完全。用15％Na2S2O3水溶液(200mL)处理混合物。分离有机溶液并用5％NaHCO3(400mL)、盐水(400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩(水浴温度不应太高--大约25℃)。残留物通过CombiFlash自动硅胶色谱(220g柱)纯化，用EtOAc/己烷(0-60％)洗脱，得到(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(氯甲基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(27.5g，25.4mmol，94％收率)，为淡黄色泡沫状固体。LCMS：(M+H)+：1026.3
实施例21k (S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(碘甲基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯
向(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(氯甲基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(27g，24.98mmol)的乙腈(300mL)溶液中加入碘化钠(5.62g，37.5mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时。LCMS表明反应完全。过滤掉固体，真空浓缩滤液，残留物通过CombiFlash Rf自动硅胶色谱(330g柱)纯化，用EtOAc/己烷(0-50％)洗脱，得到(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(碘甲基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(18g，14.97mmol，59.9％收率)，为红-棕色固体。LCMS：(M+H)+：1118.1
实施例21l 1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
在15℃和N2下，向5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例16i)(0.736g，1.307mmol)的DMA(5mL)溶液中加入(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(碘甲基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(1.462g，1.307mmol)的DMA(5mL)溶液。将混合物在相同温度搅拌3小时。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20.00mL)。混合物冷却至-70℃并用PBr3(0.271mL，2.88mmol)滴加处理。将混合物升至-40℃。LCMS表明亚砜完全还原。将有机溶液倒入冰-冷却的5％NaCl(120mL，包含0.05M HCl)中并搅拌～15分钟。通过过滤分离固体，用水洗涤(2x10mL)并高真空干燥，得到1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(2.41g，1.018mmol，65％纯度，78％收率)，为深棕色固体。LCMS：(M+H)+：1538.1
实施例21m (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
在0℃和N2下，向1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(2.41g，1.018mmol)的二氯甲烷(DCM)(15mL)溶液中加入苯甲醚(1.112mL，10.18mmol)，接着加入TFA(5.0mL，64.9mmol)。将混合物升至室温并在室温搅拌过夜。LCMS表明脱保护完全。混合物冷却至0℃，然后加入二异丙醚(50mL)。将混合物搅拌10分钟，通过过滤收集固体，并用二异丙醚(2x10mL)洗涤两次。粗产物溶于CH3CN(10mL)/水(10mL)/2M HCl(2.5mL)的混合物，然后加入HP20SS树脂(10g)。将混合物浓缩至干，将树脂负载至包含HP20SS树脂(15g)的前置柱中，然后通过反相Combiflash使用C18柱纯化并用0-30％CH3CN/水洗脱，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(0.504g，0.59mmol，43.3％收率)，为淡棕色固体。将该产物部分(0.283g，0.331mmol)在超声帮助下悬浮于纯水(HPLC级，20mL)中，并冷却至0℃。在剧烈搅拌下，将NaOH水溶液(0.2N，1.655mL，0.331mmol)缓慢加至埃彭道夫吸管的悬浮液中。加入后，加入一小块干冰以淬灭任何过量的NaOH。然后将混合物冷冻并冻干，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐(0.291g，0.315mmol，95.2％收率)，为淡棕色固体。LCMS：(M+H)+：854.0。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.30(t，J＝6.95Hz，3H)2.01(br.s.，4H)2.69(d，J＝6.57Hz，2H)3.23-3.47(m，6H)3.83-3.92(m，1H)3.96-4.04(m，1H)4.07-4.17(m，2H)4.18-4.37(m，2H)4.86(t，J＝6.57Hz，1H)5.27(d，J＝4.80Hz，1H)5.67-5.76(m，1H)6.83-6.91(m，1H)7.97-8.06(m，1H)
实施例22 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例22a (Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸
在冰浴中，向(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酸(120g，364mmol)的二氯甲烷(DCM)(840mL)溶液中加入TEA(76mL，546mmol)、Boc-酸酐(110mL，474mmol)的溶液和DMAP(8.90g，72.9mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。然后真空除去溶剂。将水(1L)和异丙醚(700mL)加至混合物中。分离水层，用甲苯洗涤并用2N HCl调节至pH～2。用甲苯萃取水层。浓缩有机层。加入IPE并研磨不溶物。通过过滤收集物质并干燥，得到(Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸(69g，145mmol，39.7％收率)，为白色粉末。LCMS：(M+H)+：430.0
实施例22b (Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸
将(Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸(70g，147mmol)和NCS(23.50g，176mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(735mL)溶液在40℃搅拌2.5小时。通过加入H2O(2L)、EtOAc(1L)和5％硫代硫酸钠水溶液(400mL)淬灭反应。分离有机层，并用H2O(2x)、盐水洗涤，干燥并蒸发，得到(Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸(69g，91％纯度，135mmol，92％收率)，为淡黄色泡沫状固体。LCMS：(M+H)+：464.2
实施例22c (6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯
在-30℃，向(Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸(20g，39.2mmol)和(6R,7R)-二苯甲基7-氨基-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯，盐酸盐(18.59g，41.2mmol)的二氯甲烷(DCM)(300mL)悬浮液中加入二氯磷酸苯酯(7.15mL，47.1mmol)，然后经15分钟滴加4-甲基吗啉(12.94mL，118mmol)。将混合物在相同温度搅拌3小时。LCMS表明反应完全。通过加入10％柠檬酸水溶液(120mL)淬灭反应，分离有机溶液并用5％NaHCO3、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。残留物通过CombiFlash自动硅胶色谱(330g柱，0-45％EtOAc/己烷)纯化，得到(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯(29.9g，34.7mmol，89％收率)，为淡黄色泡沫状固体。LCMS：(M+H)+：860.3
实施例22d (5R,6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物
在-40℃，向(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯(29.9g，34.7mmol)的二氯甲烷(DCM)(1.1L)溶液中经10分钟滴加m-CPBA(8.17g，36.5mmol)的二氯甲烷(DCM)(220mL)溶液。将混合物在相同温度搅拌30分钟。LCMS表明反应完全。用15％Na2S2O3水溶液(200mL)处理混合物。分离有机相并用5％NaHCO3(400mL)、盐水(400mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。残留物通过CombiFlash自动硅胶色谱(330g柱，0-50％EtOAc/己烷)纯化，得到(5R,6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(29g，31.8mmol，91％收率)，为淡黄色固体。LCMS：(M+H)+：876.3
实施例22e (5R,6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物
向(5R,6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(氯甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(10.5g，11.50mmol)的丙酮(120mL)溶液中加入碘化钠(2.58g，17.24mmol)。将混合物在室温搅拌1.5小时。LCMS表明反应完全。过滤掉固体，真空浓缩滤液，残留物通过CombiFlash Rf自动硅胶色谱(120g柱)纯化两次，用EtOAc/己烷(0-45％)洗脱，得到(5R,6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(7.5g，7.75mmol，67.4％收率)，为淡棕色泡沫状固体。LCMS：(M+H)+：967.9。
实施例22f 1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
在15℃和N2下，向5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例16i)(0.734g，1.304mmol)的DMA(5mL)溶液中加入(6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(1.262g，1.304mmol)的DMA(5mL)溶液。将混合物在相同温度搅拌3小时。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20.00mL)。混合物冷却至-70℃并用三溴化磷(0.270mL，2.87mmol)滴加处理。将混合物升至-40℃。LCMS表明亚砜完全还原。将有机溶液倒入冰-冷却的5％NaCl(120mL，包含0.05M HCl)中并搅拌～15分钟。通过过滤分离固体，用水(2x10mL)洗涤并高真空干燥，得到1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(2.19g，1.136mmol，87％收率)，为深棕色固体。LCMS：(M+H)+：1388.1。
实施例22g (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
在0℃和N2下，向1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-(2.19g，1.136mmol)的二氯甲烷(DCM)(12mL)溶液中加入苯甲醚(1.240mL，11.36mmol)，接着加入TFA(4.0mL，51.9mmol)。将混合物升至室温并在室温搅拌过夜。LCMS表明脱保护完全。混合物冷却至0℃，然后加入二异丙醚(50mL)。将混合物搅拌10分钟并通过过滤收集固体，并用二异丙醚(2x10mL)洗涤两次。粗产物溶于CH3CN(10mL)/水(10mL)/2MHCl(2.5mL)的混合物，然后加入HP20SS树脂(10g)。将混合物浓缩至干，并将树脂负载至包含HP20SS树脂(15g)的前置柱中，然后通过反相Combiflash使用C18柱纯化并用0-30％CH3CN/水洗脱，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(0.440g，0.534mmol，47.0％收率)，为灰-白色固体。将该产物部分(0.246g，0.298mmol)在超声帮助下悬浮于纯水(HPLC级，20mL)中，并冷却至0℃。在剧烈搅拌下，将NaOH水溶液(0.2N，1.49mL，0.298mmol)缓慢加至埃彭道夫吸管的悬浮液中。加入后，加入一小块干冰以淬灭任何过量的NaOH。然后将混合物冷冻并冻干，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐(0.253g，0.278mmol，93.3％收率)，为浅黄色泡沫状固体。LCMS：(M+H)+：824.2。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.27(t，J＝6.82Hz，3H)1.39(d，J＝6.82Hz，6H)1.90-2.09(m，4H)3.34(br.s.，6H)3.84-4.11(m，4H)4.15-4.36(m，2H)5.30(s，1H)5.72-5.82(m，1H)6.69-6.80(m，1H)7.96(s，1H)。
实施例23 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例19b-19c和实施例20中的程序，利用1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例9a)代替实施例19b中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：756.2。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.24-1.43(m，9H)2.00(br.s.，4H)3.29(br.s.，6H)3.84-4.03(m，2H)4.12(d，J＝7.33Hz，2H)4.19-4.28(m，1H)4.30-4.40(m，1H)5.29(d，J＝5.05Hz，1H)5.76(d，J＝4.80Hz，1H)6.82(s，1H)6.86(s，1H)7.33(s，1H)8.03(s，1H)
实施例24 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
根据实施例22f-22g的两步顺序，利用1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例9a)代替实施例22f中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：790.1。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm1.52(s，3H)1.61(d，J＝1.52Hz，6H)2.19(d，J＝9.85Hz，4H)3.40-3.68(m，6H)3.92-4.02(m，1H)4.07-4.17(m，1H)4.31-4.44(m，3H)4.50-4.58(m，1H)4.98-5.05(m，1H)5.25-5.32(m，1H)5.86-5.92(m，1H)7.12(s，1H)7.66(s，1H)8.25(s，1H)
实施例25 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例20的程序，利用(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(实施例24)代替(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐制备该化合物。LCMS：(M+H)+：790.1。1H NMR(400MHz，重水)ppm1.32(s，3H)1.39(d，J＝6.82Hz，6H)1.88-2.09(m，4H)3.24-3.50(m，6H)3.84-3.94(m，1H)3.94-4.04(m，1H)4.05-4.21(m，2H)4.20-4.31(m，1H)4.31-4.43(m，1H)5.28(d，J＝4.80Hz，1H)5.77(d，J＝4.80Hz，1H)6.90(s，1H)7.38(s，1H)8.05(s，1H)
实施例26 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例21l-21m的两步顺序，利用1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例9a)代替实施例21l中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：820.2。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.33(t，J＝7.07Hz，3H)2.00(br.s.，4H)2.69-2.79(m，2H)3.23-3.49(m，6H)3.82-3.93(m，1H)3.95-4.05(m，1H)4.12-4.24(m，2H)4.25-4.42(m，2H)4.82-4.92(m，1H)4.87(dd，J＝7.83，5.31Hz，2H)5.27(s，1H)5.67-5.77(m，1H)6.96-7.06(m，1H)7.42(s，1H)8.09(s，1H)
实施例27 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例27a 5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
向5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例16f)(5g，8.68mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(75mL)溶液中加入HATU(3.96g，10.42mmol)和DIPEA(4.55mL，26.1mmol)，将得到的混合物在室温搅拌15分钟。然后加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(1.502mL，9.55mmol)并将得到的混合物在室温搅拌1小时。浓缩混合物并在水和DCM之间分配。分离有机层并用水(2x)、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。用Na2SO4干燥有机溶液，并浓缩。残留物通过自动硅胶色谱(CombiFlash Rf)纯化，用MeOH/DCM(0-25％)洗脱，然后通过反相色谱(CombiFlash Rf)纯化，用ACN/水(0-100％)洗脱，得到5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(3.6g，5.81mmol，66.9％收率)，为白色固体。LCMS：(M+H)+：620.5
实施例27b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例16k-16l和17中所述的程序，利用5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺代替实施例16k中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：877.6。1H NMR(400MHz，重水)ppm1.27(t，J＝7.07Hz，3H)2.11(br.s.，4H)2.65(br.s.，2H)3.37-3.72(m，8H)3.76-3.89(m，2H)3.92-4.15(m，4H)4.80-4.86(m，1H)5.20-5.29(m，1H)5.74(d，J＝4.55Hz，1H)6.67-6.75(m，1H)6.80(s，1H)8.20-8.29(m，1H)
