KR20060135796A - 3-피리디늄 메틸세펨 화합물 - Google Patents

3-피리디늄 메틸세펨 화합물 Download PDF

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야스히로 니시타니
다츠로 야스카타
겐지 야마와키
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시오노기세이야쿠가부시키가이샤
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Abstract

[화학식 1] (I) 의 식으로 표시되는 화합물 {여기서 A 는 임의 치환된 저급 알킬렌 [치환기: 모노- 또는 디(저급 알킬), 저급 알킬리덴, 또는 C2 또는 고급 (저급 알킬렌)]; 및 Z+ 는 하기의 기 중 어느 하나임: [화학식 2] (Z-1) (Z-2) [여기서 R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 아미노(저급 알킬), 임의 치환된 아미노시클로알킬, 임의 치환된 (환형 아미노)저급 알킬; R9 는 수소 또는 저급 알킬이며, 단 R1 및 R9 는 인접한 질소 원자와 협력하여 임의 치환된 환형 아미노를 형성할 수 있으며; R3 은 수소 또는 아미노; X 는 질소 또는 CR4 (R4 는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬임) 임]}, 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 또는 그 중 어느 하나의 용매화물.

Description

3-피리디늄 메틸세펨 화합물 {3-PYRIDINIUM METHYLCEPHEM COMPOUND}
본 발명은 다양한 병원성 박테리아에 대한 넓은 항균 범위를 갖는 광범위 세펨 화합물 및 그를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
수도모나즈 애루지노사 (Pseudomonas aeruginosa) 를 포함하는 여러 그람-음성 및 그람-양성 박테리아에 대한 강력한 항균 활성을 갖는 광범위 세펨 화합물의 연구는 최근에 세펨 골격의 7-말단이 아미노티아졸 또는 아미노티아디아졸로 치환되고 3-위치가 환형 4차 암모늄메틸기로 치환된 화합물에 집중되어 왔다. 예를 들어, 3-측쇄에 이미다조피리디늄메틸기를 갖는 세펨 화합물이 공지되어 있다 (특허 문헌 1 참조). 특히, 수도모나즈 애루지노사와 같은 그람-음성 박테리아에 대해 효과적인 세펨 화합물, 7-측쇄 상에 카르복시-치환된 알콕시이미노 구조를 갖는 화합물이 공지되어 있다 (특허 문헌 2, 3 참조). 특허 문헌 2 는 7-위치가 치환된 아미노티아졸 유형이며, 3-위치에 여러 4차 암모늄 메틸기를 갖는, 세펨 화합물을 개시한다. 특허 문헌 3 은 7-위치가 아미노티아디아졸 유형이며 3-위치의 헤테로사이클이 피라졸 고리인 세펨 화합물을 개시한다. 추가적으로, 7-측쇄 상에 카르복시-치환된 알콕시이미노 구조를 갖는 화합물이 공지되어 있다 (특허 문헌 4, 5 참조).
[특허 문헌 1] WO 00/32606
[특허 문헌 2] WO 03/07440
[특허 문헌 3] WO 02/090364
[특허 문헌 4] JP-A 57-131795
[특허 문헌 5] JP-A 60-231684
[본 발명의 개시]
[본 발명에 의해 해결될 문제]
통상적인 세펨 화합물과 비교하여 상이한 항균 패턴을 나타내거나 더욱 강력한 항균 활성을 갖는 신규한 광범위 세펨 화합물을 개발하는 것이 목적되어 왔다. 또한, 저항성 수도모나즈 애루지노사에 효과적인 항생제의 개발이 목적되어 왔다.
[문제 해결 방법]
본 발명자들은 집약적인 연구로, 아미노티아디아졸 고리 및 7-측쇄 상에 카르복시-치환된 알콕시이미노 구조 및 아미노티아디아졸 고리, 및 3-측쇄 상에 헤테로 고리로서 치환 또는 축합된 피리디늄 고리를 갖는 세펨 화합물이 우수한 항균 활성을 나타내는 것을 밝혔고, 하기에 나타나 있는 본 발명을 달성하였다.
(1) 화학식 1 의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure 112006063738670-PCT00001
(식 중, A 는 임의 치환된 저급 알킬렌 (치환기: 모노- 또는 디- 저급 알킬, 저급 알킬리덴, 또는 2개 이상의 탄소를 갖는 저급 알킬렌) 이며; Z+ 는 하기에 나타나 있는 기 중 어느 하나이다:
Figure 112006063738670-PCT00002
(식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 아미노 저급 알킬, 임의 치환된 아미노시클로알킬, 임의 치환된 환형 아미노, 또는 임의 치환된 환형 아미노 저급 알킬; R9 는 수소 또는 저급 알킬 또는 R1 및 R2 는 인접한 N 원자와 함께 취해져 임의 치환된 환형 아미노를 형성할 수 있고; R3 는 수소 또는 아미노이 며; X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬임) 임).
(2) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 3 의 기인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
Figure 112006063738670-PCT00003
(식 중, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 함께 취해져 2개 이상의 탄소를 갖는 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴을 형성함).
(3) 상기 1 에 있어서, A 가 -C(CH3)2- 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(4) 상기 1 에 있어서, R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아미노 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 아미노술포닐 또는 시클로알킬), 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 3- 내지 6-원 환형 아미노 저급 알킬이며; R9 가 수소 또는 저급 알킬, 또는 R1 및 R9 가 인접한 N-원자와 함께 취해져 임의 치환된 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 (치환기: 임의 치환된 아미노 또는 저 급 알킬) 이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(5) 상기 1 에 있어서, R1 및 R2 이 각각 독립적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 또는 CH 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(6) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; R1 및 R2 가 각각 독립적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(7) 상기 1 에 있어서, Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 임의 치환된 아미노 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 아미노술포닐 또는 시클로알킬을 포함함) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(8) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 임의 치환된 아미노로 치환된 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 아미노술포닐 또는 시클로알킬을 포함함) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(9) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1); 및 R1 이 -(CH2)mNHCH3 (m 은 1 내지 5 의 정수임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(10) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 -(CH2)2NHCH3 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(11) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 가 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(12) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 3- 내지 6-원 환형 아미노 저급 알 킬인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(13) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 및 R9 가 인접한 N 원자와 함께 취해져 임의 치환된 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 (치환기: 임의 치환된 아미노 또는 저급 알킬) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(14) 상기 1 에 있어서, Z+ 가 (Z-2) 의 기; 및 R3 이 아미노인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(15) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기; 및 R3 이 아미노인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(16) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기; 및 R2 가 수소, -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수), -(CH2)pCH(CH3)NH2 (p 는 1 내지 5 의 정수임) 또는 하기에 나타나 있는 기 중 어느 하나이며:
Figure 112006063738670-PCT00004
;
R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 이 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
(17) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수임) 이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(18) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 -(CH2)3NHCH3 이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(19) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 는 수소 또는 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(20) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 또는 CH 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(21) 상기 1 에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 수소이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 CR4 (R4 는 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
(22) 상기 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 약학 조성물.
(23) 상기 22 에 있어서, 항생제인 약학 조성물.
(24) 상기 1 내지 21 중 어느 하나에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 카르복시 및/또는 아미노-보호된 화합물.
[본 발명의 효과]
본 발명의 화합물은 여러 종류의 박테리아에 대해 강력한 항균 작용을 나타낸다. 바람직한 화합물은 특히 내성 수도모나즈 애루지노사 및 에셔리샤 콜라이 (Escherichia coli) 를 포함하는 그람-음성 박테리아에 대한 매우 강력한 항균 작용을 갖는다. 기타 바람직한 화합물은 그람-양성 및 그람-음성 박테리아에 대한 안정된 활성을 나타낸다. 추가적으로, 본 발명의 화합물은 특히 주입가능 한 제제에 적합하여, 이는 체내동태 (體內動態) 및 수용성에 있어서 우수하기 때문이다.
[본 발명을 수행하기 위한 최적의 방법]
달리 언급되지 않는 한, 각 용어는 그 자체로서, 또는 다른 것의 일부로서, 공통의 의미를 갖는다.
저급 알킬의 예는 선형 또는 분지형 C1 내지 C6 알킬 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, t-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다.
저급 알킬렌은 2개의 상이한 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 손실되는 경우 생성되는 2성분기 또는 메틸렌을 의미하며, 바람직하게는 -(CH2)m- (m 은 1 내지 6 의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 3임) 으로 표현된다.
저급 알킬리덴은 저급 알킬 중 단일 탄소 원자로부터 2개의 수소 원자가 손실되는 경우 생성되는 2성분기이며, 예는 =CH2, =CHCH3, =CHCH2CH3, =C(CH3)2, =CH(CH2)2CH3, 및 =CHC(CH3)3 를 포함한다.
아미노시클로알킬은 아미노로 치환된 시클로알킬을 의미한다.