实施例28 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例22f-22g的程序，利用1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮(实施例8f)代替实施例22f中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：791.9。1H NMR(400MHz，重水)ppm1.28-1.47(m，9H)2.04(br.s.，4H)3.33-3.63(m，6H)3.81-3.92(m，1H)4.10-4.22(m，1H)4.34(br.s.，2H)4.47(br.s.，2H)5.27(d，J＝5.05Hz，1H)5.73-5.80(m，1H)6.83(s，1H)7.17(s，1H)
实施例29 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例21l-21m的程序，利用1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮(实施例8f)代替实施例21l中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：821.2。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.37(t，J＝7.07Hz，3H)2.05(br.s.，4H)2.73-2.84(m，2H)3.49(d，J＝16.42Hz，6H)3.85(d，J＝16.93Hz，1H)4.18(s，1H)4.38(d，J＝7.07Hz，2H)4.48(br.s.，2H)4.84-4.90(m，1H)5.25(d，J＝4.80Hz，1H)5.70(d，J＝4.80Hz，1H)6.94(s，1H)7.21(s，1H)
实施例30 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例16k-16l和17中所述的程序，利用1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺(实施例11a)代替实施例16k中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：844.1。1H NMR(400MHz，重水)ppm1.35(t，J＝7.20Hz，3H)2.12(d，J＝3.79Hz，4H)2.58-2.65(m，2H)3.36-3.64(m，8H)3.69-3.96(m，3H)4.03-4.13(m，1H)4.32-4.45(m，2H)4.79-4.86(m，1H)5.24(d，J＝5.05Hz，1H)5.71(s，1H)6.82(s，1H)6.94(s，1H)7.19(s，1H)
实施例31 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--2-基-1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例31a 1-乙基-5-硝基-4-氧代-1,4-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]噌啉-3-甲酸
向冷却至0℃的1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]噌啉-3-甲酸(5g，19.07mmol)的硫酸(15mL)溶液中分成小份加入硝酸钾(2.121g，20.97mmol)，用冰水维持温度在10℃以下。将混合物在10℃搅拌1h并在室温搅拌12小时，然后倒入冰冷的水(200ml)中。过滤混合物，固体用水和乙醇洗涤，得到1-乙基-5-硝基-4-氧代-1,4-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]噌啉-3-甲酸(4.4g，14.32mmol，75％收率)。LCMS：(M+H)+：308.2
实施例31b 5-氨基-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]噌啉-3-甲酸
向parr振荡瓶中的1-乙基-5-硝基-4-氧代-1,4-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]噌啉-3-甲酸(4.25g，13.83mmol)的乙酸(100mL)和盐酸(30mL)悬浮液中加入Pd/C(0.6g，5.64mmol)并将混合物在50psi于parr振荡器中氢化5小时。过滤混合物。滤液中倒入500ml水并通过过滤收集沉淀物，干燥得到5-氨基-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]噌啉-3-甲酸(3.6g，12.99mmol，94％收率)。LCMS：(M+H)+：278.2
实施例31c 3-羧基-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]噌啉-5-重氮化氯
将5-氨基-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]噌啉-3-甲酸(3.6g，12.99mmol)在盐酸(浓)(20ml)中的混合物在室温搅拌并滴加亚硝酸钠(0.986g，14.28mmol)的水(7mL)溶液以维持温度在45℃以下。继续搅拌5小时。溶液中倒入50ml水并在冰箱中静置过夜。通过过滤收集沉淀物并在干燥器中用德里拉特(drierite)干燥，得到3-羧基-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]噌啉-5-重氮化氯(3.15g，9.67mmol，74.5％收率)。LCMS：(M+H)+：326.2
实施例31d 5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸
将3-羧基-1-乙基-4-氧代-1,4-二氢-[1,3]二氧杂环戊并[4,5-g]噌啉-5-重氮化氯(1.85g，5.68mmol)的硫酸(19.98ml，187mmol)溶液在95℃加热20小时。加入水，收集沉淀物，得到5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸(1.46g，5.13mmol，90％收率)。LCMS：(M+H)+：285.2
实施例31e 4-甲氧基苄基5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸酯
向5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸(1.46g，5.13mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(20mL)溶液中加入碳酸钾(1.772g，12.82mmol)，接着加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.392mL，10.26mmol)。将混合物在50℃加热12小时，用乙酸乙酯萃取并用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残留物在ISCO硅胶柱上层析，用0-10％甲醇：二氯甲烷洗脱，得到4-甲氧基苄基5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸酯(1.4g，2.170mmol，42.3％收率)。LCMS：(M+H)+：645.2
实施例31f 5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸
向4-甲氧基苄基5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸酯(24g，37.2mmol)的甲醇(400mL)和水(133mL)溶液中加入氢氧化钾(8.35g，149mmol)。将反应混合物加热至回流并保持3小时。真空除去溶剂。将残留物悬浮于水中并将得到的混合物用2N盐酸酸化至pH4。过滤沉淀的固体并干燥，得到5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸(12.6g，24.00mmol，64.5％收率)。LCMS：(M+H)+：525.2
实施例31g 5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺
向5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸(3g，5.71mmol)的四氢呋喃(THF)(25mL)悬浮液中加入三乙胺(0.876mL，6.29mmol)，接着加入氯甲酸异丁酯(0.826mL，6.29mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟。加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.979g，8.57mmol)，将混合物在0℃搅拌30分钟并升至室温，保持2小时。除去溶剂，将残留物层析，得到5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺(1.2g，1.932mmol，33.8％收率)。LCMS：(M+H)+：621.2
实施例31h 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙-1-基-1-基)吡咯烷-1-
将(5R,6R,7R)-4-甲氧基苄基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(实施例19a)(0.858g，0.966mmol)和5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢噌啉-3-甲酰胺(0.6g，0.966mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(DMA)(10mL)溶液在40℃加热3小时，然后在冰箱中静置过夜。加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(10mL)并将混合物冷却至-40℃，然后加入PBr3(0.182mL，1.932mmol)。将混合物在-40℃搅拌30分钟，然后用5％NaCl溶液淬灭反应。通过过滤收集固体并在ISCO硅胶柱上纯化，用0-20％甲醇：二氯甲烷此托，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙-1-基-1-基)吡咯烷-1-(1.08g，0.791mmol，82％收率)。LCMS：(M+H)+：1364.2。
实施例31i (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--2-基-1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
在室温，向1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--2-基(1.08g，0.791mmol)的二氯甲烷(DCM)(20mL)溶液中加入苯甲醚(2.59mL，23.74mmol)，接着加入三氟乙酸(3.05mL，39.6mmol)。将得到的混合物在室温搅拌18小时，然后用异丙醚研磨。将得到的固体再溶于乙腈、水和1N盐酸，并加入HP20ss树脂。浓缩混合物并负载至包含HP20ss树脂的筒(cartridge)上。将筒与C18反相ISCO柱连接并用0-95％乙腈：水洗脱。将包含纯的所需产物的级分浓缩并冻干至恒重，然后通过加入1eq的0.2N氢氧化钠转化为钠盐，然后冻干得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--2-基-1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐(150mg，0.172mmol，21.78％收率)。LCMS：(M+H)+：847.3；1H NMR(400MHz，重水)ppm1.31-1.45(m，9H)2.13(br.s.，4H)3.58(br.s.，6H)3.75-4.16(m，4H)4.49(d，J＝7.58Hz，4H)5.35(d，J＝5.05Hz，1H)5.67(s，1H)，6.72(s，1H)6.93(s，1H)
实施例32 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙-1-基-1-基)吡咯烷-1-钠盐
根据实施例31h-31i中所述的程序，利用(5R,6R,7R)-二苯甲基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物(实施例22e)代替实施例31h中的(5R,6R,7R)-4-甲氧基苄基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物制备该化合物。LCMS：(M+H)+：882.6。1H NMR(400MHz，重水)ppm1.31-1.45(m，9H)2.13(br.s.，4H)3.58(br.s.，6H)3.75-4.16(m，4H)4.49(d，J＝7.58Hz，4H)5.35(d，J＝5.05Hz，1H)5.67(s，1H)6.93(s，1H)
实施例33 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--2-基-1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
根据实施例31h-31i中所述的程序，利用(S)-4-叔丁基1-(4-甲氧基苄基)2-(((Z)-(2-(((5R,6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-3-(碘甲基)-5-氧化-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-7-基)氨基)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)琥珀酸酯(实施例21k)代替步骤31h中的(5R,6R,7R)-4-甲氧基苄基7-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-3-(碘甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸酯5-氧化物制备该化合物。LCMS：(M+H)+：911.2。1H NMR(400MHz，重水)ppm1.31-1.45(m，9H)2.13(br.s.，4H)3.58(br.s.,6H)3.75-4.16(m，4H)4.49(d，J＝7.58Hz，4H)5.28(d，J＝5.05Hz，1H)5.82(s，1H)7.4(s，1H)
实施例34 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例34a 5-氯-1-乙基-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)噌啉-4(1H)-酮
向5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酸(实施例31f)(6.7g，12.25mmol)的四氢呋喃(THF)(250mL)黄色悬浮液中加入TEA(3.42mL，24.51mmol)，然后仔细加入氯甲酸异丁酯(2.57mL，19.60mmol)。将得到的混合物在室温搅拌3小时。然后将粗碳酸酯溶液在冰浴中经15分钟缓慢加至NaBH4(3.01g，80mmol)的乙醇(150mL)中并将得到的混合物在室温搅拌1小时。通过加入H2O(10mL)淬灭反应并真空蒸发。然后用水(200mL)稀释残留物并用二氯甲烷(200mL)萃取两次。有机萃取物用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到的滤液，得到5-氯-1-乙基-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)噌啉-4(1H)-酮(6.5g，9.16mmol，74.8％收率)，为黄色固体，其无需进一步纯化用于下一氧化步骤中。LCMS：(M+H)+：511.4。
实施例34b 5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲醛
向5-氯-1-乙基-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)噌啉-4(1H)-酮(6g，8.45mmol)的二氯甲烷(DCM)(100mL)黄色溶液中加入二氧化锰(12.11g，118mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。过滤掉固体并用DCM洗涤。浓缩滤液，得到5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲醛(4g，4.79mmol，56.7％收率)，为粗深棕色固体。LCMS：(M+H)+：509.3。
实施例34c 5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮
向5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲醛(3.5g，4.26mmol)的二氯甲烷(DCM)(80mL)溶液中加入吡咯烷(0.370mL，4.48mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.355g，6.40mmol)。将混合物在室温搅拌1小时。然后反应混合物用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空除去溶剂。然后粗产物通过正相色谱(CombiFlash Rf)纯化，用MeOH/DCM(0-20％)洗脱，得到5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮(1.9g，3.37mmol，79％收率)，为橙色固体。所需产物溶于DCM并用饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，浓缩并通过快速柱色谱之后用于下一步。LCMS：(M+H)+：564.4。
实施例34d (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例16k-16l和17中所述的程序，利用5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮(实施例34c)代替步骤16k中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：821.0。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.33(s，3H)2.10(br.s.，4H)2.74(br.s.，2H)3.37-3.70(m，6H)3.80-3.94(m，1H)4.09-4.48(m，5H)4.84-4.92(m，1H)5.24-5.33(m，1H)5.72(d，J＝4.80Hz,1H)6.63-6.74(m，1H)6.83-6.95(m，1H)
实施例35 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例21l-21m中所述的程序，利用5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)噌啉-4(1H)-酮(实施例34c)代替步骤21l中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：855.0。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.36(s，3H)2.10(br.s.，4H)2.74-2.85(m，2H)3.49(br.s.，6H)3.81-3.92(m，1H)4.13-4.24(m，1H)4.25-4.36(m，2H)4.44(br.s.，2H)4.85-4.92(m，1H)5.23-5.32(m，1H)5.73(d，J＝4.80Hz，1H)6.79(s，1H)
实施例36 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例36a 1-氟-2,3-二甲氧基-5-硝基苯和2-氟-3,4-二甲氧基-1-硝基苯
在0℃，向搅拌的硝酸(853ml，1.91E+04mmol)溶液中滴加1-氟-2,3-二甲氧基苯(149g，954mmol)。将混合物在相同温度搅拌15分钟，然后升至室温，保持15分钟。将橙色溶液倒入冰中并过滤得到的固体，用水洗涤并干燥。LCMS显示浅黄色固体为两种产物的混合物(比例1/1.8)。粗物质通过反相自动C18柱色谱(Combiflash RF，120g柱)纯化，用乙腈/水(0-90％)经35分钟洗脱，得到2-氟-3,4-二甲氧基-1-硝基苯(53g，263mmol，28％收率)和1-氟-2,3-二甲氧基-5-硝基苯(94g，467mmol，49％收率)，为白色固体。LCMS：(M+H)+：202.1。
实施例36b 3-氟-4,5-二甲氧基苯胺
将1-氟-2,3-二甲氧基-5-硝基苯(91g，452mmol)和氧化铂(IV)(9g，39.6mmol)在乙醇(500mL)中的混合物用Par振荡器(40psi)在室温氢化30分钟。LCMS表明反应完全。过滤混合物并浓缩滤液，得到3-氟-4,5-二甲氧基苯胺(73g，426mmol，94％收率)，为棕色油状物将其直接用于下一步。LCMS：(M+H)+：171.9。
实施例36c 2-(((3-氟-4,5-二甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯
向3-氟-4,5-二甲氧基苯胺(73g，426mmol)的乙醇(100mL)悬浮液中加入2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(85mL，426mmol)，并将得到的混合物在80℃加热1小时。LCMS表明反应完全。真空浓缩混合物以除去乙醇，残留物用己烷洗涤，得到2-(((3-氟-4,5-二甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(142g，416mmol，98％收率)，为黄色固体。LCMS：(M+H)+：342.1。
实施例36d 5-氟-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(6a)和7-氟-5,6-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(6b)
向在250℃加热的道氏热载体(150mL)中加入2-(((3-氟-4,5-二甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(30g，87mmol)。将混合物在250℃搅拌30分钟。LCMS表明反应完全。将反应混合物稍微冷却，然后加至冷己烷中，通过过滤收集沉淀物，用己烷洗涤，然后风干。重复类似规模的反应数次。从丙二酸酯的总量(148g，434mmol)，得到5-氟-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯和7-氟-5,6-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯的混合物，为棕色固体，无需进一步纯化(103g，349mmol，80％收率)。LCMS：(M+H)+：296.1。
实施例36e 1-乙基-5-氟-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
将5-氟-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯和7-氟-5,6-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(103g，349mmol)以及碳酸钾(72.3g，523mmol)在磷酸三乙酯(297ml，1744mmol)中的混合物在120℃搅拌8小时。LCMS表明反应完全。反应混合物冷却至室温并用稀释水，用DCM萃取，用硫酸钠干燥并真空浓缩。粗物质在EtOH中重结晶，通过过滤收集沉淀物，通过冷EtOH洗涤并风干。再重结晶，得到纯的1-乙基-5-氟-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(65g，201mmol，57.6％收率)，为棕色固体。LCMS：(M+H)+：324.1。
实施例36f 1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
在-78℃，向1-乙基-5-氟-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(65g，201mmol)的二氯甲烷(DCM)(300mL)溶液中加入BBr3(95mL，1005mmol)。将混合物升至室温，并在25℃搅拌过夜。LCMS表明反应完全。用MeOH稀释混合物并浓缩至干。重复相同过程数次，得到1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(48g，180mmol，89％收率)，为黄色固体。粗产物为酸和少量甲酯的混合物，其无需进一步纯化用于下一步反应中。LCMS：(M+H)+：268.0。
实施例36g 4-甲氧基苄基1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸酯
向1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(48g，180mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(500mL)溶液中加入K2CO3(124g，898mmol)，接着加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(98mL，719mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。LCMS表明反应完全。加入水并将混合物在室温搅拌15分钟。通过过滤收集黄色沉淀物并用水洗涤，得到4-甲氧基苄基1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸酯(68g，108mmol，60.3％收率)，为黄色固体。LCMS：(M+H)+：628.4。
实施例36h 1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
向4-甲氧基苄基1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸酯(68g，108mmol)的甲醇(250mL)和水(125mL)混合物的悬浮液中滴加KOH(12.16g，217mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌3小时。LCMS表明反应完全。反应将混合物冷却至室温并浓缩，然后用水稀释并使用6N HCl(水溶液)调节pH至1。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(50g，99mmol，91％收率)，为棕色固体。LCMS：(M+H)+：508.2。
实施例36i 1-乙基-5-氟-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮
向1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(20g，39.4mmol)的四氢呋喃(THF)(100mL)悬浮液中加入TEA(6.04mL，43.3mmol)和氯甲酸异丁酯(5.69mL，43.3mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时。然后混合物冷却至-78℃并加入DIBAL-H(52.5mL，79mmol)的甲苯(1.5M)溶液。将混合物在相同温度搅拌2小时，LCMS表明反应完全。用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应，并升至室温，浓缩，用饱和NH4Cl稀释并用二氯甲烷萃取。通过硅藻土过滤有机混合物以除去胶状沉淀物。然后合并的有机溶液用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液，得到1-乙基-5-氟-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(11.5g，23.30mmol，59.1％收率)，为黄色固体，其无需进一步纯化用于下一氧化步骤中。LCMS：(M+H)+：494.2
实施例36j 1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛
向1-乙基-5-氟-3-(羟基甲基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(11g，22.29mmol)的二氯甲烷(DCM)(100mL)黄色溶液中加入二氧化锰(19.38g，223mmol)。将混合物在室温搅拌6.5小时。然后通过硅藻土过滤混合物并用DCM洗涤，浓缩滤液，得到1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(9.8g，19.94mmol，89％收率)，为黄色固体，其无需进一步纯化用于下一步骤中。LCMS：(M+H)+：492.2。
实施例36k 1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
向1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(18g，36.6mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(100mL)溶液中加入吡咯烷(4.53mL，54.9mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(15.52g，73.2mmol)和AcOH(0.105mL，1.831mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。LCMS表明反应完全。用DCM萃取混合物并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并真空浓缩。粗物质通过正相自动硅胶柱色谱(Combinflash RF)，使用40g gold柱纯化并用MeOH/DCM(0-20％)洗脱。产物进一步通过反相自动色谱(CombinflashRF)，使用150g gold C18柱纯化并用乙腈/水(0％-60％)洗脱，得到1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(9.4g，17.20mmol，47.0％收率)，为浅黄色固体。LCMS：(M+H)+：547.3。
实施例36l (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例21l-21m中所述的程序，利用1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例36k)代替步骤21l中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：855.0。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.31(t，J＝7.07Hz，3H)2.02(br.s.，4H)2.76(br.s.，2H)3.24-3.47(m，6H)3.82-3.93(m，1H)3.94-4.04(m，1H)4.07-4.19(m，2H)4.20-4.38(m，2H)4.83-4.91(m，1H)5.22-5.31(m，1H)5.66-5.76(m，1H)6.75-6.83(m，1H)8.06(s，1H)
实施例37 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
根据实施例19b-19c中所述的程序，利用1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例36k)代替步骤19b中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：774.0。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm1.50(t，J＝7.07Hz，3H)1.61(d，J＝6.32Hz，6H)2.11-2.30(m，4H)3.42-3.65(m，6H)3.92-4.02(m，1H)4.07-4.17(m，1H)4.26-4.39(m，3H)4.46-4.55(m，1H)5.27-5.34(m，1H)5.92(d，J＝5.05Hz，1H)6.89(s，1H)6.91-6.96(m，1H)8.18-8.25(m，1H)。
实施例38 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氟-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例16k-16l和17中所述的程序，利用1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例36k)代替步骤16k中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：804.3；1H NMR(400MHz，重水)ppm1.31-1.45(m，9H)2.13(br.s.，4H)2.7(br.s2H)，3.48(br.s.,6H)3.75-4.16(m，4H)4.49(d，J＝7.58Hz，4H)5.31(d,J＝5.05Hz，1H)5.75(s，1H)6.80(s，1H)7.90(s，1H)，8.05(s，1H)。
实施例39 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例39a 1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
向1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例36h)(5g，9.85mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(5mL)溶液中加入HATU(5.62g，14.78mmol)和DIPEA(5.16mL，29.6mmol)，将得到的混合物在室温搅拌30分钟。然后加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(1.861mL，14.78mmol)并将得到的混合物在室温搅拌过夜。浓缩混合物，残留物通过正相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用MeOH/DCM(0-20％)洗脱。产物进一步通过反相自动色谱(Combinflash RF)，使用150g golden C18柱纯化，并用乙腈/水(0％-100％)洗脱，得到1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(3.8g，6.29mmol，63.9％收率)，为浅黄色固体。LCMS：(M+H)+：604.4。
实施例39b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例16k-16l和17中所述的程序，利用1-乙基-5-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例39a)代替步骤16k中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：861.2；1H NMR(400MHz，重水)ppm1.30(t，J＝6.82Hz，3H)2.11(br.s.，4H)2.61(br.s.，2H)3.36-3.75(m，8H)3.83(d，J＝16.93Hz，2H)4.00-4.16(m，4H)4.83(s，1H)5.19-5.28(m，1H)5.72(d，J＝4.80Hz，1H)6.64-6.73(m，1H)6.83(s，1H)8.35(s，1H)
实施例40 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例40a 1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
将1-乙基-6,7,8-三氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50g，167mmol)、KOH(94g，1671mmol)和4-甲氧基苄基醇(208ml，1671mmol)的混合物在75℃加热4小时。LCMS显示反应完全。将溶液调节至pH2并用乙酸乙酯萃取。有机层用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。用乙酸乙酯研磨残留物，于是粗产物以固体物形式沉淀出来。通过过滤收集沉淀物并用EA洗涤，得到1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(44g，87mmol，51.9％收率)，为黄色固体。LCMS：(M+H)+：508.3。
实施例40b 1-乙基-6-氟-3-(羟基甲基)-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮
向1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(40g，79mmol)的四氢呋喃(THF)(300mL)悬浮液中加入TEA(12.08mL，87mmol)和氯甲酸异丁酯(11.39mL，87mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时。LCMS显示反应完全。然后将混合物冷却至-78℃并加入DIBAL-H(158mL，236mmol)的甲苯(1.5M)溶液。将混合物在相同温度搅拌1.5小时，LCMS表明反应完全。用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应，升至室温，浓缩，用饱和NH4Cl稀释并用二氯甲烷萃取两次。通过硅藻土过滤有机混合物以除去任何固体。然后合并的有机溶液用盐水洗涤并用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到的滤液，得到1-乙基-6-氟-3-(羟基甲基)-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(33g，51.5mmol，65.3％收率)，为黄色固体，其无需进一步纯化用于下一氧化步骤中。LCMS：(M+H)+：494.3。
实施例40c 1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛
向1-乙基-6-氟-3-(羟基甲基)-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(33g，66.9mmol)的二氯甲烷(DCM)(200mL)黄色溶液中加入二氧化锰(58.1g，669mmol)，并将混合物在室温搅拌6.5小时。然后通过硅藻土过滤混合物，固体用DCM洗涤。真空浓缩滤液，得到1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(25g，50.9mmol，76％收率)，为黄色固体，其无需进一步纯化用于下一步中。LCMS：(M+H)+：492.3。
实施例40d 1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
向1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(15g，30.5mmol)的1,2-二氯乙烷(DCE)(100mL)溶液中加入吡咯烷(3.78mL，45.8mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(12.94g，61.0mmol)和AcOH(0.087mL，1.526mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。LCMS显示反应完全。用DCM萃取混合物并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机溶液并真空蒸发。粗物质通过正相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)，使用40g golden柱纯化并用MeOH/DCM(0-20％)洗脱。产物进一步用反相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)，使用150g golden柱纯化并用乙腈/水(0-60％)洗脱，得到1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(9.8g，17.93mmol，58.7％收率)，为黄色固体。LCMS：(M+H)+：547.4。
实施例40e (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例21l-21m中所述的程序，利用1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例40d)代替步骤21l中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：838.8。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.32(t，J＝6.95Hz，3H)2.01(br.s.，4H)2.69-2.82(m，2H)3.40(d，J＝16.93Hz，6H)3.80-3.92(m，1H)3.94-4.06(m，1H)4.23-4.44(m，2H)4.53-4.64(m，2H)4.86(s，1H)5.22-5.29(m，1H)5.71(d，J＝5.05Hz，1H)7.43-7.50(m，1H)8.10(s，1H)
实施例41 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
根据实施例19b-19c中所述的程序，利用1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例40d)代替步骤19b中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：773.9。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm1.51(br.s.，9H)2.20(br.s.，4H)3.50(d，J＝1.52Hz，6H)3.91-4.04(m，1H)4.07-4.20(m，1H)4.31-4.44(m，1H)4.48-4.61(m，1H)4.69-4.83(m，2H)5.27-5.35(m，1H)5.86-6.01(m，1H)6.82-6.96(m，1H)7.55-7.69(m，1H)8.17-8.34(m，1H)