시클로알킬은 C3-C7, 바람직하게는 C3-C5 시클로알킬을 의미하며, 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
A 는 화합물 (I) 의 체내동태 및 항균 작용에 악영향을 미치지 않는 2성분기인 한, 특히 제한되지 않으며, 바람직하게는 저급 알킬렌으로 임의로 치환되며, 더욱 바람직하게는 임의 치환된 메틸렌이다. 치환기의 예는 모노- 또는 디- 저급 알킬 (예를 들어, 모노 또는 디메틸), 저급 알킬리덴 (예를 들어, =CH2), 또는 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌 (예를 들어, -(CH2)m-(m: 2 또는 3)) 을 포함하며, 모노- 또는 디- 저급 알킬이 바람직하며, 디저급 알킬 (예를 들어, 디메틸) 이 더욱 바람직하다.
A 는 더욱 바람직하게 화학식 5 의 기이다:
Figure 112006063738670-PCT00005
(식 중, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 함께 취해져 2개 이상의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴을 형성한다).
Ra 및 Rb 는 모두 바람직하게 저급 알킬이며, 더욱 바람직하게는 C1-C3 알킬이며, 특히 바람직하게는 메틸이다. 즉, A 는 특히 바람직하게 "=C(CH3)2" 이다. Ra 및 Rb 이 함께 취해져 2개 이상의 탄소를 갖는 저급 알킬렌을 형성하는 경우, 그들은 인접한 탄소 원자와 함께 3-원 이상의 탄소 고리 (예를 들어, 시클로프로판, 시클로부탄) 를 형성한다.
R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 아미노 저급 알킬, 임의 치환된 아미노시클로알킬, 임의 치환된 환형 아미노 또는 임의 치환된 환형 아미노 저급 알킬이다.
"임의 치환된 아미노 저급 알킬" 및 "임의 치환된 아미노시클로알킬" 의 치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필), 히드록시, 아미노, 아키노술포닐 등으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기를 포함하며, 저급 알킬이 바람직하다. 이러한 치환기는 아미노 저급 알킬 중 어느 위치에나 치환될 수 있다. 용어 "임의 치환된 아미노" 는 환형 아미노 또는 4차 양이온이 형성되는 경우를 포함한다.
상기 "임의 치환된 저급 알킬" 에 대한 치환기의 예는 히드록시, 이미노 및 아미노를 포함한다.
R1 이 "임의 치환된 아미노 저급 알킬" 인 경우, 이는 특히 바람직하게 -(CH2)mNHCH3 (m 은 1 내지 5 의 정수이며, 바람직하게는 1 내지 3 의 정수, 특히 바람직하게는 2 임) 로 표현되는 기이다.
R2 가 "임의 치환된 아미노 저급 알킬" 인 경우, 이는 특히 바람직하게 -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수, 바람직하게는 1 내지 3, 특히 바람직하게는 3 임) 로 표현되는 기, 또는 -(CH2)pCH(CH3)NH2 (p 는 1 내지 5 의 정수, 바람직하게는 1 내지 3 의 정수, 특히 바람직하게는 2 임) 로 표현되는 기이다.
"환형 아미노" 는 포화, 불포화 또는 방향족 모노시클릭 (예를 들어, 3- 또는 7-원) 또는 축합 환형 (예를 들어, 8- 내지 10-원) 기를 포함하며, 이는 그 고리의 구성 원자인 아미노의 N 원자 옆의 O, S 및 N 으로부터 선택되는 1 내지 3 개의 동일 또는 상이한 헤테로 원자(들) 을 추가적으로 포함할 수 있다. "환형 아미노" 는 바람직하게 포화 모노사이클 (바람직하게는 3- 내지 6-원) 이다. 더욱 바람직하게는, 이는 아제티딜, 피롤리딜, 피페리딜 등이다. 환형 아미노의 N 원자의 위치는 특히 제한되지 않는다.
R1 또는 R2 가 환형 아미노인 경우, 결합 위치는 바람직하게 질소 원자에 대해 3- 또는 4-위치에서 탄소 원자이다. 더욱 바람직한 예는 하기의 기를 포함한다:
Figure 112006063738670-PCT00006
R1 이 환형 아미노인 경우, 이는 바람직하게 피롤리딜 (더욱 바람직하게는 (b) 임) 이다.
R2 가 환형 아미노인 경우, 이는 바람직하게 피페리딜 (더욱 바람직하게는 (c) 임) 이다.
바람직하게는, "임의 치환된 환형 아미노 저급 알킬" 의 환형 아미노 중 질소 원자는 저급 알킬에 결합한다.
R9 는 수소 또는 저급 알킬이며, 바람직하게는 수소이다.
R1 및 R9 은 인접한 N 원자와 함께 취해져 상기에 정의된 바와 같은 임의 치환된 환형 아미노를 형성할 수 있다. 환형 아미노의 바람직한 예는 피페리딜, 피레라지닐 및 모르폴리닐을 포함한다. "임의 치환된 환형 아미노" 및 "임의 치환된 환형 아미노 저급 알킬" 에 대한 치환기의 예는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필), 아미노, 저급 알킬 아미노를 포함하며, 저급 알킬 (예를 들어, 메틸) 이 특히 바람직하다.
R3 은 수소 또는 아미노이며, 바람직하게는 아미노이다.
X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬임) 이며, 바람직하게는 N 이다. X 가 CR4 인 경우, "임의 치환된 저급 알킬" 에 대한 치환기의 예는 저급 알킬, 히드록시 등으로 치환될 수 있는 아미노를 포함하며, 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 (예를 들어, NH2, NHCH3) 가 바람직하다. R4 는 바람직하게 수소, 저급 알킬 (예를 들어, 메틸), 저급 알킬 아미노 저급 알킬 (예를 들어, -CH2NHCH3, -CH2CH2NHCH3) 등이며, 더욱 바람직하게는 수소 또는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸) 이다.
Z+ 는 상기 (Z-1) 또는 (Z-2) 에 의해 나타나는 기이다. (Z-1) 유형의 Z+ 로서, 하기에 나타나 있는 피리미딘 고리의 4차 양이온, 및 하기-기술된 실시예 1, 3, 4, 5, 7, 14, 16, 18 에 기술된 기가 예시된다.
Figure 112006063738670-PCT00007
(Z-2) 유형의 Z+ 로서, 하기에 나타난 축합 피리딘의 4차 양이온 및 하기-기술된 실시예에 기술된 기가 예시된다.
Figure 112006063738670-PCT00008
화학식 (I) 의 바람직한 구현예의 예는 하기에 나타나 있다.
(1) R1 및 R2 이 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 아미노 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노 또는 아미노술포닐을 포함함), 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 또는 저급 알킬 로 치환될 수 있는 포화 3- 내지 6-원 환형 아미노 저급 알킬이며; R9 는 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 R1 및 R9 는 인접한 N 원자와 함께 취해져 임의 치환된 포화 4- 내지 6-원 아미노 (치환기: 임의 치환된 아미노 또는 저급 알킬) 를 형성할 수 있으며; R3 은 수소 또는 아미노이며; 그리고 X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급알킬임) 이다.
(2) R1 및 R2 는 각각 독립적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬이거나, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R9 는 수소이며; R3 은 아미노이며; X 는 N 또는 CH 이다.
(3) A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기인 경우: R1 및 R2 는 각각 독립적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R9 는 수소 또는 저급 알킬이며; R3 은 수소 또는 아미노이며; X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 이다.
(4) Z+ 가 (Z-1) 으로 나타나는 기인 경우, R1 은 바람직하게 임의 치환된 아미노 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노 또는 아미노술포닐을 포함함) 이며, 더욱 바람직하게는 A 는 화학식 -C(CH3)2- 의 기이 다. 더욱 바람직하게는, R1 은 -(CH2)mNHCH3 (m 은 1 내지 5 의 정수임) 이며, 특히 바람직하게는 m 은 2 이다.
(5) Z+ 가 (Z-1) 로 나타나는 기인 경우, A 는 바람직하게는 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; R1 은 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이다.
(6) Z+ 가 (Z-2) 로 나타나는 기인 경우, R3 은 바람직하게는 아미노이며, 더욱 바람직하게는, A 는 화학식 -C(CH3)2- 의 기이다.
(7) Z+ 가 (Z-2) 로 나타나는 기인 경우, A 는 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; R2 는 수소, -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수임), -(CH2)pCH(CH3)NH2 (p 는 1 내지 5 의 정수임) 또는 하기에 나타난 기 중 어느 하나이다:
Figure 112006063738670-PCT00009
R3 은 수소 또는 아미노이며; X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 이다. 더욱 바람직 하게는, R2 은 -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수임) 이며; R3 은 아미노이며; 그리고 X 는 N 이다. 특히 바람직하게는, R2 는 -(CH2)3NHCH3 이며; R3 은 아미노이며; X 는 N 이다.