实施例42 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例16k-16l和17中所述的程序，利用1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例40d)代替步骤16k中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：804.1。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.31(t，J＝6.95Hz，3H)2.02(br.s.，4H)2.62-2.75(m，2H)3.18-3.48(m，6H)3.80-3.91(m，1H)3.95-4.07(m，1H)4.22-4.44(m，2H)4.52-4.63(m，2H)4.83-4.90(m，1H)5.21-5.31(m，1H)5.68-5.75(m，1H)6.90(s，1H)7.47(d，J＝10.61Hz，1H)8.07-8.18(m,1H)
实施例43 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
实施例43a 1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
向1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例40a)(8g，15.76mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(15mL)溶液中加入HATU(8.99g，23.64mmol)和DIPEA(8.26mL，47.3mmol)，将得到的混合物在室温搅拌30分钟。加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(2.98mL，23.64mmol)并将得到的混合物在室温搅拌3小时。浓缩混合物，残留物通过正相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用MeOH/DCM(0-20％)洗脱，得到1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(6.6g，10.93mmol，69.4％收率)，为浅黄色固体。LCMS：(M+H)+：604.5。
实施例43b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
根据实施例19b-19c中所述的程序，利用1-乙基-6-氟-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例43a)代替步骤19b中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：832.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm1.61(d，J＝3.54Hz，9H)2.15-2.32(m，4H)3.46-3.73(m，6H)3.87-4.07(m，3H)4.11-4.22(m，1H)4.76-4.85(m，2H)5.27-5.33(m，1H)5.88-5.96(m，1H)6.85-6.92(m，1H)7.65-7.73(m，1H)8.64-8.71(m，1H)
实施例44 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例44a 2-(((2,3-二甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯
向2,3-二甲氧基苯胺(20g，131mmol)在乙醇(50mL)中的混合物中加入2-(乙氧基亚甲基)丙二酸二乙酯(26.2mL，131mmol)。将混合物在80℃加热1小时。LCMS表明反应完全。真空浓缩混合物以除去乙醇，并用己烷洗涤，得到2-(((2,3-二甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(38g，118mmol，90％收率)，为白色固体。该粗混合物直接用于下一步中。LCMS：(M+H)+：324.2。
实施例44b 7,8-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
向在250℃加热的道氏热载体A(100mL)中加入2-(((2,3-二甲氧基苯基)氨基)亚甲基)丙二酸二乙酯(48g，148mmol)。将混合物在250℃搅拌1小时。LCMS表明反应完全。将反应混合物稍微冷却，然后加至冷己烷中，通过过滤收集沉淀物，用己烷洗涤，然后风干，得到7,8-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(35g，126mmol，85％收率)，为棕色固体。LCMS：(M+H)+：278.2。
实施例44c 1-乙基-7,8-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
将7,8-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(40g，144mmol)和碳酸钾(29.9g，216mmol)在磷酸三乙酯(123ml，721mmol)中的混合物在120℃搅拌24小时。LCMS表明反应完全。将反应混合物冷却至室温并用稀释水，用DCM萃取，用硫酸钠干燥并真空蒸发。粗物质在EtOH中重结晶，通过过滤收集沉淀物，通过冷EtOH洗涤并风干，得到1-乙基-7,8-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(26g，85mmol，59.0％收率)，为黄色固体。LCMS：(M+H)+：306.2。
实施例44d 1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯和1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸甲酯
在-78℃，向1-乙基-7,8-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(12g，39.3mmol)的二氯甲烷(DCM)(200mL)溶液中加入BBr3(18.58mL，197mmol)。将混合物升至室温，并在室温搅拌5小时。LCMS表明反应完全且产物为乙酯和甲酯的混合物。用MeOH稀释混合物并浓缩。重复该程序数次，得到1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯和1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸甲酯，为黄色固体(比例1：1.5，10g，36.1mmol，92％收率)。粗混合物无需进一步纯化用于下一步中。LCMS：(M+H)+：278.1(乙酯)；264.1(甲酯)。
实施例44e 1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸甲酯、1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯和1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸4-甲氧基苄酯
向实施例44d混合物(28g，106mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(200mL)溶液中加入K2CO3(73.5g，532mmol)，接着加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(43.3mL，319mmol)。将反应混合物在50℃搅拌4小时。LCMS表明反应完全且产物为甲酯、乙酯和PMB酯的混合物。加入水并将混合物在室温搅拌15分钟。通过过滤收集沉淀物并用水洗涤，得到1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸甲酯、1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯和1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸4-甲氧基苄酯的混合物(比例1：2：1.5，45g，73.8mmol，69.4％收率)，为棕色固体。粗混合物无需进一步纯化用于下一步中。LCMS：(M+H)+：504.3(甲酯)；518.3(乙酯)；610.4(PMB酯)。
实施例44f 1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
向实施例44e混合物(45g，73.8mmol)的甲醇(250mL)和水(125mL)混合溶剂的悬浮液中滴加KOH(12.42g，221mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌3小时。LCMS表明反应完全。将反应将混合物冷却至室温并浓缩，然后用水稀释并使用6N HCl(水溶液)调节pH至1。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(35g，71.5mmol，97％收率)，为浅黄色固体。LCMS：(M+H)+：490.3。
实施例44g 1-乙基-3-(羟基甲基)-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮
向1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(22g，44.9mmol)的四氢呋喃(THF)(300mL)悬浮液中加入TEA(6.89mL，49.4mmol)和氯甲酸异丁酯(6.49mL，49.4mmol)。将得到的混合物在室温搅拌1小时。然后将混合物冷却至-78℃并加入DIBAL-H(90mL，135mmol)的甲苯(1.5M)溶液。将混合物在相同温度搅拌1.5小时，LCMS表明反应完全。用饱和NH4Cl(水溶液)淬灭反应，随后升至室温，浓缩，用饱和NH4Cl稀释并用二氯甲烷萃取两次。通过硅藻土过滤有机相以除去胶状沉淀物，然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到1-乙基-3-(羟基甲基)-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(20g，23.55mmol，52.4％收率)，为黄色固体，其无需不进一步纯化用于下一氧化步骤中。LCMS：(M+H)+：476.3。
实施例44h 1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛
向1-乙基-3-(羟基甲基)-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)喹啉-4(1H)-酮(16g，33.6mmol)的二氯甲烷(DCM)(200mL)黄色溶液中加入二氧化锰(29.3g，336mmol)，并将混合物在室温搅拌6.5小时。通过硅藻土过滤混合物并用DCM洗涤，浓缩滤液，得到1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(10g，21.12mmol，62.8％收率)，为棕色固体，其无需进一步纯化用于下一步中。LCMS：(M+H)+：474.3。
实施例44i 1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
向1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲醛(10g，21.12mmol)的二氯甲烷(DCM)(150mL)溶液中加入吡咯烷(2.61mL，31.7mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(8.95g，42.2mmol)和AcOH(0.060mL，1.056mmol)。将反应混合物在25℃搅拌3小时。LCMS显示反应完全。用DCM萃取混合物并用盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机层并真空蒸发。粗物质通过正相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)，使用120g柱纯化并用MeOH/DCM(0-20％)洗脱。产物进一步用反相自动硅胶柱色谱(CombiflashRF)，使用150g golden柱纯化并用乙腈/水(0-60％)洗脱，得到1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(4.6g，8.70mmol，41.2％收率)，为浅黄色固体。LCMS：(M+H)+：529.4。
实施例44j (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例16k-16l和17中所述的程序，利用1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例44i)代替步骤16k中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：786.4。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.32(s，3H)1.91-2.10(m，4H)2.59(s，2H)3.22-3.50(m，6H)3.80-3.89(m，1H)3.97-4.06(m，1H)4.23-4.34(m，1H)4.35-4.44(m，1H)4.56-4.65(m，2H)4.84(dd，J＝8.21，4.93Hz，1H)5.22-5.32(m，1H)5.69-5.77(m，1H)6.89(s，1H)7.09(d，J＝9.09Hz，1H)7.66-7.75(m，1H)8.08-8.16(m，1H)
实施例45 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
实施例45a 1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
向1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例44f)(7g，14.30mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)溶液中加入HATU(8.16g，21.45mmol)和DIPEA(7.49mL，42.9mmol)，将得到的混合物在室温搅拌30分钟。加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(2.70mL，21.45mmol)并将得到的混合物在室温搅拌3小时。浓缩混合物，残留物通过正相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用MeOH/DCM(0-30％)洗脱，得到1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(6.6g，11.27mmol，79％收率)，为浅黄色固体。LCMS：(M+H)+：586.5。
实施例45b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐
根据实施例19b-19c中所述的程序，利用1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例45a)代替步骤19b中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：813.4。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm1.52(t，J＝6.95Hz，3H)1.57-1.66(m，6H)2.13-2.32(m，4H)3.47-3.74(m，8H)3.84-4.21(m，4H)4.78-4.87(m，2H)5.27-5.33(m，1H)5.88-5.96(m，1H)6.86-6.93(m，1H)7.05-7.13(m，1H)7.86-7.93(m，1H)8.63-8.70(m，1H)
实施例46 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
将(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐(实施例45b)(0.163g，91％纯度，0.182mmol)在超声的帮助下悬浮于纯水(HPLC级，15mL)中，并冷却至0℃。在剧烈搅拌下，将NaOH水溶液(1N，0.182mL)缓慢加至埃彭道夫吸管的悬浮液中。加入后，加入一小块干冰以淬灭任何过量的NaOH。然后将浅黄色溶液冷冻并冻干，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐(0.164g，0.175mmol，96.15％收率)，为淡棕色固体。LCMS：(M+H)+：813.4。1HNMR(400MHz，重水)ppm1.21-1.42(m，9H)2.00-2.17(m，4H)3.32-3.60(m，8H)3.64-3.89(m，3H)3.98-4.09(m，1H)4.52(d，J＝7.07Hz，2H)5.22-5.29(m，1H)5.71-5.80(m，1H)6.78-6.83(m，1H)6.89-6.97(m，1H)7.47-7.54(m，1H)8.25-8.31(m，1H)
实施例47 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
实施例47a (3,4-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯
向3,4-二甲氧基苯胺(14g，91mmol)的干四氢呋喃(THF)(385mL)溶液中一次性加入Boc2O(101mmol)。将得到的溶液回流2小时。冷却后，蒸发溶剂，将固体残留物悬浮于己烷(500mL)中，并将混合物加热至回流。冷却至室温后，通过过滤收集白色固体，得到(3,4-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(21g，81mmol，89％收率)。LCMS：(M+H)+：254.0。
实施例47b 6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,3-二甲氧基苯甲酸
在-20℃和N2下，将N-丁基锂(232mL，464mmol)缓慢加至(3,4-二甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁基酯(50g，193mmol)的四氢呋喃(THF)(500mL)溶液中。在-10℃至-20℃搅拌2h后，将混合物冷却至-78℃并用四氢呋喃(THF)(500mL)稀释，然后加入固体二氧化碳。将混合物升至室温，然后在水和Et2O之间分配。水层用6N HCl酸化至pH1～2并用Et2O萃取。分离有机层，用Na2SO4干燥并蒸发。粗产物通过从i-Pr2O重结晶纯化，得到6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,3-二甲氧基苯甲酸(27.9g，94mmol，48.5％收率)，为白色固体。LCMS：(M+H)+：319.9。
实施例47c 6-氨基-2,3-二甲氧基苯甲酸，盐酸盐
在室温，6-((叔丁氧基羰基)氨基)-2,3-二甲氧基苯甲酸(39g，131mmol)用HCl的二烷(4N，300mL，1200mmol)溶液处理并将混合物在室温搅拌3小时。LCMS表明反应完全。通过过滤收集固体，用乙醚洗涤并干燥，得到6-氨基-2,3-二甲氧基苯甲酸，盐酸盐(28.5g，120mmol，91％收率)，为白色固体。LCMS：(M+H)+：198.2。
实施例47d 5,6-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮
将双(三氯甲基)碳酸酯(24.89g，84mmol)加至6-氨基-2,3-二甲氧基苯甲酸，盐酸盐(28g，120mmol)的水(1.1L)溶液中。将混合物在室温搅拌整个周末。过滤反应混合物，收集固体并干燥，得到5,6-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(24g，105mmol，88％收率)，为淡黄色固体。LCMS：(M+H)+：223.9。
实施例47e 1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮
在冰浴和N2下，向氢化钠(4.64g，116mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)搅拌悬浮液中加入5,6-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(22g，97mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(350mL)溶液。室温搅拌15分钟后，滴加碘乙烷(15.61mL，193mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(50mL)溶液，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。将混合物真空浓缩至原来体积的三分之一，然后倒入冰-水(600mL)中。通过过滤收集沉淀物并从THF重结晶，得到1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(15g，54.3mmol，56.2％收率)，为淡棕色团块(pellet)。LCMS：(M+H)+：252.0。
实施例47f 1-乙基-5,6-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