(8) Z+ 이 (Z-2) 로 나타나는 기인 경우, A 는 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며, R2 는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이다. 바람직하게는, R3 은 수소 또는 아미노이며; X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 또는 저급 알킬임) 이다. 더욱 바람직하게는, R3 은 아미노이며; X 는 N 또는 CH 이다.
(9) Z+ 이 (Z-2) 로 나타나는 기인 경우, A 는 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; R2 는 수소; R3 은 수소 또는 아미노이며; X 는 CR4 (R4 는 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 이다.
본 발명의 화합물의 제조 방법의 예는 하기에 나타나 있다.
Figure 112006063738670-PCT00010
(식 중, R5 는 수소 또는 카르복시 보호기이며; R6 은 수소 또는 아미노 보호기이며; R7 은 수소 또는 카르복시 보호기이며; R8 는 수소 또는 아미노 보호기이며; Ra 는 수소 또는 카르복시 보호기이며; Y 는 이탈기 (예를 들어, 히드록시, 할로겐 (Cl, Br, I 등), 카르바모일옥시, 치환된 카르바모일옥시, 아실옥시, 메탄술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시 등) 이며; Q- 는 할로겐의 상대 이온 등임).
(1) 화합물 (IV) 의 제조 방법
화합물 (IV) 는 화합물 (II) 및 화합물 (III) 의 반응으로 수득되거나, 예를 들어 WO02/090364 에 기술된 바와 같이 공지된 화합물이다. 이러한 경우, 바람직하게 R5 는 수소이며; R6 은 아미노 보호기이며; R7 은 카르복시 보호기이다.
화합물 (III) 의 사용량은 화합물 (II) 의 1 mol 당, 보통 약 1 내지 10 몰이며, 바람직하게는 약 1 내지 2 mol 이다.
반응에 사용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 탄소 테트라클로리드), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠 및 톨루엔), 알코올 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드 및 물을 포함한다. 이러한 용매는 단독으로, 또는 2 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
반응 온도는 보통 약 -20 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃ 이다.
(2) 화합물 (VII) 및 (VIII) 의 제조 방법
1) 7-위치에서의 아실화
화합물 (VI) 와 화합물 (IV) 의 반응에 의해, 화합물 (VII) 가 수득된다. 이러한 경우, 바람직하게는 Ra 는 카르복시 보호기이며; R5 는 수소이며; R6 은 아 미노 보호기이며; R7 은 카르복시 보호기이며; R8 는 수소이다.
화합물 (IV) 의 사용량은 화합물 (VI) 의 1 mol 당, 보통 약 1 내지 5 mol, 바람직하게는 약 1 내지 2 mol 이다.
반응에 사용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 탄소 테트라클로리드), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 및 톨루엔), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 및 물을 포함한다.
반응 온도는 보통 약 -40 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 30℃ 이다.
화합물 (VI, VII, VIII, T=SO) 는 또한 화합물 (VI, VII, VIII, T=S) 를 산화시켜 수득될 수 있다. 바람직하게는, 화합물 (VII, T=SO) 은 화합물 (VII, T=S) 를 산화시켜 수득된다.
산화제의 예는 m-Cl 퍼벤조산 (m-CPBA), 과산화수소 및 퍼아세트산을 포함한다.
화합물 (VI) 는 문헌 (예를 들어, JP-A 60-231684, JP-A 62-149682 등) 에 기술된 방법에 따라 합성될 수 있다.
상기 아미드화는 카르복실 부분을 반응성 유도체 (예를 들어, 무기 염기 염, 유기 염기 염, 산 할라이드, 산 아지드, 산 무수물, 혼합산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르 및 활성 티오에스테르) 로 전환시킨 후 수행될 수 있다. 무기 염기는 예를 들어, 알칼리성 금속 (예를 들어, Na 및 K) 및 알칼리성 토금속 (예를 들어, Ca 및 Mg) 을 포함하며; 유기 염기는 트리메틸아민, 트리에틸아민, tert-부틸디메틸아민, 디벤질메틸아민, 벤질디메틸아민, N-메틸모르폴린 및 디이소프로필에틸아민을 포함하며; 산 할라이드는 산 클로리드 및 산 브로미드를 포함하며; 혼합산 무수물은 혼합 모노알킬카르복시산 무수물, 혼합 지방족 카르복시산 무수물, 혼합 방향족 카르복시산 무수물, 혼합 유기 술폰산 무수물을 포함하며; 활성 아미드는 N 원자를 함유하는 헤테로환형 화합물로 형성된 아미드를 포함한다. 활성 에스테르의 예는 유기 포스페이트 에스테르 (예를 들어, 디에톡시 포스페이트 에스테르 및 디페녹시 포스페이트 에스테르), p-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 시아노메틸 에스테르를 포함한다. 활성 티오에스테르는 방향족 헤테로시클릭티올 화합물로 형성된 에스테르 (예를 들어, 2-피리딜티올 에스테르) 를 포함한다. 상기 반응은 필요에 따라 적절한 축합제를 사용하여 수행될 수 있다. 축합제의 예는, 예를 들어, 1-디메틸아미노프로필-3-에틸카르보디이미드 히드로클로리드 (WSCD·HCl), N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-티오카르보닐디이미다졸, N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 포스포러스 옥시클로리드, 알콕시아세틸렌, 2-클로로피리디늄메틸 요오다이드, 2-플루오로피리디늄메틸 요오다이드, 및 트리플루오로아세트산 무수물을 포 함한다.
2) 3-측쇄의 형성
화합물 (VII) 과 Z (Z+ 에 상응하는 헤테로시클릭 화합물) 의 반응에 의해, 화합물 (VIII) 이 수득된다. 이러한 경우, 바람직하게 R6 는 아미노 보호기이며; R7 은 카르복시 보호기이며; Ra 는 카르복시 보호기이다. 아미노와 같은 관능기가 화합물 (VIII) 의 Z 상에 치환기로 존재하는 경우, 이는 보호기에 의해 보호될 수 있다.
Z 의 사용량은 화합물 (VII) 의 1 mol 당, 보통 약 1 내지 10 mol; 바람직하게는 약 1 내지 2 mol 이다.
반응 중 사용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 탄소 테트라클로리드), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 및 톨루엔), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 및 물을 포함한다.
반은 온도는 보통 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 30℃ 이다.
반응 촉진제로서, NaI, KI 등이 사용될 수 있다.
(3) 화합물 (IX) 및 (VIII) 의 제조 방법.
1) 3-측쇄의 형성
화합물 (VI) 와 Z 의 반응에 의해, 화합물 (IX) 이 수득되었다. 이러한 경우, 바람직하게 R8 는 수소이며; Ra 는 카르복시 보호기이다. 아미노와 같은 관능기가 화합물 (IX) 의 Z 상에 치환기로 존재하는 경우, 이는 보호기에 의해 보호될 수 있다.
Z 의 사용량은 화합물 (VI) 의 1 mol 당, 보통 약 1 내지 10 mol, 바람직하게는 약 1 내지 2 mol 이다.
반응 중 사용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 탄소 테트라클로리드), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 및 톨루엔), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 및 물을 포함한다.
반은 온도는 보통 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 50℃, 더욱 바람직하게는 약 10 내지 30℃ 이다.
반응 촉진제로서, NaI, KI 등이 사용될 수 있다.
2) 7-위치에서의 아실화
화합물 (IX) 와 화합물 (IV) 의 반응에 의해, 화합물 (VIII) 이 수득된다. 이러한 경우, 바람직하게는 Ra 는 카르복시 보호기이며; R5 는 수소이며; R6 은 아미노 보호기이며; R7 은 카르복시 보호기이며; R8 는 수소이다.
화합물 (IV) 의 사용량은 화합물 (IX) 의 1 mol 당, 보통 약 1 내지 5 mol, 바람직하게는 약 1 내지 2 mol 이다.
반응에 사용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 탄소 테트라클로리드), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 및 톨루엔), 아미드류 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN 및 프로피오니트릴), 디메틸술폭시드, 및 물을 포함한다.
반응 온도는 보통 약 -40 내지 100℃, 바람직하게는 약 0 내지 30℃ 이다.
아미드화는 카르복실 부분을 상기와 같이 반응성 유도체 (예를 들어, 무기 염기 염, 유기 염기 염, 산 할라이드, 산 아지드, 산 무수물, 혼합산 무수물, 활성 아미드, 활성 에스테르 및 활성 티오에스테르) 로 전환시킨 후 수행될 수 있으며, 적절한 축합제가 필요에 따라 사용될 수 있다.
(4) 탈보호
화합물 (VIII) 을 당업계에 잘 알려진 기법에 따라 탈보호시킴으로써, 화합물 (I) 이 수득된다.