在N2和搅拌下，将1-乙基-5,6-二甲氧基-1H-苯并[d][1,3]嗪-2,4-二酮(12g，43.5mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(250mL)溶液加至(Z)-3-乙氧基-3-氧代丙-1-烯-1-醇钠(18.01g，130mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)溶液中。将得到的溶液在110℃搅拌3小时。冷却后，真空浓缩混合物并将橙色残留物溶于水。水溶液用乙醚(3x)洗涤，用6N HCl酸化至pH～2，并用DCM(4x)萃取。用Na2SO4干燥有机萃取物，过滤并浓缩。残留物通过正相硅胶色谱(CombiFlash)纯化，用MeOH/DCM(0-15％)洗脱，得到1-乙基-5,6-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(4.5g，14.74mmol，33.9％收率)，为棕色油状物，过夜后其变为棕色固体。LCMS：(M+H)+：306.4。
实施例47g 1-乙基-5,6-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
向1-乙基-5,6-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(6g，19.65mmol)的二氯甲烷(DCM)(100mL)棕色溶液中滴加BBr3(6.13mL，64.8mmol)并将混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物在-40℃仔细倒入EtOH(50mL)中并将混合物在室温搅拌整个周末。通过过滤收集沉淀物并用DCM和MeOH洗涤。稍微浓缩滤液，收集沉淀物并通过DCM洗涤。合并固体，得到1-乙基-5,6-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(5g，9.02mmol，45.9％收率)，为黄色固体，其还包含一些1-乙基-5,6-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸。该混合物无需进一步纯化直接用于下一步中。LCMS：(M+H)+：278.4(酯)；250.3(酸)。
实施例47h 1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
在室温，向1-乙基-5,6-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(5g，18.03mmol)和碳酸钾(8.72g，63.1mmol)的丙酮(120mL)悬浮液中加入4-甲氧基苄基氯(7.37mL，54.1mmol)和KI(0.599g，3.61mmol)。将混合物在回流下加热2天。冷却后，过滤反应混合物并浓缩滤液。将残留物在DCM和水之间分配，有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。粗产物通过正相自动硅胶柱色谱(Combiflash RF)纯化，用EtOAc/己烷(0-100％)洗脱，得到1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(1.5g，3.77mmol，20.9％收率)，为淡黄色固体，其包含一些PMB-酯。LCMS：(M+H)+：398.3。
实施例47i 1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
向1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(1.5g，3.77mmol)的甲醇(60.0mL)和水(20mL)混合物的悬浮液中滴加KOH(0.424g，7.55mmol)。将得到的混合物在回流下搅拌1小时。将混合物冷却至室温并浓缩。加入水并使用6N HCl(水溶液)将混合物调节至pH～2。通过过滤收集沉淀物并风干，得到1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(1.35g，3.65mmol，97％收率)，为淡黄色固体。LCMS：(M+H)+：370.2。
实施例47j 1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
向1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(1.4g，3.79mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(30mL)溶液中加入HATU(1.729g，4.55mmol)和DIPEA(1.655mL，9.48mmol)，将得到的混合物在室温搅拌30分钟。然后加入2-(吡咯烷-1-基)乙胺(0.656mL，4.17mmol)并将得到的混合物在室温搅拌3小时。浓缩反应混合物，残留物溶于DCM并用水、饱和NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤。分离有机层并浓缩，残留物通过正相硅胶色谱(CombiFlash)纯化，用MeOH/DCM(0-20％)洗脱，得到1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(1g，2.148mmol，56.7％收率)，为黄色固体。LCMS：(M+H)+：466.3。
实施例47k (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
根据实施例16k-16l中所述的程序，利用1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例44j)代替步骤16k中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮，制备(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，为淡棕色固体。将该产物(0.19g，0.225mmol)在超声帮助下悬浮于纯水(HPLC级，20mL)中，并冷却至0℃。在剧烈搅拌下，将NaOH水溶液(0.2N，2.15mL，0.43mmol)缓慢加至埃彭道夫吸管的悬浮液中。加入后，加入一小块干冰以淬灭任何过量的NaOH。然后将混合物冷冻并冻干，得到(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐(0.19g，0.192mmol)，为淡棕色固体。LCMS：(M+H)+：843.4。1H NMR(400MHz，重水)ppm1.29(t，J＝7.20Hz，3H)2.05-2.22(m，4H)2.56-2.64(m，2H)3.41-3.61(m，6H)3.63-4.09(m，6H)4.83-4.90(m，1H)5.23-5.29(m，1H)5.71-5.78(m，1H)6.77-6.83(m，1H)6.86(s，1H)7.03-7.12(m，1H)8.24-8.32(m，1H)
实施例48 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-(叔丁基)-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例48a 3-(二甲基氨基)-2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯
向三乙胺(107mL，771mmol)和3-(二甲基氨基)丙烯酸乙酯(55.2mL，386mmol)的甲苯(250mL)溶液中滴加2,4,5-三氟苯甲酰氯(50g，257mmol)的甲苯溶液。将混合物在90℃搅拌3小时。LCMS显示反应完全。冷却后，反应混合物用水洗涤并用EA萃取。用Na2SO4干燥有机层，过滤并浓缩，得到3-(二甲基氨基)-2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(65g，216mmol，84％收率)，为棕色油状物。LCMS：(M+H)+：302.1。
实施例48b 1-(叔丁基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
向3-(二甲基氨基)-2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(64g，212mmol)的乙醇(150mL)/乙醚(300mL)混合溶剂的溶液中加入叔丁基胺(44.6mL，425mmol)，并将反应混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩混合物，得到的油状残留物溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(250mL)并加入碳酸钾(88g，637mmol)。在100℃搅拌2h后，LCMS显示反应完全。将冷水加至混合物中，通过过滤收集沉淀物并干燥，得到1-(叔丁基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(60g，194mmol，91％收率)，为浅黄色固体。LCMS：(M+H)+：310.1
实施例48c 1-(叔丁基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
将1-(叔丁基)-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(50g，162mmol)、KOH(136g，2425mmol)和4-甲氧基苄基醇(201ml，1617mmol)的混合物在80℃和N2下加热8小时。LCMS显示反应完全。将溶液调节至pH2，用EA萃取并用水洗涤。真空浓缩有机相并用Et2O研磨粗产物，得到1-(叔丁基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(61g，118mmol，72.9％收率)，为浅黄色固体。LCMS：(M+H)+：518.3。
实施例48d 1-(叔丁基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
根据实施例44g-44i中所述的程序，利用1-(叔丁基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例48c)代替步骤44g中的1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)+：557.4。
实施例48e (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-(叔丁基)-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例16k-16l和17中所述的程序，利用1-(叔丁基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例48d)代替步骤16k中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：814.3。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.69-1.78(m，9H)1.95-2.11(m，4H)2.75(s，2H)3.22-3.47(m，6H)3.84-3.93(m，1H)3.95-4.05(m，1H)4.30-4.45(m，2H)4.84-4.91(m，1H)5.24-5.31(m，1H)5.71(d，J＝4.80Hz，1H)6.90(s，1H)7.51(s，1H)7.54(s，1H)8.22
实施例49 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-(叔丁基)-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例49a 1-(叔丁基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
根据实施例45a中所述的程序，利用1-(叔丁基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例48c)代替1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)+：614.5。
实施例49b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-(叔丁基)-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例16k-16l和17中所述的程序，利用1-(叔丁基)-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例49a)代替步骤16k中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：871.4。1H NMR(400MHz，重水)ppm1.68(s，9H)2.03-2.21(m，4H)2.58-2.67(m，2H)3.34-3.60(m，7H)3.64-3.76(m，2H)3.78-3.90(m，2H)4.06(d，J＝14.15Hz，1H)4.78-4.87(m，1H)5.23(d，J＝5.05Hz，1H)5.71(d，J＝4.80Hz，1H)6.83(s，1H)7.39(s，1H)7.42-7.46(m，1H)8.67-8.74(m，1H)
实施例50 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例50a 1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
将3-(二甲基氨基)-2-(2,4,5-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(实施例48a)(75g，249mmol)的乙醇(100mL)/乙醚(200mL)混合物的溶液加至环丙胺(34.5mL，498mmol)中。在室温搅拌2h后，LCMS显示原料完全消失。减压蒸发反应混合物，将油状残留物溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(250mL)，然后加入碳酸钾(103g，747mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2小时，LCMS显示反应完全。将冷水加至混合物中。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(71g，242mmol，97％收率)，为浅黄色固体。LCMS：[M+H]+：294.1。
实施例50b 1-环丙基-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
将1-环丙基-6,7-二氟-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(29g，99mmol)、KOH(83g，1483mmol)和MeOH(400ml，9887mmol)的混合物在130℃和N2下加热48小时。LCMS显示反应完全。将溶液调节至pH2，真空浓缩并用水洗涤，得到1-环丙基-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(20g，69.1mmol，69.9％收率)，为浅黄色固体。粗产物无需进一步纯化用于下一步中。LCMS：[M+H]+：290.1。
实施例50c 1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
在-78℃，向1-环丙基-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(10g，34.6mmol)的二氯甲烷(DCM)(150mL)溶液中加入BBr3(16.34mL，173mmol)。将混合物升至室温，并在室温搅拌过夜。LCMS表明反应完全。用MeOH稀释混合物并浓缩。重复该程序数次，得到1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(8.2g，31.4mmol，91％收率)，为黄色固体。粗产物无需进一步纯化用于下一步反应中。LCMS：[M+H]+：262.1。
实施例50d 1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸4-甲氧基苄酯
向1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(8.2g，31.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(150mL)溶液中加入碳酸钾(21.69g，157mmol)，接着加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(17.04mL，126mmol)。将反应混合物在50℃搅拌过夜。LCMS表明反应完全。加入水并将混合物在室温搅拌15分钟。通过过滤收集黄色沉淀物并用水洗涤，得到1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸4-甲氧基苄酯(14g，22.52mmol，71.7％收率)，为黄色固体，其包含1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例50e)。粗混合物用于下一步而不纯化。
实施例50e 1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
向1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸4-甲氧基苄酯(14g，22.52mmol)的甲醇(100mL)和水(50.0mL)混合物的悬浮液中滴加KOH(2.53g，45.0mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌2小时。LCMS表明反应完全。将反应将混合物冷却至室温并浓缩，然后用水稀释并使用2N HCl(水溶液)调节pH至1。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(11g，21.93mmol，97％收率)，为浅黄色固体。LCMS：[M+H]+：502.3。
实施例50f 1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
根据实施例44g-44i中所述的程序，利用1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例50e)代替步骤44g中的1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)+：541.4。
实施例50g (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例16k-16l和17中所述的程序，利用1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例50f)代替步骤16k中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：798.3。1H NMR(400MHz，重水)ppm0.93-1.06(m，2H)1.15-1.29(m，2H)1.93-2.10(m，4H)2.65-2.76(m，2H)3.23-3.57(m，6H)3.83-3.95(m，1H)3.96-4.08(m，1H)4.24-4.43(m，2H)4.62-4.67(m，1H)4.83-4.91(m，1H)5.23-5.33(m，1H)5.69-5.77(m，1H)6.92(s，1H)7.43-7.47(m，1H)7.48-7.53(m，1H)8.17-8.24(m，1H)
实施例51 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例21l-21m中所述的程序，利用1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例50f)代替步骤21l中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：832.0。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm0.89-1.04(m，2H)1.11-1.25(m，2H)1.88-2.09(m，4H)2.75(s，2H)3.25-3.50(m，6H)3.82-3.92(m，1H)3.94-4.04(m，1H)4.20-4.39(m，2H)4.61-4.67(m，1H)4.82-4.92(m，1H)5.21-5.30(m，1H)5.66-5.75(m，1H)7.33(s，1H)7.35-7.42(m，1H)8.07-8.16(m，1H)。
实施例52 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例22f-22g的两步顺序，利用1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例50f)代替步骤22f中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：801.9。1H NMR(400MHz，重水)ppm0.90-1.03(m，2H)1.13-1.26(m，2H)1.39(d，J＝6.57Hz，6H)1.88-2.09(m，4H)3.21-3.52(m，6H)3.85-4.04(m，2H)4.20-4.40(m，2H)4.62-4.68(m，1H)5.24-5.34(m，1H)5.77(d，J＝5.05Hz，1H)7.35(s，2H)8.12(s，1H)。