반응에 사용되는 용매의 예는 에테르 (예를 들어, 아니솔, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, tert-부틸메틸에테르, 및 디이소프로필에테르), 에스테르 (예를 들어, 에틸 포르메이트, 에틸 아세테이트, 및 n-부틸 아세테이트), 할로겐화 탄화수소 (예를 들어, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 탄소 테트라클로리드), 탄화수소 (예를 들어, n-헥산, 벤젠, 및 톨루엔), 아미드 (예를 들어, 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 및 N-메틸피롤리돈), 케톤 (예를 들어, 아세톤 및 메틸에틸케톤), 니트릴 (예를 들어, MeCN 및 프로피오니트릴), 니트로 (예를 들어, 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로벤젠), 디메틸술폭시드, 및 물을 포함한다. 이러한 용매는 단독으로, 또는 2 종류 이상의 조합으로 사용될 수 있다.
반응 온도는 보통 약 -70 내지 50℃, 바람직하게는 약 -50 내지 0℃ 이다.
촉매로서, 루이스산 (AlCl3, SnCl4, 및 TiCl4), 양성자산 (예를 들어, HCl, H2SO4, HClO4, HCOOH, 페놀) 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 아니솔도 사용될 수 있다.
수득된 화합물 (I) 은 나아가 화합물 (I) 의 기타 형태, 그의 약학적으로 허 용되는 염 또는 용매화물을 합성하도록 화학적으로 개질될 수 있다.
본 발명은 또한 화합물 (I) 의 카르복시 및/또는 아미노 보호 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다. 구체적으로, 상기 화합물 (VIII) 이 예시된다. 이러한 화합물은 합성 중간체로 유용하다.
화합물 (I) 의 카르복시 보호 화합물은 바람직하게는 7-측쇄 상의 카르복시가 에스테르 구조 (COOR7) 를 갖고/갖거나 4-위치의 카르복시가 에스테르 구조 (COORa) 를 갖는 화합물을 의미한다. 이러한 에스테르는 체내에서 쉽게 대사되어 카르복시 상태가 되는 에스테르를 포함한다.
R7 또는 Ra 로 나타나는 카르복시 보호기의 예는 저급 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, t-부틸), (치환된) 아르알킬 (예를 들어, 벤질, 벤즈히드릴, p-메톡시벤질, p-니트로벤질) 및 실릴기 (t-부틸디메틸실릴, 디페닐 t-부틸실릴) 을 포함한다.
화합물 (I) 의 아미노 보호된 화합물은 3-측쇄 상의 아미노 및/또는 7-위치의 아미노티아디아졸 고리가 보호된 화합물 (예를 들어, NHR6)을 의미한다. R6 로 나타나는 아미노 보호기는 체내에서 쉽게 대사되어 아미노가 되는 기를 포함하며, 그 예는 저급 알콕시카르보닐 (예를 들어, t-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐), (치환된)아르알카노일 (예를 들어, p-니트로벤조일), 및 아실 (예를 들어, 포르밀, 클로로아세틸) 을 포함한다.
상기 카르복시 및/또는 아미노 보호 화합물은 제조 방법 (4) 에 기술된 방법 에 따라 탈보호될 수 있다.
화합물 (I) 의 약학적으로 허용되는 염의 예는 무기염기, 암모니아, 유기염기, 무기산, 유기산, 염기성 아미노산, 할로겐 이온 등, 및 분자내염을 포함한다. 무기염기의 예는 알칼리 금속 (Na 및 K) 및 알칼리성 토금속 (예를 들어, Mg) 을 포함하며, 유기염기의 예는 프로카인, 2-페닐에틸벤질아민, 디벤질에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 폴리히드록시알킬아민, 및 N-메틸 클루코사민을 포함한다. 무기산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함한다. 유기산의 예는 p-톨루엔 술폰산, 메탄술폰산, 포름산, 트리플루오로아세트산 및 말레산을 포함한다. 염기성 아미노산의 예는 라이신, 알긴, 오르니틴 및 히스티딘을 포함한다.
화합물 (I) 의 용매화물에 대한 용매로서, 물 및 알코올이 예시된다.
본 발명의 화합물은 광범위 항균 활성을 가지며, 인간을 포함하는 여러 포유류 내의 병원성 박테리아에 의해 초래되는 여러 질병, 예컨대 공기관 감염, 요로 감염, 기도 감염, 패혈증, 신장염, 담낭염, 구강내 감염, 심장내막염, 폐렴, 수막염, 중이염, 장염, 상악 농흉 (maxillary empyema), 상처 감염, 기회감염 등의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 수도모나즈 애루지노사, 에셔리샤 콜라이 및 히모필러스 인플루엔자 (Haemophilus influenzae) 를 포함하는 그람-음성 박테리아에 대한 특히 높은 항균 활성을 갖는다. 부가적으로, 상기는 세펨 내성 수도모나즈 애루지노사에 의해 생성된 β-락타마제 (특히 C 형 β-락타마제) 에 대해 안정성이기 때문에, 내성 수도모나즈 애루지노사에 대해 효과적이다. 따라서, β-락타마제 억제제를 또한 사용하기 보다는, 단독 적용에 의해 우수한 치료 효과가 발효된다.
추가적으로, 본 발명의 화합물은 또한 스태필로코커스 오리어스 (Staphylococcus aureus), 페니실린-내성 스태필로코커스 뉴모니애 (Staphylococcus pneumoniae, PRSP) 및 뉴모코커스 (pneumococcus) 를 포함하는 그람-양성 박테리아에 대해 항균 활성을 갖는다. 특히 바람직한 화합물은 수도모나즈 애루비노사와 같은 그람-음성 박테리아에 대해 높은 항균 작용을 나타내며, 그람-양성 박테리아에 대해 안정된 항균 작용을 나타낸다. 상기는 또한 높은 혈액 농도, 효과의 연장된 지속지간, 및 조직으로의 현저한 전달과 같은 체내동태의 특성을 나타낸다.
본 발명의 화합물은 주사, 캡슐, 정제, 과립 등의 형태로 비경구 또는 경구적으로 투여될 수 있으며, 화합물의 높은 수용성 때문에 주사가 바람직한 형태이다. 1일 투여량은 환자 또는 동물의 체중 1 kg 당, 보통 약 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 약 0.5 내지 50 mg 의 범위로 변화할 수 있으며, 이는 필요에 따라 2 내지 4 분할로 투여된다. 주사를 위한 담체는, 예를 들어 증류수, 염수 및 염기와 같은 pH 조절제를 포함한다. 캡슐, 과립, 및 정제 제조용 담체는 당업계에 공지된 부형제 (예를 들어, 전분, 락토스, 수크로스, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트), 결합제 (예를 들어, 전분, 아라비아 검, 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스), 및 윤활제 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 탈크) 일 수 있다.
실시예는 하기에 나타나 있다.
(약자)
Me=메틸; Et=에틸; iPr=이소프로필; But=t-부틸; Ac=아세틸; DMF=디메틸포름아미드; THF=테트라히드로푸란; Boc=t-부톡시카르보닐; PMB=p-메톡시벤질; BH=벤즈히드릴
[실시예 1]
Figure 112006063738670-PCT00011
(1) 질소 대기하, 디메틸포름아미드 (2.6 mL) 중 화합물 2 (425 mg, 1.2 mmol) 의 용액을 화합물 1 (877 mg, 1.1 mmol) 및 소듐 브로미드 (229 mg, 2.2 mmol) 에 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 용액에, 디메틸포름아미드 (8 mL) 및 포타슘 요오다이드 (1.28 g, 7.7 mmol) 를 첨가하고, -40℃ 로 냉각시킨 후, 아세틸 클로리드 (0.31 mL, 4.4 mmol) 를 적가하였다. 온도를 0℃ 로 승온시킨 후, 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 교반하고, 결과적으 로 수득되는 반응 용액을 5% 염수 (100 mL) 에 적가하여, 침전물을 수득하였다. 빙냉하에서 추가적인 30 분간 교반한 후, 침전물을 여과로 수집하고, 감압 하 포스포릭 클로리드 상에서 건조하여, 황토색 분말의 형태로 3 을 함유하는 미정제 생생물을 수득하였다 (1.33 g). 상기 미정제 생성물을 질소 대기하, 메틸렌 클로리드 (13 mL) 및 니트로메탄 (13 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 아니솔 (1.41 mL, 12.9 mmol) 을 첨가하고 -40℃ 으로 냉각시켰다. 알루미늄 클로리드 (2.0M 니트로메탄 용액, 6.5 mL, 12.9 mmol) 를 -40℃ 에서 적가한 후, 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 용액을 빙냉하에서 교반된 1 N 염산 수용액 (30 mL) 및 디에틸에테르 (80 mL) 의 혼합물에 붓고, 수성상의 분리 후, 유기상을 0.5 N 염산 수용액 (30 mL) 으로 2회 추출하였다. 혼합된 수성상을 감압하에서 농축시킨 후, HP 크로마토그래피를 통해 수집된 분획물을 동결건조시켜, 화합물 4 (무색의 분말, 568 mg) 를 수득하였다.
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.76 (3H,s), 3.17 및 3.59 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 3.22 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.83 및 5.10 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.19 (2H, brd-유사).
IR (KBr) cm-1: 3387, 3066, 1771, 1650, 1598, 1557, 1523, 1467, 1398, 1361, 1289, 1217, 1167, 1065.
MS(ESI): 620+ (M+H)+
원소 분석 C26H29N11O7S2ㆍ3.4 H2O
계산: C,42.61 ; H,4.92 ; N,21.02 ; S,8.75 (%)
발견: C,42.67 ; H,4.68 ; N,21.05 ; S,8.55 (%)
[실시예 2]
Figure 112006063738670-PCT00012
(1) 질소 대기하에서, 디메틸포름아미드 (1.7 mL) 중 화합물 5 (389 mg, 0.77 mmol) 의 용액을 화합물 1 (558 mg, 0.7 mmol) 및 소듐 브로미드 (144 mg, 1.40 mmol) 에 첨가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 용액에, 디메틸포름아미드 (6 mL) 및 KI (813 mg, 4.90 mmol) 를 첨가하고, -40℃ 으로 냉각 후, 아세틸 클로리드 (0.20 mL, 2.8 mmol) 를 적가하였다. 온도를 0℃ 로 승온시킨 후, 혼합물을 빙냉하에서 1 시간 동안 교반하고, 결과적으로 수득되는 반응 용액을 빙냉하에서 소듐 티오술페이트 (1.0 g) 첨가된 5% 염수 (100 mL) 에 적가하여, 침전물을 수득하였다. 빙냉하에서 추가적인 30 분간 교반 후, 침전물을 여과로 수집하고, 감압하, 포스포릭 클로리드 상에서 건조하여, 황토색 분말의 형태로 6 을 함유하는 미정제 생생물을 수득하였다 (944 mg). 상기 미정제 생성물을 질소 대기하, 메틸렌 클로리드 (10 mL) 및 니트로메탄 (10 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 아니솔 (0.88 mL, 8.13 mmol) 을 첨가하고 -40℃ 으로 냉각시켰다. 알루미늄 클로리드 (4.1 mL, 8.2 mmol, CH3NO2 중 2.0 M 용액) 를 -40℃ 에서 적가한 후, 용액을 0℃ 에서 1 시간 동안 교반하였다. 이러한 반응 용액을 빙냉하에서 교반된 1 N 염산 수용액 (30 mL) 및 디에틸에테르 (80 mL) 의 혼합물에 붓고, 수성상의 분리 후, 유기상을 0.5 N 염산 수용액 (30 mL) 으로 2회 추출하였다. 혼합된 수성상을 감압하에서 농축시킨 후, HP 크로마토그래피를 통해 수집된 분획물을 동결건조시켜, 화합물 7 (무색의 분말, 360mg) 를 수득하였다.
1H-NMR (D2O) d: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.15 - 2.26 (2H, m), 2.71 (3H, s), 3.10 - 3.15 (2H, m), 3.26 및 3.51 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.23 (2H, t-유사), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.24 및 5.57 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 6.8, 7.7 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 0.7, 7.7), 8.11 (1H, dd, J = 0.7, 6.8).
IR (KBr) cm-1: 3377, 1770, 1651, 1601, 1566, 1495, 1469, 1398, 1362, 1320, 1223, 1162, 1067.
MS(ESI): 674+ (M+H)+
원소분석 C26H31N11O7S2ㆍ4.2 H2O
계산: C,41.67 ; H,5.30 ; N,20.56 ; S,8.56 (%)
발견: C,41.68 ; H,5.16 ; N,20.46 ; S,8.67 (%)
하기의 화합물을 실시예 1 또는 2 에 따라 합성하였다.
[실시예 3]
Figure 112006063738670-PCT00013
1H-NMR (D2O) d: 1.47 (3H, d, J = 6.9 Hz), 2.75 (3H, s), 3.17 및 3.58 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 3.32 (2H, t, J = 6.0Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.73 (1H, q, J = 6.9 Hz), 4.88 및 5.08 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.24 (1H, d, J = 4.8Hz), 5.55 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, brd-유사).
IR (KBr) cm-1: 3396, 3065, 1771, 1650, 1601, 1557, 1523, 1453, 1397, 1358, 1287, 1218, 1169, 1095, 1065, 1035.
MS(ESI): 606+ (M+H)+
원소분석 C23H27N9O7S2ㆍ3.6 H2O
계산: C,41.20 ; H,5.14 ; N,18.80 ; S,9.56 (%)
발견: C,41.16 ; H,4.74 ; N,18.79 ; S,9.13 (%)
[실시예 4]
Figure 112006063738670-PCT00014
1H-NMR (D2O) d: 1.60 (6H, s), 3.29 및 3.66 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 4.20 - 4.27 (2H, m), 4.50 - 4.57 (2H, m), 4.18 (1H, m), 4.99 및 5.34 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.31 (1H, d, J = 5.1 Hz), 5.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 6.91 (2H, brd-유사), 8.22 (2H, brd, J = 7.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3398, 3060, 1769, 1649, 1601, 1553, 1468, 1400, 1362, 1291, 1217, 1166, 1065.
MS(ESI): 618+ (M+H)+
원소 분석 C24H27N9O7S2ㆍ4.5H2O
계산: C,41.25 ; H,5.19 ; N,18.04 ; S,9.18 (%)
발견: C,41.13 ; H,4.91 ; N,18.06 ; S,9.19 (%)
[실시예 5]
Figure 112006063738670-PCT00015
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.09 - 2.20 (1H, m), 2.42 - 2.54 (1H, m), 3.17 및 3.59 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.37 (1H, dd, J = 4.2, 12.9 Hz), 3.48 - 3.55 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 6.6, 12.9 Hz), 4.45 - 4.52 (1H, m), 4.83 및 5.11 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (2H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3399, 2986, 1772, 1650, 1600, 1553, 1467, 1396, 1361, 1288, 1217, 1166, 1065.
MS(ESI): 632+ (M+H)+
기초 분석 C25H29N9O7S2ㆍ3.9 H2O
계산: C,42.78 ; H,5.28 ; N,17.96 ; S,9.14 (%)
발견: C,42.53 ; H,4.99 ; N,18.04 ; S,9.23 (%)
[실시예 6]
Figure 112006063738670-PCT00016
1H-NMR (d6-DMSO) d: 1.43 (3H, s), 1.44 (3H, s), 3.00 및 3.31 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 5.04 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.21 및 5.33 (2H, ABq, J = 14.1 Hz), 5.73 (1H, dd, J = 4.8, 8.56 Hz), 5.91 (1H, s), 6.86 (1H, t-유사), 7.48 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.82 (2H, brs), 8.15 (1H, d, J = 6.6 Hz), 8.18 (2H, brs), 9.65 (1H, brs), 12.8 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3345, 3198, 2938, 1773, 1638, 1581, 1525, 1473, 1427, 1396, 1364, 1284, 1160, 1061.
MS(ESI): 602+ (M+H)+
원소분석 C23H23N9O7S2ㆍ3.1 H2O
계산: C,42.02 ; H,4.48 ; N,19.17 ; S,9.75 (%)
발견: C,42.37 ; H,4.33 ; N,18.74 ; S,9.82 (%)
[실시예 7]
Figure 112006063738670-PCT00017
1H-NMR (D2O) d: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.61 - 2.70 (2H, m), 3.26 및 3.51 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.51 - 3.61 (1H, m), 3.67 - 3.95 (3H, m), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.24 및 5.60 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.22 - 5.35 (1H, m), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 6.8, 7.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.14 (1H, d, J = 6.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3361, 1770, 1666, 1601, 1559, 1491, 1439, 1398, 1362, 1322, 1221, 1165, 1112, 1066.
MS(ESI): 672+ (M+H)+
원소분석 C26H29N11O7S2ㆍ3.4 H2O
계산: C,42.61 ; H,4.92 ; N,21.02 ; S,8.75 (%)
발견: C,42.44 ; H,4.83 ; N,20.97 ; S,9.16 (%)
[실시예 8]
Figure 112006063738670-PCT00018
1H-NMR (D2O) d: 1.49 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.11 및 3.47 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.35 - 3.42 (4H, m), 5.28 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.88 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.64 (1H, t, J = 7.2 Hz), 8.03 (1H, brs), 8.50 (2H, d, J = 7.2 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3398, 1771, 1660, 1528, 1448, 1396, 1360, 1288, 1226, 1157, 1119, 1066.