实施例53 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
实施例53a 1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
根据实施例45a中所述的程序，利用1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例50e)代替1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)+：598.4。
实施例53b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
根据实施例47k中所述的程序，利用1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例53a)代替1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺制备该化合物。LCMS：(M+H)+：855.4。1H NMR(400MHz，重水)ppm0.95(d，J＝3.03Hz，2H)1.14-1.26(m，2H)2.13(d，J＝3.03Hz，4H)2.55-2.66(m，2H)3.30-3.61(m，8H)3.63-3.76(m，2H)3.77-3.90(m，2H)4.03-4.14(m，1H)4.82-4.89(m，1H)5.23-5.29(m，1H)5.75(d，J＝4.80Hz，1H)6.83(s，1H)7.14-7.23(m，2H)8.27-8.33(m，1H)
实施例54 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
实施例54a 1-环丙基-6,7-二甲氧基-5-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
将1-环丙基-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例50b)(20g，69.1mmol)在搅拌下溶于硫酸(44.2ml，830mmol)。将粘稠深色溶液冷却至0℃并分成小份加入硝酸钾(10.48g，104mmol)，同时使用冰-水浴将温度维持在10℃以下。加入后，将混合物保持在10℃达1小时，然后升至室温并搅拌过夜。LCMS显示反应完全。将混合物倒入冰-水(300mL)中。沉淀出黄色固体并通过过滤收集，用水和乙醇洗涤，并真空干燥，得到1-环丙基-6,7-二甲氧基-5-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(14g，41.9mmol，60.6％收率)，为浅黄色固体。LCMS：[M+H]+：335.1。
实施例54b 1-环丙基-6,7-二甲氧基-5-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
在100℃和N2下，1-环丙基-6,7-二甲氧基-5-硝基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(10g，29.9mmol)用硫化钠九水合物(71.9g，299mmol)的乙醇(100mL)和水(100mL)混合物的溶液处理2小时。LCMS显示反应完全。冷却后，将混合物倒入冷水中并将溶液调节至pH2。通过过滤收集黄色沉淀物，用水洗涤并干燥，得到5-氨基-1-环丙基-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(8.9g，29.2mmol，98％收率)，为黄色固体。LCMS：[M+H]+：305.1。
实施例54c 5-氯-1-环丙基-6-羟基-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
在0℃，向搅拌的5-氨基-1-环丙基-6,7-二甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(9g，29.6mmol)的浓HCl(60mL)浅棕色悬浮液中滴加亚硝酸钠(2.143g，31.1mmol)的水(20.00mL)冷溶液。在0℃继续搅拌1小时。LCMS表明反应完全。加入HCl(80mL，2633mmol)并将混合物在95℃加热6小时。LCMS表明反应完全。将反应混合物冷却至室温，然后倒入水中。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到5-氯-1-环丙基-6-羟基-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(7.4g，23.89mmol，81％收率)，为浅黄色固体。LCMS：[M+H]+：310.1。
实施例54d 5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
在-78℃，向5-氯-1-环丙基-6-羟基-7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(8.5g，27.4mmol)的二氯甲烷(DCM)(100mL)溶液中加入BBr3(6.49mL，68.6mmol)。将混合物升至室温，并在室温搅拌过夜。LCMS表明反应完全。用MeOH稀释混合物并浓缩至干。重复该程序数次，得到5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(7.8g，26.4mmol，96％收率)，为黄色固体。LCMS：[M+H]+：296.1。
实施例54e 5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸4-甲氧基苄酯
向5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(11g，37.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)(120mL)溶液中加入碳酸钾(25.7g，186mmol)，接着加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(20.20mL，149mmol)。将反应混合物在50℃搅拌5小时。LCMS表明反应完全。加入水并将混合物在室温搅拌15分钟。通过过滤收集黄色沉淀物并用水洗涤，得到4-甲氧基苄基5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸酯(20g，30.5mmol，82％收率)，为黄色固体。LCMS：[M+H]+：656.5。
实施例54f 5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸
向4-甲氧基苄基5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸酯(18g，27.4mmol)的甲醇(120mL)和水(60.0mL)混合物的悬浮液中滴加氢氧化钾(3.08g，54.9mmol)。将得到的混合物在90℃搅拌3小时。LCMS表明反应完全。将反应将混合物冷却至室温并浓缩，然后用水稀释并使用2N HCl(水溶液)调节pH至1。通过过滤收集沉淀物并干燥，得到5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(12.6g，23.51mmol，86％收率)，为浅黄色固体。LCMS：[M+H]+：536.3。
实施例54g 5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
根据实施例44g-44i中所述的程序，利用5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例54f)代替步骤44g中的1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)+：575.2。
实施例54h (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
根据实施例47k中所述的程序，利用5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例54g)代替1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺制备该化合物。LCMS：(M+H)+：832.1。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm0.87-1.03(m，2H)1.13-1.26(m，2H)1.98-2.11(m，4H)2.57-2.69(m，2H)3.27-3.53(m，6H)3.83-3.94(m，1H)3.96-4.09(m，1H)4.16-4.34(m，2H)4.73-4.77(m，1H)4.85-4.92(m，1H)5.26-5.35(m，1H)5.74(s，1H)6.90(s，1H)7.29-7.38(m，1H)8.05-8.14(m，1H)。
实施例55 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例19b-19c和20中所述的程序，利用5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例54g)代替步骤19b中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：802.0。1H NMR(400MHz，重水)ppm0.87-1.03(m，2H)1.09-1.24(m，2H)1.39(d，J＝6.82Hz，6H)1.93-2.12(m，4H)3.37(br.s.，6H)3.90(br.s.，2H)4.14-4.36(m，2H)5.27-5.39(m，1H)5.73-5.81(m，1H)6.86(s，1H)7.24-7.34(m，1H)8.02-8.13(m，1H)。
实施例56 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
实施例56a 5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
根据实施例45a中所述的程序，利用5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例54f)代替1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)+：632.5。
实施例56b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，钠盐
根据实施例19b-19c和20中所述的程序，利用5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例56a)代替步骤19b中的5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：859.0。1HNMR(400MHz，重水)δppm0.92-1.07(m，2H)1.16-1.28(m，2H)1.34(s，6H)2.04-2.20(m，4H)3.37-3.62(m，8H)3.68-3.81(m，1H)3.82-3.95(m，2H)4.00-4.12(m，1H)4.66(m，1H)5.24-5.31(m，1H)5.73-5.80(m，1H)6.83-6.89(m，1H)7.17-7.26(m，1H)8.43-8.52(m，1H)。
实施例57 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
实施例57a 6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
根据实施例50a-50f中所述的程序，利用甲胺代替实施例50a中的环丙胺制备该化合物。LCMS：(M+H)+：515.3。
实施例57b(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
根据实施例47k中所述的程序，利用6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例57a)代替1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺制备该化合物。LCMS：(M+H)+：772.3。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.85-2.08(m，4H)2.52-2.61(m，2H)3.23-3.45(m，6H)3.75(s，3H)3.80-3.91(m，1H)3.96-4.05(m，1H)4.21-4.31(m，1H)4.32-4.42(m，1H)4.83(s，1H)5.22-5.28(m，1H)5.68-5.75(m，1H)6.87(s，2H)7.41(s，1H)7.99-8.06(m，1H)。
实施例58 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((6,7-二羟基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
实施例58a 1-异丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
根据实施例50a-50f中所述的程序，利用丙-2-胺代替实施例50a中的环丙胺制备该化合物。LCMS：(M+H)+：543.2。
实施例58b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((6,7-二羟基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
根据实施例47k中所述的程序，利用1-异丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例58a)代替1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺制备该化合物。LCMS：(M+H)+：800.1。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.39-1.49(m，6H)1.92-2.10(m，4H)2.54-2.62(m，2H)3.20-3.48(m，6H)3.84-3.93(m，1H)3.95-4.06(m，1H)4.29-4.42(m，2H)4.84(none，2H)5.23-5.30(m，1H)5.69-5.76(m，1H)6.85-6.91(m，1H)7.10-7.17(m，1H)7.41-7.48(m，1H)8.09-8.15(m，1H)
实施例59 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-三氟乙酸盐
实施例59a 1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
根据实施例21l中所述的程序，利用5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例27a)代替5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮制备该化合物。LCMS：(M+H)+：1595.5。
实施例59b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-三氟乙酸盐
在0℃和N2下，向1-(((6R,7R)-2-((二苯甲基氧基)羰基)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酰氨基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-(0.172g，0.108mmol)的二氯甲烷(DCM)(3mL)溶液中加入苯甲醚(0.118mL，1.078mmol)，接着加入TFA(0.5mL，6.49mmol)。将混合物升至室温并在室温搅拌24小时。LCMS表明脱保护完全。然后加入二异丙醚(6mL)和水(1mL)。将混合物搅拌10分钟并从固体中倾倒掉溶剂。固体用二异丙醚(5mL)研磨两次并高真空干燥，得到1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-三氟乙酸盐(91mg，0.044mmol，41.1％收率)，为淡棕色固体。LCMS：(M+H)+：913.0。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ.ppm1.46-1.55(m，3H)2.19-2.34(m，4H)2.95-3.04(m，2H)3.41-4.47(m，14H)4.98-5.02(m，1H)5.28-5.33(m，1H)5.85-5.93(m，1H)7.11-7.14(m，1H)8.68-8.75(m，1H)
实施例60 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-三氟乙酸盐
实施例60a 1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺
根据实施例45a中所述的程序，利用1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸(实施例15i)代替1-乙基-7,8-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酸制备该化合物。LCMS：(M+H)+：604.5。
实施例60b 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-三氟乙酸盐
根据实施例59a-59b中所述的程序，利用1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺(实施例60a)代替5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺制备该化合物。LCMS：(M+H)+：895.4。1HNMR(400MHz，重水)ppm1.32-1.43(m，3H)2.04-2.30(m，4H)2.70-2.89(m，2H)3.31-3.77(m，8H)4.13-4.20(m，1H)4.28-4.36(m，2H)4.41-4.49(m，1H)4.81-4.90(m，2H)5.00(s，1H)5.35-5.42(m，1H)5.51-5.58(m，1H)6.81-6.89(m，1H)7.25-7.34(m，1H)8.33-8.40(m，1H)
实施例61 1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-三氟乙酸盐
根据实施例59a-59b中所述的程序，利用1-乙基-8-氟-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例15l)代替5-氯-1-乙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺制备该化合物。LCMS：(M+H)+：838.2。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)ppm1.43(t，J＝6.82Hz，3H)2.10-2.31(m，4H)2.95-3.04(m，2H)3.47-3.73(m，6H)4.26-4.67(m，6H)5.12-5.20(m，1H)5.35-5.39(m，1H)5.86-5.94(m，1H)6.98-7.05(m，1H)8.17-8.20(m，1H)。
实施例62 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
实施例62a 5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮
根据实施例50a-50b和54a-54g中所述用于制备5-氯-1-环丙基-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮的程序，利用甲胺代替实施例50a中的环丙胺制备该化合物。LCMS：(M+H)+：549.3。
实施例62b (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐，2钠盐
根据实施例47k中所述的程序，利用5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-甲基-3-(吡咯烷-1-基甲基)喹啉-4(1H)-酮(实施例62a)代替1-乙基-5-羟基-6-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-氧代-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺制备该化合物。LCMS：(M+H)+：895.4。1H NMR(400MHz，重水)δ.ppm1.88-2.07(m，4H)2.50-2.66(m，2H)3.18-3.49(m，6H)3.65(s，3H)3.83-3.93(m，1H)3.94-4.06(m，1H)4.11-4.21(m，1H)4.22-4.32(m，1H)4.82-4.88(m，1H)5.24-5.32(m，1H)5.72(d，J＝4.80Hz，1H)6.63-6.74(m，1H)6.85-6.92(m，1H)7.88-7.98(m，1H)。
应理解本发明并不限于上文说明的实施方式，并对所说明的实施方式以及下面权利要求书范围内的所有改进保留权利。
本文中引用的杂志、专利和其它出版物的各种参考文献均构成现有技术，并且以全文引用的方式并入本文中。