MS(ESI): 630+ (M+H)+
원소분석 C25H27N9O7S2ㆍ3.4 H2O
계산: C,43.46 ; H,4.93 ; N,18.25 ; S,9.28 (%)
발견: C,43.37 ; H,4.67 ; N,18.41 ; S,9.20 (%)
[실시예 9]
Figure 112006063738670-PCT00019
1H-NMR (D2O + DCl) d: 1.58 (3H, s), 1.59 (3H, s), 2.26 (2H, d, J = 13.2 Hz), 2.60 - 2.75 (2H, m), 3.21 및 3.47 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.24 - 3.34 (1H, m), 3.72 (2H, d, J = 13.2 Hz), 4.66 - 4.78 (1H, m), 5.29 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.34 및 5.53 (2H, ABq, J = 15.6 Hz), 5.90 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 6.6, 7.8 Hz), 7.93 (2H, t-유사).
IR (KBr) cm-1: 3382, 3183, 1770, 1594, 1559 1469, 1434, 1399, 1360, 1283, 1160, 1065.
MS(ESI): 685+ (M+H)+
원소분석 C28H31N10O7S2ㆍ4.2 H2O
계산: C,44.23 ; H,5.36 ; N,18.42 ; S,8.43 (%)
발견: C,44.16 ; H,5.08 ; N,18.69 ; S,7.88 (%)
[실시예 10]
Figure 112006063738670-PCT00020
1H-NMR (d6-DMSO) d 1.43 (3H, s), 1.44 (3H, s), 2.23 (3H, s), 2.98 및 3.53 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 5.10 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.39 (2H, t-유사), 5.76 (1H, dd, J = 4.8, 8.1 Hz), 6.78 (1H, t-유사, J = 7.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.61 (2H, brs), 8.18 (3H, m), 9.64 (1H, brs), 12.7 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3351, 3197, 1773, 1635, 1567, 1523, 1477, 1397, 1364, 1284, 1224, 1162, 1092, 1060, 1016.
MS(ESI): 616+ (M+H)+
원소분석 C24H25N9O7S2ㆍ3.5 H2O
계산: C,42.47 ; H,4.75 ; N,18.57 ; S,9.45 (%)
발견: C,42.50 ; H,4.18 ; N,18.31 ; S,9.36 (%)
[실시예 11]
Figure 112006063738670-PCT00021
1H-NMR (D2O + DCl) d 1.60 (6H, s), 2.68 (2H, q, J = 8.7 Hz), 3.35 (1H, d, J = 18.6 Hz), 3.53 -3.64 (2H, m), 3.70 -3.97 (3H, m), 5.25 -5.40 (2H, m), 5.49 및 5.70 (2H, ABq, J = 14.9 Hz), 5.91 (1H, d, J = 5.1 Hz), 7.33 (1H, t-유사), 8.05 (1H, dd, J = 7.8 Hz), 8.16 (1H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3374, 1769, 1666, 1601, 1560, 1491, 1440, 1400, 1362, 1322, 1222, 1165, 1113, 1092, 1066.
MS(ESI): 672+ (M+H)+
원소분석 C26H29N11O7S2ㆍ3.4 H2O
계산: C,42.61 ; H,4.92 ; N,21.02 ; S,8.75 (%)
발견: C,42.67 ; H,4.68 ; N,21.05 ; S,8.55 (%)
[실시예 12]
Figure 112006063738670-PCT00022
1H-NMR (D2O + DCl) d: 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.31 (2H, d, J = 12.5 Hz), 2.49 -2.62 (2H, m), 3.19 - 3.29 (3H, m), 3.50 (1H, d, J = 17.1 Hz), 3.70 (2H, d, J = 12.5 Hz), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.24 및 5.59 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.28 (1H, t-유사), 8.03 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3374, 3179, 1771, 1602, 1557, 1491, 1438, 1397, 1362, 1320, 1224, 1165, 1091, 1066, 1000.
MS(ESI): 686+ (M+H)+
원소분석 C27H31N11O7S2ㆍ4.0 H2O
계산: C,42.79 ; H,5.19 ; N,20.33 ; S,8.46 (%)
발견: C,42.49 ; H,5.38 ; N,20.62 ; S,8.51 (%)
[실시예 13]
Figure 112006063738670-PCT00023
1H-NMR (D2O) d: 1.51 (3H, s), 1.52 (3H, s), 2.82 (3H, s), 3.13 및 3.57 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 5.31 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.72 및 5.85 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.89 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.72 (1H, t-유사), 8.31 (1H, s), 8.54 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.1 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3397, 1771, 1609, 1528, 1450, 1398, 1363, 1291, 1157, 1066.
MS(ESI): 630+ (M+H)+
원소분석 C25H27N9O7S2ㆍ7.1 H2O
계산: C,39.64 ; H,5.48 ; N,16.64 ; S,8.47 (%)
발견: C,39.73 ; H,4.81 ; N,16.66 ; S,9.28 (%)
[실시예 14]
Figure 112006063738670-PCT00024
1H-NMR (D2O) d: 2.76 (3H, s), 3.15 및 3.55 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.86 및 5.08 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.21 - 5.23 (2H, m), 5.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.16 (2H, brd-유사).
IR (KBr) cm-1: 3398, 3064, 1770, 1650, 1600, 1557, 1523, 1455, 1397, 1357, 1290, 1201, 1170, 1065, 1065, 1020.
MS(ESI): 604+ (M+H)+
원소분석 C23H25N9O7S2ㆍ3.9 H2O
계산: C,40.99 ; H,4.91 ; N,18.71 ; S,9.52 (%)
발견: C,41.05 ; H,4.94 ; N,18.51 ; S,9.48 (%)
[실시예 15]
Figure 112006063738670-PCT00025
1H-NMR (D2O) d: 2.15 - 2.25 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.09 - 3.15 (2H, m), 3.21 및 3.48 (2H, ABq, J = 17.9 Hz), 5.16 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.20 - 5.25 (2H, m), 5.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 5.56 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.27 (1H, t-유사), 7.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 6.6 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3375, 3179, 1769, 1650, 1601, 1565, 1528, 1494, 1471, 1397, 1355, 1320, 1200, 1167, 1113, 1067, 1022.
MS(ESI): 658+ (M+H)+
원소분석 C25H27N11O7S2ㆍ3.2 H2O
계산: C,41.98 ; H,4.71 ; N,21.54 ; S,8.97 (%)
발견: C,42.19 ; H,4.84 ; N,21.24 ; S,8.97 (%)
[실시예 16]
Figure 112006063738670-PCT00026
1H-NMR (D2O) d: 1.82 - 2.03 (2H, m), 2,26 - 2.58 (4H, m), 2.76 (3H, s), 3.17 및 3.60 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.32 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.71 (2H, t, J = 6.0 Hz), 5.11 (1H, d, J = 14.7 Hz), 5.27 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.88 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.19 (2H, brd-유사).
IR (KBr) cm-1: 3377, 1770, 1666, 1602, 1566, 1494, 1471, 1397, 1319, 1233, 1162, 1145, 1067, 1022.
MS(ESI): 686+ (M+H)+
원소분석 C25H29N9O7S2ㆍ2.4 H2O
계산: C,44.49 ; H,5.05 ; N,18.68 ; S,9.50 (%)
발견: C,44.42 ; H,4.96 ; N,18.78 ; S,9.34 (%)
[실시예 17]
Figure 112006063738670-PCT00027
1H-NMR (D2O) d: 1.81 - 2.02 (2H, m), 2.15 - 2.40 (4H, m), 2.45 - 2.54 (2H, m), 2.70 (3H, s), 3.10 - 3.15 (2H, m), 3.25 및 3.52 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.22 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.22 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.25 및 5.56 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.84 (1H, d, J = 4.5 Hz), 7.28 (1H, t-유사), 7.87 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 6.3 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3377, 1770, 1666, 1602, 1566, 1494, 1471, 1397, 1319, 1233, 1162, 1145, 1067, 1022.
MS(ESI): 686+ (M+H)+
원소분석 C27H31N11O7S2ㆍ3.3 H2O
계산: C,43.52 ; H,5.09 ; N,20.68 ; S,8.61 (%)
발견: C,43.49 ; H,5.06 ; N,20.66 ; S,8.68 (%)
[실시예 18]
Figure 112006063738670-PCT00028
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.50 (3H, s), 3.17 및 3.58 (2H, ABq, J = 18.3 Hz), 3.24 - 3.37 (1H, m), 3.62 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.95 (2H, dd, J = 7.4, 11.7 Hz), 4.19 - 4.25 (2H, m), 4.84 및 5.07 (2H, ABq, J = 15.3 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.85 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.06 (1H, brs), 8.20 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3395, 3066, 2986, 1771, 1650, 1598, 1557, 1523, 1467, 1398, 1362, 1290, 1216, 1165, 1065.
MS(ESI): 632+ (M+H)+
원소분석 C25H29N9O7S2·3.6 H2O
계산: C,43.11 ; H,5.24 ; N,18.10 ; S,9.21 (%)
발견: C,43.04 ; H,5.04 ; N,18.37 ; S,8.92 (%)
[실시예 19]
Figure 112006063738670-PCT00029
1H-NMR (D2O) d: 1.41 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.49 (3H, s), 1.50 (3H, s), 2.09 - 2.11 (1H, m), 2.15 - 2.27 (1H, m), 3.25 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.41 - 3.54 (2H, m), 3.24 (2H, t, J = 8.1 Hz), 5.20 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.25 및 5.57 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.30 (1H, t-유사), 7.89 (1H, d, J = 7.8), 8.12 (1H, d, J = 6.6).
IR (KBr) cm-1: 3368, 3180, 1770, 1651, 1566, 1495, 1469, 1399, 1362, 1320, 1222, 1162, 1066.
MS(ESI): 674+ (M+H)+
원소분석 C26H31N11O7S2ㆍ3.1 H2O
계산: C,42.80 ; H,5.14 ; N,21.12 ; S,8.79 (%)
발견: C,42.96 ; H,5.26 ; N,20.93 ; S,8.35 (%)
[실시예 20]
Figure 112006063738670-PCT00030
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.78 (3H, s), 2.97 및 3.22 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 4.32 및 4.53 (2H, ABq, J = 15.6 Hz),5.24 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.43 및 5.61 (2H, ABq, J = 15.6 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 6.0, 7.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.87 (1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3381, 3189, 1768, 1577, 1526, 1469, 1399, 1362, 1284, 1227, 1158, 1066.
MS(ESI): 645+ (M+H)+
원소분석 C25H28N10O7S2ㆍ5.2 H2O
계산: C,40.67 ; H,5.24 ; N,18.97 ; S,8.69 (%)
발견: C,40.57 ; H,4.76 ; N,18.65 ; S,9.12 (%)
[실시예 21]
Figure 112006063738670-PCT00031
1H-NMR (D2O) d: 1.48 (6H, s), 2.31 (2H, m), 2.69 (3H, s), 3.03 - 3.09 (2H, m), 3.17 및 3.38 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 4.53 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.19 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.55 및 5.69 (2H, ABq, J = 15.0 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3.8 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 6.0, 8.1 Hz), 8.12 (1H, d, J = 3.8 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.64 (1H, d, J = 6.0 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3420, 2985, 1774, 1611, 1525, 1498, 1467, 1393, 1361, 1286, 1158, 1122, 1062.
MS(ESI): 658+ (M+H)+
원소분석 C27H31N9O7S2ㆍ5.3 H2O
계산: C,43.05 ; H,5.57 ; N,16.74 ; S,8.51 (%)
발견: C,42.98 ; H,5.37 ; N,16.69 ; S,8.59 (%)
실시예 A
본 발명은 또한 하기 화합물을 포함한다.
Figure 112006063738670-PCT00032
Z 은 하기에 나타난 치환 또는 축합 피리딘 고리이다.
Figure 112006063738670-PCT00033
Figure 112006063738670-PCT00034
실시예 A 의 화합물의 물리적 특성의 예가 하기에 나타나 있다.
[실시예 22]
Figure 112006063738670-PCT00035
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.17 및 3.59 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.28 (2H, t, J = 6.0), 3.69 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.82 및 5.25 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.89 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.11 (1H, brs), 8.25 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3397, 3067, 1770, 1650, 1595, 1558, 1523, 1467, 1399, 1361, 1289, 1217, 1167, 1065.
MS(ESI): 606+ (M+H)+
원소분석 C23H27N9O7S2ㆍ3.5 H2O
계산: C,41.31 ; H,5.12 ; N,18.85 ; S,9.59 (%)
발견: C,41.24 ; H,4.92 ; N,19.05 ; S,9.42 (%)
[실시예 23]
Figure 112006063738670-PCT00036
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.95 (6H, s), 3.17 및 3.59 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.44 (2H, t, J = 6.3), 3.78 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.83 및 5.10 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.22 (2H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3399, 1771, 1650, 1601, 1557, 1523, 1468, 1397, 1360, 1289, 1218, 1167, 1065.
MS(ESI): 634+ (M+H)+
원소분석 C25H31N9O7S2ㆍ3.6 H2O
계산: C,42.98 ; H,5.51 ; N,18.05 ; S,9.18 (%)
발견: C,42.93 ; H,5.35 ; N,18.29 ; S,9.15 (%)
[실시예 24]
Figure 112006063738670-PCT00037
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (6H, s), 2.18 (3H, s), 3.16 (1H, d, J = 17.7 Hz), 3.55 - 3.65 (5H, m), 4.82 및 5.07 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.08 (1H, brs), 8.23 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3374, 1771, 1649, 1597, 1556, 1454, 1398, 1361, 1289, 1217, 1168, 1065.
MS(ESI): 647+ (M+H)+
원소분석 C25H30N10O7S2ㆍ3.7 H2O
계산: C,42.09 ; H,5.28 ; N,19.63 ; S,8.99 (%)
발견: C,42.11 ; H,5.18 ; N,19.61 ; S,8.86 (%)
[실시예 25]
Figure 112006063738670-PCT00038
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.18 및 3.61 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.45 (2H, t, J = 5.4), 3.95 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.88 및 5.13 (2H, ABq, J = 8.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.12 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.28 (2H, d, J = 7.8).
IR (KBr) cm-1: 3408, 2479, 1771, 1649, 1549, 1453, 1398, 1361, 1283, 1238, 1157, 1065, 1016.
MS(ESI): 632+ (M+H)+
원소분석 C25H24N9O7S2ㆍ3.3 H2O
계산: C,43.45 ; H,5.19 ; N,18.24 ; S,9.28 (%)
발견: C,43.46 ; H,5.09 ; N,18.32 ; S,9.12 (%)
[실시예 26]
Figure 112006063738670-PCT00039
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.51 (3H, s), 2.76 (3H, s), 3.18 및 3.59 (2H, ABq, J = 17.7 Hz), 3.21 (3H, s), 3.34 (2H, t, J = 6.6), 3.83 - 4.01 (2H, m), 4.85 및 5.10 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.96 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.22 (2H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3419, 2463, 1771, 1650, 1557, 1467, 1401, 1361, 1288, 1235, 1164, 1065.
MS(ESI): 634+ (M+H)+
원소분석 C25H31N9O7S2ㆍ3.9 H2O
계산: C,42.65 ; H,5.56 ; N,17.91 ; S,9.11 (%)
발견: C,42.68 ; H,5.48 ; N,17.96 ; S,9.09 (%)
[실시예 27]
Figure 112006063738670-PCT00040
1H-NMR (D2O) d: 1.51 (6H, s), 2.09 (4H, d-유사), 3.15 - 3.21 (3H, m), 3.49 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.57 - 3.79 (5H, m), 4.83 및 5.11 (2H, ABq, J = 14.1 Hz), 5.26 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.16 (1H, brs), 8.24 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3398, 3066, 2986, 1773, 1650, 1601, 1557, 1523, 1458, 1396, 1360, 1288, 1217, 1167, 1065.
MS(ESI): 660+ (M+H)+
원소분석 C27H33N9O7S2ㆍ4.2 H2O
계산: C,44.10 ; H,5.67 ; N,17.14 ; S,8.72 (%)
발견: C,44.03 ; H,5.51 ; N,17.03 ; S,8.26 (%)
[실시예 28]
Figure 112006063738670-PCT00041
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (6H, s), 1.98 - 2.08 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.09 - 3.19 (4H, m), 3,42 (2H, t, J = 6.9), 3.57 (1H, d, J = 17.7 Hz), 4.81 및 5.05 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.82 (2H, d, J = 6.9 Hz), 8.02 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3389, 3067, 1772, 1650, 1596, 1557, 1524, 1467, 1397, 1360, 1289, 1216, 1166, 1065.
MS(ESI): 634+ (M+H)+
원소분석 C25H31N9O7S2ㆍ3.1 H2O
계산: C,43.55 ; H,5.44 ; N,18.28 ; S,9.30 (%)
발견: C,43.59 ; H,5.54 ; N,18.16 ; S,9.13 (%)
[실시예 29]
Figure 112006063738670-PCT00042
1H-NMR (D2O) d: 1.51 (3H, s), 1.51 (3H, s), 3.17 및 3.59 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.23 - 3.26 (2H, m), 3.38 (2H, t, J = 6.3), 3.75 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.84 -3.87 (2H, m), 4.83 및 5.10 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.81 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.90 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.13 (1H, brs), 8.25 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3383, 3067, 1771, 1650, 1599, 1557, 1523, 1454, 1398, 1361, 1289, 1218, 1168, 1066, 1014.