Claims (35)

1.式(II)化合物，或其药学上可接受的盐：
其中：
X为N或C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中Rd为H或(C1-6)-烷基
R5为任选饱和或不饱和的单环杂环或任选饱和或不饱和的双环或稠合杂环；
其中：
各单环杂环具有3至7个环原子且包含至多四个杂原子；
各稠合杂环任选包括碳环或至多四个杂原子的杂环；
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3- 6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
杂原子选自氧、氮或硫；
各稠合杂环系统的碳环或杂环包括非芳香环或芳香环；
单环杂环或稠合杂环包括取代的芳香族和非芳香族；
各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
2.式(III)化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
X为N或C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中：
Rd为H或(C1-6)-烷基
R5为单环3至7元杂环或双环10元杂环；
其中：
各3至7元杂环包含至多四个杂原子或各双环10元杂环包含至多四个杂原子；
其中：
杂原子选自氧、氮或硫；
各10元杂环系统的碳环或杂环包含非芳香环或芳香环；
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3- 6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
3.式(IV)化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
X为C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中Rd为H或(C1-6)-烷基；
R5为任选饱和或不饱和的单环杂环或任选饱和或不饱和的双环或稠合杂环；
其中：
各单环杂环具有3至7个环原子且包含至多四个杂原子；
各稠合杂环任选包括碳环或至多4个杂原子的杂环；
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3- 6环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
杂原子选自氧、氮或硫；
各稠合杂环系统的碳环或杂环包括非芳香环或芳香环；
单环杂环或稠合杂环包括取代的芳香族和非芳香族；
各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
4.根据权利要求3的式(IV)化合物，其中X为C-Ra和Ra为氢。
5.式(V)化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
X为C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中：
Rd为H或(C1-6)-烷基
R5为单环3至7元杂环或双环10元杂环；
其中：
各3至7元杂环包含至多四个杂原子；
各双环10元杂环包含至多四个杂原子；
其中：
各杂原子选自氮、氧或硫；
各10元杂环任选包含碳环或杂环；
其中：
各10元杂环系统的碳环或杂环包含非芳香环或芳香环；
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3- 6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
6.式(VI)化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
X为C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为
其中：
R6、R7、R8、R9、R9’、R9”、R9”’、R10、R11、R12或R17为H、直链或支链(C1-6)-烷基或C3-6-环烷基；
各A任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3-6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；和
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
7.根据权利要求6的通式化合物或其药学上可接受的盐，其中A为
其中：
R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23为H、直链或支链(C1-6)-烷基或C3-6-环烷基，
各A任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3-6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；和
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
8.根据权利要求6的式(VI)化合物或其药学上可接受的盐，其中：
Ra为氢；
R1和R2各自为(C1-6)烷基；
R3和R4各自为OH或ORc；
其中：
Rc为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为
R8或R12为H、(C1-6)-烷基或(C3-6)-环烷基；
n为1。
9.式(VIII)化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
X为C-Ra；
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Ra为氢或卤素；
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为
其中：
R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23为H、直链或支链(C1-6)-烷基或C3-6-环烷基。
各A任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3-6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6-卤代烷基或C1-6-烷氧基；和
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
10.根据权利要求9的式(VII)化合物，其中X为C-Ra和Ra为氢。
11.式(VIII)化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中：
Rd为H或(C1-6)-烷基
R5为任选饱和或不饱和的单环杂环或任选饱和或不饱和的双环或稠合杂环；
其中：
各单环杂环具有3至7个环原子且包含至多四个杂原子；
各稠合杂环任选包括碳环或至多四个杂原子的杂环；
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3- 6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
杂原子选自氧、氮或硫；
各稠合杂环系统的碳环或杂环包括非芳香环或芳香环；
单环杂环或稠合杂环包括取代的芳香族和非芳香族；
各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm各自选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6–烷基、C1-6–卤代烷基、C1-6–烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv各自选自C1-6烷基、C1-6–卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
12.式(IX)化合物、或其药学上可接受的盐：
其中：
R1和R2各自为氢、(C1-6)烷基或(CH2)p-C(O)ORb；
R3和R4各自为氢、OH或ORc；
其中：
Rb或Rc各自为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为R5或–NRdC(O)R5
其中Rd为H或(C1-6)-烷基
R5为单环3至7元杂环或双环10元杂环；
其中：
各3至7元杂环包含至多四个杂原子；
各双环10元杂环包含至多四个杂原子；
其中：
杂原子选自氧、氮或硫；
各10元杂环任选包含碳环或杂环；
其中：
各10元杂环系统的碳环或杂环包含非芳香环或芳香环；
R5任选被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3- 6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6–卤代烷基或C1-6-烷氧基；
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
13.根据权利要求12的化合物，其中A为：
其中：
R6、R7、R8、R9、R10、R11或R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22或R23为H、直链或支链(C1-6)-烷基或C3-6-环烷基。
各A任选进一步被一个或多个选自以下的取代基取代：-H、-OH、氧代(＝O)、-CN、-NO2、-卤素、-直链或支链C1-6烷基、-直链或支链C1-6卤代烷基、C3-6-环烷基、-直链或支链C1-6直链或支链烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Re、-C(O)ORf、-O(CH2)yORg、-NRhRi、-SO2Rj、-S(CH2)qRk、-NRlC(O)Rm、芳基或杂芳基；
其中：
如上所定义的各Re、Rf、Rg、Rh、Ri、Rj、Rk、Rl或Rm选自H、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基；
如上所定义的各芳基或杂芳基任选被一个或多个选自以下的取代基取代：H、-OH、-CN、-NO2、-卤素、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-烷氧基、-OC(O)OH、-OC(O)Rn、-C(O)ORo、-O(CH2)y-ORp、-NRqRr、-SO2Rs、-S(CH2)y-Rt、-NRuC(O)Rv；
其中：
各如上所定义的Rn、Ro、Rp、Rq、Rr、Rs、Rt、Ru或Rv选自C1-6烷基、C1-6–卤代烷基或C1-6-烷氧基；和
n、m、o、p、q或y各自为0或1至5的整数。
14.根据权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2各自为(C1-6)烷基；
R3和R4各自为OH或ORc；
其中：
Rc为H、(C1-6)-烷基、碱金属或负电荷；
A为
R8或R12为H、(C1-6)-烷基或(C3-6)-环烷基；
n为1。
15.化合物，其为：
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-((((S)-4-(叔丁氧基)-1-((4-甲氧基苄基)氧基)-1,4-二氧代丁-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰氨基)-2-(((4-甲氧基苄基)氧基)羰基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-6,7-双((4-甲氧基苄基)氧基)-1-氧代-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙基)吡咯烷-1-
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(7-羟基-1,8-二氧代-3,4-二氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2(8H)-基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)-2-氧代丙基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((E)-3-(2-氨基噻唑-5-基)-3-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)-2-氧代丙基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)哌啶-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(3-羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-8-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--2-基-1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙-1-基-1-基)吡咯烷-1-
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--2-基-1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氟-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-5-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-6-氟-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-7,8-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-乙基-5,6-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-(叔丁基)-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-(叔丁基)-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-(2-(5-氯-1-环丙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((6,7-二羟基-1-异丙基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(5-氯-1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-8-氟-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-3-((1-((5-氯-6,7-二羟基-1-甲基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1--1-基)甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐；
或其药学上可接受的盐。
16.根据权利要求15的化合物，其中药学上可接受的盐为钠盐、二-钠盐或三氟乙酸盐。
17.化合物，其为1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
或其药学上可接受的盐。
18.化合物，其为1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((R)-1,2-二羧基乙氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-二钠盐。
19.化合物，其为1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-基)甲基)-1-((1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-基)甲基)吡咯烷-1-
或其药学上可接受的盐。
20.化合物，其为1-(((6R,7R)-7-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙-2-基)氧基)亚氨基)乙酰氨基)-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基)甲基)-1-(2-(1-乙基-6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢噌啉-3-甲酰氨基)乙基)吡咯烷-1-
或其药学上可接受的盐。
21.药物组合物，其包含根据权利要求1至20中任一项的化合物和至少一种或多种药学上可接受的赋形剂。
22.治疗细菌感染的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据权利要求21的药物组合物。
23.根据权利要求22的治疗细菌感染的方法，其中细菌感染由革兰氏阴性菌引起。
24.根据权利要求23的治疗细菌感染的方法，其中革兰氏阴性菌选自肠道菌的革兰氏阴性菌、在呼吸道定居的革兰氏阴性菌、葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌或耐β-内酰胺药物的革兰氏阴性菌。
25.根据权利要求24的治疗细菌感染的方法，其中：
肠道菌的革兰氏阴性菌选自大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属、沙雷氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、摩根氏菌属、普罗菲登菌属或变形杆菌属；
在呼吸系统定居的革兰氏阴性菌选自嗜血杆菌或莫拉氏菌属；
葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌选自铜绿假单胞菌、除铜绿假单胞菌以外的假单胞菌属、募养单胞菌或伯克霍德氏菌、不动杆菌属；和
耐β-内酰胺药物的革兰氏阴性菌选自产ESBL的细菌。
26.根据权利要求22的方法，其中细菌感染为呼吸道感染、泌尿系统感染、呼吸系统感染、败血症、肾炎、胆囊炎、口腔感染、心内膜炎、肺炎、骨髓膜骨髓炎、中耳炎、肠炎、积脓症、伤口感染或机遇性感染。
27.治疗革兰氏阴性细菌感染的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求27的治疗革兰氏阴性细菌感染的方法，其中细菌感染由革兰氏阴性菌引起。
29.根据权利要求28的治疗革兰氏阴性细菌感染的方法，其中革兰氏阴性菌选自肠道菌的革兰氏阴性菌、在呼吸道定居的革兰氏阴性菌、葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌或耐β-内酰胺药物的革兰氏阴性菌。
30.根据权利要求29的治疗革兰氏阴性细菌感染的方法，其中：
肠道菌的革兰氏阴性菌选自大肠杆菌、克雷伯氏杆菌属、沙雷氏菌属、肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、摩根氏菌属、普罗菲登菌属或变形杆菌属；
在呼吸系统定居的革兰氏阴性菌选自嗜血杆菌或莫拉氏菌属；
葡萄糖非发酵的革兰氏阴性菌选自铜绿假单胞菌、除铜绿假单胞菌以外的假单胞菌属、募养单胞菌或伯克霍德氏菌、不动杆菌属；和
耐β-内酰胺药物的革兰氏阴性菌选自产ESBL的细菌。
31.抑制UDP-3-O—(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰葡萄糖胺脱乙酰基酶(LpxC)活性的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项的式(II)化合物或其药学上可接受的盐。
32.治疗抗革兰氏阳性菌的抗菌活性的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
33.根据权利要求32的治疗抗革兰氏阳性菌的抗菌活性的方法，其中革兰氏阳性菌选自耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)或耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)。
34.治疗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
35.治疗耐青霉素的肺炎链球菌(PRSP)的方法，其包括向需要的人给予治疗有效量的根据权利要求1至20中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
CN201280059726.1A 2011-10-04 2012-10-04 抗菌化合物 Pending CN104039152A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161543075P 2011-10-04 2011-10-04
US61/543,075 2011-10-04
PCT/US2012/058595 WO2013052568A1 (en) 2011-10-04 2012-10-04 Antibacterial compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104039152A true CN104039152A (zh) 2014-09-10