MS(ESI): 650+ (M+H)+
원소분석 C25H31N9O8S2ㆍ3.7 H2O
계산: C,41.92 ; H,5.40 ; N,17.60 ; S,8.95 (%)
발견: C,41.75 ; H,5.15 ; N,17.56 ; S,9.67 (%)
[실시예 30]
Figure 112006063738670-PCT00043
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (3H, s), 1.50 (3H, s), 1.94 - 2.05 (2H, m), 3.16 및 3. 58 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.42 -3.50 (3H, m), 3.68 (1H, dd, J = 6.3, 12.3), 3.86 (2H, dd, J = 3.6, 12.3 Hz), 4.81 및 5.06 (2H, ABq, J = 14.4 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.83 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.05 (1H, brs), 8.19 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3377, 1771, 1650, 1592, 1558, 1523, 1468, 1398, 1362, 1289, 1216, 1168, 1063.
MS(ESI): 650+ (M+H)+
원소분석 C25H31N9O8S2ㆍ3.5 H2O
계산: C,42.13 ; H,5.37 ; N,17.69 ; S,9.00 (%)
발견: C,42.02 ; H,5.27 ; N,17.62 ; S,9.21 (%)
[실시예 31]
Figure 112006063738670-PCT00044
1H-NMR (D2O) d: 1.49 (6H, s), 1.63 - 1.75 (2H, m), 2.18 - 2.22 (2H, m), 3.13 - 3.30 (3H, m), 3.55 - 3.64 (2H, m), 4.20 - 4.30 (2H, m), 4.83 및 5.06 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 7.06 (2H, d, J = 7.8 Hz), 8.15 (2H, d, J = 7.8 Hz).
IR (KBr) cm-1: 3398, 2121, 1771, 1650, 1600, 1552, 1467, 1398, 1362, 1287, 1237, 1160, 1065.
MS(ESI): 646+ (M+H)+
원소분석 C25H31N9O7S2 4.3 H2O
계산: C,43.18 ; H,5.52 ; N,17.43 ; S,8.87 (%)
발견: C,43.07 ; H,5.42 ; N,17.19 ; S,9.07 (%)
[실시예 32]
Figure 112006063738670-PCT00045
1H-NMR (D2O) d: 1.14 (3H, t, J = 7.5), 1.50 (6H, s), 2.44 (2H, q, J= 7.5), 3.14 (1H, d, J = 17.7), 3.55 - 3.65 (5H, m), 4.81 및 5.08 (2H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.8 Hz), 5.82 (1H, d, J = 4.8 Hz), 6.87 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.09 (1H, brs), 8.24 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3275, 1770, 1649, 1597, 1557, 1467, 1399, 1362, 1290, 1217, 1168, 1066.
MS(ESI): 661+ (M+H)+
원소분석 C26H32N10O7S2ㆍ4.7 H2O
계산: C,41.89 ; H,5.60 ; N,18.79 ; S,8.60 (%)
발견: C,41.90 ; H,5.21 ; N,18.81 ; S,8.45 (%)
[실시예 33]
Figure 112006063738670-PCT00046
1H-NMR (D2O) d: 1.50 (6H, s), 3.17 및 3.59 (2H, ABq, J = 18.0 Hz), 3.23 (9H, s), 3.65 (2H, t, J = 6.9), 3.90 (2H, t, J = 6.9 Hz), 4.87 및 5.11 (1H, ABq, J = 14.7 Hz), 5.25 (1H, d, J = 4.5 Hz), 5.83 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.93 (2H, d, J = 7.5 Hz), 8.14 (1H, brs), 8.29 (1H, brs).
IR (KBr) cm-1: 3409, 1771, 1650, 1601, 1557, 1523, 1471, 1397, 1360, 1289, 1219, 1167, 1065.
MS(ESI): 648+ (M+H)+
원소분석 C26H33N9O7S2ㆍ4.4 H2O
계산: C,42.95 ; H,5.80 ; N,17.34 ; S,8.82 (%)
발견: C,43.00 ; H,5.74 ; N,17.35 ; S,8.64 (%)
실험예 1
화합물 (I) 의 항균 활성을 실험하였다.
(실험 방법)
Japanese Society of Chemotherapy 에 의해 확립된 표준 방법에 따라 1000 cfu/점 (spot) 의 접종 양으로, 민감성 디스크 배지를 시험 배지로 사용한 아가 플레이트 희석 방법에 의해 최소 억제 농도 (MIC: ㎍/ml) 를 측정하였다.
(MIC: ㎍/ml)
실시예 1 2 5 10 12 19
S. 누모니애 유형 I 0.125 0.25 0.125 0.125 0.25 0.125
E. 콜라이 NIHJ JC-2 0.125 0.125 0.125 0.25 0.125 0.125
P. 애루지노사 SR24 0.5 0.5 0.5 0.5 0.25 0.5
H. 인플루엔자 ATCC49766 0.063 0.032 0.063 0.016 0.032 0.032
본 발명의 화합물은 그람-양성 박테리아 및 그람-음성 박테리아에 대한 강력한 항균 활성을 나타내었다.
제형예 1
실시예 1의 발명의 화합물의 분말을 채워 주사가능한 제제를 제조한다.

Claims (24)

  1. 화학식 1 의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    [화학식 1]
    Figure 112006063738670-PCT00047
    (식 중, A 는 임의 치환된 저급 알킬렌 (치환기: 모노- 또는 디- 저급 알킬, 저급 알킬리덴, 또는 2개 이상의 탄소를 갖는 저급 알킬렌) 이며; Z+ 는 하기에 나타나 있는 기 중 어느 하나임:
    [화학식 2]
    Figure 112006063738670-PCT00048
    (식 중, R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 임의 치환된 아미노 저급 알킬, 임의 치환된 아미노시클로알킬, 임의 치환된 환형 아미노, 또는 임의 치환된 환형 아미 노 저급 알킬이며; R9 는 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 R1 및 R2 는 인접한 N 원자와 함께 취해져 임의 치환된 환형 아미노를 형성할 수 있으며; R3 는 수소 또는 아미노이며; X 는 N 또는 CR4 (R4 는 수소 또는 임의 치환된 저급 알킬임) 임).
  2. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 3 의 기인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    [화학식 3]
    Figure 112006063738670-PCT00049
    (식 중, Ra 및 Rb 는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, 또는 함께 취해져 2개 이상의 탄소를 갖는 저급 알킬렌 또는 저급 알킬리덴을 형성함).
  3. 제 1 항에 있어서, A 가 -C(CH3)2- 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 가 각각 독립적으로 수소, 임의로 치환된 아미노 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 아미노술포닐 또는 시클로알킬을 포함함), 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 3- 내지 6-원 환형 아미노 저급 알킬이며; R9 가 수소 또는 저급 알킬, 또는 R1 및 R9 가 인접한 N-원자와 함께 취해져 임의 치환된 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 (치환기: 임의 치환된 아미노 또는 저급 알킬) 이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2 이 각각 독립적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 또는 CH 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  6. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; R1 및 R2 가 각각 독립적으로 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 는 수소, 저급 알킬, 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  7. 제 1 항에 있어서, Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 임의 치환된 아미노 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 아미노술포닐 또는 시클로알킬을 포함함) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  8. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 임의 치환된 아미노로 치환된 저급 알킬 (치환기의 예는 임의 치환된 저급 알킬, 히드록시, 아미노, 아미노술포닐 또는 시클로알킬을 포함함) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  9. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1); 및 R1 이 -(CH2)mNHCH3 (m 은 1 내지 5 의 정수임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  10. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 -(CH2)2NHCH3 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  11. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 가 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  12. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 이 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 3- 내지 6-원 환형 아미노 저급 알킬인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  13. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-1) 의 기; 및 R1 및 R9 가 인접한 N 원자와 함께 취해져 임의 치환된 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노 (치환기: 임의 치환된 아미노 또는 저급 알킬) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  14. 제 1 항에 있어서, Z+ 가 (Z-2) 의 기; 및 R3 이 아미노인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  15. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기; 및 R3 이 아미노인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  16. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기; 및 R2 가 수소, -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수), -(CH2)pCH(CH3)NH2 (p 는 1 내지 5 의 정수임) 또는 하기에 나타나 있는 기 중 어느 하나이며:
    [화학식 4]
    Figure 112006063738670-PCT00050
    ;
    R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 이 수소, 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
  17. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 -(CH2)nNHCH3 (n 은 1 내지 5 의 정수임) 이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  18. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 -(CH2)3NHCH3 이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  19. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 N 또는 CR4 (R4 는 수소 또는 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  20. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이 며; R2 가 저급 알킬로 치환될 수 있는 포화 4- 내지 6-원 환형 아미노이며; R3 이 아미노; 및 X 가 N 또는 CH 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  21. 제 1 항에 있어서, A 가 화학식 -C(CH3)2- 의 기이며; Z+ 가 (Z-2) 의 기이며; R2 가 수소이며; R3 이 수소 또는 아미노; 및 X 가 CR4 (R4 는 저급 알킬 또는 저급 알킬로 치환될 수 있는 아미노로 치환된 저급 알킬임) 인 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 함유하는 약학 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 항생제인 약학 조성물.
  24. 제 1 항 내지 제 21 항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물의 카르복시 및/또는 아미노-보호된 화합물.
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