Family

ID=48044125

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201280059726.1A Pending CN104039152A (zh) 2011-10-04 2012-10-04 抗菌化合物

Country Status (12)

Country Link
US (1) US9340556B2 (zh)
EP (1) EP2763539B1 (zh)
JP (1) JP2014528965A (zh)
KR (1) KR20140089369A (zh)
CN (1) CN104039152A (zh)
AU (1) AU2012318712B2 (zh)
BR (1) BR112014008067A2 (zh)
CA (1) CA2851263A1 (zh)
ES (1) ES2623501T3 (zh)
RU (1) RU2014117658A (zh)
TW (1) TWI547496B (zh)
WO (1) WO2013052568A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106084068A (zh) * 2016-06-16 2016-11-09 郑州大学第附属医院 一组肠菌素‑抗生素衍生物及其应用
CN110396108A (zh) * 2019-08-05 2019-11-01 联化科技股份有限公司 一种芳胺邻位取代的化合物的制备方法
WO2021147986A1 (zh) * 2020-01-22 2021-07-29 上海森辉医药有限公司 头孢类抗菌化合物及其在医药上的应用
TWI798268B (zh) * 2017-10-05 2023-04-11 日商富士軟片股份有限公司 新穎的2-羧基青黴烷化合物或其鹽、含有該等的醫藥組成物及其用途

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2935651A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Gladius Pharmaceuticals Corporation Broad spectrum beta-lactamase inhibitors
UY35103A (es) 2012-10-29 2014-05-30 Glaxo Group Ltd Compuestos de cefem 2-sustituidos
WO2014104148A1 (ja) * 2012-12-26 2014-07-03 塩野義製薬株式会社 セフェム化合物
JP6783497B2 (ja) * 2014-09-04 2020-11-11 塩野義製薬株式会社 セファロスポリン誘導体の中間体およびその製造方法
WO2017096472A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Naeja-Rgm Pharmaceuticals Inc. Cephem compounds, their production and use
TWI795549B (zh) * 2018-04-06 2023-03-11 日商富士軟片股份有限公司 新穎青黴烷衍生物或其鹽、醫藥組成物及其應用
GB202006382D0 (en) 2020-04-30 2020-06-17 Spermatech As Use

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010050468A1 (ja) * 2008-10-31 2010-05-06 塩野義製薬株式会社 カテコール基を有するセファロスポリン類
WO2011125966A1 (ja) * 2010-04-05 2011-10-13 塩野義製薬株式会社 擬似カテコール基を有するセフェム化合物

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3207840A1 (de) * 1982-03-04 1983-09-15 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt "cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung"
JPS59108791A (ja) * 1982-12-14 1984-06-23 Eisai Co Ltd ７−カルボキシメトキシフエニルアセトアミド−３−セフエム誘導体、その製造方法およびそれからなる抗菌剤
NO165842C (no) 1984-04-23 1991-04-17 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive cefem-forbindelser.
DE3419012A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel oder wachstumsfoerderer in der tieraufzucht oder als antioxidantien
DE3688477T2 (de) 1985-03-01 1993-09-16 Takeda Chemical Industries Ltd Antibakterielle verbindungen, ihre herstellung und verwendung.
GB8816519D0 (en) * 1987-07-23 1988-08-17 Ici Plc Antibiotic compounds
PH25965A (en) * 1988-06-06 1992-01-13 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds which have antimicrobial activities
US5244890A (en) * 1988-06-06 1993-09-14 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
GB8813945D0 (en) * 1988-06-13 1988-07-20 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds & process for preparation thereof
GB9005246D0 (en) * 1990-03-08 1990-05-02 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
GB9107973D0 (en) * 1991-04-15 1991-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and process for preparation thereof
GB9111406D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
TW200305422A (en) * 2002-03-18 2003-11-01 Shionogi & Co Broad spectrum cefem compounds
KR20060135796A (ko) * 2004-03-05 2006-12-29 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 3-피리디늄 메틸세펨 화합물
US20090012054A1 (en) 2006-03-16 2009-01-08 Astellas Pharma Inc. Cephem Compounds and Use as Antimicrobial Agents
CN101289459A (zh) * 2007-04-20 2008-10-22 山东轩竹医药科技有限公司 含有氮鎓离子氮杂骈环的头孢菌素衍生物
IN2012CN09242A (zh) * 2010-04-05 2015-08-21 Shionogi & Co

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010050468A1 (ja) * 2008-10-31 2010-05-06 塩野義製薬株式会社 カテコール基を有するセファロスポリン類
WO2011125966A1 (ja) * 2010-04-05 2011-10-13 塩野義製薬株式会社 擬似カテコール基を有するセフェム化合物

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106084068A (zh) * 2016-06-16 2016-11-09 郑州大学第附属医院 一组肠菌素‑抗生素衍生物及其应用
CN106084068B (zh) * 2016-06-16 2019-07-16 郑州大学第一附属医院 一组肠菌素-抗生素衍生物及其应用
TWI798268B (zh) * 2017-10-05 2023-04-11 日商富士軟片股份有限公司 新穎的2-羧基青黴烷化合物或其鹽、含有該等的醫藥組成物及其用途
CN110396108A (zh) * 2019-08-05 2019-11-01 联化科技股份有限公司 一种芳胺邻位取代的化合物的制备方法
WO2021147986A1 (zh) * 2020-01-22 2021-07-29 上海森辉医药有限公司 头孢类抗菌化合物及其在医药上的应用
CN114846016A (zh) * 2020-01-22 2022-08-02 上海森辉医药有限公司 头孢类抗菌化合物及其在医药上的应用

Also Published As

Publication number Publication date
AU2012318712B2 (en) 2016-10-13
ES2623501T3 (es) 2017-07-11
RU2014117658A (ru) 2015-11-10
EP2763539A1 (en) 2014-08-13
EP2763539A4 (en) 2015-04-15
AU2012318712A1 (en) 2014-04-17
WO2013052568A1 (en) 2013-04-11
US9340556B2 (en) 2016-05-17
BR112014008067A2 (pt) 2017-04-11
TW201329088A (zh) 2013-07-16
TWI547496B (zh) 2016-09-01
CA2851263A1 (en) 2013-04-11
JP2014528965A (ja) 2014-10-30
EP2763539B1 (en) 2017-02-08
KR20140089369A (ko) 2014-07-14
US20140249126A1 (en) 2014-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104039152A (zh) 抗菌化合物
TWI809005B (zh) Kras g12c抑制劑
CN109790168B (zh) 取代的吡咯嗪化合物及其用途
CN108350028B (zh) 对抗鲍曼不动杆菌(Acinetobacter baumannii)的肽大环
CN100436456C (zh) 具有广谱抗菌作用的含有咪唑并[4,5－b]吡啶甲基的头孢烯化合物
CN102656158B (zh) 新的杂环丙烯酰胺类化合物及其作为药物的用途
CN102686571B (zh) 三环杂环化合物
CN108473498A (zh) 作为IRAK4调节剂的吡唑并[1,5a]嘧啶衍生物
TWI781342B (zh) KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑
CN102203100A (zh) 具有邻苯二酚基团的头孢菌素
CN102245605A (zh) 用于治疗细菌感染的稠合、螺环杂芳族化合物
CN105189505A (zh) 用作抗菌剂的三环促旋酶抑制剂
CN114007605B (zh) 大环广谱抗生素
JP2020536082A (ja) 細菌感染症を治療するためのクロマンモノバクタム化合物
CN102918047A (zh) 具有假儿茶酚基团的头孢烯类化合物
JP2021523941A (ja) フューリンインヒビター
CN107001316A (zh) 作为抗菌剂的喹诺酮衍生物
EP3609904B1 (en) Anti-bacterial peptide macrocycles and use thereof
CN108368053A (zh) 作为抗菌化合物的取代的苯并氮杂环己烯酮
KR100652470B1 (ko) 사이클로알킬 치환 아미노메틸피롤리딘 유도체
CN103827665A (zh) 肽去甲酰酶抑制剂
CN101558066A (zh) 具有抗菌活性的吡咯衍生物
JPWO2019070052A1 (ja) 新規な２−カルボキシペナム化合物またはその塩、それらを含有する医薬組成物およびその応用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
AD01 Patent right deemed abandoned

Effective date of abandoning: 20171212